ES3023238T3 - Novel amino aryl derivative useful as diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitor and use thereof - Google Patents

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ES3023238T3 ES20906835T ES20906835T ES3023238T3 ES 3023238 T3 ES3023238 T3 ES 3023238T3 ES 20906835 T ES20906835 T ES 20906835T ES 20906835 T ES20906835 T ES 20906835T ES 3023238 T3 ES3023238 T3 ES 3023238T3
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto derivado de aminoarilo, representado por la fórmula química (1) y que exhibe la actividad de un inhibidor de la diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2), una composición farmacéutica que lo comprende como ingrediente activo y un uso del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo derivado de aminoarilo útil como inhibidor de diacilglicerol aciltransferasa 2 y uso del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto derivado de aminoarilo representado por la fórmula (1) que muestra actividad inhibidora contra diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2), y una composición farmacéutica que comprende el mismo como principio activo.
Antecedentes de la técnica
La mejora de los estándares de vida según el desarrollo económico, el consumo frecuente de alimentos instantáneos y los cambios en los hábitos dietéticos basados en carne provocó una acumulación excesiva de energía calórica en el cuerpo. Estos cambios en la vida dietética de las personas modernas también han llevado a una reducción en el consumo de energía calórica debido a la falta de ejercicio, lo que conduce a una prevalencia grave de enfermedades metabólicas tales como obesidad, hiperlipidemia, diabetes, enfermedad cardiovascular y enfermedad de las arterias coronarias. Específicamente, la obesidad es una de las enfermedades que aumentan rápidamente y se informa que es la causa de enfermedades metabólicas tales como la diabetes. El desarrollo de agentes terapéuticos para enfermedades metabólicas controlando las funciones de las enzimas implicadas en la ruta biosintética de los triglicéridos, que es la causa principal de la obesidad, está llamando la atención.
Las grasas neutras, tales como los triglicéridos (TG), desempeñan un papel muy importante en la función de almacenamiento como fuente de energía en el cuerpo. Sin embargo, cuando las grasas neutras se acumulan excesivamente en órganos o tejidos, provocan obesidad, hipertrigliceridemia, hígado graso, etc., provocando de este modo enfermedades graves tales como diabetes, arteriosclerosis, anomalías metabólicas e hipofunción de los órganos. La diacilglicerol aciltransferasa, que es una enzima crucial en la biosíntesis de triglicéridos, se encuentra en diversos tejidos de mamíferos, y es una enzima que sintetiza TG uniendo acil graso-CoA al grupo hidroxilo de diacilglicerol en la etapa final de la ruta del fosfato de glicerol que es la ruta principal para la síntesis de triglicéridos. Actualmente, se conocen dos isoformas, DGAT1 y DGAT2. Aunque sus funciones bioquímicas son similares, existe una diferencia en que DGAT1 se expresa principalmente en el intestino delgado y el tejido adiposo, y DGAT2 se expresa principalmente en el hígado y el tejido adiposo. Además, con respecto a la familia de genes, DGAT1 pertenece a la familia ACAT, y DGAT2 pertenece a la familia MGAT. Como tal, se espera que su papel en la biosíntesis de TG sea también diferente.
Varios estudios, que incluyen estudios con animales, han mostrado que DGAT2 contribuye principalmente a la biosíntesis de TG in vivo. A diferencia de los ratones con inactivación de DGAT2, que apenas sintetizan TG y mueren poco después del nacimiento debido a una capa anormal de la piel, los ratones con inactivación de DGAT1 mostraron una ligera disminución en los niveles de TG y ningún problema con la supervivencia de los ratones (Stone SJ et al., 2000. Nat. Genet. 25: 87-90). Además, como resultado de la reducción del nivel de expresión de DGAT1 o DGAT2 usando oligonucleótido antisentido (ASO) en un modelo animal de hígado graso, se aliviaron los síntomas del hígado graso y la tasa de producción de glucosa en el hígado se redujo significativamente solo cuando se redujo la cantidad de DGAT2 (Choi CS et al., 2007. Hepatology. 45: 1366 74).
Los mecanismos moleculares subyacentes no se han elucidado completamente, pero se ha pensado que la inhibición de DGAT2 da como resultado la regulación negativa de la expresión de múltiples genes que codifican proteínas implicadas en la producción de lípidos, tales como proteínas de unión a elementos reguladores de esterol 1c (SREBP1c) y estearoil CoA desaturasa 1 (SCD1). Al mismo tiempo, se ha pensado que la ruta oxidativa se indujo por un aumento en genes tales como carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1). Este cambio conduce a su vez a una disminución en los niveles de lípidos hepáticos de DAG y TAG, y por tanto mejora la respuesta a la insulina en el hígado. Además, la inhibición de DGAT2 inhibió la secreción hepática de VLDL TAG y redujo los niveles de colesterol circulante. Finalmente, se suprimieron los niveles de apolipoproteína B (APOB) en plasma, lo que se pensó que era debido al suministro reducido de TAG en la lipidación de la proteína APOB recién sintetizada. Es decir, cuando se inhibe DGAT2, se muestran efectos beneficiosos tanto en el control glucémico como en el perfil de colesterol plasmático, lo que significa que la inhibición de DGAT2 puede aplicarse al tratamiento de trastornos metabólicos.
Los documentos KR 2019 0035897 A, KR 2016 0115997 A, WO 2010/056506 A1 y WO 2013/068328 A1 describen ciertos compuestos de proteína que son útiles para el tratamiento de enfermedades conectadas a la enzima DGAT2. Como ejemplo, el documento KR 20160115997 describe compuestos de la siguiente fórmula:
La solicitud de patente internacional WO 2010/022055 A2 describe el compuesto N-(3-((4-((3RS)-3-(2-metoxi-4-metilfenoxi)-1-piperidinil)-1,3,5-triazin-2-il)-amino)fenil)acetamida como inhibidor de canales de sodio dependientes de voltaje.
Descripción de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto derivado de aminoarilo representado por la fórmula (1) que muestra actividad inhibidora contra diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2).
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para preparar el compuesto derivado de aminoarilo.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades metabólicas asociadas con DGAT2 que comprende el compuesto derivado de aminoarilo como principio activo, y un método para preparar el mismo.
Solución al problema
Con el fin de lograr el objeto anterior, la presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o isómero R o S, diastereoisómero, mezclas racémicas o mezclas de diastereoisómeros del mismo:
en donde
A y D son cada uno independientemente CH o N;
B y E son cada uno independientemente CH, C-halógeno, C-haloalquilo o N;
R1 es alquilo, cicloalquilo o haloalquilo;
R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
R3 es -G-J;
en donde G es arilo, arileno, arileno-alquileno, heteroarilo o heteroarileno;
J es hidrógeno, amino, aminocarbonilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo, heteroarilamino, carboxialquilo, carboxialquenilo, carboxialquilarilo, carboxialcoxiarilo, carboxialquil-heterocicloalquilo, carboxialquenil-heterocicloalquilo, carboxialcoxi-heterocicloalquilo, carboxialquilaminoarilo, carboxialquilariloxi o carboxialquil-heteroarilo;
en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -COOH, alquilo, alcoxi, haloalquilo, alquilsulfonilo y heteroarilalquilo; y
el heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarileno incluyen uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S.
El compuesto de fórmula (1) según la presente invención puede formar una sal farmacéuticamente aceptable. Una sal farmacéuticamente aceptable puede incluir una sal de adición de ácido que se forma a partir de un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y ácido yodhídrico; un ácido orgánico tal como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido salicílico; o ácido sulfónico tal como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluensulfónico, que forman una sal de adición de ácido no tóxica que incluye un anión farmacéuticamente aceptable. Además, una sal de ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable incluye la sal con metal alcalino o metal alcalinotérreo tal como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio; sales con aminoácidos tales como lisina, arginina y guanidina; una sal orgánica tal como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, dietanolamina, colina y trietilamina. El compuesto de fórmula (1) según la presente invención puede convertirse en sus sales por métodos convencionales.
Mientras tanto, puesto que el compuesto de fórmula (1) según la presente invención puede tener un centro de carbono asimétrico y un eje o plano asimétrico, pueden existir como isómero R o S, mezclas racémicas o mezclas de diastereoisómeros y cada diastereoisómero, todos los cuales están dentro del alcance de la presente invención.
En la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "el compuesto de fórmula (1)" se usa para referirse a todos los compuestos de fórmula (1), incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y el isómero R o S, diastereoisómero, mezclas racémicas o mezclas de diastereoisómeros de los mismos.
En la presente memoria, los siguientes conceptos definidos para los sustituyentes se usan para definir el compuesto de fórmula (1).
El término "halógeno" o "halo" significa fluoruro (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El término "alquilo" o "alquileno" significa hidrocarburos lineales o ramificados, pueden incluir un enlace sencillo, un doble enlace o un triple enlace, y es preferiblemente alquilo C1-C10 o alquileno C1-C10 o alquilo C1-C7 o alquileno C1-C7. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /'-butilo, ferc-butilo, acetileno, vinilo, trifluorometilo y similares.
El término "alquenilo" significa hidrocarburos lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y es preferiblemente alquenilo C2-C10 o alquenilo C2-C7. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo, isopropenilo, isobutenilo y similares.
El término "cicloalquilo" significa hidrocarburos de anillo simple o condensado parcial o totalmente saturados, y es preferiblemente cicloalquilo C3-C10. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
A menos que se defina lo contrario, el término "alcoxi" significa alquiloxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono.
El término "arilo" o "arileno" significa hidrocarburos aromáticos, preferiblemente arilo C5-C12 o arileno C5-C12, más preferiblemente arilo C6-C10 o arileno C6-C10, e incluye, pero no se limita a, fenilo, naftilo y similares.
El término "heteroarilo" o "heteroarileno" significa hidrocarburos aromáticos de 3 a 12 miembros, más preferiblemente de 5 a 12 miembros, que forman un anillo sencillo o condensado, que puede estar condensado con benzo o cicloalquilo C3-C8, que incluye uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembro del anillo. Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxadiazolilo, isoxadiazolilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, indazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, benzofuranilo, imidazolilo, tiofenilo, benzotiazol, bencimidazol, quinolinilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo, tiazolopiridilo, 2,3-dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrotiofeno, 2,3-dihidroindol, benzo[1,3]dioxina, cromano, tiocromano, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 4H-benzo[1,3]dioxina, 2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina y similares.
El término "heterocicloalquilo" significa hidrocarburos parcial o totalmente saturados que forman un anillo único o condensado que incluye uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, y es preferiblemente heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofurano y similares.
Arilalcoxi, alquilarilo, heteroarilalquilo y alquilheteroarilo se refieren a grupos que se forman mediante la combinación del arilo o heteroarilo anteriormente mencionado con alquilo o alcoxi. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, metoxifenilo, tiofenometilo, pirimidina metilo y similares.
Según una realización de la presente invención, en la fórmula (1) anterior
A y D son cada uno independientemente CH o N;
B y E son cada uno independientemente CH, C-halógeno, C-halo-alquilo C1-C7 o N;
R1 es alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7 o halo-alquilo C1-C7;
R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C7;
R3 es -G-J;
en donde G es arilo C6-C10, arileno C6-C10, arileno C6-C10-alquileno C1-C7, heteroarilo de 5 a 12 miembros o heteroarileno de 5 a 12 miembros;
J es hidrógeno, amino, aminocarbonilo, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-oxi, heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, arilo C6-C10, aril C6-C10-oxi, aril C6-C10-alcoxi C1-C7, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroarilamino de 5 a 12 miembros, carboxi-alquilo C1-C7, carboxi-alquenilo C2-C7, carboxialquil C1-C7-arilo C6-C10, carboxi-alcoxi C1-C7-arilo C6-C10, carboxi-alquil C1-C7-heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, carboxi-alquenil C2-C7-heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, carboxi-alcoxi C1-C7-heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, carboxi-alquil C1-C7-amino-arilo C6-C10, carboxi-alquil C1-C7-aril C6-C10-oxi o carboxi-alquil C1-C7- heteroarilo de 5 a 12 miembros;
en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarileno está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de halo, -COOH, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alquil C1-C7 sulfonilo y heteroaril de 5 a 12 miembros-alquilo C1-C7; y
el heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarileno incluyen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los compuestos representativos de fórmula (1) según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos:
Ácido (fí)-2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)tiazol-5-carboxílico;
(fl)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-4,5-dimetiltiazol-2-amma;
(fl)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)tiazol-2-amma;
(fl)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-4-feniltiazol-2-amma;
(fl)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)benzo[c(|tiazol-2-amma;
(fl)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-6-metoxibenzo[c(|tiazol-2-amma;
(fl)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-6-(metanosulfonil)benzo[c(|tiazol-2-amma;
(fl)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-(1-(2-metoxietoxi)-2-metilpropan-2-il)isooxazol-5-amma; (fl)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-4-feniloxazol-2-amma;
(fl)-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)benzo[c(|oxazol-2-amma;
(fl)-5-cloro-A/-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)benzo[c(|oxazol-2-amma;
Ácido (fí)-2-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(|oxazol-5-il)acético;
Ácido (fí)-2-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(|oxazol-5-il)-2-metilpropanoico; Ácido (fí)-3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(|oxazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (fí,£)-3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(|oxazol-5-il)acrilico;
Ácido (fí)-3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(|oxazol-5-il)propanoico;
Ácido (fí)-2-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(|oxazol-6-il)-2-metilpropanoico; Ácido (fí)-3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(|oxazol-6-il)propanoico;
(R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-W-(1 H-pirazol-3-il)pirazin-2-amma;
Ácido (R)-2-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)acético;
Ácido (R)-3-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
(R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)-W-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)pirazin-2-amma;
(fí)-W-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-W-fenilpirazin-2-amma;
(fí)-W-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)ammo)fenil)metanosulfonamida;
(fí)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)fenil)-W-(piridin-4-ilmetil)acetamida;
Ácido (fí)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)fenil)-2-metilpropanoico;
Ácido (fí)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piridin-1-il)pirazin-2-il)amino)fenil)-2-metilpropanoico;
Ácido (fí)-2-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)fenil)-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3'-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2-dimetilpropanoico; (fí)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-W-(piridin-2-il)pirazin-2-amina;
Ácido (fí)-6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)ammo)nicotmico;
Ácido (fí)-2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)ammo)isonicotmico;
Ácido (fí)-2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)ammo)nicotmico;
Ácido (fí)-2-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)-2-metilpropanoico;
Ácido (fí)-2-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)acético;
Ácido (fí,£)-3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)acrilico;
Ácido (fí)-3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)propanoico;
Ácido (fí)-3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)-2,2-dimetilpropanoico;
(fí)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-W-(5-fenilpiridin-2-il)pirazin-2-amina;
(fí)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-W-(4-fenilpiridin-2-il)pirazin-2-amina;
Ácido (fí)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (fí)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (fí)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (fí)-3-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (fí)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-N)fenN)propanoico;
Ácido (fí)-3-(3-(5-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)fenil)-2,2-dimetNpropanoico; Ácido (fí)-3-(3-(5-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetNpropanoico; Ácido (fí)-2-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)fenil)-2-metNpropanoico;
Ácido (fí)-2-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-2-metNpropanoico;
Ácido (fí)-3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-2,2-dimetNpropanoico;
Ácido 1-(6-((6-((fí)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxíNco;
Ácido 1-(6-((6-((fí)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-carboxíNco; Ácido 1-(6-((6-((fí)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-carboxíNco;
Ácido (fí)-1-(6-((6-((fí)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-carboxíNco; Ácido (fí)-1-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-4-carboxíNco;
Ácido (fí)-2-(1-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-4-N)acético;
Ácido (R)-2-(1-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanoico;
Ácido 2-(((S)-1-(6-((6-((fí)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-N)acético; Ácido (fí)-2-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-metNpropanoico; Ácido (fí)-2-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-metNpropanoico; Ácido (R)-2-(4-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico;
Ácido (fí)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetNpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (fí)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetNpropanoico; Ácido (fí)-3-(3-(6-((2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetNpropanoico; Ácido (fí)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetNpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((4-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; (R)-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)glicina;
(R)-(4-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)glicina;
(R)-(4-(6-((2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)fenil)glicina; (fí)-(4-(6-((4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-N)fenil)glicma;
Ácido (R)-2-((4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)amino)-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (fí)-2-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico;
Ácido (fí)-2-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(4-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-3-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)benzoico;
Ácido (R)-3-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)benzoico;
Ácido (R)-4-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)benzoico;
Ácido (R)-4-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)benzoico;
Ácido (fí)-2-(3-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-(4-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(4-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-(3-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)acético;
Ácido (R)-2-(3-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)acético; Ácido (R)-2-(4-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)acético;
Ácido (R)-2-(4-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)acético; Ácido (R)-4-(((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)metil)benzoico;
Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (fí)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropiridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-metilpiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirazin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; (R)-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)pirimidin-2-amina;
Ácido (R)-2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-5-carboxílico;
Ácido (R)-2-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)pirimidin-4-il)-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-(2-((4-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)pirimidin-4-il)-2-metilpropanoico;
(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-L-prolina;
Ácido 1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-carboxílico;
Ácido 1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico; Ácido 1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-carboxílico; Ácido 1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-3-metilpiperidin-3-carboxílico; Ácido (R)-1-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico;
Ácido 5-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico;
Ácido (R)-2-(1-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)acético; Ácido (R)-2-(1-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)acético; Ácido 2-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)acético; Ácido (£)-3-((S)-1-(2-((6-((fí)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)acrílico;
Ácido 3-((S)-1-(2-((6-((fí)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)propanoico;
Ácido 2-(((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)acético;
Ácido 2-(((R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)acético;
Ácido 2-(((R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)-2-metilpropanoico;
Ácido (fí)-4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexano-1-carboxíNco; Ácido (1 R,4r)-4-((2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexano-1 -carboxílico;
Ácido (1 R,4r)-4-((2-((6-((R)-3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico;
Ácido (1 S,4s)-4-((2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexano-1 -carboxílico;
Ácido (1 S,4s)-4-((2-((6-((R)-3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico;
Ácido (fí)-6-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-N)picolmico;
Ácido (fí)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-N)fenN)acético;
Ácido (fí)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2-metNpropanoico; Ácido (R)-2-(3-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)propanoico;
Ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(2-((2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(2-((4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)acético;
Ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)acético;
Ácido (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (fí)-3-(4-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(4-(2-((2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(4-(2-((4-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (fí)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoico;
Ácido (fí)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-((4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)amino)-2-metilpropanoico;
Ácido (fí)-2-(4-((2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-N)oxi)fenil)acético;
Ácido (R)-2-(4-((2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)acético; Ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-2-(3-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(4-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(4-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(4-(4-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-2-(3-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-(4-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-etoxi-4-fluorofenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; y Ácido (R)-2-(4-(4-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico.
Los términos y abreviaturas usados en la presente memoria conservan sus significados originales a menos que se indique lo contrario.
La presente invención también proporciona un método para preparar el compuesto de fórmula (1). En lo sucesivo, el método para preparar el compuesto de fórmula (1) se explica basándose en reacciones ejemplares con el fin de ilustrar la presente invención. Sin embargo, un experto en la técnica podría preparar el compuesto de fórmula (1) mediante diversos métodos basados en la estructura de fórmula (1), y tales métodos deben interpretarse como que están dentro del alcance de la presente invención. Es decir, el compuesto de fórmula (1) puede prepararse mediante los métodos descritos en la presente memoria o combinando diversos métodos descritos en la técnica anterior, que deben interpretarse como que están dentro del alcance de la presente invención. Por consiguiente, un método para preparar el compuesto de fórmula (1) no se limita a los siguientes métodos.
Como se representa en el siguiente esquema de reacción 1, el compuesto de fórmula (1) se puede preparar introduciendo directamente un grupo amino sustituido en el compuesto (2), o a través de una reacción de acoplamiento cruzado usando un catalizador de paladio al compuesto (3) que se prepara introduciendo una amina protegida en el compuesto (2) y eliminando un grupo protector.
El compuesto (2) se puede preparar a partir de 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de íerc-butilo como material de partida según el método del siguiente esquema de reacción 2.
Además, el compuesto (3) puede prepararse según el método del siguiente esquema de reacción 3.
Además, se sintetizaron intermedios de aminoarilo introduciendo un grupo amino en un compuesto obtenido a través de una reacción de acoplamiento cruzado de un intermedio de núcleo de dioxaborolano y diversos tipos de compuestos de cloroarilo. Por ejemplo, se puede preparar 2-(4-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo según el método del siguiente esquema de reacción 4 usando 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de metilo como material de partida.
Un compuesto no descrito específicamente en el método de preparación de la presente memoria descriptiva es un compuesto conocido o un compuesto que puede sintetizarse fácilmente a partir de un compuesto conocido mediante un método de síntesis conocido o un método similar.
El compuesto de fórmula (1) obtenido por los métodos anteriores puede separarse o purificarse de los productos de reacción por métodos convencionales tales como recristalización, ionosferesis, cromatografía en columna de gel de sílice o cromatografía de intercambio iónico.
Como se ha explicado anteriormente, los compuestos según la presente invención, materiales de partida o intermedios para la preparación de los mismos se pueden preparar mediante una variedad de métodos, que deben interpretarse como que están dentro del alcance de la presente invención con respecto a la preparación del compuesto de fórmula (1).
El compuesto de fórmula (1) según la presente invención muestra actividad inhibidora contra diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2). Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con DGAT2 que comprende el compuesto de fórmula (1), o una sal o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Varios tipos de profármacos podrían convertirse en el compuesto de fórmula (1) in vivo.
Las enfermedades ejemplares asociadas con DGAT2 que pueden tratarse mediante la composición farmacéutica según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, la seleccionada del grupo que consiste en hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA), diabetes, obesidad, hiperlipidemia, aterosclerosis e hipercolesterolemia.
En la presente invención, una "composición farmacéutica" puede incluir otros componentes tales como vehículos, diluyentes, excipientes, etc., además del principio activo de la presente invención. Por consiguiente, la composición farmacéutica puede incluir vehículos, diluyentes, excipientes o combinaciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, si es necesario. La composición farmacéutica facilita la administración de compuestos en el cuerpo. Diversos métodos para administrar los compuestos incluyen, pero no se limitan a, administración oral, inyección, aerosol, parenteral y local.
En la presente memoria, un "vehículo" significa un compuesto que facilita la adición de compuestos en la célula o tejido. Por ejemplo, el dimetilsulfóxido (DMSO) es un vehículo convencional que facilita la administración de muchos compuestos orgánicos en células o tejidos vivos.
En la presente memoria, un "diluyente" significa un compuesto que no solo estabiliza una forma biológicamente activa sino que se diluye en disolvente que disuelve los compuestos. En este campo se usa una sal disuelta en tampón como diluyente. Un tampón usado convencionalmente es una disolución salina tamponada con fosfato que imita la forma salina en el fluido corporal. Puesto que una disolución tampón puede controlar el pH de la disolución a baja concentración, un diluyente tampón apenas modifica la actividad biológica de los compuestos.
En la presente memoria, "farmacéuticamente aceptable" significa una propiedad que no perjudica la actividad biológica y la propiedad física de los compuestos.
Los compuestos según la presente invención pueden formularse como diversas formas de dosificación administradas farmacéuticamente. En la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención, un principio activo - específicamente, el compuesto de fórmula (1) o una sal o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo- se mezcla con vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados considerando la forma de dosificación que va a prepararse. Por ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención puede formularse como inyecciones, preparaciones orales y similares, según sea necesario.
El compuesto de la presente invención puede formularse mediante métodos convencionales usando vehículos y excipientes farmacéuticos conocidos, e insertarse en recipientes unitarios o de múltiples unidades. Las formulaciones pueden ser disolución, suspensión o emulsión en aceite o disolvente acuoso e incluyen agentes dispersantes, agentes de suspensión o agentes estabilizantes convencionales. Además, el compuesto puede ser, por ejemplo, una forma de polvo seco que se disuelve en agua esterilizada libre de pirógenos antes de su uso. El compuesto de la presente invención puede formularse en supositorios usando una base de supositorio convencional tal como manteca de cacao u otros glicéridos. Las formas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. Se prefieren las cápsulas y los comprimidos. Los comprimidos y las píldoras están preferiblemente revestidos entéricamente. Las formas sólidas se fabrican mezclando los compuestos de la presente invención con al menos un vehículo seleccionado de diluyentes inertes tales como sacarosa, lactosa o almidón, lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes desintegrantes, ligantes y similares.
El compuesto o una composición farmacéutica que comprende el mismo según la presente invención puede administrarse en combinación con otros fármacos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos para trastornos metabólicos, según se requiera.
La dosis del compuesto de fórmula (1) según la presente invención se determina por una prescripción del médico considerando el peso corporal, la edad y el estado de enfermedad del paciente. Una dosis típica para adultos está en el intervalo de aproximadamente 0,3 a 500 mg por día según la frecuencia e intensidad de administración. Una dosis diaria típica de administración intramuscular o intravenosa para adultos está en el intervalo de aproximadamente 1 a 300 mg por día que puede administrarse en dosis unitarias divididas. Algunos pacientes necesitan una dosis diaria más alta.
En la presente memoria, el término "tratamiento" se usa para referirse a disuadir, retrasar o mejorar el progreso de enfermedades en un sujeto que muestra síntomas de enfermedades.
Efectos ventajosos de la invención
El nuevo compuesto derivado de aminoarilo de fórmula (1) según la presente invención muestra una excelente actividad inhibidora contra diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2) y, por tanto, puede usarse de manera útil en la prevención, alivio o tratamiento de trastornos metabólicos asociados con DGAT2. Además, el nuevo compuesto derivado de aminoarilo de fórmula (1) según la presente invención muestra lipofilia y selectividad hepática aumentadas, mejorando de ese modo la eficacia a través de una exposición aumentada al hígado, así como esperando las ventajas de conveniencia en la toma porque la semivida es relativamente larga en modelos animales de enfermedad y práctica clínica.
Modo de la invención
En lo sucesivo, la presente invención se describirá con más detalle a través de ejemplos y ejemplos de preparación. Sin embargo, estos ejemplos son solo ilustrativos, y el alcance de la presente invención no se limita a los mismos.
En los siguientes ejemplos, M se refiere a la concentración molar, y N se refiere a la concentración normal. Además, las descripciones de las abreviaturas y términos usados en el esquema de reacción, ejemplos de preparación y ejemplos son las siguientes:
DCM: diclorometano
DIPEA: diisopropiletilamina
DME: dimetoxietano
DMF: W,W-dimetilformamida
HCl: ácido clorhídrico
Pd/C: paladio/carbón
TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
Ejemplo de preparación 1: (fí)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina
Etapa 1: (fí)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo
Se disolvieron (S)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (30,0 g, 149 mmol), 2-etoxifenol (20,6 g, 149 mmol), trifenilfosfina (43,8 g, 167 mmol) en 500 ml de tolueno y se agitaron a temperatura ambiente. Se diluyó azodicarboxilato de dietilo (30,4 ml) en 50 ml de tolueno y se añadió lentamente gota a gota a la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se filtró, se lavó con 300 ml de éter dietílico, se lavó con 100 ml de disolución de hidróxido de sodio 3N, el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:6). (Rendimiento 47 %) 1
1H RMN (300 MHz, cloroformo-d): 56,89-6,95 (m, 4H), 4,07 (m, 3H), 3,9 (s a, 1H), 3,66 (s a, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,07 (s a, 1H), 1,76-1,83 (m, 2H), 1,45 (m+s, 3H)
Etapa 2: hidrocloruro de (R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidina
Se disolvió (fí)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-carboxilato de tere- butilo (10,0 g, 31,1 mmol) obtenido en la etapa 1 en 100 ml de diclorometano y se añadió gota a gota una disolución de ácido clorhídrico 4 M a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se confirmó que la reacción se había completado mediante un experimento de TLC, y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de diluir con acetato de etilo y lavar con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y el compuesto en bruto obtenido a través de destilación a presión reducida se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
m/z (M+H)+ calculado para C13H19NO2: 221, encontrado 222
Etapa 3: (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazina
Se mezclaron hidrocloruro de (R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidina obtenido en la etapa 2, 2,6-dicloropirazina (5,10 g, 34,2 mmol) y trietilamina (13 ml, 93 mmol) con 100 ml de etanol y se agitaron a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, se confirmó que la reacción se había completado a través de un experimento de TLC, y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con salmuera. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 91 %).
1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 57,93 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,04-6,93 (m, 2H), 6,92-6,80 (m, 2H), 4,35-4,24 (m, 1H), 4,07-3,89 (m, 3H), 3,82-3,68 (m, 1H), 3,67-3,46 (m, 2H), 2,09 (c, J = 4,3 Hz, 1H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,93 (c, J = 4,3 Hz, 1H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 2: (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-amina
Etapa 1: (R)-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamato de ferc-butilo
Después de disolver (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (1,41 g, 4,22 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1, carbamato de ferc-butilo (0,55 g, 4,65 mmol), carbonato de cesio (3,44 g, 10,56 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantina (220 mg, 0,38 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (232 mg, 0,25 mmol) en 50 ml de 1,4-dioxano, el oxígeno disuelto se eliminó a través de burbujeo de nitrógeno con agitación, y el flujo de entrada de aire exterior se bloqueó en un recipiente sellado. La reacción se agitó a 110 °C durante 5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Después de filtrar a través de una almohadilla de Celite y eliminar el disolvente orgánico a presión reducida, la reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con salmuera. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:1). (Rendimiento 89 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,40 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,91-6,77 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,48-4,15 (m, 1H), 4,14-3,85 (m, 3H), 3,84-3,69 (m, 1H), 3,52-3,41 (1H), 3,40-3,23 (m, 1H), 2,11 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 2,01 -1,92 (m, 1H), 1,88 (c, J = 4,3 Hz, 1H), 1,57 (dt, J = 13,4, 4,0 Hz, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Etapa 2: (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-amina
Se disolvió el (R)-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 en 10 ml de diclorometano, se agitó y se añadieron gota a gota a esto 2 ml de ácido trifluoroacético. Después de confirmar que la reacción se había completado por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para obtener un producto bruto, y la siguiente reacción se llevó a cabo sin purificación adicional.
1H RMN (300 MHz, cloroformo-d): 57,49 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,90-7,05 (m, 3H), 3,80-4,25 (m, 7H), 3,25 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,75-1,98 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,43 (t, 3H), 1,27 (m, 1H)
Ejemplo de preparación 3: (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina
Etapa 1: 2-cloro-3-etoxipiridina
Se añadieron 2-cloropiridin-3-ol (10,0 g, 77 mmol), yodoetano (14,45 g, 93 mmol) y carbonato de potasio (21,34 g, 154 mmol) a 77 ml de DMF y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró y se añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. Después de lavar con agua y salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con cromatografía en columna. (Rendimiento 99 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 57,96 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,10 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Etapa 2: (R)-3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Se añadió hidruro de sodio (3,38 g, 84 mmol) a 96 ml de DMF anhidra, y se añadió adicionalmente (R)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (17,00 g, 84 mmol). La temperatura se elevó a 60 °C, se agitó durante 1 hora y se añadió 2-cloro-3-etoxipiridina (12,1 g, 77 mmol) obtenida en la etapa 1, seguido de agitación durante 24 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. Después de lavar con agua y salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con cromatografía en columna. (Rendimiento 75 %).
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 57,68 (td, J = 3,2, 1,7 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,82-6,72 (m, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,03 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 100,2 Hz, 4H), 2,16-1,96 (m, 1H), 1,96-1,70 (m, 2H), 1,68-1,50 (m, 1H), 1,50-1,27 (m, 12H)
Etapa 3: (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 1 usando (R)-3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -carboxilato de íerc-butilo (31,5 g, 98 mmol) obtenido en la etapa 2, hidrocloruro de (R)-3-etoxi-2-(piperidin-3-iloxi)piridina (30 g, 116 mmol) obtenido mediante el uso de manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 1 y 2,6-dicloropirazina (19 g, 128 mmol). (Rendimiento 80 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 57,96 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,74-7,66 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,24 (td, J = 7,0, 3,4 Hz, 1H), 4,05-3,83 (m, 3H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,67-3,53 (m, 1H), 2,22-2,09 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 1H), 1,35-1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 4: (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)piridina
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 1 usando hidrocloruro de (R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidina (10 g, 45,2 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 1 y 2,6-dicloropiridina (11,37 g, 77 mmol). (Rendimiento 41 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 57,44-7,29 (m, 1H), 7,17-7,05 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 3H), 6,73-6,49 (m, 1H), 6,49-6,32 (m, 1H), 4,30-4,17 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,95-3,78 (m, 1H), 3,35-3,18 (m, 2H), 2,22-2,07 (m, 1H), 1,97-1,75 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 1H), 1,40 (c, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 5: (R)-4-cloro-2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidina
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar al ejemplo de preparación 1 (etapa 2, etapa 3) usando (R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (15,0 g, 46,7 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 1 y 2,4-dicloropirimidina (13,9 g, 93 mmol). (Rendimiento 19 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 58,11 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,40 (t, 3H)
Ejemplo de preparación 6: (R)-2-cloro-4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidina
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar al ejemplo de preparación 1 (etapa 2, etapa 3) usando (R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (15,0 g, 46,7 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 1 y 2,4-dicloropirimidina (13,9 g, 93 mmol). (Rendimiento 72 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 57,97 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,01 (m, 3H), 3,71 (m, 3H), 2,01 (m, 3H), 1,61 (m, 1H), 1,38 (t, 3H)
Ejemplo de preparación 7: (R)-2-cloro-4-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirimidina
Se usó de una manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 1 para obtener el producto deseado usando hidrocloruro de (R)-3-etoxi-2-(piperidin-3-iloxi)piridina (5,90 g, 22,80 mmol) obtenido en la etapa 3 del ejemplo de preparación 3 y 2,4-dicloropirimidina (3,74 g, 25,08 mmol). (Rendimiento 26 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 57,91 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,82 (c, J = 4,1 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,05-3,59 (m, 6H), 2,25-1,90 (m, 3H), 1,76-1,57 (m, 1H), 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 8: (R)-2-cloro-4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-5-fluoropirimidina
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 1 usando hidrocloruro de (R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidina (4 g, 18,08 mmol) sintetizado en la etapa 2 del ejemplo de preparación 1 y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (7,54 g, 45,2 mmol). (Rendimiento 81 %)
1H RMN (cloroformo-d): 5 7,96-7,83 (m, 1H), 7,09-6,83 (m, 4H), 4,44-4,31 (m, 1H), 4,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,08-3,95 (m, 2H), 3,93 (s, 1H), 3,82 (dd, J = 24,6, 7,5 Hz, 2H), 2,15-1,95 (m, 3H), 1,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,40 (c, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 9: (R)-4-cloro-2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidina
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 1 usando hidrocloruro de (R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidina (1 g, 4,52 mmol) sintetizado en la etapa 2 del ejemplo de preparación 1 y 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (2,45 g, 11,3 mmol). (Rendimiento 38 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 58,37 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,87 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,28 (td, J = 6,6, 3,4 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,06-3,89 (m, 4H), 3,89-3,72 (1H), 2,16-1,88 (m, 3H), 1,67 (s, 1H), 1,62-1,48 (m, 1H), 1,48-1,30 (m, 3H)
Ejemplo de preparación 10: (R)-2-cloro-4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidina
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 1 usando hidrocloruro de (R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidina (1 g, 4,52 mmol) sintetizado en la etapa 2 del ejemplo de preparación 1 y 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (2,45 g, 11,3 mmol). (Rendimiento 28 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 58,36 (s, 1H), 7,12-7,01 (m, 1H), 7,01-6,91 (m, 1H), 6,90-6,78 (m, 2H), 4,32 (td, J = 7,5, 3,7 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 13,5, 3,0 Hz, 1H), 4,01 (td, J = 7,3, 6,3 Hz, 2H), 3,76 (dd, J = 13,5, 5,7 Hz, 1H), 3,68-3,47 (m, 2H), 2,19-1,84 (m, 4H), 1,71-1,57 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 11: 4-fenilpiridin-2-amina
Se disolvió ácido fenilborónico (0,14 g, 1,16 mmol), 4-bromopiridin-2-amina (0,2 g, 1,16 mmol), aducto de [1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (0,09 g, 0,12 mmol) en 3 ml de 1,2-dimetoxietano, y se añadió gota a gota una disolución acuosa saturada 1 M de hidrogenocarbonato de sodio (3,47 ml, 3,47 mmol), seguido de agitación a 90 °C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, filtrar a través de una almohadilla de Celite y lavar con diclorometano, el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (columna Biotage 40 M). (Rendimiento 97 %).
