ES2973088T3 - Tratamiento de enfermedades relacionadas con la hiperactividad del sistema de complemento - Google Patents
Tratamiento de enfermedades relacionadas con la hiperactividad del sistema de complementoInfo
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Abstract
El aumento del nivel del factor I por encima de los niveles fisiológicos se puede utilizar para tratar enfermedades en las que la patología subyacente está relacionada con la hiperactividad del ciclo de retroalimentación de C3b y la generación y los efectos proinflamatorios de iC3b. Se describen métodos, agentes y composiciones para el tratamiento de dichas enfermedades. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento de enfermedades relacionadas con la hiperactividad del sistema de complemento
Esta invención se refiere a agentes y composiciones para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (AMD).
El sistema de complemento comprende un conjunto de unas 30 proteínas que pueden localizarse en la fase fluida (generalmente, en el plasma) o en las superficies de las células en las que se expresan las proteínas. El sistema cumple varias funciones biológicas importantes relacionadas con la inmunidad tanto innata como adaptativa y es filogenéticamente antiguo. Debe reconocer las entidades extrañas (no propias), reaccionar ante ellas de forma altamente amplificable para desencadenar una respuesta biológica defensiva eficaz y, sin embargo, mantener el sistema bajo un estricto control para evitar daños colaterales ("propios"). Los componentes pueden agruparse en ocho clases funcionales:
1. Moléculas de reconocimiento que se unen a patrones moleculares asociados a patógenos que no se encuentran en el organismo huésped (por ejemplo, carbohidratos bacterianos) o a antígenos definidos mediante un encuentro previo o como parte del repertorio de inmunoglobulinas preexistente. Un ejemplo es la lectina de unión a manano (MBL).
2. Proteínas efectoras centrales no enzimáticas que sufren combinaciones y transformaciones críticas para el sistema (por ejemplo, C3, C4)
3. Efectores enzimáticos centrales que también participan en estos procesos (por ejemplo, C1 esterasa, C2, Factor B)
4. Amplificadores de los procesos de activación enzimática (Factor D) o no enzimática (Properdina)
5. Componentes terminales que no sufren procesos de retroalimentación pero que dan lugar al complejo citolítico final de ataque a la membrana (componentes C5 a C9)
6. Reguladores negativos solubles enzimáticos (Factor I) o no enzimáticos (por ejemplo, Factor H, C4bp) 7. Reguladores negativos situados en la superficie de las células a las que protegen contra el ataque del sistema endógeno del complemento. (por ejemplo, CR1,DAF, MCP,CD59)
8. Receptores que permiten la señalización celular por productos de la activación del complemento, conectando así el proceso con otras funciones inmunitarias y de regulación celular (por ejemplo, CR2, CR3, C3a, receptor de C5a).
Aunque las funciones generales del sistema de complemento se conocen desde hace varias décadas, los detalles de los procesos, su evolución y regulación y la relación del sistema con la inmunidad celular son logros científicos más recientes. Estos avances pueden resumirse como sigue(deLachmann PJ (1979) An evolutionary view of the complement system. Behring Inst Mitt no 6325-37):
1. El sistema de arqueocomplemento consistía probablemente en una forma de la proteína C3 sola, que era escindida por proteasas microbianas en C3a y C3b. El pequeño fragmento C3a es un factor quimiotáctico. El fragmento grande, el C3b, adquiere brevemente la capacidad de adherirse covalentemente al microbio tras la escisión de su grupo éster tiol. El C3b unido actúa como un "marcador de opsonización" que marca al microbio para su destrucción por las células fagocíticas. La reciente determinación de las estructuras cristalinas de C3 y C3b (Janssen BJC et al, Nature, 444, 213-6, 2006) ha mostrado cómo el éster tiol está enterrado dentro de la molécula C3 multidominio y queda expuesto en C3b tras una importante reordenación de los dominios.
2. El sistema de complemento alcanzó un nivel primario de amplificación mediante la adición de la proteasa Factor B, que media la retroalimentación positiva al combinarse con el producto C3b para formar un complejo, C3bB, que tras ser escindido por proteasas microbianas o de otro tipo forma una convertasa, C3bBb, capaz de activar más C3.
3. Este sistema se amplificó aún más para crear la actual "vía alternativa" o bucle de "retroalimentación de C3b" mediante el reclutamiento del Factor D, una proteasa probablemente utilizada para otros fines y que sólo es activa cuando su sustrato, el Factor B, forma un complejo con C3b. La FD resiste a todos los inhibidores de la proteasa plasmática y permite el funcionamiento del ciclo de retroalimentación de la C3b en el plasma.
4. Junto con la Properdina, estos componentes crearon la base de la respuesta rápida y altamente amplificada a los patógenos externos. Siguieron la adición de la lectina y los sistemas "clásicos" (activados por anticuerpos).
5. El sistema de control correspondiente para evitar la generación excesiva de C3b en vertebrados superiores con circulación sanguínea bombeada lo proporcionó una proteasa plasmática soluble (FI) que cataliza la escisión de C3b en iC3b (la "Primera pinza"). El factor I escindirá el C3b sólo cuando éste forme un complejo con una molécula con "actividad de cofactor del factor I". En el plasma, la principal molécula con esta propiedad es el Factor H.
6. La iC3b no puede participar en la formación de la convertasa y, por tanto, en la amplificación, pero puede funcionar como un potente agente proinflamatorio a través de la interacción con el receptor del complemento tipo 3 (CR3, CD11b/CD18) una proteína integral de membrana que se encuentra en los neutrófilos y monocitos y que se une a la iC3b, una reacción potenciada si también se une a carbohidratos microbianos (por ej.g. betaglucano, (Xia Y, Vetvicka V, Yan J, Hanikyrová M, Mayadas T, Ross GD (1999) The beta-glucan-binding lectin site of mouse CR3 (CD11b/CD18) and its function in generating a primed state of the receptor that mediates cytotoxic activation in response to iC3b-opsonized target cells. J Immunol, 162 (4): 2281-90J.
7. El iC3b puede descomponerse aún más por el Factor I (FI) y el cofactor unido a la membrana CR1 (CD35) en un llamado "Segundo clip" que da lugar a C3d,g - un fragmento de C3 que no es proinflamatorio (sin embargo, tiene un efecto sobre el sistema inmunitario adaptativo mediante la estimulación de la producción de anticuerpos específicos a través de la interacción con CR2) y C3c.
Estos procesos se ilustran en la Figura 1. Esto muestra un esquema de la activación del sistema de complemento iniciado por eventos de reconocimiento al principio de las vías y amplificado por el bucle de amplificación de C3b - la generación y desactivación de iC3b. El bucle de amplificación de C3b también se muestra en la Figura 2. Este bucle de amplificación es un equilibrio entre dos ciclos que compiten entre sí y que actúan sobre el C3b: el ciclo de retroalimentación del C3, que potencia la amplificación, y el ciclo de descomposición del C3, que la regula a la baja. Es únicamente del equilibrio entre sus velocidades de reacción de lo que depende la amplificación. El ciclo de descomposición del C3 genera iC3b como su principal producto de reacción. El iC3b, a través de su reacción con las integrinas leucocitarias (y receptores del complemento) CR3 (CD11b/CD 18) y CR4 (CD11c/CD18) es el mecanismo más importante por el que el complemento media en la inflamación.
