ES2984592T3 - Procedimientos de tratamiento de cáncer de mama metastásico no tratado previamente positivo para HER2 - Google Patents

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Abstract

Se proporcionan métodos para tratar a pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado de primera línea, HER2 positivo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos de tratamiento de cáncer de mama metastásico no tratado previamente positivo para HER2
Campo de la invención
La invención se refiere a trastuzumab-MCC-DMI para su uso en un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama metastásico no tratado previamente positivo para HER2, donde el paciente ha recibido tratamiento anterior con un taxano, como se define además en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
Cáncer de mama y tratamientos selectivos para HER2
El cáncer de mama es un motivo altamente significativo de morbimortalidad en todo el mundo. Cada año se diagnostican más de 1,3 millones de casos de cáncer de mama a nivel global, con más de 450.000 muertes relacionadas con la enfermedad (Jemal A, Bray F, Center M,et al.Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2011; 61(2):69-90).
La tirosina cinasa receptora HER2 (ErbB2) es un miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de receptores transmembranarios. La sobreexpresión de HER2 se observa en aproximadamente un 20 % de los cánceres de mama humanos (a continuación en el presente documento denominado cáncer de mama positivo para HER2) y está implicada en el crecimiento invasor y desenlaces clínicos desfavorables asociados con estos tumores (Slamonet al.(1987) Science 235:177-182). La sobreexpresión de la proteína HER2 se puede determinar usando una evaluación basada en inmunohistoquímica de bloques tumorales fijados (Press MF,et al.(1993) Cancer Res 53:4960-70).
Trastuzumab (CAS 180288-69-1, HERCEPTIN®, huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, Genentech) es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa derivado de ADN recombinante que es una versión humanizada de un anticuerpo anti-HER2 murino (4D5) que se une selectivamente con alta afinidad en un ensayo basado en células (Kd = 5 nM) al dominio extracelular de HER2 (documentos US 5677171; US 5821337; US 6054297; US 6165464; US 6339142; US 6407213; US 6639055; US 6719971; US 6800738; US 7074404; Coussenset al.(1985) Science 230:1132-9; Slamonet al.(1989) Science 244:707-12; Slamonet al.(2001) New Engl. J. Med. 344:783-792). Se ha demostrado que trastuzumab, tanto en ensayosin vitrocomo en animales, inhibe la proliferación de células tumorales humanas que sobreexpresan HER2 (Hudziaket al.(1989) Mol Cell Biol 9:1165-72; Lewiset al.(1993) Cancer Immunol Immunother; 37:255-63; Baselgaet al.(1998) Cancer Res. 58:2825-2831). Trastuzumab es un mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, ADCC (Lewiset al.(1993) Cancer Immunol Immunother 37(4):255-263; Hotalinget al.(1996) [resumen]. Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37:471; Pegram MD,et al.(1997) [resumen]. Proc Am Assoc Cancer Res; 38:602; Sliwkowskiet al.(1999) Seminars in Oncology 26(4), supl. 12:60-70; Yarden Y. y Sliwkowski, M. (2001) Nature Reviews: Molecular Cell Biology, Macmillan Magazines, Ltd., vol. 2:127-137).
Se aprobó HERCEPTIN® en 1998 para el tratamiento de pacientes con cánceres de mama metastásicos que sobreexpresan HER2 (Baselgaet al.,(1996) J. Clin. Oncol. 14:737-744) que han recibido tratamiento antineoplásico anterior extenso y, desde entonces, se ha usado en más de 300.000 pacientes (Slamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:783-92; Vogel CL,et al.J Clin Oncol 2002;20:719-26; Marty M,et al.J Clin Oncol 2005; 23:4265-74; Romond EH,et al.T N Engl J Med 2005; 353:1673-84; Piccart-Gebhart MJ,et al.N Engl J Med 2005; 353:1659-72; Slamon D,et al.[resumen]. Breast Cancer Res Treat 2006, 100 (supl. 1): 52). En 2006, la FDA aprobó HERCEPTIN® (trastuzumab, Genentech Inc.) como parte de una pauta de tratamiento que contenía doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama con afectación ganglionar positivo para HER2.
Un enfoque alternativo al tratamiento selectivo con anticuerpos es utilizar anticuerpos para la administración de fármacos citotóxicos específicamente para células cancerosas que expresan antígenos. Los conjugados anticuerpo-fármaco, o CAF, son anticuerpos monoclonales a los que se han conjugado agentes citotóxicos altamente potentes. Los CAF representan un enfoque novedoso para conferir selectividad tumoral en los tratamientos antitumorales administrados sistémicamente. Utilizando antígenos de superficie que sean específicos de tumor y/o estén sobreexpresados, los CAF están diseñados para centrarse en la administración de agentes citotóxicos altamente potentes para células tumorales. El potencial de este enfoque es crear un margen terapéutico más favorable para dichos agentes que el que se podría lograr por su administración como fármacos libres.
Los maitansinoides, derivados del fármaco antimitótico maitansina, se unen a los microtúbulos de manera similar a los fármacos alcaloides de la vinca (Issell BFet al.(1978) Cancer Treat. Rev. 5:199-207; Cabanillas Fet al.(1979) Cancer Treat Rep, 63:507-9. DM1 es un maitansinoide que contiene tiol derivado del éster natural ansamitocina P3 (Remillard S, Rebhun LI, Howie GA,et al.(1975) Science 189(4207): 1002-1005.3; Cassady JM, Chan KK, Floss HG. (2004) Chem Pharm Bull 52(1): 1-26.4). El éster vegetal relacionado, la maitansina, se ha estudiado como agente quimioterápico en aproximadamente 800 pacientes, administrado a una dosis de 2,0 mg/m2 cada 3 semanas como una única dosis o bien durante 3 días consecutivos (Issell BF, Crooke ST. (1978) Maytansine. Cancer Treat Rev 5:199-207). A pesar de la actividad presintomática, la actividad de la maitansina en la sintomatología fue modesta en dosis que se podían administrar de forma segura. La toxicidad limitante de la dosis (TLD) fue gastrointestinal, que consistía en náuseas, vómitos y diarrea (a menudo seguida de estreñimiento). Estas toxicidades fueron dependientes de la dosis, pero no dependientes de la posología. Se informó de neuropatía periférica (predominantemente sensorial) y fue más evidente en pacientes con neuropatía preexistente. Se informó de elevaciones transitorias asintomáticas de la transaminasa hepática, fosfatasa alcalina y bilirrubina total. Las toxicidades inespecíficas, que incluían debilidad, letargo, disforia e insomnio, fueron comunes. Las toxicidades menos comunes incluyeron flebitis en el sitio de infusión y mielodepresión leve. El desarrollo adicional del fármaco se abandonó en la década de 1980 debido al estrecho margen terapéutico.
Trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1, trastuzumab emtansina, ado-trastuzumab emtansina, KADCYLA®), un conjugado anticuerpo-fármaco (CAF) novedoso para el tratamiento de cáncer de mama positivo para HER2, está compuesto por el agente citotóxico DM1 (un agente antimicrotúbulos maitansinoide que contiene tiol) conjugado a trastuzumab en las cadenas laterales de lisina por medio de un conector MCC, con una carga de fármaco promedio (proporción de fármaco con respecto a anticuerpo) de aproximadamente 3,5. Después de unirse a HER2 expresada en células tumorales, T-DM1 experimenta una internalización mediada por receptor, dando como resultado la liberación intracelular de catabolitos citotóxicos que contienen DM1 y la posterior muerte celular.
En un estudio de fase I de T-DM1 (TDM3569g), la dosis máxima tolerada (DMT) de T-DM1 administrado por infusión i.v. cada 3 semanas (c3s) fue de 3,6 mg/kg. Una TLD (toxicidad limitante de la dosis) consistía en trombocitopenia transitoria en pacientes tratados con 4,8 mg/kg. El tratamiento con 3,6 mg/kg c3s se toleró bien y se asoció con una actividad sintomática significativa. (Krop (2010) J. Clin. Oncol. 28(16):2698-2704). Ese mismo estudio también demostró que la dosificación semanal con 2,4 mg/kg también se toleraba bien y tenía actividad antitumoral. (Beeram (2012) Cancer 118(23):5733-5740).
