ES2968154T3 - Formulaciones atrayentes de mosquitos y usos de las mismas - Google Patents
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Abstract
En el presente documento se proporciona una formulación atrayente de mosquitos que comprende: (a) un componente aldehído; (b) un primer componente monoterpénico; y (c) un segundo componente monoterpénico, en el que los componentes (a) a (c) se definen en la descripción proporcionada en el presente documento,5 y productos, usos y métodos relacionados con los mismos. También se proporciona en el presente documento el uso del compuesto HMBPP como fagoestimulante, y productos y métodos relacionados con el mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones atrayentes de mosquitos y usos de las mismas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevas formulaciones y procedimientos para el control de poblaciones de mosquitos. Específicamente, se refiere al uso de compuestos como fagoestimulantes en mosquitos, que son útiles para atrapar y/o matar mosquitos.
Antecedentes de la invención
La enumeración o discusión de un documento aparentemente publicado con anterioridad en la presente memoria no debe tomarse necesariamente como un reconocimiento de que el documento forme parte del estado de la técnica o que sea de conocimiento general.
Los mosquitos son pequeños insectos que constituyen la familiaCulicidae.Las hembras de la mayoría de las especies son ectoparásitos, cuyas piezas bucales en forma de tubo (llamadas probóscide) perforan la piel de los huéspedes para consumir su sangre. Se conocen miles de especies de mosquitos que se alimentan de la sangre de diversos tipos de huéspedes, principalmente vertebrados, incluidos mamíferos, aves, reptiles, anfibios e incluso algunos tipos de peces. Aunque la pérdida de sangre rara vez tiene importancia para la víctima, la saliva del mosquito suele causar una erupción irritante que constituye una grave molestia.
Sin embargo, mucho más grave es el papel de muchas especies de mosquitos como vectores de enfermedades infecciosas. Al pasar de hospedador a hospedador, algunos transmiten infecciones que son extremadamente nocivas para el ser humano, como el paludismo, la fiebre amarilla, la fiebre chikungunya, el virus del Nilo Occidental, el dengue, la filariasis, el virus de Zika y otros arbovirus. Por este motivo, las distintas especies de mosquitos suelen considerarse uno de los animales más mortíferos.
Las enfermedades transmitidas por vectores, como la malaria, suponen un gran reto para la salud pública mundial. El 50% de la población mundial vive bajo la amenaza de la malaria. La aparición de nuevas resistencias al principal fármaco utilizado, la artemisinina, ha puesto de manifiesto la necesidad de encontrar nuevas estrategias para controlar la malaria, así como bloquear la transmisión del parásito a través del mosquito vector. La transmisión de la malaria se debe a la necesidad de las hembras de mosquito de alimentarse de sangre de un hospedador vertebrado para desarrollar un lote de huevos. Durante la alimentación con sangre, puede recoger la fase de transmisión del parásito en la sangre, y también transmitir la infección adquirida durante un consumo de sangre anterior. Las hembras de mosquito buscan un hospedador vertebrado del que extraer sangre cada 2-3 días en condiciones naturales. En los mosquitos, la olfacción y la gustación como modo sensorial predominan en el comportamiento de atracción del hospedador y de estimulación de la alimentación. Una vez que los mosquitos han localizado un hospedador adecuado mediante el olfato, la agresividad con la que el vector se alimenta de sangre se mide en persistencia (tiempo que pasa alimentándose) y número de veces. La cantidad de sangre extraída y la velocidad de alimentación también varían entre los mosquitos, y se conocen como estimulación de la alimentación.
Las estrategias de control de vectores de mosquitos tratan de gestionar la población de mosquitos para reducir sus daños a la salud, la economía y el disfrute humanos, y para detener el ciclo de transmisión de enfermedades transmitidas por mosquitos. El control de los mosquitos es una práctica de salud pública vital en todo el mundo y especialmente en los trópicos, donde la propagación de enfermedades, como la malaria, a través de los mosquitos es especialmente frecuente.
Se han probado muchas medidas para el control de los mosquitos, como la eliminación de los lugares de cría, la exclusión mediante mosquiteras y mosquiteros, el control biológico con parásitos como hongos y nematodos, el control químico con agentes que matan mosquitos, como los pesticidas, o el control mediante la acción de depredadores, como peces, copépodos, ninfas y adultos de libélulas y algunas especies de lagartos.
Para permitir el control exitoso de los mosquitos, por ejemplo, cuando se utilizan procedimientos que tienen un efecto directo, como cuando se utilizan agentes químicos o biológicos, primero es necesario atraer a los mosquitos para que entren en proximidad o contacto con el agente pertinente y, en algunos casos, inducir a los mosquitos a consumir una cantidad suficiente de ese agente para que surta efecto. Para ello, se han desarrollado diversos compuestos químicos y formulaciones que tienen un efecto atrayente de mosquitos. Estos compuestos y formulaciones suelen combinarse con dispositivos de captura de mosquitos, diseñados para atraer y retener (por ejemplo, matando) al mosquito.
No obstante, las formulaciones atrayentes de mosquitos conocidas en la técnica tienen varias limitaciones. En particular, los compuestos y formulaciones conocidos en la técnica han probado que sólo tienen un efecto atrayente limitado, que puede disminuir rápidamente con el tiempo. Además, los agentes de control de mosquitos conocidos, como los agentes de control químicos y biológicos, a menudo adolecen de escasa eficacia debido a las dificultades para garantizar un nivel adecuado de consumo de dichos agentes por parte del organismo objetivo. Por lo tanto, existe una necesidad significativa de procedimientos mejorados para atraer mosquitos y para estimular a los mosquitos a consumir agentes de control.
La malaria es una enfermedad infecciosa transmitida por mosquitos que afecta a los seres humanos y a otros animales, causada por protozoos parásitos (un grupo de microorganismos unicelulares) pertenecientes al tipoPlasmodium. El paludismo provoca síntomas que suelen incluir fiebre, fatiga, vómitos y dolores de cabeza. En casos graves, puede provocar convulsiones, coma o la muerte.
Estudios anteriores han mostrado que, en general, los mosquitos se sienten más atraídos por huéspedes infectados con malaria que por huéspedes sanos, incluidos seres humanos, ratones y aves (véase J. C. Koella, et al., Proc. Biol. Sci., 265, 763-768 (1998), R. Lacroix, et al., PLoS Biol, 3, e298 (2005), E. P Batista, E. F. Costa, et al., Parasit Vectors, 7, 251 (2014), y S. Cornet, et al., Ecol Lett, 16, 323-329 (2013))
El parásito de la malaria es específico del huésped y las especies vectoras que atraen y transmiten la enfermedad se encuentran entre los mosquitosAnophelesyCulex. El aumento de la atracción del vector hacia el hospedador vertebrado infectado confiere una ventaja evolutiva al parásito, ya que incrementa el contacto hospedador-vector, aumentando así las posibilidades de transmisión del parásito. Además, el aumento de la atracción coincide, al menos en parte, con los cambios en los perfiles de olor de los respectivos huéspedes portadores de la malaria (véase C. M. De Moraes et al., Proc Natl Acad Sci USA, 111, 11079-11084 (2014), M. Kelly et al., MBio, 6, (2015), y A. Z. Berna et al., J Infect Dis., 212, 1120-1128 (2015)).
Además, estudios previos han identificado ciertos compuestos que actúan como fagoestimulantes en mosquitos, es decir, agentes que promueven el aumento de la alimentación (la llamada "ingurgitación sanguínea"), tales como azúcares y nucleótidos de adenina (véase U. Werner-Reiss, et al., Journal of Insect Physiology, 45, 629-636 (1999) y R. Galen, Insect Sci Applic, 8, 623-625 (1987)).
El antígeno no peptídico de la malaria (E)-4-hidroxi-3-metil-but-2-enil pirofosfato (HMBPP) es un precursor en la vía del 2-C-metil-D-eritritol 4-fosfato (MEP) para la síntesis del isopentenil pirofosfato (IPP) y su isoforma el dimetilalil pirofosfato (DMAPP), los componentes básicos universales de los isoprenoides. A diferencia de todos los eucariotas superiores, incluidos los seres humanos y los mosquitos, que utilizan la vía del mevalonato para la síntesis de IPP y DMAPP, la mayoría de las eubacterias y parásitos apicomplexos comoP falciparumutilizan la vía alternativa de la MEP (véase C. T Morita, et al., Immunol Rev, 215, 59-76 (2007)).
El HMBPP es conocido como un activador muy potente de las células T V<y>9V82 humanas y también es conocido que desencadena respuestas inmunitarias innatas enA. gambiae s.l.(véanseibíd.y B. G. Lindberg et al., PLoS One 8, e73868 (2013)). Sin embargo, no se han descrito previamente otros efectos del HMBPP en seres humanos y mosquitos.