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,00-7,77 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04-6,78 (m, 1H), 6,42 (c, J = 2,6 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H)
Ejemplo de preparación 12: 2-(6-aminopiridin)acetato de metilo
Etapa 1: 2-(6-cloropiridin-3-il)acetonitrilo
Se disolvió 2-cloro-5-(clorometil)piridina (5,0 g, 30,9 mmol) en 20 ml de etanol, y se disolvió cianuro de potasio (2,21 g, 33,9 mmol) en 9 ml de agua y se añadió gota a gota a 0 °C. La reacción se agitó a reflujo durante 2 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de diluir en 500 ml de diclorometano y lavar con salmuera, el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (diclorometano hexano = 7:3). (Rendimiento 83 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77-7,60 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,87 3,63 (2H)
Etapa 2: 2-(6-cloropiridin-3-il)acetato de metilo
El 2-(6-cloropiridin-3-il)acetonitrilo (3,92 g, 25,7 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en 5 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agitó a 80 °C durante 24 horas. La reacción se vertió en agua helada, se extrajo con 500 ml de diclorometano, se lavó con salmuera, y después el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1). (Rendimiento 90 %) 1
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,61 (s, 2H)
Etapa 3: 2-(6-aminopiridina)acetato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 2 (etapa 1, etapa 2) usando 2-(6-cloropiridin-3-il)acetato de metilo (2,0 g, 10,8 mmol) obtenido en la etapa 2 y carbamato de íerc-butilo (3,8 g, 32,3 mmol). (Rendimiento 26,8 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,47 (s, 2H)
Ejemplo de preparación 13: (£)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrilato de metilo
A una disolución de 2-amino-5-bromopiridina (2,70 g, 15,61 mmol), acetato de paladio (II) (0,16 g, 0,70 mmol), tris(o-tolil)fosfina (0,48 g, 1,56 mmol), TEA (2,61 ml, 18,73 mmol) en 30 ml de DMF se añadió acrilato de metilo (1,48 g, 17,17 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 6 h. La reacción se inactivó mediante la adición de agua y el conjunto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/EA/MeOH = 4:1:0 a 2:1:0 a 2:1:0,1) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. (Rendimiento 83 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74-7,63 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,78 (s, 3H)
Ejemplo de preparación 14: 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 2-(4-nitrofenil)acetato de metilo
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (34 ml, 0,64 mol) a agua (34 ml), y se añadió 4-nitrofenilacetonitrilo (11,8 g, 73 mmol) a esta mezcla. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min, se diluyó con 34 ml de agua y se enfrió a 0 °C cuando se separó un sólido cristalino incoloro. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua helada para eliminar trazas de ácido, y se secó para producir el ácido. Y después el sólido se trató con THF/diazometano a 0 °C. El producto se obtuvo por medio de evaporación y cromatografía en columna. (Rendimiento 56 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,71 (s, 3H)
Etapa 2: 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanoato de metilo
A una suspensión de hidruro de sodio (60 por ciento en aceite, 1,47 g, 37 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C se añadió 2-(4-nitrofenil)acetato de metilo (3,25 g, 16,7 mmol) obtenido en la etapa 1. La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0 °C y se añadió yodometano (4,2 ml, 6,6 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales a 0 °C y a temperatura ambiente durante 12 horas, después se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (1 ml) y se extrajo con EtOAc (30 x 2 ml). La fase orgánica se lavó con agua (30 x 2 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc:Hexano = 1:3) para dar el producto deseado. (Rendimiento 57 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,61 (s, 6H)
Etapa 3: 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato de metilo
Una mezcla de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanoato de metilo (2,11 g, 9,45 mmol) y Pd/C (0,2 g) en MeOH (30 ml) se agitó en un globo de H2 a temperatura ambiente durante 4 horas, después se filtró a través de celite para dar el producto (rendimiento 95 %).
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,52 (d, J = 0,9 Hz, 6H)
Ejemplo de preparación 15: 2-(3-aminofenil)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 14 usando ácido 2-(3-nitrofenil)acético (4 g, 22,08 mmol). (Rendimiento en 3 etapas 30 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,15-7,03 (m, 1H), 6,78-6,67 (m, 1H), 6,67-6,59 (1H), 6,58-6,51 (m, 1H), 3,65 (c, J = 14,9 Hz, 3H), 1,61-1,45 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 16: 2-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)acetato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 18 (etapa 1, etapa 2, etapa 3, etapa 5, etapa 6) usando ácido 2-(4-hidroxifenil)acético (20 g, 131 mmol). (Rendimiento en 5 etapas 48 %) 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,27 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 2H)
Ejemplo de preparación 17: 2-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se preparó de una manera similar al ejemplo de preparación 18 (etapa 1, etapa 2, etapa 3, etapa 4, etapa 5, etapa 6) usando ácido 2-(4-hidroxifenil)acético (20 g, 131 mmol). (Rendimiento en 6 etapas 43 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,61 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 18: 2-(2-aminobenzo[d]oxazol-6-il)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: ácido 2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)acético
Se agitaron ácido 2-(3-hidroxifenil)acético (2 g, 13,15 mmol) y 4 ml de ácido nítrico al 70 % a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de confirmar que la reacción se había completado por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (2 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. La siguiente reacción se llevó a cabo sin una columna adicional
m/z (M+H)+ calculado para C8H7NO5: 198, encontrado 198
Etapa 2: 2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)acetato de metilo
El ácido 2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)acético (2,59 g, 13,14 mmol) obtenido en la etapa 1 y 0,245 ml de ácido sulfúrico se disolvieron en 50 ml de metanol y se agitaron a 70 °C durante 4 horas. Después de confirmar que la reacción se había completado por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (2 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9). (Rendimiento 26,8 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,57 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (s, 2H)
Etapa 3: 2-(3-(benciloxi)-4-nitrofenil)acetato de metilo
Se añadieron 2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)acetato de metilo (0,744 g, 3,52 mmol) obtenido en la etapa 2, 0,461 ml de bromuro de bencilo y carbonato de potasio (1,315 g, 9,52 mmol) a 30 ml de DMF y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de confirmar que la reacción se había completado por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (2 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9). (Rendimiento 30,1 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,90-7,73 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 16,5, 9,1 Hz, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,35 7,28 (m, 1H), 7,12-7,04 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 5,28-5,18 (m, 2H), 3,71-3,66 (m, 3H), 3,66-3,59 (m, 2H)
Etapa 4: 2-(3-(benciloxi)-4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de metilo
Se disolvió hidruro de sodio (0,076 g, 3,19 mmol) en 10,6 ml de DMF en presencia de nitrógeno, se disolvió 2-(3-(benciloxi)-4-nitrofenil)acetato de metilo (0,32 g, 1,062 mmol) obtenido en la etapa 3 en DMF y se añadió lentamente gota a gota, seguido de agitación a 0 °C durante 15 minutos. Después, se añadieron 0,166 ml de yoduro de metilo y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de confirmar que la reacción se había completado por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (2 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9). (Rendimiento 85 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,69-3,58 (m, 3H), 1,58-1,53 (m, 6H)
Etapa 5: 2-(4-amino-3-hidroxifenil)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 94 usando 2-(3-(benciloxi)-4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,297 g, 0,902 mmol) obtenido en la etapa 4. (Rendimiento 89 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 56,78-6,65 (m, 3H), 3,76-3,60 (m, 3H), 1,49 (d, J = 15,1 Hz, 6H)
Etapa 6: 2-(2-aminobenzo[a(|oxazol-6-il)-2-metilpropanoato de metilo
Se disolvieron 2-(4-amino-3-hidroxifenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,167 g, 0,798 mmol) obtenido en la etapa 5 y bromuro de cianógeno (0,423 g, 3,99 mmol) con 5,7 ml de metanol y 5,7 ml de agua y se agitaron a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de confirmar que la reacción se había completado por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (2 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. La siguiente reacción se llevó a cabo sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,29-7,26 (m, 1H), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,66-3,61 (m, 3H), 1,64-1,55 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 19: 2-(6-aminopiridin-3-il)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 2-(6-cloropiridin-3-il)acetato de metilo
A 0 °C, se añadió gota a gota cloruro de acetilo a 48,6 ml de metanol, seguido de agitación durante 15 minutos. Después de añadir ácido 2-(6-cloropiridin-3-il)acético (2,50 g, 14,6 mmol), la mezcla se agitó a 100 °C durante 5 horas y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida para obtener el producto deseado. (Rendimiento 96 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,62 (s, 2H)
Etapa 2: 2-(6-cloropiridin-3-il)-2-metilpropanoato de metilo
La DMF en donde se disolvió hidruro sódico (60 %, 0,948 g, 23,7 mmol) se redujo a 0 °C y se añadió 2-(6-cloropiridin-3-il)acetato de metilo sintetizado en la etapa 1. Después de agitar durante 15 minutos a 0 °C, se añadió yodometano (2,70 ml, 43,1 mmol) gota a gota a la misma. Después de agitar durante 5 minutos adicionales a 0 °C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de lavar con acetato de etilo, se lavó con disolución de ácido clorhídrico 1 N, y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano). (Rendimiento 59 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,38 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,61 (s, 6H)
Etapa 3: 2-(6-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)-2-metilpropanoato de metilo
Después de disolver 2-(6-cloropiridin-3-il)-2-metilpropanoato de metilo (0,47 g, 2,2 mmol) sintetizado en la etapa 2, carbamato de íerc-butilo (0,77 g, 6,6 mmol), carbonato de cesio (1,08 g, 3,30 mmol), 4,5-bis(d ifenilfosfino)-9,9-dimetilxantina (255 mg, 0,440 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (201 mg, 0,220 mmol) en 1,4-dioxano 11,0 ml, el oxígeno disuelto se eliminó a través de burbujeo de nitrógeno con agitación, y el flujo de entrada de aire exterior se bloqueó en un recipiente sellado. La reacción se agitó a 140 °C durante 15 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Después de filtrar a través de una almohadilla de Celite y eliminar el disolvente orgánico a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con salmuera. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano). (Rendimiento 26 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,95-7,79 (1H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,47 7,36 (1H), 3,65 (s, 3H), 1,66-1,58 (6H), 1,52 (s, 9H)
Etapa 4: 2-(6-aminopiridin-3-il)-2-metilpropanoato de metilo
Después de disolver 2-(6-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)-2-metilpropanoato de metilo (169 mg, 0,574 mmol) sintetizado en la etapa 3 en 3,00 ml de DCM, se añadió gota a gota una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida, se neutralizó, se extrajo con acetato de etilo y se purificó por una columna de gel de sílice (DCM: metanol) para obtener el producto deseado. (Rendimiento 71 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,81-7,62 (m, 2H), 7,43 (s, 2H), 7,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,55 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 20: 2-(2-aminopirimidin-4-il)-2-metilpropanoato de etilo
Etapa 1: 2-(2-cloropirimidin-4-il)-malonato de dietilo
Se añadió hidruro de sodio (60 %, 7,89 g, 197 mmol) a 300 ml de THF en donde se disolvió malonato de dietilo (15,8 g, 99,0 mmol) a 0°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, se añadió 2,4-dicloropirimidina (9,80 g, 65,8 mmol), seguido de agitación a reflujo a 90 °C durante 3 horas. La reacción se terminó añadiendo una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano). (Rendimiento 96 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,37-4,17 (m, 4H), 1,29 (c, J = 7,0 Hz, 6H)
Etapa 2: 2-(2-cloropirimidin-4-il)acetato de etilo
Se disolvieron 2-(2-cloropirimidin-4-il)-malonato de dietilo (17,3 g, 63,4 mmol) sintetizado en la etapa 1 y etóxido de sodio (20 %, 6,48 g, 19,0 mmol) en 150 ml de etanol y se agitó a reflujo durante 3 horas. El pH se ajustó a pH 7 con ácido clorhídrico acuoso 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó por columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano) para obtener el producto deseado. (Rendimiento 68 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,31-4,12 (2H), 3,83 (s, 2H), 1,38-1,19 (m, 3H)
Etapa 3: 2-(2-aminopirimidin-4-il)-2-metilpropanoato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 2, etapa 3, etapa 4) usando 2-(2-cloropirimidin-4il)acetato de etilo (5,70 g, 28,4 mmol) sintetizado en la etapa 2. (Rendimiento de 3 etapas 36 %)
m/z (M+H)+ calculado para C10H16N3O2: 210, encontrado 210
Ejemplo de preparación 21: 3-(2-aminobenzo[a(]oxazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Etapa 1: 3-(4-hidroxifenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Se disolvieron bromuro de indio(III) (0,41 g, 1,16 mmol) y dimetilceteno trimetilsililmetilacetal (6,08 g, 34,9 mmol) en diclorometano y luego se añadió lentamente 1-(benciloxi)-4-(bromometil)benceno (6,44 g, 23,2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la disolución de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de extraer la mezcla con acetato de etilo, el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:3). (Rendimiento 60 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 56.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6,75-6,68 (2H), 4,86-4,71 (1H), 3,65 (s, 3H), 2,78 (s, 2H), 1,20-1,13 (m, 6H)
Etapa 2: 3-(4-hidroxi-3-nitrofenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Se disolvió 3-(4-hidroxifenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2,9 g, 13,9 mmol) sintetizado en la etapa 1 en ácido acético, se redujo a 0 °C y se añadió lentamente ácido nítrico (70 %, 1,02 ml, 16,01 mmol) y la temperatura de reacción se elevó gradualmente a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de agitación. Después de la finalización de la reacción, se extrajo con acetato de etilo, y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:3). (Rendimiento 56 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,47 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 15,1 Hz, 3H), 2,82 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 1,20 (s, 6H)
Etapa 3: 3-(3-amino-4-hidroxifenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Se disolvió 3-(4-hidroxi-3-nitrofenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,97 g, 7,78 mmol) preparado en la etapa 2 en metanol, se añadió Pd/C (207 mg, 0,19 mmol), y después se conectó un globo de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la finalización de la reacción, el compuesto deseado se sintetizó mediante un filtro de Celite. (Rendimiento 98 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 56,84 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,62-6,54 (1H), 5,44 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,65 (s, 2H), 1,12 (d, J = 7,8 Hz, 6H)
Etapa 4: 3-(2-aminobenzo[a(]oxazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Se disolvió 3-(3-amino-4-hidroxifenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,7 g, 7,61 mmol) sintetizado en la etapa 3 en metanol, se redujo a 5 °C y se añadió lentamente bromuro de cianógeno (3,1 ml, 9,14 mmol) disuelto en 10 ml de agua mientras se agitaba vigorosamente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió bicarbonato de sodio (640 mg, 7,61 mmol) durante 1 hora para ajustar el pH de la disolución de reacción de 6,5 a 7,0, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua fría y se recristalizó en etanol para obtener el compuesto deseado. (Rendimiento 65 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 1,17 (d, J = 13,3 Hz, 6H)
Ejemplo de preparación 22: (£)-3-(2-aminobenzo[a(]oxazol-5-il)acrilato de metilo
Etapa 1: (£)-3-(4-hidroxi-3-nitrofenil)acrilato de metilo
Se disolvió hidruro de sodio (2,154 g, 90 mmol) en 6 ml de DMF en presencia de nitrógeno, y se disolvió 2-(dietoxifosforil)acetato de metilo (11,32 g, 53,9 mmol) en THF, se añadió lentamente gota a gota, y después se agitó durante 15 minutos a 0 °C. A continuación, se añadió 4-hidroxi-3-nitrobenzaldehído (3 g, 17,95 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de confirmar que la reacción se había completado por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (2 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. La siguiente reacción se llevó a cabo sin purificación adicional.
Etapa 2: (£)-3-(3-amino-4-hidroxifenil)acrilato de metilo
Se disolvieron (£)-3-(4-hidroxi-3-nitrofenil)acrilato de metilo (4 g, 17,92 mmol) sintetizado en la etapa 1, hierro (3,5 g, 62,7 mmol) y 3,08 ml de ácido acético en 60 ml de etanol y se agitaron a 75 °C durante 4 horas. Después de confirmar que la reacción se había completado por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (2 x 30 ml), se lavó con salmuera (20 ml), y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9). (Rendimiento 20 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,59-7,42 (m, 1H), 7,07-6,88 (m, 1H), 6,88-6,74 (m, 1H), 6,73-6,58 (m, 1H), 6,29-6,10 (m, 1H), 3,82-3,63 (m, 3H), 3,35-3,21 (m, 2H)
Etapa 3: (£)-3-(2-aminobenzo[a(]oxazol-5-il)acrilato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 6 del ejemplo de preparación 18 usando (E)-3-(3-amino-4-hidroxifenil)acrilato de metilo (0,7 g, 3,62 mmol) sintetizado en la etapa 2. (Rendimiento 67 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,82-7,58 (m, 1H), 7,55-7,38 (m, 1H), 7,36-7,19 (m, 2H), 6,53-6,35 (m, 1H), 3,86-3,62 (3H)
Ejemplo de preparación 23: 3-(2-aminobenzo[a(]oxazol-5-il)propanoato de metilo
Etapa 1: 3-(3-amino-4-hidroxifenil)propanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 94 usando el (E)-3-(4-hidroxi-3-nitrofenil)acrilato de metilo (5,34 g, 23,93 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 22. La siguiente reacción se llevó a cabo sin purificación adicional.
Etapa 2: 3-(2-aminobenzo[a(]oxazol-5-il)propanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 6 del ejemplo de preparación 18 usando 3-(3-amino-4-hidroxifenil)propanoato de metilo (4,67 g, 23,92 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento 40 %)
m/z (M+H)+ calculado para C11H13N2O3: 221, encontrado 221
Ejemplo de preparación 24: 3-(2-aminobenzo[a(|oxazol-6-il)propanoato de metilo
Etapa 1: 3-(4-amino-3-hidroxifenil)propanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 22 (Etapa 1) y al ejemplo de preparación 94 (etapa 3) usando 3-hidroxi-4-nitrobenzaldehído (1,8 g, 10,77 mmol). (Rendimiento en 2 etapas 36 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 56,74-6,57 (m, 1H), 6,57-6,50 (m, 1H), 6,50-6,35 (m, 1H), 3,65-3,49 (m, 3H), 2,82-2,59 (m, 2H), 2,59-2,39 (2H)
Etapa 2: 3-(2-aminobenzo[a(|oxazol-6-il)propanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 18 (etapa 6) usando 3-(4-amino-3-hidroxifenil)propanoato de metilo (0,75 g, 3,87 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento 51,7 %) m/z (M+H)+ calculado para C11H13N2O3: 221, encontrado 221
Ejemplo de preparación 25: 4-feniloxazol-2-amina
Se disolvió 2-bromo-1-feniletano-1-ona (0,100 g, 0,502 mmol) en acetonitrilo (5,02 ml), se agitó a temperatura ambiente y se añadió urea (0,302 g, 5,02 mmol). Después de agitar a 80 °C durante 16 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 19,8 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,74-7,55 (m, 2H), 7,55-7,44 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 42,1 Hz, 2H)
Ejemplo de preparación 26: 2-(4-(2-aminopiridin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoforolein-2-il)fenil)propanoato de metilo
Se disolvieron 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de metilo (1 g, 3,89 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,481 g, 5,83 mmol) en tolueno (19,45 ml), se añadieron complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (0,159 g, 0,194 mmol) y acetato de potasio (1,527 g, 15,56 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas a 110 °C. Se filtró a través de una almohadilla de Celite y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 72 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,55 (d, J = 13,7 Hz, 7H), 1,32 (s, 12H)
Etapa 2: 2-(4-(2-aminopiridin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 11 usando 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoforolein-2-il)fenil)propanoato de metilo (0,851 g, 2,80 mmol) obtenido en la etapa 1 y 4-bromopiridin-2-amina (0,484 g, 2,80 mmol). (Rendimiento del 100 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44-7,38 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 5,5, 1,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,60 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 27: 2-(3-(2-aminopiridin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 26 usando 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de metilo (1 g, 3,89 mmol). (Rendimiento en 2 etapas 90 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50-7,39 (m, 3H), 6,89 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,65 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 28: 1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Etapa 1: 1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se disolvió 2,4-dicloropirimidina (0,1 g, 0,671 mmol) en etanol (6,71 ml), y se añadieron piperidina-4-carboxilato de etilo (0,124 ml, 0,806 mmol) y T<e a>(0,187 ml, 1,343 mmol). Se agitó a 85 °C durante 3 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 80 %)
1H RMN (cloroformo-d) 58,05 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,22-4,16 (2H), 3,22 3,06 (2H), 2,63 (tt, J = 10,6, 4,1 Hz, 1H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,86-1,67 (2H), 1,29 (td, J = 7,2, 4,5 Hz, 3H) Etapa 2: 1-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 2 mediante el uso de 1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (1,43 g, 5,30 mmol) obtenido en la etapa 1 y carbamato de ferc-butilo (0,683 g, 5,83 mmol). (Rendimiento 37 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,04-5,92 (1H), 4,76-4,70 (1H), 4,26 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 4,22-4,09 (m, 2H), 3,09-2,93 (m, 2H), 2,66-2,50 (m, 1H), 1,98 (dd, J = 13,6, 3,8 Hz, 2H), 1,82-1,68 (2H), 1,64 (s, 9H), 1,31-1,22 (m, 3H)
Etapa 3: 1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
El 1-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (0,480 g, 1,370 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvió en DCM (12,3 ml), y después se añadió ácido trifluoroacético (1,37 ml) disuelto en DCM y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se disolvió en DCM y se lavó con agua. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 100 %)
1H RMN (cloroformo-d) 5 10,02-9,49 (1H), 7,56 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,90-4,54 (1H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,00-3,77 (1H), 3,28 (d, J = 16,5 Hz, 2H), 2,74-2,62 (m, 1H), 2,07 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,91-1,69 (2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 29: 1-(6-aminopiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Etapa 1: 1-(6-cloropiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se disolvió 2,6-dicloropiridina (0,565 g, 3,82 mmol) en etanol (6,71 ml) y se añadieron piperidin-4-carboxilato de etilo (0,500 g, 3,18 mmol) y DiPEA (1,11 ml, 6,36 mmol). Se agitó a 100°C durante 16 horas. Después de que la reacción se terminó añadiendo agua, se disolvió en éter dietílico y se lavó con agua. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 53 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,38-4,04 (m, 4H), 3,13-2,91 (m, 2H), 2,55 (tt, J = 11,0, 3,9 Hz, 1H), 2,01 (dd, J = 13,4, 3,4 Hz, 2H), 1,88-1,68 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Etapa 2: 1-(6-aminopiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 28 (etapa 2, etapa 3) mediante el uso de 1-(6-cloropiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo obtenido en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 36 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,49 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 8,4, 5,0 Hz, 2H), 4,19 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,69-2,54 (m, 1H), 2,08 (dd, J = 13,9, 3,5 Hz, 2H), 1,98 1,79 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 30: (R)-1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-carboxilato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 28 usando (R)-piperidin-3-carboxilato de etilo (0,621 ml, 4,03 mmol). (Rendimiento en 3 etapas 6 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,68 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,49-6,21 (1H), 6,07 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,43-3,30 (1H), 3,30-3,16 (1H), 2,63-2,47 (m, 1H), 2,19-2,03 (m, 1H), 1,91 -1,76 (m, 2H), 1,65-1,46 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 31: (R)-1-(6-aminopiridin-2-il)piperidin-3-carboxilato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 29 usando (R)-piperidin-3-carboxilato de etilo (0,500 g, 3,18 mmol). (Rendimiento en 3 etapas 37 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,49 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 8,4, 5,0 Hz, 2H), 4,19 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,69-2,54 (m, 1H), 2,08 (dd, J = 13,9, 3,5 Hz, 2H), 1,98 1,79 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 32: 2-(1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-4-il)acetato de etilo
Etapa 1: 2-(1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il)acetato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 36 usando 2-(piperidin-4-il)acetato de etilo (0,315 g, 1,84 mmol) obtenido en la etapa 3, 2,6-dicloropirimidina (2,023 mmol) y 0,77 ml de trietilamina. (Rendimiento 86 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,90-7,72 (m, 1H), 6,34-6,17 (m, 1H), 4,65-4,02 (m, 2H), 3,98 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,94-2,62 (m, 2H), 2,21 -2,04 (m, 2H), 2,04-1,81 (m, 1H), 1,81 -1,55 (m, 2H), 1,23-0,93 (m, 5H) Etapa 2: 2-(1 -(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-4-il)acetato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) mediante el uso de 2-(1 -(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il)acetato de etilo (0,45 g, 1,586 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento de 2 etapas 61 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,92-7,74 (m, 1H), 5,93 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,88-4,57 (2H), 4,32 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 4,13 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00-2,71 (m, 2H), 2,41-2,11 (m, 2H), 2,06 (ct, J = 11,2, 3,8 Hz, 1H), 1,87 1,63 (m, 2H), 1,37-1,04 (m, 5H)
Ejemplo de preparación 33: 2-(1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 2-(1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 36 mediante el uso de 2-metil-2-(piperidin-4-il)propanoato de metilo (0,26 g, 1,403 mmol) obtenido en la etapa 4 del ejemplo de preparación 34 y 2,4-dicloropirimidina (0,23 g, 1,544 mmol. (Rendimiento 81 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,13-7,81 (m, 1H), 6,44-6,26 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,72-3,52 (m, 3H), 2,82 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 2,32-1,74 (m, 2H), 1,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,43-1,16 (m, 2H), 1,16-0,91 (m, 6H)
Etapa 2: 2-(1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3 y etapa 4) usando 2-(1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanoato de metilo (0,344 g, 1,155 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 59 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,92-7,67 (m, 1H), 5,96-5,77 (m, 1H), 4,83 (d, J = 43,0 Hz, 2H), 4,50-4,27 (m, 2H), 3,72-3,58 (m, 3H), 2,81-2,59 (m, 2H), 1,93-1,70 (m, 1H), 1,68-1,42 (m, 2H), 1,31-1,15 (m, 2H), 1,15 0,96 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 34: 2-(1-(6-aminopiridin-2-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 4-(2-metoxi-2-oxoetilidin)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo
Se disolvieron 2-(trifenil-A5-fosfaniliden)acetato de metilo (15,6 g, 46,7 mmol) y 4-oxopiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (5 g, 25,09 mmol) en 50 ml de tolueno y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de confirmar que el material de partida desapareció por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (2 x 30 ml), la mezcla se lavó con salmuera (20 ml), el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y después el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9). (Rendimiento 94 %) 1
1RMN-H (400 MHz, cloroformo-d) 5 5,70 (s, 1H), 3,74-3,63 (3H), 3,56-3,38 (m, 4H), 2,92 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,36-2,20 (m, 2H), 1,51-1,37 (m, 9H)
Etapa 2: 4-(2-metoxi-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 94 usando 4-(2-metoxi-2-oxoetilidin)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (1 g, 3,92 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento 99 %)
1H RMN (cloroformo-d) 54,20-3,96 (m, 2H), 3,75-3,64 (m, 3H), 2,73 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 2,30-2,21 (2H), 2,00 1,89 (m, 1H), 1,70 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,51-1,41 (m, 9H), 1,17 (cd, J = 12,3, 4,2 Hz, 2H)
Etapa 3: 4-(1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Se disolvieron 1,67 ml de diisopropilamina en 7,5 ml de THF en presencia de nitrógeno y se añadieron lentamente gota a gota 4,66 ml de n-butil-litio a 0 °C, seguido de agitación durante 30 minutos. A continuación, se disolvió 4-(2-metoxi-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 3,89 mmol) sintetizado en la etapa 2 en 5 ml de THF en presencia de nitrógeno, se añadió lentamente gota a gota y se agitó durante 30 minutos. Después de eso, se añadieron 1,22 ml de yoduro de metilo y se agitó a -78 °C durante 1 hora. Esto se repitió una vez más, y después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se confirmó que la reacción se había completado por TLC. La reacción se terminó con cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml), se lavó con salmuera (10 ml), y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9). (Rendimiento 68 %)
1H RMN (cloroformo-d) 54,14 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70 (c, J = 4,1 Hz, 3H), 2,66 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,77-1,67 (m, 1H), 1,66-1,59 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,31-1,18 (m, 2H), 1,18-1,08 (m, 6H)
Etapa 4: 2-Metil-2-(piperidin-4-il)propanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 36 usando 4-(1 -metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,35 g, 1,226 mmol) sintetizado en la etapa 3. (Rendimiento 99 %)
m/z (M+H)+ calculado para C10H20NO2: 186, encontrado 186
Etapa 5: 2-(1-(6-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 36 usando 2-metil-2-(piperidin-4-il)propanoato de metilo (0,227 g, 1,225 mmol) sintetizado en la etapa 4. (Rendimiento 42 %) 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,48-7,29 (m, 1H), 6,60-6,48 (1H), 6,48-6,37 (1H), 4,44-4,23 (m, 2H), 3,73 3,54 (m, 3H), 2,83-2,62 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 1H), 1,71-1,47 (m, 2H), 1,47-1,19 (m, 2H), 1,19-1,05 (m, 6H) Etapa 6: 2-(1-(6-aminopiridin-2-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3 y etapa 4) usando 2-(1-(6-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanoato de metilo (0,16 g, 0,539 mmol) sintetizado en la etapa 5. (Rendimiento en 2 etapas 43 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,30-7,17 (m, 1H), 6,07-5,91 (m, 1H), 5,91-5,73 (m, 1H), 4,29 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 18,8 Hz, 2H), 3,66 (dd, J = 15,8, 14,9 Hz, 3H), 2,75-2,50 (2H), 1,85-1,70 (m, 1H), 1,61 1,43 (m, 2H), 1,43-1,26 (m, 2H), 1,18-1,04 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 35: 2-(4-(2-aminopirimidin-4-il)piperazin-1-il)acetato de etilo
Etapa 1: 4-(2-cloropirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
Se disolvió 2,4-dicloropirimidina (0,200 g, 1,343 mmol) en DCM (6,71 ml) y después se añadieron piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,300 g, 1,611 mmol) y DIPEA (0,586 ml, 3,36 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 83 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,06 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,71-3,59 (3H), 3,57-3,45 (m, 4H), 1,52-1,43 (9H)
Etapa 2: hidrocloruro de 2-cloro-4-(piperazin-1-il)pirimidina
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 28 mediante el uso de 4-(2-cloropirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de íerc-butilo (0,332 g, 1,11 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento 100 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,25 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,1, 1,1 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,40 (t, J = 5,3 Hz, 4H)
Etapa 3: 2-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperazin-1-il)acetato de etilo
Se disolvió hidrocloruro de 2-cloro-4-(piperazin-1-il)pirimidina (0,095 g, 0,404 mmol) obtenido en la etapa 2 en acetonitrilo (4 ml), seguido de la adición de 2-bromoacetato de etilo (0,067 ml, 0,606 mmol) y carbonato de potasio (0,168 g, 1,212 mmol). Se agitó a 60 °C durante 16 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 33 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,04 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 4H), 3,27 (s, 2H), 2,67 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Etapa 4: 2-(4-(2-aminopirimidin-4-il)piperazin-1 -il)acetato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 2 usando 2-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperazin-1 -il)acetato de etilo (0,038 g, 133 mmol) obtenido en la etapa 3. (Rendimiento en 2 etapas 33 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,84 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,18 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,24 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,31 -1,23 (m, 3H)
Ejemplo de preparación 36: 2-(1-(6-aminopiridin-2-il)piperidin-4-il)acetato de etilo
Etapa 1: 4-(2-etoxi-2-oxoetilidin)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo
Se disolvió 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (6,75 g, 30,1 mmol) en 40 ml de THF en presencia de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (1,204 g, 50,2 mmol) a 0 °C, y se disolvió 4-oxopiperidin-1 -carboxilato de íerc-butilo (5 g, 25,09 mmol) en 10 ml de THF y se añadió lentamente gota a gota. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se confirmó que el material de partida desapareció por TLC. La reacción se terminó con cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml) y se lavó con salmuera (20 ml), y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9). (Rendimiento 25 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 55,51 (s, 1H), 4,19-4,01 (m, 2H), 3,95-3,78 (m, 2H), 3,56-3,43 (m, 2H), 3,08 2,91 (2H), 2,07 (d, J = 38,4 Hz, 2H), 1,55-1,36 (9H), 1,31-1,18 (m, 3H)
Etapa 2: 4-(2-etoxi-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 94 usando 4-(2-etoxi-2-oxoetilidin)piperidin-1 -carboxilato de íerc-butilo (0,6 g, 2,228 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento 99 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 54,26-3,90 (m, 4H), 2,84-2,58 (m, 2H), 2,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,01-1,78 (m, 1H), 1,73-1,59 (2H), 1,48-1,39 (m, 9H), 1,32-1,19 (m, 3H), 1,19-1,02 (m, 2H)
Etapa 3: 2-(piperidin-4-il)acetato de etilo
Se disolvió 4-(2-etoxi-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (0,6 g, 2,248 mmol) obtenido en la etapa 2 en 10 ml de diclorometano, se añadieron gota a gota 2,76 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4,0 M (1,4-dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se terminó con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml), y se lavó con salmuera (10 ml), el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9). (Rendimiento 99 %)
m/z (M+H)+ calculado para C9H18NO2: 172, encontrado 172
Etapa 4: 2-(1 -(6-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il)acetato de etilo
Se disolvieron 2-(piperidin-4-il)acetato de etilo (0,385 g, 2,247 mmol) obtenido en la etapa 3, 2,6-dicloropiridina (0,399 g, 2,7 mmol) y 0,982 ml de DIPEA en 8 ml de Dm F y se agitaron a 100 °C durante 15 horas. Después de confirmar que la reacción se había completado por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (2 x 15 ml), se lavó con salmuera (20 ml), y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9). (Rendimiento 35 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,38-4,23 (2H), 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,88 (td, J = 12,7, 2,3 Hz, 2H), 2,36-2,19 (m, 2H), 2,17-1,98 (m, 1H), 1,88-1,75 (2H), 1,37-1,19 (m, 5H)
Etapa 5: 2-(1-(6-aminopiridin-2-il)piperidin-4-il)acetato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 2-(1 -(6-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il)acetato de etilo (0,22 g, 0,778 mmol) obtenido en la etapa 4. (Rendimiento en 2 etapas 69 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,30 (s, 1H), 6,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,33-4,22 (2H), 4,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,02 (tt, J = 11,3, 3,8 Hz, 1H), 1,80 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,41-1,21 (m, 5H)
Ejemplo de preparación 37: (2-aminopirimidin-4-il)-E-prolinato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 28 usando hidrocloruro de L-prolinato de metilo (0,267 g, 1,611 mmol). (Rendimiento en 3 etapas 40 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,03-5,72 (1H), 4,70 (s, 2H), 4,65-4,41 (1H), 3,88 3,70 (3H), 3,70-3,55 (1H), 3,55-3,30 (1H), 2,52-2,22 (1H), 2,22-2,00 (m, 3H)
Ejemplo de preparación 38: 1-(6-aminopiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 29 usando hidrocloruro de pirrolidin-3-carboxilato de metilo (0,500 g, 3,02 mmol). (Rendimiento en 3 etapas 10 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,26 (m, 1H), 5,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,26-4,07 (m, 2H), 3,85-3,70 (m, 4H), 3,70-3,53 (m, 2H), 3,53-3,37 (m, 1H), 3,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,37-2,20 (m, 2H) Ejemplo de preparación 39: 1-(2-aminopirimidin-4-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 28 usando hidrocloruro de pirrolidin-3-carboxilato de metilo (0,667 g, 4,03 mmol). (Rendimiento en 3 etapas 14 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,79-3,65 (m, 4H), 3,65-3,46 (m, 2H), 3,40 (s, 1H), 3,13 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 7,0 Hz, 2H)
Ejemplo de preparación 40: 1-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilpiperidin-3-carboxilato de etilo
Etapa 1: piperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(íerc-butil) y 3-etilo
Se disolvió piperidina-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 6,36 mmol) en DCM (50 ml), y después se añadieron dicarbonato de di-íerc-butilo (1,754 ml, 7,63 mmol) y TEA (1,733 ml, 12,72 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que la reacción se terminó añadiendo agua, se disolvió en DCM y se lavó con agua. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 70 %)
1-H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 54.,6 (c, J = 7,1 Hz, 3H), 3,94 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,93 (s, 1H), 2,87-2,75 (m, 1H), 2,45 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,06 (dd, J = 13,1,4,0 Hz, 1H), 1,72 (dt, J = 13,1,3,7 Hz, 1H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,51-1,45 (m, 10H), 1,32-1,17 (m, 3H)
Etapa 2: 3-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato de 1-(íerc-butil) y 3-etilo
Se disolvió diisopropilamina (1,277 ml, 8,96 mmol) en THF (22,4 ml) y después se añadió n-butil-litio (3,58 ml, 8,96 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 minutos, y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y después se redujo la temperatura a -78 °C. A la mezcla de reacción, se disolvió piperidin-1,3-dicarboxilato de 1-(íerc-butil) y 3-etilo (1,153 g, 4,48 mmol) obtenido en la etapa 1 en THF (22,40 ml) y se añadió. Después de agitar a -78 °C durante 1 hora, se añadió yodometano (0,336 ml, 5,37 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la reacción se terminó con disolución acuosa de cloruro de amonio, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 21 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 54,21-4,03 (m, 2H), 3,82 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,48-3,36 (m, 1H), 3,32-3,18 (m, 1H), 3,17-3,07 (1H), 2,07-1,95 (m, 1H), 1,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,56 (s, 1H), 1,52 (dd, J = 9,6, 4,1 Hz, 0H), 1,48-1,38 (m, 11H), 1,29-1,20 (m, 3H), 1,14 (s, 3H)
Etapa 3: hidrocloruro de 3-metilpiperidin-3-carboxilato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 1 usando 3-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato de 1-(íerc-butil) y 3-etilo (0,250 g, 0,921 mmol) obtenido en la etapa 2 y la siguiente etapa se usó inmediatamente sin purificación adicional.