El documento US 2007/238654 A1 describe el uso de la compstatina y sus análogos inhibidores del complemento para tratar y/o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad y otras afecciones que cursan con degeneración macular, neovascularización coroidea y/o neovascularización retiniana.
El documento US 2008/233113 A1 se refiere a un método de inhibición de la activación del complemento con anticuerpos antifactor C3 humanos.
El documento US 2007/020647 A1 se refiere a polimorfismos y haplotipos del gen del factor H asociados a un riesgo elevado o reducido de padecer AMD.
Lachmann, P.J. y Halbwachs, L., 1975. Inmunología clínica y experimental, 21(1), p.109 describe la influencia de la concentración del inactivador de C3b (KAF) en la capacidad del suero para favorecer la activación del complemento.
Yates, J.R., et al., 2007. New England Journal of Medicine, 357(6), pp.553-561 describe una Variante C3 del complemento y el riesgo de Degeneración Macular Asociada a la Edad.
La invención deriva de la comprensión de que los factores genéticos predisponentes de varias enfermedades inflamatorias sirven todos para potenciar la actividad del ciclo de retroalimentación de C3b creando así un fenotipo proinflamatorio del que la formación de iC3b y su reacción con CR3 es un componente crítico.
Según la invención se proporciona el Factor I, o un fragmento o derivado del Factor I que tenga al menos un 90% de identidad de aminoácidos en toda la longitud de la secuencia con el Factor I nativo y que conserve la actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b, para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (AMD), a una dosis que aumente el nivel de actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b en un sujeto a un nivel que supere un nivel normal de actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b, en donde un nivel normal de actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b lo proporciona el Factor I en el intervalo de 30-40 pg/ml de Factor I en el plasma de un sujeto.
Según la invención también se proporciona el uso del Factor I, o un fragmento o derivado del Factor I que tenga al menos un 90% de identidad de aminoácidos en toda la longitud de la secuencia con el Factor I nativo y que conserve la actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b, en la fabricación de un medicamento para la prevención, el tratamiento o la mejora de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (AMD), a una dosis que aumente el nivel de actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b en un sujeto a un nivel que supere un nivel normal de actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b, en donde un nivel normal de actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b lo proporciona el Factor I en el intervalo de 30-40 pg/ml de Factor I en el plasma de un sujeto.
Se proporciona además según la invención una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (AMD), en donde la composición farmacéutica en forma de dosis unitaria comprende de 6.5mg a menos de 50mg, preferiblemente 10-20mg, de Factor I, o un fragmento o derivado del Factor I que tenga al menos un 90% de identidad de aminoácidos en toda la longitud de la secuencia con el Factor I nativo y que conserve la actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b, y una portadora, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El término "ciclo de retroalimentación del complemento C3b" se utiliza en la presente para referirse a un ciclo de retroalimentación positiva que actúa a través de C3b (el principal producto de la escisión de C3), que interactúa con los factores B y D de la vía alternativa para formar una enzima de escisión de C3.
"Sobreactividad del ciclo de retroalimentación del complemento C3b", significa que hay un aumento de la formación de la enzima que elimina el C3 en comparación con un sujeto normal, con el consiguiente aumento del recambio de C3 y de los componentes de la vía alternativa. El recambio de C3 puede medirsein-vivoutilizando C3 marcado con 125I. Alternativamente, el recambio de C3 puede medirse indirectamentein vitrodeterminando la tasa de conversión de C3 en iC3b cuando se administra un pequeño estímulo activador del complemento (como se describe en Lachmann PJy Halbwachs L (1975) The influence of C3b inactivator (KAF) concentration on the ability of serum to support complement activation. Clin Exp Immunol 21 109j.
Preferiblemente, la AMD está asociada a una predisposición permanente a la hiperactividad del ciclo de retroalimentación de C3b. Esto significa que siempre que el sistema de complemento se activa durante el curso de la enfermedad, se produce una hiperactividad del ciclo de retroalimentación de C3b. Esto se distingue de las enfermedades en las que puede haber una susceptibilidad temporal a la hiperactividad del ciclo de retroalimentación de C3b, por ejemplo, durante una fase concreta de la enfermedad. Se ha informado de que el factor I y el factor H están disminuidos en las fases previas o iniciales de la platina de exacerbación, pero no durante la mayor parte de la platina de regresión del lupus eritematoso sistémico (LES).
El sujeto puede tener una predisposición genética a la AMD con o sin antecedentes familiares de AMD. En consecuencia, la invención puede comprender además determinar si el sujeto tiene una predisposición genética a la enfermedad o antecedentes familiares de la misma, y administrar la profilaxis o terapia adecuadas en función del resultado de la determinación. Ejemplos de predisposiciones genéticas a enfermedades asociadas con la hiperactividad del ciclo de retroalimentación de C3b del complemento (preferiblemente una predisposición continua a la hiperactividad del ciclo de retroalimentación de C3b) son: una mutación en el Factor H que reduce su capacidad para funcionar como cofactor del Factor I en comparación con el Factor H de tipo salvaje; una mutación en el Factor H que reduce su unión al C3b en comparación con el Factor H de tipo salvaje; deficiencia homocigota del Factor H; una mutación en la proteína cofactor de membrana (MCP) que reduce su función en comparación con la MCP de tipo salvaje; deficiencia heterocigota del Factor I; una mutación de ganancia de función en el Factor B; o un alotipo C3F.
Todos los alelos predisponentes comparten la propiedad de potenciar la actividad del bucle de amplificación de C3b ya sea regulando al alza el ciclo de retroalimentación de C3b o regulando a la baja el ciclo de descomposición de C3b. Todos ellos promueven, por tanto, un fenotipo hiperinflamatorio del complemento. Esto producirá sus efectos mediante el aumento de la producción de C5a y del complejo de ataque de membrana y, lo que es más importante, mediante el aumento de la producción de iC3b que, a través de su reacción con CR3 (CD11b/CD18) y CR4 (CD11 c/CD18) en neutrófilos, monocitos y células NK, proporciona el mecanismo proinflamatorio más potente del complemento.
Se describen en la presente agentes con actividad inactivadora de C3b y degradadora de iC3b.
El término "agente con actividad de inactivación de C3b y degradación de iC3b" se utiliza en la presente para referirse a un agente con actividad de proteasa de serina capaz de catalizar la escisión de C3b a iC3b (el "Primer Clip") y la degradación de iC3b (el "Segundo Clip"). El agente puede necesitar uno o más cofactores para catalizar estas reacciones. Por ejemplo, el factor H puede ser necesario para el primer clip y el CR1 para el segundo. El agente utilizado en la presente invención es el Factor I, o un fragmento o derivado del Factor I que tenga al menos un 90% de identidad de aminoácidos en toda la longitud de la secuencia con el Factor I nativo y que conserve la actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b.
