ES2997335T3

ES2997335T3 - Modulators of the integrated stress response pathway

Info

Publication number: ES2997335T3
Application number: ES21798644T
Authority: ES
Inventors: Holly Victoria Atton; Mohamad Sabbah
Original assignee: Evotec International GmbH
Current assignee: Evotec International GmbH
Priority date: 2020-10-22
Filing date: 2021-10-21
Publication date: 2025-02-17
Anticipated expiration: 2041-10-21
Also published as: PT4232154T; WO2022084448A1; EP4487849A2; EP4232154B1; JP2023546225A; HUE070542T2; AU2021366303A1; KR20230110509A; CA3195293A1; RS66455B1; US20230382905A1; MX2023004623A; SI4232154T1; EP4232154A1; IL302210A; LT4232154T; FI4232154T3; EP4487849A3; HRP20241782T1; SMT202500029T1

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o sales, solvatos, hidratos, tautómeros o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2, R2a, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R5, R6 tienen el significado que se indica en la descripción y las reivindicaciones. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a su uso como medicamento y en un método para tratar o prevenir una o más enfermedades o trastornos asociados con la respuesta integrada al estrés. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Moduladores de la vía de respuesta integrada al estrés

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, en donde R1, R2, R2a, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R5, R6 tienen el significado que se indica en la descripción y las reivindicaciones. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, los compuestos para su uso como medicamento y en un método para tratar o prevenir una o más enfermedades o trastornos asociados a la respuesta integrada al estrés.

La respuesta integrada al estrés (ISR) es una respuesta celular al estrés común a todos los eucariotas (1). La desregulación de la señalización de la ISR tiene importantes consecuencias patológicas vinculadas, entre otros, a la inflamación, la infección vírica, la diabetes, el cáncer y enfermedades neurodegenerativas.

La ISR es un denominador común de diferentes tipos de estrés celular que da como resultado la fosforilación de la subunidad alfa del factor de iniciación de traducción eucariota 2 (eIF2alfa) en la serina 51 que conduce a la supresión de la síntesis de proteína normal y la expresión de genes de respuesta al estrés (2). En células de mamífero, la fosforilación la lleva a cabo una familia de cuatro eIF2alfa cinasas, en concreto: ER cinasa de tipo PKR (PERK), proteína cinasa dependiente de ARN bicatenario (PKR), eIF2alfa cinasa regulada por hemo (HRI) y control general no desreprimible 2 (GCN2), cada una de las cuales responde a distintos estrés ambientales y fisiológicos (3). La eIF2alfa junto con la eIF2beta y la eIF2gamma forman el complejo eIF2, un actor clave del inicio de la traducción de ARNm normal (4). El complejo eIF2 se une a GTP y Met-tRNA formando un complejo ternario (eIF2-GTP-Met-tRNAi), que es reclutado por los ribosomas para el inicio de la traducción (5, 6).

El eIF2B es un complejo heterodecamérico que consta de 5 subunidades (alfa, beta, gamma, delta, épsilon) que por duplicado forman un decámero activo GEF (7).

En respuesta a la activación de la ISR, la eIF2alfa fosforilada inhibe el intercambio de GDP por GTP mediado por eIF2B, dando como resultado una formación reducida de complejos ternarios y, por ende, la inhibición de la traducción de ARNm normales caracterizada por la unión de ribosomas al codón de inicio AUG-5' (8). En estas condiciones de menor abundancia de complejos ternarios, la traducción de varios ARNm específicos, incluido el ARNm que codifica el factor de transcripción ATF4, se activa a través de un mecanismo que implica la traducción alterada de los ORF secuencia arriba (uORF) (7, 9, 10). Estos ARNm contienen típicamente uno o más uORF que normalmente funcionan en células no estresadas para limitar el flujo de ribosomas al ORF de codificación principal. Por ejemplo, durante condiciones normales, los uORF en la UTR 5' de ATF ocupan los ribosomas y evitan la traducción de la secuencia de codificación de ATF4. Sin embargo, durante condiciones de estrés, es decir, en condiciones de formación reducida de complejos ternarios, aumenta la probabilidad de que los ribosomas escaneen más allá de estos ORF aguas arriba e inicien la traducción en el ORF de codificación del ATF4. El ATF4 y otros factores de respuesta al estrés expresados de esta manera controlan posteriormente la expresión de una matriz de genes de respuesta al estrés adicionales. La fase aguda consiste en la expresión de proteínas que tienen como objetivo restaurar la homeostasis, mientras que la fase crónica conduce a la expresión de factores pro-apoptóticos (1, 11, 12, 13).

La regulación al alza de marcadores de señalización de la ISR se ha demostrado en una variedad de afecciones, entre estas las enfermedades cancerosas y neurodegenerativas. En el cáncer, la traducción regulada por el estrés del ER aumenta la tolerancia a las condiciones hipóxicas y promueve el crecimiento tumoral (14, 15, 16), y se ha demostrado que la eliminación de PERK mediante la orientación de genes ralentiza el crecimiento de tumores derivados de fibroblastos PERK _/ - embrionarios de ratón transformados (14, 17). Por otra parte, un informe reciente ha proporcionado una prueba de concepto usando un modelado de xenoinjerto derivado de paciente en ratones para que los activadores de eIF2B sean eficaces en el tratamiento de una forma de cáncer de próstata metastásico agresivo (28). En conjunto, la prevención de la señalización de la ISR citoprotectora puede representar una estrategia antiproliferación eficaz para el tratamiento de al menos algunas formas de cáncer.

Por otra parte, la modulación de la señalización de la ISR podría resultar eficaz para preservar la función sináptica y reducir el declive neuronal, también en enfermedades neurodegenerativas que se caracterizan por proteínas mal plegadas y activación de la respuesta de proteína desplegada (UPR), tales como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia frontotemporal (DFT; en inglés, FTD), enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP) y las enfermedades de Jakob Creutzfeld (prión) (18, 19, 20). Con la enfermedad priónica existe un ejemplo de una enfermedad neurodegenerativa en la que se ha demostrado que la inhibición farmacológica y genética de la señalización de la ISR puede normalizar los niveles de traducción de proteínas, rescatar la función sináptica y prevenir la pérdida neuronal (21). Específicamente, la reducción de los niveles de eIF2alfa fosforilada mediante la sobreexpresión de la fosfatasa que controla los niveles de eIF2alfa fosforilada aumentó la supervivencia de los ratones infectados con priones, mientras que la fosforilación sostenida de eIF2alfa disminuyó la supervivencia (22).

Por otra parte, existe evidencia directa de la importancia del control de los niveles de expresión de proteínas para la función cerebral adecuada en forma de enfermedades genéticas raras que afectan las funciones de eIF2 y eIF2B. Una mutación en eIF2gamma que altera la integridad del complejo de eIF2 y, por lo tanto, da como resultado menores niveles de expresión de proteína normales está relacionada con el síndrome de discapacidad intelectual (DI) (23). Se ha demostrado que las mutaciones de pérdida parcial de función en las subunidades de eIF2B son causales de la rara leucodistrofia enfermedad de la sustancia blanca evanescente (VWMD) (24, 25). Específicamente, se ha demostrado que la estabilización de la pérdida parcial de función de eIF2B en un modelo de ratón VWMD por una molécula pequeña relacionada con ISRIB reduce los marcadores de ISR y mejora los puntos finales funcionales y patológicos (26, 27).

Los moduladores de la vía de eIF2alfa se describen en el documento WO 2014/144952 A2. Los documentos WO 2017/193030 A1, WO 2017/193034 A1, WO 2017/193041 A1 y WO 2017/193063 A1 describen moduladores de la vía de respuesta integrada al estrés. Los documentos WO 2017/212423 A1, WO 2017/212425 A1, WO 2018/225093 A1, WO 2019/008506 A1 y WO 2019/008507 A1 describen inhibidores de la vía ATF4. Los documentos WO 2019/032743 A1, WO 2019/046779 A1, WO 2020/167994 A1, WO 2020/168011 A1 y WO 2020/181247 A1 se refieren a moduladores del factor de iniciación eucariota 2B. En el documento WO 2020/77217 A1 se describen compuestos, composiciones y métodos útiles para modular la respuesta integrada al estrés (ISR) y para tratar enfermedades, trastornos y afecciones relacionadas.

Otros documentos que describen moduladores de la vía de respuesta integrada al estrés son los documentos WO 2019/090069 A1, WO 2019/090074 A1, WO 2019/090076 A1, WO 2019/090078 A1, WO 2019/090081 A1, WO 2019/090082 A1, WO 2019/090085 A1, WO 2019/090088 A1, WO 2019/090090 A1, WO 2020/223536 A1, WO 2020/223538 A1, WO 2020/252207 A1, WO 2020/252205 A1, las solicitudes de patente europea 20203312.2, 20203311.4 y 21192154.9, y los documentos WO 2021/180774 A1, WO 2021/151865 A1, WO 2020/216764 A1 y WO 2020/216766 A1.

Los moduladores de factores de iniciación eucariotas se describen en el documento WO 2019/183589 A1. Los documentos WO 2019/118785 A2, WO 2019/236710 A1 y WO 2020/176428 A1 describen inhibidores de la vía de respuesta integrada al estrés. Derivados de heteroarilo como inhibidores de ATF4 se describen en el documento WO 2019/193540 A1. Derivados de anillo aromático bicíclico como inhibidores de ATF4 se describen en el documento WO 2019/193541 A1. Los documentos WO 2020/031107 A1 y WO 2020/012339 A1 describen inhibidores de la vía ATF4.

Sin embargo, existe una necesidad continua de nuevos compuestos útiles como moduladores de la vía de respuesta integrada al estrés con buenas propiedades farmacocinéticas.

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una nueva clase de compuestos como moduladores de la vía de respuesta integrada al estrés, que pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la vía de respuesta integrada al estrés y que pueden mostrar propiedades farmacéuticamente relevantes mejoradas, incluida la actividad, solubilidad, selectividad, propiedades de ADMET y/o efectos secundarios reducidos.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero del mismo, en donde R1 es H o alquilo C1-4, preferentemente H, en donde el alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, que son iguales o diferentes;

R2 es H, F o alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, que son iguales o diferentes;

R2a es H o F, preferentemente H;

R3 es fenilo o un heterociclilo aromático de 6 miembros, en donde R3 está opcionalmente sustituido con uno o más R7, que son iguales o diferentes;

R7 es halógeno, CN, C(O)OR8, OR8, C(O)R8, C(O)N(R8R8a), S(O)2N(R8R8a), S(O)N(R8R8a), S(O)2R8, S(O)R8, N(R8)S(O)2N(R8aR8b), SR8, N(R8R8a), NO2, OC(O)R8, N(R8)C(O)R8a, N(R8)S(O)2R8a, N(R8)S(O)R8a, N(R8)C(O)OR8a, N(R8)C(O)N(R8aR8b), OC(O)N(R8R8a), alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en donde el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6 y el alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más R9, que son iguales o diferentes;

R8, R8a, R8b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde el alquilo C1-6, el alquenilo 2-6 y el alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, que son iguales o diferentes;

R9 es halógeno, CN, C(O)OR10, OR10, C(O)R10, C(O)N(R10R10a), S(O)2N(R10R10a), S(O)N(R10R10a), S(O)2R10, S(O)R10, N(R10)S(O)2N(R10aR10b), SR10, N(R10R10a), NO2, OC(O)R10, N(R10)C(O)R10a, N(R10)SO2R10a, N(R10)S(O)R10a, N(R10)C(O)N(R10aR10b), N(R10)C(O)OR10a u OC(O)N(R10R10a);

R10, R10a, R10b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde el alquilo C1-6, el alquenilo 2-6 y el alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, que son iguales o diferentes.