m/z (M+H)+ calculado para C9H18NO2: 172, encontrado 172
Etapa 4: 1 -(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilpiperidin-3-carboxilato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 28 usando hidrocloruro de 3-metilpiperidin-3-carboxilato de etilo (0,191 g, 0,921 mmol) obtenido en la etapa 3. (Rendimiento en 3 etapas 45 %) 1
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,83 (c, J = 6,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 17,1 Hz, 2H), 4,31-4,02 (m, 3H), 3,98 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,24-2,93 (m, 2H), 2,18 (dt, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H), 1,69-1,53 (m, 2H), 1,53-1,41 (m, 1H), 1,20-0,94 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 41: (S)-2-(1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-il)acetato de bencilo
Etapa 1: ácido (R)-1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-carboxílico
El intermedio obtenido en el ejemplo de preparación 30, (R)-1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-carboxilato de etilo (0,950 g, 3,52 mmol) se añadió a THF (17,6 ml) y etanol (17,6 ml), y después se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 N (2,94 ml, 17,61 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 66 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,40-4,18 (1H), 4,18-4,11 (2H), 4,02 (s, 1H), 3,39 (dd, J = 13,5, 9,4 Hz, 1H), 3,25 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,61 -2,44 (m, 1H), 2,16-2,04 (m, 1H), 1,93-1,70 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 1H), 1,25 (td, J = 7,1,2,7 Hz, 3H)
Etapa 2: (S)-2-(1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il)acetato de bencilo
El ácido (R)-1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-carboxílico (0,300 g, 1,241 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en DCM (12,4 ml) y después se añadieron secuencialmente gota a gota cloruro de oxalilo (0,543 ml, 6,21 mmol) y DMF (0,481 pl, 6,21 pmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el disolvente se eliminó a presión reducida. La reacción se disolvió en acetonitrilo (10,3 ml) y THF (10,3 ml), y después se añadió trimetilsilildiazometano (1,86 ml, 3,72 mmol) disuelto en 2 M en éter dietílico a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida. La reacción se disolvió en 2,4,6-trimetilpiridina (8,26 ml), se añadió alcohol bencílico (0,271 ml, 2,61 mmol), seguido de agitación a 180 °C durante 7 minutos. Después de que la reacción se terminó añadiendo agua, se disolvió en éter dietílico, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 52 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,07 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,49-4,17 (1H), 4,06 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 13,3, 9,3 Hz, 1H), 3,40-3,26 (m, 1H), 2,73-2,59 (m, 1H), 2,17 (dd, J = 17,7, 4,6 Hz, 1H), 2,01-1,79 (m, 2H), 1,73-1,54 (m, 1H)
Etapa 3: (S)-2-(1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-il)acetato de bencilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 2 usando (S)-2-(1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il)acetato de bencilo (0,224 g, 0,648 mmol) obtenido en la etapa 2. (Rendimiento en 2 etapas 40 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,82 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 5H), 5,89 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,17 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,18 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 13,1, 10,1 Hz, 1H), 2,44-2,25 (m, 2H), 2,07 (dd, J = 10,7, 7,3 Hz, 1H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,72 (dt, J = 13,4, 4,0 Hz, 1H), 1,60-1,47 (m, 1H), 1,39-1,22 (m, 1H)
Ejemplo de preparación 42: (S,£)-3-(1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-il)acrilato de etilo
Etapa 1: (R)-3-formilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Se disolvió piperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(ferc-butilo) y 3-etilo (1,73 g, 6,72 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 40 en tolueno (67,2 ml) y después se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1 M (16,81 ml, 16,81 mmol) gota a gota a -78 °C y se agitó durante 3 horas y 30 minutos. La reacción se terminó añadiendo lentamente acetato de etilo (10 ml) y metanol (5 ml) a -78 °C. Después de 15 minutos, se añadió una disolución acuosa 1 M de tartrato de sodio y potasio y se agitó durante 1 hora, y después se diluyó con acetato de etilo y se filtró para eliminar el precipitado. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y después se purificó mediante una columna de gel de sílice para obtener el producto deseado. (Rendimiento 20 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,69 (s, 1H), 3,91 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 13,5, 8,5 Hz, 1H), 3,14-2,99 (m, 1H), 2,41 (s, 1H), 1,93 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,76-1,59 (m, 2H), 1,52-1,46 (m, 1H), 1,46-1,36 (9H)
Etapa 2: (S,£)-3-(3-etoxi-3-oxopro-1-fen-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Se disolvió (R)-3-formilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,283 g, 1,327 mmol) obtenido en la etapa 1 en DCM (6,63 ml), y se añadió 2-(trifenil-15-fosfaniliden)acetato de etilo (0,601 g, 1,725 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y después se purificó mediante una columna de gel de sílice para obtener el producto deseado. (Rendimiento 96 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 56,83 (dd, J = 15,8, 6,6 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 16,0, 1,4 Hz, 1H), 4,18 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,89 (td, J = 8,6, 4,3 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,43-2,22 (m, 1H), 1,87 (dd, J = 13,0, 3,9 Hz, 1H), 1,67 (dt, J = 13,0, 3,9 Hz, 1H), 1,48 (s, 1H), 1,43 (d, J = 14,6 Hz, 9H), 1,41-1,31 (m, 1H), 1,27 (dd, J = 13,5, 6,2 Hz, 3H)
Etapa 3: (S,£)-3-(1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il)acrilato de etilo
Se obtuvo hidrocloruro de (S,£j-3-(piperidin-3-il)acrilato de etilo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 1 usando (S,£)-3-(3-etoxi-3-oxopro-1-fen-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa 2, y después el producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 28 sin purificación adicional. (Rendimiento 91 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 15,8, 7,1 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 16,0, 1,4 Hz, 1H), 4,51 -4,15 (m, 3H), 3,06-2,92 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 13,0, 10,7 Hz, 1H), 2,51-2,31 (m, 1H), 2,01-1,92 (1H), 1,90-1,78 (1H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,52-1,41 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Etapa 4: (S,£)-3-(1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-il)acrilato de etilo
El producto deseado se preparó de una manera similar al ejemplo de preparación 2 usando (S,E)-3-(1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il)acrilato de etilo obtenido en la etapa 3. (Rendimiento en 2 etapas 49 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,94-7,81 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 15,9, 7,0 Hz, 1H), 5,97 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,95-5,84 (1H), 4,73 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,23 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,20-4,06 (m, 1H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 13,1, 10,4 Hz, 1H), 2,48-2,31 (1H), 1,98 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,87-1,77 (m, 1H), 1,62 1,53 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 43: 1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-carboxilato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 28 usando piperidin-3-carboxilato de etilo (0,626 ml, 4,03 mmol). (Rendimiento en 3 etapas 14 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,86 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,58-4,29 (1H), 4,29-4,14 (2H), 4,14-4,01 (1H), 3,33-3,12 (1H), 3,12-2,98 (1H), 2,67-2,43 (m, 1H), 2,23-1,96 (1H), 1,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 1,74-1,61 (1H), 1,56 (s, 1H), 1,39-1,23 (3H)
Ejemplo de preparación 44: (S)-2-((1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)acetato de ferc-butilo
Etapa 1: (S)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo
Se disolvió hidrocloruro de (S)-piperidin-3-ol (1,0 g, 7,27 mmol) en DCM (14,5 ml), se añadió TEA (2,026 ml, 14,53 mmol) y se añadió gota a gota carbonohidrocloruro de bencilo (1,025 ml, 7,27 mmol) a 0 °C durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente a 0 °C durante 30 minutos, se diluyó con DCM y se lavó con disolución acuosa de HCl 1 N. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y después el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Se usó en la siguiente reacción inmediatamente sin purificación adicional.
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,57-7,31 (m, 5H), 5,27-5,09 (2H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,61 (s, 1H), 3,38 3,15 (m, 2H), 2,00-1,87 (m, 1H), 1,87-1,73 (1H), 1,73-1,46 (m, 3H)
Etapa 2: (S)-3-(2-(terc- butoxi)-2-oxoetoxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo
Después de disolver el (S)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo (7,27 mmol) obtenido en la etapa 1 en tolueno (14,5 ml), se añadieron 2-bromoacetato de terc-butilo (1,611 ml, 10,91 mmol) e hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio (0,074 g, 0,218 mmol) disuelto en 5 ml de agua. Se añadió gota a gota hidróxido de sodio (7,27 g, 182 mmol) disuelto en 7,27 ml de agua a la reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con salmuera. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (rendimiento 59 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,46-7,26 (5H), 5,11 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,88 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,21-3,07 (2H), 1,96 (s, 1H), 1,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H)
Etapa 3: (S)-2-(piperidin-3-iloxi)acetato de tere- butilo
Se disolvió (S)-3-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetoxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo obtenido en la etapa 2 en etanol (21,2 ml), y después se añadió Pd/C (0,1485 g, 1,395 mmol) y se realizó una reacción de desprotección usando un globo de hidrógeno. Después de la filtración a través de una almohadilla de Celite, el disolvente se eliminó a presión reducida y se purificó por columna de gel de sílice para obtener el producto deseado. (Rendimiento 100 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 54,03 (dd, J = 25,9, 16,5 Hz, 2H), 3,45-3,31 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 12,4, 2,6 Hz, 1H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,78-2,62 (2H), 2,04-1,91 (m, 1H), 1,79-1,70 (1H), 1,61 (tt, J = 12,8, 4.4 Hz, 1H), I , 56-1,39 (m, 11H)
Etapa 4: (S)-2-((1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)acetato de tere- butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 28 usando (S)-2-(piperidin-3-iloxi)acetato de terc-butilo (0,517 g, 1,577 mmol) obtenido en la etapa 3. (Rendimiento en 3 etapas 50 %) 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,83 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,15 (d, J = I I , 9 Hz, 1H), 4,06-4,00 (2H), 3,87 (s, 1H), 3,41 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 3,21-3,04 (m, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,83 (s, 1H), 1,53-1,38 (m, 11H)
Ejemplo de preparación 45: (S)-2-((1-(6-aminopiridin-2-il)piperidin-3-il)oxi)acetato de terc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 29 y el ejemplo de preparación 2 usando (S)-2-(piperidin-3-iloxi)acetato de terc-butilo (0,503 g, 2,336 ml) preparado en la etapa 3 del ejemplo de preparación 44. (Rendimiento en 3 etapas 6 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 12,3, 4,1 Hz, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,45 (td, J = 9,1,4,4 Hz, 1H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,09 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,89-1,74 (m, 1H), 1,55-1,49 (m, 2H), 1,47 (s, 9H)
Ejemplo de preparación 46: (R)-2-((1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)acetato de terc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 44 usando Hidrocloruro de (R)-piperidin-3-ol (1,0 g, 7,27 mmol). (Rendimiento en 5 etapas 23 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,21-4,08 (1H), 4,08-3,96 (2H), 3,84 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,55-3,37 (m, 1H), 3,27-3,08 (2H), 2,29-1,89 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,69-1,57 (m, 1H), 1,57-1,48 (m, 1H), 1,47 (s, 9H)
Ejemplo de preparación 47: (R)-2-((1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)-2-metilpropanoato de íerc-butilo
Etapa 1: (R)-1-bencilpiperidin-3-ol
Se disolvió hidrocloruro de (R)-piperidin-3-ol (1,0 g, 7,27 mmol) en DMF (14,5 ml) y se añadieron carbonato de potasio (2,210 g, 15,99 mmol) y bromuro de bencilo (0,951 ml, 7,99 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 3 días. Después de filtrar carbonato de potasio, el disolvente DMF se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 57 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,33 (td, J = 8,0, 6,1 Hz, 4H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,84 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,50 (d, J = 14,0 Hz, 3H), 2,27 (s, 1H), 1,95-1,74 (1H), 1,75-1,46 (m, 3H)
Etapa 2: (R)-2-((1-bencilpiperidin-3-il)oxi)acetato de íerc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del Ejemplo de preparación 44 usando (R)-1 -bencilpiperidin-3-ol (0,785 g, 4,10 mmol) preparado en la etapa 1. (Rendimiento 40 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,39-7,26 (m, 4H), 7,24-7,20 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,49-3,39 (m, 1H), 3,06-2,91 (m, 1H), 2,65 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,07-1,90 (3H), 1,71 (dt, J = 13,7, 3,7 Hz, 1H), 1,55-1,46 (1H), 1,46-1,40 (m, 9H), 1,28 (ddd, J = 22,1, 12,2, 4,5 Hz, 1H)
Etapa 3: (R)-2-((1-bencilpiperidin-3-il)oxi)-2-metilpropanoato de íerc-butilo
Después de disolver (R)-2-((1 -bencilpiperidin-3-il)oxi)acetato de íerc-butilo (0,507 g, 1,660 mmol) preparado en la etapa 2 en THF (10 ml), se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1,938 ml, 2,52 mmol) a -78 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se enfrió a -78 °C y después se añadió yodometano (0,068 ml, 1,109 mmol) disuelto en THF (0,7 ml). Se agitó de nuevo a temperatura ambiente durante 1 hora. Se obtuvo 2-(((R)-1 -bencilpiperidin-3-il)oxi)propanoato de íerc-buíilo al que se añadió un grupo metilo mediante purificación con columna de gel de sílice. Se repitió el mismo método para obtener el producto deseado. (Rendimiento 38 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,28 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 7,24-7,15 (m, 1H), 3,48 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 3,46 3,37 (m, 1H), 3,01 (dt, J = 10,5, 2,1 Hz, 1H), 2,76-2,64 (m, 1H), 2,04-1,81 (m, 4H), 1,64 (tt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 1,58-1,45 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 9H), 1,34 (s, 3H), 1,33-1,29 (m, 3H), 1,29-1,14 (m, 1H)
Etapa 4: (R)-2-((1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)-2-metilpropanoato de íerc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 44 (etapa 3, etapa 4) usando (R)-2-((1-bencilpiperidin-3-il)oxi)-2-metilpropanoato de íerc-butilo preparado en la etapa 3. (Rendimiento en 4 etapas 43 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,14 (d, J = 95,6 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,54 (s, 1H), 3,13 (s, 2H), 2,33-2,01 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,38 (d, J = 14,2 Hz, 6H)
Ejemplo de preparación 48: 1-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 40 usando hidrocloruro de pirrolidin-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 6,04 mmol). (Rendimiento en 6 etapas 30 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,82 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,99-3,76 (1H), 3,71 (s, 3H), 3,52 (s, 1H), 2,54-2,36 (1H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (s, 3H)
Ejemplo de preparación 49: 1-(6-aminopiridin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 29 usando el intermedio, hidrocloruro de 3-metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (0,390 g, 2,171 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 48. (Rendimiento en 3 etapas 10 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,83 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,57-3,41 (m, 2H), 3,32 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,51 -2,36 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,37 (s, 3H)
Ejemplo de preparación 50: (1r,4r)-4-((2-aminopirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de metilo
Etapa 1: (1r,4r)-4-hidroxiciclohexan-1-carboxilato de metilo
Se disolvió ácido (1 r,4r)-4-hidroxiciclohexan-1 -carboxílico (0,300 g, 2,081 mmol) en metanol (10 ml) y se añadió ácido sulfúrico (0,017 ml, 0,312 mmol). Después de agitar a 60 °C durante 16 horas, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y se purificó por columna de gel de sílice para obtener el producto deseado. (Rendimiento 100 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,25 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,64-6,50 (m, 1H), 5,16-5,05 (1H), 3,73-3,62 (m, 3H), 2,35 (tt, J = 11,4, 3,7 Hz, 1H), 2,18 (dt, J = 12,8, 3,5 Hz, 2H), 2,07 (dd, J = 14,2, 3,7 Hz, 2H), 1,74-1,56 (m, 2H), 1,49 (ddd, J = 23,0, 12,7, 3,5 Hz, 2H)
Etapa 2: (1r,4r)-4-((2-aminopirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 117 usando (1r,4r)-4-hidroxiciclohexan-1-carboxilato de metilo (0,333 g, 2,105 mmol). (Rendimiento en 2 etapas 28 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,98 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,02-4,89 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,68 (dd, J = 7,3, 2,7 Hz, 5H), 2,44-2,26 (m, 1H), 2,20-1,99 (m, 4H), 1,71-1,57 (m, 2H), 1,52 (s, 1H), 1,41 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, 1H)
Ejemplo de preparación 51: (1s,4s)-4-((2-aminopirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 50 usando ácido (1s,4s)-4-hidroxiciclohexan-1-carboxílico (1,000 g, 6,94 mmol). (Rendimiento en 3 etapas 20 %) 1
1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,93 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,00 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,20-4,97 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,45-2,31 (m, 1H), 2,04-1,81 (m, 4H), 1,79-1,52 (m, 4H)
Ejemplo de preparación 52: 2-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo
Después de disolver 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de metilo (250 mg, 0,972 mmol), 4,4,4,4,5,5,5,5-octametil-2,2-bi(1,3,2-dioxaborolano) (296 mg, 1,17 mmol), acetato de potasio (286 mg, 2,92 mmol) y complejo de diclorometano- dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) (39,7 mg, 0,0490 mmol) en 9,72 ml de 1,4-dioxano, el oxígeno disuelto se eliminó a través de burbujeo de nitrógeno con agitación, y el flujo de entrada de aire exterior se bloqueó en un recipiente sellado. La reacción se agitó a 110 °C durante 15 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Después de filtrar a través de una almohadilla de Celite y eliminar el disolvente orgánico a presión reducida, el producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano). (Rendimiento 94 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,77 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46-7,37 (1H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,34 (s, 12H)
Etapa 2: 2-(3-(6-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)fenil)2-metilpropanoato de metilo
2-Metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo (279 mg, 0,917 mmol) sintetizado en la etapa 1 y (6-bromopiridin-2-il)carbamato de íerc-butilo (251 mg, 0,917 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 73, una disolución acuosa 2 M de carbonato de sodio (1,38 ml, 2,75 mmol) y bis(trifenilfosfino)dicloropaladio (64 mg, 0,092 mmol) se disolvieron en 7,64 ml de dimetoxietano, y se eliminó el oxígeno disuelto a través de burbujeo de nitrógeno con agitación, y se bloqueó el flujo de entrada de aire exterior en un recipiente sellado. La reacción se agitó a 100 °C durante 15 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Después de filtrar a través de una almohadilla de Celite y eliminar el disolvente orgánico a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con salmuera. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano). (Rendimiento 72 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,76-7,66 (1H), 7,42-7,33 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,64 (s, 6H), 1,55 (s, 9H)
Etapa 3: 2-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 19 usando 2-(3-(6-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)fenil)2-metilpropanoato de metilo (244 mg, 0,659 mmol) sintetizado en la etapa 2. (Rendimiento 81 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,92 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84-7,70 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,54-6,39 (1H), 4,49 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,64 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 53: 2-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo
Se disolvieron 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,5 g, 1,944 mmol) y 4,4,4,4,5,5,5,5-oxametil-2,2-bis(1,3,2-dioxaborolano) (0,494 g, 1,944 mmol), acetato de potasio (0,478 g, 4,862 mmol), complejo de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) diclorometano (0,08 g, 0,098 mmol) en 8 ml de 1,4-dioxano y se agitó a 110 °C durante 4 horas. Después de confirmar que la reacción se había completado por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (2 x 15 ml), se lavó con salmuera (20 ml), y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9). (Rendimiento 85 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,76 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,71-3,53 (m, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,33 (s, 12H)
Etapa 2: 2-(3-(2-cloropirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
2-Metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo obtenido en la etapa 1 (0,25 g, 0,822 mmol), 2,4-dicloropirimidina (0,147 g, 0,986 mmol), 1 ml de carbonato de sodio y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,058 g, 0,082 mmol) se disolvieron en 4 ml de DME y se agitó a 100 °C durante 4 horas. Después de confirmar que la reacción se había completado por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (2 x 15 ml), se lavó con salmuera (20 ml), y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9). (Rendimiento 80 %) 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,66-8,55 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 15,1, 1,8 Hz, 1H), 7,98-7,85 (m, 1H), 7,66 7,56 (m, 1H), 7,56-7,38 (m, 2H), 3,70-3,59 (3H), 1,67-1,58 (m, 6H)
Etapa 3: 2-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 2-(3-(2-cloropirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,19 g, 0,653 mmol) obtenido en la etapa 2. (rendimiento en 2 etapas 64 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,50-7,38 (2H), 7,06 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,65 (t, J = 15,3 Hz, 3H), 1,63 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 54: 2-(4-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 53 usando 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de metilo (1 g, 3,89 mmol). (Rendimiento 95 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39-7,31 (m, 2H), 3,74-3,59 (m, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,37-1,32 (m,12H)
Etapa 2: 2-(4-(6-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 53 usando 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo (0,62 g, 2,038 mmol) obtenido en la etapa 1 y (6-cloropiridin-2-il)carbamato de ferc-butilo (0,559 g, 2,446 mmol). (Rendimiento 62 %) 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,88 (dt, J = 8,5, 2,1 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,52 (s, 9H)
Etapa 3: 2-(4-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 19 usando 2-(4-(6-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,467 g, 1,263 mmol) obtenido en la etapa 2. (Rendimiento 78 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,99-7,75 (m, 2H), 7,57-7,44 (m, 1H), 7,44-7,33 (m, 2H), 7,16-6,94 (m, 1H), 6,51-6,35 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,72-3,51 (m, 3H), 1,73-1,51 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 55: 2-(4-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 2-(4-(2-cloropirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 53 usando 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo (0,7 g, 2,301 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 54 y 2,4-dicloropirimidina (0,411 g, 2,76 mmol). (Rendimiento 99 %) 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,65-8,56 (m, 1H), 8,09-8,01 (m, 2H), 7,61 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,53-7,43 (m, 2H), 3,66 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,62 (d, J = 9,6 Hz, 6H)
Etapa 2: 2-(4-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 2-(4-(2-cloropirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,59 g, 2,029 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 44 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,43-8,20 (m, 1H), 8,05-7,83 (m, 2H), 7,54-7,34 (2H), 7,06-6,89 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,70-3,55 (m, 3H), 1,69-1,51 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 56: 3-(3-(2-aminopiridin-4-il)fenil)propanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 26 usando 3-(3-bromofenil)propanoato de metilo (1 g, 4,11 mmol). (Rendimiento en 2 etapas 69 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,89 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,64-4,42 (2H), 3,70 (s, 3H), 3,04 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
Ejemplo de preparación 57: 3-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)propanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 28 y el ejemplo de preparación 2 usando el intermedio, 3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo (0,200 g, 0,689 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 56. (Rendimiento en 3 etapas 43 %) 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 8,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84-7,74 (m, 1H), 7,47-7,37 (1H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,57-5,31 (2H), 3,70 (d, J = 22,6 Hz, 3H), 3,03 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
Ejemplo de preparación 58: 3-(3-(2-aminopiridin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Etapa 1: 3-(3-bromofenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Se añadió diisopropilamina (20,5 ml, 144 mmol) a 400 ml de tetrahidrofurano anhidro, y se añadió lentamente gota a gota n-butil-litio 2,5 M (57,6 ml, 144 mmol) a -78 °C. La disolución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. La temperatura se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos, después se redujo a -78 °C y se agitó durante 10 minutos. La disolución de reacción se añadió gota a gota a isobutirato de metilo (16,5 ml, 144 mmol) disuelto en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. La disolución de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora, y se añadió lentamente gota a gota 1-bromo-3-(bromometil)benceno (30,0 g, 120 mmol) disuelto en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. La disolución de reacción se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos. La reacción se terminó añadiendo una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico a la disolución de reacción, seguido de extracción con éter dietílico. La fase orgánica se concentró a presión reducida y después se purificó por una columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano) para obtener el producto deseado. (Rendimiento 72 %).
1H RMN (cloroformo-d) 57,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26-7,20 (1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,81 (s, 2H), 1,18 (s, 6H)
Etapa 2: 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 52 usando 3-(3-bromofenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo obtenido en la etapa 1. (Rendimiento 73 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 1,33 (s, 12H), 1,18 (s, 6H)
Etapa 3: 3-(3-(2-aminopiridin-4-il)fenil)2,2-dimetilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 4-bromopiridin-2-amina (109 mg, 0,628 mmol) y 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilpropanoato de metilo (200 mg, 0,628 mmol) obtenido en la etapa 2, y la siguiente reacción se llevó a cabo sin purificación.
1H RMN (cloroformo-d) 58,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,56-4,43 (2H), 3,66 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,21 (s, 6H) Ejemplo de preparación 59: 3-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Etapa 1: 3-(3-(2-cloropirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 2,4-dicloropirimidina (1,40 g, 9,43 mmol) y 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilpropanoato de metilo (3,00 g, 9,43 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 58. (Rendimiento 76 %)
1H RMN (cloroformo-d) 5 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,62 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 1,22 (s, 6H)
Etapa 2: 3-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 3, 4 del ejemplo de preparación 19 usando 3-(3-(2-cloropirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2,18 g, 7,15 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 44 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80-7,69 (1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12-6,97 (1H), 5,31 (d, J = 22,0 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,94 (s, 2H), 1,21 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 60: 2-(2-aminopiridin-4-il)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 usando ácido 2-(2-cloropiridin-4-il)acético (5,00 g, 29,1 mmol). (Rendimiento en 4 etapas 5 %)
1H RMN (cloroformo-d) 58,00 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,66-6,54 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 1,52 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 61: 2-(6-aminopiridin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo
Etapa 1: 2-(6-cloropiridin-2-il)acetato de etilo
Se añadió diisopropilamina (1,77 ml, 12,4 mmol) a 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, y Se añadió lentamente gota a gota n-butil-litio 2,5 M (4,97 ml, 12,4 mmol) a -78 °C. La disolución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. La temperatura se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos, después se redujo a -78 °C y se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota a la disolución de reacción 2-cloro-6-metilpiridina (0,57 ml, 5,2 mmol) disuelta en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. La disolución de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora, y se añadió lentamente gota a gota carbonato de dietilo (0,75 ml, 6,2 mmol) disuelto en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. La disolución de reacción se elevó a 0 °C y se agitó durante 4 horas. La reacción se terminó añadiendo una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a la disolución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a presión reducida y después se purificó por una columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano) para obtener el producto deseado. (Rendimiento 88 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 1,29-1,20 (m, 3H)
Etapa 2: 2-(6-aminopiridin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 2, etapa 3, etapa 4) usando 2-(6-cloropiridin-2-il)acetato de etilo (903 mg, 4,52 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento en 3 etapas 5 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,19-4,12 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 62: 3-(6-aminopiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
Etapa 1: 2-(bromometil)-6-cloropiridina
Se disolvieron 2-cloro-6-metilpiridina (3,00 g, 23,5 mmol), W-bromosuccinimida (4,19 g, 23,5 mmol) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,077 g, 0,47 mmol) en 50 ml de 1,2-dicloroetano, se calentaron a 80 °C durante 3 horas y se lavaron con salmuera. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano). (Rendimiento 25 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,67 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,50 (s, 2H)
Etapa 2: 3-(6-cloropiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 58 usando 2-(bromometil)-6-cloropiridina (1,23 g, 5,96 mmol) obtenida en la etapa 1 e isobutirato de ferc-butilo (1,03 g, 7,15 mmol). (Rendimiento 84 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,00 (s, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,18 (s, 6H)
Etapa 3: 3-(6-aminopiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 3-(6-cloropiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (1,35 g, 5,00 mmol) obtenido en la etapa 2. (Rendimiento en 2 etapas 9 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34-6,29 (1H), 4,27 (s, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,20-1,13 (6H)
Ejemplo de preparación 63: 3-(2-aminopiridin-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 62 usando 2-cloro-4-metilpiridina (3,00 g, 23,5 mmol). (Rendimiento en 4 etapas 3 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 2,70 (s, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,14 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 64: 3-amino-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo
Después de disolver 1 H-pirazol-3-amina (0,500 g, 6,02 mmol), TEA (1,677 ml, 12,03 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,049 g, 0,403 mmol) en 1,4-dioxano (20,06 ml), se añadió gota a gota dicarbonato de diferc-butilo (1,590 ml, 6,92 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. (Rendimiento 84 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 1,64 (s, 9H) Ejemplo de preparación 65: 1-(6-aminopiridin-2-il)piperidin-3-carboxilato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 29 usando piperidin-3-carboxilato de etilo (0,500 g, 3,18 mmol). (Rendimiento en 3 etapas 24 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,49 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 20,1,8,2 Hz, 2H), 4,18 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,86 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 13,1, 9,8 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 13,0, 9,9 Hz, 1H), 2,84-2,59 (m, 1H), 2,16 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,83-1,65 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Ejemplo de preparación 66: 3-(3-amino-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Mediante el uso de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,70 g, 5,31 mmol) y 3-nitro-1 H-pirazol (0,50 g, 4,42 mmol), se usó secuencialmente un método similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 1 y la etapa 3 del ejemplo de preparación 94 para obtener un producto deseado. (Rendimiento 63 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 57,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 1,19 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 67: 3-(3-(3-amino-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Se añadieron 1 H-pirazol-3-amina (0,20 g, 2,41 mmol), yoduro de cobre (I) (0,046 g, 0,24 mmol), carbonato de cesio (1,186 g, 3,61 mmol) y 3-(3-bromofenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (0,75 g, 2,41 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 79 a DMF (2,4 ml) y se agitó a 120 °C durante 12 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto del título. (Rendimiento 59 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 57,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,48-7,33 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 1H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,15 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 68: 2-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
Etapa 1: 2-(3-bromofenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
Se disolvieron 3-bromofenol (1 g, 5,78 mmol), 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (1,24 g, 6,36 mmol) y carbonato de potasio (1,598 g, 11,56 mmol) en 10 ml de DMF y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de confirmar que la reacción se había completado por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (2 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9). (Rendimiento 42 %) 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,13-6,92 (m, 3H), 6,79-6,67 (m, 1H), 4,24-4,13 (m, 2H), 1,71-1,43 (m, 6H), 1,25-1,15 (m, 3H)
Etapa 2: 2-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 53 (etapa 1, etapa 2) y el ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 2-(3-bromofenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (0,7 g, 2,56 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento en 4 etapas 34 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,39-8,25 (1H), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,40-7,26 (m, 1H), 7,03-6,87 (2H), 5,01 (d, J = 31,6 Hz, 2H), 4,34-4,16 (m, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,28-1,19 (m, 3H)
Ejemplo de preparación 69: 2-(4-(2-aminopirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 68, preparación 53 (etapa 1, etapa 2) y ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 4-bromofenol (1 g, 5,78 mmol). (Rendimiento en 5 etapas 21 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,32-8,19 (m, 1H), 7,96-7,81 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 1H), 6,89-6,77 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,29-4,14 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 6H), 1,25-1,14 (m, 3H)
Ejemplo de preparación 70: 2-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)acetato de metilo
Etapa 1: 2-(3-bromofenil)acetato de metilo
Se disolvieron ácido 2-(3-bromofenil)acético (2 g, 9,30 mmol) y 2,79 ml de ácido sulfúrico en 18,6 ml de metanol y se agitaron a 80 °C durante 4 horas. Después de confirmar que la reacción se había completado por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (2 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9). (Rendimiento 96 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,46-7,38 (m, 1H), 7,38-7,26 (m, 1H), 7,26-7,02 (m, 2H), 3,71-3,59 (m, 3H), 3,59-3,48 (m, 2H)
Etapa 2: 2-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)acetato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 53 (etapa 1, etapa 2) y al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) mediante el uso de 2-(3-bromofenil)acetato de metilo (2,042 g, 8,94 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento en 4 etapas 21 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,37-8,30 (m, 1H), 7,94 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 7,90-7,81 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,00 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,26 (t, J = 43,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 5H)
Ejemplo de preparación 71: 3-(4-(2-aminopiridin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
Etapa 1: 2,2-dimetil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ferc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 58 (etapa 1, etapa 2) usando 1-bromo-4-(bromometil)benceno (2,00 g, 8,00 mmol) y isobutirato de ferc-butilo (1,39 g, 9,60 mmol). (Rendimiento en 2 etapas 64 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,70 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,34 (s, 12H), 1,11 (s, 6H)
Etapa 2: 3-(4-(2-aminopiridin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 4-bromopiridin-2-amina (106 mg, 0,611 mmol) y 2,2-dimetil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ferc-butilo (220 mg, 0,611 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento 86 %)
1H RMN (cloroformo-d) 58,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 2,87 (s, 2H), 1,52-1,36 (m, 9H), 1,21-1,07 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 72: 6-(2-aminopirimidin-4-il)picolinato de etilo
Etapa 1: 6-(tributilestannil)picolinato de etilo
Se disolvió 6-bromopicolinato de etilo (300 mg, 1,304 mmol) en tolueno y se añadieron bis(tributilestaño) (791 pl, 1,57 mmol) y acetato de potasio (384 mg, 3,91 mmol). Después de eliminar el oxígeno disuelto de la mezcla de reacción, se llenó con nitrógeno y se bloqueó el flujo de entrada de aire exterior. Se añadió complejo de diclorometano dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) (53,2 mg, 0,065 mmol) y se hizo reaccionar a 90 °C durante 18 horas. Después de la finalización de la reacción, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida, y la mezcla se usó inmediatamente para la siguiente reacción.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,90 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 4,42 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,68-1,45 (m, 9H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,33 (td, J = 14,8, 7,5 Hz, 6H), 1,25-1,02 (m, 6H), 0,88 (c, J = 7,3 Hz, 10H)
Etapa 2: 6-(2-cloropirimidin-4-il)picolinato de etilo
Se disolvió 6-(tributilestannil)picolinato de etilo sintetizado en la etapa 1 en tolueno, y se añadieron 2,4-dicloropirimidina (18,6 mg, 0,125 mmol) y carbonato de sodio (39,7 mg, 0,375 mmol). Después de eliminar el oxígeno disuelto de la mezcla de reacción, se llenó con nitrógeno y se bloqueó el flujo de entrada de aire exterior. Se añadió (trifenilfosfina)paladio (0) (14,4 mg, 0,012 mmol), se conectó un dispositivo de enfriamiento a reflujo a 130 °C y se calentó durante 12 horas. Después de la finalización de la reacción, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida, y la mezcla se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para sintetizar el compuesto deseado. (Rendimiento 49 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,58-4,40 (2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Etapa 3: 6-(2-aminopirimidin-4-il)picolinato de etilo
El producto deseado se sintetizó de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 6-(2-cloropirimidin-4-il)picolinato de etilo (76 mg, 0,288 mmol) sintetizado en la etapa 2. (Rendimiento en 2 etapas 24 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,52 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,48 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 73: (6-bromopiridin-2-il)carbamato de ferc-butilo
Se disolvieron 6-bromopiridin-2-amina (15,0 g, 87,0 mmol) y hexametildisilazida de litio 1,3 M (147 ml, 191 mmol) en THF 93 ml, y se añadió gota a gota dicarbonato de di-ferc-butilo (21,9 ml, 95,0 mmol) que se diluyó en 100 ml de THF a -78 °C con purga de nitrógeno a ellos. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó por columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano) para obtener el producto deseado. (Rendimiento 98 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24-7,16 (1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,52-1,50 (9H)
Ejemplo de preparación 74: 2-(4-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)acetato de metilo
Etapa 1: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 53 usando 2-(4-bromofenil)acetato de metilo (2,07 g, 9,04 mmol). (Rendimiento 96 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,76 (dd, J = 23,1, 15,3 Hz, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,43-1,29 (m, 12H)
Etapa 2: 2-(4-(2-cloropirimidin-4-il)fenil)acetato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación usando 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo (2,4 g, 8,69 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento 14 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,62 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,13-7,97 (m, 2H), 7,62 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,71 (dd, J = 15,8, 14,4 Hz, 5H)
Etapa 3: 2-(4-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)acetato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 2-(4-(2-cloropirimidin-4-il)fenil)acetato de metilo (0,32 g, 1,218 mmol) obtenido en la etapa 2. (Rendimiento en 2 etapas 28 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,63 (c, J = 2,6 Hz, 1H), 8,04-7,96 (m, 2H), 7,79 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,68 (s, 2H)
Ejemplo de preparación 75: 2-(4-(6-amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 2-(4-(6-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 53 usando 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo (0,5 g, 1,644 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 54 y 2,6-dicloro-3-(trifluorometil)piridina (0,426 g, 1,972 mmol). (Rendimiento 78 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,08-8,01 (m, 1H), 7,99 (dt, J = 8,7, 2,1 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,66-1,61 (m, 6H)
Etapa 2: 2-(4-(6-amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 2-(4-(6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,46 g, 1,286 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 41 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 21,5, 12,8 Hz, 2H), 7,17-7,03 (m, 1H), 5,05 (d, J = 43,0 Hz, 2H), 3,72-3,56 (m, 3H), 1,62 (d, J = 15,1 Hz, 6H) Ejemplo de preparación 76: 3-(4-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Etapa 1: 3-(4-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 y la etapa 3 del ejemplo de preparación 19 usando 2,4-dicloropirimidina (4,30 g, 28,9 mmol) y 2,2-dimetil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ferc-butilo (10,4 g, 28,9 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 71. (Rendimiento en 2 etapas 9 %)
m/z (M+H)+ calculado para C24H34N3O4: 428, encontrado 428
Etapa 2: 3-(4-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Se disolvió 3-(4-(2-((íerc-butoxicarbonil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de íerc-butilo (1,63 g, 3,81 mmol) obtenido en la etapa 1 en 63,5 ml de metanol, y se añadió lentamente gota a gota ácido sulfúrico (1,02 ml, 19,1 mmol). Se agitó a reflujo a 100 °C durante 2 horas, se enfrió, y se lavó con disolución de hidrogenocarbonato de sodio. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano). (Rendimiento 73 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5833 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,98-7,82 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,20 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 77: 3-(4-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de íerc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 6-cloropiridin-2-amina (143 mg, 1,11 mmol) y 2,2-dimetil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de íerc-butilo (500 mg, 1,39 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 71. (Rendimiento 40 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,15-6,99 (1H), 6,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 2,87 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,13 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 78: 3-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Etapa 1: 3-(3-(6-((íerc-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)-fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando (6-bromopiridin-2-il)carbamato de íerc-butilo (17,3 g, 63,5 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 73 y 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo (20,2 g, 63,5 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 58. (Rendimiento 66 %).