El documento US 6217891 describe el uso de volátiles de la corteza de árboles angiospermos no hospedadores para proteger a los árboles de coníferas del ataque de los escarabajos de la corteza.
El documento US 8734869 describe composiciones, mezclas y formulaciones para el control de plagas.
El documento US 8691256 describe composiciones para controlar una plaga diana que incluyen un primer agente y un segundo agente que comprende un producto de control de plagas o un modulador de cascada de señales, en las que el primer agente y el segundo agente actúan sinérgicamente para controlar la plaga diana.
El documento US 2014/377385 describe composiciones para controlar una plaga diana que incluyen un producto de control de plagas y al menos un agente activo.
El documento CN 102125037 se refiere a un líquido para atrapar mosquitos, en particular a un cebo para atrapar mosquitos, perteneciente a un atrayente de plagas que contiene compuestos orgánicos.
El documento de Bao-Ting Yu et al, Parasites and Vectors, 2015, vol.8, no 1 se refiere a la respuesta conductual de las hembras de Culex pipiens pallens a volátiles comunes de plantas hospedadoras y mezclas sintéticas.
El documento de Ghaninia M. et al, J. Experim. Biol., 2008, vol. 211, n° 18, 3020-3027 se refiere a ligandos odoríferos naturales para las neuronas receptoras olfativas de la hembra del mosquito Aedes Aegypti.
El documento de Tchouassi D. et al, PLOS Neglected Tropical Disease, 2013, vol. 7, n° 1, e2007 se refiere a sustancias químicas comunes derivadas del hospedador que aumentan las capturas de mosquitos transmisores de enfermedades y mejoran los sistemas de alerta temprana del virus de la fiebre del Valle del Rift.
El documento de Owino E. A. et al, Parasites and Vectors, 2015, vol. 8, n° 1, 253 se refiere a un cebo con olor para monitorizar poblaciones de Aedes aegypti-vectores de los virus del dengue y la chikungunya en Kenia.
El documento de Dormont L. et al, J. Experim. Biol., vol. 216, n° 15, 2783-2788 se refiere a los procedimientos de recogida sobre el terreno de volátiles de la piel humana y a las perspectivas de su aplicación en la ecología química de las interacciones entre el ser humano, los patógenos y los vectores.
El documento WO 2004/034783 describe una trampa y un procedimiento para capturar mosquitos de las especies Aedes aegypti, Aedes albopictus, Anopheles sp y Culex sp con el fin de vigilarlos, detectarlos y controlarlos.
El documento WO 2010/143752 describe procedimientos y composiciones adecuados para influir en el comportamiento de los insectos.
Descripción detallada de la invención
En la actualidad se ha encontrado que el (E)-4-hidroxi-3-metil-but-2-enil pirofosfato (HMBPP) tiene efectos potentes sobre el metabolismo humano, tanto directa como indirectamente, sobre el comportamiento de los mosquitos, efectos que son de uso potencial en el control de mosquitos.
En primer lugar, se ha encontrado, inesperadamente, que el HMBPP, cuando es liberado por el parásito de la malaria en un huésped humano infectado, interactúa con los glóbulos rojos humanos (hRBCs) para estimular el aumento de la liberación de dióxido de carbono y una mezcla de cierto aldehído y compuestos monoterpénicos, que cuando se presenta en una mezcla adecuada tiene un potente efecto atrayente de mosquitos.
En la presente memoria se describe una formulación atrayente de mosquitos que comprende los siguientes componentes:
(a) un componente aldehído que comprende al menos un compuesto entre el grupo que consiste en
(i) octanal,
(ii) nonanal, y
(iii) decanal;
(b) un primer componente monoterpénico que comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
(I) a-pineno, y
(II) p-pineno; y
(c) un segundo componente monoterpénico que comprende el compuesto limoneno.
El experto entenderá que las referencias en la presente memoria a aspectos particulares de la invención incluirán referencias a todas las realizaciones y características particulares de las mismas.
A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona con conocimientos ordinarios en la técnica a la que pertenece la presente invención.
Todas las realizaciones de la invención y las características particulares en la presente memoria mencionadas pueden tomarse aisladamente o en combinación con cualesquiera otras realizaciones y/o características particulares en la presente memoria mencionadas (por lo tanto, describiendo más realizaciones particulares y características particulares como las en la presente memoria divulgadas) sin apartarse de la divulgación de la invención.
Como se describe en la presente memoria, las formulaciones que tienen un potente efecto atrayente de mosquitos pueden denominarse en la presente memoria formulaciones atrayentes de mosquitos. Alternativamente, dichas formulaciones pueden denominarse simplemente formulación, composición, mezcla o similar (es decir, sin referencia al efecto atrayente de mosquitos).
La persona experta entenderá que las referencias en la presente memoria a un efecto atrayente de mosquitos (o a formulaciones capaces de atraer mosquitos, señuelos o cebos para mosquitos, y similares) se referirán a una capacidad de alterar el comportamiento de uno o más mosquitos, de tal manera que su dirección de desplazamiento se vea alterada por el movimiento hacia el mismo.
Por ejemplo, dicho efecto atrayente de mosquitos puede caracterizarse por un aumento de la propensión de una muestra de mosquitos a desplazarse en una dirección afectada por la presencia de la(s) sustancia(s) (por ejemplo, la formulación) que tiene(n) dicho efecto.
Dicho aumento puede ser cualitativo (por ejemplo, una observación de un cambio general en el comportamiento del mosquito) o, en particular, puede ser cuantitativo (es decir, mensurable). En tales circunstancias, dicho efecto puede caracterizarse por un aumento de al menos un 10% (por ejemplo, al menos un 20%, como al menos un 30% o, en particular, al menos un 50% o, más particularmente, al menos un 100%) en la propensión de una muestra de mosquitos a ajustar la dirección de desplazamiento a la misma.
Alternativamente, la persona experta conocerá diversos medios por los que dichos efectos pueden evaluarse (por ejemplo, medirse) mediante experimentos realizados en un entorno controlado, como los que pueden describirse con más detalle en la presente memoria. Por ejemplo, dichos experimentos pueden evaluar la mayor predisposición de los mosquitos a desplazarse hacia (por ejemplo, a lo largo de una ruta predefinida hacia) y/o posarse sobre la sustancia que tiene el efecto atrayente de mosquitos. En tales circunstancias, dicho efecto puede caracterizarse por un aumento de al menos un 10% (por ejemplo, al menos un 20%, como al menos un 30% o, en particular, al menos un 50%) de dicha predisposición.
Sin querer estar limitado por la teoría, se cree que las formulaciones atrayentes de mosquitos en la presente memoria descritas pueden proporcionar el efecto atrayente de mosquitos deseado cuando comprenden al menos uno de los compuestos a los que se hace referencia como comprendidos en el componente aldehído. De estos compuestos, el octanal ha mostrado ser especialmente potente a la hora de producir el efecto deseado.
Así, el componente aldehído puede comprender al menos octanal.
El componente aldehído también puede comprender al menos octanal y al menos un compuesto (por ejemplo, uno) seleccionado entre nonanal y decanal.
Además, se ha encontrado que el primer componente monoterpénico puede comprender en particular el compuesto a-pineno.
Alternativamente, el primer componente monoterpeno puede comprender el compuesto p -pineno.
Opcionalmente, el primer componente monoterpénico puede comprender además los compuestos a-pineno y ppineno.
También se describen en la presente memoria formulaciones en las que:
(a) el componente aldehído comprende cada uno de los compuestos
(i) octanal,
(ii) nonanal, y
(iii) decanal; y/o (por ejemplo, y)
(b) el primer componente monoterpénico comprende cada uno de los compuestos
(I) a-pineno, y
(II) p-pineno.
Para evitar dudas, el experto entenderá que las referencias en la presente memoria a composiciones (por ejemplo, formulaciones) que comprenden ciertos compuestos se referirán a aquellas composiciones que contienen una cantidad detectable (es decir, mensurable) de dicho compuesto (por ejemplo, mensurable mediante técnicas analíticas conocidas por los expertos en la materia, como diversas técnicas cromatográficas). En particular, pueden referirse a tales composiciones que contienen una cantidad significativa de ese compuesto, que puede entenderse referida a una cantidad suficiente para que la presencia del compuesto tenga un efecto detectable en una función relevante de la composición (por ejemplo, como atrayente de mosquitos).
En la presente memoria se describen además formulaciones que comprenden:
• de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 80% en peso de los compuestos que forman el componente aldehído (es decir, el componente (a) definido anteriormente);
• de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 20% en peso de los compuestos que forman el primer componente monoterpénico (es decir, el componente (b) definido anteriormente); y/o (por ejemplo, y) • de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 30% en peso de los compuestos que forman el segundo componente monoterpénico (es decir, el componente (c) definido anteriormente),
en los que el porcentaje en peso se refiere al peso total combinado de cada uno de esos tres componentes, tal como están comprendidos en la formulación.