R4 es H, C(O)O-alquilo C1-4 o alquilo C1-4, en donde el C(O)O-alquilo C1-4 y el alquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH y O-alquilo C1-3, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes;

R4a, R4b, R4c, R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno y alquilo C1-4; y R4d, R4e se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, O-alquilo C1-4, halógeno y alquilo C1-4;

o R4 y uno de R4d y R4e forman un grupo metileno o etileno;

o R4 y R4c forman un grupo etileno;

o R4b y R4d forman un enlace sencillo covalente;

R6 es un heterobiciclilo de 7 a 12 miembros, en donde R6 está opcionalmente sustituido con uno o más R11, que son iguales o diferentes;

R11 es R12, OH, OR12, halógeno o CN, y

R12 es ciclopropilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en donde R12 está opcionalmente sustituido con uno o más R13, que son iguales o diferentes;

R13 es halógeno, CN u OR14;

R14 es H o alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, que son iguales o diferentes.

Sorprendentemente, los compuestos ilustrativos divulgados de acuerdo con la presente invención tienen propiedades fisicoquímicas y/o selectividad favorables, que se combinan para ayudar a lograr una eficacia terapéutica beneficiosa al tiempo que limitan las responsabilidades no deseadas.

En caso de que una variable o sustituyente se pueda seleccionar de un grupo de diferentes variantes y dicha variable o sustituyente aparezca más de una vez, las variantes respectivas pueden ser iguales o diferentes.

Dentro del significado de la presente invención, los términos y expresiones se usan tal como sigue:

La expresión "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. En general, pero sin limitación, "uno o más sustituyentes" significa uno, dos o tres, preferentemente uno o dos sustituyentes y más preferentemente un sustituyente. En general, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. La expresión "uno o más sustituyentes" también significa, a modo de ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o cinco, preferentemente a modo de ejemplo uno, dos, tres o cuatro. Las posibles sustituciones de las expresiones denominadas "como se especifica adicionalmente" en los siguientes párrafos, son como se especifican en las reivindicaciones.

"Alquilo" significa una cadena hidrocarbonada de cadena lineal o ramificada. Cada hidrógeno de un carbono del alquilo puede estar sustituido por un sustituyente como se especifica adicionalmente.

"Alquenilo" significa una cadena hidrocarbonada de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Cada hidrógeno de un carbono del alquenilo puede estar sustituido por un sustituyente como se especifica adicionalmente.

"Alquinilo" significa una cadena hidrocarbonada de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Cada hidrógeno de un carbono del alquinilo puede estar sustituido por un sustituyente como se especifica adicionalmente.

"Alquilo C-m " significa una cadena de alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo si está presente al final de una molécula: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, o por ejemplo - CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2Ha)-, -C(CH3)2-, cuando dos restos de una molécula están unidos por el grupo alquilo. Cada hidrógeno de un carbono del alquilo C1-4 puede estar sustituido por un sustituyente como se especifica adicionalmente. La expresión "alquilo C1-3" se define en consecuencia.

"Alquilo C1-6" significa una cadena de alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo si está presente al final de una molécula: alquilo C1-4, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, n-hexilo o, por ejemplo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2Hs)-, -C(CH3)2-, cuando dos restos de una molécula están unidos por el grupo alquilo. Cada hidrógeno de un carbono del alquilo C1-6 puede estar sustituido por un sustituyente como se especifica adicionalmente.

"Alquenilo C2-6" significa una cadena de alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo si está presente al final de una molécula: -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2o, por ejemplo, -CH=CH-, cuando dos restos de una molécula están unidos por el grupo alquenilo. Cada hidrógeno de un carbono del alquenilo C2-6 puede estar sustituido por un sustituyente como se especifica adicionalmente.

"AlquiniloC2-6" significa una cadena de alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo si está presente al final de una molécula: -CeCH, -CH2-CECH, CH2-CH2-CECH, CH2-CeC-CH3o, por ejemplo, -C-eC- cuando dos restos de una molécula están unidos por el grupo alquinilo. Cada hidrógeno de un carbono del alquinilo C2-6 puede estar sustituido por un sustituyente como se especifica adicionalmente.

"Cicloalquilo C3-7" o " anillo de cicloalquilo C3-7" significa una cadena de alquilo cíclica que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo. Preferentemente, cicloalquilo se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Cada hidrógeno de un carbono del cicloalquilo puede estar sustituido por un sustituyente como se especifica adicionalmente en el presente documento. La expresión "cicloalquilo C3-5" o "anillo de cicloalquilo C3-5" se define en consecuencia.

"Cicloalquileno C5" se refiere a un cicloalquilo bivalente con cinco átomos de carbono, es decir, un anillo de ciclopentilo bivalente.

"Cicloalquenileno C5" se refiere a un cicloalquenileno bivalente, es decir, un ciclopenteno o ciclopentadieno bivalente.

"Bicicloalquilo C4-12" o " anillo de bicicloalquilo C4-12" significa un anillo bicíclico condensado, una cadena de alquilo espiro o con puentes que tiene de 4 a l2 átomos de carbono, por ejemplo hexahidroindano, octahidropentaleno, biciclo[2.2.1]heptano o espiro(3.2)hexano. Cada hidrógeno de un carbono del bicicloalquilo puede estar sustituido por un sustituyente como se especifica adicionalmente en el presente documento.

"Halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Generalmente es preferente que el halógeno sea flúor o cloro.

"Heterociclilo de 3 a 7 miembros" o "heterociclo de 3 a 7 miembros" significa un anillo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo que puede contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que está completamente saturado, parcialmente saturado o insaturado) en donde al menos un átomo del anillo, hasta 4 átomos del anillo, está reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (incluido =N(O)-) y en donde el anillo está unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos de un heterociclo de 3 a 7 miembros son aziridina, azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, diazepano, azepina u homopiperazina. La expresión "heterociclilo de 5 a 6 miembros" o "heterociclo de 5 a 6 miembros" se define en consecuencia e incluye heterociclilo o heterociclo aromático de 5 a 6 miembros. La expresión "heterociclilo de 5 miembros" o "heterociclo de 5 miembros" se define en consecuencia e incluye heterociclilo o heterociclo aromático de 5 miembros.

La expresión "heterocicleno de 5 miembros que contiene átomos de anillo de nitrógeno" se refiere a un heterociclo bivalente de 5 miembros, en donde al menos uno de los cinco átomos de anillo es un átomo de nitrógeno y en donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno.

"Heterociclilo de 4 a 7 miembros saturado" o "heterociclo de 4 a 7 miembros saturado" significa "heterociclilo de 4 a 7 miembros" o "heterociclo de 4 a 7 miembros" completamente saturado.

"Heterociclilo de 4 a 7 miembros al menos parcialmente saturado" o "heterociclo de 4 a 7 miembros al menos parcialmente saturado" significa un "heterociclilo de 4 a 7 miembros" o "heterociclo de 4 a 7 miembros" al menos parcialmente saturado.

"Heterociclilo aromático de 5 a 6 miembros" o "heterociclo aromático de 5 a 6 miembros" significa un heterociclo derivado de ciclopentadienilo o benceno, donde al menos un átomo de carbono está reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (que incluye -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (que incluye =N(O)-). Ejemplos de tales heterociclos son furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina.

"Heterociclilo aromático de 5 miembros" o "heterociclo aromático de 5 miembros" significa un heterociclo derivado de ciclopentadienilo, donde al menos un átomo de carbono está reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (que incluye -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (que incluye =N(O)-). Ejemplos de tales heterociclos son furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol.

"Heterociclilo aromático de 6 miembros" o "heterociclo aromático de 6 miembros" significa un heterociclo derivado de benceno, donde al menos un átomo de carbono está reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (que incluye -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (que incluye =N(O)-). Ejemplos de tales heterociclos son piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina.

"Heterobiciclilo de 7 a 12 miembros" o "heterobiciclo de 7 a 12 miembros" significa un sistema heterocíclico de dos anillos con 7 a 12 átomos en el anillo, donde al menos un átomo del anillo está compartido por ambos anillos y que puede contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que es completamente saturado, parcialmente saturado o insaturado) en donde al menos un átomo del anillo, hasta 6 átomos del anillo, está reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluyendo -S(O)-, - S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (incluido =N(O)-) y en donde el anillo está unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos de un heterobiciclo de 7 a 12 miembros son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, benzoimidazol, benzoimidazolina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, quinolina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, decahidroquinolina, isoquinolina, decahidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoquinolina, benzazepina, purina o pteridina. El término heterobiciclo de 7 a 12 miembros también incluye estructuras espiro de dos anillos como 6-oxa-2-azaespiro[3,4]octano, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo o 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-6-ilo o heterociclos con puente como 8-azabiciclo[3.2.1]octano o 2,5-diazabiciclo [2.2.2]octan-2-ilo o 3,8-diazabiciclo[3.2.1] octano.

"Heterobiciclilo saturado de 7 a 12 miembros" o "heterobiciclo saturado de 7 a 12 miembros" significa "heterobiciclilo de 7 a 12 miembros" o "heterobiciclo de 7 a 12 miembros" completamente saturado.

"Heterobiciclilo de 7 a 12 miembros al menos parcialmente saturado" o "heterobiciclo de 7 a 12 miembros al menos parcialmente saturado" significa un "heterobiciclilo de 7 a 12 miembros" o "heterobiciclo de 7 a 12 miembros" al menos parcialmente saturado.

"Heterobiciclilo aromático de 9 a 11 miembros" o "heterobiciclo aromático de 9 a 11 miembros" significa un sistema heterocíclico de dos anillos, en donde al menos un anillo es aromático y en donde el sistema de anillo heterocíclico tiene de 9 a 11 átomos en el anillo, donde dos átomos de anillo están compartidos por ambos anillos y que pueden contener hasta el número máximo de dobles enlaces (total o parcialmente aromáticos) en donde al menos un átomo de anillo, hasta 6 átomos de anillo, están reemplazados por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (incluido =N(O)-) y en donde el anillo está unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos de un heterociclo aromático de 9 a 11 miembros son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, benzoimidazol, benzoimidazolina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidro-isoquinolina, benzazepina, purina o pteridina. Las expresiones "heterobiciclilo aromático de 9 a 10 miembros" o "heterobiciclo aromático de 9 a 10 miembros" se definen en consecuencia.

Los compuestos preferentes de fórmula (I) son aquellos compuestos en los que uno o más de los residuos contenidos en los mismos tienen los significados dados anteriormente o a continuación, siendo todas las combinaciones de definiciones de sustituyentes preferentes un objeto de la presente invención. Con respecto a todos los compuestos preferentes de fórmula (I), la presente invención también incluye todas las formas tautoméricas y estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En realizaciones preferentes de la presente invención, los sustituyentes mencionados a continuación tienen independientemente el siguiente significado. Por ende, uno o más de estos sustituyentes pueden tener los significados preferentes o más preferentes que se dan a continuación.

Preferentemente, R4 es H, CH3, CH2CH3 o CH2CH2OCH3; más preferentemente, H o CH3; incluso más preferentemente H.

Preferentemente, R4a, R4b, R4c, R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno y alquilo C1-4 y R4d, R4e se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, O-alquilo C1-4, halógeno y alquilo C1-4; más preferentemente R4a, R4b, R4c, R5, R4d, R4e se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F y CH3; incluso más preferentemente R4a, R4b, R4c, R5, R4d, R4e son H.

Preferentemente, R1 es H o CH3; más preferentemente H.

Preferentemente, R2 es H, F o CH3, más preferentemente H.

Preferentemente, R1, R2, R2a, R4, R4a, R4b, R4c, R5, R4d, R4e en la fórmula (I) son H para dar la fórmula (la)

Preferentemente, R3 es fenilo o piridilo, preferentemente fenilo, en donde R3 está opcionalmente sustituido con uno o más R7, que son iguales o diferentes.

Preferentemente, R3 está sustituido con uno, dos o tres, preferiblemente uno o dos, más preferentemente dos, R7, que son iguales o diferentes.

Preferentemente, R9 es halógeno.

Preferentemente, R7 es F, Cl, Br, CN, CHF2, CF3, OCH3, OCF3, CH=O, CH2OH o CH3; más preferentemente R7 es CF3, F o Cl; incluso más preferentemente F o Cl.