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,35 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,93 (s, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,22 (s, 6H)
Etapa 2: 3-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 4 del ejemplo de preparación 19 usando 3-(3-(6-((íerc-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)-fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (16,2 g, 42,1 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento 86 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,57-7,40 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08-6,99 (m, 1H), 6,53-6,37 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,00-2,85 (2H), 1,21 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 79: 3-(3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de íerc-butilo
Etapa 1: 3-(3-bromofenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 58 usando 1-bromo-3-(bromometil)benceno (5 g, 20,01 mmol) e isobutirato de ferc-butilo (4,00 ml, 24,01 mmol). (Rendimiento 70 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,40-7,27 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08-6,99 (m, 1H), 2,84-2,70 (2H), 1,43 (s, 9H), 1,12 (s, 6H)
Etapa 2: 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 58 usando 3-(3-bromofenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (4,38 g, 13,98 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento 72 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,69-7,54 (2H), 7,23 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 2,82 (s, 2H), 1,55 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,31 (s, 12H), 1,12 (s, 6H)
Etapa 3: 3-(3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ferc-butilo (500 mg, 1,39 mmol) sintetizado en la etapa 2. (Rendimiento 46 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,49 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,00-7,88 (m, 2H), 7,49-7,31 (m, 2H), 2,92 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,15 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 80: 3-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 y el ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 2,4-dicloropirimidina (0,620 g, 4,16 mmol) y 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ferc-butilo (1,50 g, 4,16 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 79. (Rendimiento en 3 etapas 49 %)
1H RMN (cloroformo-d) 58,34 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,16 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 81: 3-(4-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 y el ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 2,4-dicloropirimidina (182 mg, 1,22 mmol) y 2,2-dimetil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ferc-butilo (440 mg, 1,22 mmol) obtenido de la etapa 1 del ejemplo de preparación 71. (Rendimiento en 3 etapas 19 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,98-7,82 (m, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,03 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,88 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,14 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 82: 3-(3-(6-aminopirazin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
Etapa 1: 3-(3-(6-cloropirazin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 2,6-dicloropirazina (124 mg, 0,833 mmol) y 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ferc-butilo (300 mg, 0,833 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 79. (Rendimiento 52 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,90 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,93-7,78 (m, 2H), 7,49-7,34 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,93 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,24-1,10 (6H)
Etapa 2: 3-(3-(6-aminopirazin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 3-(3-(6-cloropirazin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (151 mg, 0,435 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 69 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,35 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,16 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 83: 3-(3-(5-aminopiridin-3-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Etapa 1: 3-(3-(5-bromopiridin-3-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 3,5-bromopiridina (197 mg, 0,833 mmol) y 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ferc-butilo (300 mg, 0,833 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 79. (Rendimiento 54 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 7,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,91 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,16 (s, 6H)
Etapa 2: 3-(3-(5-aminopiridin-3-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 3 del ejemplo de preparación 19 y la etapa 2 del ejemplo de preparación 76 usando 3-(3-(5-bromopiridin-3-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (176 mg, 0,451 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 13 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,14-8,00 (1H), 7,40 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,12 (c, J = 2,3 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,22 (s, 6H) Ejemplo de preparación 84: 3-(3-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
Etapa 1: 3-(3-(6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridina (0,115 ml, 0,799 mmol) y 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ferc-butilo (288 mg, 0,799 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 79. (Rendimiento 66 %).
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,94 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,17 (s, 6H)
Etapa 2: 3-(3-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 3-(3-(6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (218 mg, 0,527 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 63 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,79 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,16 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 85: 3-(3-(6-amino-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
Etapa 1: 3-(3-(6-cloro-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ferc-butilo (500 mg, 1,39 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 79 y 2,6-dicloro-3-fluoropiridina (230 mg, 1,39 mmol). (Rendimiento 10 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 8,4, 3,2 Hz, 1H), 7,60-7,46 (1H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27-7,18 (1H), 2,94 (s, 2H), 1,45 (d, J = 9,8 Hz, 9H), 1,19 (s, 6H)
Etapa 2: 3-(3-(6-amino-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 3-(3-(6-cloro-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (500 mg, 1,39 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 49 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,92 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,49-1,41 (m, 9H), 1,18 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 86: 3-(3-(2-amino-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de fercbutilo
Etapa 1: 3-(3-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilpropanoato de ferc-butilo (500 mg, 1,39 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 79 y 2,6-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (301 mg, 1,39 mmol). (Rendimiento 13 %) 1
1H RMN (cloroformo-d) 57,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 8,4, 3,2 Hz, 1H), 7,60-7,46 (1H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27-7,18 (1H), 2,94 (s, 2H), 1,45 (d, J = 9,8 Hz, 9H), 1,19 (s, 6H)
Etapa 2: 3-(3-(2-amino-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 3-(3-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (232 mg, 0,64 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 43 %)
m/z (M+H)+ calculado para C20H25F3N3O2: 396, encontrado 396
Ejemplo de preparación 87: 3-(3-(6-amino-3-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de íerc-butilo
Etapa 1: 3-(3-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de íerc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de íerc-butilo (500 mg, 1,39 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 79 y 2,6-dicloro-3-fluoropiridina (230 mg, 1,39 mmol). (Rendimiento 68 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,81 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 10,1, 8,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,2 Hz, 0H), 2,91 (s, 2H), 1,46-1,33 (m, 9H), 1,16 (d, J = 8,2 Hz, 6H)
Etapa 2: 3-(3-(6-amino-3-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de íerc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 3-(3-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de íerc-butilo (192 mg, 0,53 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 12 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 2,96 (s, 2H), 1,50-1,43 (m, 11H), 1,22 (d, J = 8,5 Hz, 6H)
Ejemplo de preparación 88: 2-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
Etapa 1: 2-(3-bromofenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
Se disolvieron 3-bromofenol (2,00 g, 11,6 mmol), 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (2,48 g, 12,7 mmol) y carbonato de potasio (3,20 g, 23,1 mmol) en 23,1 ml de DMF y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Después de la extracción con acetato de etilo, el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano). (Rendimiento 42 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,16-7,05 (m, 2H), 7,03 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 4.24 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Etapa 2: 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propanoato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 52 usando 2-(3-bromofenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (1,39 g, 4,84 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento 80 %) 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (dc, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 4,25 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,32 (s, 12H), 1,27-1,25 (3H) Etapa 3: 2-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 78 (etapa 1, etapa 2) usando (6-bromopiridin-2-il)carbamato de íerc-butilo (1,06 g, 3,89 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 73 y 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propanoato de etilo (1,30 g, 3,89 mmol) sintetizado en la etapa 2. (Rendimiento en 2 etapas 53 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53-7,40 (2H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,92-6,77 (m, 1H), 6,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,25 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 89: 3-(3-(6-aminopiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
Etapa 1: 3-(3-bromo-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 58 usando 2- bromo-4-(bromometil)-1-fluorobenceno (5 g, 18,66 mmol) e isobutirato de ferc-butilo (3,73 ml, 22,39 mmol). (Rendimiento 79 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,35 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 1H), 7,12-7,02 (1H), 6,98 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,75 (s, 2H), 1,47-1,34 (9H), 1,11 (s, 6H)
Etapa 2: 3-(4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 58 usando 3- (3-bromo-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (4,86 g, 14,67 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento 58 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,52 (c, J = 2,7 Hz, 1H), 7,22-7,10 (m, 1H), 6,90 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,78 (s, 2H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 10H), 1,31 (d, J = 15,1 Hz, 13H), 1,11 (d, J = 4,1 Hz, 6H)
Etapa 3: 3-(3-(6-aminopiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 3-(4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (500 mg, 1,32 mmol) sintetizado en la etapa 2 y 6-cloropiridin-2-amina (170 mg, 1,32 mmol). (Rendimiento 76 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,74-7,60 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,98-2,89 (2H), 1,42 (s, 11H), 1,15 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 90: 3-(3-(4-aminopirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Etapa 1: (2-cloropirimidin-4-il)carbamato de ferc-butilo
Se disolvieron 2-cloropirimidin-4-amina (15,0 g, 116 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (31,9 ml, 139 mmol) en 257 ml de DCM anhidro, y después se añadió 4-dimetilaminopiridina (2,83 g, 23,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de eliminar el disolvente orgánico, se purificó por columna de gel de sílice (DCM) para obtener el producto deseado. (Rendimiento 5 %)
1H RMN (cloroformo-d) 58,42 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 1,53 (s, 9H) Etapa 2: 3-(3-(4-aminopirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 y la etapa 4 del ejemplo de preparación 19 usando (2-cloropirimidin-4-il)carbamato de ferc-butilo (361 mg, 1,57 mmol) sintetizado en la etapa 1 y 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo (500 mg, 1,57 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 58. (Rendimiento en 2 etapas 14 %) 1 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,34 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,44-7,35 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 1,22 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 91: 3-(3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
Etapa 1: 3-(3-(6-cloro-3-metilpiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ferc-butilo (289 mg, 0,80 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 79 y 2,6-dicloro-3-metilpiridina (260 mg, 1,61 mmol). (Rendimiento 16 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42-7,26 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 2H), 2,87 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,12 (d, J = 5,5 Hz, 6H)
Etapa 2: 3-(3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 3-(3-(6-cloro-3-metilpiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (47 mg, 0,13 mmol) obtenido en la etapa 1. (rendimiento en 2 etapas 54 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,39 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,19 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,56-6,40 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,46 (d, J = 13,4 Hz, 9H), 1,24-1,08 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 92: 2-(3-(6-aminopiridin-2-il)-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
Etapa 1: 2-(3-bromo-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
Se disolvió 3-bromo-4-fluorofenol (2 g, 10,47 mmol) en DMF, se añadieron 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (2,25 g, 11,52 mmol) y carbonato de cesio (6,82 g, 20,94 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la finalización de la reacción, se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera para eliminar el exceso de DMF. Después de eliminar el agua con sulfato de magnesio y destilar a presión reducida, la mezcla se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para obtener el compuesto deseado. (Rendimiento 58 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,09 (c, J = 2,9 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86-6,70 (m, 1H), 4,23 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Etapa 2: 2-(4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 52 usando 2-(3-bromo-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (1,86 g, 6,10 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento 91 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,22 (dd, J = 4,6, 3,2 Hz, 1H), 7,01-6,80 (2H), 4,23 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,32 (s, 12H), 1,24 (d, J = 7,8 Hz, 7H)
Etapa 3: 2-(3-(6-aminopiridin-2-il)-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 2-(4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (400 mg, 1,136 mmol) sintetizado en la etapa 2. (Rendimiento 59 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,57-7,39 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 10,5, 8,7 Hz, 1H), 6,90-6,75 (1H), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,24 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65-1,43 (6H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 93: 3-(3-(2-amino-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Etapa 1: 3-(3-(2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo (1 g, 3,14 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 58 y 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)pirimidina (682 mg, 3,14 mmol). (Rendimiento 63 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,95 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,93-7,83 (2H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,77-3,58 (m, 3H), 2,96 (s, 2H), 1,21 (d, J = 5,9 Hz, 6H)
Etapa 2: 3-(3-(2-amino-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 3-(3-(2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (735 mg, 1,97 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 29 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,47-7,33 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,65 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,94 (s, 2H), 1,23 (c, J = 7,8 Hz, 6H) Ejemplo de preparación 94: 3-(3'-amino-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de íerc-butilo
Etapa 1: 2,2-dimetil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de íerc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 71 usando 1-bromo-4-(bromometil)benceno (2 g, 8 mmol). (Rendimiento en 2 etapas 77 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,70 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,34 (s, 12H), 1,11 (s, 6H)
Etapa 2: 2,2-dimetil-3-(3'-nitro-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de íerc-butilo
2,2-Dimetil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de íerc-butilo (0,15 g, 0,416 mmol) obtenido en la etapa 1, 1-bromo-3-nitrobenceno (0,084 g, 0,416 mmol), complejo de diclorometano y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (0,007 g, 8,33 pmol) y 0,555 ml de carbonato de sodio 2 N se disolvieron en 1,4 ml de éter etilenglicoldimetílico y se agitaron a 90 °C durante 15 horas. Después de confirmar que la reacción se había completado por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (60 ml), se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio, el disolvente orgánico se concentró a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9). (Rendimiento 88 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21-8,13 (m, 1H), 7,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,64 7,55 (m, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 2H), 2,90 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,16 (s, 6H) Etapa 3: 3-(3'-amino-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de íerc-butilo
Se disolvió 2,2-dimetil-3-(3'-nitro-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de íerc-butilo (0,255 g, 0,717 mmol) obtenido en la etapa 2 en 2 ml de metanol, se añadió Pd/C (3,82 mg, 0,036 mmol), y después se realizó una reacción de reducción usando un globo de hidrógeno. Después de confirmar que la reacción se había completado, se filtró con un filtro de Celite, y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para obtener el producto deseado.
(Rendimiento 73 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,53-7,44 (m, 2H), 7,28-7,17 (m, 3H), 7,05-6,96 (1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,72-6,62 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,96-2,74 (m, 2H), 1,54-1,38 (9H), 1,26-1,12 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 95: 2-(3-(4-aminopirimidin-2-il)fenoxi)-2-dimetilpropanoato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 y la etapa 4 del ejemplo de preparación 19 usando (2-cloropirimidin-4-il)carbamato de íerc-butilo (344 mg, 1,50 mmol) obtenido a partir de la etapa 1 del ejemplo de preparación 90 y 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propanoato de etilo (500 mg, 1,50 mmol) obtenido de la etapa 2 del ejemplo de preparación 88. (Rendimiento en 2 etapas 22 %)
1H RMN (cloroformo-d) 58,33 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,1,2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 96: 3-(4-(4-aminopirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Etapa 1: 2,2-dimetil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 58 (etapa 1, etapa 2) usando 1- bromo-4-(bromometil)benceno (30,0 g, 120 mmol). (Rendimiento en 2 etapas 75 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 1,34 (s, 12H), 1,17 (s, 6H)
Etapa 2: 3-(4-(4-aminopirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 y la etapa 4 del ejemplo de preparación 19 usando (2-cloropirimidin-4-il)carbamato de íerc-butilo (578 mg, 2,51 mmol) obtenido de la etapa 1 del ejemplo de preparación 90 y 2,2-dimetil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)propanoato de metilo (800 mg, 2,51 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 68 %) 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,33 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 1,20 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 97: 2-(4-(6-aminopiridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 88 usando 4-bromofenol (2,00 g, 11,6 mmol). (Rendimiento en 2 etapas 24 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,82 (dt, J = 9,6, 2,5 Hz, 2H), 7,55-7,38 (m, 1H), 7,10-6,96 (m, 1H), 6,89 (dt, J = 9,5, 2,5 Hz, 2H), 6,49-6,33 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,24 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 98: 2-((4-(6-aminopiridin-2-il)fenil)amino)-2-metilpropanoato de etilo
Etapa 1: 2-((4-bromofenil)amino)-2-metilpropanoato de etilo
Se disolvió 4-bromoanilina (3,00 g, 17,44 mmol) en DMF, se añadieron 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (3,40 g, 17,44 mmol) y carbonato de potasio (3,62 g, 26,2 mmol) y se agitó a 100 °C durante 6 horas. Después de la finalización de la reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se eliminó el exceso de DMF. Después de eliminar el agua con sulfato de magnesio y destilar a presión reducida, la mezcla se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para obtener el compuesto deseado. (Rendimiento 22 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,19 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 22,3 Hz, 7H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Etapa 2: 2-metil-2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)propanoato de etilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 52 usando 2-((4-bromofenil)amino)-2-metilpropanoato de etilo (1,82 g, 6,36 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento 65 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,64-7,49 (2H), 6,58-6,38 (2H), 4,44-4,20 (1H), 4,20-4,11 (2H), 1,32-1,27 (12H), 1,19-1,07 (3H)
Etapa 3: 2-((4-(6-aminopiridin-2-il)fenil)amino)-2-metilpropanoato de etilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 2-metil-2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)propanoato de etilo (500 mg, 1,50 mmol) sintetizado en la etapa 2 y 6-cloropiridin-2-amina (183 mg, 1,422 mmol). (Rendimiento 34 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,63-4,33 (1H), 4,20 (,c J = 7,0 Hz, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 99: 2-((4-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)amino)-2-metilpropanoato de etilo
Etapa 1: 2-((4-(2-cloropirimidin-4-il)fenil)amino)-2-metilpropanoato de etilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 2-metil-2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)propanoato de etilo (400 mg, 1,20 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 98 y 2,4-dicloropirimidina (179 mg, 1,20 mmol). (Rendimiento 59 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,47-8,38 (1H), 8,00-7,88 (2H), 7,74-7,66 (1H), 6,64-6,49 (2H), 4,21-4,02 (2H), 1,58-1,48 (6H), 1,22-1,07 (3H)
Etapa 2: 2-((4-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)amino)-2-metilpropanoato de etilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 2-((4-(2-cloropirimidin-4-il)fenil)amino)-2-metilpropanoato de etilo (83 mg, 0,21 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 27 %)
m/z (M+H)+ calculado para C16H21N4O2: 301, encontrado 301
Ejemplo de preparación 100: (4-(6-aminopiridin-2-il)fenil)glicinato de etilo
Etapa 1: (4-bromofenil)glicinato de etilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 98 usando 4-bromoanilina (3,00 g, 17,44 mmol). (Rendimiento 44 %)
1H RMN (cloroformo-d) 5 7,32-7,23 (m, 2H), 6,59-6,45 (m, 2H), 4,34-4,19 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,39-1,23 (m, 3H)
Etapa 2: (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)glicinato de etilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 52 usando (4-bromofenil)glicinato de etilo (1,99 g, 7,71 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento 44 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,73-7,58 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,22 4,04 (m, 1H), 3,93 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 1,31 (s, 12H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Etapa 3: (4-(6-aminopiridin-2-il)fenil)glicinato de etilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)glicinato de etilo (700 mg, 2,30 mmol) sintetizado en la etapa 2 y 6-cloropiridin-2-amina (295 mg, 2,30 mmol). (Rendimiento 32 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,63 (dt, J = 9,3, 2,3 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,63 (dt, J = 9,3, 2,3 Hz, 2H), 6,47-6,32 (1H), 4,18 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H) Ejemplo de preparación 101: 5-(2-aminopirimidin-4-il)biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de metilo
Etapa 1: biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxilato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 50 usando ácido biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxílico (1 g, 7,24 mmol). (Rendimiento 100 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 56,18 (c, J = 3,0 Hz, 1H), 5,91 (c, J = 2,9 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,18 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 2,98-2,76 (m, 2H), 1,97-1,81 (m, 1H), 1,57 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 1,45-1,37 (2H)
Etapa 2: 5-(2-cloropirimidin-4-il)biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de metilo
Se disolvió 2,4-dicloropirimidina (0,775 g, 5,20 mmol) en THF (23,6 ml) y se añadió biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxilato de metilo (0,720 g, 4,73 mmol) preparado en la etapa 1. Se añadieron acetato de paladio (II) (0,212 g, 0,946 mmol), trifenilfosfina (0,496 g, 1,892 mmol) y ácido fórmico (0,907 ml, 23,65 mmol) a la disolución de reacción, y se añadió gota a gota TEA (4,29 ml, 30,8 mmol) a ella. Después de agitar a 60 °C durante 16 horas, la reacción se terminó con agua, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 24 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,42 (c, J = 2,6 Hz, 1H), 7,08 (c, J = 4,9 Hz, 1H), 3,77-3,62 (m, 3H), 3,01 -2,80 (m, 2H), 2,80-2,66 (m, 1H), 2,52-2,39 (m, 1H), 2,10-1,85 (m, 1H), 1,85-1,67 (m, 4H), 1,41-1,31 (m, 1H) Etapa 3: 5-(2-aminopirimidin-4-il)biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 2 mediante el uso de 5-(2-clorop¡rim¡d¡n-4-¡l)b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-carbox¡lato de metilo (0,428 g, 1,605 mmol) preparado en la etapa 2. (Rendimiento en 2 etapas 13 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,48 (c, J = 5,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,81 (td, J = 14,5, 5,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,73 (d, J = 11,3 Hz, 3H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,80-2,61 (m, 1H), 2,53-2,35 (m, 1H), 2,11-1,97 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 1H)
Ejemplo de preparación 102: 3-(3-(5-aminopiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52, etapa 3 del ejemplo de preparación 19 y etapa 2 del ejemplo de preparación 76 usando 2,5-dibromopiridina (189 mg, 0,799 mmol) y 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de íerc-butilo (288 mg, 0,799 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 79. (Rendimiento en 3 etapas 20 %).
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14-6,97 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,99-2,85 (2H), 1,21 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 103: 2-(4-((2-aminopirimidin-4-il)oxi)fenil)acetato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 104 y el ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (1 g, 6,02 mmol). (Rendimiento en 3 etapas 57 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 2H), 7,08 (dt, J = 9,1,2,4 Hz, 2H), 6,18-6,02 (1H), 5,01 (s, 2H), 3,77-3,67 (3H), 3,62 (d, J = 16,0 Hz, 2H)
Ejemplo de preparación 104: 4-((6-aminopiridin-2-il)oxi)benzoato de metilo
Etapa 1: 4-((6-cloropiridin-2-il)oxi)benzoato de metilo
Se disolvieron 4-hidroxibenzoato de metilo (1 g, 6,57 mmol), 2,6-dicloropiridina (0,875 g, 5,92 mmol) y carbonato de cesio (2,57 g, 7,89 mmol) en 27,4 ml de DMF y se agitaron a 120 °C durante 4 horas. Después de confirmar que la reacción se había completado por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (2 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9). (Rendimiento 75 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,14-7,94 (m, 2H), 7,74-7,52 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,10-6,96 (m, 1H), 6,89-6,76 (m, 1H), 3,95-3,80 (m, 3H)
Etapa 2: 4-((6-aminopiridin-2-il)oxi)benzoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 4-((6-cloropiridin-2-il)oxi)benzoato de metilo (1,3 g, 4,93 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 76 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,15-7,89 (m, 2H), 7,52-7,37 (m, 1H), 7,12 (dt, J = 9,3, 2,3 Hz, 2H), 6,33 6,10 (2H), 4,58-4,26 (m, 2H), 3,97-3,72 (m, 3H)
Ejemplo de preparación 105: 2-(4-((6-aminopiridin-2-il)oxi)fenil)acetato de metilo
Etapa 1: 2-(4-((6-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)acetato de metilo
Se disolvieron 2,6-dicloropiridina (2,67 g, 18,1 mmol), 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (3,00 g, 18,1 mmol) y carbonato de cesio (7,06 g, 21,7 mmol) en 75,0 ml de DMF y se agitaron a 120 °C durante la noche. Se extrajo con DCM y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano). (Rendimiento 50 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39-7,28 (2H), 7,10 (td, J = 5,7, 3,2 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,64 (s, 2H)
Etapa 2: 2-(4-((6-aminopiridin-2-il)oxi)fenil)acetato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 2-(4-((6-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)acetato de metilo (1,25 g, 4,50 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 5 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 2H), 6,28-6,22 (1H), 6,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,66-3,60 (2H)
Ejemplo de preparación 106: 2-(4-((6-aminopiridin-2-il)oxi)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 2, etapa 3, etapa 4) usando 2-(4-((6-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)acetato de metilo (1,25 g, 4,50 mmol) obtenido de la etapa 1 de la preparación 105. (Rendimiento en 3 etapas 41 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 2H), 6,23-6,14 (m, 1H), 6,06 (dd, J = 7,9, 5,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,59 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 107: 3-((6-aminopiridin-2-il)oxi)benzoato de metilo
Etapa 1: 3-((6-cloropiridin-2-il)oxi)benzoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 104 usando 3-hidroxibenzoato de metilo (0,2 g, 1,315 mmol). (Rendimiento 75 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,99-7,82 (m, 1H), 7,82-7,72 (m, 1H), 7,72-7,54 (m, 1H), 7,54-7,39 (m, 1H), 7,39-7,28 (1H), 7,08-6,95 (1H), 6,87-6,65 (1H), 3,96-3,81 (3H)
Etapa 2: 3-((6-aminopiridin-2-il)oxi)benzoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 3-((6-cloropiridin-2-il)oxi)benzoato de metilo (0,26 g, 0,986 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 54 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,84 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,42 (td, J = 7,9, 3,4 Hz, 2H), 7,30 (dc, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 3,2 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 108: 2-(3-((6-aminopiridin-2-il)oxi)fenil)acetato de metilo
Etapa 1: 2-(3-hidroxifenil)acetato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 76 usando ácido 2-(3-hidroxifenil)acético (3,00 g, 19,7 mmol). (Rendimiento 99 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,80-6,66 (m, 2H), 5,10 4,91 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,58 (s, 2H)
Etapa 2: 2-(3-((6-aminopiridin-2-il)oxi)fenil)acetato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 105 usando 2,6-dicloropiridina (2,90 g, 19,6 mmol) y 2-(3-hidroxifenil)acetato de metilo (3,26 g, 19,6 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento en 3 etapas 12 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09-6,96 (m, 2H), 6,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65-3,62 (2H) Ejemplo de preparación 109: 2-(3-((6-aminopiridin-2-il)oxi)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 106 usando 2-(3-hidroxifenil)acetato de metilo (1,45 g, 5,22 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de preparación 108. (Rendimiento en 3 etapas 35 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,49-7,35 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,17-7,07 (m, 2H), 7,04-6,90 (m, 1H), 6,25-6,15 (m, 1H), 6,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,44-1,40 (6H)
Ejemplo de preparación 110: 4-(((6-aminopiridin-2-il)oxi)metil)benzoato de metilo
Etapa 1: 4-(((6-cloropiridin-2-il)oxi)metil)benzoato de metilo
Se disolvieron 4-(hidroximetil)benzoato de metilo (0,5 g, 3,01 mmol) y 2,6-dicloropiridina (0,445 g, 3,01 mmol), carbonato de cesio (1,176 g, 3,61 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantina (0,244 g, 0,421 mmol) y acetato de paladio(II) (0,054 g, 0,241 mmol) en 12 ml de tolueno y se agitaron a 120 °C durante 4 horas. Después de confirmar que la reacción se había completado por TLC, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo (2 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9). (Rendimiento 24 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,07-7,98 (m, 2H), 7,53 (c, J = 7,8 Hz, 3H), 7,00-6,83 (m, 1H), 6,82-6,66 (m, 1H), 5,52-5,34 (m, 2H), 3,89 (d, J = 16,0 Hz, 3H)
Etapa 2: 4-(((6-aminopiridin-2-il)oxi)metil)benzoato de metilo
El método se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 4-(((6-cloropiridin-2-il)oxi)metil)benzoato de metilo (0,2 g, 0,72 mmol) sintetizado en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 19 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,12-7,91 (m, 2H), 7,60-7,42 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 1H), 6,26-6,11 (m, 1H), 6,11-5,99 (m, 1H), 5,46-5,28 (m, 2H), 3,96-3,81 (m, 3H)
Ejemplo de preparación 111: 2-(3-(4-aminopirimidin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 53 (etapa 1, etapa 2) y al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,25 g, 0,972 mmol). (Rendimiento en 4 etapas 36 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,40-8,27 (m, 2H), 8,27-8,16 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 6,32 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,70-3,49 (m, 3H), 1,72-1,56 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 112: 2-(4-(4-aminopirimidin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 53 (etapa 1, etapa 2) y al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de metilo (5 g, 19,45 mmol). (Rendimiento en 4 etapas 36 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 583,7-8,28 (m, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,46-7,34 (m, 2H), 6,35-6,23 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,77-3,46 (m, 3H), 1,67-1,52 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 113: 3-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ferc-butilo (500 mg, 1,39 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 79 y 6-cloropiridin-2-amina (178 mg, 1,39 mmol). (Rendimiento 66 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,86 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,66 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 9H), 1,14 (t, J = 4,6 Hz, 6H)
Ejemplo de preparación 114: 3-(3-(6-amino-3-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de fercbutilo
Etapa 1: 3-(3-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 3-(4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (1,52 g, 4,01 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de preparación 89 y 2,6-dicloro-3-fluoropiridina (799 mg, 4,81 mmol). (Rendimiento 21 %)
m/z (M+H)+ calculado para C20H23CIF2NO2: 382, encontrado 382
Etapa 2: 3-(3-(6-amino-3-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 3-(3-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de íerc-butilo (327 mg, 0,86 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 17 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,66 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 7,34-7,15 (m, 1H), 7,15-7,04 (m, 2H), 7,04 6,90 (1H), 4,89-4,60 (2H), 2,84 (s, 2H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 9H), 1,17-1,03 (m, 6H)
Ejemplo de preparación 115: 3-(3-(6-amino-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de tercbutilo
Etapa 1: 3-(3-(6-cloro-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo de preparación 52 usando 3-(4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo (1,52 g, 4,01 mmol) obtenido en la etapa del ejemplo de preparación 89 y 2,6-dicloro-3-fluoropiridina (799 mg, 4,81 mmol). (Rendimiento 49 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,46 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,1,2,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 5,5, 2,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 9,8, 8,5 Hz, 1H), 2,85 (s, 2H), 1,54 (s, 2H), 1,40 (d, J = 7,8 Hz, 9H), 1,14 (s, 6H)
Etapa 2: 3-(3-(6-amino-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando 3-(3-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo (756 mg, 1,98 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 38 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,57-7,41 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 7,22-7,11 (m, 1H), 7,06 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 2,86 (s, 2H), 1,42-1,34 (9H), 1,16-1,06 (6H)
Ejemplo de preparación 116: 3-(4-(6-aminopiridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Mediante el uso de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,08 g, 8,16 mmol) y 4-bromo-1 H-pirazol (1,00 g, 6,80 mmol), se usó secuencialmente el método similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 1, etapa 2 del ejemplo de preparación 58 y ejemplo de preparación 19 (etapa 3 y etapa 4) para obtener el producto deseado. (Rendimiento en 4 etapas 0,3 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 57,84 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,43-7,30 (m, 1H), 6,84-6,75 (m, 1H), 6,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,21 (s, 6H)
Ejemplo de preparación 117: 4-((2-aminopirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1 -carboxilato de etilo
Etapa 1: 4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexano-1-carboxilato de etilo
Se disolvió 2,4-dicloropirimidina (0,300 g, 2,014 mmol) en DMF (10 ml), y después se añadieron 4-hidroxiciclohexano-1-carboxilato de etilo (0,357 ml, 2,215 mmol) y carbonato de cesio (1,640 g, 5,03 mmol). Después de agitar a 80 °C durante 3 horas, se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua. Después de secar el disolvente orgánico con sulfato de magnesio, se purificó por columna de gel de sílice para obtener el producto deseado. (Rendimiento 29 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,29-8,17 (m, 1H), 6,64-6,46 (m, 1H), 5,46-4,97 (m, 1H), 4,18-4,00 (m, 2H), 2,46-2,21 (m, 1H), 2,14 (dt, J = 9,0, 3,5 Hz, 1H), 2,08-1,89 (m, 2H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,79-1,70 (1H), 1,70 1,51 (m, 2H), 1,51-1,32 (m, 1H), 1,29-1,12 (m, 3H)
Etapa 2: 4-((2-aminopirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 2 usando 4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de etilo (0,165 g, 0,579 mmol) preparado en la etapa 1. (Rendimiento en 2 etapas 98 %)
m/z (M+H)+ calculado para C13H20N3O3: 266,32, encontrado 266,1
Ejemplo de preparación 118: (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxi-4-fluorofenoxi)piperidin-1-il)pirazina
Etapa 1: 1-(benciloxi)-2-etoxi-4-fluorobenceno
Se añadieron 2-(benciloxi)-5-fluorofenol (1,00 g, 4,58 mmol), yodoetano (0,44 ml, 5,5 mmol) y carbonato de cesio (2,24 g, 6,87 mmol) a 6,74 ml de acetona y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. Después de lavar con agua y salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 82 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,43 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 9,1, 5,5 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1H), 6,51 (td, J = 8,3, 3,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,08 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Etapa 2: 2-etoxi-4-fluorofenol
El 1-(benciloxi)-2-etoxi-4-fluorobenceno (921 mg, 3,74 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en metanol y se añadió Pd/C (19,9 mg, 0,187 mmol), seguido de agitación en condiciones de hidrógeno. Después de la finalización de la reacción, se filtró a través de Celite para obtener el producto deseado. (Rendimiento 92 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 56,83 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 6,68-6,48 (m, 2H), 5,45-5,31 (1H), 4,09 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,50-1,37 (3H)
Etapa 3: (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxi-4-fluorofenoxi)piperidin-1 -il)pirazina
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 1 (etapa 1, etapa 2, etapa 3) usando 2-etoxi-4-fluorofenol (539 mg, 3,45 mmol) obtenido en la etapa 2. (Rendimiento en 3 etapas 37 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,95 (s, 1H), 7,74 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 6,70 6,47 (m, 2H), 4,28-4,14 (1H), 4,07-3,89 (3H), 3,72 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 3,67-3,46 (m, 2H), 2,15-1,85 (m, 3H), 1,59 (cd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 119: 2-(4-(4-aminopirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo de preparación 68, ejemplo de preparación 53 (etapa 1, etapa 2) y ejemplo de preparación 19 (etapa 4) usando 4-bromofenol (1 g, 5,78 mmol). (Rendimiento en 4 etapas 6 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,31-8,00 (m, 3H), 6,96-6,60 (m, 2H), 6,33-6,07 (m, 1H), 5,26 (d, J = 44,4 Hz, 2H), 4,22-4,09 (m, 2H), 1,63-1,50 (m, 6H), 1,29-1,07 (m, 3H)
Ejemplo 1: ácido (R)-2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)tiazol-5-carboxílico
Se disolvieron (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (20 mg, 0,06 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-aminotiazol-5-carboxilato de metilo (0,011 g, 0,072 mmol) en 1,4-dioxano, se añadieron carbonato de cesio (49 mg, 0,150 mmol),tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (4,39 mg, 0,005 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantina (3,47 mg, 0,006 mmol) y después se agitó a reflujo durante 4 horas. Después de que la reacción se completara, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1). (Rendimiento 81 %)
El compuesto éster obtenido (22 mg, 0,05 mmol) se disolvió en THF:agua:metanol = 1:1:1, y se añadió hidróxido de litio (2 mg, 0,074 mmol), seguido de agitación a 60 °C durante 12 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, el pH se ajustó a 4,5, seguido de extracción con un disolvente orgánico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se eliminó a presión reducida y después se sintetizó mediante purificación con cromatografía en columna de gel de sílice.