Un estudio de fase II (TDM4374g) demostró que T-DM1, administrado a 3,6 mg/kg c3s, tenía actividad antitumoral de único agente en una población de pacientes que habían recibido varios tratamientos con anterioridad que tenían cáncer de mama metastásico positivo para H<e>R2. (Krop (2012) 30(26):3234-3241). Un estudio de fase III (TDM4370g, "EMILIA") demostró que T-DM1, administrado a 3,6 mg/kg c3s, prolongaba significativamente la supervivencia sin progresión y la supervivencia global con menos toxicidad en comparación con el tratamiento con lapatinib más capecitabina en pacientes con cáncer de mama avanzado positivo para HER2 (cáncer de mama metastásico de 2.a y 3.a línea) previamente tratados con trastuzumab y un taxano. (Vermaet al.(2012) New England Journal of Medicine 367:1783-1791).
Milleret al.(2014), J. Clinical Oncology 32:1437-1444 describen un estudio abierto de fase Ib/II de un tratamiento de combinación de T-DM1 y pertuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado positivo para HER2 que han recibido previamente trastuzumab y cualquier quimioterapia. Pillowet al.(2014), J. of Medicinal Chemistry 57:7890-7899, divulgan conjugados anticuerpo-fármaco de trastuzumab-maitansinoide específicos de sitio con actividad terapéutica mejorada a través de ingeniería de conectores y anticuerpos. Lewis Philippset al.(2008), Cancer Research 68:9280-9290, divulgan que trastuzumab-MCC-DM1 ofrece una actividad superior en comparación con trastuzumab no conjugado o trastuzumab enlazado a maitansinoides a través de conectores de disulfuro. La farmacología clínica de T-DM1 se describe por Girish (2012), Cancer Chemotherapy and Pharmacology 69:1229-1240. Barginearet al.(2012), Molecular Medicine 18:1473-1479, proporcionan una actualización clínica de trastuzumab-MCC-DM1. En un comunicado de prensa con fecha del 19 de diciembre de 2014, F. Hoffmann-La Roche Ltd. informó sobre los resultados del estudio de fase III MARIANNE. Este estudio se publicó con el identificador NCT01120184 en Clinicaltrials.gov. Philippset al.(2013), Clinical Cancer Research 20:456-468, describen la doble selección del cáncer positivo para Her2 con trastuzumab-MCC-DM1 y pertuzumab.
La Food and Drug Administration de EE. UU. aprobó ado-trastuzumab emtansina, comercializado bajo el nombre comercial KADCYLA®, el 22 de febrero de 2013 para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 que previamente recibieron tratamiento con trastuzumab y un taxano.
Sumario de la invención
La invención se refiere a trastuzumab-MCC-DM1 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama metastásico no tratado previamente positivo para HER2 (cáncer de mama metastásico de primera línea), donde el paciente se ha tratado previamente con un taxano, como se define además en las reivindicaciones. Aunque existen opciones de tratamiento para pacientes con cáncer positivo para HER2 como tratamientos adyuvante, neoadyuvante y metastásico, se necesitan otras opciones, incluyendo como tratamiento metastásico de "primera línea", es decir, para pacientes con cáncer de mama metastásico no tratado previamente o pacientes con cáncer de mama localmente avanzado.
La invención se define en las reivindicaciones. Cualquier materia objeto fuera del alcance de las reivindicaciones no es parte de la invención y solo se proporciona para propósitos de referencia o comparación.
La presente invención se basa, en parte, en la observación de que trastuzumab-MCC-DMI fue inesperadamente eficaz en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 metastásico de primera línea, donde los pacientes habían recibido tratamiento anterior con un taxano, en comparación con pacientes que no habían recibido taxano anterior.
Las referencias a procedimientos de tratamiento en el sumario y descripción detallada de la invención en esta descripción se deben interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal por tratamiento.
La presente invención proporciona trastuzumab-MCC-DM1 para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer de mama metastásico no tratado previamente positivo para HER2, comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente que tiene dicho cáncer de mama una cantidad terapéuticamente eficaz de trastuzumab-MCC-DM1 en solitario, en el que el paciente recibió tratamiento anterior con un taxano, y la administración se produce >6 meses después del tratamiento anterior con un taxano y en el que trastuzumab-MCC-DMI es un conjugado anticuerpo-fármaco, que tiene la estructura:
en la que Tr es trastuzumab enlazado a través del resto conector MCC al resto de fármaco maitansinoide DM1, y en la que p representa la proporción de fármaco con respecto a anticuerpo y oscila en valores enteros de 1 a 8. En algunos modos de realización, el tratamiento anterior se administró como tratamiento adyuvante. Aún en otros modos de realización, el tratamiento anterior se administró como tratamiento neoadyuvante.
En determinado modo de realización de los aspectos anteriores, el taxano es paclitaxel. En algunos modos de realización, se administró paclitaxel a 80 mg/m2 por vía intravenosa semanalmente. En determinados modos de realización, se administró paclitaxel durante un mínimo de 18 semanas.
En otros modos de realización, el taxano es docetaxel. En algunos modos de realización, se administró docetaxel a 75 mg/m2 o 100 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas. En determinados modos de realización, se administró docetaxel durante un mínimo de 6 ciclos.
En algunos modos de realización, se administra trastuzumab-MCC-DM1 cada tres semanas a 3,6 mg/kg. En otros modos de realización, se administra trastuzumab-MCC-DM1 cada semana a 2,4 mg/kg.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 proporciona un esquema de la estructura de la proteína HER2 y secuencias de aminoácidos para los dominios I-IV (SEQ ID NO. 1-4, respectivamente) del dominio extracelular de la misma.
Las FIGS. 2A y 2B representan alineaciones de las secuencias de aminoácidos de los dominios ligero variable (VL) (FIG. 2A) y pesado variable (VH) (FIG. 2B) del anticuerpo monoclonal murino 2C4 (SEQ ID NO. 5 y 6, respectivamente); dominios VL y VH de la variante 574/pertuzumab (SEQ ID NO. 7 y 8, respectivamente), y regiones estructurales consenso VL y VH humanas (hum id, subgrupo I kappa ligero; humIII, subgrupo III pesado) (SEQ ID NO. 9 y 10, respectivamente). Los asteriscos identifican las diferencias entre los dominios variables de pertuzumab y anticuerpo monoclonal murino 2C4 o entre los dominios variables de pertuzumab y la región estructural humana. Las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) están entre paréntesis.
Las FIGS. 3A y 3B muestran las secuencias de aminoácidos de la cadena ligera (FIG. 3A; SEQ ID NO. 11) y de la cadena pesada (FIG. 3B; SEQ ID NO. 12) de pertuzumab. Las CDR están mostradas en negrita. La masa molecular calculada de la cadena ligera y de la cadena pesada es 23.526,22 Da y 49.216,56 Da (cisteínas en forma reducida). El resto glucídico está fijado a Asn 299 de la cadena pesada.
Las FIGS. 4A y 4B muestran las secuencias de aminoácidos de la cadena ligera (FIG. 4A; SEQ ID NO. 13) y de la cadena pesada (FIG. 4B; SEQ ID NO. 14) de trastuzumab, respectivamente. Los límites de los dominios ligero variable y pesado variable se indican por flechas.
Las FIGS. 5A y 5B representan una secuencia de cadena ligera de pertuzumab variante (FIG. 5A; SEQ ID NO. 15) y una secuencia de cadena pesada de pertuzumab variante (FIG. 5B; SEQ ID NO. 16), respectivamente.
La FIG. 6 representa el esquema del diseño del ensayo clínico MARIANNE descrito en el ejemplo 1. aLocalmente progresivo o recidivante y no susceptible a resección con intención curativa; bPertuzumab-placebo. DC, dosis de carga.
La FIG. 7 muestra los resultados del ensayo clínico MARIANNE descrito en el ejemplo 1. En general, T-DM1 (KADCYLA®) demostró una supervivencia sin progresión (SSP) no inferior en comparación con trastuzumab (HERCEPTIN®) taxano (HT) de referencia, pero no fue superior a HT. Sin embargo, los datos (cuadro sombreado) sugieren un efecto que favorece a KADCYLA® sobre HT para pacientes que habían recibido previamente tratamiento con taxano, lo que indica que dichos pacientes se deben seleccionar para el tratamiento con KADCYLA® para cáncer de mama positivo para Her2 localmente avanzado y metastásico de primera línea.