Preferentemente, R1, R2, R2a, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R5 en la fórmula (I) se seleccionan para dar la fórmula (Ib)

en donde cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y CF3.

Preferentemente, los grupos R7 se seleccionan en la fórmula (Ib) para dar la fórmula (Ib1)

Preferentemente, R6 es quinazolinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, 1,3-benzoxazolilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirimido[5,4-d]pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, cromanilo, oxazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo o 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]oxazolilo, en donde

R6 está opcionalmente sustituido con uno o más R11, que son iguales o diferentes. Más preferentemente, R6 es 1,3-benzoxazolilo o imidazo[1,2-a]piridinilo, en donde R6 está opcionalmente sustituido con uno o más R11, que son iguales o diferentes. Incluso más preferentemente, R6 es 1,3-benzoxazolilo, en donde R6 está opcionalmente sustituido con uno o más R11, que son iguales o diferentes.

Preferentemente, R6 no está sustituido o está sustituido con uno o dos R11, que son iguales o diferentes.

Preferentemente, R11 es Cl, CH3, CF3, CH2CF3, OCF3, OCHF2 u OCH2CF3. Preferentemente, R11 es Cl, CH3, CF3, CH2CF3, OCF3 u OCH2CF3.

Los compuestos de fórmula (I) en los que algunos o todos los grupos mencionados anteriormente tienen los significados preferentes o más preferentes también son un objeto de la presente invención.

Para compuestos específicos preferentes o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos de la presente invención R1, R2, R2a, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R4d, (I) se seleccionan para dar

(2R,5S)-2-(6-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo;

W-[(3S,6R)-6-(6-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)piperidin-3-il]-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida;

(2R,5S)-2-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo;

W-[(3S,6R)-6-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)piperidin-3-il]-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida;

(2R,5S)-5-[[2-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)acetil]amino]-2-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo;

2-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-A/-[(3S,6R)-6-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-piperidil] acetamida;

(2R,5S)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-[7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo;

2-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-A/-[(3S,6R)-6-[7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-piperidil] acetamida;

(2R,5S)-2-(7-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]piperidina-1-carboxilato de tercbutilo;

W-[(3S,6R)-6-(7-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)piperidin-3-il]-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida;

(2R,5S)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato

de terc-butilo;

2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-W-[(3S,6R)-6-[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2-il]piperidin-3-il]acetamida;

(2R,5S)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-[6-(difluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato

de terc-butilo;

2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-W-[(3S,6R)-6-[6-(difluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2-il]piperidin-3-il]acetamida;

(2R,5S)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-[6-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo;

2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-W-[(3S,6R)-6-[6-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2-il]piperidin-3-il]acetamida;

(2R,5S)-2-(4-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]piperidina-1-carboxilato de tercbutilo; o

W-[(3S,6R)-6-(4-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)piperidin-3-il]-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida.

Cuando se produce tautomería, como por ejemplo, la tautomería ceto-enol, de compuestos de fórmula (I), las formas individuales, como, por ejemplo, la forma ceto y enol, están comprendidas por separado y juntas como mezclas en cualquier proporción. Lo mismo se aplica a los estereoisómeros, como, por ejemplo, enantiómeros, isómeros cis/trans, confórmeros y similares.

Especialmente, cuando se dan formas enantioméricas o diastereoisómeras en un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), cada forma pura por separado y cualquier mezcla de al menos dos de las formas puras en cualquier proporción están comprendidas por la fórmula (I) y es un objeto de la presente invención.

Un compuesto preferente es un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero del mismo de fórmula (I) con una configuración relativa como se muestra en la fórmula (Ic)

Los compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos también están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos para el marcado con isótopos son conocidos en la técnica. Los isótopos preferentes son los de los elementos H, C, N, O y S. Los solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención.

Si se deseara, los isómeros pueden separarse por procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía líquida. Lo mismo se aplica para los enantiómeros usando, por ejemplo, fases estacionarias quirales. De manera adicional, los enantiómeros pueden aislarse convirtiéndolos en diastereómeros, es decir, mediante acoplamiento con un compuesto auxiliar enantioméricamente puro, separación posterior de los diastereómeros resultantes y escisión del resto auxiliar. Como alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto de fórmula (I) se puede obtener a partir de síntesis estereoselectiva usando materiales de partida, reactivos y/o catalizadores ópticamente puros.

En caso de que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) contengan uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus sales farmacéuticamente o toxicológicamente aceptables correspondientes, en particular sus sales farmacéuticamente utilizables. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) que contienen grupos ácidos se pueden usar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metal alcalinotérreo o sales de amonio. Algunos ejemplos más precisos de dichas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoniaco o aminas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden estar protonados, pueden estar presentes y se pueden usar de acuerdo con la invención en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenodisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos para el experto en la materia. Si los compuestos de fórmula (I) contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betaínas (zwitteriones). Las sales respectivas de acuerdo con la fórmula (I) se pueden obtener mediante métodos habituales que son conocidos por el experto en la materia como, por ejemplo poniendo en contacto estos con un ácido o base orgánica o inorgánica en un disolvente o dispersante, o mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de fórmula (I) que, debido a su baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuados para su uso en productos farmacéuticos, pero que pueden usarse, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.

Como se muestra a continuación, se cree que los compuestos de la presente invención son adecuados para modular la vía de respuesta integrada al estrés.

La ISR es un denominador común de diferentes tipos de estrés celular que da como resultado la fosforilación de la subunidad alfa del factor de iniciación de traducción eucariota 2 (eIF2alfa) en la serina 51 que conduce a la supresión de la síntesis de proteína normal y la expresión de genes de respuesta al estrés (2). En células de mamífero, la fosforilación la lleva a cabo una familia de cuatro eIF2alfa cinasas, en concreto: ER cinasa de tipo PKR (PERK), proteína cinasa dependiente de ARN bicatenario (PKR), eIF2alfa cinasa regulada por hemo (HRI) y control general no desreprimible 2 (GCN2), cada una de las cuales responde a distintos estrés ambientales y fisiológicos (3).

La eIF2alfa junto con la eIF2beta y la eIF2gamma forman el complejo eIF2, un actor clave del inicio de la traducción de ARNm normal (4). El complejo eIF2 se une a GTP y Met-tRNAi formando un complejo ternario (eIF2-GTP-MettRNAi), que es reclutado por los ribosomas para el inicio de la traducción (5, 6).

La regulación al alza de marcadores de señalización de la ISR se ha demostrado en una variedad de afecciones, entre estas las enfermedades cancerosas y neurodegenerativas. En el cáncer, la traducción regulada por el estrés del ER aumenta la tolerancia a las condiciones hipóxicas y promueve el crecimiento tumoral (14, 15, 16), y se ha demostrado que la eliminación de PERK mediante la orientación de genes ralentiza el crecimiento de tumores derivados de fibroblastos PERK -/ - embrionarios de ratón transformados (14, 17). Por otra parte, un informe reciente ha proporcionado una prueba de concepto usando un modelado de xenoinjerto derivado de paciente en ratones para que los activadores de eIF2B sean eficaces en el tratamiento de una forma de cáncer de próstata metastásico agresivo (28). En conjunto, la prevención de la señalización de la ISR citoprotectora puede representar una estrategia antiproliferación eficaz para el tratamiento de al menos algunas formas de cáncer.

La presente invención proporciona compuestos de la presente invención en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o en forma de solvatos, hidratos, tautómeros o estereoisómeros para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mencionados en el presente documento. Lo mismo se aplica a una composición farmacéutica de la presente invención.

Por lo tanto, un aspecto de la presente invención es un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero del mismo de la presente invención para su uso como medicamento. Lo mismo se aplica a una composición farmacéutica de la presente invención.

El método terapéutico descrito se puede aplicar a mamíferos tales como perros, gatos, vacas, caballos, conejos, monos y seres humanos. Preferentemente, el paciente mamífero es un paciente humano.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero del mismo o una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en el tratamiento o prevención de una o más enfermedades o trastornos asociados a la respuesta integrada al estrés.

Un aspecto adicional de la presente invención es un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero del mismo o una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en un método de tratamiento o prevención de uno o más trastornos o enfermedades asociados a la respuesta integrada al estrés.

Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero del mismo o una composición farmacéutica de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de uno o más trastornos o enfermedades asociados a la respuesta integrada al estrés.

La presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero del mismo o una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en el tratamiento o prevención de una o más enfermedades o trastornos mencionados a continuación.

Un aspecto adicional de la presente invención es un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero del mismo o una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en un método de tratamiento o prevención de uno o más trastornos o enfermedades mencionados a continuación.

Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero del mismo o una composición farmacéutica de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de uno o más trastornos o enfermedades mencionados a continuación.

Las enfermedades o trastornos incluyen, pero sin limitación, leucodistrofias, síndrome de discapacidad intelectual, enfermedades y trastornos neurodegenerativos, enfermedades neoplásicas, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias, enfermedades musculoesqueléticas, enfermedades metabólicas, enfermedades oculares, así como enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en fibrosis de órganos, enfermedades crónicas y agudas del hígado, enfermedades crónicas y agudas del pulmón, enfermedades crónicas y agudas del riñón, infarto de miocardio, enfermedad cardiovascular, arritmias, ateroesclerosis, lesión de la médula espinal, accidente cerebrovascular isquémico y dolor neuropático.

Leucodistrofias

Ejemplos de leucodistrofias incluyen, pero sin limitación, enfermedad de la sustancia blanca evanescente (VWMD) y ataxia infantil con hipomielinización del SNC (por ejemplo, asociada a una función alterada de eIF2 o componentes en una vía de transducción de señales o de señalización que incluye eIF2).

Síndrome de discapacidad intelectual

La discapacidad intelectual en particular se refiere a una condición en la que una persona tiene ciertas limitaciones en funciones intelectuales como comunicarse, cuidar de sí mismo y/o tiene habilidades sociales deterioradas. Los síndromes de discapacidad intelectual incluyen, pero sin limitación, condiciones de discapacidad intelectual asociadas a una función alterada de eIF2 o componentes en una vía de transducción de señales o de señalización que incluye eIF2.

Enfermedades / trastornos neurodegenerativos

Ejemplos de enfermedades y trastornos neurodegenerativos incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, telangiectasia ataxia, enfermedad de Batten (también conocida como enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), encefalopatía espongiforme bovina (EEB), enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia frontotemporal, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, enfermedad de Huntington, demencia asociada al VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, kuru, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelar tipo 3), esclerosis múltiple, atrofia multisistémica, narcolepsia, neuroborreliosis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades priónicas, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, degeneración combinada subaguda de la médula espinal secundaria a anemia perniciosa, esquizofrenia, ataxia espinocerebelosa (múltiples tipos con características variables), atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, tabes dorsal y tauopatías.

En particular, la enfermedad o trastorno neurodegenerativo se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica.

Enfermedades neoplásicas

Una enfermedad neoplásica puede entenderse en el sentido más amplio como cualquier tejido resultante de un crecimiento celular mal controlado. En muchos casos, una neoplasia conduce a al menos una masa de tejido voluminosa opcionalmente inervada por vasos sanguíneos. Puede comprender o no la formación de una o más metástasis. Una enfermedad neoplásica de la presente invención puede ser cualquier neoplasia según la clasificación de las clases C00-D48 de la Clasificación estadística internacional de enfermedades y problemas relacionados con la salud 10a Revisión (CIE-10).

Como ejemplo, una enfermedad neoplásica de acuerdo con la presente invención puede ser la presencia de una o más neoplasias malignas (tumores) (ClE-10, clases C00-C97), puede ser la presencia de una o más neoplasiasin situ(CIE-10, clases D00-D09), puede ser la presencia de una o más neoplasias benignas (CIE-10, clases D10-D36), o puede ser la presencia de una o más neoplasias de comportamiento incierto o desconocido (CIE-10, clases D37-D48). Preferentemente, una enfermedad neoplásica de acuerdo con la presente invención se refiere a la presencia de una o más neoplasias malignas, es decir, es una neoplasia maligna (CIE-10, clases C00-C97).