1H RMN (300 MHz, metanol-d): 511,5 (s a, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,78-6,87 (m, 3H), 4,36 (s a, 1H), 3,75-3,91 (m, 8H), 1,82-1,97 (m, 4H), 1,55 (m, 1H), 1,18 (m, 5H)
Ejemplo 2: (R)-N- (6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-4,5-dimetiltiazol-2-amina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,10 g, 0,30 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-amino-4,5-dimetiltiazol (0,038 g, 0,30 mmol). (Rendimiento 63 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 58,80 (s a, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,82-7,01 (m, 4H), 4,30-4,36 (m, 2H), 3,98-4,05 (m, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,61 1,69 (m, 2H), 1,39 (t, 3H)
Ejemplo 3: ('fíj-W-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡perid¡n-1 -il)pirazin-2-il)tiazol-2-amina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1 -il)pirazina (0,10 g, 0,30 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-aminotiazol (0,03 g, 0,30 mmol). (Rendimiento 25 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 5 10,97 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,03 (m, 3H), 3,34-3,45 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,39 (t, 3H)
Ejemplo 4: (fí)-N-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1 -iOpirazin^-il^-femltiazol^-amina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,10 g, 0,30 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-amino-4-benzotiazol (0,053 g, 0,30 mmol). (Rendimiento 28 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 58,72 (s a, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 4,44 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,95-4,06 (m, 3H), 3,35-3,47 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,39 (t, 3H)
Ejemplo 5: (fí)-N-(6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)benzo[a(]t¡azol-2-am¡na
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,10 g, 0,30 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-aminobenzotiazol (0,045 g, 0,30 mmol). (Rendimiento 37 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 59,20 (s a, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,83-6,93 (m, 3H), 4,31-4,40 (m, 2H), 4,03 (m, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,39 (t, 3H)
Ejemplo 6: (R)-N- (6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1 -iO pirazin^-il^-metoxibenzo^tiazol^-am ina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,10 g, 0,30 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-amino-(6-metoxi)benzotiazol (0,054 g, 0,30 mmol). (Rendimiento 28 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 59,90 (s a, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,82 7,06 (m, 4H), 4,40 (m, 2H), 3,99-4,06 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,39 (t, 3H)
Ejemplo 7: (fí)-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-6-(metanosulfonil)benzo[a|tiazol-2-amina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,10 g, 0,3 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-amino-(6-metilsulfonil)benzotiazol (0,068 g, 0,30 mmol). (Rendimiento 19 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 59,70 (s a, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,03 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,39 (t, 3H)
Ejemplo 8: (R)-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)-3-(1 -(2-metoxietoxi)-2-metilpropan-2-il)isooxazol-5-amina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,15 g, 0,45 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(1-(2-metoxietoxi)-2-metilpropan-2-il)isooxazol-5-amina (0,1 g, 0,49 mmol). (Rendimiento 57 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d): 57,73 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,03-6,90 (m, 2H), 6,89-6,75 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 4,36-4,25 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 12,8, 3,1 Hz, 1H), 4,03-3,88 (m, 2H), 3,88-3,76 (m, 1H), 3,59 3,52 (m, 3H), 3,52-3,46 (m, 4H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,33 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,17-2,07 (m, 1H), 1,99 (td, J = 6,6, 3,5 Hz, 1H), 1,90 (c, J = 4,3 Hz, 1H), 1,62 (c, J = 4,5 Hz, 1H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 2,6 Hz, 6H)
Ejemplo 9: (R)-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)-4-feniloxazol-2-amina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,03 g, 0,09 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 4-feniloxazol-2-amina (0,016 g, 0,099 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 25. (Rendimiento del 4 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,92 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,01-6,84 (m, 3H), 6,84-6,74 (m, 1H), 4,29-4,18 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 13,4, 3,4 Hz, 1H), 4,01 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,75 (td, J = 8,9, 4,3 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 13,1, 8,2 Hz, 1H), 3,30-3,16 (m, 1H), 2,20-2,02 (m, 1H), 1,98-1,75 (m, 2H), 1,57-1,51 (m, 1H), 1,39 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 10: (R)-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)benzo[a(|oxazol-2-amina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazina (0,1 g, 0,30 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-aminobenzoxazol (0,05 g, 0,36 mmol). (Rendimiento 19 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,77 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,44-7,34 (m, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 6,88 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,10 3,90 (m, 3H), 3,78 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,62 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,21-1,87 (m, 4H), 1,61 (s, 1H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 11: (R)-5-cloro-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,14 g, 0,42 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-amino-(5-cloro)benzotiazol (0,071 g, 0,42 mmol). (Rendimiento 51 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 58,73 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,86-6,91 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,93-4,03 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,37 (t, 3H)
Ejemplo 12: Ácido (R)-2-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(]oxazol-5-il)acético
(R)-2-Cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,777 g, 2,328 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)acetato de metilo (0,4 g, 1,940 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 16, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,178 g, 0,194 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantina (0,135 g, 0,233 mmol) y carbonato de cesio (1,580 g, 4,85 mmol) se añadieron a 20 ml de 1,4-dioxano y se agitaron a reflujo durante 4 horas. Después de que la reacción se completara, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto éster deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 4:1). (Rendimiento 36 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,81-8,66 (m, 1H), 8,03 (d, J = 50,8 Hz, 1H), 7,95-7,77 (m, 1H), 7,54-7,38 (m, 1H), 7,26 (c, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12-7,01 (m, 1H), 6,99-6,87 (m, 2H), 6,87-6,77 (m, 2H), 4,36-4,20 (m, 1H), 4,06-3,99 (m, 1H), 3,99-3,89 (m, 2H), 3,75 (td, J = 9,6, 3,8 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 9,6 Hz, 5H), 3,61-3,46 (m, 1H), 3,46-3,30 (m, 1H), 2,18-2,03 (m, 1H), 2,01-1,74 (m, 2H), 1,68-1,44 (m, 1H), 1,44-1,28 (m, 3H)
El compuesto éster obtenido (0,330 g, 0,655 mmol) se disolvió en 5 ml de THF, 2 ml de MeOH y 2 ml de agua. Después de añadir hidróxido de sodio (0,786 g, 19,66 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de confirmar la finalización de la reacción por TLC, la titulación se ajustó a pH 4,5 usando una disolución acuosa 1 N de cloruro de hidrógeno, se diluyó con acetato de etilo y la fase acuosa se eliminó. Después de secar el producto de reacción sobre sulfato de magnesio, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para obtener el compuesto del título. (Rendimiento 3 %) 1
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,51 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,44-7,34 (1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 6,84-6,71 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 3,89-3,83 (m, 2H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,62 (dd, J = 16,9, 12,8 Hz, 1H), 3,55-3,50 (2H), 2,63 (s, 1H), 2,00 (dd, J = 13,5, 3,4 Hz, 2H), 1,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,64-1,48 (m, 1H), 1,25 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 13: ácido (fí)-2-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)benzo[d|oxazol-5-il)-2-metilpropanoico
El producto de éster se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,855 g, 2,56 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(2-aminobenzo[d|oxazol-5-il)-2-metilpropanoato de metilo (0,5 g, 2,134 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 17. (Rendimiento 66 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,82 (c, J = 14,8 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,86 (t, J = 15,1 Hz, 1H), 7,56-7,46 (m, 1H), 7,34-7,20 (m, 1H), 7,21-7,03 (m, 1H), 7,03-6,83 (m, 2H), 6,83-6,69 (m, 2H), 4,33-4,15 (m, 1H), 4,16 3,97 (m, 1H), 3,90 (td, J = 15,4, 8,1 Hz, 2H), 3,82-3,68 (m, 1H), 3,68-3,58 (m, 3H), 3,58-3,45 (m, 1H), 3,45-3,29 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,87-1,71 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 6H), 1,56-1,48 (m, 1H), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
El compuesto del título se obtuvo a través de una reacción de hidrólisis del compuesto éster obtenido de una manera similar al ejemplo 12. (Rendimiento 56 %)
m/z (M+H)+ calculado para C28H32N5O5: 518, encontrado 518
Ejemplo 14: ácido (fí)-3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[d|oxazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,30 g, 0,90 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(2-aminobenzo[d|oxazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,22 g, 0,90 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 21. (Rendimiento en 2 etapas 32 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,27 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,93-6,81 (m, 2H), 6,77 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,36-4,25 (m, 1H), 4,12 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,04 3,90 (m, 2H), 3,84 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 13,0, 7,5 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,99 (s, 2H), 2,13 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,68-1,54 (m, 1H), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,29 (s, 6H)
Ejemplo 15: ácido (fí,£)-3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[d|oxazol-5-il)acrílico
El producto éster se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,973 g, 2,91 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y (E)-3-(2-aminobenzo[d|oxazol-5-il)acrilato de metilo (0,53 g, 2,429 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 22. (Rendimiento 6 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,74 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80-7,68 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 10,5, 8,7 Hz, 2H), 7,23-7,18 (1H), 6,99-6,91 (m, 2H), 6,91-6,84 (m, 2H), 6,42 (dd, J = 16,7, 6,6 Hz, 1H), 4,41-4,24 (m, 1H), 4,06 3,87 (m, 3H), 3,85-3,79 (m, 3H), 3,79-3,70 (m, 1H), 3,69-3,54 (m, 1H), 3,54-3,35 (m, 1H), 2,21-2,07 (m, 1H), 2,02-1,86 (2H), 1,70-1,58 (1H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
El compuesto del título se obtuvo a través de una reacción de hidrólisis del compuesto éster obtenido de una manera similar al ejemplo 12. (Rendimiento 1 %)
m/z (M+H)+ calculado para C27H28N5O5: 502, encontrado 502
Ejemplo 16: ácido (R)-3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(]oxazol-5-il)propanoico
El producto de éster se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (1 g, 3,00 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 3-(2-aminobenzo[a(]oxazol-5-il)propanoato de metilo (0,550 g, 2,496 mmol) obtenido en el ejemplo de Preparación 23. (Rendimiento 28 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,61 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04-6,90 (m, 3H), 6,84 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,34-4,22 (m, 1H), 4,20-4,09 (m, 1H), 4,09-3,87 (m, 3H), 3,88-3,70 (m, 1H), 3,65-3,49 (m, 3H), 3,50-3,32 (m, 1H), 3,14-2,97 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,27-2,11 (m, 1H), 2,02-1,81 (m, 2H), 1,72-1,52 (m, 1H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
El compuesto del título se obtuvo a través de una reacción de hidrólisis del compuesto éster obtenido de una manera similar al ejemplo 12. (Rendimiento 5 %)
m/z (M+H)+ calculado para C27H30N5O5: 504, encontrado 504
Ejemplo 17: ácido (R)-2-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(]oxazol-6-il)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,293 g, 0,878 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(2-aminobenzo[a(]oxazol-6-il)-2-metilpropanoato de metilo (0,187 g, 0,798 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 18. (Rendimiento en 2 etapas 7 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,55 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,55-7,44 (m, 1H), 7,44 7,36 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,02-6,87 (2H), 6,86-6,74 (m, 2H), 4,29 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,15-4,06 (m, 1H), 4,06-3,83 (m, 3H), 3,81-3,67 (m, 1H), 3,66-3,50 (1H), 3,50-3,35 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 1H), 2,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 2,01-1,82 (m, 2H), 1,62 (d, J = 12,3 Hz, 6H), 1,37-1,28 (m, 3H)
Ejemplo 18: ácido (R)-3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(]oxazol-6-il)propanoico
El producto se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,8 g, 2,398 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 3-(2-aminobenzo[a(]oxazol-6-il)propanoato de metilo (0,44 g, 1,998 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 24. (Rendimiento 11 %) 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,74 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13-7,01 (m, 1H), 6,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 6,92-6,83 (m, 3H), 4,33 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,03-3,90 (3H), 3,79 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 13,0, 7,5 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,71-2,60 (2H), 2,13-2,05 (1H), 1,98 (d, J = 40,7 Hz, 2H), 1,75-1,63 (1H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
El compuesto del título se obtuvo a través de una reacción de hidrólisis del compuesto éster obtenido de una manera similar al ejemplo 12. (Rendimiento 3 %)
m/z (M+H)+ calculado para C27H30N5O5: 504, encontrado 504
Ejemplo 19: (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-W-(1 H-pirazol-3-il)pirazin-2-amina
Etapa 1: (R)-3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (1,540 g, 4,61 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-amino-1Hpirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,930 g, 5,08 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 64. (Rendimiento 1 %)
1H RMN (cloroformo-d) 57,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,73-7,57 (m, 2H), 7,46-7,34 (1H), 7,07-6,95 (m, 2H), 6,95 6,80 (2H), 6,67-6,55 (1H), 4,30 (td, J = 8,2, 3,9 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 13,0, 3,5 Hz, 1H), 4,09-3,95 (m, 2H), 3,93 3,78 (1H), 3,41 (dd, J = 13,0, 8,1 Hz, 1H), 3,36-3,23 (m, 1H), 2,20 (dd, J = 12,7, 5,0 Hz, 1H), 2,00 (dd, J = 9,3, 4,1 Hz, 1H), 1,95-1,81 (1H), 1,66 (s, 10H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Etapa 2: (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)-W-(1 H-pirazol-3-il)pirazin-2-amina
(R)-3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,0124 g, 0,026 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en DCM (0,2 ml), después se añadió ácido trifluoroacético (0,026 ml) disuelto en DCM y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se disolvió en DCM y se lavó con agua, y se purificó por columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título. (Rendimiento 50 %)
1H RMN (500 MHz, MeOD) 57,49 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,46-4,34 (1H), 4,13-3,90 (m, 2H), 3,75-3,66 (1H), 3,66-3,52 (m, 2H), 2,18-1,85 (3H), 1,75-1,56 (1H), 1,32 (t, J = 6,7 Hz, 3H)
Ejemplo 20: ácido (R)-2-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)acético
Etapa 1: (R)-2-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il) acetato de tilo
Se disolvieron (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-N-(1Hpirazol-3-il)pirazin-2-amina (0,200 g, 0,526 mmol) preparada en el ejemplo 19 e hidruro de sodio (0,025 g, 0,631 mmol) en tetrahidrofurano (2,63 ml) y se agitaron durante 30 minutos. Se añadió gota a gota 2-bromoacetato de etilo (0,087 ml, 0,789 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (2,63 ml) a la disolución de reacción, seguido de agitación durante 2 horas. Se añadió agua gota a gota para terminar la reacción, después se disolvió en acetato de etilo y se lavó con salmuera. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 3 %) 1
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,69 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,09-6,81 (m, 4H), 6,66 (s, 1H), 6,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,83-4,70 (m, 2H), 4,37-4,18 (m, 4H), 4,05 (cd, J = 6,8, 3,1 Hz, 2H), 3,99-3,83 (m, 1H), 3,35 (dd, J = 13,0, 8,4 Hz, 1H), 3,31 -3,18 (m, 1H), 2,29-2,12 (m, 1H), 1,98 (c, J = 4,5 Hz, 1H), 1,93 1,78 (m, 1H), 1,79-1,55 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 (s, 1H)
Etapa 2: ácido (R)-2-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)acético
Se disolvió (R)-2-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (0,0073 g, 0,016 mmol) obtenido en la etapa 1 en una disolución acuosa de alcohol etílico al 50 % (0,156 ml) y se le añadió hidróxido de litio (1,124 mg, 0,047 mmol), seguido de agitación a 0 °C durante 1 hora. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. El producto del título se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 26 %)
m/z (M+H)+ calculado para C22H27N6O4: 439, encontrado 439
Ejemplo 21: ácido (R)-3-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar a la del ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,10 g, 0,30 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-amino-1 H-pirazol-1 -il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,059 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 66. (Rendimiento 45 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 59,32 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,06-6,77 (m, 5H), 6,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,35-4,14 (m, 4H), 4,06-3,89 (m, 2H), 3,89-3,78 (m, 1H), 3,37-3,08 (m, 2H), 2,17 (c, J = 4,3 Hz, 1H), 1,99-1,71 (m, 2H), 1,71 -1,53 (m, 1H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,22-1,09 (m, 6H)
Ejemplo 22: ácido (R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
(R)-2-Cloro-4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-5-fluoropirimidina (54 mg, 0,15 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 8 y 3-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de íerc-butilo (50 mg, 0,15 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 113 se disolvieron en 1,4-dioxano, y el oxígeno disuelto se eliminó, y se llenó con nitrógeno para bloquear la exposición al aire exterior. Se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (8,4 mg, 9,19 pmol), 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxantina (8,0 mg, 0,01 mmol), carbonato de cesio (125 mg, 0,38 mmol), se conectó un dispositivo de enfriamiento a reflujo y se calentó durante 12 horas. Después de que la reacción se completara, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo). (Rendimiento 15 %)
El compuesto éster obtenido (15 mg, 0,02 mmol) se disolvió en DCM, se añadió ácido trifluoroacético (36 pl, 0,47 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se destiló a presión reducida para eliminar el exceso de ácido trifluoroacético, se neutralizó con hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo). (Rendimiento 37 %) 1
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,81 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66-7,57 (1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,23 (m, 5H), 7,23-7,11 (1H), 7,00-6,88 (m, 1H), 6,86 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 6,82 6,70 (m, 1H), 4,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,14-3,94 (m, 2H), 3,94-3,75 (m, 4H), 3,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,14-1,84 (m, 4H), 1,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,34-1,20 (m, 3H), 1,19-1,11 (m, 6H)
Ejemplo 23: (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)-N-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)pirazin-2-amina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,15 g, 0,45 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 1-metil-1H-tetrazol-5-amina (0,049 g, 0,49 mmol). (Rendimiento 44 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d): 58,18 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,01-6,89 (m, 2H), 6,88-6,75 (m, 2H), 4,34-4,23 (m, 1H), 4,06-3,91 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 1H), 3,70-3,56 (2H), 3,42 (c, J = 4,5 Hz, 1H), 2,13-2,03 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,90 (c, J = 4,1 Hz, 1H), 1,57 (c, J = 4,5 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 24: (R)-N- 6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-N-fenilpirazin-2-amina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazina (0,09 g, 0,27 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y anilina (0,025 g, 0,27 mmol).
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 57,56 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,94-7,03 (m, 3H), 6,82-6,91 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,04 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,39 (t, 3H)
Ejemplo 25: (R)-N-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)fenil)metanosulfonamida
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,15 g, 0,45 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y N-(4-aminofenil)metanosulfonamida (0,092 g, 0,49 mmol). (Rendimiento 69 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d): 57,57 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz, 2H), 7,03-6,93 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,28 (s, 1 H), 4,35 4,24 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 13,1, 3,4 Hz, 1H), 4,07-3,95 (m, 2H), 3,83 (td, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 13,4, 7,9 Hz, 1H), 3,37-3,24 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,23-2,09 (m, 1H), 1,98 (dd, J = 9,8, 3,7 Hz, 1H), 1,93-1,80 (m, 1H), 1,69-1,61 (m, 1H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 26: (R)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)fenil)-N-(piridin-4-ilmetil)acetamida
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,15 g, 0,45 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-aminofenil)-N-(piridin-4-ilmetil)acetamida (0,11 g, 0,49 mmol). (Rendimiento 54 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d): 58,49 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,01 -6,96 (1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,90-6,85 (m, 1H), 6,80 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,40 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,32-4,24 (m, 1H), 4,17 (dd, J = 12,8, 3,1 Hz, 1H), 4,06-3,95 (m, 2H), 3,83 (td, J = 8,6, 4,1 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,40 (dd, J = 12,8, 8,0 Hz, 1H), 3,34 3,24 (m, 1H), 2,21 -2,11 (m, 1H), 1,97 (dd, J = 9,7, 3,8 Hz, 1H), 1,87 (dd, J = 9,2, 3,7 Hz, 1H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 27: ácido (R)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)fenil)-2-metilpropanoico
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,30 g, 0,90 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,19 g, 0,99 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 14. (Rendimiento 91 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,55 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 2H), 6,81-7,01 (m, 4H), 6,18 (s, 1H), 4,26-4,30 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 12,8, 3,7 Hz, 1H), 3,99-4,05 (m, 2H), 3,84-3,88 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 12,8, 8,2 Hz, 1H), 3,24-3,30 (m, 1H), 2,14-2,18 (m, 1H), 1,97 (c, J = 4,6 Hz, 1H), 1,87 (dd, J = 9,4, 3,4 Hz, 1H), 1,60-1,64 (m, 1H), 1,56 (s, 6H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
El compuesto del título se obtuvo a través de una reacción de hidrólisis del compuesto éster obtenido (0,40 g, 0,82 mmol) de una manera similar al ejemplo 1. (Rendimiento 23 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,51 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27-7,31 (m, 4H), 6,85-6,99 (m, 4H), 6,34 (s, 1H), 4,25-4,29 (m, 1H), 4,16 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,97-4,03 (m, 2H), 3,79-3,82 (m, 1H), 3,39 (dd, J = 13,0, 8,0 Hz, 1H), 3,26 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 2,12-2,15 (m, 1H), 1,93-1,97 (m, 1H), 1,81-1,89 (m, 1H), 1,58 (s, 7H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 28: ácido (R)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piridin-1 -il)pirazin-2-il)amino)fenil)-2-metilpropanoico
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)piridina (0,30 g, 0,90 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 4 y 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,19 g, 0,99 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 14. (Rendimiento 88 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,30 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,82-6,96 (m, 3H), 6,19 (s, 1H), 6,11 (c, J = 8,4 Hz, 2H), 4,24-4,36 (m, 2H), 3,96-4,06 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,47 (d, J = 7,3 Hz, 0H), 3,03-3,19 (m, 2H), 2,19 (dd, J = 12,6, 4,3 Hz, 1H), 1,77-1,91 (m, 2H), 1,38-1,63 (m, 12H), 1,18-1,24 (m, 1H), -0,01 (t, J = 3,2 Hz, 3H)
El compuesto del título se obtuvo a través de una reacción de hidrólisis del compuesto éster obtenido (0,40 g, 0,82 mmol) de una manera similar al ejemplo 1.1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,22-7,30 (m, 5H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (dc, J = 28,9, 7,5 Hz, 3H), 6,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,24-4,32 (m, 2H), 4,03 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 11,9, 8,2 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,89 (c, J = 4,3 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,57-1,65 (m, 7H), 1,39 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 29: ácido (R)-2-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar a la del ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (1,036 g, 3,10 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(3-aminofenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,5 g, 2,59 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 15. (Rendimiento en 2 etapas 4 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,63 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 7,00-6,89 (m, 2H), 6,89-6,76 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,44-4,21 (m, 2H), 4,05-3,91 (m, 2H), 3,83 (c, J = 4,4 Hz, 1H), 3,42-3,26 (1H), 3,26-3,05 (m, 1H), 2,25-2,06 (m, 1H), 1,93 (c, J = 4,6 Hz, 1H), 1,83-1,67 (1H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,59-1,48 (m, 6H), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 30: ácido (R)-3-(3'-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazina (0,192 g, 0,575 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3'-amino-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (0,17 g, 0,522 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 94. (Rendimiento en 2 etapas 12 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,58 (s, 1H), 7,55-7,48 (2H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,30-7,22 (2H), 7,18 (c, J = 7,6 Hz, 3H), 6,93 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,83-6,73 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,37-4,18 (m, 1H), 4,18-4,06 (m, 1H), 4,05-3,89 (m, 2H), 3,83 (c, J = 4,3 Hz, 1H), 3,53-3,36 (1H), 3,36-3,19 (m, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,25-2,06 (1H), 1,99-1,74 (m, 2H), 1,70-1,48 (m, 1H), 1,34 (c, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (s, 6H)
Ejemplo 31: (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-W-(piridin-2-il)pirazin-2-amina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,20 g, 0,60 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-aminopiridina (0,06 g, 0,66 mmol). (Rendimiento 94 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d): 58,24 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54-7,42 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 6,90-6,72 (m, 3H), 4,36-4,25 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 13,2, 3,3 Hz, 1H), 4,08-3,94 (m, 2H), 3,89-3,81 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 13,4, 7,9 Hz, 1H), 3,38-3,25 (m, 1H), 2,17 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,05-1,95 (1H), 1,93-1,79 (m, 1H), 1,67 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 32: Ácido (R)-6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)nicotínico
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazina (0,30 g, 0,90 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 6-aminonicotinato de metilo (0,15 g, 0,99 mmol). (Rendimiento 72 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d): 58,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,04-6,92 (m, 2H), 6,90-6,68 (m, 2H), 4,32 (td, J = 7,9, 3,7 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 13,1,3,4 Hz, 1H), 4,07-3,95 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (td, J = 9,2, 4,5 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 13,1, 7,6 Hz, 1H), 3,46-3,31 (m, 1H), 2,27-2,11 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,66 (c, J = 4,5 Hz, 1H), 1,36 (t, J = 6,7 Hz, 3H)
El compuesto del título se obtuvo a través de una reacción de hidrólisis del compuesto éster obtenido (0,29 g, 0,65 mmol) de una manera similar al ejemplo 1. (Rendimiento 21 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-D6): 5 12,99-12,26 (1H), 10,00 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,40-4,24 (1H), 4,03 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,96-3,80 (m, 2H), 3,68 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,57-3,39 (m, 2H), 2,12-1,94 (1H), 1,86 (s, 1H), 1,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,54 (s, 1H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 33: ácido (R)-2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)isonicotínico
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,20 g, 0,60 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-aminoisonicotinato de metilo (0,10 g, 0,66 mmol). (Rendimiento 71 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d): 58,46 (s, 1H), 8,36 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92-6,88 (1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 6,80-6,67 (m, 1H), 4,38 4,28 (1H), 4,11 (dd, J = 13,1, 3,4 Hz, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,92 (dt, J = 13,4, 3,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 13,1, 7,6 Hz, 1H), 3,51-3,35 (m, 1H), 2,13 (s, 1H), 2,04 (td, J = 6,6, 3,3 Hz, 1H), 1,93 (c, J = 4,1 Hz, 1H), 1,66 (c, J = 4,5 Hz, 1H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
El compuesto del título se obtuvo a través de una reacción de hidrólisis del compuesto éster obtenido (0,18 g, 0,40 mmol) de una manera similar al ejemplo 1. (Rendimiento 57 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-D6): 597,6 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,93 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,89-3,76 (m, 2H), 3,70 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,64-3,51 (m, 2H), 1,97 (s, 1H), 1,84 (s, 1H), 1,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 1,18 (c, J = 7,3 Hz, 3H)
Ejemplo 34: ácido (R)-2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)nicotmico
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,20 g, 0,60 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-aminonicotinato de metilo (0,10 g, 0,66 mmol). (Rendimiento 85 %) 1
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d): 5 10,40 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,46 (c, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,06 (c, J = 3,1 Hz, 1H), 6,99-6,91 (m, 2H), 6,88 (c, J = 3,3 Hz, 1H), 6,83 (c, J = 4,3 Hz, 1H), 4,31-4,22 (m, 2H), 4,04 (cd, J = 6,9, 2,3 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,36 (dd, J = 14,1, 9,2 Hz, 1H), 3,33-3,23 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,95 (c, J = 4,5 Hz, 1H), 1,86 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,66-1,55 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
El compuesto del título se obtuvo a través de una reacción de hidrólisis del compuesto éster obtenido (0,21 g, 0,47 mmol) de una manera similar al ejemplo 1. (Rendimiento 74 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-D6): 5 10,63 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,48 (c, J = 2,2 Hz, 1H), 8,37-8,20 (1H), 7,90 (s, 1H), 7,11-6,97 (m, 2H), 6,87 (dt, J = 12,2, 4,9 Hz, 3H), 4,43-4,20 (m, 1H), 4,04 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,95-3,79 (m, 2H), 3,76-3,62 (m, 1H), 3,59-3,42 (m, 2H), 2,08-1,94 (m, 1H), 1,83 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 1,75 (c, J = 4,1 Hz, 1H), 1,51 (c, J = 4,3 Hz, 1H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 35: ácido (R)-2-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (1,12 g, 3,35 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(2-aminopiridin-4-il)-2-metilpropanoato de metilo (650 mg, 3,35 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 60. (Rendimiento en 2 etapas 1 %)
1H RMN (cloroformo-d) 58,31 (s, 1H), 7,96 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 2H), 6,97-6,73 (5H), 4,36 (c, J = 4,1 Hz, 1H), 4,06-3,92 (m, 3H), 3,89-3,75 (1H), 3,46 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 3,38-3,22 (m, 1H), 2,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 1,96 (s, 1H), 1,80-1,54 (7H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 36: ácido (R)-2-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)acético
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,14 g, 0,42 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(6-aminopiridin-3-il)acetato de metilo (0,08 g, 0,46 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 12. (Rendimiento 62 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 58,14 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,38 (t, 3H)
El compuesto del título se obtuvo a través de una reacción de hidrólisis del compuesto éster obtenido (0,11 g, 0,24 mmol) de una manera similar al ejemplo 1. (Rendimiento 19 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 59,54 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,25 (t, 3H)
Ejemplo 37: ácido (R,£)-3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)acrílico
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,50 g, 1,50 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrilato de metilo (0,29 g, 1,65 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 13. (Rendimiento 70 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d): 58,35 (s, 1H), 7,95-7,81 (1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,01 -6,92 (m, 2H), 6,91 -6,79 (m, 2H), 6,34 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,82 (d, J = 7,9 Hz, 4H), 3,50 (dd, J = 12,8, 7,9 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,21 -2,13 (1H), 2,06-1,97 (1H), 1,97-1,87 (1H), 1,66 (s, 1H), 1,37 (t, J= 7,0 Hz, 3H)
El compuesto del título se obtuvo a través de una reacción de hidrólisis del compuesto éster obtenido (0,15 g, 0,32 mmol) de una manera similar al ejemplo 1. (Rendimiento 82 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 510,71 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,56-7,47 (m, 2H), 6,97 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,86-6,81 (1H), 6,80-6,70 (m, 2H), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,92-3,72 (m, 5H), 3,61 (s, 1H), 1,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,84 (d, J = 29,3 Hz, 2H), 1,55 (s, 1H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 38: ácido (R)-3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)propanoico
Se disolvieron ácido (fí,£)-3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)acrílico (0,3 g, 0,63 mmol) obtenido en el ejemplo 37 y Pd/C (67 mg) en 20 ml de metanol, y se realizó una reacción de reducción usando un globo de hidrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para obtener el producto deseado. (Rendimiento 63 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d): 58,09 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,01-6,92 (m, 2H), 6,90-6,79 (m, 2H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,19 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,05 3,97 (m, 2H), 3,82 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 12,8, 7,9 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,03-1,95 (1H), 1,88 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,69 (s, 1H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
El compuesto del título se obtuvo a través de una reacción de hidrólisis del compuesto éster obtenido (0,15 g, 0,32 mmol) de una manera similar al ejemplo 1. (Rendimiento 57 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 59,44 (s, 1H), 8,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 6,78 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 4,35-4,24 (m, 1H), 4,06 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,97-3,85 (m, 2H), 3,75-3,64 (m, 1H), 3,47-3,31 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 1,5 Hz, 2H), 2,02 (s, 1H), 1,83 (s, 1H), 1,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 39: ácido (R)-3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (165 mg, 0,495 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(2-aminopiridin-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo (124 mg, 0,495 mmol) preparado en la preparación 63. (Rendimiento en 2 etapas 41 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,06 (s, 1H), 8,01-7,82 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,55-7,45 (1H), 7,02-6,80 (m, 3H), 6,80-6,65 (m, 2H), 4,40-4,21 (m, 1H), 4,19-4,05 (m, 1H), 4,05-3,94 (m, 2H), 3,81-3,69 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 13,3, 7,8 Hz, 1H), 3,40-3,22 (m, 1H), 2,81-2,61 (2H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,97 (dd, J = 9,8, 3,4 Hz, 1H), 1,91 1,75 (m, 1H), 1,72-1,49 (m, 1H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 3,2 Hz, 6H)
Ejemplo 40: (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)-W-(5-fenilpiridin-2-il)pirazin-2-amina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,1 g, 0,30 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-amino-(5-fenil)piridina (0,05 g, 0,30 mmol). (Rendimiento 71 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78-7,70 (2H), 7,67 (s, 1H), 7,61 -7,52 (m, 2H), 7,51-7,42 (2H), 7,35 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,06-6,98 (1H), 6,93 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 4,41 -4,29 (m, 1H), 4,22 (dd, J = 12,8, 3,7 Hz, 1H), 4,10-3,94 (m, 2H), 3,86 (td, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 12,8, 7,9 Hz, 1H), 3,39-3,31 (m, 1H), 2,27-2,12 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,83-1,51 (m, 3H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 39,7 Hz, 1H), 0,87 (dd, J = 26,3, 19,6 Hz, 0H)
Ejemplo 41: (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-W-(4-fenilpiridin-2-il)pirazin-2-amina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,1 g, 0,30 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-amino-(4-fenil)piridina (0,06 g, 0,36 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 11. (Rendimiento 45 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 31,8 Hz, 1H), 7,86-7,82 (m, 3H), 7,65 (d, J = 37,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (dt, J = 19,0, 7,2 Hz, 3H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,41 -4,26 (m, 1H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,06 3,88 (m, 3H), 3,85-3,70 (m, 1H), 3,61 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 3,54-3,39 (m, 1H), 2,18-2,06 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,97-1,85 (m, 1H), 1,63 (cd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 1,44-1,30 (m, 3H), 1,29-1,14 (m, 2H)
Ejemplo 42: ácido (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,237 g, 0,709 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(3-(2-aminopiridin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,230 g, 0,851 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 27. (Rendimiento 56 %) 1
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,27 (s, 1H), 8,16-8,05 (1H), 7,81 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,93-6,84 (m, 2H), 6,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,77-6,65 (m, 1H), 4,29 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,90-3,79 (1H), 3,58 (dd, J = 13,1, 7,6 Hz, 1H), 3,42 (s, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,71 (d, J = 8,2 Hz, 6H), 1,67-1,55 (1H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 43: ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,329 g, 0,986 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(2-aminopiridin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,32 g, 1,184 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 26. (Rendimiento 1 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,51 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13-7,99 (m, 1H), 7,78 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,71 -7,62 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 7,13-7,01 (m, 1H), 6,93-6,66 (m, 4H), 4,36-4,23 (m, 1H), 4,16-4,02 (m, 1H), 3,99-3,87 (m, 2H), 3,87-3,77 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 13,0, 7,5 Hz, 1H), 3,47-3,36 (m, 1H), 2,16-1,79 (m, 3H), 1,61 (s, 7H), 1,35-1,25 (m, 3H)
Ejemplo 44: ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (210 mg, 0,629 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(2-aminopiridin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (179 mg, 0,629 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 58. (Rendimiento en 2 etapas 4 %)
1H RMN (cloroformo-d) 510,10 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 14,6, 7,9 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,63 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,37-4,29 (m, 1H), 4,00 (dd, J = 13,1, 2,7 Hz, 1H), 3,93-3,87 (m, 2H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 12,4, 7,8 Hz, 1H), 3,56-3,47 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 29,1, 13,0 Hz, 2H), 2,16-2,11 (m, 1H), 2,07-1,90 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 1H), 1,36-1,29 (m, 9H)
Ejemplo 45: ácido (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (175 mg, 0,524 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(4-(2-aminopiridin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo (171 mg, 0,524 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 71. (Rendimiento en 2 etapas 20 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,13 (s, 1H), 8,43-8,28 (1H), 8,08 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,96-6,64 (m, 4H), 4,34-4,18 (m, 1H), 4,01 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,93 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 12,8, 7,8 Hz, 1H), 3,43-3,25 (1H), 2,90 (s, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,87-1,73 (m, 1H), 1,66-1,45 (m, 1H), 1,29 (c, J = 6,9 Hz, 9H)
Ejemplo 46: ácido (fí)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)propanoico
Etapa 1: (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)propanoato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,189 g, 0,568 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(2-aminopiridin-4-il)fenil)propanoato de metilo (0,160 g, 0,624 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 56. (Rendimiento 64 %)
1H RMN (cloroformo-d) 58,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,75-7,63 (1H), 7,56-7,45 (m, 2H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28-7,24 (1H), 7,22 (s, 1H), 7,17-7,02 (m, 1H), 7,01 -6,89 (m, 2H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,79 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 4,40-4,25 (m, 1H), 4,22-4,09 (m, 1H), 4,04-3,95 (m, 2H), 3,93 (dt, J = 13,1, 4,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,58 (dd, J = 13,1,7,9 Hz, 1H), 3,51-3,37 (m, 1H), 3,03 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,24-2,11 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,37 (t, J= 6,9 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)propanoico
Se disolvió (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)propanoato de metilo (0,090 g, 0,163 mmol) obtenido en la etapa 1 en metanol (0,813 ml) y THF (0,813 ml), y después se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 7 N (0,232 ml, 1,626 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. El producto del título se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 29 %)
m/z (M+H)+ calculado para C31H34N5O4: 540, encontrado 540
Ejemplo 47: ácido (R)-3-(3-(5-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (20,3 mg, 0,0610 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(5-aminopiridin-3-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (17,3 mg, 0,0610 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 83. (Rendimiento en 2 etapas 29 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,50 (s, 1H), 8,24 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,74-6,61 (1H), 4,40 (s, 1H), 4,04-3,70 (m, 4H), 3,59 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,06-2,80 (m, 2H), 2,15-1,81 (m, 3H), 1,56 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 1,32-1,30 (3H), 1,29 (d, J = 3,7 Hz, 6H)
Ejemplo 48: ácido (R)-3-(3-(5-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar a la del ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazina (51,9 mg, 0,155 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(5-aminopiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (44,2 mg, 0,155 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 102. (Rendimiento en 2 etapas 60 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,87-7,70 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,98-6,84 (m, 3H), 6,84-6,74 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,37-4,19 (1H), 4,11 3,94 (m, 2H), 3,94-3,84 (m, 1H), 3,62-3,53 (m, 1H), 3,49 (dd, J = 12,6, 7,5 Hz, 1H), 3,31 -3,15 (m, 1 H), 2,99 (dd, J = 19,7, 13,3 Hz, 2H), 2,05 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,64-1,48 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 4,6 Hz, 6H)
Ejemplo 49: ácido (R)-2-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (137 mg, 0,409 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(6-aminopiridin-3-il)-2-metilpropanoato de metilo (79,5 mg, 0,409 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 19. (Rendimiento en 2 etapas 30 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,36 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67-7,51 (2H), 7,06-6,70 (m, 4H), 4,42-4,25 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 13,0, 3,4 Hz, 1H), 4,09-3,89 (m, 2H), 3,81 (td, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 12,8, 8,2 Hz, 1H), 3,36-3,21 (m, 1H), 2,17 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,01 (dd, J = 9,6, 3,7 Hz, 1H), 1,95-1,78 (m, 1H), 1,77-1,46 (m, 7H), 1,44-1,19 (m, 3H)
Ejemplo 50: ácido (R)-2-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (56,1 mg, 0,168 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(6-aminopiridin-2-il)-2-metilpropanoato de etilo (35,0 mg, 0,168 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 61. (Rendimiento en 2 etapas 39 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,05 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,62-7,49 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 6,73 (m, 5H), 4,41-4,22 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 13,0, 3,4 Hz, 1H), 4,06-3,87 (m, 2H), 3,77 (td, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 13,3, 7,8 Hz, 1H), 3,44-3,26 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,94-1,79 (m, 1H), 1,65 (d, J = 2,7 Hz, 6H), 1,63-1,44 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 3H)