Descripción detallada de modos de realización ejemplares
Definiciones
Se pretende que las palabras "comprender", "que comprende", "incluir", "que incluye" e "incluye", cuando se usan en esta memoria descriptiva y reivindicaciones, especifiquen la presencia de rasgos característicos, números enteros, componentes o etapas establecidos, pero no excluyen la presencia o adición de uno o más rasgos característicos, números enteros, componentes, etapas o grupos de los mismos.
Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas, en los que el objetivo es evitar o retardar (disminuir) un trastorno o cambio fisiológico no deseado, tal como el crecimiento, desarrollo o diseminación de una afección hiperproliferativa, tal como cáncer. Para los propósitos de esta descripción, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de síntomas, disminución de la extensión de la enfermedad, grado de actividad estabilizado (es decir, sin empeoramiento), retraso o retardo de la progresión de la enfermedad, mejora o atenuación del grado de actividad y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable. "Tratamiento" también puede querer decir prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya padecen la afección o trastorno, así como aquellos propensos a tener la afección o trastorno o aquellos en los que se va a evitar la afección o trastorno.
Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a o describen la afección fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por un crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Los ejemplos de cáncer incluyen el cáncer de mama.
La referencia a un tumor o cáncer como "estadio 0", "estadio I", "estadio II", "estadio III" o "estadio IV", y diversos subestadios dentro de esta clasificación, indica la clasificación del tumor o cáncer usando los procedimientos de agrupación de estadio global o estadificación en números romanos conocidos en la técnica. Aunque el estadio real del cáncer es dependiente del tipo de cáncer, en general, un cáncer en estadio 0 es una lesiónin situ,un cáncer en estadio I es un tumor localizado pequeño, un cáncer en estadio II y III es un tumor avanzado local que presenta afectación de los ganglios linfáticos locales y un cáncer en estadio IV representa cáncer metastásico. Los estadios específicos para cada tipo de tumor son conocidos para el médico experto.
El término "cáncer de mama metastásico" quiere decir la actividad del cáncer de mama donde las células cancerosas se transmiten desde el sitio original a uno o más sitios en otra parte en el cuerpo, por los vasos sanguíneos o linfáticos, para formar uno o más tumores secundarios en uno o más órganos además de la mama.
El término cáncer de mama metastásico de "primera línea" o cáncer de mama metastásico "no tratado previamente" se refiere al cáncer de mama metastásico que no ha recibido tratamiento como tratamiento metastásico.
Como se usa en el presente documento, el término cáncer de mama "localmente avanzado" se refiere a cáncer de mama localmente avanzado progresivo o recidivante.
El término "tratamiento anterior", con referencia a un taxano, se refiere al tratamiento que se ha producido antes del tratamiento metastásico de primera línea o localmente avanzado. Por ejemplo, "tratamiento anterior" se puede referir al tratamiento como tratamiento neoadyuvante, adyuvante u otro antes del tratamiento metastásico de primera línea o localmente avanzado.
Un cáncer "avanzado" es uno que se ha diseminado fuera del sitio u órgano de origen, por invasión local o bien por metástasis. En consecuencia, el término cáncer "avanzado" incluye tanto enfermedad localmente avanzada como metastásica.
Un cáncer "que no responde al tratamiento" es uno que progresa aunque se administre un agente antitumoral, tal como una quimioterapia, al paciente con cáncer. Un ejemplo de un cáncer que no responde al tratamiento es uno que no responde al tratamiento con platino.
Un cáncer "recidivante" es uno que ha vuelto a crecer, en el sitio inicial o bien en un sitio a distancia, después de una respuesta al tratamiento inicial, tal como una cirugía.
Un cáncer "localmente recidivante" es un cáncer que retorna después del tratamiento en el mismo lugar que un cáncer tratado previamente.
Un cáncer "operable" o "resecable" es un cáncer que está confinado al órgano primario y es adecuado para cirugía (resección).
Un cáncer "no resecable" o "irresecable" no se puede extirpar (resecar) por cirugía.
Un cáncer "positivo para HER2" comprende células cancerosas que tienen niveles mayores de lo normal de HER2. Los ejemplos de cáncer positivo para HER2 incluyen cáncer de mama positivo para HER2 y cáncer gástrico positivo para HER2. Opcionalmente, el cáncer positivo para HER2 tiene una puntuación inmunohistoquímica (IHQ) de 2+ o 3+ y/o una proporción de amplificación por hibridaciónin situ(ISH) >2,0.
En el presente documento, un "paciente" o "sujeto" es un paciente humano. El paciente es un "paciente con cáncer", es decir, uno que padece o está en riesgo de padecer uno o más síntomas de cáncer, en particular cáncer gástrico o de mama.
Una "población de pacientes" se refiere a un grupo de pacientes con cáncer. Se pueden usar dichas poblaciones para demostrar la seguridad y/o eficacia estadísticamente significativas de un fármaco, tal como pertuzumab.
Un paciente "que ha recaído" es uno que tiene signos o síntomas de cáncer después de la remisión. Opcionalmente, el paciente ha recaído después del tratamiento adyuvante o neoadyuvante.
Una muestra biológica o de cáncer que "presenta expresión, amplificación o activación de HER" es una que, en una prueba de diagnóstico, expresa (incluyendo que sobreexpresa) un receptor HER, tiene el gen HER amplificado y/o, de otro modo, demuestra la activación o fosforilación de un receptor h Er .
El "tratamiento neoadyuvante" o "tratamiento preoperatorio" en el presente documento se refiere al tratamiento administrado antes de la cirugía. El fin del tratamiento neoadyuvante es proporcionar un tratamiento sistémico inmediato, erradicando potencialmente las micrometástasis que, de otro modo, proliferarían si se siguiera la secuencia estándar de cirugía seguida de un tratamiento sistémico. El tratamiento neoadyuvante también puede ayudar a reducir el tamaño tumoral, permitiendo, de este modo, la resección completa de tumores inicialmente irresecables o preservando porciones del órgano y sus funciones. Además, el tratamiento neoadyuvante permite una evaluaciónin vivode la eficacia del fármaco, que puede guiar la elección de tratamientos posteriores.
El "tratamiento adyuvante" en el presente documento se refiere al tratamiento administrado después de la cirugía definitiva, donde no se puede detectar ninguna evidencia de enfermedad residual para reducir el riesgo de recidiva de la enfermedad. El fin del tratamiento adyuvante es evitar la recidiva del cáncer y, por lo tanto, reducir la probabilidad de muerte paraneoplásica. El tratamiento adyuvante en el presente documento excluye específicamente el tratamiento neoadyuvante.
"Supervivencia" se refiere a que el paciente sigue vivo e incluye la supervivencia sin enfermedad (SSE), la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia global (SG). La supervivencia se puede estimar por el procedimiento de Kaplan-Meier, y cualquier diferencia en la supervivencia se calcula usando la prueba del orden logarítmico estratificada.
"Supervivencia sin progresión" (SSP) es el tiempo desde el primer día de tratamiento hasta la progresión de la enfermedad documentada (incluyendo la progresión en el SNC aislada) o muerte por cualquier motivo en el estudio, lo que se produzca en primer lugar.
"Supervivencia sin enfermedad (SSE)" se refiere a que el paciente siga vivo, sin retorno del cáncer, durante un periodo de tiempo definido, tal como de aproximadamente 1 año, aproximadamente 2 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 4 años, aproximadamente 5 años, aproximadamente 10 años, etc., desde el inicio del tratamiento o desde el diagnóstico inicial. En un aspecto de la invención, la SSE se analiza de acuerdo con el principio de intención de tratar, es decir, los pacientes se evalúan sobre la base de su tratamiento asignado. Los acontecimientos usados en el análisis de la SSE pueden incluir recidiva local, regional y a distancia del cáncer, aparición de un cáncer secundario y muerte por cualquier motivo en pacientes sin un acontecimiento anterior (por ejemplo, recidiva de cáncer de mama o segundo cáncer primario).
"Supervivencia global" se refiere a que el paciente siga vivo durante un periodo de tiempo definido, tal como de aproximadamente 1 año, aproximadamente 2 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 4 años, aproximadamente 5 años, aproximadamente 10 años, etc., desde el inicio del tratamiento o desde el diagnóstico inicial. En los estudios subyacentes a la invención, el acontecimiento usado para el análisis de supervivencia fue la muerte por cualquier motivo.