Un ejemplo preferido del agente es el Factor I. Sin embargo, puede utilizarse alternativamente un fragmento o derivado del Factor I que tenga al menos un 90% de identidad de aminoácidos en toda la longitud de la secuencia con el Factor I nativo y que conserve la actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b. El Factor I, o fragmento o derivado, puede ser Factor I derivado del plasma, o Factor I recombinante, o fragmento o derivado. Preferiblemente, el Factor I es de la misma especie que el sujeto.
La actividad de degradación del iC3b puede prepararse proporcionando una proteína que comprenda una secuencia que difiera de la secuencia nativa del Factor I por una o más sustituciones conservadoras de aminoácidos, y/o por deleción de uno o más residuos de aminoácidos. Preferiblemente, un derivado del Factor I conserva al menos un 95% de identidad de aminoácidos en toda la longitud de la secuencia con el Factor I nativo.
También se prevé que el agente pueda proporcionarse en una forma que requiera modificación (por ejemplo, antes de la administración, oin vivo)para proporcionar la actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b.
Pueden administrarse uno o más agentes con actividad inactivadora de C3b y degradadora de iC3b. Preferiblemente, el agente o agentes no se administran con Factor H.
Preferiblemente, el sujeto tiene un nivel normal de actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b proporcionado por el Factor I del sujeto. Se considera que un nivel normal está en el intervalo de 30-40pg/ml de Factor I en el plasma del sujeto.
La medición del Factor I plasmático puede determinarse mediante métodos convencionales, por ejemplo antigénicamente, mediante inmunodifusión radial, electroforesis "cohete" o nefelometría, o funcionalmente, mediante conglutinina (Lachmann y Muller-Eberhard, 1968, J. Immunol. 100, 691), o un ensayo de inhibición hemolítica (Lachmann, Nicol y Aston, 1973, Immunochem 10695).
Preferiblemente, el nivel de la actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b en el plasma del sujeto aumenta al menos un 10% por encima del nivel normal, preferiblemente durante un periodo de al menos una a dos semanas. Sin embargo, preferiblemente el nivel de actividad en el plasma del sujeto no aumenta más del 50%, preferiblemente no más del 25% por encima del nivel normal.
El agente se utiliza preferentemente a una dosis para aumentar el nivel de actividad en el plasma del sujeto en al menos un 10% por encima del nivel normal, preferentemente durante un periodo de al menos una a dos semanas. Sin embargo, preferiblemente la dosis aumenta el nivel de actividad en el plasma del sujeto en no más del 50%, preferiblemente no más del 25% por encima del nivel normal.
El agente (preferentemente el Factor I) se utiliza preferentemente a una dosis de hasta 20mg/kg, por ejemplo de 0,001 ó 0,05mg/kg a 20mg/kg, más preferentemente de menos de 6mg/kg, por ejemplo de 0,001 ó 0,05mg/kg a menos de 6mg/kg, más preferiblemente hasta 1,5mg/kg, por ejemplo 0,001, 0,05, o 0,2mg/kg a 1,5mg/kg o 0,001,0,05, o 0,2mg/kg a 1mg/kg, o menos de 1mg/kg, por ejemplo 0,001,0,05, o 0,2mg/kg a menos de 1mg/kg. Las dosis preferidas para sujetos humanos son de hasta 250 mg, por ejemplo de 6,5 o 10 mg a 250 mg, preferiblemente menos de 50 mg, por ejemplo de 6,5 o 10 mg a menos de 50 mg, o de 10 a 20 mg. Para la administración sistémica, el agente puede administrarse preferentemente a una dosis de hasta 250 mg, por ejemplo de 6,5 o 10 mg a 250 mg, preferentemente de 6,5 o 10 mg a menos de 50 mg, por ejemplo de 10 a 20 mg. Para la administración intravenosa o intramuscular, el agente puede administrarse preferentemente a una dosis de 0,05 a 20mg/kg, por ejemplo de 0,05 a menos de 6mg/kg, o de 0,05 a menos de 1mg/kg. Para la administración intraocular, el agente puede administrarse a una dosis de 0,001 a 1mg/factor ocular I.
El nivel de actividad puede incrementarse administrando el Factor I o el fragmento o derivado al menos una vez al mes, o al menos una vez al día.
Se apreciará que la frecuencia adecuada de administración del Factor I o del fragmento o derivado dependerá de muchos factores, como la vía de administración, el tipo de enfermedad y la gravedad, la platina de la enfermedad, la vida media plasmática de la actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b en el preparado (se cree que la vida media plasmática del Factor I es de aproximadamente una semana), los niveles de factor I de fondo en el paciente, el nivel deseado de concentración de proteína en estado estacionario, la influencia de cualquier agente terapéutico utilizado en combinación con el método de tratamiento de la invención, la edad, la salud y el sexo del sujeto. En muchos casos, será conveniente controlar la evolución de la enfermedad para determinar el efecto del tratamiento y, en función de los resultados, determinar si se debe continuar o no con el tratamiento y la frecuencia adecuada del mismo.
El factor I o el fragmento o derivado se administra preferentemente cada 2 a 4 semanas. El progreso de la AMD puede controlarse determinando el grado de formación de drusas (depósitos que se acumulan bajo el epitelio pigmentado de la retina). Si la extensión de la formación de drusas se reduce, o si la tasa de formación de drusas se reduce por el tratamiento, entonces la frecuencia de administración del Factor I o del fragmento o derivado también puede reducirse.
Alternativa o adicionalmente, el progreso de la AMD puede controlarse midiendoin vivola cantidad de fragmentos de C3 unidos en la retina. Esto puede lograrse, por ejemplo, administrando un agente de unión que se una a iC3b pero no a C3 o C3b. Preferiblemente, el agente de unión es un anticuerpo monoclonal o un fragmento o derivado del mismo que conserva la especificidad de unión para iC3b. Se apreciará que el anticuerpo monoclonal o fragmento o derivado no debe inducir una reacción inmunitaria adversa en el sujeto al que se administra. Así, puede ser deseable utilizar un anticuerpo monoclonal humanizado, o un derivado como un Fv de cadena simple, cuando el sujeto sea un sujeto humano.
La preparación de un anticuerpo monoclonal que se une a iC3b (pero no a C3 nativo o C3b) se describe en Lachmann et al. (Immunology, 1980, 41(3): 503-515 - Clon 9). Este anticuerpo está disponible comercialmente en Hycult Biotechnology b.v. (N° de catálogo HM2199, Anticuerpo monoclonal frente a C3g humano, clon 9, también conocido como YB2/90-5-20; el anticuerpo reconoce iC3b, C3dg y C3g en plasma, pero no reconoce C3 ni C3b). Un Fv de cadena simple derivado de YB2/90-5-20 puede utilizarse como agente de unión adecuado para su administración a un sujeto humano.
El aglutinante debe estar etiquetado para que pueda ser detectado. En una realización preferida, el agente de unión está marcado con fluoresceína. Tras su inyección intravenosa, tiñe los depósitos del ojo, que pueden cuantificarse mediante fluorografía.