En una realización más preferente, la enfermedad neoplásica es el cáncer.

El cáncer puede entenderse en el sentido más amplio como cualquier enfermedad neoplásica maligna, es decir, la presencia de una o más neoplasias malignas en el paciente. El cáncer puede ser neoplasia maligna sólida o hematológica. En el presente documento se contemplan, sin limitación, leucemia, linfoma, carcinomas y sarcomas.

En particular, enfermedades neoplásicas, tales como cánceres, caracterizadas por marcadores de ISR regulados al alza se incluyen en el presente documento.

Los cánceres ilustrativos incluyen, pero sin limitación, cáncer de tiroides, cánceres del sistema endocrino, cáncer de páncreas, cáncer cerebral (por ejemplo, glioblastoma multiforme, glioma), cáncer de mama (por ejemplo, positivo para ER, negativo para ER, resistente a quimioterapia, resistente a herceptina, positivo para HER2, resistente a doxorrubicina, resistente a tamoxifeno, carcinoma ductal, carcinoma lobular, primario, metastásico), cáncer de cuello del útero, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado (por ejemplo, carcinoma hepatocelular), cáncer de riñón, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón microcítico, carcinoma de células escamosas de pulmón, adenocarcinoma, carcinoma de pulmón de células grandes, carcinoma pulmonar microcítico, carcinoide, sarcoma), cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer de piel (por ejemplo, melanoma).

Otros ejemplos incluyen, pero sin limitación, mieloma, leucemia, mesotelioma y sarcoma.

Ejemplos adicionales incluyen, pero sin limitación, meduloblastoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkiniano, mieloma múltiple, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores cerebrales primarios, insulinoma pancreático maligno, tumor carcinoide maligno, cáncer de vejiga urinaria, lesiones cutáneas precancerosas, cáncer de testículo, linfomas, cáncer del tracto genitourinario, hipercalciemia maligna, cáncer de endometrio, cáncer de la corteza adrenal, neoplasias del páncreas endocrino o exocrino, cáncer medular de tiroides, carcinoma medular de tiroides, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer papilar de tiroides, carcinoma hepatocelular, enfermedad de Paget del pezón, tumores filoides, carcinoma lobular, carcinoma ductal, cáncer de las células estrelladas pancreáticas y cáncer de las células estrelladas hepáticas.

Las leucemias a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crónica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de linfocitos T del adulto, leucemia aleucémica, una leucemia leucocitémica, leucemia basófila, leucemia de blastocitos, leucemia bovina, leucemia mielocítica crónica, leucemia cutánea, leucemia embrionaria, leucemia eosinófila, leucemia de Gross, leucemia de células pilosas, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia blastocítica, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopénica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfógena, leucemia linfoide, leucemia de células de linfosarcoma, leucemia de mastocitos, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia mieloide granulocítica, leucemia mielomonocítica, leucemia de Naegeli, leucemia de células plasmáticas, mieloma múltiple, leucemia plasmacítica, leucemia promielocítica, leucemia de células de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia blastocítica, leucemia subleucémica o leucemia de células indiferenciadas.

Los sarcomas a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, condrosarcoma, fibrosarcoma, linfosarcoma, melanosarcoma, mixosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Abernethy, sarcoma adiposo, liposarcoma, sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma amelobástico, sarcoma botrioide, cloroma sarcoma, coriocarcinoma, sarcoma embrionario, sarcoma del tumor de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiple idiopático, sarcoma inmunoblástico de linfocitos B, linfoma, sarcoma inmunoblástico de linfocitos T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupffer, angiosarcoma, leucosarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma perióstico, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma seroquístico, sarcoma sinovial o sarcoma telangiectásico.

Los melanomas a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, melanoma lentiginoso acro, melanoma amelánico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma sobre lentigo maligno, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungueal o melanoma de diseminación superficial.

Los carcinomas a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, carcinoma medular de tiroides, cáncer medular de tiroides familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenoquístico, carcinoma adenoide quístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma de la corteza suprarrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma basocelular, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma de células basoescamosas, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriónico, carcinoma coloide, comedocarcinoma, carcinoma del cuerpo uterino, carcinoma cribiforme, carcinoma en coraza, carcinoma cutáneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, carcinoma ductal, carcinoma ductal, carcinoma duro, carcinoma embrionario, carcinoma encefaloide, carcinoma epidermoide, carcinoma epitelial adenoide, carcinoma exofítico, carcinoma con úlcera, carcinoma fibroso, carcinoma gelatiniforme, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de células granulosas, carcinoma de matriz del pelo, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroide, carcinoma embrionario infantil, carcinomain situ,carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células de Kulchitzky, carcinoma de células grandes, carcinoma lenticular, carcinoma lenticular, carcinoma lipomatoso, carcinoma lobular, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medular, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma blando, carcinoma mucinoso, carcinoma mucoide, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucoso, carcinoma mucoso, carcinoma mixomatoide, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células en grano de avena, carcinoma osificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma de células espinosas, carcinoma pultáceo, carcinoma de células renales del riñón, carcinoma de células de reserva, carcinoma sarcomatoide, carcinoma de Schnneider, carcinoma cirroso, carcinoma de escroto, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma simple, carcinoma de células pequeñas, carcinoma solanoide, carcinoma de células esferoideas, carcinoma fusocelular, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma ganglionar, carcinoma telangiectásico, carcinoma telangiectoide, carcinoma de células transicionales, carcinoma tuberoso, carcinoma tubular, carcinoma tuberoso, carcinoma verrugoso y carcinoma velloso.

Enfermedades infecciosas

Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, infecciones causadas por virus (tales como infecciones por el VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1; VGA: virus de la gripe A; VHC: virus de la hepatitis C; VDEN: virus del dengue; VPPA: virus de la peste porcina africana; VEB: virus de Epstein-Barr; HSV1: virus del herpes simple 1; CHIKV: virus DEL chicungunya; CMVH: citomegalovirus humano; SARS-CoV: coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave; SARS-CoV-2: coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2) e infecciones causadas por bacterias (tales como infecciones porLegionella, Brucella, Simkania, Chlamydia, HelicobacteryCampylobacter).

Enfermedades inflamatorias

Ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen, pero sin limitación, disfunción cognitiva posoperatoria (deterioro de la función cognitiva después de la cirugía), traumatismo craneoencefálico, artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), miastenia grave, diabetes de inicio juvenil, diabetes mellitus de tipo 1, síndrome de Guillain-Barre, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, vasculitis, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, ictiosis, oftalmopatía de Graves, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Addison, vitíligo, asma, asma alérgica, acné vulgar, enfermedad celíaca, prostatitis crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, sarcoidosis, rechazo de trasplante, cistitis intersticial, aterosclerosis, y dermatitis atópica.

Enfermedades musculoesqueléticas

Ejemplos de enfermedades musculoesqueléticas incluyen, pero sin limitación, distrofia muscular, esclerosis múltiple, ataxia de Freidrich, un trastorno de desgaste muscular (por ejemplo, atrofia muscular, sarcopenia, caquexia), miopatía por cuerpos de inclusión, atrofia muscular progresiva, enfermedad de la motoneurona, síndrome del túnel carpiano, epicondilitis, tendinitis, dolor de espalda, mialgia, dolor muscular, trastornos de esfuerzo repetitivo y parálisis.

Enfermedades metabólicas

Ejemplos de enfermedades metabólicas incluyen, pero sin limitación, diabetes (en particular diabetes de tipo II), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), enfermedad de Niemann-Pick, fibrosis hepática, obesidad, enfermedad cardíaca, ateroesclerosis, artritis, cistinosis, fenilcetonuria, retinopatía proliferativa y enfermedad de Kearns-Sayre.

Enfermedades oculares

Ejemplos de enfermedades oculares incluyen, pero sin limitación, edema o neovascularización por cualquier enfermedad vascular retiniana oclusiva o inflamatoria, tal como rubeosis del iris, glaucoma neovascular, terigio, ampollas de filtración del glaucoma vascularizado, papiloma conjuntival; neovascularización coroidea, tal como degeneración macular senil neovascular (AMD), miopía, uveitis anterior, traumática o idiopática; edema macular, tal como edema macular posterior a cirugía, edema macular secundario a uveitis, que incluye inflamación retiniana o coroidal, edema macular secundario a diabetes y edema macular secundario a enfermedad oclusiva retinovascular (es decir, oclusión de la vena central de la retina y ramificaciones); neovascularización de la retina debido a diabetes, tal como oclusión venosa retiniana, uveítis, síndrome isquémico ocular por enfermedad de la arteria carótida, oclusión de la arteria oftálmica o retiniana, retinopatía de células falciformes, otras retinopatías neovasculares isquémicas u oclusivas, retinopatía del prematuro o enfermedad de Eale; y trastornos genéticos, tales como síndrome de VonHippel-Lindau.

Otras enfermedades

Otras enfermedades incluyen, pero sin limitación, fibrosis de órganos (tal como fibrosis hepática, fibrosis pulmonar o fibrosis renal), enfermedades crónicas y agudas del hígado (tales como enfermedad del hígado graso o esteatosis hepática), enfermedades crónicas y agudas del pulmón, enfermedades crónicas y agudas del riñón, infarto de miocardio, enfermedad cardiovascular, arritmias, ateroesclerosis, lesión de la médula espinal, accidente cerebrovascular isquémico y dolor neuropático.

Otro aspecto más de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero del mismo de la presente invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con uno o más otros compuestos bioactivos o composiciones farmacéuticas.

Preferentemente, el uno o más compuestos bioactivos son moduladores de la vía de respuesta integrada al estrés distintos de los compuestos de fórmula (I).

"Composición farmacéutica" se refiere a uno o más principios activos y a uno o más ingredientes inertes que conforman el vehículo, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de dos o más principios cualesquiera o de la disociación de uno o más de los principios o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los principios. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender uno o más compuestos adicionales como principios activos como una mezcla de compuestos de fórmula (I) en la composición u otros moduladores de la vía de respuesta integrada al estrés.

Los principios activos pueden estar comprendidos en una o más composiciones farmacéuticas diferentes (combinación de composiciones farmacéuticas).

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos.

Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal) o nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad de las afecciones que se estén tratando y de la naturaleza del principio activo. Pueden presentarse convenientemente en una forma farmacéutica unitaria y prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia.

En su uso práctico, los compuestos de fórmula (I) se pueden combinar como principio activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales. El vehículo puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparación de las composiciones para formas farmacéuticas orales, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas duras y blandas y comprimidos, prefiriéndose las preparaciones sólidas orales sobre las preparaciones líquidas.

Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma farmacéutica unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean, obviamente, vehículos farmacéuticos sólidos. Si se deseara, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas convencionales acuosas o no acuosas. Dichas composiciones y preparaciones deberían contener al menos un 0,1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede, por supuesto, variarse y puede ser de forma conveniente entre aproximadamente el 2 por ciento y aproximadamente el 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación eficaz. Los compuestos activos también se pueden administrar por vía intranasal, por ejemplo, como gotas líquidas o pulverización.

Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma farmacéutica unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso.

Puede haber presentes otros materiales diversos en forma de recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar recubiertos con goma laca, con azúcar o con ambos. Un jarabe o un elixir puede contener, además del principio activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante como sabor a cereza o naranja.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar por vía parenteral. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.

Las formas farmacéuticas adecuadas para el uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que pueda inyectarse fácilmente. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.

Puede emplearse cualquier vía de administración adecuada para proporcionar a un mamífero, especialmente un ser humano, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares, se pueden emplear. Las formas farmacéuticas incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y similares. Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) se administran por vía oral.