Ejemplo 51: ácido (R)-3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (151 mg, 0,451 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(6-aminopiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de íerc-butilo (113 mg, 0,451 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 62. (Rendimiento en 2 etapas 27 %)
1H RMN (cloroformo-d) 59,67 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04-6,90 (m, 2H), 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,28 (td, J = 8,1,4,0 Hz, 1H), 4,23-4,14 (m, 1H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,81 (c, J = 4,4 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 13,0, 8,1 Hz, 1H), 3,26 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 14,5 Hz, 2H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,97 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 1,92-1,78 (m, 1H), 1,72-1,54 (m, 1H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 4,0 Hz, 6H)
Ejemplo 52: ácido 1 -(6-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,093 g, 0,280 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 1-(6-aminopiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (0,065 g, 0,294 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 38. (Rendimiento 22 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,58 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09-6,92 (m, 2H), 6,92 6,81 (m, 2H), 6,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,40-4,25 (1H), 4,16 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,10 3,97 (2H), 3,92 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,88-3,77 (m, 2H), 3,68-3,55 (m, 1H), 3,52-3,42 (m, 2H), 3,42-3,29 (m, 1H), 3,23 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,40 (dt, J = 20,0, 7,6 Hz, 1H), 2,30 (td, J = 12,2, 7,0 Hz, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,05 1,95 (m, 1H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,76-1,50 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 53: ácido 1 -(6-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,068 g, 0,202 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 1-(6-aminopiridin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (0,050 g, 0,213 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 49. (Rendimiento 40 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 11,21-9,78 (1H), 8,62 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,75-7,62 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,93-6,83 (2H), 6,48-6,32 (m, 1H), 6,02-5,86 (m, 1H), 4,40 4,24 (m, 1H), 4,17 (dd, J = 13,1, 3,1 Hz, 1H), 4,12-3,91 (m, 3H), 3,82 (td, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 3,66-3,53 (m, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,48 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,43-3,25 (m, 1H), 2,70-2,53 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 12,4, 5,6 Hz, 1H), 2,03-1,80 (m, 3H), 1,75-1,57 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,39 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 54: ácido 1 -(6-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-carboxílico
Etapa 1: ácido 1-(6-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-carboxilato
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,224 g, 0,670 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 1-(6-aminopiridin-2-il)piperidin-3-carboxilato de etilo (0,192 g, 0,770 mmol) preparado en la preparación 65. (Rendimiento 38 %)
1H RMN (cloroformo-d) 58,14 (d, J = 23,8 Hz, 1H), 7,73-7,57 (1H), 7,42-7,32 (1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94-6,77 (m, 3H), 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 4,26-4,09 (m, 4H), 4,09-3,93 (m, 2H), 3,88 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 13,0, 8,1 Hz, 1H), 3,36 3,23 (m, 1H), 3,23-3,08 (m, 1H), 3,00 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,68-2,50 (1H), 2,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,70-1,48 (m, 2H), 1,40 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,34-1,12 (m, 3H)
Etapa 2: ácido 1 -(6-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-carboxílico
Se disolvió 1 -(6-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-carboxilato de etilo (0,140 g, 0,256 mmol) obtenido en la etapa 1 en etanol (1,280 ml) y THF (1,280 ml), y después se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 N (0,427 ml, 2,56 mmol) a la misma y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. El producto del título se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 52 %)
m/z (M+H)+ calculado para C28H35N6O4: 519, encontrado 519
Ejemplo 55: ácido (R)-1 -(6-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-carboxílico
Etapa 1: (R)-1-(6-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-carboxilato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,370 g, 1,108 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y (R)-1-(6-aminopiridin-2-il)piperidin-3-carboxilato de etilo (0,290 g, 1,163 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 31. (Rendimiento 33 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,13 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08-6,84 (m, 4H), 6,78 6,64 (m, 2H), 6,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,42-4,27 (m, 2H), 4,27-4,09 (m, 4H), 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,43 (dd, J = 13,0, 8,1 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,24-3,09 (m, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,60 (s, 1H), 2,19 (s, 1H), 2,10 (d, J = 27,2 Hz, 1H), 2,05-1,95 (1H), 1,95-1,85 (1H), 1,81 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,66 (s, 2H), 1,46-1,38 (3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido (R)-1 -(6-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo 54 usando (R)-1-(6-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-carboxilato de etilo (0,200 g, 0,366 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento 30 %)
m/z (M+H)+ calculado para C28H35N6O4: 519, encontrado 519
Ejemplo 56: ácido (R)-1 -(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,306 g, 0,917 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 1-(6-aminopiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (0,240 g, 0,963 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 29. (Rendimiento 38 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 8,66 (s, 1H), 7,70-7,62 (1H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05-6,87 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,25 (c, J = 4,1 Hz, 2H), 4,43-4,28 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,8, 4,3 Hz, 2H), 4,15 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 12,8, 7,6 Hz, 1H), 3,46-3,30 (m, 1H), 3,04 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,60 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 12,2 Hz, 3H), 2,02 (s, 1H), 1,96-1,79 (m, 3H), 1,65 (s, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 57: ácido (R)-2-(1 -(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-4-il)acético
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,237 g, 0,710 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(1-(6-aminopiridin-2-il)piperidin-4-il)acetato de etilo (0,17 g, 0,646 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 36. (Rendimiento en 2 etapas 11 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,25 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,63-7,54 (m, 1H), 7,33 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 6,90 (m, 2H), 6,90-6,78 (m, 2H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,24-6,16 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,39-4,25 (m, 1H), 4,24-4,10 (m, 3H), 4,07-3,91 (m, 2H), 3,88-3,75 (m, 1H), 3,53-3,36 (1H), 3,36-3,24 (m, 1H), 2,86 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,37-2,20 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 2,01-1,92 (1H), 1,92-1,77 (m, 3H), 1,73-1,53 (m, 1H), 1,44-1,29 (m, 5H)
Ejemplo 58: ácido (R)-2-(1 -(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,093 g, 0,278 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(1-(6-aminopiridin-2-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanoato de metilo (0,07 g, 0,252 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 34. (Rendimiento en 2 etapas 49 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,20 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (c, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04-6,90 (m, 2H), 6,90-6,79 (2H), 6,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,29 (c, J = 4,1 Hz, 3H), 4,22-4,13 (m, 1H), 4,06-3,91 (m, 2H), 3,82 (c, J = 4,4 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 13,0, 8,0 Hz, 1H), 3,36-3,23 (1H), 2,86-2,69 (m, 2H), 2,23-2,10 (m, 1H), 1,96 (dd, J = 9,6, 3,7 Hz, 1H), 1,91 -1,77 (m, 2H), 1,72 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,67 1,52 (m, 1H), 1,52-1,40 (m, 1H), 1,40-1,29 (m, 3H), 1,24 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 16,9 Hz, 6H)
Ejemplo 59: ácido 2-(((S)-1 -(6-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético
El compuesto del título deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 19 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,047 g, 0,139 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y (S)-2-((1-(6-aminopiridin-2-il)piperidin-3-il)oxi)acetato de ferc-butilo (0,045 g, 0,146 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 45. (Rendimiento 11,4 %) 1
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,66 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07-6,93 (2H), 6,89 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,25-6,15 (1H), 4,78-4,44 (1H), 4,31 (s, 2H), 4,19-4,06 (2H), 4,06-3,93 (2H), 3,77 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,59-3,44 (m, 2H), 3,44-3,28 (1H), 3,15 (s, 1H), 3,00 (s, 1H), 2,13 (s, 1H), 2,08 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,02-1,93 (1H), 1,93-1,80 (2H), 1,60 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 60: ácido (R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (74,1 mg, 0,222 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (60,0 mg, 0,222 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 52. (Rendimiento en 2 etapas 66 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,84 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51-7,36 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,05-6,92 (m, 3H), 6,88 (dc, J = 9,7, 1,9 Hz, 2H), 4,33 (td, J = 7,8, 3,8 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 12,8, 3,2 Hz, 1H), 4,08-3,90 (2H), 3,82 (c, J = 4,4 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 12,8, 7,8 Hz, 1H), 3,46-3,28 (m, 1H), 2,00 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,74-1,53 (m, 7H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 61: ácido (R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (61,7 mg, 0,185 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (50,0 mg, 0,185 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 54. (Rendimiento en 2 etapas 16 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86-7,71 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08-6,74 (m, 4H), 4,43-4,26 (m, 1H), 4,20 (dd, J = 13,3, 3,2 Hz, 1H), 4,11-3,93 (m, 2H), 3,85 (c, J = 4,4 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 13,0, 8,0 Hz, 1H), 3,43-3,26 (m, 1H), 2,28-2,09 (m, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,96-1,80 (m, 1H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,63 (s, 6H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 62: ácido (R)-2-(4-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (0,272 g, 0,814 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 3 y 2-(4-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,2 g, 0,740 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 54. (Rendimiento en 2 etapas 43 %) 1
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,30-8,19 (m, 1H), 7,97 (td, J = 4,3, 2,3 Hz, 2H), 7,65-7,49 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 2H), 7,29 (ddd, J = 19,4, 7,8, 2,5 Hz, 2H), 7,07-6,94 (m, 1H), 6,82-6,64 (m, 1H), 5,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,90-3,79 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,66-3,48 (1H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,96 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 1,70-1,60 (1H), 1,57 (d, J = 2,3 Hz, 6H), 1,22-1,19 (m, 3H)
Ejemplo 63: ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (81,0 mg, 0,242 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (79,0 mg, 0,242 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 113. (Rendimiento en 2 etapas 77 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,57 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08-6,82 (4H), 6,78 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,42-4,23 (m, 1H), 4,17-4,04 (m, 1H), 4,04-3,88 (m, 2H), 3,80 (dt, J = 13,3, 4,9 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 13,0, 7,5 Hz, 1H), 3,44-3,28 (m, 1H), 3,01 (s, 2H), 2,21 -2,08 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 1H), 1,94-1,80 (m, 1H), 1,72-1,50 (m, 1H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 (s, 6H)
Ejemplo 64: ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (205 mg, 0,613 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 3 y 3-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (200 mg, 0,613 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 113. (Rendimiento en 2 etapas 39 %)
1H RMN (cloroformo-d) 59,54 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,6, 5,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,30-5,14 (1H), 4,05-3,80 (4H), 3,80-3,68 (1H), 3,68-3,54 (1H), 3,12-2,90 (2H), 2,28-2,12 (1H), 2,12-1,93 (2H), 1,78-1,63 (1H), 1,33-1,29 (3H), 1,29-1,27 (3H), 1,27-1,24 (3H)
Ejemplo 65: ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)piridin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)piridina (204 mg, 0,613 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 4 y 3-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (200 mg, 0,613 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 113. (Rendimiento en 2 etapas 12 %) 1
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63-7,47 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,04-6,70 (m, 5H), 6,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,41 -4,22 (m, 1H), 4,12 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,04-3,87 (m, 2H), 3,76 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,47-3,32 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,94 (td, J = 6,6, 3,2 Hz, 1H), 1,88-1,72 (m, 1H), 1,71 -1,53 (m, 1H), 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,21 (s, 6H) Ejemplo 66: ácido (R)-3-(3-(6-((2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-4-cloro-2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidina (205 mg, 0,613 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 5 y 3-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo (200 mg, 0,613 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 113. (Rendimiento en 2 etapas 49 %)
1H RMN (cloroformo-d) 58,28 (s, 1H), 7,98 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96-6,86 (m, 2H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,51 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,39-4,24 (m, 1H), 4,19 (c, J = 4,5 Hz, 1H), 4,08-3,86 (m, 2H), 3,48 (d, J = 21,4 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,96 (s, 2H), 2,20 (dd, J = 15,4, 4,1 Hz, 1H), 1,94 (dt, J = 9,2, 3,8 Hz, 1H), 1,88 (dd, J = 9,9, 3,5 Hz, 1H), 1,70-1,56 (m, 1H), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24 (s, 6H)
Ejemplo 67: ácido (R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidina (205 mg, 0,613 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 6 y 3-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (200 mg, 0,613 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 113. (Rendimiento en 2 etapas 46 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,23 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,96-6,76 (m, 3H), 6,45 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,28-4,01 (m, 2H), 4,01-3,73 (m, 3H), 3,59 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,15 1,98 (m, 3H), 1,76-1,58 (m, 1H), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,21 (s, 6H)
Ejemplo 68: ácido (R)-3-(3-(6-((4-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-4-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirimidina (205 mg, 0,613 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 7 y 3-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (200 mg, 0,613 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 113. (Rendimiento en 2 etapas 29 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 9,40 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (d, J = 20,1 Hz, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,28 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 4,09-3,82 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,02 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,16-1,94 (m, 3H), 1,69 (s, 1H), 1,30 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 1,4 Hz, 6H)
Ejemplo 69: ácido (R)-3-(3-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazina (0,10 g, 0,30 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(3-amino-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,094 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 67. (Rendimiento 40 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 5 8,53 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,06 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,00-6,88 (m, 2H), 6,88-6,72 (m, 2H), 6,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 3,98 (cd, J = 6,9, 1,5 Hz, 2H), 3,79 (c, J = 4,4 Hz, 1H), 3,42-3,17 (m, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,20 2,08 (m, 1H), 1,99-1,77 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (s, 6H)
Ejemplo 70: ácido (R)-3-(3-(6-((2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-4-cloro-2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)-5-(trifluorometil)pirimidina (79 mg, 0,20 mmol) del ejemplo de preparación 9 y 3-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (64 mg, 0,20 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 113. (Rendimiento en 2 etapas 65 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,25 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 0H), 7,44 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,38-7,28 (1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06-6,43 (m, 5H), 4,46 (s, 1H), 4,07 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98-3,56 (m, 4H), 2,94 (s, 2H), 2,13-1,88 (m, 4H), 1,59 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (s, 6H)
Ejemplo 71: ácido (R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (135 mg, 0,38 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 10 y 3-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (110 mg, 0,238 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 113. (Rendimiento en 2 etapas 18 %) 1
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 59,34 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,85-8,74 (m, 1H), 8,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,91 (c, J = 1,4 Hz, 1H), 7,33-7,19 (m, 3H), 7,19-7,06 (m, 4H), 7,01 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 3,99 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,82 (s, 2H), 1,18-1,01 (m, 9H)
Ejemplo 72: ácido (R)-3-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (146 mg, 0,438 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(4-(6-aminopiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (143 mg, 0,438 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 77. (Rendimiento en 2 etapas 71 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,16 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,55 (c, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 1H), 7,08-6,76 (m, 4H), 4,32 (td, J = 7,9, 4,0 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 13,5, 3,4 Hz, 1H), 4,07-3,91 (m, 2H), 3,83 (td, J = 9,0, 4,1 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 13,0, 8,0 Hz, 1H), 3,42-3,25 (m, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,27-2,11 (m, 1H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,95-1,79 (m, 1H), 1,76-1,53 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 6H)
Ejemplo 73: (R)-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)glicina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (70 mg, 0,21 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 1 y (4-(6-aminopiridin-2-il)fenil)glicinato de etilo (57 mg, 0,21 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 100. (Rendimiento en 2 etapas 25 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,20 (s, 1H), 7,90-7,75 (2H), 7,49 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 6,81 (dt, J = 8,7, 3,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,14-3,81 (m, 4H), 3,71 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,67-3,55 (m, 2H), 2,22-1,90 (m, 3H), 1,70-1,50 (m, 1H), 1,34-1,22 (m, 3H)
Ejemplo 74: (R)-(4-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)glicina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (58 mg, 0,17 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 3 y (4-(6-aminopiridin-2-il)fenil)glicinato de etilo (47 mg, 0,17 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 100. (Rendimiento en 2 etapas 21 %) 1
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,19 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (c, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (c, J = 7,9 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,18 (c, J = 2,9 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 13,7, 5,5 Hz, 1H), 3,93-3,76 (m, 5H), 3,73 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,69-3,51 (m, 1H), 2,19-1,95 (m, 4H), 1,63 (dd, J = 9,5, 6,5 Hz, 1H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H) Ejemplo 75: (fí)-(4-(6-((2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)fenil)glicina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-4-cloro-2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidina (58 mg, 0,17 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 5 y (4-(6-aminopiridin-2-il)fenil)glicinato de etilo (47 mg, 0,17 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 100. (Rendimiento en 2 etapas 18 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,98-7,85 (m, 2H), 7,81 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,92-6,80 (m, 3H), 6,80-6,68 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,41 (c, J = 3,2 Hz, 1H), 4,06-3,98 (1H), 3,97-3,84 (4H), 3,83 (s, 2H), 3,79 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 2,12-1,84 (m, 4H), 1,67-1,51 (m, 1H), 1,26 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 76: (R)-(4-(6-((4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)glicina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidina (58 mg, 0,17 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 6 y (4-(6-aminopiridin-2-il)fenil)glicinato de etilo (47 mg, 0,17 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 100. (Rendimiento en 2 etapas 11 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,89 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92-6,73 (m, 3H), 6,74-6,56 (2H), 6,39 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,30-3,98 (m, 1H), 3,97-3,81 (m, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,67 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,50 (dd, J = 11,4, 6,9 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,59 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 1,29-1,18 (m, 3H)
Ejemplo 77: ácido (R)-2-((4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)amino)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,15 g, 0,45 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 1 y 2-((4-(6-aminopiridin-2-il)fenil)amino)-2-metilpropanoato de etilo (146 mg, 0,49 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 98. (Rendimiento en 2 etapas 74 %) 1
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,29 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52-7,39 (2H), 7,24-7,12 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 6,84-6,72 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,14 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,02-3,79 (m, 3H), 3,68 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,05 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,88 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,60 (s, 1H), 1,52 (d, J = 4,1 Hz, 7H), 1,34-1,23 (m, 3H), 1,19-1,15 (m, 3H)
Ejemplo 78: ácido (fí)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (73 mg, 0,22 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(6-aminopiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (69 mg, 0,20 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 89. (Rendimiento en 2 etapas 81 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,48 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38-7,24 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,93-6,86 (m, 2H), 6,86-6,74 (m, 1H), 4,48-4,33 (m, 1H), 4,00-3,78 (m, 3H), 3,72 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 3,64 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,14-1,99 (m, 2H), 1,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 1,18 (s, 6H)
Ejemplo 79: ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (73 mg, 0,22 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 3 y 3-(3-(6-aminopiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (69 mg, 0,20 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 89. (Rendimiento en 2 etapas 98 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,35 (s, 1H), 7,83-7,68 (2H), 7,65 (s, 1H), 7,59-7,44 (1H), 7,41-7,31 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,78-6,62 (1H), 5,15 (s, 1H), 4,19-4,09 (m, 1H), 3,97-3,85 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 2H), 3,69 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,93 (s, 2H), 2,15-1,99 (m, 3H), 1,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,25-1,15 (m, 9H)
Ejemplo 80: ácido (R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (111 mg, 0,333 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (100 mg, 0,333 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 88. (Rendimiento en 2 etapas 61 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,42 (s, 1H), 7,99 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44-7,28 (m, 2H), 7,09-6,93 (m, 3H), 6,89 (cd, J = 7,5, 1,6 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,42-4,24 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 13,3, 3,7 Hz, 1H), 4,04-3,88 (m, 2H), 3,87-3,70 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 13,0, 7,5 Hz, 1H), 3,48-3,30 (m, 1H), 2,25-2,08 (1H), 2,08-1,95 (m, 1H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,72-1,48 (m, 7H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 81: ácido (fí)-2-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (111 mg, 0,333 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 3 y 2-(3-(6-aminopiridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (100 mg, 0,333 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 88. (Rendimiento en 2 etapas 76 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,36 (s, 1H), 7,99 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43-7,29 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,23 (c, J = 3,5 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,90-3,79 (m, 2H), 3,72 (c, J = 3,7 Hz, 1 H), 3,59 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 2,16 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,73-1,55 (m, 7H), 1,27 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 82: ácido (R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (111 mg, 0,333 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(6-aminopiridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (100 mg, 0,333 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 97. (Rendimiento en 2 etapas 69 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,07 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,62-7,48 (1H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09-7,01 (2H), 7,01-6,96 (1H), 6,93 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,89-6,74 (m, 2H), 4,42-4,24 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 12,8, 3,2 Hz, 1H), 4,07-3,89 (m, 2H), 3,89-3,69 (m, 1H), 3,52 (dd, J = 12,8, 7,8 Hz, 1H), 3,44-3,27 (m, 1H), 2,26-2,09 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 1H), 1,64 (t, J = 16,0 Hz, 7H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 83: ácido (R)-2-(4-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (111 mg, 0,333 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 3 y 2-(4-(6-aminopiridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (100 mg, 0,333 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 97. (Rendimiento en 2 etapas 71 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,05 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,66-7,46 (m, 3H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,26 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 13,5, 3,0 Hz, 1H), 3,94-3,81 (m, 3H), 3,75 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,65-3,46 (m, 1H), 2,27-2,11 (m, 1H), 2,11-1,89 (2H), 1,79-1,67 (m, 1H), 1,65 (d, J = 1,8 Hz, 6H), 1,38-1,19 (m, 3H) Ejemplo 84: ácido (fí)-2-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (115 mg, 0,35 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(3-(6-aminopiridin-2-il)-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (100 mg, 0,31 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 92. (Rendimiento en 2 etapas 45 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,30 (s, 1H), 7,67-7,47 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 11,0, 9,1 Hz, 1H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,87 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 6,81 (c, J = 4,0 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,01-3,82 (m, 3H), 3,76 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 3,72-3,56 (m, 2H), 2,14-2,00 (2H), 1,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,56 (s, 6H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 85: ácido (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (116 mg, 0,35 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 3 y 2-(3-(6-aminopiridin-2-il)-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (100 mg, 0,31 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 92. (Rendimiento en 2 etapas 42 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,26 (s, 1H), 7,66-7,47 (m, 4H), 7,30 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 2H), 7,17-6,99 (m, 2H), 6,95 (dt, J = 9,0, 3,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 7,8, 5.0 Hz, 1H), 5,19 (c, J = 2,9 Hz, 1H), 4,17-3,98 (m, 2H), 3,93-3,70 (m, 4H), 3,67-3,51 (m, 1H), 2,17-2,00 (m, 2H), 1,96 (s, 1H), 1,64 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 1,56 (s, 6H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 86: ácido (R)-3-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,050 g, 0,15 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(4-(6-aminopiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,041 g, 0,15 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 116. (Rendimiento 14 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4): 58,18 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,63-7,50 (m, 2H), 7,21-7,07 (m, 2H), 6,99-6,86 (m, 1H), 6,86-6,70 (m, 3H), 4,41 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,94-3,68 (m, 5H), 3,64-3,54 (m, 1H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,68-1,53 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 9H)
Ejemplo 87: ácido (R)-3-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)benzoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazina (0,098 g, 0,293 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 3-((6-aminopiridin-2-il)oxi)benzoato de metilo (0,065 g, 0,266 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 107. (Rendimiento en 2 etapas 50 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02-6,93 (m, 1H), 6,93-6,84 (m, 2H), 6,80 (dc, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,40 (td, J = 6,6, 3,5 Hz, 1H), 3,98 3,76 (m, 3H), 3,71 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 3,66-3,52 (m, 2H), 2,14-1,97 (m, 2H), 1,94-1,80 (m, 1H), 1,67-1,50 (m, 1H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 88: ácido (R)-3-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)benzoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (0,098 g, 0,293 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 3 y 3-((6-aminopiridin-2-il)oxi)benzoato de metilo (0,065 g, 0,266 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 107. (Rendimiento en 2 etapas 21 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,84 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59-7,45 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,17 (c, J = 2,7 Hz, 1H), 4,15-4,01 (1H), 3,87-3,62 (4H), 3,61 -3,47 (m, 1H), 2,12-1,91 (m, 3H), 1,65-1,53 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 89: ácido (R)-4-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)benzoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,15 g, 0,45 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 4-((6-aminopiridin-2-il)oxi)benzoato de metilo (0,1 g, 0,409 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 104. (Rendimiento en 2 etapas 70 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,32-8,20 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59 (c, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,04-6,78 (m, 5H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,60-6,47 (m, 1H), 4,37-4,22 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 13,3, 3,2 Hz, 1H), 4,01-3,83 (m, 2H), 3,72 (td, J = 9,3, 4,1 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 13,3, 7,8 Hz, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 2,19-2,05 (m, 1H), 2,01-1,81 (m, 2H), 1,57 (cd, J = 8,8, 4,6 Hz, 1H), 1,37-1,28 (m, 3H)
Ejemplo 90: ácido (R)-4-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)benzoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (0,151 g, 0,450 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 3 y 4-((6-aminopiridin-2-il)oxi)benzoato de metilo (0,1 g, 0,409 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 104. (Rendimiento en 2 etapas 71 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,19 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44-7,26 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 6,97-6,89 (m, 1H), 6,83-6,68 (m, 2H), 6,55 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,96-3,82 (m, 3H), 3,82-3,72 (m, 1H), 3,72-3,52 (m, 2H), 2,10 (c, J = 4,1 Hz, 1H), 2,01 (c, J = 5,3 Hz, 2H), 1,65 (s, 1H), 1,26-1,20 (3H)
Ejemplo 91: ácido (fí)-2-(3-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (117 mg, 0,349 mmol) preparada en el Ejemplo de preparación 1 y 2-(3-((6-aminopiridin-2-il)oxi)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (100 mg, 0,349 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 109. (Rendimiento en 2 etapas 47 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,72 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,62-7,50 (1H), 7,47 (s, 1H), 7,44-7,31 (1H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22-7,16 (1H), 7,14 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07-6,96 (m, 2H), 6,96-6,87 (2H), 6,87-6,75 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,41 (td, J = 6,7, 3,4 Hz, 1H), 4,02-3,80 (m, 3H), 3,71 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,18-1,99 (m, 2H), 1,91 (cd, J = 7,9, 3,9 Hz, 1H), 1,71 -1,56 (m, 1H), 1,54 (s, 6H), 1,27 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 92: ácido (R)-2-(3-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (117 mg, 0,349 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 3 y 2-(3-((6-aminopiridin-2-il)oxi)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (100 mg, 0,349 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 109. (Rendimiento en 2 etapas 56 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,68 (s, 1H), 7,61 (c, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,43-7,31 (m, 1H), 7,31-7,22 (m, 1H), 7,22-7,10 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,03-6,92 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,20 (c, J = 2,9 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 13,7, 5,9 Hz, 1H), 3,96 3,69 (m, 4H), 3,69-3,53 (m, 1H), 2,22-1,89 (3H), 1,77-1,58 (m, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 93: ácido (R)-2-(4-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (117 mg, 0,349 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-((6-aminopiridin-2-il)oxi)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (100 mg, 0,349 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 106. (Rendimiento en 2 etapas 58 %) 1
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (dt, J = 9,5, 2,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94-6,87 (m, 2H), 6,87-6,74 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,51 -4,33 (m, 1H), 4,05-3,81 (m, 3H), 3,73 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 3,68-3,54 (2H), 2,22 1,98 (m, 2H), 1,97-1,82 (m, 1H), 1,73-1,53 (7H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 94: ácido (fí)-2-(4-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (117 mg, 0,349 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 3 y 2-(4-((6-aminopiridin-2-il)oxi)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (100 mg, 0,349 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 106. (Rendimiento en 2 etapas 71 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,68-7,55 (m, 2H), 7,55-7,35 (m, 4H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13-6,98 (m, 3H), 6,76 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,29-5,12 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 13,7, 5,9 Hz, 1H), 3,96-3,67 (m, 4H), 3,67-3,50 (m, 1H), 2,20-1,89 (m, 3H), 1,73-1,59 (m, 1H), 1,57 (d, J = 7,8 Hz, 6H), 1,20 (t, J= 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 95: ácido (R)-2-(3-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)acético
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (90,0 mg, 0,271 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(3-((6-aminopiridin-2-il)oxi)fenil)acetato de metilo (70,0 mg, 0,271 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 108. (Rendimiento en 2 etapas 27 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,04 (s, 1H), 7,66-7,46 (m, 2H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,08-6,90 (m, 4H), 6,90-6,76 (m, 2H), 6,69-6,45 (m, 2H), 4,30 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,06 3,84 (m, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,42 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,08 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,04-1,81 (m, 2H), 1,58 (cd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 96: ácido (R)-2-(3-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)acético
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (91,0 mg, 0,271 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 3 y 2-(3-((6-aminopiridin-2-il)oxi)fenil)acetato de metilo (70,0 mg, 0,271 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 108. (Rendimiento en 2 etapas 13 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,69 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40-7,28 (1H), 7,23-6,94 (m, 5H), 6,77 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,28-5,11 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 13,7, 5,9 Hz, 1H), 3,93-3,68 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 3,63-3,50 (m, 1H), 2,14-1,91 (m, 3H), 1,73 1,54 (m, 1H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 97: ácido (R)-2-(4-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)acético
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazina (90,0 mg, 0,271 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-((6-aminopiridin-2-il)oxi)fenil)acetato de metilo (70,0 mg, 0,271 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 105. (Rendimiento en 2 etapas 17 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,57 (s, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,10 (dt, J = 9,3, 2,3 Hz, 2H), 7,08-6,98 (m, 1H), 6,94 (td, J = 8,5, 1,5 Hz, 2H), 6,90-6,81 (m, 2H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,30 (td, J = 7,5, 3,7 Hz, 1H), 4,07-3,88 (m, 3H), 3,76 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,69 (dd, J = 8,5, 4,8 Hz, 1H), 3,59-3,45 (m, 1H), 3,44-3,26 (m, 1H), 2,21-2,05 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,91 -1,77 (m, 1H), 1,58 (tt, J = 13,0, 4,4 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 98: ácido (R)-2-(4-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)acético
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (91,0 mg, 0,271 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 3 y 2-(4-((6-aminopiridin-2-il)oxi)fenil)acetato de metilo (70,0 mg, 0,271 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 105. (Rendimiento en 2 etapas 25 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,70 (td, J = 3,0, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,44-7,33 (m, 3H), 7,09 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,78 (ddd, J = 7,7, 4,9, 1,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 5,25-5,09 (m, 1H), 3,96-3,86 (m, 2H), 3,86-3,75 (m, 4H), 3,75-3,61 (m, 1H), 3,59-3,36 (1H), 2,23-2,06 (m, 1H), 2,06-1,87 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 99: ácido (R)-4-(((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)metil)benzoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,095 g, 0,285 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 4-(((6-aminopiridin-2-il)oxi)metil)benzoato de metilo (0,067 g, 0,259 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 110. (Rendimiento en 2 etapas 21 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,03 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 17,8, 8,2 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,83-6,76 (m, 1H), 6,40-6,31 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,48-4,29 (m, 1H), 3,96-3,75 (m, 3H), 3,75-3,66 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 19,4, 4,8 Hz, 2H), 2,11-1,99 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,66-1,52 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 100: ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-amina (44 mg, 0,14 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 2 y 3-(3-(6-cloro-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de íerc-butilo (51 mg, 0,14 mmol) sintetizado en la etapa 1 del ejemplo de preparación 85. (Rendimiento en 2 etapas 12 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,91 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 10,5, 8,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,97 (c, J = 3,2 Hz, 1H), 6,91-6,74 (m, 3H), 4,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,15-4,01 (m, 1H), 3,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,85 (tdd, J = 16,8, 6,9, 2,7 Hz, 2H), 3,75 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,61-3,47 (m, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,13-1,90 (m, 3H), 1,60 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,20-1,09 (6H)
Ejemplo 101: ácido (fí)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazina (45 mg, 0,13 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 3 y 3-(3-(6-amino-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (46 mg, 0,13 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 85. (Rendimiento en 2 etapas 24 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,99 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71-7,58 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 10,5, 8,2 Hz, 1H), 7,41 -7,34 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,16 (c, J = 2,6 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 14,0, 5,3 Hz, 1H), 3,94 3,82 (m, 1H), 3,81 -3,70 (m, 2H), 3,70-3,63 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 15,6, 13,3 Hz, 2H), 2,16 1,89 (m, 4H), 1,70-1,53 (m, 1H), 1,19 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 102: ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-amina (43 mg, 0,14 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 2 y 3-(3-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (50 mg, 0,14 mmol) sintetizado en la etapa 1 del ejemplo de preparación 87. (Rendimiento en 2 etapas 55 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,40 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 10,5, 8,7 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,33-7,17 (m, 2H), 6,95 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,90-6,73 (m, 3H), 4,51 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 4,04-3,93 (m, 2H), 3,93-3,80 (2H), 3,76 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,49 (td, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,13 1,99 (m, 3H), 1,70-1,53 (m, 1H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 1,19 (s, 6H)
Ejemplo 103: ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2- il)oxi)piperidin-1 -il)pirazina (113 mg, 0,34 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 3 y 3-(3-(6-amino-3- fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (68 mg, 0,23 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 87. (Rendimiento en 2 etapas 54 %) 1
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,24 (s, 1H), 7,90-7,73 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46-7,26 (m, 3H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,28 5,12 (m, 1H), 4,16-3,98 (m, 2H), 3,95-3,69 (m, 4H), 3,69-3,51 (m, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,18-2,00 (m, 2H), 1,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,72-1,55 (m, 1H), 1,25-1,16 (m, 9H)
Ejemplo 104: ácido (fí)-2-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropiridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
Etapa 1: (R)-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-amina
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo de preparación 19 (etapa 3, etapa 4) usando (fí)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (5 g, 14,93 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 3. (Rendimiento en 2 etapas 90 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,72 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,27-5,09 (m, 1H), 4,03-3,77 (m, 4H), 3,77-3,66 (1H), 3,66-3,52 (1H), 2,20-1,89 (m, 4H), 1,74-1,56 (m, 1H), 1,39-1,27 (m, 3H)
Etapa 2: (R)-W-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-amina
Se disolvieron (R)-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-amina (2,91 g, 9,23 mmol) sintetizada en la etapa 1 y 2,6-dicloro-3-fluoropiridina (1,84 g, 11,07 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (507 mg, 0,55 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantina (481 mg, 0,83 mmol) y carbonato de cesio (7,52 g, 23,07 mmol) en 1,4-dioxano y se agitaron a reflujo durante 4 horas. Después de que la reacción se completara, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y después se eliminó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo). (Rendimiento 39 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,84 (s, 1H), 7,90-7,78 (1H), 7,73 (c, J = 2,3 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,84-6,71 (m, 2H), 5,28-5,12 (m, 1H), 4,04-3,81 (m, 4H), 3,77 (cd, J = 6,8, 3,4 Hz, 1H), 3,63-3,44 (m, 1H), 2,16 (td, J = 8,8, 4,6 Hz, 1H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,67 (td, J = 8,3, 4,1 Hz, 1H), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Etapa 3: ácido (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropiridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
Se disolvieron (R)-W-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-amina (157 mg, 0,35 mmol) sintetizada en la etapa 2 y 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propanoato de etilo (142 mg, 0,423 mmol) sintetizado en la etapa 2 del ejemplo de preparación 88 en 1,4-dioxano, y se añadió fosfato de potasio tribásico (225 mg, 1,059 mmol). Después de eliminar el oxígeno disuelto de la mezcla de reacción, se llenó con nitrógeno y se bloqueó el flujo de entrada de aire exterior. Se añadió acetato de paladio (4,75 mg, 0,021 mmol), seguido de la conexión de un dispositivo de enfriamiento a reflujo y se calentó durante 14 horas a 140 °C. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida, y la mezcla se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para sintetizar el compuesto deseado. (Rendimiento 12 %).