Para evitar dudas, el experto entenderá que las referencias al peso total combinado de los componentes incluidos en la formulación se refieren al peso como porcentaje del peso de dichos componentes dentro de la formulación (y no de otros componentes que puedan estar incluidos en la formulación) tomados en conjunto. Como tal, la persona experta entenderá que, al seleccionar dentro de los rangos de dichos componentes especificados, el total combinado del peso porcentual de cada componente debe ser igual al 100%.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "aproximadamente" puede entenderse referido a un valor que está dentro del 10% (por ejemplo, dentro del 5%, como dentro del 1%, 0,5% o, en particular, 0,2% o, más particularmente, 0,1%) del valor (por ejemplo, la cantidad, es decir, como proporción de la misma) especificado. Alternativamente, puede suprimirse el término "aproximadamente".
En la presente memoria se describen además formulaciones que comprenden:
• de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 80% (por ejemplo, de aproximadamente el 65% a aproximadamente el 75%) en peso de los compuestos que forman el componente aldehído (es decir, el componente (a) definido anteriormente);
• de aproximadamente 8% a aproximadamente 18% (por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 14%) en peso de los compuestos que forman el primer componente monoterpénico (es decir, el componente (b) definido anteriormente); y/o (por ejemplo, y)
• de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 25% (por ejemplo, de aproximadamente el 16% a aproximadamente el 22%, como de aproximadamente el 16% a aproximadamente el 20%) en peso de los compuestos que forman el segundo componente monoterpénico (es decir, el componente (c) definido anteriormente),
en los que el porcentaje en peso se refiere al peso total combinado de cada uno de esos tres componentes, tal como están comprendidos en la formulación.
En la presente memoria se describen además formulaciones que comprenden:
• de aproximadamente el 70% en peso de los compuestos que forman el componente aldehído (es decir, el componente (a) definido anteriormente);
• de aproximadamente el 12% en peso de los compuestos que forman el primer componente monoterpénico (es decir, el componente (b) definido anteriormente); y/o (por ejemplo, y)
• aproximadamente el 18% en peso de los compuestos que forman el segundo componente monoterpénico (es decir, el componente (c) definido anteriormente),
en los que el porcentaje en peso se refiere al peso total combinado de cada uno de esos tres componentes, tal como están comprendidos en la formulación.
El experto comprenderá que las formulaciones en la presente memoria descritas pueden prepararse simplemente como una mezcla de cada uno de los componentes especificados, es decir, sin cantidades significativas de ningún otro componente.
Así, se describe en la presente memoria una formulación en la que:
(a) el componente aldehído está formado esencialmente por cada uno de los compuestos
(i) octanal,
(ii) nonanal, y
(iii) decanal;
(b) el primer componente monoterpénico está formado esencialmente por cada uno de los compuestos
(I) a-pineno, y
(II) p-pineno; y/o (por ejemplo, y)
(c) el segundo componente monoterpénico consiste esencialmente en limoneno.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "consiste esencialmente en" puede entenderse en el sentido de que la composición (por ejemplo, la formulación) no contiene ninguna cantidad significativa de ningún componente distinto de los especificados. En particular, el término puede indicar que menos del 10% (por ejemplo, menos del 5%, como menos del 1% o, en particular, menos del 0,1%) de la composición (por ejemplo, la formulación) está formado por componentes distintos de los especificados. Alternativamente, el término "consiste esencialmente en", tal como se utiliza en la presente memoria, puede sustituirse por el término "consiste en".
Las formulaciones descritas en la presente memoria pueden comprender o consistir esencialmente en (por ejemplo, comprende) cada uno de los compuestos en las cantidades indicadas en la tabla siguiente como porcentaje del peso total combinado de dichos compuestos, tal como están comprendidos en la formulación:
En la presente memoria se describen además formulaciones que comprenden o consisten esencialmente en (por ejemplo, comprenden) cada uno de los compuestos en las cantidades indicadas en la tabla siguiente como porcentaje del peso total combinado de dichos compuestos, tal como están comprendidos en la formulación:
Se describen además en la presente memoria formulaciones que comprenden o consisten esencialmente en (por ejemplo, comprenden) cada uno de los compuestos en las cantidades indicadas en la tabla siguiente como porcentaje del peso total combinado de dichos compuestos ,tal como están comprendidos en la formulación:
Se describen además en la presente memoria formulaciones que comprenden o consisten esencialmente en (por ejemplo, comprenden) cada uno de los compuestos en las cantidades indicadas en la tabla siguiente como porcentaje del peso total combinado de dichos compuestos, tal como están comprendidos en la formulación:
Por ejemplo, la formulación descrita en la presente memoria puede comprender o consistir esencialmente en (por ejemplo, comprender) cada uno de los compuestos en las cantidades indicadas en la tabla siguiente como porcentaje del peso total combinado de dichos compuestos, tal como están incluidos en la formulación:
El experto entenderá también que las formulaciones descritas en la presente memoria pueden definirse basándose en la cantidad relativa de cada componente presente en la formulación (es decir, por la proporción de dichos componentes).
Así, la relación de cada uno de los componentes puede ser la indicada en la tabla siguiente:
La relación de cada uno de los componentes también puede ser la indicada en la tabla siguiente:
Por ejemplo, la relación de cada uno de los componentes puede ser la indicada en la tabla siguiente:
Además, particularmente cuando el componente aldehído comprende (o consiste esencialmente en) octanal (más particularmente, cuando el primer componente monoterpeno comprende, o consiste esencialmente en, a-pineno), la proporción de cada uno de los componentes puede ser la indicada en la tabla siguiente:
Alternativamente, en particular cuando el componente aldehído comprende (o consiste esencialmente en) nonanal (más particularmente, cuando el primer componente monoterpeno comprende, o consiste esencialmente en, apineno), la relación de cada uno de los componentes puede ser la indicada en la tabla siguiente:
Para evitar dudas, los compuestos monoterpénicos a los que se hace referencia en la presente memoria pueden representarse estructuralmente y/o denominarse alternativamente como sigue:
(2,6,6-trimetilbic¡clo[3.1.1]hept-2-eno)alfa-pineno
Para evitar dudas, cuando la estereoquímica de un compuesto no se indique en el nombre del mismo (o cuando, estructuralmente, la estereoquímica de un enlace no se indique u, opcionalmente, se represente como una línea ondulada) se entenderá que dicho compuesto está presente como un racemato (es decir, como una mezcla igual de enantiómeros), como una mezcla desigual de enantiómeros o como un único enantiómero del mismo. Por ejemplo, el compuesto limoneno puede estar presente como mezcla racémica (es decir, (±)-limoneno) o como cualquiera de los enantiómeros (es decir, (+)-limoneno o (-)-limoneno), en cuyo caso la muestra puede contener el enantiómero concreto especificado en un exceso enantiomérico (e.e.) de al menos el 90% (como al menos el 95%, por ejemplo al menos el 99%, que también puede denominarse ausencia sustancial del otro enantiómero). Un razonamiento similar se aplicará a los demás compuestos monoterpénicos presentes. En particular, a menos que se especifique lo contrario, cada compuesto puede estar presente como una mezcla racémica.
Para evitar dudas, se entenderá que las referencias a los compuestos octanal, nonanal y decanal se refieren a los aldehídos lineales (es decir, no ramificados), que pueden denominarse alternativamente n-octanal, n-nonanal y ndecanal, respectivamente.
En los casos en los que la formulación descrita anteriormente pueda incluir otros componentes (es decir, componentes adicionales), dichos componentes pueden seleccionarse para modificar determinadas propiedades de la formulación, como modificar la viscosidad y/o hacer que la formulación sea adecuada para el almacenamiento y/o el transporte.
Por lo tanto, en la presente memoria se describen también formulaciones que comprenden además (es decir, además de comprender los compuestos especificados) uno o más componentes adicionales seleccionados de la lista que consiste en: conservantes, agentes estabilizantes, antioxidantes, colorantes, disolventes y agentes gelificantes.
Por ejemplo, la formulación puede comprender además uno o más (por ejemplo, uno) componentes que sean antioxidantes. Entre los compuestos antioxidantes concretos que pueden mencionarse se encuentra el butilhidroxitolueno (BHT), también conocido como dibutilhidroxitolueno. Para evitar dudas, la estructura de BHT se representa a continuación.
Por ejemplo, la formulación puede comprender aproximadamente un 5% de BHT en peso de la formulación completa.
El experto comprenderá que los componentes de las formulaciones descritas en la presente memoria pueden mezclarse entre sí para obtener una mezcla (es decir, una mezcla uniforme) de los componentes, que puede obtenerse y caracterizarse mediante técnicas conocidas por los expertos en la materia. Así, las formulaciones descritas en la presente memoria pueden describirse como una mezcla de los componentes especificados (tal como se describen en la presente memoria).