La dosificación eficaz del principio activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, la afección que se está tratando y la gravedad de la afección que se está tratando. Dicha dosificación puede ser confirmada fácilmente por un experto en la materia.

Los materiales de partida para la síntesis de las realizaciones preferentes de la invención se pueden adquirir en fuentes comercialmente disponibles tales como Array, Sigma Aldrich, Acros, Fisher, Fluka, ABCR o se pueden sintetizar usando métodos conocidos por un experto en la materia.

En general, se pueden aplicar varios métodos para preparar los compuestos de la presente invención. En algunos casos, se pueden combinar diversas estrategias. Se pueden usar rutas secuenciales o convergentes. Se describen a continuación rutas sintéticas ilustrativas.

Ejemplos

I Síntesis química

Procedimientos experimentales:

Se utilizan las siguientes abreviaturas y acrónimos:

ac. acuoso

ACN acetonitrilo

AcOH ácido acético

Salmuera Solución saturada de NaCI en agua

BnONH2 HCl clorhidrato de O-bencilhidroxilamina

Boc ferc-butoxicarbonilo

B0C2O dicarbonato de di-ferc-butilo

CDCI3 cloroformo deuterado

CV volumen de columna

DCM diclorometano

DCE 1,2-dicloroetano

DIAD azodicarboxilato de diisopropilo

DMSO dimetilsulfóxido

DMSO-cfe dimetilsulfóxido deuterado

DIPEAN,N-diisopropiletilamina

DMF dimetilformamida

DMAPN, N-dimetilpiridin-4-amina

ESI+ modo de ionización positiva

ESI- modo de ionización negativa

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

Et2O éter dietílico

FCC Cromatografía en columna ultrarrápida

H2O agua

H2SO4 ácido sulfúrico

HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metiliden]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io

HCl ácido clorhídrico

HPLC cromatografía líquida de alta resolución

h hora u horas

KHCO3 bicarbonato de potasio

LÍOHH2O hidrato de hidróxido de litio

LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio

m multiplete

MeOH metanol

MeMgBr bromuro de metil magnesio

MgSO4 sulfato de magnesio

MHz megahercios

min minutos

MsOH ácido metanosulfónico

ml mililitro o mililitros

N2 atmósfera de nitrógeno

Na2SO4 sulfato de sodio

NaHCO3 bicarbonato de sodio

NBS N-bromosuccinimida

NH4Cl cloruro de amonio

RMN Resonancia magnética nuclear

PPh3 trifenilfosfina

prep. preparativa

t.a. temperatura ambiente

TR tiempo de retención

sat. saturado

TBME 2-metoxi-2-metilpropano

THF tetrahidrofurano

TMSOI yoduro de trimetilsulfoxonio

TMSCl clorotrimetilsilano

ZnBr2 dibromuro de zinc

Las condiciones de LCMS analítica son las siguientes:

Sistema 1 (S1): MÉTODO IPC ÁCIDO (MS18 y MS19)

La HPLC-MS analítica (MET/CR/1410) se realizó en un sistema de LCMS de Shimadzu usando una columna Kinetex Core Shell C18 (2,1 mm * 50 mm, 5 pm; Temperatura: 40 °C) y un gradiente del 5-100 % de B (A = 0,1 % de ácido fórmico en H2O; B = 0,1 % de ácido fórmico en ACN) durante 1,2 min y luego 100% de B durante 0,1 min. A continuación, se aplicó un segundo gradiente del 100-5 % de B durante 0,01 min con un volumen de inyección de 3 pl a un caudal de 1,2 ml/min. Los espectros UV se registraron a 215 nm usando un rango de espectro del detector de matriz de fotodiodos SPD-M20A: 200-400 nm. Los espectros de masas se obtuvieron utilizando un detector 2010EV.

Los datos se integraron y se informaron utilizando el software LCMS-Solutions y PsiPort de Shimadzu.

Sistema 2 (S2): MÉTODO IPC ÁCIDO (MSQ1, MSQ2, MSQ4 y MSQ6)

Se realizaron uHPLC-MS analíticas (MET/uPLC/1704) en un sistema Acquity uPLC de Waters usando una columna UPLC® BEH™ C18 de Waters (2,1 mm * 50 mm, 1,7 pm; temperatura 40 °C) y un gradiente del 5-100 % de B (A = 0,1 % de ácido fórmico en H2O; B = 0,1 % de ácido fórmico en ACN) durante 1,1 min y luego 100 % de B durante 0,25 min. A continuación, se aplicó un segundo gradiente del 100-5 % de B durante 0,05 min y se mantuvo durante 0,1 min con un volumen de inyección de 1 pl a un caudal de 0,9 ml/min. Los espectros UV se registraron a 215 nm en un PDA Acquity de Waters con un intervalo de espectro de 200-400 nm. Los espectros de masas se obtuvieron utilizando un Qda de Waters. Los datos se integraron y se informaron usando el software MassLynx y OpenLynx de Waters.

Sistema 3 (S3): MÉTODO IPC BÁSICO (MS16)

Se realizaron uHPLC-MS analíticas (MET/CR/1602) en un sistema uPLC Acquity de Waters usando una columna UPLC ® BEH™ C18 de Waters (2,1 mm * 30 mm, 1,7 pm; temperatura 40 °C) y un gradiente del 5-100 % B (A: bicarbonato de amonio 2 mM, tamponado a pH 10, B: ACN) durante 0,75 min, luego el 100 % de B durante 0,1 min. A continuación, se aplicó un segundo gradiente del 100-5 % de B durante 0,05 min y se mantuvo durante 0,1 min con un volumen de inyección de 1 pl a un caudal de 1 ml/min. Los espectros UV se registraron a 215 nm en un PDA Acquity de Waters con un intervalo de espectro de 200-400 nm. Los espectros de masas se obtuvieron utilizando un Quattro Premier XE de Waters. Los datos se integraron y se informaron usando el software MassLynx y OpenLynx de Waters.

Sistema 4 (S4): MÉTODO FINAL ÁCIDO (MSQ1 y MSQ2)

La uHPLC-MS analítica (MET/uPLC/AB101) se realizó en un sistema uPLC Acquity de Waters usando una columna Kinetex-XB C18 de Phenomenex (2,1 mm * 100 mm, 1,7 pM; Temperatura: 40 °C) y un gradiente del 5-100 % de B (A = 0,1 % de ácido fórmico en H2O; B = 0,1 % de ácido fórmico en ACN) durante 5,3 min y luego 100 % de B durante 0,5 min. A continuación, se aplicó un segundo gradiente del 100-5 % de B durante 0,02 min y se mantuvo durante 1,18 min con un volumen de inyección de 1 pl a un caudal de 0,6 ml/min. Los espectros UV se registraron a 215 nm usando un rango de espectro del detector Acquity PDA de Waters: 200-400 nm. Los espectros de masas se obtuvieron usando un SQD de Waters (MSQ1) o un Acquity QDA de Waters (MSQ2). Los datos se integraron y se informaron usando el software MassLynx y OpenLynx de Waters.

Sistema 5 (S5): MÉTODO FINAL ÁCIDO (MS18, MS19)

Se realizaron HPLC-MS analíticas (MET/CR/1416) en sistemas LCMS de Shimadzu usando una columna Atlantis dC18 de Waters (2,1 mm * 100 mm, 3 pm; Temperatura: 40 °C) y un gradiente del 5-100 % de B (A = 0,1 % de ácido fórmico en H2O; B = 0,1 % de ácido fórmico en a Cn ) durante 5 min y luego 100 % de B durante 0,4 min. A continuación, se aplicó un segundo gradiente del 100-5 % de B durante 0,02 min y se mantuvo durante 1,58 min con un volumen de inyección de 3 pl a un caudal de 0,6 ml/min. Los espectros UV se registraron a 215 nm usando un rango de espectro del detector de matriz de fotodiodos SPD-M20A: 200-400 nm. Los espectros de masas se obtuvieron utilizando un detector 2010EV. Los datos se integraron y se informaron utilizando el software LCMS-Solutions y PsiPort de Shimadzu.

Sistema 6 (S6): MÉTODO FINAL BÁSICO (MS16)

Se realizaron uPLC-MS analíticas (MET/uHPLC/AB105) en un sistema uPLC Acquity de Waters usando una columna UPLC® BEH™ C18 de Waters (2,1 mm * 100 mm, columna de 1,7 pm; Temperatura: 40 °C) y un gradiente del 5-100 % (A = bicarbonato de amonio 2 mM, tamponado a pH 10; B = ACN) durante 5,3 min y luego 100 % de B durante 0,5 min. A continuación, se aplicó un segundo gradiente del 100-5 % de B durante 0,02 min y se mantuvo durante 1,18 min con un volumen de inyección de 1 pl y a un caudal de 0,6 ml/min. Los espectros UV se registraron a 215 nm usando un rango de espectro del detector de matriz de fotodiodos Acquity de Waters: 200-400 nm. Los espectros de masas se obtuvieron usando un detector de masas Quattro Premier XE de Waters. Los datos se integraron y se informaron usando el software MassLynx y OpenLynx de Waters.

Los métodos de purificación son los siguientes:

Método 1: MÉTODO TEMPRANO ÁCIDO

Las purificaciones (P1) LC se realizaron en un sistema de LC de Gilson usando una columna Sunfire C18 de Waters (30 mm * 100 mm, 10 pM; Temperatura: t.a.) y un gradiente del 10-95 % de B (A = 0,1 % de ácido fórmico en H2O; B = 0,1 % de ácido fórmico en ACN) durante 14,44 min y luego 95 % de B durante 2,11 min. A continuación, se aplicó un segundo gradiente del 95-10% B durante 0,2 min con un volumen de inyección de 1500 pl a un caudal de 40 ml/min. Los espectros UV se registraron a 215 nm usando un detector Gilson.

Método 2: MÉTODO ESTÁNDAR ÁCIDO

Las purificaciones (P2) LC se realizaron en un sistema de LC de Gilson usando una columna Sunfire C18 de Waters (30 mm x 10 mm, 10 pM; Temperatura: t.a) y un gradiente del 30-95 % de B (A= 0,1 % de ácido fórmico en agua; B = 0,1 % de ácido fórmico en ACN) durante 11,00 min y luego 95 % de B durante 2,10 min. A continuación, se aplicó un segundo gradiente del 95-30 % B durante 0,2 min con un volumen de inyección de 1500 pl a un caudal de 40 ml/min. Los espectros UV se registraron a 215 nm usando un detector Gilson.

Método 3: MÉTODO TEMPRANO BÁSICO

Las purificaciones (P3) LC se realizaron en un sistema de LC de Gilson usando una columna X-Bridge C18 de Waters (30 mm x 100 mm, 10 pM; Temperatura: t.a.) y un gradiente del10-95 % de B (A = 0,2 % de NH4OH en H2O; B = 0,2 % de NH4OH en ACN) durante 14,44 min y luego el 95 % de B durante 2,11 min. A continuación, se aplicó un segundo gradiente del 95-10% B durante 0,2 min con un volumen de inyección de 1500 pl a un caudal de 40 ml/min. Los espectros UV se registraron a 215 nm usando un detector Gilson.

Método 4: MÉTODO ESTÁNDAR BÁSICO

Las purificaciones (P4) LC se realizaron en un sistema de LC de Gilson usando una columna X-Bridge C18 de Waters (30 mm x 10 mm, 10 pM; Temperatura: t.a.) y un gradiente del 30-95 % de B (A = 0,2 % de NH4OH en agua; B = 0,2 % de NH4OH en ACN) durante 11,00 min y luego el 95 % de B durante 2,10 min. A continuación, se aplicó un segundo gradiente del 95-30 % B durante 0,21 min con un volumen de inyección de 1500 pl a un caudal de 40 ml/min. Los espectros UV se registraron a 215 nm usando un detector Gilson.