Se apreciará que los agentes de unión que se unen a iC3b, pero no a C3 o C3b, pueden utilizarse para el diagnóstico de una lesión inflamatoria en el ojo, por ejemplo como resultado de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (AMD).
Se describe en la presente un método para diagnosticar si un sujeto tiene una lesión inflamatoria en un ojo, que comprende administrar al sujeto un agente de unión que se une a iC3b, pero no a C3 o C3b, y determinar si el agente de unión se une a la retina en el ojo del sujeto.
La presencia del aglutinante unido a la retina en el ojo del sujeto indica que el sujeto tiene una lesión inflamatoria en ese ojo.
Se describe en la presente un método para controlar la progresión de una lesión inflamatoria en un ojo de un sujeto, que comprende administrar al sujeto un agente de unión que se une a iC3b, pero no a C3 o C3b, en un primer momento y en un segundo momento posterior, y determinar la cantidad de agente de unión que se une a la retina en un ojo del sujeto en el segundo momento en relación con el primer momento.
Un aumento de la cantidad de agente aglutinante que se une a la retina en el segundo momento con respecto al primero indica que la lesión inflamatoria ha progresado en el sujeto. La ausencia de cambios en la cantidad de agente aglutinante que se une a la retina en el segundo momento con respecto al primero indica que la lesión inflamatoria no ha progresado en el sujeto. Una disminución de la cantidad de agente aglutinante que se une a la retina en el segundo momento con respecto al primero indica que la lesión inflamatoria ha remitido en el sujeto.
Se apreciará que los métodos descritos en la presente para controlar la progresión de una lesión inflamatoria pueden utilizarse para determinar la eficacia del tratamiento de la lesión inflamatoria en el sujeto.
También se describe en la presente el uso de un agente de unión que se une a iC3b, pero no a C3 o C3b, para diagnosticar una lesión inflamatoria en un ojo de un sujeto, o para controlar la progresión de una lesión inflamatoria en un ojo de un sujeto.
Se describe además en la presente un kit para diagnosticar si un sujeto tiene una lesión inflamatoria, o para controlar la progresión de una lesión inflamatoria, en un ojo del sujeto, que comprende un agente de unión que se une a iC3b, pero no a C3 o C3b, e instrucciones para diagnosticar si el sujeto tiene una lesión inflamatoria, o para controlar la progresión de una lesión inflamatoria, en un ojo del sujeto utilizando el agente de unión. Las instrucciones pueden describir la administración del agente aglutinante al sujeto y/o cómo determinar si el agente aglutinante se une a la retina en un ojo del sujeto.
El agente de unión puede estar marcado con una etiqueta que permita su detección en la retina. Una etiqueta adecuada es una etiqueta fluorescente, por ejemplo un fluoróforo como la fluoresceína.
El agente aglutinante puede administrarse sistémicamente, preferiblemente por vía intravenosa, al sujeto.
También se describe en la presente una composición que comprende un agente de unión que se une a iC3b, pero no a C3 o C3b, junto con una portadora, un excipiente o diluyentes farmacéuticamente aceptables. La composición es preferiblemente adecuada para la administración sistémica, preferiblemente intravenosa.
El agente de unión es preferiblemente un anticuerpo monoclonal o un fragmento o derivado de un anticuerpo monoclonal.
También se describe en la presente un fragmento o derivado de un anticuerpo monoclonal que se une a iC3b, pero no a C3 o C3b. Preferiblemente, el derivado es un Fv de cadena única (scFv), por ejemplo, un scFv de YB2/90-5-20. Preferiblemente, el fragmento o derivado está marcado, convenientemente con una etiqueta fluorescente, por ejemplo, un fluoróforo como la fluoresceína.
Dichos fragmentos o derivados pueden utilizarse como agentes de unión en los métodos o kits descritos en la presente para el diagnóstico de una lesión inflamatoria, o para el seguimiento de la progresión de una lesión inflamatoria, en un ojo de un sujeto.
Los métodos y kits descritos en la presente para el diagnóstico de una lesión inflamatoria, o para el seguimiento de la progresión de una lesión inflamatoria, en un ojo de un sujeto pueden utilizarse para el diagnóstico de la AMD, o para el seguimiento de la progresión de la AMD, en el sujeto.
En aspectos preferidos de la invención, el sujeto es un sujeto humano. Sin embargo, alternativamente puede desearse mejorar, tratar o prevenir (o diagnosticar o controlar la progresión de) la enfermedad en animales no humanos, como los domésticos.
Se proporciona además según la invención una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (AMD), en la que la composición farmacéutica en forma de dosis unitaria comprende de 6.5mg a menos de 50mg, preferiblemente 10-20mg, de Factor I, o un fragmento o derivado del Factor I que tenga al menos un 90% de identidad de aminoácidos en toda la longitud de la secuencia con el Factor I nativo y que conserve la actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b, y una portadora, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica en forma de dosis unitaria puede ser para o estar adaptada para la administración intraocular.
La composición farmacéutica en forma de dosis unitaria puede ser para administración sistémica o estar adaptada a ésta. La composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para, o adaptada para la administración sistémica debe ser estéril, y estar libre de pirógenos y virus
La administración sistémica es preferiblemente intravenosa o intramuscular.
La composición farmacéutica en forma de dosis unitaria puede comprender de 10 mg a menos de 50 mg, preferiblemente de 10 a 20 mg, del factor I o del fragmento o derivado.
La composición farmacéutica en forma de dosis unitaria puede estar destinada o adaptada para su administración a un sujeto humano.
La composición farmacéutica en forma de dosis unitaria puede presentarse en forma sólida, preferentemente liofilizada. El Factor I, o fragmento o derivado, puede ser Factor I derivado del plasma, o Factor I recombinante, o fragmento o derivado.
Las realizaciones preferidas de la invención se describen a continuación con referencia a los dibujos adjuntos en los que:
La Figura 1 muestra un esquema de la activación del sistema de complemento iniciada por los acontecimientos de reconocimiento al principio de las vías y amplificada por el bucle de amplificación de C3b - se observa la generación y desactivación de iC3b y la dependencia de esos acontecimientos del Factor I, los cofactores del Factor I y el Factor H;
La Figura 2 muestra el bucle de amplificación de C3b, que es un equilibrio entre dos vías separadas y competidoras: el ciclo de retroalimentación de C3b y el ciclo de descomposición de C3b; y
La Figura 3 muestra el efecto del aumento de la concentración de factor I (FI) sobre la conversión de C3 por inulina y por IgG agregada.
En una realización preferida, la invención prevé una terapia que al aumentar la concentración de Factor I reduce la actividad del ciclo de retroalimentación de C3b.
1. Asociaciones con enfermedades de la activación aberrante del complemento
Recientes estudios de asociación genética han puesto de manifiesto una fuerte influencia de los componentes del sistema de complemento en varias enfermedades y afecciones, habiéndose centrado la mayor parte de la atención en la degeneración macular asociada a la edad (AMD) y el síndrome hemolítico urémico atípico (aHUS), este último, hasta ahora, más ampliamente estudiado.