Por "extensión de la supervivencia" se quiere decir incrementar la SSE y/o SG en un paciente tratado en relación con un paciente no tratado, o en relación con un protocolo de tratamiento de control. La supervivencia se supervisa durante al menos aproximadamente seis meses, o al menos aproximadamente 1 año, o al menos aproximadamente 2 años, o al menos aproximadamente 3 años, o al menos aproximadamente 4 años, o al menos aproximadamente 5 años, o al menos aproximadamente 10 años, etc., después del inicio del tratamiento o después del diagnóstico inicial.
El "cociente de riesgos instantáneos" en el análisis de supervivencia es un resumen de la diferencia entre dos curvas de supervivencia, que representa la reducción del riesgo de muerte durante el tratamiento en comparación con el control, durante un periodo de seguimiento. El cociente de riesgos instantáneos es una definición estadística para las tasas de acontecimientos. Para el propósito de la invención, el cociente de riesgos instantáneos se define como que representa la probabilidad de un acontecimiento en el grupo experimental dividida entre la probabilidad de un acontecimiento en el grupo de control en cualquier punto específico en el tiempo.
Por "monoterapia" se quiere decir una pauta terapéutica que incluye solo un único agente terapéutico para el tratamiento del cáncer o tumor durante el transcurso del periodo de tratamiento.
Por "tratamiento de mantenimiento" se quiere decir una pauta terapéutica que se administra para reducir la probabilidad de recidiva o progresión de la enfermedad. Se puede proporcionar un tratamiento de mantenimiento durante cualquier duración de tiempo, incluyendo periodos de tiempo prolongados hasta el final de la vida del sujeto. Se puede proporcionar un tratamiento de mantenimiento después del tratamiento inicial o junto con tratamientos iniciales o adicionales. Las dosificaciones usadas para el tratamiento de mantenimiento pueden variar y pueden incluir dosificaciones disminuidas en comparación con dosificaciones usadas para otros tipos de tratamiento.
Se usa "cirugía definitiva" como se usa ese término dentro de la comunidad médica. La cirugía definitiva incluye, por ejemplo, procedimientos, quirúrgicos o de otro modo, que den como resultado la extirpación o resección del tumor, incluyendo aquellos que den como resultado la extirpación o resección de todo el tumor visible a nivel macroscópico. La cirugía definitiva incluye, por ejemplo, la resección completa o curativa o resección macroscópica completa del tumor. La cirugía definitiva incluye procedimientos que se producen en una o más fases, e incluye, por ejemplo, procedimientos quirúrgicos de múltiples fases donde se realizan uno o más procedimientos quirúrgicos o de otro tipo antes de la resección del tumor. La cirugía definitiva incluye procedimientos para extirpar o resecar el tumor, incluyendo órganos implicados, partes de órganos y tejidos, así como órganos circundantes, tales como ganglios linfáticos, partes de órganos o tejidos.
Como se define en el presente documento, se usan de manera intercambiable los términos "trastuzumab", "HERCEPTIN®" y "huMAb4D5-8". Dicho anticuerpo comprende preferentemente las secuencias de aminoácidos de cadena ligera y pesada mostradas en las FIGS. 4A (SEQ ID NO: 13) y FIG. 4B (SEQ ID NO. 14), respectivamente.
Para los propósitos en el presente documento, se usan de manera intercambiable "pertuzumab", "PERJETA®" y "rhuMAb 2C4". Dicho anticuerpo comprende preferentemente las secuencias de aminoácidos de cadena ligera y pesada en SEQ ID NO: 7 y 8, respectivamente. Cuando pertuzumab es un anticuerpo intacto, comprende preferentemente un anticuerpo IgG1; en un modo de realización, que comprende la secuencia de aminoácidos de cadena ligera en SEQ ID NO: 11 o 15 y la secuencia de aminoácidos de cadena pesada en SEQ ID NO: 12 o 16. El anticuerpo se produce opcionalmente por células de ovario de hámster chino (CHO) recombinantes.
Como se define a continuación en el presente documento, se usan de manera intercambiable los términos "T-DM1", "trastuzumab-MCC-DM1", "ado-trastuzumab emtansina", "trastuzumab emtansina" y "KADCYLA®".
En el presente documento, un "agente antitumoral" se refiere a un fármaco usado para tratar el cáncer. Los ejemplos no limitantes de agentes antitumorales en el presente documento incluyen agentes de quimioterapia, inhibidores de la dimerización de HER, anticuerpos frente a HER, anticuerpos dirigidos contra antígenos asociados a tumor, compuestos antihormonales, citocinas, fármacos selectivos para EGFR, agentes antiangiogénicos, inhibidores de tirosina cinasa, agentes y anticuerpos inhibidores del crecimiento, agentes citotóxicos, anticuerpos que inducen apoptosis, inhibidores de COX, inhibidores de farnesiltransferasa, anticuerpos que se unen a la proteína oncofetal CA 125, vacunas contra HER2, inhibidores de Raf o ras, doxorrubicina liposómica, topotecán, taxano, inhibidores de tirosina cinasa dobles, TLK286, EMD-7200, pertuzumab, trastuzumab, erlotinib y bevacizumab.
Una "quimioterapia" es el uso de un agente quimioterápico útil en el tratamiento de cáncer.
Un "agente quimioterápico" es un compuesto químico útil en el tratamiento de cáncer, independientemente del mecanismo de acción. Las clases de agentes quimioterápicos incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides vegetales inhibidores del huso, antibióticos citotóxicos/antitumorales, inhibidores de topoisomerasa, anticuerpos, fotosensibilizadores e inhibidores de cinasa. Los ejemplos de agentes quimioterápicos incluyen: erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, n.° CAS 51-21-8), gemcitabina (G<e>M<z>AR®, Lilly), PD-0325901 (n.° CAS 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino(II), n.° CAS 15663-27-1), carboplatino (n.° CAS 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-trien-9-carboxamida, n.° CAS 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) y doxorrubicina (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD y rapamicina.
Más ejemplos de agentes quimioterápicos incluyen: oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), Sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor de Mek, Exelixis, documento WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inhibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), rapamicina (sirólimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®), GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXA<v>A<r>®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecán (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (sin Cremophor), formulaciones de nanopartículas genomanipuladas con albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), clorambucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirólimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELc Yt A®, Telik), tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); sulfonatos de alquilo, tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aciridinas, tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas, incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adocelesina, carcelesina y bicelesina); criptoficinas (en particular, criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas nitrogenadas, tales como clorambucilo, clornafacina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, uramustina; nitrosoureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos, tales como los antibióticos enodiinos (por ejemplo, calicheamicina, calicheamicina gamma1I, calicheamicina omegaI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarcinostatina y cromóforos de antibióticos enodiinos de cromoproteínas relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carcinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, cinostatina, zorrubicina; antimetabolitos, tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenales, tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reponedor de ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; eflornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidamina; maitansinoides, tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; phenamet, pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidracida; procarbacina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirán; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano, vindesina; dacarbacina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromán; gacitosina; arabinósido (Ara-C); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino, tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides, tales como ácido retinoico; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores.
El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un fármaco eficaz para tratar el cáncer en el paciente. La cantidad eficaz del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño tumoral; inhibir (es decir, retardar, en cierta medida, y preferentemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, retardar, en cierta medida, y preferentemente detener) la metástasis tumoral; inhibir, en cierta medida, el crecimiento tumoral; y/o aliviar, en cierta medida, uno o más síntomas asociados con el cáncer. En la medida en que el fármaco pueda evitar el crecimiento y/o destruir las células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. La cantidad eficaz puede extender la supervivencia sin progresión (por ejemplo, como se mide por los criterios de evaluación de respuesta para tumores sólidos, RECIST, o cambios en c A-125), dar como resultado una respuesta objetiva (incluyendo una respuesta parcial, RP, o respuesta completa, RC), incrementar el tiempo de supervivencia global y/o mejorar uno o más síntomas de cáncer (por ejemplo, como se evalúa por FOSI). El término "cantidad eficaz" incluye específicamente una cantidad adecuada para lograr cualquiera de los criterios de valoración principales o secundarios del ensayo clínico descrito en el ejemplo 1.