Método 5: Cromatografía de fase inversa usando pH ácido, método de elución estándar

Las purificaciones mediante FCC en sílice de fase inversa (pH ácido, método de elución estándar) se realizaron en sistemas Isolera de Biotage usando el cartucho SNAP C18 apropiado y un gradiente del 10 % de B (A = 0,1 % de ácido fórmico en H2O; B = 0,1 % de ácido fórmico en ACN) durante 1,7 CV, luego el 10-100 % de B durante 19,5 CV y 100% de B para 2 CV.

Método 6: Cromatografía de fase inversa usando pH básico, método de elución estándar

Las purificaciones mediante FCC en sílice de fase inversa (pH básico, método de elución estándar) se realizaron en sistemas Isolera de Biotage usando el cartucho SNAP C18 apropiado y un gradiente del 10 % de B (A = 0,1 % de NH3 en H2O; B = 0,1 % NH3 en ACN) durante 1,7 CV, luego el 10-100 % de B durante 19,5 CV y 100 % de B para 2 CV.

Condiciones de la RMN

A menos que se indique lo contrario, los espectros de RMN 1H se registraron a 500 MHz, 400 MHz o 250 MHz en un espectrómetro Bruker Avance III HD de 500 MHz, un espectrómetro Bruker Avance III HD 400 MHz o un espectrómetro Bruker Avance III HD 250 MHz, respectivamente. Los desplazamientos químicos, 8, se expresan en partes por millón (ppm) y se refieren al pico de disolvente residual. Las siguientes abreviaturas se usan para indicar las multiplicidades y asignaciones generales: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), dd (doblete de dobletes), ddd (doblete de doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes), dq (doblete de cuatripletes), hep (heptete), m (multiplete), pent (quintete), td (triplete de dobletes), qd (cuatriplete de dobletes), ap. (aparente) y a. (ancho). Las constantes de acoplamiento,J,se indican con respecto al 0,1 Hz más cercano.

Síntesis general:

Todos los compuestos se han sintetizado con una pureza > 95 % a menos que se especifique lo contrario.

Esquema de la ruta 1

Etapa 1.a: (2R)-5-[(benc¡lox¡)¡mmo]-2-{[(ferc-butox¡)carboml]ammo}-6-clorohexanoato de etilo

Se añadió DMSO (75 ml) a una solución de TMSOI (12,89 g, 58,3 mmol) y (BuOK (6,27 g, 55,9 mmol) en THF (anhidro, 60 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a -12 °C y se añadió una solución de Boc-D-piroglutamato de etilo (12,5 g, 48,6 mmol) en THF (anhidro, 38 ml) y se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución de NH4O acuosa saturada (80 ml), H2O (15 ml) y EtOAc (200 ml), y la capa orgánica se aisló, se lavó con salmuera y se concentró al vacío a aproximadamente 100 ml. Se añadió una solución de BnONH2'HCl (8,14 g, 51,0 mmol) en EtOAc (62 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se lavó con H2O y salmuera, y la capa orgánica se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (85 % de pureza, 19,5 g, 40,1 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 6 7,16-7,33 (m, 5H), 5,01 - 5,06 (m, 2H), 3,95 - 4,30 (m, 5H), 2,32 - 2,50 (m, 2H), 1,98 - 2,13 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 1H), 1,30-1,40 (m, 9H), 1,12 -1,24 (m, 3H),

Etapa 1.b: (2R)-5-[(benc¡lox¡)¡mmo]piper¡dma-2-carboxMato de etilo

A una solución de (2R)-5-[(benciloxi)imino]-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-6-clorohexanoato de etilo (85 % de pureza, 19,5 g, 40,1 mmol) en EtOAc (157 ml) se añadió MsOH (7,8 ml, 0,12 mol) y la mezcla se agitó a 42 °C durante 2 h. La mezcla resultante se añadió a una solución de KHCO3 (20,1 g, 0,201 mol) en H2O (100 ml) y se agitó a 52 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y la capa orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (85 % de pureza, 13,0 g, 40,0 mmol) en rendimiento cuantitativo en forma de un aceite de color naranja oscuro; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 67,20-7,34 (m, 5H), 4,99 (d,J= 4,8 Hz, 2H), 4,13 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,45 - 3,56 (m, 1H), 3,25 (dd,J= 14,9, 9,8 Hz, 1H), 3,08 (dt,J= 14,5, 4,3 Hz, 1H), 2,01 - 2,32 (m, 3H), 1,55 - 1,80 (m, 1H), 1,21 (t,J= 7,1 Hz, 3H).

Etapa 1.c: (2R,5S)-5-[(bencilox¡)ammo]p¡per¡dma-2-carboxMato de etilo ácido oxálico

Se añadió ácido propanoico (23 ml, 0,240 mol) a una suspensión de NaBH4 (3,03 g, 80,0 mmol) en EtOAc (95 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla resultante se añadió a una solución de (2R)-5-[(benciloxi)imino]piperidina-2-carboxilato de etilo (85 % de pureza, 13,0 g, 40,0 mmol) en EtOAc (95 ml) y H2SO4 (11 ml, 0,20 mol) a -20 °C y se agitó a t.a. durante 60 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (75 ml) y se neutralizó con una solución de NH4OH acuosa. La capa orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4y se concentró al vacío a un volumen de ~75 ml. La solución se calentó a 45 °C y se añadió MeOH (30 ml), seguido de una solución de ácido oxálico (3,60 g, 40,0 mmol) en MeOH (15 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C y el precipitado resultante se aisló mediante filtración al vacío, y se lavó con MeOH:EtOH (1:4) y EtOAc para proporcionar el compuesto del título (7,17 g, 19,1 mmol, 48% de rendimiento); RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 87,25 - 7,42 (m, 5H), 4,59 (s, 2H), 4,17 - 4,24 (m, 2H), 3,92 (dd,J= 12,3, 3,2 Hz, 1H), 3,34 - 3,40 (m, 1H), 3,10 (ddd,J= 15,1, 7,6, 3,9 Hz, 1H), 2,64 (t,J= 11,5 Hz, 1H), 2,13 (dt,J= 10,2, 3,4 Hz, 1H), 1,87 (dd,J= 9,0, 3,8 Hz, 1H), 1,65 (cd,J= 13,2, 3,6 Hz, 1H), 1,40 (cd,J= 12,8, 3,9 Hz, 1H), 1,23 (t,J= 7,1 Hz, 3H);M/Z:279, [M+H]+, ESI+, TR = 0,81 (S1).

Intermedio 1 (etapa 1.d): (2R,5S)-5-[(benc¡lox¡)ammo]p¡per¡dma-1,2-d¡carbox¡lato de 1-íerc-butilo y 2-etilo

A una solución de (2R,5S)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato de etilo ácido oxálico (2,22 g, 6,03 mmol) en DCM (anhidro, 30 ml) a 0 °C se añadió Et3N (3,6 ml, 25,8 mmol), DMAP (76 mg, 0,622 mmol) y Boc2O (4,2 ml, 18,3 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de NH4Cl acuosa saturada y DCM, y la capa orgánica se aisló, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4y se concentró al vacío. La purificación mediante FCC en gel de sílice (0-20 % de EtOAc en heptano) proporcionó el compuesto del título (86 % de pureza, 1,40 g, 3,18 mmol, 53 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro; RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 87,40-7,26 (m, 5H), 5,51 - 5,41 (m, 1H), 4,92 - 4,80 (m, 1H), 4,79 - 4,62 (m, 2H), 4,19 (c,J= 7,0 Hz, 3H), 3,11 (d,J= 45,4 Hz, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,73 -1,60 (m, 1H), 1,55 - 1,49 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,27 (t,J= 7,1 Hz, 3H);M/Z:379, [M+H]+, ESI+, TR = 1,09 (S2).

Intermed¡o 2 (etapa 2.a): Cloruro de 2-(4-cloro-3-fluorofenox¡)acet¡lo

A una solución de ácido 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acético (5,16 g, 22,7 mmol) en DCM (45 ml) a 0 °C se añadió dicloruro de oxalilo (10 ml, 0,115 mol) seguido de DMF (81 pl, 1,11 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (90 % de pureza, 5,30 g, 21,4 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un aceite de color naranja; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 67,31 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 6,75 (dt,J= 10,2, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (ddd,J= 8,9, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H).

Etapa 3.a: (2R,5S)-5-aminopiperidina-1,2-dicarboxilato de 1-íerc-butilo y 2-etilo

Boc O

A una solución de (2R,5S)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-1,2-dicarboxilato de 1-íerc-butilo y 2-etilo (93 % de pureza, 8,7 g, 21,3 mmol, Intermedio 1) en EtOH (anhidro, 200 ml) en atmósfera de N2 se añadió Pd/C (10%, 2,28 g, 2,14 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de H2 a t.a. durante 17 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó usando un cartucho SCX-2, primero lavando con MeOH y segundo eluyendo con NH33 M en MeOH para proporcionar el compuesto del título (4,88 g, 17,0 mmol, 80 % de rendimiento) en forma de un aceite ce color amarillo pálido; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 64,98-4,57 (m, 1H), 4,18 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,87 - 3,64 (m, 1H), 3,35 -2,99 (m, 2H), 2,14 -1,92 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 2H), 1,45 (s, 11H), 1,26 (t,J= 7,1 Hz, 3H).

Etapa 3.b: (2R,5S)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido] piperidin-1,2-dicarboxilato de 1-íerc-butilo y 2-etilo

A una mezcla de (2R,5S)-5-aminopiperidina-1,2-dicarboxilato de 1-íerc-butilo y 2-etilo (4,88 g, 17,0 mmol) y Et3N (14 ml, 0,103 mol) en DCM (170 ml) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetilo (4,19 g, 18,8 mmol, Intermedio 2) en DCM (10 ml) y se agitó a t.a. durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (250 ml) y se lavó con solución de NaHCO3 acuosa saturada (2 * 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación mediante FCC en gel de sílice (0-50 % de EtOAc en heptano) proporcionó el compuesto del título (7,14 g, 15,6 mmol, 91 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 6 7,32 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 6,86 - 6,72 (m, 2H), 6,69 - 6,63 (m, 1H), 4,98 - 4,66 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,29 -4,13 (m, 3H), 4,09 -3,87 (m, 1H), 3,33 -3,10 (m, 1H), 2,23 -2,02 (m, 1H), 2,00 -1,71 (m, 2H), 1,56 (s, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,28 (t,J= 7,2 Hz, 3H); M/Z: 459, 461 [M+H]+, ESI+, TR = 3,83 (S4).

Intermedio 3 (etapa 3.c): Ácido (2R,5S)-1-[(íerc-butoxi)carbonM]-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]piperidina-2-carboxílico

Se añadió LiOH (0,78 g, 31,1 mmol) a una solución de (2R,5S)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido] piperidin-1,2-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 2-etilo (7,1 g, 15,6 mmol) en EtOH (80 ml) y H2O (20 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en H2O (50 ml) y se extrajo con DCM (2 * 100 ml). A continuación, la capa acuosa se acidificó a pH 2 usando una solución acuosa de Hcl 2 M y se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (87% de pureza, 5,60 g, 11,3 mmol, 73% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 58,02 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 7,47 (t,J= 8,9 Hz, 1H), 7,03 (dd,J= 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,83 - 6,75 (m, 1H), 4,59 - 4,54 (m, 2H), 3,93 (s, 1H), 3,73 (d,J= 54,2 Hz, 1H), 3,13 - 2,94 (m, 1H), 2,06 - 1,87 (m, 2H), 1,61 (d,J= 12,2 Hz, 1H), 1,56 - 1,43 (m, 1H), 1,37 (s, 10H);M/Z:429, 431 [M+H], ESI+, RT = 0,91 min (S1).

Etapa 4.a: 5-(difluorometoxi)-2-nitrofenol

A una solución de 3-(difluorometoxi)fenol (1,50 g, 9,37 mmol) en ácido acético (8,0 ml, 9,37 mmol) a 0 °C se añadió lentamente ácido nítrico (0,43 ml, 10,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, se diluyó después con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se concentraron al vacío y se purificaron mediante FCC en gel de sílice (0 - 100% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (90 % de pureza, 780 mg, 3,42 mmol, 37 % de rendimiento) en forma de una goma de color marrón; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 11,31 (s, 1H), 8,04 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,31 (t,J= 72,9 Hz, 1H), 6,82 (dd,J= 9,1, 2,5 Hz, 1H), 6,77 (d,J= 2,4 Hz, 1H).