El experto comprenderá que las formulaciones pueden proporcionarse en una variedad de formas físicas, que dependerán de la naturaleza de sus componentes. Por ejemplo, las formulaciones pueden existir en forma líquida, cuya forma líquida puede derivarse de la naturaleza de los componentes de la formulación y/o de la naturaleza de cualquier componente adicional.
La formulación puede suministrarse en forma líquida (por ejemplo, en forma de líquido de flujo libre).
La formulación también puede suministrarse como solución en un disolvente adecuado.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "solución" puede adoptar su significado normal en la técnica, es decir, referirse a una mezcla líquida en la que el soluto (que, en ciertos casos, puede ser el componente menor) esté uniformemente distribuido dentro del disolvente (que, en ciertos casos, puede ser el componente mayoritario).
Se describen en la presente memoria formulaciones en las que el peso combinado de los componentes especificados (es decir, los componentes (a), (b) y (c) definidos en la presente memoria) es de al menos el 10% (por ejemplo, al menos el 20%, como al menos el 30% o, en particular, al menos el 40%) del peso total de la formulación.
El experto entenderá que las formulaciones descritas en la presente memoria pueden proporcionarse junto con un soporte sólido o semisólido, en el que la formulación puede, por ejemplo, absorberse, adsorberse o suspenderse y/o encapsularse (por ejemplo, cuando se distribuye uniformemente) dentro de dicho soporte sólido o semisólido.
Así pues, la formulación puede suministrarse junto con un soporte sólido o semisólido adecuado.
El soporte sólido o semisólido adecuado puede ser:
• una cera, un material similar a la cera, un gel o un material similar al gel;
• un material sólido absorbente o un material capaz de adsorber la formulación; o
• una matriz sólida capaz de contener la formulación.
Por ejemplo, la formulación puede proporcionarse junto con una cera o un soporte similar a la cera (por ejemplo, una cera), en particular, en el que la formulación se distribuya uniformemente a través de la cera o el soporte similar a la cera. Entre los soportes similares a la cera que pueden mencionarse se encuentra la parafina (que puede denominarse cera de parafina).
Alternativamente, la formulación puede proporcionarse junto con un material sólido absorbente, como en una forma en la que dicha formulación se absorba en (es decir, se impregne en) dicho sólido.
Por ejemplo, la formulación puede absorberse en un papel absorbente o en un material similar al papel, o en un material textil (por ejemplo, un tejido construido a partir de fibras naturales, como un tejido de algodón).
Además, en los casos en que la formulación se proporciona junto con un material sólido absorbente, tales conjunciones de materiales pueden prepararse absorbiendo dicha formulación en dicho material sólido. Tales conjunciones de material sólido absorbente y formulaciones (por ejemplo, formulaciones como las descritas anteriormente) pueden proporcionarse mediante la absorción de la formulación en el material sólido, en particular cuando la formulación comprenda un disolvente adecuado (por ejemplo, volátil) y, tras la absorción, se permite que dicho disolvente se evapore para dar lugar a una formulación absorbida que comprenda una cantidad menor (o esencialmente ninguna) de dicho disolvente.
Alternativamente, la formulación puede estar adsorbida sobre un material sólido y/o contenida dentro de una matriz sólida de un material sólido.
Por ejemplo, la formulación puede estar adsorbida y/o contenida dentro de una pluralidad de perlas sólidas, tales como perlas de plástico adecuadas. Entre los sistemas portadores basados en microesferas de plástico que pueden utilizarse se incluye el comercializado por Biogents® como sistema/portador BG-Lure™ .
Como se describe en la presente memoria, las formulaciones de la invención pueden ser adecuadas para su uso en la atracción de mosquitos, como los mosquitos conocidos por actuar como vectores para la transmisión de enfermedades, como la malaria, en los seres humanos.
Las especies particulares de mosquitos que pueden mencionarse (en relación con todos los aspectos, realizaciones y características de la invención, y combinaciones de los mismos, tal como se describen en la presente memoria) incluyenAnopheles,comoAnopheles gambiae,y mosquitosCulex.
Para evitar dudas, la formulación descrita en la presente memoria puede consistir esencialmente en los componentes (a), (b) y (c) definidos en el mismo.
Como se describe en la presente memoria, las formulaciones descritas anteriormente son útiles como atrayentes de mosquitos, que pueden emplearse en procedimientos para el control de mosquitos.
También se proporciona el uso de una formulación descrita en la presente memoria como atrayente de mosquitos.
Como se describe en la presente memoria, el uso forma parte de un procedimiento para atrapar y/o matar mosquitos, como un procedimiento descrito en la presente memoria.
Además, se describe en la presente memoria un procedimiento para atraer y, opcionalmente, atrapar y/o matar mosquitos, en el que el procedimiento comprende el paso de proporcionar una formulación atrayente de mosquitos, como se ha descrito anteriormente.
Como se describe en la presente memoria, el procedimiento es para atraer y atrapar y/o matar mosquitos.
La persona experta apreciará que los procedimientos que comprenden atrapar y/o matar mosquitos pueden comprender el uso de un dispositivo adecuado para tal atrapamiento y/o matanza, que puede usarse junto con la formulación en la presente memoria descrita.
Los dispositivos adecuados para atrapar y/o matar mosquitos son bien conocidos por los expertos en la materia. En particular, los dispositivos que pueden ser adecuados para su uso en procedimientos como los descritos en la presente memoria incluirán aquellos dispositivos que comprenden una o más sustancias o composiciones para su uso en (es decir, empleados con el propósito de) atraer mosquitos. Al utilizar tales dispositivos, el experto apreciará que el dispositivo puede ajustarse y/o modificarse, según proceda, utilizando los conocimientos habituales en la materia, por ejemplo, sustituyendo una parte o la totalidad de la sustancia o composición utilizada para atraer mosquitos por una formulación descrita en la presente memoria, o añadiendo al dispositivo una formulación descrita en la presente memoria (es decir, en combinación con la sustancia o composición existente).
Por lo tanto, como se describe en la presente memoria, el procedimiento es para atrapar mosquitos y la formulación se proporciona como parte de un dispositivo adecuado para atrapar mosquitos.
Como se describe en la presente memoria, se sabe que la atracción del mosquito puede ser estimulada o aumentada por sustancias que activan el receptor de dióxido de carbono en los mosquitos, como el dióxido de carbono o compuestos que son agonistas del receptor de dióxido de carbono del mosquito. Por lo tanto, puede ser beneficioso combinar el efecto atrayente de mosquitos de las formulaciones descritas anteriormente con el del dióxido de carbono o compuestos que son agonistas del receptor de dióxido de carbono de los mosquitos.
Así, tal como se describe en la presente memoria, el procedimiento comprende el paso de proporcionar una fuente de dióxido de carbono gaseoso y/o un agonista para el receptor de dióxido de carbono del mosquito.
Como se usa en la presente memoria, las referencias a "proporcionar una fuente" pueden referirse a proporcionar dicho material (por ejemplo, dióxido de carbono gaseoso y/o un agonista para el receptor de dióxido de carbono del mosquito) de manera que pueda proporcionar el efecto deseado (por ejemplo, aumento de la atracción del mosquito). Por ejemplo, cuando la referencia se aplica al dióxido de carbono gaseoso y/o a un agonista para el receptor de dióxido de carbono del mosquito, puede referirse a proporcionar (por ejemplo, emitir) dióxido de carbono gaseoso y/o un agonista gaseoso para el receptor de dióxido de carbono del mosquito, o permitir que el agonista para el receptor de dióxido de carbono del mosquito se evapore (parcial o totalmente) de manera que entre en estado gaseoso.
Además, las referencias a "proporcionar una fuente" también pueden requerir que dicha fuente se proporcione en proximidad adecuada al otro componente o componentes proporcionados (por ejemplo, a la formulación descrita en la presente memoria), lo que puede requerir que dicha fuente se proporcione en proximidad suficiente al otro componente o componentes proporcionados para que dichos componentes produzcan un efecto combinado según se requiera (por ejemplo, un efecto combinado en la atracción de mosquitos). Por ejemplo, las referencias a proporcionar componentes en una proximidad adecuada pueden referirse a proporcionar dichos componentes (o la fuente de los mismos) como parte del mismo dispositivo (por ejemplo, como contenidos en el mismo cuerpo del dispositivo o unidos a él, como dentro de la misma carcasa).
Las fuentes particulares de dióxido de carbono que pueden mencionarse (por ejemplo, para su uso en el procedimiento en la presente memoria descrito) incluyen el dióxido de carbono gaseoso (que puede suministrarse en forma de bote presurizado, que al ventilarse liberará dióxido de carbono), hielo seco (es decir, dióxido de carbono sólido) y materiales inflamables, como hidrocarburos (por ejemplo, propano y/o butano), que pueden quemarse para generar dióxido de carbono, y combinaciones de los mismos.