Un "taxano" es una quimioterapia que inhibe la mitosis e interfiere en los microtúbulos. Los ejemplos de taxanos incluyen paclitaxel (TAXOL®; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.); formulación de nanopartículas sin Cremophor y genomanipulada con albúmina de paclitaxel o nab-paclitaxel (ABRAXANE™; American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois); y docetaxel (TAXOTERe®; Rhóne-Poulenc Rorer, Antony, Francia).
Una "antaciclina" es un tipo de antibiótico que procede del hongoStreptococcus peucetius,incluyendo sus ejemplos: daunorrubicina, doxorrubicina y epirrubicina, etc.
"Quimioterapia basada en antraciclina" se refiere a una pauta de quimioterapia que consiste en o incluye una o más antraciclinas. Los ejemplos incluyen 5-FU, epirrubicina y ciclofosfamida (FEC); 5-FU, doxorrubicina y ciclofosfamida (FAC); doxorrubicina y ciclofosfamida (AC); epirrubicina y ciclofosfamida (EC); etc.
Para los propósitos en el presente documento, "quimioterapia basada en carboplatino" se refiere a una pauta de quimioterapia que consiste en o incluye uno o más carboplatinos. Un ejemplo es TCH (docetaxel/TAXOL®, carboplatino y trastuzumab/HERCEPTIN®).
Un "inhibidor de aromatasa" inhibe la enzima aromatasa que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales. Los ejemplos de inhibidores de aromatasa incluyen: 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol MEGASE®, exemestano AROMASIN®, formestano, fadrozol, vorozol RIVISOR®, letrozol FEMARA® y anastrozol ARIMIDEX®. En un modo de realización, el inhibidor de aromatasa en el presente documento es letrozol o anastrozol.
Una "quimioterapia con antimetabolitos" es el uso de un agente que es estructuralmente similar a un metabolito, pero que no se puede usar por el cuerpo de manera productiva. Muchos agentes quimioterápicos con antimetabolitos interfieren en la producción de los ácidos nucleicos, ARN y ADN. Los ejemplos de agentes quimioterápicos con antimetabolitos incluyen gemcitabina (GEMZAR®), 5-fluorouraciIo (5-FU), capecitabina (XELODA™), 6-mercaptopurina, metotrexato, 6-tioguanina, pemetrexed, raltitrexed, arabinosilcitosina, ARA-C, citarabina (CYTOSAR-U®), dacarbacina (DTIC-DOME®), azocitosina, desoxicitosina, piridimideno, fludarabina (FLUDARA®), cladrabina, 2-desoxi-D-glucosa, etc.
Por cáncer "resistente a quimioterapia" se quiere decir que el paciente con cáncer ha empeorado mientras recibe una pauta de quimioterapia (es decir, el paciente "no responde a quimioterapia"), o el paciente ha empeorado dentro de los l2 meses (por ejemplo, dentro de los 6 meses) después de completar una pauta de quimioterapia.
El término "platino" se usa en el presente documento para referirse a quimioterapia basada en platino, incluyendo, sin limitación, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.
El término "fluoropirimidina" se usa en el presente documento para referirse a una quimioterapia con antimetabolitos, incluyendo, sin limitación, capecitabina, floxuridina y fluorouracilo (5-FU).
Una dosis "fijada" o "fija" de un agente terapéutico en el presente documento se refiere a una dosis que se administra a un paciente humano sin tener en cuenta el peso (P) o superficie corporal (SC) del paciente. La dosis fijada o fija no se proporciona, por lo tanto, como una dosis en mg/kg o una dosis en mg/m2, sino más bien como una cantidad absoluta del agente terapéutico.
Una dosis de "carga" o "DC" en el presente documento comprende, en general, una dosis inicial de un agente terapéutico administrado a un paciente, y está seguida de una o más dosis de mantenimiento del mismo. En general, se administra una única dosis de carga, pero en el presente documento se contemplan múltiples dosis de carga. Normalmente, la cantidad de la(s) dosis de carga administrada(s) excede la cantidad de la(s) dosis de mantenimiento administrada(s) y/o la(s) dosis de carga se administra(n) con más frecuencia que la(s) dosis de mantenimiento para lograr la concentración en equilibrio deseada del agente terapéutico antes de lo que se puede lograr con la(s) dosis de mantenimiento.
Una dosis de "mantenimiento" en el presente documento se refiere a una o más dosis de un agente terapéutico administrado al paciente durante un periodo de tratamiento. Normalmente, las dosis de mantenimiento se administran a intervalos de tratamiento espaciados, tal como aproximadamente cada semana, aproximadamente cada 2 semanas, aproximadamente cada 3 semanas o aproximadamente cada 4 semanas, preferentemente cada 3 semanas.
"Infusión" o "infundir" se refiere a la introducción de una solución que contiene fármaco en el cuerpo a través de una vena para propósitos terapéuticos. En general, esto se logra por medio de una bolsa intravenosa (i.v.).
Una "bolsa intravenosa" o "bolsa i.v." es una bolsa que puede contener una solución que se puede administrar por medio de la vena de un paciente. En un modo de realización, la solución es una solución salina (por ejemplo, NaCl aproximadamente al 0,9 % o aproximadamente al 0,45 %). Opcionalmente, la bolsa i.v. está formada a partir de poliolefina o poli(cloruro de vinilo).
Por "coadministración" se quiere decir administrar por vía intravenosa dos (o más) fármacos durante la misma administración, en lugar de infusiones secuenciales de los dos o más fármacos. En general, esto implicará combinar los dos (o más) fármacos en la misma bolsa i.v. antes de la coadministración de los mismos.
Un fármaco que se administra "de forma coincidente" con uno o más de otros fármacos se administra durante el mismo ciclo de tratamiento, el mismo día de tratamiento que los uno o más de otros fármacos y, opcionalmente, al mismo tiempo que los uno o más de otros fármacos. Por ejemplo, para los tratamientos del cáncer administrados cada 3 semanas, los fármacos administrados de forma coincidente se administran cada uno el día 1 de un ciclo de 3 semanas.
La "toxicidad cardíaca" se refiere a cualquier efecto secundario tóxico que afecte al corazón y que dé como resultado la administración de un fármaco o combinación de fármacos. La toxicidad cardíaca se puede evaluar en base a uno cualquiera o más de incidencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI) sintomática o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), o disminución de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI).
La frase "sin incrementar la toxicidad cardíaca" para una combinación de fármacos que incluye pertuzumab se refiere a una incidencia de toxicidad cardíaca que sea igual o menor que la observada en pacientes tratados con fármacos distintos de pertuzumab en la combinación de fármacos (por ejemplo, igual o menor que la resultante de la administración de trastuzumab y la quimioterapia, por ejemplo, docetaxel).
Un "vial" es un recipiente adecuado para contener un líquido o preparación liofilizada. En un modo de realización, el vial es un vial de único uso, por ejemplo, un vial de único uso de 20 cm3 con un tapón.
El término "prospecto del envase" se usa para referirse a las instrucciones incluidas habitualmente en los envases comerciales de productos terapéuticos que contienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias en relación con el uso de dichos productos terapéuticos.
Un "acontecimiento adverso" es cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable y no pretendido asociado temporalmente con el uso de un producto (medicamento) en investigación u otra intervención impuesta por protocolo, independientemente de su atribución; e incluye: AA no observados previamente en el paciente que surgen durante el periodo de información de AA especificado en el protocolo, incluyendo signos o síntomas asociados con el cáncer de mama que no estaban presentes antes del periodo de información de AA; complicaciones que se producen como resultado de intervenciones exigidas por el protocolo (por ejemplo, procedimientos invasivos, tales como biopsias); si es aplicable, AA que se producen antes de la asignación del tratamiento de estudio asociados con el reposo farmacológico de la medicación, ausencia de preinclusión en el tratamiento u otra intervención exigida por el protocolo; condiciones médicas preexistentes (distintas de la afección que se está estudiando) que el investigador estima que han empeorado en importancia o frecuencia o han cambiado de naturaleza durante el periodo de información de AA especificado en el protocolo.