Intermedio 4 (etapa 4.b): 2-amino-5-(difluorometoxi)fenol

A una solución de 5-(difluorometoxi)-2-nitrofenol (90 % de pureza, 780 mg, 3,42 mmol) en EtOH (14 ml) se añadieron AcOH (7 ml) y hierro (1,91 g, 34,2 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (25 ml) y se basificó a pH 8 usando una solución acuosa de NaOH 1 M. La solución resultante se extrajo con EtOAc (50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (25 ml) y salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO4y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (50 % de pureza, 800 mg, 2,28 mmol, 67 % de rendimiento) en forma de un aceite de color negro; R<m>N 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 58,76 (s, 1H), 6,97 (t,J= 74,8 Hz, 1H), 6,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,48 - 6,42 (m, 2H), 4,34 (s, 2H).

Esquema de la ruta 5

Intermedio 3

D AD. PPh

Etapa bTHF, ta

Etapa 5.a: (2R,5S)-2-[(4-doro-2-hidroxifeml)carbamoM]-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]piperidma-1-carboxilato de tere-butilo

A una solución de 2-amino-5-clorofenol (167 mg, 1,16 mmol), DIPEA (0,61 ml, 3,48 mmol) y ácido (2R,5S-1-[( tercbutoxi)carbonil]-5-[2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamido]piperidina-2-carboxílico (500 mg, 1,16 mmol, Intermedio 3) en DMF (anhidra, 16 ml) se añadió HATU ( 441 mg, 1,16 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con agua (2 * 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante FCC en gel de sílice (10-100% de EtOAc en heptano) proporcionó el compuesto del título (90 % de pureza, 256 mg, 0,414 mmol, 36 % de rendimiento) en forma de un aceite de color marrón; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 68,45 (s, 1H), 7,37 -7,30 (m, 1H), 7,14 -7,04 (m, 1H), 7,01 - 6,98 (m, 1H), 6,87 - 6,65 (m, 3H), 4,93 (s, 1H), 4,53 - 4,41 (m, 2H), 4,30 - 4,13 (m, 2H), 3,21 - 3,10 (m, 1H), 2,41 -2,13 (m, 1H), 1,97 - 1,57 (m, 5H), 1,52 - 1,40 (m, 9H);M/Z:556, 558 [M+H]+, ESI+, RT = 4,24 min (S4).

Ejemplo 1 (etapa 5.b): (2R,5S)-2-(6-cloro-1,3-benzoxazol-2-M)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]piperidina-1-carboxilato de tere-butilo

A una solución de (2R,5S)-2-[(4-cloro-2-hidroxifenil)carbamoil]-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (90 % de pureza, 200 mg, 0,324 mmol) y DI<a>D (76 pl, 0,388 mmol) en THF (anhidro, 4 ml) a 0 °C se añadió PPh3 (110 mg, 0,421 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con H2O (2 * 10 ml), y los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante FCC en gel de sílice (0-100 % de EtOAc en heptano) proporcionó el compuesto del título (90%de pureza, 170 mg, 0,284 mmol, 88%de rendimiento) en forma de un aceite incoloro; RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 87,64 - 7,59 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 6,96 - 6,80 (m, 1H), 6,80 - 6,75 (m, 1H), 6,72 -6,66 (m, 1H), 4,54 -4,43 (m, 2H), 4,20 -4,15 (m, 1H), 2,34 (s, 1H), 2,07 - 1,75 (m, 6 H), 1,47 (s, 9H);M/Z:438, 440 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 1,16 min (S2).

Ejemplo 2 (etapa 5.c): W-[(3S,6R)-6-(6-cloro-1,3-benzoxazol-2-N)piperidm-3-M]-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida

A una solución de (2R,5S)-2-(6-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (90 % de pureza, 80 mg, 0,134 mmol, Ejemplo 1) en DCM (anhidro, 2,5 ml) se añadió ZnBr2 (90 mg, 0,401 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con H2O (2 * 8 ml), y los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante HPLC prep. (Método 3) proporcionó el compuesto del título (8,2 mg, 0,0187 mmol, 14 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 87,99 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,50 (t,J= 8,9 Hz, 1H), 7,42 (dd,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,07 (dd,J= 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,86 (ddd,J= 9,0, 2,8, 1,1 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 1H), 3,09 - 3,00 (m, 1H), 2,93 -2,84 (m, 1H), 2,16 -2,06 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,81 -1,69 (m, 1H), 1,62 - 1,49 (m, 1H);M/Z:438, 440 [M+H]+, ESI+, RT = 2,27 min (S4).

Los compuestos de ejemplo de laTabla 1se sintetizaron de acuerdo con la ruta general 5 como se ejemplifica mediante losEjemplos 1y2usando los intermedios correspondientes.

Tabla 1

continuación

Esquema de la ruta 6

Etapa 6.a: (2R,5S)-5-[2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-{[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}piperidina-1-carboxilato de tere-butilo

A una solución de 2-amino-5-(trifluorometil)fenol (164 mg, 0,928 mmol), DIPEA (0,49 ml, 2,79 mmol) y ácido (2R,5S)-1-[(terc-butoxi)carbonil]-5-[2-(4-doro-3-fluorofenoxi) acetamido]piperidina-2-carboxílico (Intermedio 3, 400 mg, 0,928 mmol) en DMF anhidra (8 ml) se añadió HATU (353 mg, 0,928 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con H2O (2 * 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se concentraron al vacío, y se purificaron mediante FCC en gel de sílice (10 - 100 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (53 % de pureza, 507 mg, 0,456 mmol, 49 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro;M/Z:590, 592 [M+H]+, ESI+, RT = 4,19 min (S4).

Ejemplo 15 (etapa 6.b): (2R,5S)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-[6-(trifluorometM)-1,3-benzoxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de tere-butilo

A una solución de (2R,5S)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-([2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (53% de pureza, 507 mg, 0,456 mmol) y DIAD (0,11 ml, 0,547 mmol) en Th F anhidro (6 ml) a 0 °C, se añadió PPh3 (155 mg, 0,592 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con H2O (2 * 10 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se concentraron al vacío y se purificaron mediante FCC en gel de sílice (0 -100 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (54 % de pureza, 430 mg, 0,406 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco; RMN 1H (400 MHz, DMSO) 68,25 (s, 1H), 8,13 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 7,98 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d,J = 8,3 Hz,1H), 7,49 (t,J =8,9 Hz, 1H), 7,06 (dd,J = 11,4,2,8 Hz, 1H), 6,84 (dd,J =9,0, 2,0 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,64 -4,54 (m, 2H), 4,03 -3,87 (m, 2H), 2,35 -2,18 (m, 2H), 1,80 -1,64 (m, 2H), 1,39 - 1,34 (m, 9H);M/Z:472, 474 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 1,17 min (S2).

Ejemplo 16 (etapa 6.c): 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-W-[(3S,6R)-6-[6-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2-il] piperidin-3-il] acetamida

Se disolvió (2R,5S)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-[6-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 15, 54 % de pureza, 430 mg, 0,406 mmol) en HCl 4 M en 1,4-d¡oxano (5 ml) y se ag¡tó a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con una solución de NaHCO3 acuosa saturada. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se concentraron al vacío y se purificaron mediante HPLC prep. (Método 3) para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 0,186 mmol, 46 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,21 (s, 1H), 7,97 (dd,J= 19,4, 8,2 Hz, 2H), 7,73 (dd,J= 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (t,J= 8,9 Hz, 1H), 7,08 (dd,J= 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,86 (ddd,J= 9,0, 2,8, 1,0 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,05 -3,96 (m, 1H), 3,82 -3,70 (m, 1H), 3,11 -3,03 (m, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,56 -2,52 (m, 1H), 2,19 -2,09 (m, 1H), 2,00 -1,91 (m, 1H), 1,85 - 1,51 (m, 2H);M/Z:472, 474 [M+H]+, ESI+, RT = 2,31 min (S4).

Los compuestos de ejemplo de laTabla 2se sintetizaron de acuerdo con la ruta general 6 como se ejemplifica mediante losEjemplos 15y16usando los intermedios correspondientes.

Tabla 2

Etapa 7.a: (2R,5S)-5-[[2-(4-cloro-3-fluoro-fenox¡)acetN]ammo]-2-[metox¡(metN)carbamoN]p¡peridma-1-carboxilato de tere-butilo

A una solución de W-metoximetanamina; clorhidrato (340 mg, 3,48 mmol), DIPEA (1,8 ml, 10,4 mmol) y ácido (2R,5S)-1-[(terc-butoxi)carbonil]-5-[2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamido]piperidina-2-carboxílico (1,50 g, 3,48 mmol, Intermedio 3) en DMF (anhidra, 49,2 ml) se añadió HATU (1324 mg, 3,48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (95 % de pureza, 1,58 g, 3,17 mmol, 91 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. El producto se usó en la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional; RMN 1H (500 MHz, CDCh) 67,31 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 6,74 (dd,J= 10,3, 2,8 Hz, 2H), 6,66 (ddd,J= 8,9, 2,8, 1,1 Hz, 1H), 5,17 - 4,83 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,23 - 4,17 (m, 1H), 3,98 - 3,61 (m, 5H), 3,18 (s, 3H), 1,95 -1,81 (m, 4H), 1,41 (s, 9H);M/Z:496 [M+Na]+, ESI+, RT = 0,94 min (S2).

Etapa 7.b: (2R,5S)-2-acet¡l-5-[[2-(4-cloro-3-fluoro-fenox¡)acetM]ammo]p¡per¡dma-1-carbox¡lato de tere-butilo

A una solución de (2R,5S)-5-[[2-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)acetil]amino]-2-[metoxi(metil)carbamoil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,58 g, 3,17 mmol) en THF (anhidro, 20 ml) a 0 °C se añadió MeMgBr 3 M (3 M en Et2O) (1,4 ml, 4,12 mmol). La reacción se calentó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con NH4Cl ac. sat.(3*). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. La purificación mediante FCC en gel de sílice (10-100 % de EtOAc en heptano) proporcionó el compuesto del título (89 % de pureza, 622 mg, 1,29 mmol, 41%de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,32 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 6,87 - 6,63 (m, 3H), 4,85 - 4,53 (m, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 2H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,15 -2,06 (m, 1H), 1,84 - 1,56 (m, 5H), 1,45 (s, 9H);M/Z:429 [M+H]+, ESI+, RT = 3,46 min (S4).

Etapa 7.c: (2R,5S)-2-(2-bromoacetil)-5-[[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetil]ammo]pipendma-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de (2R,5S)-2-acetil-5-[[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetil]amino]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo(89 % de pureza, 431 mg, 0,894 mmol) en THF (anhidro, 8 ml) a -78 °C se añadió LiHMDS 1 M en THF (2,7 ml, 2,68 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min. Se añadió TMSCl (0,34 ml, 2,68 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. Se añadió una solución de NBS (239 mg, 1,34 mmol) en THF (anhidro, 4 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con NH4Cl ac. sat.(2 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron a sequedad. La purificación mediante FCC en gel de sílice (10 100 % de EtOAc en heptano) proporcionó el compuesto del título (39 % de pureza, 482 mg, 0,370 mmol, 41 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. El producto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional; M/Z: 407, 409 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 3,78 min (S4).