Así:
Las mutaciones en el Factor H que confieren una función reducida como cofactor del Factor I o reducen su unión a C3b predisponen a la AMD y al aHUS. La deficiencia homocigota del Factor H también se ha asociado al aHUS, al igual que los autoanticuerpos contra el Factor H
Las mutaciones en la proteína de control del complemento unido a la célula, la proteína cofactor de membrana (MCP o CD46) que dan una función reducida predisponen al aHUS
(La extensa bibliografía sobre estas asociaciones se revisa en Richards A, Kavanagh D, Atkinson JP. (2007) La deficiencia hereditaria de proteínas reguladoras del complemento predispone a la enfermedad humana en estados de lesión aguda e inflamación crónica. Los ejemplos del daño vascular en el síndrome hemolítico urémico atípico y la acumulación de residuos en la degeneración macular asociada a la edad. Adv Immunol. ;96:141-77).
La deficiencia heterocigota del factor I (pero no la deficiencia homocigota (total) del factor I) está asociada al aHUS (Kavanagh D, Richards A, Noris M, Hauhart R, Liszewski MK, Karpman D, Goodship JA, Fremeaux-Bacchi V, Remuzzi G, Goodship TH, Atkinson JP. (2008) Characterization of mutations in complement factor I (CFI) associated with hemolytic uremic syndrome. Mol Immunol. :95-105
Gain-of-function mutations in complement factor B are associated with atypical haemolytic uraemic syndrome. (Goicoechea de Jorge E, Harris c L, Esparza-Gordillo J, Carreras L, Arranz EA, Garrido Ca , Lopez-Trascasa M, Sánchez-Corral P, Morgan BP, Rodriguez de Córdoba S. (2007)Mutations in Factor B that increase its function as a C3-convertase predispose to aHUS Proc Natl Acad Sci U S A.;104(1):240-5)
El alotipo C3F se asocia a un mayor riesgo de AMD /Yates JR, Sepp T, Matharu BK, Khan JC, Thurlby DA. Shahid H, Clayton DG, Hayward C, Morgan J, Wright AF, Armbrecht AM, Dhillon B, Deary IJ, Redmond E, Bird AC, Moore AT, 2007 Variante del complemento C3 y riesgo de degeneración macular asociada a la edad N Engl J Med. ;357:553-61).). También se ha constatado desde hace tiempo que el C3F conlleva un mayor riesgo de enfermedad vascular aterosclerótica (Sorensen H, Dissing J (1975)Association between the C3F gene and atherosclerotic vascular diseases. Hum Hered. ; 25(4):279-83. )
El C3F aumenta el ciclo de retroalimentación del C3b al formar una C3-convertasa más activa (Harris C y Morgan BP comunicación personal)
En los ratones, la glomerulonefritis membranoproliferativa de tipo 2 (GNMP2, una afección inflamatoria renal), se produce espontáneamente en los ratones knockout (k/o) del factor H y provoca el consumo de C3, y el depósito de iC3b en los glomérulos. Si luego se hace que dichos ratones k/o expresen una forma mutante de FH funcionalmente equivalente a la mutante de FH asociada al aHUS en el hombre, desarrollan aHUS pero no MPGN2 /Pickering , de Jorge EG, Martinez-Barricarte R, Recalde S, Garcia-Layana A, Rose KL, Moss J. Walport MJ, Cook HT, de Córdoba SR, Botto M. (2007) Spontaneous hemolytic uremic syndrome triggered by complement factor H lacking surface recognition domains. J Exp Med. 204(6):1249-56. Así pues, tanto el aHUS como la GNMP2 se deben a sutiles diferencias en el control por el Factor H de la descomposición de C3b.
Los ratones knockout de FI no muestran deposición de C3b en sus glomérulos a pesar de tener todo su C3 plasmático convertido en C3b debido a la acción incontrolada del ciclo de retroalimentación de C3b. Los ratones con deficiencia tanto de FI como de Factor H tampoco desarrollan la GNMP2. Sin embargo la inyección de IF en los animales doble k/o restaura el patrón MPGN2 de deposición de C3 en los glomérulos. Este experimento demuestra de forma concluyente que la conversión de C3b en iC3b es absolutamente necesaria para el desarrollo de la enfermedad renal inflamatoria /Rose KL, Paixao-Cavalcante D, Fish J. Manderson AP, Malik TH, Bygrave AE, Lin T, Sacks SH, Walport MJ, Cook HT, Botto M, Pickering MC (2008) El factor I es necesario para el desarrollo de la glomerulonefritis membranoproliferativa en ratones deficientes en factor H. J Clin Invest. 2008 Feb;118(2):608-18; Jan 17 [Epub ahead of print].
Estas alteraciones de la retroalimentación de C3b predisponen así a algunas afecciones renales relativamente agudas (como el aHUS y la GNMP2) que se producen en los primeros años de vida, así como a afecciones más crónicas (por ejemplo, la AMD) que se producen más adelante Parece ser, por tanto, que la existencia de un fenotipo del complemento proinflamatorio sistémico determinado genéticamente permite que se produzcan daños progresivos en los órganos terminales como resultado acumulativo de múltiples episodios de activación del complemento. Este tipo de daño puede producirse mucho antes en los riñones que en el ojo.
AMD, Complement and Alzheimer's Disease: the possibility that there might be some association between AMD and Alzheimer's disease was raised by Dentchevet al.[Dentchev, T., Milam, A. H., Lee, V. M., Trojanowski, J. Q., and Dunaief, J. L. (2003). El beta-amiloide se encuentra en las drusas de algunas retinas con degeneración macular asociada a la edad, pero no en las drusas de retinas normales. Mol. Vis. 9, 184-190] que informaron de que la proteína p amiloide podía encontrarse en las drusas de algunas retinas con AMD pero no se hallaba en las drusas de retinas normales. Sugirieron que el p amiloide, la proteína asociada a los depósitos característicos de la enfermedad de Alzheimer, también podría desempeñar un papel en la AMD. Esta sugerencia obtuvo el apoyo del trabajo de Yoshida et al. [Yoshida, T., Ohno-Matsui, K. , Ichinose, S., Sato, T., Iwata, N., Saido, T. C., Hisatomi, T, Mochizuki, M., y Morita, I. (2005). El papel potencial de la beta amiloide en la patogénesis de la degeneración macular asociada a la edad. J. Clin. Invest. 115(10), 2793-2800] que estudiaron los efectos de la proteína p amiloide en las células endoteliales del pigmento retiniano in vitro y demostraron que la acumulación de esta proteína daba lugar a algunos de los rasgos característicos de la AMD, como la atrofia del epitelio pigmentario de la retina y la formación de depósitos basales, además de afectar al equilibrio entre VegF y PDF.