Tal como se utilizan en la presente memoria, las referencias a "agonistas del receptor de dióxido de carbono del mosquito" y similares se referirán a compuestos que producen una respuesta biológica detectable cuando interactúan con el receptor de dióxido de carbono del mosquito (que puede denominarse neuronas detectoras de dióxido de carbono en el mosquito), cuya respuesta puede ser cuantitativa (por ejemplo, medible como cambio en la biología del mosquito) o cualitativa (por ejemplo, un cambio observado en el comportamiento del mosquito).
El experto comprenderá que diversos compuestos que son agonistas del receptor de dióxido de carbono de mosquito son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, S. L. Turner, et al., Nature, 474, 87 (2011))
Entre los agonistas particulares del receptor de dióxido de carbono del mosquito que pueden mencionarse se encuentra la 2-butanona (en cuyo caso la fuente de 2-butanona puede ser dicho compuesto en forma gaseosa o, en particular, líquida).
Los expertos en la materia conocen bien los dispositivos para atrapar y/o matar mosquitos que pueden utilizarse en los procedimientos en la presente memoria descritos, tales como: Mosquito Magnet®; y los dispositivos Biogents® BG-Mosquitaire, BG-Mosquitaire CO2 y BG-Mosquitito™, y dispositivos similares.
La persona experta entenderá que los componentes de la formulación descrita anteriormente pueden proporcionarse como una o más entidades separadas, que pueden combinarse (ya sea mediante mezcla directa o permitiendo que dichos componentes se evaporen en una proximidad adecuada entre sí) cuando se utilicen.
Así, se describe en la presente memoria un kit de piezas que comprende cada uno de los compuestos requeridos en los componentes de las formulaciones descritas anteriormente, por ejemplo, en forma de al menos dos piezas separadas (como en el que uno o más, pero necesariamente no todos, de los componentes pueden proporcionarse en dicho kit en mezcla, es decir, como una mezcla de dichos componentes).
Además, el experto entenderá que la fuente de dióxido de carbono o un agonista del receptor de dióxido de carbono del mosquito puede proporcionarse junto con una formulación atrayente de mosquitos o un kit de piezas que comprenda los componentes de la formulación atrayente de mosquitos.
Así pues, se describe además en la presente memoria un producto combinado o kit de piezas que comprende:
(A) una formulación como la descrita anteriormente o un kit de piezas como el descrito anteriormente; y
(B) una fuente de dióxido de carbono gaseoso y/o un agonista para el receptor de dióxido de carbono del mosquito.
Se ha encontrado, inesperadamente, que el compuesto (E)-4-hidroxi-3-metil-but-2-enil pirofosfato (HMBPP) induce un potente efecto fagoestimulante en los mosquitos, que es de particular utilidad para estimular el aumento del consumo de material (como fuentes de alimento) que contenga agentes de control de mosquitos y/o parásitos.
En un primer aspecto de la invención, se proporciona el uso del compuesto HMBPP como fagoestimulante en mosquitos, cuyo compuesto puede denominarse compuesto del primer aspecto de la invención.
Para evitar dudas, el compuesto HMBPP puede representarse estructuralmente como sigue:
Para evitar dudas, el término "fagoestimulante", tal como se utiliza en la presente memoria, adoptará su significado normal en la técnica, es decir, que se refiere a un compuesto o sustancia que induce una alimentación sostenida. Así, las referencias a un fagoestimulante en mosquitos se interpretarán como indicación de que el compuesto o sustancia induce una alimentación sostenida en los mosquitos.
El experto conocerá los procedimientos habituales mediante los cuales puede evaluarse la capacidad de un compuesto o sustancia (por ejemplo, el compuesto HMBPP) para inducir una alimentación sostenida, incluidos los procedimientos cualitativos (por ejemplo, mediante la observación de los hábitos alimentarios) o los procedimientos cuantitativos (por ejemplo mediante la medición de la cantidad de alimento consumido o del tiempo dedicado a la alimentación), en cuyo caso la capacidad de inducir una alimentación sostenida puede indicarse mediante un aumento de al menos un 10% (por ejemplo, al menos un 20%, como al menos un 30%) en cualquiera de las medidas (por ejemplo, un aumento del tiempo dedicado a la alimentación) en comparación con un control adecuado.
En realizaciones particulares del primer aspecto de la invención, el compuesto del primer aspecto de la invención puede combinarse con, o formar parte de una formulación que comprenda además, una fuente de alimento adecuada, es decir, una fuente de nutrición (por ejemplo, mediante el suministro de hidratos de carbono, lípidos, proteínas, vitaminas, minerales, electrolitos y/o hidratación, o similares) en mosquitos. Por ejemplo, algunas fuentes alimentarias concretas que pueden mencionarse son los azúcares, como las soluciones acuosas de azúcar.
El experto comprenderá que, cuando el compuesto del primer aspecto de la invención se combina con una fuente de alimento adecuada, el compuesto y la fuente de alimento pueden proporcionarse mezclados (es decir, el compuesto puede mezclarse con la fuente de alimento y distribuirse con la misma).
En realizaciones particulares del primer aspecto de la invención, el compuesto del primer aspecto de la invención también puede combinarse con, o como parte de una formulación que comprende además, un agente de control de mosquitos y/o parásitos.
Tal y como se utilizan en la presente memoria, las referencias a un "agente de control de mosquitos y/o parásitos" pueden referirse a un agente capaz de afectar (es decir, controlar) la población de mosquitos (por ejemplo, matando mosquitos, directa o indirectamente, y/o afectando a la cría de mosquitos) o la capacidad del mosquito para actuar como vector del parásito (por ejemplo, el parásito de la malaria; es decir, el control de parásitos), como por ejemplo afectando a la capacidad del mosquito para transportar y/o transmitir el parásito.
Así pues, tal como se utilizan en la presente memoria, las referencias a agentes de control de mosquitos pueden referirse en particular a:
un agente exterminador de mosquitos, que en general puede referirse a un agente (por ejemplo, un compuesto químico) capaz de inducir la muerte de los mosquitos tras el consumo de una cantidad eficaz del mismo, como los conocidos en la técnica y/o descritos en la presente memoria; y/o (por ejemplo, y)
patógenos de mosquitos, que pueden referirse a agentes biológicos capaces de afectar a las poblaciones de mosquitos (por ejemplo, induciendo una enfermedad en dicha población de mosquitos, que puede provocar la muerte, o afectando a la reproducción en dicha población de mosquitos, por ejemplo, deteniendo el crecimiento de las larvas de mosquito).
Entre los patógenos de mosquitos concretos que pueden mencionarse se incluyen agentes bacterianos; por ejemplo, subespecies deBacillus th uringiensis, comoBacillus thuringiensisserotipoisraelensis(Bti; véase Kamareddine, L., Toxins (Basilea), 4(9),748-767 (2012) y Kumar, A. et al, J. Am. Mosq. Control Assoc., 11, 86-89 (1994)) y Wolbachia (véase Hughes, G. L. et al., PLoS Pathog ,10(9): e1004182 (2014) y Moreira, L. L. A. et al., Cell, 139, 1268-1278 (2009)).
Así pues, tal como se utilizan en la presente memoria, las referencias a agentes de control de parásitos (por ejemplo, el parásito de la malaria) pueden referirse, en particular, a agentes capaces de afectar a la capacidad del mosquito (es decir, el vector) para adoptar, portar y/o transmitir el parásito, como agentes capaces de matar el parásito dentro del mosquito (es decir, tras la infección del mosquito), de modo que no se produzca la transmisión por el mosquito.
Entre los agentes particulares de control de parásitos (por ejemplo, parásitos de la malaria) que pueden mencionarse se incluyen bacterias comensales que han sido modificadas genéticamente (es decir, bacterias paratransgénicas) para matar el parásito transmisible (véase A. B. B. Wilke y M. T Marrelli, Parasites and Vectors, 8, 342(2015)), permitiendo así procedimientos eficaces para el control de mosquitos y parásitos.
En un segundo aspecto de la invención, se proporciona un producto combinado o kit de piezas que comprende:
(A) (E)-4-hidroxi-3-metil-but-2-enil pirofosfato (HMBPP); y
(B) una cantidad eficaz de un agente de control de mosquitos y/o parásitos, tal como se define en el primer aspecto de la invención.
En una realización particular del segundo aspecto de la invención, el producto o kit comprende además un atrayente de mosquitos.
En una realización particular (es decir, una realización particular del segundo aspecto de la invención), el producto combinado comprende al menos un 0,1% (por ejemplo, al menos un 0,25%, como al menos un 0,5% o al menos un 1%) de HMBPP en peso del producto.