Ejemplo 5 (etapa 7.d): (2R,5S)-5-[[2-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)acetil]ammol-2-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-alpiridm-2-il]piperidma-1-carboxilato de terc-butilo

Una solución de 2-amino-5-(trifluorometil)piridina (27 mg, 0,165 mmol), (2R,5S)-2-(2-bromoacetil)-5-[[2-(4-cloro-3 -fluoro-fenoxi)acetil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo ((39%, 215 mg, 0,165 mmol) y NaHcO3 (14 mg, 0,165 mmol) en a Cn (anhidro, 2,15 ml) se agitó a 80 °C durante 6 h. La reacción se enfrió a t.a. y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (35 % de pureza, 240 mg, 0,147 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un aceite de color naranja. El producto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional;M/Z:571 [M+H]+, ESI+, RT = 3,71 min (S4).

Ejemplo 6 (Etapa 7.e): 2-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-W-[(3S,6R)-6-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pmdm-2-il]-3-piperidil]acetamida

A una solución de (2R,5S)-5-[[2-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)acetil]amino]-2-[6 (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (35 % de pureza, 240 mg, 0,147 mmol, Ejemplo 5) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano) (2,0 ml, 8,00 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2*). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío. La purificación mediante HPLC prep. (Método 3) proporcionó el compuesto del título (95 % de pureza, 7,9 mg, 0,0159 mmol, 11%de rendimiento) en forma de un sólido amorfo blanquecino; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 68,76 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,09 - 7,96 (m, 3H), 7,51 (t,J= 8,9 Hz, 1H), 7,16 (dd,J= 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (dd,J= 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,87 (dd,J= 8,9, 1,9 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,97 - 3,76 (m, 2H), 3,17 - 3,08 (m, 1H), 2,71 - 2,59 (m, 1H), 2,21 -2,11 (m, 1H), 2,04 - 1,88 (m, 2H), 1,71 -1,54 (m, 2H);M/Z:471 [M+H]+, ESI+, RT = 2,08 min (S4).

Los compuestos de ejemplo de laTabla 3se sintetizaron de acuerdo con la ruta general 7 como se ejemplifica mediante losEjemplos 5y6usando los intermedios correspondientes.

Tabla 3

II Ensayos

Ensayo de formación de imágenes de alto contenido de HEK-ATF4

Se ensayaron compuestos ilustrativos en el ensayo de formación de imágenes de alto contenido de HEK-ATF4 para evaluar su potencia farmacológica para prevenir la ISR inducida por tunicamicina. Se sembraron células HEK293 de tipo natural en placas de ensayo de formación de imágenes de 384 pocillos a una densidad de 12.000 células por pocillo en medio de crecimiento (que contenía DMEM/F12, FBS al 10 %, L glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina -100 |jg/ml de estreptomicina) y se incubaron a 37 °C, CO2 al 5 %. Veinticuatro horas después, el medio se cambió a 50 j l de medio de ensayo por pocillo (DMEM/F12, FBS al 0,3 %, L-glutamina 2 mM, 100 u/ml de penicilina -100 jg/m l de estreptomicina). Los compuestos ilustrativos se diluyeron en serie en DMSO, se colocaron en placas intermedias y se prediluyeron con medio de ensayo que contenía tunicamicina 3,3 jM para dar un exceso de 11 veces la concentración de ensayo final. Además del área de ensayo de compuestos ilustrativos, las placas también contenían múltiples pocillos de control para fines de normalización del ensayo, pocillos que contenían tunicamicina pero no compuesto ilustrativo (control alto), así como pocillos que no contenían ni compuesto ilustrativo ni tunicamicina (control bajo). El ensayo se inició transfiriendo 5 j l de la placa intermedia a las placas de ensayo, seguido de una incubación durante 6 h a 37 °C, CO2 al 5 %. Posteriormente, las células se fijaron (4 % de PfA en PBS, 20 min a t.a.) y se sometieron a tinción de inmunofluorescencia indirecta de ATF4 (anticuerpo primario de conejo anti ATF4, clon D4B8, Cell Signaling Technologies; anticuerpo secundario Alexa Fluor 488 de cabra anti-conejo IgG (H+L), Thermofisher Scientific). Los núcleos se tiñeron con tinción de Hoechst (Thermofisher Scientific) y se tomaron imágenes de las placas en una plataforma de formación de imágenes Opera Phenix High Content equipada con excitación de 405 nm y 488 nm. Finalmente, las imágenes se analizaron usando algoritmos basados en secuencias de comandos. La lectura principalHEK-ATF4supervisó la relación de la señal de ATF4 entre el núcleo y el citoplasma. La tunicamicina indujo un aumento de la señal global de relación ATF4, lo que se evitó mediante compuestos ilustrativos de modulación de ISR. Además, la lectura de HEK-CellCount se derivó del recuento del número de núcleos teñidos correspondientes a células sanas. Esta lectura sirvió como control de toxicidad interna. Los compuestos ilustrativos del presente documento no produjeron una reducción significativa en CellCount.

La actividad de HEK ATF4 de los compuestos ilustrativos ensayados se proporciona en laTabla 4de la siguiente manera: ++ = CI501 - 500 nM; + = CI50 >500 - 2000 nM; = CI50 >2000 - 15000 nM.

Tabla 4

Referencias

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Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 es H o alquilo C1-4, preferentemente H, en donde el alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, que son iguales o diferentes; R2 es H, F o alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, que son iguales o diferentes; R2a es H o F, preferentemente H; R3 es fenilo o un heterociclilo aromático de 6 miembros, en donde R3 está opcionalmente sustituido con uno o más R7, que son iguales o diferentes; R7 es halógeno, CN, C(O)OR8, OR8, C(O)R8, C(O)N(R8R8a), S(O)2N(R8R8a), S(O)N(R8R8a), S(O)2R8, S(O)R8, N(R8)S(O)2N(R8aR8b), SR8, N(R8R8a), NO2, OC(O)R8, N(R8)C(O)R8a, N(R8)S(O)2R8a, N(R8)S(O)R8a, N(R8)C(O)OR8a, N(R8)C(O)N(R8aR8b), OC(O)N(R8R8a), alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en donde el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6 y el alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más R9, que son iguales o diferentes; R8, R8a, R8b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde el alquilo C1-6, el alquenilo 2-6 y el alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, que son iguales o diferentes; R9 es halógeno, CN, C(O)OR10, OR10, C(O)R10, C(O)N(R10R10a), S(O)2N(R10R10a), S(O)N(R10R10a), S(O)2R10, S(O)R10, N(R10)S(O)2N(R10aR10b), SR10, N(R10R10a), NO2, OC(O)R10, N(R10)C(O)R10a, N(R10)SO2R10a, N(R10)S(O)R10a, N(R10)C(O)N(R10aR10b), N(R10)C(O)OR10a u OC(O)N(R10R10a); R10, R10a, R10b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde el alquilo C1-6, el alquenilo 2-6 y el alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, que son iguales o diferentes; R4 es H, C(O)O-alquilo C1-4 o alquilo C1-4, en donde el C(O)O-alquilo C1-4 y el alquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH y O-alquilo C1-3, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes; R4a, R4b, R4c, R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno y alquilo C1-4; y R4d, R4e se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, O-alquilo C1-4, halógeno y alquilo C1-4; o R4 y uno de R4d y R4e forman un grupo metileno o etileno; o R4 y R4c forman un grupo etileno; o R4b y R4d forman un enlace sencillo covalente; R6 es un heterobiciclilo de 7 a 12 miembros, en donde R6 está opcionalmente sustituido con uno o más R11, que son iguales o diferentes; R11 es R12, OH, OR12, halógeno o CN, y R12 es ciclopropilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en donde R12 está opcionalmente sustituido con uno o más R13, que son iguales o diferentes; R13 es halógeno, CN u OR14; R14 es H o alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, que son iguales o diferentes.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R4 es H, CH3, CH2CH3 o CH2CH2OCH3; preferentemente, H o CH3; más preferentemente H.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R4a, R4b, R4c, R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno y alquilo C1-4 y R4d, R4e se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Oh , O-alquilo C1-4, halógeno y alquilo C1-4; preferentemente R4a, R4b, R4c, R5, R4a, R4e se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F y CH3; más preferentemente R4a, R4b, R4c, R5, R4a, R4e son H.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 es H o CH3; preferentemente H.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R2 es H, F o CH3; preferentemente H.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R2a, R4, R4a, R4b, R4c, R5, R4d, R4e en la fórmula (I) son H para dar la fórmula (Ia)
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R3 es fenilo o piridilo, preferentemente fenilo, en donde R3 está opcionalmente sustituido con uno o más R7, que son iguales o diferentes.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R3 está sustituido con uno, dos o tres, preferentemente uno o dos, más preferentemente dos, R7, que son iguales o diferentes.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R7 es F, Cl, Br, CN, CHF2, CF3, OCH3, OCF3, CH=O, CH2OH o CH3; preferentemente R7 es CF3, F o Cl; más preferentemente F o Cl.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R2a, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R5 en la fórmula (I) se seleccionan para dar la fórmula (Ib)

en donde cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y CF3.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R6es quinazolinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, 1,3-benzoxazolilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirimido[5,4-d]pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, cromanilo, oxazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo o 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]oxazolilo, en donde R6 está opcionalmente sustituido con uno o más R11, que son iguales o diferentes; preferentemente, R6 es 1,3-benzoxazolilo o imidazo[1,2-a]piridinilo, en donde R6 está opcionalmente sustituido con uno o más R11, que son iguales o diferentes; más preferentemente, R6 es 1,3-benzoxazolilo, en donde R6 está opcionalmente sustituido con uno o más R11, que son iguales o diferentes.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R6 no está sustituido o está sustituido con uno o dos R11, que son iguales o diferentes.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R11 es Cl, CH3, CF3, CH2CF3, OCF3, OCHF2 u OCH2CF3.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R2a, R4, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R3, R5, R6 en la fórmula (I) se seleccionan para dar (2R,5S)-2-(6-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo; W-[(3S,6R)-6-(6-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)piperidin-3-il]-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida; (2R,5S)-2-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]piperidina-1-carboxilato deterc-butilo; W-[(3S,6R)-6-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)piperidin-3-il]-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida; (2R,5S)-5-[[2-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)acetil]amino]-2-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo; 2-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-A/-[(3S,6R)-6-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-piperidil]acetamida; (2R,5S)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-[7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo o 2-( 4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-W-[(3S,6R)-6-[7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3-piperidil]acetamida; (2R,5S)-2-(7-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]piperidina-1-carboxilato de tercbutilo; W-[(3S,6R)-6-(7-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)piperidin-3-il]-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida; (2R,5S)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo; 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-W-[(3S,6R)-6-[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2-il]piperidin-3-il]acetamida; (2R,5S)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-[6-(difluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo; 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-W-[(3S,6R)-6-[6-(difluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2-il]piperidin-3-il]acetamida; (2R,5S)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-[6-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo; 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-W-[(3S,6R)-6-[6-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2-il]piperidin-3-il]acetamida; (2R,5S)-2-(4-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-5-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]piperidina-1-carboxilato de tercbutilo; o W-[(3S,6R)-6-(4-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)piperidin-3-il]-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde la fórmula (I) tiene una estereoquímica como se muestra en la fórmula (Ic)
16. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con uno o más otros compuestos bioactivos o composiciones farmacéuticas.
17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
18. Un compuesto o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una composición farmacéutica de la reivindicación 16 para su uso en un método de tratamiento o prevención de una o más enfermedades o trastornos asociados a la respuesta integrada al estrés.
19. Un compuesto o una sal, un solvato, un hidrato, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una composición farmacéutica de la reivindicación 16 para su uso en un método de tratamiento o prevención de una o más enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en leucodistrofias, síndrome de discapacidad intelectual, enfermedades y trastornos neurodegenerativos, enfermedades neoplásicas, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias, enfermedades musculoesqueléticas, enfermedades metabólicas, enfermedades oculares, así como enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en fibrosis de órganos, enfermedades crónicas y agudas del hígado, enfermedades crónicas y agudas del pulmón, enfermedades crónicas y agudas del riñón, infarto de miocardio, enfermedad cardiovascular, arritmias, ateroesclerosis, lesión de la médula espinal, accidente cerebrovascular isquémico y dolor neuropático.