Por ello, despertó un gran interés cuando Zetterberg et al. [Zetterberg, M., Landgren, S., Andersson, M. E., Palmér, M. S., Gustafson, D. R., Skoog, I., Minthon, L., Thelle, D. S., Wallin, A., Bogdanovic, N., Andreasen, N., Blennow, K., y Zetterberg, H. (2008). Asociación del polimorfismo del gen del factor de complemento H Y402H con la enfermedad de Alzheimer. Amer. J. Med. Genet. Paart B (Neuropsychiatric Genet.) 147B, 720-726] que existía una asociación del alelo Y402H del factor H (que conlleva un mayor riesgo de AMD) también con la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la asociación con la enfermedad de Alzheimer sólo fue evidente en aquellos individuos que también eran portadores del alelo ApoE4, conocido por ser una fuerte influencia genética predisponente para la enfermedad de Alzheimer. Este fue el primer indicio de que una predisposición genética a la AMD también estaba asociada a la enfermedad de Alzheimer.
Un posible mecanismo por el que el p amiloide podría alterar la función del complemento en el ojo fue comunicado por Wang et al. [Wang, J., Ohno-Matsui, K., Yoshida, T, Kojima, A., Shimada, N., Nakahama, K., Safranova, O., Iwata, N., Saido, T. C., Mochizuki, M., y Morita, I. (2008). Altered function of Factor I caused by amyloid p: implication for pathogenesis of age-related macular degeneration from drusen. J. Immunol. 181,712-720] que descubrieron que el p amiloide era capaz de inhibir la función del Factor I. Esta intrigante observación se beneficiaría de algunos estudios adicionales para determinar la estequiometría de la reacción y si la inhibición es competitiva. Dicha inhibición del Factor I proporcionaría un mecanismo por el cual el depósito de proteína p amiloide en un lugar local daría lugar a un efecto hiperinflamatorio al reducir la actividad de la vía de descomposición C3. Incluso más recientemente, lo han comunicado Wang et al. [Wang, J., Ohno-Matsui, K., Yoshida, T., Shimada, N., Ichinose, S., Sato, T, Mochizuki, M. y Morita, I. (2009). Amyloid-p upregulates complement Factor B in retinal pigment epithelial cells through cytokines released from recruited macrophages/microglia: another mechanism of complement activation in age-related macular degeneration. J. Cel. Physiol. 220, 119-128] que el p amiloide también regula al alza la producción del Factor B en las células del epitelio pigmentario de la retina. Al parecer, lo hace reclutando a la microglía que, a su vez, produce citoquinas que aumentan la producción de Factor B. Esto produciría de nuevo un estado hiperinflamatorio local al aumentar la actividad del ciclo de retroalimentación deC3b.
Estos informes apoyan la idea de que la proteína p amiloide puede desempeñar un papel en la patogénesis de la AMD al afectar a las actividades de los ciclos de retroalimentación y descomposición del C3, promoviendo en ambos casos el fenotipo hiperinflamatorio. También apoya dicha conexión el hallazgo de que los anticuerpos contra la proteína p amiloide atenúan la enfermedad en un modelo de ratón de AMD (Ding et al. [Ding, J.-D., Lin, J., Mace, B. E., Herrmann, R., Sullivan, P, y Rickman, C. B. (2008). Targeted age-related macular degeneration with Alzheimer's disease based immunotherapies: anti-amyloid-p antibody attenuates pathologies in an age-related macular degeneration mouse model. Vis. Res. 48, 339 345]). Un apoyo adicional al papel del bucle de amplificación en la enfermedad de Alzheimer es el informe muy reciente de Lambert et al. 2009 [Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer's disease. Nat. Genet. Sep 6 (Epub ahead of print)] de asociaciones de todo el genoma en la enfermedad de Alzheimer que mostraron una modesta asociación (proporción de probabilidades 1,21 95%, intervalo de confianza 1,14-1,29) con CR1.
Estos hallazgos sobre los efectos de la proteína p amiloide en el bucle de amplificación del complemento plantean la posibilidad de que estos mismos mecanismos puedan estar actuando también en la enfermedad de Alzheimer y que también en este caso podría ser ventajoso regular a la baja el fenotipo hiperinflamatorio del complemento, sobre todo en los portadores del alelo ApoE4.
2. Consideraciones terapéuticas
El análisis anterior sugiere que enfermedades como el aHUS y la AMD podrían abordarse mediante una intervención dirigida en las vías de retroalimentación de C3b y de generación de iC3b.
Aumentar la concentración de IF mediante infusión de enzima purificada es la estrategia preferida para ello. Se sabe que un aumento bastante modesto de la concentración de Factor I en el plasma humano inhibe de forma sorprendente la retroalimentación de C3b, tanto si ésta se inicia por un activador de la vía alternativa (inulina particulada) como por un activador de la vía clásica (IgG agregada) (Lachmann PJ y Halbwachs L (1975) The influence of C3b inactivator (KAF) concentration on the ability of serum to support complement activation. Clin Exp Immunol 21 109). Además, elevar la concentración de Factor I también acelerará la descomposición de iC3b en C3dg y C3c y, por tanto, reducirá los efectos inflamatorios debidos a su reacción con CR3.
La estrategia alternativa de elevar las concentraciones plasmáticas de Factor H mediante la infusión de esta proteína también amortiguará la actividad de retroalimentación al proporcionar más actividad cofactora para la conversión de C3b en iC3b (el "primer clip"), pero dará lugar a un mayor nivel de iC3b, ya que no tiene actividad cofactora para la descomposición de iC3b mediada por FI (el "segundo clip"). Sólo el receptor del complemento CR1 (CD35) tiene esta actividad cofactora in vivo.
La inhibición de la enzima amplificadora Factor D proporciona un mecanismo para reducir la formación de C3b pero no tiene ningún efecto sobre la formación o descomposición de iC3b. La deficiencia genética del factor D en el hombre no da lugar a enfermedad renal
En términos de terapia práctica, la estrategia del Factor I también es más atractiva porque las concentraciones plasmáticas de FI son relativamente bajas (equivalentes a unos 35 mg/litro en el hombre), mientras que la adición de Factor H exógeno requeriría al menos 10 veces más proteínas. Se ha intentado la inhibición farmacológica del Factor D(p.ej.Glover GI et al, Mol Immunol. 1988;25:1261-7) y se descubrió que los compuestos a base de 3,4 dicloroisocumarina o anhídrido isatoico eran inhibidores eficaces de la enzima pero con una selectividad insuficiente para ser fármacos viables.(Por ejemplo,Jing Het al, J Mol Biol. 1998;282:1061-81).
La presente invención se basa, por tanto, en el uso terapéutico de FI recombinantes o derivados del plasma. Los primeros estudios sobre la adición de IF exógena en sistemas experimentales sugirieron que la suplementación probablemente era necesaria para aumentar los niveles sanguíneos en no más de un 25%(Lachmann & Halbwachs (1975).Basándose en los estudios de asociación genética señalados anteriormente, es probable que un aumento crónico de la concentración plasmática de FI de quizás tan sólo un 10% pueda tener efectos terapéuticos si se cumplen otras condiciones mecanicistas. Esto implicaría dosis en el hombre del orden de 10-20 mg de proteína administrada sistémicamente a intervalos de varias semanas (véase Ziegler JB, Alper CA, Rosen FS, Lachmann PJ y Sherington L (1975) Restoration by purified C3b inactivator of complement-mediated function in vivo in a patient with C3b inactivator deficiency. J Clin Invest 55 668;.