El compuesto éster obtenido (27 mg, 0,04 mmol) se disolvió en THF:metanol:agua = 1:1:1, y se añadió hidróxido de litio (10 mg, 0,44 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la finalización de la reacción, se diluyó con agua, se neutralizó con disolución de ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con acetato de etilo, y el disolvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo: metanol). (Rendimiento 36 %) 1
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,85 (s, 1H), 7,72-7,54 (m, 4H), 7,48 (dd, J = 10,5, 8,7 Hz, 1H), 7,38-7,23 (m, 2H), 7,04-6,94 (1H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 13,7, 5,5 Hz, 1H), 3,92-3,63 (m, 4H), 3,57 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,97 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,62 (s, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,16 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 105: ácido (fí)-2-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
Etapa 1: (R)-W-(6-cloro-5-fluoropiridin-2-il)-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-amina
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo 104 usando (R)-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-amina (2,91 g, 9,23 mmol) sintetizada en la etapa 1 del ejemplo 104 y 2,6-dicloro-3-fluoropiridina (1,84 g, 11,07 mmol). (Rendimiento 8 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,69 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,66-7,61 (1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,34-7,19 (m, 2H), 7,08 (d, J = 21,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,33 5,15 (1H), 4,07-4,01 (m, 1H), 4,01-3,83 (m, 2H), 3,83-3,65 (m, 2H), 3,61-3,41 (m, 1H), 2,16 (td, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 2,11-1,95 (m, 4H), 1,81-1,59 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la etapa 3 del ejemplo 104 usando (R)-N-(6-cloro-5-fluoropiridin-2-il)-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-amina (170 mg, 0,38 mmol) sintetizada en la etapa 1 y 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propanoato de etilo (153 mg, 0,46 mmol) sintetizado en la etapa 2 del ejemplo de preparación 88. (Rendimiento en 2 etapas 4 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,08 (s, 1H), 7,68-7,45 (m, 5H), 7,44-7,25 (m, 3H), 7,03 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,78-6,63 (1H), 5,20 (s, 1H), 4,08 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,91-3,68 (m, 4H), 3,68 3,49 (1H), 2,17-2,02 (3H), 1,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,67-1,61 (1H), 1,58 (d, J = 8,7 Hz, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 106: ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (46 mg, 0,14 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 3 y 3-(3-(6-amino-3-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (45 mg, 0,12 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 114. (Rendimiento en 2 etapas 57 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,96 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 7,41 -7,28 (m, 1H), 7,27-7,12 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 11,4, 8,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,15 (c, J = 2,7 Hz, 1H), 4,25-4,12 (1H), 3,92 3,62 (4H), 3,62-3,46 (m, 1H), 2,91 (s, 2H), 2,15-1,89 (m, 4H), 1,69-1,52 (1H), 1,20-1,17 (m, 6H), 1,15 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 107: ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazina (132 mg, 0,40 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(6-amino-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de íerc-butilo (130 mg, 0,36 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 115. (Rendimiento en 2 etapas 37 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,15 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,37 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 7,19 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 10,1,8,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92-6,85 (2H), 6,84-6,72 (m, 1H), 4,49 4,33 (m, 1H), 4,00-3,80 (m, 3H), 3,73 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,16-2,00 (m, 2H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,61 (dd, J = 9,6, 3,2 Hz, 1H), 1,35-1,23 (3H), 1,18 (s, 6H)
Ejemplo 108: ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (132 mg, 0,40 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 3 y 3-(3-(6-amino-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoato de íerc-butilo (130 mg, 0,36 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 115. (Rendimiento en 2 etapas 41 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,30 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H), 7,38-7,21 (2H), 7,11 (dd, J = 10,1,8,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,25 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 14,2, 5,0 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,89-3,66 (3H), 3,66-3,47 (m, 1H), 2,91 (s, 2H), 2,17-2,00 (m, 3H), 1,72-1,56 (m, 1H), 1,24-1,18 (m, 9H)
Ejemplo 109: ácido (R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazina (0,2 g, 0,598 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(6-amino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,184 g, 0,544 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 75. (Rendimiento en 2 etapas 40 %)
1H RMN (cloroformo-d) 59,19 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,06-6,82 (m, 4H), 4,38-4,23 (m, 1H), 4,23-4,09 (m, 1H), 4,09-3,87 (2H), 3,81 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 13,1, 7,6 Hz, 1H), 3,50-3,31 (m, 1H), 2,17 (d, J = 28,7 Hz, 1H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,64 (td, J = 9,0, 4,5 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 110: ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (110 mg, 0,330 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(6-amino-4-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de íerc-butilo (130 mg, 0,330 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 84. (Rendimiento en 2 etapas 80 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,44 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,79-7,62 (m, 2H), 7,55-7,43 (1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02-6,82 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 4,42-4,26 (m, 1H), 4,09-3,85 (m, 3H), 3,85 3,70 (m, 1H), 3,66 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 3,53-3,34 (1H), 3,09-2,97 (2H), 2,16-2,08 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,96-1,84 (1H), 1,61 (cd, J = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 1,4 Hz, 6H)
Ejemplo 111: ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-3-metilpiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (26 mg, 0,08 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (24 mg, 0,07 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 91. (Rendimiento en 2 etapas 44 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,07 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,45-7,26 (m, 6H), 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 6,85-6,72 (m, 1H), 4,47-4,31 (m, 1H), 4,02-3,80 (m, 3H), 3,76-3,53 (m, 4H), 2,92 (s, 2H), 2,24 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 2,16-1,96 (m, 4H), 1,96-1,82 (m, 1H), 1,69-1,53 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (s, 6H)
Ejemplo 112: ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirazin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (99,0 mg, 0,296 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(6-aminopirazin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (97,0 mg, 0,296 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 82. (Rendimiento en 2 etapas 88 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,37 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89-7,78 (1H), 7,74 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06-6,76 (m, 5H), 4,36 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,95 (ddd, J = 30,9, 16,2, 7,5 Hz, 3H), 3,84-3,61 (2H), 3,62-3,42 (m, 1H), 3,01 (s, 2H), 2,21 -1,85 (m, 3H), 1,61 (dd, J = 21,5, 8,2 Hz, 1H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (s, 6H)
Ejemplo 113: (R)-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)pirimidin-2-amina
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,10 g, 0,30 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-aminopirimidina (0,03 g, 0,33 mmol). (Rendimiento 72 %) 1
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d): 58,93 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,05-6,99 (1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,88 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,79 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,27 (td, J = 8,1,3,9 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 13,1, 3,4 Hz, 1H), 4,07-3,93 (m, 2H), 3,85 (td, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 3,53-3,38 (m, 1H), 3,36-3,21 (m, 1H), 2,15 (dd, J = 11,3, 3,4 Hz, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,61 (td, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 1,44-1,32 (m, 3H)
Ejemplo 114: ácido (R)-2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,15 g, 0,45 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-aminopirimidin-5-carboxilato de metilo (0,076 g, 0,49 mmol). (Rendimiento 54 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d): 59,03 (s, 2H), 8,98-8,88 (1H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,97 (c, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91-6,78 (m, 2H), 4,42-4,22 (m, 1H), 4,19-4,06 (m, 1H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,93 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 3,81 (c, J = 4,5 Hz, 1H), 3,63-3,51 (m, 1H), 3,43-3,32 (m, 1H), 2,13 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,91 (c, J = 4,3 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 1,38 (t, J = 6,4 Hz, 3H)
El compuesto del título se obtuvo a través de una reacción de hidrólisis del compuesto éster obtenido (0,11 g, 0,24 mmol) de una manera similar al ejemplo 1. (Rendimiento 75 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 513,39-12,85 (1H), 10,16 (s, 1H), 8,93 (d, J = 17,7 Hz, 2H), 8,61 (s, 1H), 7,98 7,78 (1H), 7,01 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,94-6,85 (m, 2H), 6,80 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,99-3,80 (m, 2H), 3,72 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,47 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 1,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,80 (s, 1H), 1,69 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 1,59-1,41 (m, 1H), 1,33-1,04 (m, 3H)
Ejemplo 115: ácido (R)-2-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)pirimidin-4-il)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (1,62 g, 4,85 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(2-aminopirimidin-4-il)-2-metilpropanoato de etilo (1,02 g, 4,85 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 20. (Rendimiento en 2 etapas 17 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,97 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,94-6,87 (m, 4H), 4,33 (m, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,25 (t, 3H)
Ejemplo 116: ácido (R)-2-(2-((4-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirimidin-2-il)pirimidin-4-il)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazina (0,15 g, 0,49 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 3 y 2-(2-aminopirimidin-4-il)-2-metilpropanoato de etilo (94 mg, 0,49 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 20. (Rendimiento en 2 etapas 54 %) 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,93 (s, 1H), 8,22 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,99-6,80 (m, 2H), 6,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,04 3,75 (m, 3H), 3,55 (dd, J = 12,6, 7,5 Hz, 2H), 2,09 (s, 1H), 1,77 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 117: (2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-E-prolina
Etapa 1: (2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-L-prolinato de metilo
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,172 g, 0,514 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y (2-aminopirimidin-4-il)-L-prolinato de metilo (0,120 g, 0,540 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 37. (Rendimiento 72 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 59,24-8,69 (1H), 8,07 (s, 1H), 8,02-7,79 (1H), 7,73 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,11 -6,66 (m, 4H), 5,95 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 12,2, 7,0 Hz, 1H), 4,07-3,96 (m, 2H), 3,88 (s, 1H), 3,72 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 3,65-3,49 (1H), 3,35 (d, J = 28,4 Hz, 2H), 3,21 (s, 1H), 2,34-2,21 (1H), 2,16 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,03-1,98 (1H), 1,91 (s, 1H), 1,90-1,72 (1H), 1,61 (s, 1H), 1,42-1,30 (m, 3H)
Etapa 2: (2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-E-prolina
El (2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il-Eprolinato de metilo (0,191 g, 0,368 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en metanol (1,8 ml) y THF (1,8 ml), y después se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 N (0,306 ml, 1,838 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. El compuesto del título se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 47 %)
m/z (M+H)+ calculado para C26H32N7O4: 506, encontrado 506
Ejemplo 118: ácido 1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,140 g, 0,446 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 1-(2-aminopirimidin-4-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (0,104 g, 0,468 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 39. (Rendimiento 53 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,94 (s, 1H), 8,90-8,36 (1H), 7,86 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00-6,94 (1H), 6,89 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 5,89 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,36-4,24 (m, 1H), 4,18 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,12-3,94 (m, 3H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,84-3,70 (1H), 3,69-3,51 (1H), 3,51-3,40 (1H), 3,36 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,30-3,11 (1H), 2,58-2,37 (1H), 2,27 (s, 1H), 2,12 (s, 1H), 1,97 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,68-1,53 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 119: ácido 1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,226 g, 0,677 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 1-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (0,168 g, 0,711 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 48. (Rendimiento 23 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,94 (s, 1H), 8,28-7,95 (1H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,02-6,82 (4H), 5,84 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,19-4,07 (m, 1H), 3,99 (cd, J = 6,9, 3,3 Hz, 2H), 3,85 (s, 1H), 3,78 3,50 (2H), 3,49-3,35 (m, 2H), 3,30 (s, 1H), 3,22-3,04 (1H), 2,68-2,53 (1H), 2,10 (s, 1H), 1,92 (t, J = 15,1 Hz, 3H), 1,57 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 120: ácido 1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 46 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,145 g, 0,436 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-carboxilato de etilo (0,120 g, 0,479 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 43. (Rendimiento 31 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,74 (s, 1H), 7,90-7,55 (m, 2H), 7,02-6,78 (m, 4H), 6,20-6,00 (1H), 4,28 4,06 (m, 2H), 4,06-3,87 (m, 3H), 3,78 (s, 1H), 3,55-3,19 (m, 3H), 3,15 (s, 1H), 2,47 (s, 1H), 2,04 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,96-1,67 (m, 4H), 1,62-1,39 (m, 2H), 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,29-1,11 (m, 1H)
Ejemplo 121: ácido (fí)-1-(2-((6-((fí)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-carboxílico
Etapa 1: (R)-1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,061 g, 0,182 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y (R)-1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-carboxilato de etilo (0,050 g, 0,200 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 30. (Rendimiento 42 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,83 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,08-6,99 (1H), 6,99-6,93 (1H), 6,93-6,82 (m, 2H), 6,13 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,34-4,22 (m, 2H), 4,22-4,07 (m, 4H), 4,07 3,94 (m, 2H), 3,87 (dt, J = 12,9, 4,6 Hz, 1H), 3,46-3,32 (m, 2H), 3,32-3,23 (m, 1H), 3,23-3,11 (m, 1H), 2,63-2,47 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 12,8, 4,6 Hz, 1H), 2,08 (td, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 2,01 -1,91 (m, 1H), 1,91 -1,73 (m, 3H), 1,69-1,48 (m, 2H), 1,47-1,33 (m, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido (R)-1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-carboxílico
Se disolvió (R)-1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-carboxilato de etilo (0,042 g, 0,077 mmol) obtenido en la etapa 1 en etanol (0,4 ml) y THF (0,4 ml), y después se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 7 N (0,110 ml, 0,767 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. El compuesto del título se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 37 %)
m/z (M+H)+ calculado para C27H34N7O4: 520, encontrado 520
Ejemplo 122: ácido 1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-3-metilpiperidin-3-carboxílico
Etapa 1: 1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-3-metilpiperidin-3-carboxilato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,111 g, 0,331 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 1-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilpiperidin-3-carboxilato de etilo (0,092 g, 0,348 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 40. (Rendimiento 63 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,88 (s, 1H), 8,01 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,84-7,72 (1H), 7,13 (s, 1H), 7,06 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02-6,96 (1H), 6,96-6,87 (m, 2H), 6,30-6,14 (1H), 4,48-4,25 (2H), 4,25-4,18 (m, 1H), 4,18-4,08 (m, 2H), 4,08-3,96 (2H), 3,96-3,79 (1H), 3,52-3,34 (1H), 3,34-3,25 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,15-2,99 (m, 1H), 2,45-2,23 (m, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,93-1,82 (1H), 1,82-1,60 (m, 3H), 1,55-1,46 (m, 2H), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido 1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-3-metilpiperidin-3-carboxílico
Se disolvió 1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-3-metilpiperidin-3-carboxilato de etilo (0,117 g, 0,208 mmol) obtenido en la etapa 1 en etanol (1 ml) y THF (1 ml), y después se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 N (0,174 ml, 1,042 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. El compuesto del título se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice. (Rendimiento 56 %)
m/z (M+H)+ calculado para C27H35N7O4: 520,62, encontrado 520
Ejemplo 123: ácido (R)-1 -(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico
Etapa 1: (R)-1-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,242 g, 0,726 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (0,200 g, 0,799 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 28. (Rendimiento 73 %) 1
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 8,83 (s, 1H), 8,03 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,81-7,70 (1H), 7,16 (s, 1H), 7,13 7,02 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,96-6,85 (m, 2H), 6,13 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,38-4,25 (m, 3H), 4,24-4,10 (m, 4H), 3,97-3,82 (m, 1H), 3,41 (dd, J = 13,0, 8,1 Hz, 1H), 3,36-3,23 (m, 1H), 3,20-3,04 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 3H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (td, J = 7,2, 4,0 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido (R)-1 -(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar a la etapa 2 del ejemplo 122 usando 1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-3-metilpiperidin-3-carboxilato de etilo (0,290 g, 0,530 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento 51 %)
m/z (M+H)+ calculado para C28H36N7O4: 534, encontrado 534
Ejemplo 124: ácido 5-(2-((6((fí)-3-(2-etox¡fenoxi)p¡per¡d¡n-1 -¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-il)biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 46 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡razina (0,063 g, 0,187 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 5-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)bic¡clo[2.2.1]heptan-2-carbox¡lato de metilo (0,051 g, 0,206 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 101. (Rendimiento 9 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 59,07-8,88 (m, 1H), 8,41-8,26 (m, 1H), 7,87-7,68 (m, 2H), 7,12-7,00 (1H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 6,79-6,64 (m, 1H), 4,38-4,25 (m, 1H), 4,25-4,10 (2H), 4,10-3,96 (m, 1H), 3,94-3,78 (m, 1H), 3,59-3,43 (m, 1H), 3,43-3,26 (m, 1H), 3,02-2,78 (m, 2H), 2,55-2,41 (m, 1H), 2,24 2,12 (m, 1H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 2H), 1,73-1,57 (m, 2H), 1,46-1,37 (m, 4H), 1,37-1,30 (1H)
Ejemplo 125: ácido (fí)-2-(1-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡perid¡n-4-il)acético
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡razina (0,354 g, 1,061 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(1-(2-am¡nopir¡m¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)acetato de etilo (0,255 g, 0,965 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 32. (Rendimiento en 2 etapas 39 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 7,03-6,79 (m, 4H), 6,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,54-4,06 (m, 4H), 4,05-3,94 (m, 2H), 3,81 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,47-3,15 (m, 2H), 3,02-2,77 (2H), 2,22 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,16-1,97 (2H), 1,84 (dd, J = 30,9, 21,3 Hz, 4H), 1,64-1,46 (m, 1H), 1,39-1,30 (m, 3H), 1,30-1,12 (2H)
Ejemplo 126: ácido (R)-2-(1 -(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)p¡per¡d¡n-1 -¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)pir¡m¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-met¡lpropano¡co
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)p¡per¡d¡n-1 -il)pirazina (0,264 g, 0,79 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(1-(2-am¡nop¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-met¡lpropanoato de metilo (0,2 g, 0,719 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 33. (Rendimiento en 2 etapas 20 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,68 (s, 1H), 7,87-7,79 (m, 1H), 7,70 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,00-6,91 (m, 2H), 6,90-6,83 (m, 3H), 6,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,33-4,18 (m, 1H), 4,15-3,93 (m, 4H), 3,92-3,78 (m, 1H), 3,53-3,29 (m, 2H), 2,92 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 2,09 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,00-1,71 (m, 5H), 1,57 (td, J = 8,9, 4,9 Hz, 1H), 1,39-1,34 (m, 5H), 1,20-1,14 (6H)
Ejemplo 127: ácido (R)- 2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)acético
Etapa 1: (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)acetato de etilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,021 g, 0,063 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(2-aminopirimidin-4-il)piperazin-1-il)acetato de etilo (0,0175 g, 0,066 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 35. (Rendimiento 93 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,78 (s, 1H), 8,01 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,15 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09-6,83 (m, 4H), 6,06 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,53-4,11 (m, 4H), 4,11 -3,94 (m, 2H), 3,94-3,80 (m, 1H), 3,71 (d, J = 11,0 Hz, 4H), 3,51-3,33 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 2,66 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,06-1,84 (m, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,69-1,50 (m, 1H), 1,50-1,33 (m, 3H), 1,27 (c, J = 6,9 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)acético
Se disolvió (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)acetato de etilo (0,033 g, 0,059 mmol) obtenido en la etapa 1 en etanol (0,3 ml) y THF (0,3 ml), y después se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 N (0,049 ml, 0,293 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. El compuesto del título se obtuvo por purificación con TLC preparativo. (Rendimiento 3 %)
m/z (M+H)+ calculado para C27H35N8O4: 535, encontrado 535
Ejemplo 128: ácido 2-((S)-1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)acético
Etapa 1: 2-((S)-1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)acetato de bencilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,056 g, 0,166 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y (S)-2-(1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-il)acetato de bencilo (0,057 g, 0,175 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 41. (Rendimiento 74 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 8,85 (s, 1H), 7,98 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,79-7,70 (1H), 7,51-7,31 (m, 6H), 7,14-6,82 (4H), 6,12-5,96 (1H), 5,24-5,06 (2H), 4,45-4,24 (m, 2H), 4,24-4,18 (m, 1H), 4,14 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,10-3,94 (m, 2H), 3,89 (td, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 3,46-3,34 (1H), 3,34-3,20 (m, 1H), 3,14-3,01 (1H), 2,87 (dd, J = 13,1, 10,1 Hz, 1H), 2,52-2,31 (2H), 2,23-2,08 (m, 2H), 2,02-1,82 (m, 3H), 1,76 (dt, J = 13,4, 3,9 Hz, 1H), 1,71 1,52 (m, 2H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,39-1,30 (m, 1H)
Etapa 2: ácido 2-((S)-1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)acético
Se disolvió 2-((S)-1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)acetato de bencilo) (0,077 g, 0,123 mmol) obtenido en la etapa 1 en metanol (0,6 ml) y después se añadió Pd/C (0,008 g, 0,075 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas usando un globo de hidrógeno. Después de filtrar a través de una almohadilla de Celite y eliminar el disolvente a presión reducida, el compuesto del título deseado se obtuvo por purificación por TLC preparativo. (Rendimiento 22 %)
m/z (M+H)+ calculado para C28H36N7O4: 534, encontrado 534
Ejemplo 129: ácido (£)-3-((S)-1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)acrílico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 46 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,167 g, 0,500 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y (S,E)-3-(1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-il)acrilato de etilo (0,145 g, 0,525 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 42. (Rendimiento 37 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,77 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,06-6,77 (m, 5H), 6,09 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,05-5,92 (1H), 4,65-4,39 (1H), 4,31-4,21 (m, 1H), 4,22-4,08 (m, 2H), 4,05-3,91 (m, 3H), 3,84 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,50-3,26 (m, 2H), 3,01 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,94-2,80 (m, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,21 -2,05 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,90-1,73 (m, 2H), 1,64-1,41 (m, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 130: ácido 3-((S)-1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)propanoico
Etapa 1: 3-((S)-1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)propanoato de etilo
Se disolvió (E)-3-((S)-1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)acrilato de etilo (0,120 g, 0,209 mmol), el intermedio de éster preparado en el ejemplo 129 en etanol (1 ml) y después se añadió Pd/C (0,012 g, 0,113 mmol) y la reacción de reducción se realizó usando un globo de hidrógeno. Después de la filtración a través de una almohadilla de Celite, el disolvente se eliminó a presión reducida y se purificó por columna de gel de sílice para obtener el producto deseado. (Rendimiento 80 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,81 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,24-7,03 (m, 1H), 7,03-6,89 (m, 2H), 6,89-6,78 (m, 2H), 6,12-5,98 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 2H), 4,17 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 4,13-4,04 (m, 2H), 4,04-3,92 (m, 2H), 3,92-3,76 (m, 1H), 3,35 (dd, J = 13,0, 8,0 Hz, 1H), 3,30-3,17 (m, 1H), 3,03-2,84 (m, 1H), 2,74-2,58 (m, 1H), 2,45-2,27 (m, 2H), 2,13 (dd, J = 12,3, 4,6 Hz, 1H), 1,98-1,78 (m, 3H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,68-1,41 (m, 5H), 1,41-1,31 (m, 3H), 1,31-1,09 (m, 4H)
Etapa 2: ácido 3-((S)-1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)propanoico
El compuesto del título se obtuvo en un método de hidrólisis similar al del ejemplo 46 usando 3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)propanoato de etilo (0,096 g, 0,167 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento 49 %) 1
1H RMN (cloroformo-d) 58,79 (s, 1H), 7,88 (t, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06-6,97 (1H), 6,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,91-6,80 (2H), 6,15-6,02 (1H), 4,62 (s, 1H), 4,34-4,20 (m, 1H), 4,13 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,07 3,92 (3H), 3,92-3,76 (m, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,44 (dd, J = 13,1,7,9 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 12,8, 9,8 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,49 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,11 (s, 1H), 2,01-1,80 (3H), 1,76 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,72-1,43 (m, 5H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,32-1,17 (m, 1H)
Ejemplo 131: ácido 2-(((S)-1-(2-((6-((fí)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)acético
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 19 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,275 g, 0,825 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y (S)-2-((1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)acetato de ferc-butilo (0,267 g, 0,866 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 44. (Rendimiento 31 %)
1H RMN (cloroformo-d) 58,97-8,80 (m, 1H), 7,94 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,85-7,56 (m, 2H), 7,10-6,75 (m, 4H), 6,15 6,01 (m, 1H), 5,24-4,77 (m, 1H), 4,45-4,27 (m, 1H), 4,27-4,16 (m, 1H), 4,16-3,86 (m, 4H), 3,80-3,51 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,43-3,31 (1H), 3,30-3,10 (m, 1H), 3,10-2,89 (m, 1H), 2,22-1,96 (m, 3H), 1,95-1,76 (2H), 1,65-1,41 (m, 3H), 1,40-1,29 (m, 3H)
Ejemplo 132: ácido 2-(((R)-1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)acético
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 19 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,235 g, 0,704 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y (R)-2-((1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)acetato de ferc-butilo (0,228 g, 0,739 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 46. (Rendimiento 75 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,71-8,49 (1H), 7,74 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 7,03-6,80 (m, 5H), 6,19 (s, 1H), 4,41-4,18 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 4,04-3,89 (m, 3H), 3,74 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,64-3,38 (m, 4H), 3,33 (s, 2H), 2,06 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,02-1,81 (m, 3H), 1,73 (s, 1H), 1,64-1,41 (m, 2H), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 133: ácido 2-(((R)-1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 19 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,077 g, 0,232 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y (R)-2-((1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)-2-metilpropanoato de ferc-butilo (0,082 g, 0,244 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 47. (Rendimiento 19 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,79 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,03-6,88 (m, 2H), 6,85 (dd, J = 7,1, 2,5 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 46,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,24 (c, J = 3,8 Hz, 1H), 4,10 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 4,04-3,92 (m, 2H), 3,83 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,45 (dd, J = 12,6, 8,0 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,10 (s, 1H), 2,02-1,99 (0H), 1,94 (dd, J = 9,6, 3,7 Hz, 1H), 1,89-1,72 (m, 2H), 1,64-1,47 (m, 3H), 1,43 (d, J = 12,8 Hz, 6H), 1,39-1,30 (m, 4H)
Ejemplo 134: ácido (R)-4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1 -carboxílico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 46 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,172 g, 0,514 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 4-((2-aminopirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de etilo (0,150 g, 0,565 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 117. (Rendimiento 38 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,57-7,38 (m, 1H), 7,04-6,81 (m, 4H), 6,23 (dd, J = 9,8, 5,7 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 70,0 Hz, 1H), 4,35-4,20 (m, 1H), 4,19-4,06 (m, 1H), 4,06-3,90 (m, 2H), 3,90-3,72 (m, 1H), 3,60-3,24 (m, 2H), 2,59-2,24 (m, 2H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,10-1,93 (m, 3H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,78 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 1,68-1,46 (3H), 1,38 (td, J = 7,1, 5,0 Hz, 3H)
Ejemplo 135: ácido (1 R,4f)-4-((2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1 -carboxílico
Etapa 1: (1R,4r)-4-((2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1 -carboxilato de metilo
El producto deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,080 g, 0,239 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y (1r,4r)-4-((2-aminopirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1 -carboxilato de metilo (0,066 g, 0,263 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 50. (Rendimiento 49 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,80 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,07-6,83 (m, 4H), 6,20 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,26 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,08-3,91 (m, 2H), 3,84 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 10,1 Hz, 3H), 3,43 (dd, J = 13,3, 8,2 Hz, 1H), 3,32 (s, 1H), 2,36 (s, 1H), 2,24 (d, J = 16,9 Hz, 2H), 2,19-2,04 (m, 3H), 2,03 (s, 1H), 1,92-1,79 (1H), 1,64 (dd, J = 32,7, 13,0 Hz, 4H), 1,39 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 1H)
Etapa 2: ácido 2-((S)-1 -(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)acético
El compuesto del título se obtuvo en un método de hidrólisis similar al del ejemplo 46 usando (1 R,4r)-4-((2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1 -carboxilato de metilo (0,064 g, 0,117 mmol) obtenido en la etapa 1. (Rendimiento 19 %)
m/z (M+H)+ calculado para C28H35N6O5: 535, encontrado 535
Ejemplo 136: ácido (1 R,4/-)-4-((2-((6-((R)-3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1 -carboxílico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 46 usando (fí)-2-cloro-6-(3-((3-etox¡pir¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,080 g, 0,239 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 3 y (1 r,4r)-4-((2-aminop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)c¡clohexan-1-carbox¡lato de metilo (0,066 g, 0,263 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 50. (Rendimiento 16 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,77 (s, 1H), 8,17-8,09 (1H), 7,73 (t, J = 2,5 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,25-5,06 (2H), 4,09-3,97 (m, 1H), 3,97 3,84 (m, 2H), 3,80 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,73 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 94, Hz, 1H), 2,41 -2,24 (m, 4H), 2,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,04-1,89 (2H), 1,84-1,72 (3H), 1,51 (c, J = 12,3 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 137: ácido (1 S,4s)-4-((2-((6-((R)-3-(2-etox¡fenox¡)piper¡d¡n-1 -il)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)oxi)ciclohexan-1 -carboxílico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 46 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)p¡per¡d¡n-1 -il)pirazina (0,184 g, 0,551 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y (1 s,4s)-4-((2-aminop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)c¡clohexan-1-carbox¡lato de metilo (0,180 g, 0,716 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 51. (Rendimiento 62 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,20 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,95-6,77 (m, 3H), 6,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,28 (c, J = 3,7 Hz, 1H), 4,13-3,99 (m, 1H), 3,98-3,82 (m, 2H), 3,71 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,45 (c, J = 6,6 Hz, 3H), 2,35 (s, 1H), 1,98 (s, 1H), 1,89 1,60 (m, 9H), 1,58-1,40 (m, 1H), 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 138: ácido (1 S,4s)-4-((2-((6-((fí)-3-((3-etoxip¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1 -il)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)oxi)ciclohexan-1 -carboxílico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 46 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxip¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)p¡per¡d¡n-1 -il)pirazina (0,137 g, 0,410 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 3 y (1 s,4s)-4-((2-aminop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡)c¡clohexan-1-carbox¡lato de metilo (0,134 g, 0,533 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 51. (Rendimiento 62 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,13 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,86-7,75 (1H), 7,65 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 5,13-5,00 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 13,5, 3,0 Hz, 1H), 3,95-3,83 (m, 2H), 3,78 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 13,3, 7,8 Hz, 1H), 3,46-3,38 (m, 2H), 2,36 (s, 1H), 2,06 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,88-1,59 (m, 9H), 1,53 (c, J = 4,1 Hz, 1H), 1,27-1,15 (m, 3H)
Ejemplo 139: ácido (fí)-6-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-il)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡colín¡co
(R)-2-Cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (23,2 mg, 0,07 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 6-(2-aminop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡colinato de etilo (17 mg, 0,07 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 72, tris(d¡benc¡lidenacetona)d¡palad¡o (0) (3,8 mg, 4,18 gmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantina (3,62 mg, 6,26 gmol) y carbonato de cesio (56,7 mg, 0,17 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano y se agitaron a reflujo durante 4 horas. Después de que la reacción se completara, la mezcla de reacción se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con acetato de et¡lo, se lavó con una d¡soluc¡ón acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo). (Rendimiento 21 %)
El compuesto éster obtenido (7,8 mg, 0,014 mmol) se disolvió en THF:metanol:agua = 1:1:1, y se añadió hidróxido de litio (1,0 mg, 0,04 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la finalización de la reacción, se diluyó con agua, se neutralizó con disolución de ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con acetato de etilo, y se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo por purificación con columna de gel de sílice (acetato de etilo: metanol). (Rendimiento 27 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,89-8,80 (1H), 8,66-8,61 (1H), 8,52-8,45 (1H), 8,24-8,20 (1H), 8,14-8,08 (1H), 8,04-7,96 (1H), 7,71-7,63 (1H), 7,06-6,96 (1H), 6,95-6,79 (4H), 4,47-4,33 (1H), 4,07-3,81 (5H), 3,80-3,51 (3H), 2,20-1,89 (3H), 1,70-1,50 (1H), 1,37-1,28 (1H), 1,28-1,23 (3H)
Ejemplo 140: ácido (fí)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)acético
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,574 g, 1,718 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)acetato de metilo (0,38 g, 1,562 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 70. (Rendimiento en 2 etapas 8 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,87 (t, J= 15,1 Hz, 1H), 8,55-8,46 (m, 1H), 8,16-8,02 (m, 1H), 8,02-7,92 (m, 1H), 7,73-7,55 (m, 1H), 7,55-7,43 (m, 1H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,07-6,93 (m, 1H), 6,93-6,76 (m, 3H), 5,43 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,36 (td, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,73 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 3,69-3,59 (m, 2H), 3,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,13-1,91 (m, 2H), 1,92-1,79 (m, 1H), 1,68-1,44 (m, 1H), 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 141: ácido (fí)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 46 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,097 g, 0,292 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,087 g, 0,321 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 53. (Rendimiento 53 %)
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 59,10 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55-7,43 (m, 2H), 7,09-6,86 (m, 4H), 4,33 (td, J = 7,9, 3,7 Hz, 1H), 4,19 4,10 (m, 1H), 4,10-3,96 (m, 2H), 3,84 (dt, J = 12,9, 4,8 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 13,1, 7,9 Hz, 1H), 3,51-3,37 (m, 1H), 2,18 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,73-1,60 (m, 7H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 142: ácido (R)-2-(3-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (0,081 g, 0,243 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 3 y 2-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,06 g, 0,221 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 53. (Rendimiento en 2 etapas 52 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,97 (s, 1H), 8,51-8,42 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,01-7,81 (m, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,75-7,67 (m, 1H), 7,60-7,49 (m, 1H), 7,48-7,37 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 5,5, 1,8 Hz, 1H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,82-6,74 (m, 1H), 5,24-5,11 (m, 1H), 4,02 (dd, J = 13,3, 2,7 Hz, 1H), 3,98-3,83 (m, 2H), 3,83-3,67 (m, 2H), 3,49 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 2,27-2,09 (m, 1H), 2,02-1,83 (m, 2H), 1,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,63 (s, 6H), 1,35-1,25 (m, 3H)
Ejemplo 143: ácido (fí)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,271 g, 0,811 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,2 g, 0,737 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 55. (Rendimiento en 2 etapas 27 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,12 (s, 1H), 8,48 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,95 (ddd, J = 13,4, 7,7, 1,7 Hz, 2H), 6,90-6,79 (m, 2H), 4,42-4,23 (m, 1H), 4,11-3,88 (m, 3H), 3,84-3,69 (m, 1H), 3,69-3,54 (m, 1H), 3,44 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,18-2,05 (1H), 2,05-1,79 (m, 2H), 1,71 (d, J = 14,6 Hz, 6H), 1,65-1,47 (m, 1H), 1,41-1,30 (m, 3H)
Ejemplo 144: ácido (fí)-2-(4-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (0,271 g, 0,811 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 3 y 2-(4-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,2 g, 0,737 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 55. (Rendimiento en 2 etapas 42 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,08 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86-6,72 (m, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,97 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,93-3,71 (m, 4H), 3,62-3,42 (m, 1H), 2,23-2,08 (m, 1H), 2,08-1,88 (m, 2H), 1,71 (d, J = 17,4 Hz, 6H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,31-1,22 (m, 3H)
Ejemplo 145: ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 46 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,090 g, 0,269 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)propanoato de metilo (0,076 g, 0,295 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 57. (Rendimiento 37 %) 1
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 59,38 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,73 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,01 (c, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 13,9, 7,5 Hz, 2H), 4,34 (c, J = 3,9 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 13,3, 3,5 Hz, 1H), 4,08-3,97 (m, 2H), 3,85 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 13,3, 7,8 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,19 (s, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,94 (m, J = 1H), 1,67-1,62 (1H), 1,49-1,35 (3H)
Ejemplo 146: ácido (fí)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (329 mg, 0,985 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (281 mg, 0,985 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 59. (Rendimiento en 2 etapas 27 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (c, J = 2,9 Hz, 2H), 7,08-6,79 (m, 4H), 4,40-4,21 (m, 1H), 4,20-4,07 (m, 1H), 4,07-3,90 (m, 2H), 3,90-3,72 (1H), 3,52 (dd, J = 12,8, 7,8 Hz, 1H), 3,37 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,02 (s, 2H), 2,15 (c, J = 5,5 Hz, 1H), 2,04-1,79 (m, 2H), 1,73-1,50 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 6H)
Ejemplo 147: ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (123 mg, 0,366 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 3 y 3-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (120 mg, 0,366 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 80. (Rendimiento en 2 etapas 85 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,39 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,82-7,64 (m, 3H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,25 (s, 2H), 6,95 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,21 (td, J = 6,7, 3,4 Hz, 1H), 4,06-3,69 (5H), 3,64-3,50 (m, 1H), 3,02 (dd, J = 16,9, 13,3 Hz, 2H), 2,26-2,12 (m, 1H), 2,09-1,92 (m, 2H), 1,77-1,59 (m, 1H), 1,39-1,27 (m, 3H), 1,24 (d, J = 5,9 Hz, 6H)