Un acontecimiento adverso se clasifica como "acontecimiento adverso grave" (AAG) si satisface los siguientes criterios: da como resultado la muerte (es decir, el AA realmente provoca o da lugar a la muerte); es potencialmente mortal (es decir, el AA, en opinión del investigador, pone al paciente en riesgo inmediato de muerte, pero no incluyendo un AA que, si se hubiera producido en una forma más fuerte, podría haber provocado la muerte); requiere o prolonga la hospitalización como paciente ingresado; da como resultado una discapacidad/incapacidad crónica o significativa (es decir, el AA da como resultado una alteración sustancial de la capacidad del paciente para llevar a cabo funciones de la vida normal); da como resultado una anomalía congénita/defecto de nacimiento en un recién nacido/bebé nacido de una madre expuesta al producto en investigación; o se considera un acontecimiento médico significativo por el investigador en base a su estimación médica (por ejemplo, puede poner en peligro al paciente o puede requerir una intervención médica/quirúrgica para evitar uno de los desenlaces enumerados anteriormente). Todos los AA que no satisfagan ninguno de los criterios de gravedad se consideran AA no graves. Los términos "fuerte" y "grave" no son sinónimos. La fuerza (o intensidad) se refiere al grado de un AA específico, por ejemplo, infarto de miocardio leve (grado 1), moderado (grado 2) o fuerte (grado 3) (véase la sección 5.2.2). "Grave" es una definición reguladora (véase la definición previa) y se basa en criterios de desenlace o acción del paciente o acontecimiento normalmente asociados con acontecimientos que representan una amenaza para la vida o funcionamiento de un paciente. La gravedad (no fuerza) sirve de guía para definir las obligaciones de información reguladora del patrocinador a las autoridades de regulación aplicables. La fuerza y gravedad se deben evaluar independientemente al registrar los AA y AAG en el CRD electrónico.
Descripción detallada
La presente invención se basa, en parte, en la observación de que trastuzumab-MCC-DM1 fue inesperadamente eficaz en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 metastásico de primera línea, donde los pacientes habían recibido tratamiento anterior con un taxano, en comparación con pacientes que no habían recibido taxano anterior. La presente invención proporciona trastuzumab-MCC-DM1 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama metastásico no tratado previamente positivo para HER2 (cáncer de mama metastásico de primera línea), donde el paciente se ha tratado previamente con un taxano. Aunque existen opciones de tratamiento para pacientes con cáncer positivo para HER2 como tratamientos adyuvante, neoadyuvante y metastásico, se necesitan otras opciones, incluyendo como tratamiento metastásico de "primera línea", es decir, para pacientes con cáncer de mama metastásico no tratado previamente. En general, T-DM1 demostró una supervivencia sin progresión (SSP) no inferior en comparación con HERCEPTIN taxano (HT) de referencia, pero no fue superior a HT. Sin embargo, los datos sugieren un efecto que favorece a T-DM1 sobre HT para pacientes que habían recibido previamente tratamiento con taxano, lo que indica que dichos pacientes se deben seleccionar para el tratamiento con trastuzumab-MCC-DM1, para cáncer de mama positivo para Her2 metastásico de primera línea.
Trastuzumab-MCC-DMI (T-DM1)
La presente invención incluye tratamientos terapéuticos con trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1), un conjugado anticuerpo-fármaco (n.° reg. CAS 139504-50-0), que tiene la estructura:
donde Tr es trastuzumab enlazado a través del resto conector MCC al resto de fármaco maitansinoide DM1 (documentos US 5208020; US 6441163). La proporción de fármaco con respecto a anticuerpo o carga de fármaco está representada por p en la estructura anterior de trastuzumab-MCC-DM1 y oscila en valores enteros de 1 a 8. Trastuzumab-MCC-DM1 incluye todas las mezclas de conjugados anticuerpo-fármaco fijados y cargados de diversas formas donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 restos de fármaco están fijados covalentemente al anticuerpo trastuzumab (documentos US 7097840; US 2005/0276812; US 2005/0166993). La carga de fármaco promedio es de aproximadamente 3,5.
Trastuzumab se puede producir por un cultivo en suspensión de células de mamífero (ovario de hámster chino, CHO). El protoncogén HER2 (o c-erbB2) codifica una proteína receptora transmembranaria de 185 kDa, que está relacionada estructuralmente con el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Trastuzumab es un anticuerpo que tiene residuos de unión a antígeno de, o derivados de, el anticuerpo 4D5 murino (ATCC CRL 10463, depositado en la American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Md. 20852 conforme al Tratado de Budapest el 24 de mayo de 1990). Los anticuerpos 4D5 humanizados ejemplares incluyen huMAb4D5-1, huMAb4D5-2, huMAb4D5-3, huMAb4D5-4, huMAb4D5-5, huMAb4D5-6, huMAb4D5-7 y huMAb4D5-8 (HERCEPTIN®) como en el documento US 5821337.
Trastuzumab-MCC-DM1 se puede preparar de acuerdo con el ejemplo 1 de la publicación de solicitud de EE. UU. n.° 20110165155, por ejemplo.
Formulaciones de trastuzumab-MCC-DMI
Se puede formular trastuzumab-MCC-DM1 de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar para su uso en una combinación terapéutica. Las composiciones farmacéuticas comprenden trastuzumab-MCC-DM1 en asociación con uno o más vehículos, deslizantes, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles en agua y/o hinchables, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular usado dependerá de los medios y el propósito con el que se aplica el compuesto de la presente invención. Los disolventes se seleccionan, en general, en base a disolventes reconocidos por expertos en la técnica como seguros (GRAS) para administrarse a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos, tales como agua y otros disolventes no tóxicos que sean solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc., y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, coadyuvantes tecnológicos, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, el medicamento).
Las formulaciones se pueden preparar usando procedimientos de disolución y mezcla convencionales. Por ejemplo, el principio activo (es decir, un compuesto de la presente divulgación o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de formación de complejos conocido) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para posibilitar el cumplimiento por parte del paciente de la pauta prescrita.
La composición (o formulación) farmacéutica para su aplicación se puede envasar en una variedad de modos dependiendo del procedimiento usado para administrar el fármaco. En general, un artículo para su distribución incluye un recipiente que tiene depositado en el mismo la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como frascos (de plástico y vidrio), sobres, ampollas, bolsas de plástico, cilindros de metal y similares. El recipiente también puede incluir un ensamblaje a prueba de manipulación para evitar el acceso indiscreto al contenido del envase. Además, el recipiente tiene depositado en el mismo una ficha técnica que describe el contenido del recipiente. La ficha técnica también puede incluir advertencias apropiadas.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar para diversas vías y tipos de administración con diluyentes, vehículos, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18.a edición, Mack Publ. Co., Easton, PA), en forma de una formulación liofilizada, polvo molido o una solución acuosa. Se puede llevar a cabo la formulación al mezclar a temperatura ambiente, al pH apropiado y en el grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no sean tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y de la concentración del compuesto, pero puede oscilar de aproximadamente 3 a aproximadamente 8.
La formulación farmacéutica es preferentemente estéril. En particular, las formulaciones que se van a usar para su administraciónin vivodeben ser estériles. Dicha esterilización se consigue fácilmente por filtración a través de membranas de filtración estériles.
La formulación farmacéutica habitualmente se puede almacenar como una composición sólida, una formulación liofilizada o como una solución acuosa.
Las formulaciones farmacéuticas de la divulgación se dosificarán y administrarán de una manera, es decir, cantidades, concentraciones, posologías, ciclo, vehículos y vía de administración, consecuentes con la buena práctica médica. Los factores a tener en consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se trata, la afección clínica del paciente individual, el motivo del trastorno, el sitio de administración del agente, el procedimiento de administración, la posología de administración y otros factores conocidos por los médicos de cabecera.
Los diluyentes, vehículos, excipientes y estabilizantes aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tampones, tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes, incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, butilo, etanol o alcohol bencílico; alquilparabenos, tales como metil- o propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como seroalbúmina, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos, tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos, incluyendo glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes, tales como EDTA; glúcidos, tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales, tales como sodio; complejos de metal (por ejemplo, complejos Zn-proteína); y/o tensioactivos no iónicos, tales como TWEEN™, incluyendo Tween 80, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG), incluyendo PEG400. Los ingredientes farmacéuticos activos también se pueden atrapar en microcápsulas preparadas, por ejemplo, por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, por ejemplo, hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina y microcápsulas de poli(metacrilato de metilo), respectivamente, en sistemas de administración de fármacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Dichas técnicas se divulgan en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a edición, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA. Se pueden encontrar otros ejemplos de formulaciones de fármacos en Liberman, H. A. y Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, vol. 3, 2.a ed., New York, NY.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para las vías de administración detalladas en el presente documento. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. En general, las técnicas y formulaciones se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences 18.a ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA. Dichos procedimientos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme y estrechamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y, a continuación, si fuera necesario, conformando el producto.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser una solución o una suspensión en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral no tóxico, tal como una solución en 1,3-butanodiol o preparada a partir de un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden emplear convencionalmente aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, asimismo, se pueden usar ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.