En un tercer aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para matar mosquitos en el que el procedimiento comprende el paso de proporcionar un producto de combinación como se define en el segundo aspecto de la invención (incluyendo todas las formas de realización y características del mismo).
En una realización particular (es decir, una realización particular del tercer aspecto de la invención), el producto combinado se proporciona como parte de un dispositivo adecuado para atrapar y/o matar mosquitos, como los descritos en la presente memoria.
En la presente memoria se describe también un procedimiento que comprende proporcionar un producto combinado como el descrito en el segundo aspecto de la invención (incluidas todas las características y realizaciones del mismo) junto con una formulación atrayente de mosquitos como la descrita anteriormente.
En una realización aún más particular, el procedimiento comprende además proporcionar una fuente de dióxido de carbono y/o un agonista del receptor de dióxido de carbono del mosquito, como se describe en la presente memoria.
En otros aspectos de la invención que pueden mencionarse en la presente memoria, se proporcionan procedimientos de (o procesos para) fabricar productos o formulaciones de combinación como los descritos en la presente memoria, cuyos procedimientos (o procesos) pueden comprender la etapa de asociar (por ejemplo, mezclando) los componentes de dicho producto de combinación.
Sin querer estar limitado por la teoría, se cree que el compuesto HMBPP, como se describe en la presente memoria, es liberado en la sangre de un sujeto infectado (por ejemplo, un ser humano) por el parásito de la malaria e induce efectos dirigidos a aumentar el éxito esporogónico del parásito en los mosquitos. Este efecto está mediado tanto por la inducción de los glóbulos rojos humanos (hRBCs) para liberar una combinación de compuestos volátiles que actúan como atrayente de mosquitos, promoviendo así que el mosquito vector busque alimentarse de un sujeto infectado, como por el aumento del consumo de mosquitos durante la alimentación en el sujeto, aumentando así la cantidad de parásito ingerido por el mosquito.
Descripción de las figuras
La Figura 1A: Preferencia de los mosquitos (panel inferior) por los glóbulos rojos (GR), el suero y la glucosa con PABA en presencia o ausencia de HMBPP (h) en un ensayo de atracción de doble elección (panel superior) [GR: X21 = 29,11, p < 0,001; Suero: x21 = 0,26, p = 0,60; Glucosa con PABA: x21 = 0,34, p = 0,56].
Las Figuras 1B a 1F: Proporciones de alimentación de mosquitos a los que se permitió alimentarse durante 90 s en: (B) RBCs, RBCs suplementados con HMBPP (hRBCs), RBCs infectados con trofozoítos asexuales o gametocitos (tiRBCs y giRBCs, respectivamente) [hRBCs: z = 4,25, p < 0,001; tiRBCs: z = 4,59, p < 0,001; giRBCs: z = 4,60, p < 0.001]; (C) RBCs suplementados con diferentes concentraciones de HMBPP; (D) diluciones en RBCs de sobrenadantes de cultivo de gametocitos (RBCs de control, —) y tRBCs tratados con FR-900098 suplementados con IPP, ▲; x21=1,21, p=0,42).
Las Figuras 1E y 1F: Porcentaje de mosquitos que se posan, tantean e inician la alimentación [Persistencia (%)] en los cinco minutos siguientes: (E) suero, con y sin HMBPP; o (F), solución salina fisiológica, con o sin HMBPP (h-NaCl), así como NaCl suplementado con IPP (ipp-NaCl) [hSuero: x21 = 10,62, p = 0,001; hNaCl: x21 = 7,93, p = 0,005; ipp-Nacl: x21 = 1,01, p = 0,55]. Barras de error, ± SE; los asteriscos indican diferencias significativas (*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001; n.s., no significativo, n=180).
La Figura 2A: Se evaluó la atracción de mosquitos a los glóbulos rojos (RBCs), RBCs más medio (M) o RBCs suplementados con HMBPP (hRBCs) en comparación con los RBCs, hRBCs, RBCs suplementados con sobrenadante de cultivo de gametocitos (giRBCs) y RBCs suplementados con pirofosfato de isopentenilo (ippRBCs) y sus extractos de espacio de cabeza, con o sin CO<2>en el ensayo de túnel de viento, como se indica [RBCs/RBCs: x21 = 0,25, p = 0,62; RBCs/hRBCs: x21 = 79,14, p < 0,001; RBCs+M/giRBCs: x21 = 17,53, p < 0,001; RBCs/ippRBCs: x21 = 0,49, p = 0,48; RBCs+CO<2>/hRBCs: x21 = 41,82, p < 0.001; hRBCshs/hRBCs: x21 = 6,79, p = 0,009; giRBCshs/hRBCs: x21 = 14,70, p = 0,001; hRBCshs+CO<2>/hRBCs: x21 = 0,39, p = 0,53; giRBCshs+CO<2>/hRBCs: x21 = 1,93, p = 0,16].
La Figura 2B: Descarga de CO<2>de muestras de RBC con o sin HMBPP [t = 11,28, df = 1, p = 0,008].
Las Figuras 2C y 2D: Análisis GC-MS de extractos de espacio de cabeza de RBCs y hRBCs [x21 = 19,96, p < 0,001; x21 = 27,12, p < 0,001].
La Figura 2E: Una mezcla volátil sintética (Blend), consistente en los compuestos identificados como potenciados dentro del espacio de cabeza de los hRBCs, fue probada tanto contra hRBCs como contra RBCs, con o sin CO<2>.
[Mezcla (10jl)+CO2/hRBCs: x21 = 0,26, p = 0,28; Mezcla (5jl)+CO2/hRBCs: x21 = 7,28, p = 0,007; Mezcla (1 |jl)+CO<2>/hRBCs: x21 = 16.56, p < 0,001; Mezcla (10jl)/RBCs: x21 = 9,87, p = 0,002; Mezcla (10jl)+CO2/RBCs: X21 = 17,39, p < 0,001]. Barras de error, ± SE; los asteriscos denotan diferencias significativas (*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001; n.s., no significativo, n = 90).
La Figura 3A: La relación entre la fecundidad (número de huevos por mosquito) y el tamaño de la comida de sangre (hematina) [tratamiento*hematina: x21 = 6,27, p = 0,01; tratamiento: x21 = 0,19, p = 0,66] de mosquitos individuales (■ hRBCs •RBCs).
La Figura 3B: Supervivencia de los mosquitos monitorizados diariamente tras la alimentación hasta la muerte natural [modelo proporcional de riesgos de Cox, x21=0,71, p=0,39]. Este experimento se realizó por triplicado (efecto aleatorio, en cada réplica n = 210).
La Figura 3C: El tamaño medio de la comida se determinó por la cantidad de hematina excretada y se normalizó individualmente a la longitud del ala [x21 = 5,67, p = 0,02].
La Figura 3D: Número medio de oocistos por intestino medio a los 10 dpi [desviación = 33,13, df = 1, p < 0,001].
La Figura 3E: Infección por esporozoitos (% de prevalencia en las glándulas salivales de los mosquitos infectados) a los 14 dpi [x21 = 8,84, p = 0,002]. Barras de error, ± SE; los asteriscos indican diferencias significativas (*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001).
La Figura 3F: Modelo esquemático de los efectos propuestos del HMBPP en el ciclo de transmisión del parásito de la malaria: (1) El HMBPP producido por Pfalciparumen un humano infectado (2) induce un aumento de la liberación de (3) una mezcla volátil compuesta por CO<2>, aldehidos y monoterpenos de los glóbulos rojos. Esto provoca (4) una mayor atracción de mosquitos hembra. (5) El tamaño de ingestión de sangre y la tasa de mordedura de la hembra aumentan, mientras que su fecundidad y supervivencia no cambian. (6) Los efectos conductuales y fisiológicos se reflejan en el perfil transcripcional del mosquito, en el que se ven afectados los genes implicados en las respuestas inmunitarias, las sinapsis neuronales de la oogénesis, así como la traducción. (7) La recompensa de la aptitud del parásito se refleja en una mayor intensidad y prevalencia de la infección (8) que aumenta la probabilidad de transmisión del parásito a otro ser humano.
Ejemplos
La presente invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar el ámbito general de la invención, pero que pueden definir ciertas características y realizaciones de la misma.
Procedimientos experimentales generales
Ética:La sangre humana (tipo O) se proporcionó en citrato-fosfato-dextrosa-adenina anticoagulante/preservante, y el suero (tipo AB) se obtuvo del Servicio de Transfusión de Sangre del Hospital Karolinska, Solna, Suecia, de acuerdo con la Declaración de Helsinki y aprobado por la Junta de Revisión Ética de Estocolmo (2011/850-32). La Autoridad Sueca del Entorno Laboral, Estocolmo, Suecia (Dnr SU FV-2.10.2-2905-13/31-01-2017) aprobó el laboratorio de agentes biológicos de clase 3 y las prácticas, incluidos el diseño y el equipo del insectario para trabajar con mosquitos infectados con P. falciparum. Las ordenanzas se basan principalmente en la Directiva 2000/54/CE de la UE sobre la protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con la exposición a agentes biológicos durante el trabajo.