En el caso del aHUS, un protocolo plausible sería administrar una dosis de Factor I a un paciente genéticamente predispuesto siempre que tenga una infección o fiebre de cualquier causa. Del mismo modo, se administraría el mismo tratamiento a cualquier paciente que ya haya sufrido un ataque de aHUS, independientemente de su genotipo.
En el caso de la AMD probablemente sería aconsejable administrar la IF regularmente cada 2-4 semanas en cuanto se hayan detectado drusas o incluso antes cuando exista una predisposición genética y antecedentes familiares.
Los sujetos con evidencias de enfermedad vascular aterosclerótica más grave de lo que cabría esperar a partir de las predicciones de Framingham también podrían beneficiarse de la amortiguación de su sistema de complemento, sobre todo si presentan alguna de las predisposiciones genéticas descritas anteriormente. En este sentido, los hallazgos del estudio EPIC-Norfolk según los cuales, en sujetos sanos de mediana edad, un recuento elevado de neutrófilos (un marcador sustitutivo de un fenotipo proinflamatorio) es un factor predictivo de una mortalidad más temprana (Rana JS, Boekholdt SM, Ridker PM, Jukema JW, Luben R, Bingham SA, Day NE, Wareham NJ, Kastelein JJ, Khaw KTJ (2007)Differential leucocyte count and the risk of future coronary artery disease in healthy men and women: the EPIC-Norfolk Prospective Population Study Intern Med. ,262(6):678-89j are also significant. Debería ser beneficioso tratar profilácticamente con IF a los sujetos en el decil superior de recuentos de neutrófilos en cuanto muestren cualquier signo de enfermedad vascular aterosclerótica.
3. Realizaciones específicas de la invención
El aislamiento a gran escala de la IF de las fracciones 3 y 4 de Cohn del plasma humano se ha logrado mediante cromatografía de afinidad en columnas acopladas con un anticuerpo monoclonal anti-FI y también puede llevarse a cabo mediante otros métodos de cromatografía específicos que se han aplicado a productos plasmáticos como los que emplean ligandos colorantes (véase, por ejemplo, Gianazza E y Arnaud P 1982, A general method for fractionation of plasma proteins. Cromatografía de afinidad colorante-ligando sobre azul de cibacrón F3-GA inmovilizado, Biochem J. 201:129-36 ). El factor I puede esterilizarse mediante ultrafiltración/nanofiltración (Burnouf T y Radosovich M, 2003, Nanofiltration of plasma-derived biopharmaceutical products. Hemofilia. 24-37;) y/o la destrucción vírica en la materia prima plasmática (Williamson LM & Allain JP, 1995, Virally inactivated fresh frozen plasma. Vox Sang. 69:159-65; o calentamiento del producto purificado o concentrado (Also KL y Kihl J,1989, Pasteurisation of a factor I (C3b inactivator) concentrate from human plasma. Vox Sang. 57:240-2;
También se ha informado de la producción de proteína FI humana recombinante a partir de baculovirus/células de insecto /Ulllman CG, Chamberlain D, Ansari A, Emery VC, Haris PI, Sim RB, Perkins SJ, 1998,Human complement factor I: its expression by insect cells and its biochemical and structural characterisation, Mol Immunol. 35:503-12;y d e .Células COS y CHO. (Wong MJ, Goldberger , Isenman DE, Minta JO, 1995, Processing of human factor I in COS-1 cells co-transfected with factor I and paired basic amino acid cleaving enzyme (PACE) cDNA. Mol Immunol.32:379-87).
Los materiales de factor I de la presente invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas que comprendan una portadora adecuada para el método de administración deseado. Entre las portadoras adecuadas se incluye cualquier material que al combinarse con esta proteína conserve la función de la proteína y no sea reactivo con los sistemas inmunitarios del sujeto. Los ejemplos incluyen cualquiera de una serie de portadoras farmacéuticas estándar, como soluciones salinas estériles con tampón fosfato, agua bacteriostática y similares (véase, en general, Remington: The Science and Practice of Pharmacy.,2005 (21a edición, Popovich, N (eds), Advanced Concepts Institute, University of the Sciences in Philadelphia, Philadelphia, PA.;.
Una o más formulaciones de factor I humano pueden administrarse por cualquier vía capaz de hacer llegar la proteína al lugar de la enfermedad. Las vías de administración incluyen, entre otras, la intravenosa, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, intradérmica y similares. Los preparados de factor I pueden liofilizarse y almacenarse como polvo estéril, preferiblemente al vacío, y reconstituirse después en agua bacteriostática que contenga, por ejemplo, conservante de alcohol bencílico, o en agua estéril antes de la inyección. El tratamiento implicará generalmente la administración repetida del preparado proteínico por una vía de administración aceptable, como la inyección intravenosa (IV) o intraocular (IO), a una dosis eficaz.
Las dosis dependerán de varios factores generalmente apreciados por los expertos en la materia, incluida la vía de administración, el tipo de enfermedad y la gravedad, la platina de la enfermedad, la vida media plasmática de la proteína en la preparación (se cree que la vida media plasmática del factor I es de aproximadamente una semana), los niveles de fondo del factor I en el paciente, el nivel de concentración de proteína en estado estacionario deseado y la influencia de cualquier agente terapéutico utilizado en combinación con el método de tratamiento de la invención.
Una concentración plasmática normal típica del Factor I en el hombre es de unos 35 microgramos/ml. Si se tiene en cuenta un volumen de líquido extracelular de unos 10 litros, se obtiene un total de 350 mg de factor I. Para aumentarlo de forma aguda en un 10% se necesitarían 35 mg; para aumentarlo en un 25% se necesitarían 88 mg. Las cantidades preferidas de Factor I son hasta tres veces esta cantidad, por ejemplo, hasta 100-250 mg cada 1-3 semanas.
Para la administración IV o intramuscular, es probable que las dosis oscilen entre 0,05 y 20 mg/kg aproximadamente, con una frecuencia de dosificación entre diaria y mensual, ya que pueden ser necesarias administraciones repetidas para lograr la inhibición o regresión de la enfermedad. La administración IO implicará dosis significativamente más bajas en el rango probable de 1 a 1000 microgramos/ojo. Un factor determinante a la hora de definir la dosis adecuada es la cantidad de un preparado concreto necesaria para ser terapéuticamente eficaz en el contexto de una enfermedad concreta y esto sólo puede determinarse mediante la investigación clínica.
Se pueden evaluar los niveles de factor I en plasma de los pacientes durante la terapia para ayudar a determinar el régimen de dosificación más eficaz y los factores relacionados. Los métodos de ensayo convencionales basados en la descomposición de C3b o C4b en presencia de un cofactor pueden utilizarse para cuantificar el factor I circulante en pacientes antes o durante el tratamiento.