La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar con el material de vehículo para producir una única forma farmacéutica variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación de liberación prolongada pretendida para su administración oral a seres humanos puede contener de aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de material de vehículo que puede variar de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 95 % de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente mensurables para su administración. Por ejemplo, una solución acuosa pretendida para su infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 |jg del ingrediente activo por mililitro de solución para que se pueda producir la infusión de un volumen adecuado a una tasa de aproximadamente 30 ml/h.
Las formulaciones adecuadas para su administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones se pueden envasar en recipientes de dosis unitarias o dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que solo requiera la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua, para su inyección de inmediato antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables preparadas en el momento de su uso se preparan a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles de la clase descrita previamente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferentes son las que contienen una dosis diaria o subdosis diaria unitaria, como se enumera anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Como propuesta general, la cantidad farmacéuticamente eficaz inicial de trastuzumab-MCC-DMI administrada por dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0,3 a 15 mg/kg/día de peso corporal del paciente.
Una formulación de T-DM1 (KADCYLA®, ado-trastuzumab emtansina) comercial es un polvo liofilizado sin conservantes de blanco a blanquecino estéril en viales de único uso. Cada vial contiene 100 mg o 160 mg de ado-trastuzumab emtansina. Después de la reconstitución, cada vial de único uso contiene ado-trastuzumab emtansina (20 mg/ml), polisorbato 20 [0,02 % (p/v)], succinato de sodio (10 mM) y sacarosa [6 % (p/v)] con un pH de 5,0 y una densidad de 1,026 g/ml. La solución resultante que contiene 20 mg/ml de adotrastuzumab emtansina se administra por infusión intravenosa después de la dilución.
Administración de composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar por cualquier vía apropiada para la afección que se va a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, parenteral (incluyendo técnicas subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, por inhalación, intradérmica, intratecal, epidural y por infusión), transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. La administración tópica también puede implicar el uso de administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. Para el tratamiento inmunodepresor local, los compuestos se pueden administrar por administración intralesional, incluyendo perfusión o, de otro modo, poniendo en contacto el injerto con el inhibidor antes del trasplante. Se apreciará que la vía preferente puede variar, por ejemplo, con la afección del receptor. Cuando el compuesto se administra por vía oral, se puede formular como una pastilla, cápsula, comprimido, etc., con un vehículo, deslizante o excipiente farmacéuticamente aceptable. Si el compuesto se administra por vía parenteral, se puede formular con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable o diluyente, y en una forma inyectable de dosificación unitaria, como se detalla a continuación.
Artículos de fabricación
Los artículos de fabricación, o "kits", que contienen trastuzumab-MCC-DM1 son útiles para los procedimientos de tratamiento que se proporcionan en el presente documento. En un modo de realización, el kit comprende un recipiente que comprende trastuzumab-MCC-DM1. El kit puede comprender además una ficha técnica o prospecto del envase en o asociado con el recipiente. El término "prospecto del envase" se usa para referirse a las instrucciones incluidas habitualmente en los envases comerciales de productos terapéuticos que contienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias en relación con el uso de dichos productos terapéuticos. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringuillas, envases alveolados, etc. El recipiente se puede formar a partir de una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico. El recipiente puede contener trastuzumab-MCC-DM1, o una formulación del mismo, que sea eficaz para su uso en un procedimiento de tratamiento en el presente documento, y puede tener un orificio de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tenga un tapón perforable con una aguja de inyección hipodérmica). La ficha técnica o prospecto del envase indica que la composición se usa en un procedimiento de tratamiento como se describe y reivindica en el presente documento. El artículo de fabricación también puede contener otro recipiente que comprenda un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyectables (BWFI), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringuillas.
El kit puede comprender además instrucciones para la administración de trastuzumab-MCC-DM1. Por ejemplo, si el kit comprende una primera composición que comprende trastuzumab-MCC-DM1 y una segunda formulación farmacéutica, el kit puede comprender además instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de las primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente que necesite de las mismas.
Ejemplos
Ejemplo 1
Estudio clínico de fase III
Este estudio (identificador en clinicaltrials.gov n.° NCT01120184; número de estudio BO22589) es un estudio de fase III, multicéntrico, de 3 grupos y aleatorizado que evaluó la eficacia y seguridad de trastuzumab emtansina (T-DM1) con pertuzumab o trastuzumab emtansina (T-DM1) en solitario (es decir, con pertuzumab-placebo), frente a la combinación de trastuzumab (Herceptin) más taxano (docetaxel o paclitaxel) en pacientes con cáncer de mama metastásico no tratado previamente o localmente avanzado progresivo o recidivante positivo para HER2 (véase la FIG. 6).
Factores de estratificación: región mundial, tratamiento neoadyuvante anterior (en caso afirmativo: trastuzumab/lapatinib anterior), enfermedad visceral.
Criterio de valoración principal: supervivencia sin progresión (SSP) por un centro de revisión independiente (CRI), evaluada con ausencia de inferioridad y superioridad.
Criterios de valoración secundarios clave: supervivencia global (SG), SSP por el investigador, tasa de respuesta objetiva (TRO), seguridad, desenlaces informados por el paciente.
Los criterios de inclusión y exclusión para este estudio son como sigue:
Criterios
Los criterios de inclusión son como sigue: 1) pacientes adultos >/=18 años; 2) cáncer de mama positivo para HER2; 3) adenocarcinoma de mama confirmado histológica o citológicamente con enfermedad localmente recidivante o metastásica, y ser candidato a quimioterapia. Los pacientes con enfermedad localmente avanzada deben tener una enfermedad recidivante o progresiva, que no debe ser susceptible a resección con intención curativa; 4) los pacientes deben tener una enfermedad mensurable y/o no mensurable que debe ser evaluable según RECIST 1.1; 5) estado funcional ECOG de 0 o 1; 6) función de los órganos adecuada como se determina por resultados de laboratorio.
Los criterios de exclusión son como sigue: 1) antecedentes de quimioterapia anterior (o alguna) para cáncer de mama metastásico o enfermedad localmente avanzada recidivante; 2) un intervalo de <6 meses desde la última dosis de quimioterapia citotóxica con alcaloide de la vinca o taxano hasta el momento del diagnóstico metastásico; 3) tratamiento hormonal <7 días antes de la aleatorización; 4) tratamiento con trastuzumab y/o lapatinib (tratamiento neo- o adyuvante) <21 días antes de la aleatorización; 5) tratamiento anterior con trastuzumab emtansina o pertuzumab.
Los criterios de valoración fueron como sigue:
Los criterios de valoración principales se evaluaron usando las siguientes medidas: 1) supervivencia sin progresión (SSP) en base a evaluaciones tumorales realizadas por un centro de revisión independiente (CRI); y 2) incidencia de acontecimientos adversos (AA).
Los criterios de valoración secundarios se evaluaron usando las siguientes medidas: 1) supervivencia global (SG) truncada a los 2 años; 2) tasa de supervivencia de 1 año; 3) tasa de supervivencia global (SG); 4) tasa de respuesta global u objetiva; 5) duración de la respuesta; 6) tiempo hasta el fracaso del tratamiento como se evalúa por el centro de revisión independiente (CRI); y 7) tasa de beneficio clínico.
Como se muestra en la FIG. 7, los datos sugieren un efecto que favorece a T-DM1 (Kadcyla®) para pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 metastásico de primera línea que habían recibido previamente tratamiento con taxano.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Trastuzumab-MCC-DMI para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer de mama metastásico positivo para HER2 que no ha recibido tratamiento como tratamiento metastásico, comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente humano que tiene dicho cáncer de mama una cantidad terapéuticamente eficaz de trastuzumab-MCC-DM1 en solitario, en el que el paciente humano recibió tratamiento con un taxano antes del tratamiento metastásico, y la administración de trastuzumab-MCC-DMI se produce >6 meses después del tratamiento anterior con un taxano y en el que trastuzumab-MCC-DMI es un conjugado anticuerpo-fármaco, que tiene la estructura:
    en la que Tr es trastuzumab enlazado a través del resto conector MCC al resto de fármaco maitansinoide DM1, y en la que p representa la proporción de fármaco con respecto a anticuerpo y oscila en valores enteros de 1 a 8.