Materiales:el (E)-4-hidroxi-3-metil-but-2-enil pirofosfato, HMBPP, y el isopentenil pirofosfato, IPP, se adquirieron en Sigma Aldrich (St. Louis, Missouri, EE.UU.) e Isoprenoids (Tampa, EE.UU., LC), respectivamente. el (2E)-2-metilbut-2-eno-1,4-diol se sintetizó y verificó estructuralmente mediante espectroscopia de resonancia nuclear en el Real Instituto de Tecnología de Estocolmo. El anticoagulante/conservante, citrato-fosfato-dextrosa-adenina era de Vacuette (Greiner Bio-One Kremsmünster, Austria). La tinción Giemsa se adquirió a Sigma Aldrich (St. Louis, Missouri, EE.UU.), y el medio RPMI1640 a Gibco (NY, EE.Uu .). La drierita procedía de WA Hammond Drierite (Xenia, OH, EE.UU.) y la ascarita de Thomas Scientific, (Swedesboro, NJ, EE.UU.). DNasel procedía de Fermentas (Vilna, Lituania).
Cría de mosquitos y alimentación con sangre:Los mosquitos utilizados en este estudio procedían de la colonia de laboratorio deA. gambiae sensu lato(línea Keele, Universidad de Glasgow), que se produjo mediante el cruce equilibrado de cuatro cepas deA. gambiae s.s.(H. Hurd, et al. Evolution, 59, 2560-2572 (2005)). Las larvas se criaron en condiciones estándar de insectario (27 ± 1 °C, 70% de humedad, 12 h de luz: ciclo oscuro de 12 h) y alimentados con copos de pescado TetraMin (Tetra ltd., Alemania). Las pupas se transfirieron a jaulas de retención para la emergencia. Los adultos emergidos se alimentaron ad libitum con solución de glucosa al 5%, suplementada con ácido 4-aminobenzoico (PABA, Sigma-Aldrich) al 0,05% (p/v), a través de filtros empapados en la parte superior de los tubos de 2 ml y con almohadillas filtrantes empapadas en el interior de las jaulas. Los hematíes se lavaron con medio del Roswell Park Memorial Institute (RPMI) y se almacenaron en RPMI al 50% de hematocrito a 4 °C hasta su utilización. Para medir el efecto del HMBPP en la forma física de los mosquitos, los glóbulos rojos almacenados en RPMI se centrifugaron a 2.500 * g durante 5 minutos, tras lo cual se sustituyó el medio por suero AB para obtener un hematocrito final del 40%. La HMBPP (concentración madre de 4 mM en agua Nanopure, almacenada a -80°C) se diluyó a 10 pM en 1 ml de suspensión de glóbulos rojos, y se añadió el volumen correspondiente de agua Nanopure a los glóbulos rojos de control. A menos que se indique lo contrario, todos los experimentos se realizaron con mosquitos hembra mantenidos en jaulas separadas entre 5 y 7 días después de la emergencia (aproximadamente 210 individuos por cohorte) y alimentados con glóbulos rojos con o sin HMBPP durante 30 minutos. Todos los experimentos se realizaron por triplicado.
Cultivo y cepa de Plasmodium falciparum:Una cepa del parásito de la malaria humanaP falciparum,denominada NF54 (T Ponnudurai, et al., Trop Geogr Med, 33, 50-54 (1981); amablemente donada por Klavs Berzins, Universidad de Estocolmo), de la que se sabe que produce gametocitos infecciosos para los mosquitos (D. Walliker, documento presentado en los Simposios sobre Biología Molecular y Celular, Nueva Serie 42, UCLA (1987)), se utilizó para todas las infecciones experimentales. Los parásitos se cultivaron in vitro siguiendo protocolos estándar (W. Trager y J. B. Jensen, Science, 193, 673-675 (1976)) a un 5% de hematocrito en medio RPMI-1640 completo con un 10% de suero humano en un entorno gaseoso de 1% de O<2>, 3% de CO<2>y 96% de N<2>(Labline, Gotemburgo, Suecia). El medio de cultivo se sustituyó diariamente y la parasitemia se evaluó mediante tinción de Giemsa cada dosdías(ibíd.).Cuando la parasitemia alcanzó ~6% (aproximadamente 2 días después de iniciar el cultivo), los cultivos se diluyeron con una mezcla de glóbulos rojos/medio completo recién hecha al 5% de hematocrito. Los trofozoitos asexuados y sincronizados se administraron a los mosquitos al 5% de parasitemia.
Alimento infeccioso para mosquitos:Los cultivos de gametocitosdePlasmodium falciparum(cepa NF54) se establecieron a 0,5-0,7% de parasitemia, 6% de hematocrito en medio RPMI completo, según procedimientos estándar (R. Carter, et al. Methods Mol Biol, 21, 67-88 (1993)). Para cada alimentación infecciosa, se utilizó una mezcla de gametocitos procedentes de cultivos de gametocitos de 14 y 17días(ibíd.).El día de la infección experimental, a los GR no infectados se les añadieron gametocitosde P. falciparumhasta alcanzar una gametocitemia final de aproximadamente el 3%, lo que se sabe que genera una buena prevalencia de infección (>50% en mosquitosA. gambiae s .s.;ibid.).Para medir el efecto de la HMBPP en la infecciosidad del parásito, dos grupos de aproximadamente 210 mosquitos fueron alimentados con glóbulos rojos maduros infectados con gametocitos (giRBCs) con o sin HMBPP utilizando un alimentador de membrana, como se describió previamente(ibid.).La densidad de gametocitos se mantuvo igual en el control y en los tratamientos. Para obtener la gametocitemia final del 3% en cada tubo, el día de la alimentación, se calculó la gametocitemia madura final en cultivos y luego se estimó el volumen de inóculo de gametocitos por 1ml de sangre. El inóculo de gametocitos se preparó añadiendo un volumen igual (~ 400 pl) de la mezcla de gametocitos a 1 ml de cada uno de los tratamientos sanguíneos (con/sin HMBPP). Añadiendo un volumen fijo de cultivo de gametocitos bien mezclados a un volumen fijo de cada tratamiento sanguíneo, se garantizó que la densidad de parásitos (n° gametocitos por ml) fuera constante en ambos grupos.
Doble elección:Los primeros experimentos se realizaron con un olfatómetro de tubo en Y (longitud del cilindro central y dos brazos: 25/15/15 cm respectivamente, diámetro interior: 5 cm; véase la Figura 1a). Para cada experimento, se colocaron individualmente 180 mosquitos hembra en una cámara de suelta y se hicieron volar uno a uno. Las hembras volaron hacia el extremo situado a barlovento (flujo de aire 3 L min'1) y entraron en una de las dos cámaras de captura a través de las cuales pasaba el olor liberado por los comederos de membrana cercanos (5 cm de distancia a cada cámara de captura). Se realizaron tres experimentos. En el primer experimento, los alimentadores de membrana se cargaron con glóbulos rojos con o sin HMBPP, mientras que en el segundo se cargaron con suero con o sin HMBPP. El tercer experimento se realizó con una solución de glucosa al 5% con PABA al 0,05% con o sin HMBPP. Para controlar los posibles efectos espaciales, se cambió la ubicación del tratamiento en cada brazo del olfatómetro cada 30 minutos (~ 15 mosquitos volaron uno a uno en cada 30 minutos). Cada sustitución (rotación del alimentador con glóbulos rojos frescos) se contó como una repetición experimental (bloque experimental). Se consideró que los mosquitos que llegaban a cualquiera de las cámaras de captura habían hecho una elección. Cada experimento se repitió seis veces con un total de 180 mosquitos por tratamiento.
Experimentos de proporción de alimentación:Se aislaron 50 mosquitos en tres jaulas separadas (8 cm de diámetro interno * 10 cm de altura) cubiertas con redes, y se les alimentó con 1 ml de RBCs de control, hRBCs o giRBCs, respectivamente. A cada grupo se le permitió alimentarse en su propio alimentador de membrana separado durante 90 s, el tiempo medio de ingurgitación del mosquito Anopheles (D. D. Chadee y J. C. Beier, Ann Trop Med Parasitol, 89, 531-540 (1995)). Para cada grupo, se registró inmediatamente el número de mosquitos totalmente alimentados en comparación con los controles no alimentados. En otra serie de experimentos de alimentación, se ofreció a los mosquitos suero o una solución salina fisiológica al 0,9% (NaCl, pH 7,4), con o sin 10 pM de HMBPP, durante una ventana de alimentación de 5 minutos, y se registró el número de mosquitos alimentados cada minuto en cada jaula por separado. En el experimento con solución salina, se incluyó un tratamiento adicional de 10 pM de IPP en NaCl.