Ejemplo
La influencia de la concentración de Factor I (FI) en la capacidad del suero para favorecer la activación del complemento
Materiales y métodos
Inulina: se sonicó una suspensión estándar (50 mg/ml) en solución salina. Se realizaron diluciones de esta suspensión, indicándose la concentración final de inulina en el suero para cada experimento.
Y-globulinas humanas agregadas - se obtuvieron calentando una solución concentrada (27 mg/ml) de<y>-globulinas humanas a 63°C durante 15 min.
Factor I - El FI purificado funcionalmente se preparó a partir de la fracción de euglobulina del suero mediante cromatografía DEAE-celulosa y Sephadex G-200 (Lachmann, Aston & Nicol, 1973). Se midió el título de la solución estándar de FI purificada y se comparó con el título del suero normal por su capacidad de inducir la aglutinación de EAC143 en presencia de conglutinina bovina (Lachmann, & Muller-Eberhard, 1968). Las variaciones de la concentración de FI en el suero humano normal se obtuvieron añadiendo al suero diferentes diluciones de la solución estándar de IF purificada.
Efecto del aumento de la concentración de FI en la activación del complemento por la inulina (Fig. 3)
La FI inhibe la conversión de C3 por la inulina en todas las concentraciones de inulina utilizadas. También inhibe la conversión del factor B por la inulina. Cantidades bastante pequeñas de FI son suficientes para este efecto inhibidor: un aumento de sólo el 15% de la concentración normal de FI en el suero produce una inhibición del 50% de la conversión de C3 por la inulina.
Efectos del aumento de la concentración de FI en la activación del complemento porY-globulinas agregadas (Fig.
3)
La conversión de C3 porY-globulinas agregadas también se produce por el aumento de la concentración de FI, pero en este caso es necesario un aumento superior al 20% para observar la inhibición.
Conclusión
De los experimentos descritos se desprende claramente que la concentración de FI en el suero humano entero no es en absoluto tan elevada como para que su elevación posterior no tenga ningún efecto sobre las actividades del complemento. De hecho, aumentos bastante modestos de la concentración de FI (15-25%) inhiben notablemente la capacidad de un activador típico de la vía properdina como la inulina y (en un grado ligeramente menor) de un activador típico de la vía clásica como la IgG humana agregada para producir la activación del complemento. Estas pruebas sugieren que las variaciones en la concentración de FI, incluso dentro de los límites fisiológicos, pueden modular significativamente la activación del complemento.
Referencias
Lachmann, P.J., Aston, W.P. & Nicol, P.A.E. (1973), Immunochemistry, 10, 695;
Lachmann, P.J., & Muller-Eberhard, H.J. (1968), J. Immunol. 100, 691.
Claims (14)
1. Factor I, o un derivado del Factor I que tenga al menos un 90% de identidad de aminoácidos en toda la longitud de la secuencia con el Factor I nativo y que conserve la actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b, para su uso en la prevención, el tratamiento o la mejora de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (AMD), a una dosis que aumente el nivel de actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b en un sujeto a un nivel que supere un nivel normal de actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b, en donde un nivel normal de actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b lo proporciona el Factor I en el intervalo de 30-40 pg/ml de Factor I en el plasma de un sujeto.
2. Uso del Factor I, o de un derivado del Factor I que tenga al menos un 90% de identidad de aminoácidos en toda la longitud de la secuencia con el Factor I nativo y que conserve la actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b, en la fabricación de un medicamento para la prevención, el tratamiento o la mejora de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (AMD), a una dosis que aumente el nivel de actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b en un sujeto a un nivel que supere un nivel normal de actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b, en donde un nivel normal de actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b lo proporciona el Factor I en el intervalo de 30-40 pg/ml de Factor I en el plasma de un sujeto.
3. El Factor I o derivado, para uso según la reivindicación 1, o el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el sujeto tiene un nivel normal de actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b proporcionada por el Factor I del sujeto, en donde el nivel normal está en el intervalo de 30-40pg/ml de Factor I en el plasma del sujeto.
4. El Factor I o derivado, para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 3, o el uso de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, a una dosis para aumentar el nivel de actividad en el plasma del sujeto en al menos un 10% por encima del nivel normal; preferiblemente en no más del 50%, más preferiblemente en no más del 25% por encima del nivel normal.
5. El Factor I o derivado, para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde el Factor I o derivado es Factor I derivado del plasma, o en donde el Factor I o derivado es Factor I recombinante o derivado.
6. El Factor I o derivado, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-5, o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde el Factor I está en una dosis de 6,5 mg a 250 mg, preferentemente de 6,5 mg a menos de 50 mg.
7. El Factor I o derivado, para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-5, o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, para administración sistémica a una dosis de 6,5-250mg, preferiblemente 10-20mg de Factor I, o para administración intravenosa o intramuscular a una dosis de 0,05 a 20mg/kg de Factor I, o para administración intraocular a una dosis de 0,001 a 1mg/ojo de Factor I.
8. El Factor I o derivado, para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-7, o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en donde el sujeto tiene una predisposición genética a la AMD o antecedentes familiares de AMD; preferentemente en donde la predisposición genética es: una mutación en el Factor H que reduce su capacidad para funcionar como cofactor del Factor I en comparación con el Factor H de tipo salvaje; una mutación en el Factor H que reduce su unión a C3b en comparación con el Factor H de tipo salvaje; deficiencia homocigota del Factor H; una mutación en la proteína cofactor de membrana (MCP) que reduce su función en comparación con la MCP de tipo salvaje; deficiencia heterocigota del Factor I; una mutación de ganancia de función en el Factor B; o un alotipo C3F.
9. El Factor I o derivado, para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-8, o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en donde el sujeto es un sujeto humano o un animal doméstico.
10. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (AMD), en donde la composición farmacéutica en forma de dosis unitaria comprende de 6,5 mg a menos de 50 mg, preferiblemente de 10 a 20 mg, de Factor I, o un derivado del Factor I que tenga al menos un 90% de identidad de aminoácidos en toda la longitud de la secuencia con el Factor I nativo y que conserve la actividad de inactivación de C3b y de degradación de iC3b, y una portadora, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de la Degeneración Macular Relacionada con la Edad (AMD), en donde la composición farmacéutica es para administración intraocular y comprende Factor I, o un derivado del Factor I que conserva la actividad inactivadora de C3b y degradadora de iC3b, en donde el derivado del Factor I tiene un 90% de identidad de aminoácidos en toda la longitud de la secuencia con el Factor I nativo, y una portadora, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde el Factor I, o el derivado del Factor I se administra a una dosis de 0.001 a 1 mg/ojo, preferentemente para su administración a un sujeto humano.
12. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica está adaptada para su administración a un sujeto humano, preferiblemente en donde la composición está adaptada para su administración sistémica, más preferiblemente intravenosa o intramuscular.
13. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en donde el Factor I o derivado, es Factor I derivado del plasma, o es Factor I recombinante o derivado.
14. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-13, que está en forma sólida, o en forma liofilizada.
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