  2. 2. Trastuzumab-MCC-DMI para su uso en el procedimiento de la reivindicación 1, en el que el tratamiento anterior al tratamiento metastásico con un taxano se administró como tratamiento adyuvante.
  3. 3. Trastuzumab-MCC-DM1 para su uso en el procedimiento de la reivindicación 1, en el que el tratamiento anterior al tratamiento metastásico con un taxano se administró como tratamiento neoadyuvante.
  4. 4. Trastuzumab-MCC-DM1 para su uso en el procedimiento de la reivindicación 1, en el que se administra trastuzumab-MCC-DM1 cada tres semanas a 3,6 mg/kg.
  5. 5. Trastuzumab-MCC-DM1 para su uso en el procedimiento de la reivindicación 1, en el que se administra trastuzumab-MCC-DM1 cada semana a 2,4 mg/kg.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210330801A1 (en) * 2017-03-02 2021-10-28 Cadila Healthcare Limited Novel protein drug conjugate formulation
US20200114018A1 (en) * 2018-10-15 2020-04-16 Genentech, Inc. Methods of treating residual breast cancer with trastuzumab emtansine
AU2019364258A1 (en) 2018-10-21 2021-06-03 Slsg Limited Llc Combination immunotherapy for treatment of triple-negative breast cancer

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4968603A (en) 1986-12-31 1990-11-06 The Regents Of The University Of California Determination of status in neoplastic disease
US5720937A (en) 1988-01-12 1998-02-24 Genentech, Inc. In vivo tumor detection assay
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
CA2055441C (en) 1989-05-19 2003-01-07 Robert M. Hudziak Her2 extracellular domain
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US6800738B1 (en) 1991-06-14 2004-10-05 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
EP0940468A1 (en) 1991-06-14 1999-09-08 Genentech, Inc. Humanized antibody variable domain
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
EP0604580A1 (en) 1991-09-19 1994-07-06 Genentech, Inc. EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab') 2? ANTIBODIES
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US7371376B1 (en) 1996-10-18 2008-05-13 Genentech, Inc. Anti-ErbB2 antibodies
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
DE69739673D1 (de) 1996-11-27 2009-12-31 Genentech Inc Affinitätsreinigung von Polypeptid-Proteinen auf einer Protein A Matrix
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
WO1999048527A1 (en) 1998-03-27 1999-09-30 Genentech, Inc. Apo-2 ligand-anti-her-2 antibody synergism
ES2292682T3 (es) 1998-05-06 2008-03-16 Genentech, Inc. Purificacion de anticuerpos mediante cromatografia de intercambio ionico.
US6573043B1 (en) 1998-10-07 2003-06-03 Genentech, Inc. Tissue analysis and kits therefor
DK1187632T3 (da) 1999-05-14 2009-04-06 Genentech Inc Behandling med anti-ErbB2-antistoffer
CN100381172C (zh) 1999-06-25 2008-04-16 吉尼泰克公司 使用抗-ErbB2抗体治疗前列腺癌
US20030086924A1 (en) 1999-06-25 2003-05-08 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US7041292B1 (en) 1999-06-25 2006-05-09 Genentech, Inc. Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies
US20040013667A1 (en) 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US6627196B1 (en) 1999-08-27 2003-09-30 Genentech, Inc. Dosages for treatment with anti-ErbB2 antibodies
US6632979B2 (en) 2000-03-16 2003-10-14 Genentech, Inc. Rodent HER2 tumor model
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
PT1282443E (pt) 2000-05-19 2009-12-04 Genentech Inc Análise de detecção génica para melhorar a probabilidade de uma resposta eficaz a uma terapia do cancro com um antagonista de erbb
US6984494B2 (en) 2000-08-15 2006-01-10 Genentech, Inc. Analytical method
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
CA2481515C (en) 2002-04-10 2013-10-01 Genentech, Inc. Anti-her2 antibody variants
US20050276812A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
EP2263691B1 (en) 2002-07-15 2012-08-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Treatment of cancer with the recombinant humanized monoclonal anti-erbb2 antibody 2C4 (rhuMAb 2C4)
CA2496060C (en) 2002-09-11 2015-08-04 Genentech, Inc. Protein purification by ion exchange chromatography
HK1078613A1 (zh) 2002-11-21 2006-03-17 Genentech, Inc. 通过抗-erbb2抗体医治非恶性疾病或病患的疗法
PT3095793T (pt) 2003-07-28 2020-05-04 Genentech Inc Redução da lixiviação de proteína a durante a cromatografia por afinidade com proteína a
US7004206B2 (en) 2004-01-29 2006-02-28 Viken James P Automatic fluid exchanger
WO2005099756A2 (en) 2004-04-08 2005-10-27 Agus David B ErbB ANTAGONISTS FOR PAIN THERAPY
GT200500155A (es) 2004-06-16 2006-05-15 Terapia del càncer resistente al platino
KR20110050567A (ko) 2004-07-22 2011-05-13 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ２ 항체 조성물
US20060067930A1 (en) 2004-08-19 2006-03-30 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US20060121044A1 (en) 2004-12-07 2006-06-08 Genentech, Inc. Selecting patients for therapy with a her inhibitor
UA94899C2 (ru) 2005-01-21 2011-06-25 Дженентек, Инк. Фиксированное дозирование антител к her
DK1850874T3 (da) 2005-02-23 2013-11-11 Genentech Inc Forlængelse af tid til sygdomsprogression eller overlevelse for ovariecancer ved anvendelse af pertuzumab
WO2006096861A2 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Genentech, Inc. METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS RESPONSIVE TO TREATMENT WITH HER DIMERIZATION INHIBITORS (HDIs)
US20060212956A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Genentech, Inc. Animal model of ligand activated HER2 expressing tumors
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
US20070009976A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Helmut Lenz Detection of a target antigen irrespective of the presence or absence of a corresponding therapeutic antibody
PE20070207A1 (es) 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
US7700299B2 (en) 2005-08-12 2010-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Method for predicting the response to a treatment
DE602006021205D1 (de) 2005-10-07 2011-05-19 Exelixis Inc Azetidine als mek-inhibitoren bei der behandlung proliferativer erkrankungen
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
BRPI0712077A2 (pt) 2006-05-01 2012-01-17 Genentech Inc prolongamento de sobrevivência de pacientes com cáncer com niveis elevados de egf ou tgf-alfa
BRPI0715829A2 (pt) 2006-08-21 2013-07-23 Hoffmann La Roche terapia de tumor com um anticorpo anti-vegf
WO2008031531A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Tumor therapy with a combination of anti-her2 antibodies
BRPI0808418A2 (pt) 2007-03-02 2014-07-22 Genentech, Inc Predição de resposta a um inibidor de her
CA2687819A1 (en) 2007-06-06 2008-12-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Composition of a first non-labeled monoclonal antibody binding to a tumor antigen and a non-cross reactive second monoclonal antibody labeled with a nir fluorescence label
US9551033B2 (en) 2007-06-08 2017-01-24 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
ES2583377T3 (es) 2007-06-08 2016-09-20 Genentech, Inc. Marcadores de expresión génica de la resistencia tumoral al tratamiento con inhibidor de HER2
CA2699202C (en) 2007-09-12 2016-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
BRPI0817182A2 (pt) 2007-10-30 2015-03-17 Genentech Inc Método para purificar um anticorpo e composições
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
WO2009111707A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Genentech, Inc. Combination therapy with c-met and her antagonists
HUE035184T2 (en) 2008-03-18 2018-05-02 Genentech Inc Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and docetaxel
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
SG176073A1 (en) 2009-05-29 2011-12-29 Hoffmann La Roche Modulators for her2 signaling in her2 expressing patients with gastric cancer
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
WO2011069074A2 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
MX2013006392A (es) 2010-12-09 2013-12-06 Genentech Inc Tratamiento de cancer positivo para her2 con paclitaxel y trastuzumab-mcc-dm1.

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