Ejemplo 148: ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)piridina (122 mg, 0,366 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 4 y 3-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (120 mg, 0,366 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 80. (Rendimiento en 2 etapas 12 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,49 (s, 1H), 8,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,69-7,46 (m, 2H), 7,42-7,26 (m, 3H), 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,06-6,93 (m, 1H), 6,89-6,78 (m, 1H), 6,78-6,62 (m, 3H), 6,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,91 -3,63 (m, 3H), 3,54 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,00 (dd, J = 24,5, 13,0 Hz, 2H), 2,15-1,89 (m, 3H), 1,62 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 8,2 Hz, 6H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H) Ejemplo 149: ácido (fí)-3-(3-(2-((2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-4-cloro-2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidina (122 mg, 0,366 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 5 y 3-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (120 mg, 0,366 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 80. (Rendimiento en 2 etapas 74 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,13-7,95 (m, 4H), 7,65 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,55 7,33 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94-6,79 (3H), 4,68 (s, 1H), 4,35 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,02-3,84 (m, 2H), 3,78 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,61-3,42 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,00 (s, 2H), 2,19-1,92 (m, 3H), 1,67 (c, J = 4,6 Hz, 1H), 1,27 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24-1,15 (6H)
Ejemplo 150: ácido (R)-3-(3-(2-((4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirimidin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidina (122 mg, 0,366 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 6 y 3-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (120 mg, 0,366 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 80. (Rendimiento en 2 etapas 70 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,52 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,05-6,71 (m, 5H), 6,31 (s, 1H), 4,40 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,06-3,81 (m, 3H), 3,69 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,04 (s, 5H), 1,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,25 (s, 6H)
Ejemplo 151: ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)acético
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,106 g, 0,317 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)acetato de metilo (0,07 g, 0,288 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 74. (Rendimiento en 2 etapas 4 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,86 (s, 1H), 8,54-8,46 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,51 7,43 (2H), 7,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,05-6,96 (1H), 6,96-6,80 (m, 3H), 4,41 (c, J = 3,2 Hz, 1H), 3,99-3,77 (m, 4H), 3,74 (dt, J = 13,6, 3,9 Hz, 1H), 3,69-3,57 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,19-2,05 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,96 1,88 (m, 1H), 1,26 (t, 3H)
Ejemplo 152: ácido (fí)-2-(4-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)acético
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (fí)-2-cloro-6-(3-((3-etox¡pir¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡din-1-¡l)p¡raz¡na (0,143 g, 0,428 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 3 y 2-(4-(2-aminop¡r¡m¡d¡n-4-il)fen¡l)acetato de metilo (0,1 g, 0,389 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 74. (Rendimiento en 2 etapas 1 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 9,07 (s, 1H), 8,53-8,41 (1H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,22 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,99-6,91 (m, 1H), 6,85-6,75 (m, 1H), 5,20 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,94-3,83 (m, 2H), 3,79 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,56-3,42 (m, 1H), 2,17 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,66 (s, 1H), 1,27 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 153: ácido (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)piper¡d¡n-1 -¡l)p¡razin-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)p¡per¡d¡n-1 -il)pirazina (73,9 mg, 0,221 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(4-(2-aminop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de íerc-butilo (72,5 mg, 0,221 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 81. (Rendimiento en 2 etapas 61 %)
1H RMN (cloroformo-d) 59,07 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,81-7,73 (1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,04-6,79 (m, 4H), 4,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,11 -4,02 (m, 1H), 4,02-3,89 (m, 2H), 3,82-3,69 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 13,4, 7,3 Hz, 1H), 3,56-3,42 (1H), 2,97 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,01 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,93 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,67-1,51 (m, 1H), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 5,2 Hz, 6H)
Ejemplo 154: ácido (fí)-3-(4-(2-((6-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡razin-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxip¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)p¡per¡d¡n-1 -il)pirazina (70,4 mg, 0,210 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 3 y 3-(4-(2-aminop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de metilo (60,0 mg, 0,210 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 76. (Rendimiento en 2 etapas 63 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,87 (s, 1H), 8,60-8,43 (m, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,70 (c, J = 2,3 Hz, 2H), 7,49-7,26 (m, 3H), 7,04 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,29-5,12 (1H), 4,14 (dd, J = 13,7, 5,5 Hz, 1H), 3,97-3,69 (m, 4H), 3,64 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,03-2,94 (2H), 2,20-1,95 (m, 3H), 1,75-1,56 (m, 1H), 1,25-1,14 (m, 9H)
Ejemplo 155: ácido (R)-3-(4-(2-((2-(3-(2-etox¡fenox¡)piper¡d¡n-1 -¡l)p¡r¡m¡din-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-4-cloro-2-(3-(2-etox¡fenoxi)p¡per¡d¡n-1 -il)pirimidina (70,2 mg, 0,210 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 5 y 3-(4-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (60,0 mg, 0,210 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 76. (Rendimiento en 2 etapas 64 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,11-8,02 (2H), 7,70 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13-6,98 (m, 1H), 6,98-6,80 (m, 3H), 4,35 (td, J = 7,2, 3,5 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 13,3, 3,2 Hz, 1H), 4,05-3,89 (m, 3H), 3,86-3,72 (1H), 3,66 (td, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 2,96 (s, 2H), 2,20-2,04 (m, 1H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,92-1,78 (m, 1H), 1,67-1,48 (m, 1H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 (s, 6H)
Ejemplo 156: ácido (fí)-3-(4-(2-((4-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1 -iOpinmidin^-iOamino^irimidin^-iOfenil)^^-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-4-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1 -iOpirimidina (70,2 mg, 0,210 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 6 y 3-(4-(2-aminopirimidin^-iOfeniO^^-dimetilpropanoato de metilo (60,0 mg, 0,210 mmol preparado en el ejemplo de preparación 76. (Rendimiento en 2 etapas 36 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,06-6,96 (m, 1H), 6,96-6,76 (m, 3H), 6,54 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,37-4,17 (1H), 4,06-3,86 (m, 2H), 3,86-3,73 (m, 1H), 3,66-3,51 (m, 1H), 3,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,93 (s, 2H), 2,17-1,96 (m, 3H), 1,76-1,57 (m, 1H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,15 (s, 6H)
Ejemplo 157: ácido (fí)-3-(4-(2-((4-(3-((3-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R ^-c lo ro ^ -^-^ -e to x ip irid in -2-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na (70,4 mg, 0,210 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 7 y 3-(4-(2-aminopirimidin^-iOfeniO^^-dimetilpropanoato de metilo (60,0 mg, 0,210 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 76. (Rendimiento en 2 etapas 60 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,61 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17-8,01 (2H), 7,94 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,21 -7,04 (1H), 6,93-6,76 (m, 1H), 6,57 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,62-4,04 (1H), 4,02-3,74 (3H), 3,73-3,54 (m, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,19-1,96 (m, 3H), 1,82-1,63 (m, 1H), 1,30 (c, J = 6,9 Hz, -1H), 1,27-1,20 (m, 3H), 1,17 (s, 6H)
Ejemplo 158: ácido (fí)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1 -¡l)p¡raz¡n-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fenox¡)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡na (0,175 g, 0,525 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(3-(2-aminopirimidin^-iOfenoxi^-metilpropanoato de etilo (0,19 g, 0,631 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 68. (Rendimiento en 2 etapas 62 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,85 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,76-7,55 (m, 3H), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,87 (s, 3H), 4,74-4,49 (1H), 4,49-4,32 (1H), 3,90 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 3,83-3,69 (m, 2H), 3,65 (s, 1H), 2,08-1,97 (2H), 1,92 (s, 1H), 1,63-1,59 (1H), 1,56 (s, 6H), 1,26 (s, 3H)
Ejemplo 159: ácido (fí)-2-(3-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (fí)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (78,0 mg, 0,232 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 3 y 2-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (70,0 mg, 0,232 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 68. (Rendimiento en 2 etapas 64 %)
1H RMN (cloroformo-d) 59,24 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,79-7,74 (1H), 7,71 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33-7,27 (1H), 7,16-7,07 (1H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88-6,76 (1H), 5,22 (c, J = 3,4 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,96-3,83 (m, 3H), 3,83-3,71 (m, 1H), 3,66-3,50 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,78-1,67 (m, 1H), 1,67-1,58 (6H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 160: ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,277 g, 0,83 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(2-aminopirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (0,3 g, 0,996 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 69. (Rendimiento en 2 etapas 33 %)
1H RMN (MeOD) 58,89 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89-6,68 (m, 3H), 4,33 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,95-3,77 (m, 3H), 3,64 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 3,59-3,49 (m, 2H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,94 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 1,89-1,74 (m, 1H), 1,61 (d, J = 13,7 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 161: ácido (fí)-2-((4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)amino)-2-metilpropanoico
El compuesto del título deseado se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,15 g, 0,45 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 1 y 2-((4-(2-aminopirimidin-4-il)fenil)amino)-2-metilpropanoato de etilo (45 mg, 0,75 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 99. (61 % de rendimiento) 1
1H RMN (MeOD) 58,92 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99-6,84 (m, 3H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,03-3,83 (m, 4H), 3,83-3,71 (1H), 3,71 -3,55 (1H), 2,06 (d, J = 24,4 Hz, 2H), 1,99-1,88 (1H), 1,65 (s, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,37-1,28 (m, 3H)
Ejemplo 162: ácido (fí)-2-(4-((2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acético
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,142 g, 0,424 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-((2-aminopirimidin-4-il)oxi)fenil)acetato de metilo (0,1 g, 0,386 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 103. (Rendimiento en 2 etapas 29 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,70-7,61 (1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42-7,37 (1H), 7,13-7,07 (2H), 6,92 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2H), 6,89-6,79 (m, 2H), 6,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,33-4,18 (m, 1H), 4,04-3,87 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,71-3,52 (2H), 3,48-3,35 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 2,00 1,84 (m, 2H), 1,61-1,49 (m, 1H), 1,39-1,30 (3H)
Ejemplo 163: ácido (R)-2-(4-((2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)acético
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (0,142 g, 0,424 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 3 y 2-(4-((2-aminopirimidin-4-il)oxi)fenil)acetato de metilo (0,1 g, 0,386 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 103. (Rendimiento en 2 etapas 14 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 6,4, 1,8 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,14 (c, J = 3,5 Hz, 1H), 3,96-3,79 (m, 5H), 3,74 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,52 (s, 1H), 2,11 (dd, J = 15,8, 8,9 Hz, 1H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 164: ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (129 mg, 0,41 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (150 mg, 0,41 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 79. (Rendimiento en 2 etapas 32 %) 1
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,79 (s, 1H), 8,49 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04-6,93 (m, 1H), 6,92-6,76 (m, 3H), 4,48 (s, 1H), 3,95 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,87 (tdd, J = 16,9, 6,9, 2,7 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,60-3,42 (m, 1H), 2,96 (s, 2H), 2,11-1,88 (m, 3H), 1,59 (s, 1H), 1,33-1,20 (m, 3H), 1,19 (s, 6H)
Ejemplo 165: ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 22 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (36 mg, 0,11 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 3 y 3-(3-(2-amino-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo (42 mg, 0,11 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 86. (Rendimiento en 2 etapas 15 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,81 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73-7,63 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,15 (c, J = 2,9 Hz, 1H), 4,06-3,94 (m, 1H), 3,94-3,70 (m, 5H), 3,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,96 (s, 2H), 2,16-1,88 (m, 4H), 1,69-1,54 (m, 1H), 1,21-1,10 (m, 9H)
Ejemplo 166: ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (104 mg, 0,31 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 3 y 3-(3-(2-amino-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (100 mg, 0,28 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 93. (Rendimiento en 2 etapas 65 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,81 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,48-7,34 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,17 (c, J = 2,7 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 13,0, 4,8 Hz, 1H), 3,96-3,68 (m, 4H), 3,60 (td, J = 9,0, 4,1 Hz, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,17-1,99 (m, 2H), 1,95 (s, 1H), 1,71-1,54 (m, 1H), 1,24-1,15 (m, 9H)
Ejemplo 167: ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (104 mg, 0,31 mmol) sintetizada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(2-amino-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (100 mg, 0,28 mmol) sintetizado en el ejemplo de preparación 93. (Rendimiento en 2 etapas 49 %) 1
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,85 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,06-7,96 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 7,31 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H), 6,93-6,77 (m, 3H), 4,42 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 3,99-3,82 (4H), 3,82 3,69 (m, 1H), 3,69-3,52 (1H), 2,98 (s, 2H), 2,12-2,00 (2H), 1,93 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,19 (s, 6H)
Ejemplo 168: ácido (fí)-2-(3-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,108 g, 0,324 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(3-(4-aminopirimidin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,08 g, 0,295 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 111. (Rendimiento en 2 etapas 94 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,22-8,11 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46-7,37 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,96 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 6,82-6,75 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,94-3,77 (m, 4H), 3,77-3,63 (1H), 3,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,10 2,00 (2H), 1,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,60-1,55 (1H), 1,24 (dd, J = 6,2, 2,1 Hz, 3H)
Ejemplo 169: ácido (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 12 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (0,095 g, 0,284 mmol) obtenida en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(4-aminopirimidin-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,07 g, 0,258 mmol) obtenido en el ejemplo de preparación 112. (Rendimiento en 2 etapas 87 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,31-8,21 (m, 3H), 8,16 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52-7,44 (2H), 7,29 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86-6,81 (m, 2H), 6,81-6,75 (m, 1H), 4,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,96 3,74 (4H), 3,67 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,60-3,45 (m, 1H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,63 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H)
Ejemplo 170: ácido (R)-3-(3-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (82,0 mg, 0,245 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(3-(4-aminopirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (70,0 mg, 0,245 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 90. (Rendimiento en 2 etapas 65 %) 1
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,36 (s, 1H), 8,34-8,26 (m, 1H), 8,26-8,13 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36-7,22 (m, 2H), 7,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94-6,75 (m, 3H), 4,47 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,02-3,84 (m, 4H), 3,84-3,72 (m, 1H), 3,71-3,55 (m, 1H), 2,99 (s, 2H), 2,22-2,02 (m, 2H), 2,00-1,81 (m, 1H), 1,75-1,54 (m, 1H), 1,27 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,21 (s, 6H)
Ejemplo 171: ácido (fí)-3-(3-(4-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (71,6 mg, 0,214 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 3 y 3-(3-(4-aminopirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (61,0 mg, 0,214 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 90. (Rendimiento en 2 etapas 45 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,30 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,35-8,18 (m, 2H), 7,80-7,62 (m, 2H), 7,47-7,31 (1H), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,21 (c, J = 3,2 Hz, 1H), 4,02-3,72 (m, 4H), 3,63 (s, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,01 (dd, J = 23,3, 13,7 Hz, 2H), 2,22-2,07 (m, 1H), 2,02 (c, J = 5,0 Hz, 2H), 1,75-1,53 (m, 1H), 1,29-1,22 (m, 9H)
Ejemplo 172: ácido (R)-3-(4-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (82,0 mg, 0,245 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 3-(4-(4-aminopirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (70,0 mg, 0,245 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 96. (Rendimiento en 2 etapas 59 %)
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,30 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,42-7,24 (m, 3H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,94-6,74 (m, 3H), 4,48 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,02-3,82 (m, 4H), 3,82-3,70 (m, 1H), 3,70-3,53 (m, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,22-1,87 (m, 3H), 1,74-1,55 (m, 1H), 1,36-1,23 (3H), 1,20 (s, 6H)
Ejemplo 173: ácido (R)-3-(4-(4-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (82,0 mg, 0,245 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 3 y 3-(4-(4-aminopirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (70,0 mg, 0,245 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 96. (Rendimiento en 2 etapas 52 %) 1
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28-8,22 (2H), 8,20 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,40-7,20 (3H), 7,02 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 5,26 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 13,7, 5,5 Hz, 1H), 4,00-3,68 (m, 4H), 3,70-3,51 (m, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,23-1,91 (m, 3H), 1,67 (dd, J = 9,1,3,2 Hz, 1H), 1,23-1,12 (m, 9H)
Ejemplo 174: ácido (R)-2-(3-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (53,2 mg, 0,159 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(3-(4-aminopirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (48,0 mg, 0,159 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 95. (Rendimiento en 2 etapas 47 %)
1H RMN (cloroformo-d) 59,25 (s, 1H), 8,54-8,41 (1H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,45 7,34 (1H), 7,17-7,04 (1H), 7,04-6,93 (m, 3H), 6,93-6,79 (m, 2H), 6,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,06-3,84 (m, 3H), 3,80-3,61 (2H), 3,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,18-2,06 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,95 (dd, J = 12,2, 4,3 Hz, 1H), 1,68-1,64 (1H), 1,64 (s, 6H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 175: ácido (R)-2-(3-(4-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (53,3 mg, 0,159 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 3 y 2-(3-(4-aminopirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (48,0 mg, 0,159 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 95. (Rendimiento en 2 etapas 51 %)
1H RMN (cloroformo-d) 59,22 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,20-8,05 (m, 2H), 7,83-7,68 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,82 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,28-5,17 (1H), 4,05-3,77 (m, 4H), 3,77-3,66 (m, 1H), 3,66-3,56 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 1H), 2,10-1,96 (m, 2H), 1,76-1,63 (m, 7H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 176: ácido (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (107 mg, 0,322 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(3-(2-aminopirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (97,0 mg, 0,322 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 68. (Rendimiento en 2 etapas 62 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,29 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,19-7,07 (m, 1H), 7,07 6,94 (m, 2H), 6,94-6,80 (m, 2H), 4,41-4,23 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 4,05-3,88 (m, 2H), 3,80 (c, J = 4.4 Hz, 1H), 3,67-3,51 (1H), 3,44 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,16-2,08 (m, 1H), 2,07-1,96 (1H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,68-1,53 (7H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 177: ácido (R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-etoxi-4-fluorofenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxi-4-fluorofenoxi)piperidin-1-il)pirazina (94,0 mg, 0,266 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 118 y 2-(4-(6-aminopiridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (80,0 mg, 0,266 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 97. (Rendimiento en 2 etapas 59 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,05 (s, 1H), 7,82-7,64 (m, 4H), 7,64-7,46 (1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09-6,96 (m, 2H), 6,88 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1H), 6,53-6,38 (1H), 4,31-4,17 (m, 1H), 4,04 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,99-3,84 (m, 2H), 3,75 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 13,0, 7,5 Hz, 1H), 3,47-3,31 (m, 1H), 2,16-2,05 (m, 1H), 2,00 (c, J = 3,4 Hz, 1H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,65 (s, 6H), 1,60 (c, J = 4,6 Hz, 1H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 178: ácido (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazina (110 mg, 0,329 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 1 y 2-(4-(4-aminopirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de metilo (90 mg, 0,299 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 119. (Rendimiento en 2 etapas 64 %)
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,37 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,25-8,07 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,23 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,00-6,88 (4H), 6,88-6,77 (2H), 4,39-4,27 (m, 1H), 4,06-3,86 (m, 3H), 3,76-3,67 (m, 1H), 3,67-3,58 (m, 1H), 3,45 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 2,18-2,09 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,68 (s, 6H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,31 (c, J = 7,5 Hz, 3H)
Ejemplo 179: ácido (fí)-2-(4-(4-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico
El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo 1 usando (R)-2-cloro-6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazina (98 mg, 0,292 mmol) preparada en el ejemplo de preparación 3 y 2-(4-(4-aminopirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de metilo (80 mg, 0,265 mmol) preparado en el ejemplo de preparación 119. (Rendimiento en 2 etapas 66 %) 1
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,42-8,29 (m, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,24-7,15 (1H), 7,04-6,94 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,78-6,67 (1H), 5,22 (c, J = 3,2 Hz, 1H), 4,01 -3,91 (m, 1H), 3,91 -3,76 (m, 3H), 3,68 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,60-3,45 (m, 1H), 2,23-2,08 (m, 1H), 2,00 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 1,71 (d, J = 30,2 Hz, 6H), 1,58 (s, 1H), 1,25 (td, J = 7,0, 5,2 Hz, 3H) Ejemplo experimental: Medición del efecto inhibidor contra la actividad de la enzima DGAT2
El efecto inhibidor contra la actividad de la enzima DGAT2 se investigó realizando el siguiente experimento en los compuestos de fórmula (1) según la presente invención.
1. Preparación del vector de expresión de DGAT2
Con el fin de preparar el pBacPAK9-DGAT2, que es el vector de expresión de DGAT2, el gen de DGAT2 humana amplificado mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se clonó en los sitios EcoR1 y Xho1 del vector pBacPAK9 (clontech). La secuencia de nucleótidos de los cebadores usados en la PCR fue el cebador directo 5' CTATAAATACGGATCCCGGGAATTCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGCTTAAGACCCTCATAGCC GCC y el cebador inverso 5' TAAGCGGCCGCCCTGCAGGCCTCGAGTCAGTTCACCTCCAGGAC. La composición de la disolución de reacción contenía 50 ng de clon de ADNc (OriGene), 200 pM de dATP, dCTP, dTTP, dGTP, 200 nM de cada cebador, 1 unidad de la etiqueta de ADN polimerasa (Toyobo), tampón de PCR 1 x, y el volumen final se ajustó a 20 pl. Las condiciones de reacción se desnaturalizaron a 95 °C durante 5 minutos, seguido de 30 veces de 94 °C durante 20 segundos, 60 °C durante 20 segundos y 72 °C durante 90 segundos, seguido de reacción adicional a 72 °C durante 7 minutos.
2. Expresión de DGAT2 y preparación de proteína de membrana
La proteína DGAT2 humana recombinante se expresó en células Sf-21, que son células de insecto, usando el sistema de expresión de baculovirus BacPack (Clontech). El breve proceso de fabricación es el siguiente. En primer lugar, el vector de expresión pBacPAK9-DGAT2 se transfectó con ADN del virus BacPAK6 (digestión de Bsu36I) en células sf21 usando bacfectina para preparar un baculovirus que expresa DGAT2 recombinante. El baculovirus así preparado se infectó con células Sf-21 a 10 MOI (multiplicidad de infección), y después de 72 horas, se recogieron células de insecto infectadas y se aislaron proteínas de membrana. Para la separación de proteínas de membrana, el sedimento celular se disolvió en una disolución de sacarosa que contenía sacarosa 250 mM, Tris 10 mM (pH 7,4) y ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 1 mM, y después se homogeneizó usando un homogeneizador Dounce, y el sobrenadante se tomó centrifugando a 600xg durante 15 minutos, y se centrifugó a 100.000xg durante 1 hora para descartar el sobrenadante, y el sedimento restante se resuspendió en tampón HEPES 20 mM (pH 7,4). La proteína de membrana que sobreexpresa DGAT2 preparada se dispensó en 100 pl y se almacenó a -80 °C hasta su uso. La concentración de proteína se cuantificó usando el kit de ensayo de proteínas BCA (Thermo Scientific).
3. Medición del efecto inhibidor contra la actividad de la enzima DGAT2
El análisis de DGAT2 in vitro se realizó usando una placa ultrarrápida de fosfolípidos (PerkinElmer) basada en el principio de SPA (ensayo de proximidad de centelleo). En primer lugar, los compuestos de inhibición de DGAT2 diluidos en serie 5 veces de 3 nM a 10 pM (concentración final, DMSO al 1 %) se mezclaron en una disolución tampón que contenía 2 pg de proteína de membrana DGAT2 y HEPES 20 mM, MgCl220 mM, 1 mg/ml de BSA, 1,2-sn-oleoilglicerol 50 pM (Sigma), se puso en una placa ultrarrápida de 96 pocillos (FlashPlate) y se hizo reaccionar a 37 °C durante 20 minutos, y después se añadió [14C] ole oil CoA 1 pM (PerkinElmer, NEC651050UC) para que fuera un volumen final de 100 pL y se hizo reaccionar adicionalmente a 37 °C durante 15 minutos. Después de que se completara la reacción enzimática, se añadieron 100 pl de isopropanol, la placa se selló con una película y la placa se agitó lentamente en un agitador de placas. Al día siguiente, se midió la señal de centelleo amplificada (cpm) en Topcounter (Packard) para medir el grado de producción de triacilglicerol (TG) marcado con [14C] como producto de reacción. El valor medido cuando el compuesto no se trató se usó como control positivo, y el valor medido del grupo tratado con compuesto se calculó como % relativo para medir el efecto de inhibición del compuesto sobre la producción de TG. El valor de IC50, que es la concentración del compuesto que inhibe la producción de TG en un 50 %, se determinó tratando el valor de respuesta según la concentración del compuesto con una curva de regresión no lineal usando PRISM (Graphpad Inc.).
Como resultado de medir el efecto de inhibición sobre la acción de la enzima DGAT2 para el compuesto de fórmula (1), los valores de IC50 específicos de los compuestos de ejemplo individuales fueron los mostrados en la tabla 1 a continuación.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la siguiente fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o isómero R o S, diastereoisómero, mezclas racémicas o mezclas de diastereoisómeros de los mismos:
    en donde A y D son cada uno independientemente CH o N; B y E son cada uno independientemente CH, C-halógeno, C-haloalquilo o N; R1 es alquilo, cicloalquilo o haloalquilo; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo; R3 es -G-J; en donde G es arilo, arileno, arileno-alquileno, heteroarilo o heteroarileno; J es hidrógeno, amino, aminocarbonilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-oxi, heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aril-alcoxi, heteroarilo, heteroaril-amino, carboxialquilo, carboxialquenilo, carboxialquil-arilo, carboxialcoxiarilo, carboxialquil-heterocicloalquilo, carboxialquenil-heterocicloalquilo, carboxialcoxi-heterocicloalquilo, carboxialquil-amino-arilo, carboxialquil-aril-oxi o carboxialquil-heteroarilo; en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -COOH, alquilo, alcoxi, haloalquilo, alquilsulfonilo y heteroaril-alquilo; y el heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarileno incluyen uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S.
  2. 2. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o isómero R o S, diastereoisómero, mezclas racémicas o mezclas de diastereoisómeros del mismo según la reivindicación 1, en donde A y D son cada uno independientemente CH o N; B y E son cada uno independientemente CH, C-halógeno, C-halo-alquilo C1-C7 o N; R1 es alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7 o halo-alquilo C1-C7; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C7; R3 es -G-J; en donde G es arilo C6-C10, arileno C6-C10, arilen C6-C10-alquileno C1-C7, heteroarilo de 5 a 12 miembros o heteroarileno de 5 a 12 miembros; J es hidrógeno, amino, aminocarbonilo, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-oxi, heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, arilo C6-C10, aril C6-C10-oxi, aril C6-C10-alcoxi C1-C7, heteroarilo de 5 a 12 miembros, heteroaril-amino de 5 a 12 miembros, carboxi-alquilo C1-C7, carboxi-alquenilo C2-C7, carboxialquil C1-C7-arilo C6-C10, carboxi-alcoxi C1-C7-arilo C6-C10, carboxi-alquil C1-C7-heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, carboxi-alquenil C2-C7-heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, carboxi-alcoxi C1-C7-heterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, carboxi-alquil C1-C7-amino-arilo C6-C10, carboxi-alquil C1-C7-aril C6-C10-oxi o carboxi-alquil C1-C7-heteroarilo de 5 a 12 miembros; en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarileno está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de halo, -COOH, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alquilsulfonilo C1-C7 y heteroaril de 5 a 12 miembros-alquilo C1-C7; y el heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarileno incluyen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
  3. 3. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o isómero R o S, diastereoisómero, mezclas racémicas o mezclas de diastereoisómeros del mismo según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del siguiente grupo: Ácido (R)-2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)tiazol-5-carboxílico; (fí)-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-4,5-dimetiltiazol-2-amma; (fí)-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)tiazol-2-amma; (fí)-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-4-feniltiazol-2-amma; (fí)-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)benzo[a(|tiazol-2-amma; (fí)-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-6-metoxibenzo[a(|tiazol-2-amma; (fí)-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-6-(metanosulfonil)benzo[a(|tiazol-2-amma; (fí)-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-3-(1-(2-metoxietoxi)-2-metilpropan-2-il)isooxazol-5-amma; (fí)-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)-4-feniloxazol-2-amma; (fí)-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)benzo[a(|oxazol-2-amma; (fí)-5-cloro-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)benzo[a(|oxazol-2-amma; Ácido (fí)-2-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(|oxazol-5-N)acético; Ácido (fí)-2-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(|oxazol-5-il)-2-metNpropanoico; Ácido (fí)-3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(|oxazol-5-il)-2,2-dimetNpropanoico; Ácido (fí,£)-3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(|oxazol-5-N)acriNco; Ácido (fí)-3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(|oxazol-5-il)propanoico; Ácido (fí)-2-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(|oxazol-6-il)-2-metilpropanoico; ácido (fí)-3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)benzo[a(|oxazol-6-il)propanoico; (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-W-(1 H-pirazol-3-il)pirazin-2-amma; Ácido (R)-2-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)acético; Ácido (R)-3-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (fí)-3-(3-(6-((4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)-W-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)pirazin-2-amina; (fí)-W-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-W-fenilpirazin-2-amina; (R)-W-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)fenil)metanosulfonamida; (fí)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)fenil)-W-(piridin-4-ilmetil)acetamida; Ácido (fí)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (fí)-2-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piridin-1-il)pirazin-2-il)amino)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)fenil)-2-metNpropanoico; Ácido (R)-3-(3'-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2-dimetilpropanoico; (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-W-(piridin-2-il)pirazin-2-amma; Ácido (R)-6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-N)ammo)nicotmico; Ácido (R)-2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-N)ammo)isonicotmico; Ácido (R)-2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-N)ammo)nicotmico; Ácido (R)-2-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)-2-metNpropanoico; Ácido (R)-2-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-3-N)acético; Ácido (R, £)-3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-3-N)acriNco; Ácido (R)-3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)propanoico; Ácido (R)-3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)-2,2-dimetilpropanoico; (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-W-(5-fenilpiridin-2-il)pirazin-2-amma; (R)-6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-W-(4-fenilpiridin-2-il)pirazin-2-amma; Ácido (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-4-il)fenil)propanoico; Ácido (R)-3-(3-(5-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(5-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-2-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-3-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido 1-(6-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido 1-(6-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico; Ácido 1-(6-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-carboxílico; Ácido (R)-1-(6-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-carboxílico; Ácido (R)-1-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico; Ácido (R)-2-(1-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-4-il)acético; Ácido (R)-2-(1-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanoico; Ácido 2-(((S)-1-(6-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético; Ácido (R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (fí)-2-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(4-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (fí)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (fí)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (fí)-3-(3-(6-((2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (fí)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((4-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (fí)-3-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; (fí)-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-N)fenil)glicma; (R)-(4-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)glicina; (fí)-(4-(6-((2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)fenil)glicma; (fí)-(4-(6-((4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-N)fenil)glicma; Ácido (R)-2-((4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)amino)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (fí)-2-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (fí)-2-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(4-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-3-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (fí)-3-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-N)oxi)benzoico; Ácido (fí)-3-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-N)oxi)benzoico; Ácido (fí)-4-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-N)oxi)benzoico; Ácido (fí)-4-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-N)oxi)benzoico; Ácido (fí)-2-(3-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)-2-metNpropanoico; Ácido (R)-2-(3-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (fí)-2-(4-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)-2-metNpropanoico; Ácido (R)-2-(4-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (fí)-2-(3-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-N)oxi)fenN)acético; Ácido (fí)-2-(3-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-N)oxi)fenN)acético; Ácido (fí)-2-(4-((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-N)oxi)fenN)acético; Ácido (fí)-2-(4-((6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-N)oxi)fenN)acético; Ácido (fí)-4-(((6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-N)oxi)metN)benzoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropiridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-3-metilpiridin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirazin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; (fí)-W-(6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)pirimidin-2-amma; Ácido (R)-2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-5-carboxílico; Ácido (R)-2-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)pirimidin-4-il)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(2-((4-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)pirimidin-4-il)-2-metilpropanoico; (2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-L-prolina; Ácido 1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido 1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico; Ácido 1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-carboxílico; Ácido (R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-carboxílico; Ácido 1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-3-metilpiperidin-3-carboxílico; Ácido (R)-1-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico; Ácido 5-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; Ácido (R)-2-(1-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)acético; Ácido (R)-2-(1-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)acético; Ácido 2-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)acético; Ácido (£)-3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)acrílico; Ácido 3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)propanoico; Ácido 2-(((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)acético; Ácido 2-(((R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)acético; Ácido 2-(((R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)oxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico; Ácido (1 R,4f)-4-((2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1 -carboxílico; Ácido (1 R,4r)-4-((2-((6-((R)-3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico; Ácido (1 S,4s)-4-((2-((6-((R)-3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1 -il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1 -carboxílico; Ácido (1 S,4s)-4-((2-((6-((R)-3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico; Ácido (fí)-6-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-N)picolmico; Ácido (fí)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-N)fenil)acético; Ácido (fí)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (fí)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (fí)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)propanoico; Ácido (fí)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (fí)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(2-((2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(2-((4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (fí)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-N)fenil)acético; Ácido (fí)-2-(4-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenN)acético; Ácido (fí)-3-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(4-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(4-(2-((2-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(4-(2-((4-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (fí)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (fí)-2-(4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-((4-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)amino)-2-metilpropanoico; Ácido (fí)-2-(4-((2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acético; Ácido (R)-2-(4-((2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)acético; Ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (fí)-3-(3-(2-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2-metilpropanoico; Ácido (fí)-3-(3-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetNpropanoico; Ácido (R)-3-(3-(4-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(4-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-3-(4-(4-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-(4-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-etoxi-4-fluorofenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)piridin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico; y Ácido (R)-2-(4-(4-((6-(3-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)pirazin-2-il)amino)pirimidin-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoico.
  4. 4. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2) que comprende el compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o isómero R o S, diastereoisómero, mezclas racémicas o mezclas de diastereoisómeros de los mismos como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como principio activo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en donde la enfermedad asociada con DGAT2 se selecciona del grupo que consiste en hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), diabetes, obesidad, hiperlipidemia, aterosclerosis e hipercolesterolemia.
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