Ensayocon fosmidomicina: El ensayo con fosmidomicina se llevó a cabo como se ha descrito previamente (12). 48 horas (h) después del inicio del tratamiento antibiótico (FR-900098, el análogo N-acetil de la fosmidomicina), se rescataron los cultivos de parásitos asexuales mediante la suplementación con 200 pM de PPI durante 48 h de pasaje continuado. Se recogieron los medios del cultivo rescatado y se ofrecieron a los mosquitos, en comparación con los medios de los parásitos de control (sin tratamiento antibiótico). A cincuenta mosquitos, aislados en dos jaulas separadas, se les ofrecieron diferentes tratamientos. Se dejó que cada grupo se alimentara en su propio comedero de membrana durante 90 s.
Recogida de volátiles y análisis GC-MS:Los RBCs (glóbulos rojos) (1 ml) se transfirieron a viales de vidrio de 4 ml cerrados con tapones de rosca automuestreadores y se equilibraron en un termostato a 38 °C durante 15 minutos. A continuación, se añadieron 2,5 pl de HMBPP o agua Nanopure a las muestras de glóbulos rojos (concentración final: 10 pM de HMBPP por muestra). Los volátiles se recogieron del espacio de cabeza mediante microextracción en fase sólida (SPME; Supelco, Bellmonte, PA, EE.UU.) (M. J. Yang, el al., J. Chem. Educ., 74, 1130-1132 (1997) y A. K. Borg-Karlson y R. Mozuraitis, Naturforsch., C. 51, 599-602 (1996)). Antes de la exposición del espacio de cabeza, la fibra SPME recubierta de polidimetilsiloxano/divinilbenceno/carboxeno (gris) se acondicionó durante 5 minutos a 250 °C en un inyector de cromatógrafo de gases (GC) (6890, Agilent Technologies, Santa Clara, CA, EE.UU.). Los volátiles se recogieron durante 30 min (n = 5). A continuación, los volátiles en la fibra SPME se desorbieron en el inyector (modo splitless, 0,5 min, 225 °C) de un GC Agilent 7890 y un espectrómetro de masas (EM) 5977 combinados. Se utilizó helio como gas portador con un flujo constante de 35 cm min'1. El GC estaba equipado con una columna capilar de sílice fundida recubierta de cera DB (J&W Scientific, Folsom, CA, EE.UU.; 60 m * 0,25 mm de diámetro interior, f.d. = 0,25 pm). La temperatura del horno GC se programó de 30 °C (3 min de mantenimiento) a 225 °C, aumentando a 8 °C min-1, y después se mantuvo isotérmica durante 10 min. Los espectros de masas por ionización de electrones se determinaron a 70 eV con la fuente de iones mantenida a 230 °C y los espectros de masas se obtuvieron con una relación masa/carga (m/z) 29-400. Se compararon los perfiles cromatográficos de los volátiles muestreados en los glóbulos rojos y en los glóbulos rojos altos. Los compuestos más abundantes en las muestras de hRBC se identificaron según sus índices de retención (Retention Index) y espectros de masas en comparación con la biblioteca NIST (Agilent Technologies) y los estándares auténticos. Se utilizó un protocolo similar para la cuantificación del CO<2>, comparando los datos espectrales de masas y los tiempos de retención de GC con la emisión de CO<2>congelado. Las cantidades relativas de CO<2>en unidades arbitrarias se determinaron a partir de las áreas de los respectivos picos del cromatograma utilizando el modo de visualización de un solo ion a m/z 44 ± 0,5 Da. Las cantidades de compuestos identificados se cuantificaron mediante el uso de cromatogramas de iones extraídos, ya que son muy diminutos. Los compuestos identificados fueron los únicos volátiles identificados en las muestras SPME. Las estimaciones se basaron en las mismas cuantificaciones dadas en "unidades de superficie arbitrarias". Las colecciones de volátiles SPME se hicieron en condiciones muy controladas: el mismo volumen de "RBCs" y la misma temperatura, lo que da el mismo %RH en los viales, y en estas mismas condiciones las afinidades de los volátiles al recubrimiento de fibra SPME son las mismas.
Análisis de gases por infrarrojos (IRGA) de laproducción deCO<2>de los RBCs:Se pipetearon RBCs de un único donante (500 pl) en vasos de aluminio previamente pesados y, a continuación, se añadió agua destilada (control) o HMBPP 10 pM transcurridos 30 s, tras lo cual se inició la medición. El tiempo total de preparación de la muestra fue de 90 segundos (s). El análisis de RBCs y hRBCs se realizó, en paralelo y por triplicado, en dos días consecutivos. La producción total de CO<2>se midió con un analizador de CO<2>Li-7000 (LiCor, Lincoln, NE, EE.UU.) conectado a un sistema de respirometría de modo diferencial de flujo continuo (Sable Systems, Las Vegas, NV, EE.UU.). Dos líneas separadas de aire fueron lavadas de H<2>O y CO<2>utilizando drierita y ascarita, respectivamente, a 60 ml min-1 utilizando submuestreadores SS4 (Sable Systems). Dos cámaras de respirometría cilíndricas de vidrio (volumen 10 ml; de las cuales una cámara vacía sirvió como línea de base) se conectaron a un multiplexor MUX (Sable Systems) a 37 °C. Se realizaron pruebas preliminares para garantizar que la temperatura del aire que circulaba por la cámara de respirometría se estabilizaba con la temperatura ambiente circundante (37 °C). El multiplexor se programó para medir la línea de base de la cámara vacía durante 10 s, la cámara que contenía la muestra de glóbulos rojos durante 5 minutos (min) y, a continuación, la cámara vacía durante 1 min. El intervalo de muestreo fue de 1 Hz. Las muestras de RBC y hRBC se pesaron (± 0,1 mg, AM100; Mettler Toledo, Columbia, OH, EE.UU.) después del ensayo. Los datos de respirometría se corrigieron en la línea de base y se convirtieron a ml CO<2>h-1 mediante el software de adquisición y análisis Expedata versión 1.7.30 (Sable Systems, Las Vegas, NV, EE.UU.). Antes de las mediciones, el analizador de CO<2>se calibró con 1000 ppm de CO<2>en nitrógeno.
Bioensayo con olfatómetro:Se realizaron experimentos de comportamiento utilizando diferentes fuentes de olor con y sin estímulos de CO<2>pulsado en un olfatómetro de plexiglás en forma de Y (9,5 cm de diámetro interior). * longitud del cilindro central y de los dos brazos: 120/120/120 cm respectivamente), iluminados desde arriba a 280 Ix. Una corriente de aire filtrado con carbón vegetal y humidificado (25 ± 2 °C, HR 65 ± 2%) pasó a través de pantallas de malla de acero inoxidable a 30 cms-1 para generar un flujo laminar en el olfatómetro. Se introdujeron olores en la corriente de aire de cada brazo en el extremo a sotavento. Se bombeó aire sintético (79,1% N<2>, 20,9% O<2>; Strandmollen, Ljungby, Suecia) a través de un filtro de carbón activado, se humidificó y se repartió entre los dos tratamientos. Las fuentes de olor consistían en tratamientos basados en RBCs o extractos de espacio de cabeza. Los tratamientos basados en RBCs incluían RBCs solos, hRBCs, giRBCs o ippRBCs (RBCs suplementados con HMBPP, gametocitos o IPP), así como RBCs con sobrenadantes de RBCs infectados con gametocitos, o RBCs suplementados con la mezcla de olor sintético. Se utilizaron extractos de espacio cefálico recogidos de hRBCs y giRBCs. Los tratamientos que incluían glóbulos rojos se calentaron a 37 °C antes de bombearlos (150 ml min-1) en la corriente de aire de cada brazo por separado. La mezcla y los extractos del espacio de cabeza se suministraron a cada brazo mediante un dispensador de mecha. Se introdujo dióxido de carbono (Strandmollen) en un generador de penacho que se colocó detrás de las pantallas metálicas para crear un flujo pulsado homogéneo, que se reguló mediante un controlador de estímulos (SEC-2/b, Syntech, Loptin Alemania). En los tratamientos que incluían 5 ppm de CO<2>, se mezcló CO<2>puro con aire sintético a 1,5 I min-1 para generar los pulsos homogeneizados en el brazo seleccionado. Se utilizó un analizador de CO<2>(LI-COR Biosciences, Nebraska, EE.UU.) para medir la concentración de CO<2>y seguir los estímulos pulsátiles en el extremo del olfatómetro situado a sotavento. Los mosquitos hembra se almacenaron individualmente en jaulas de liberación de 7 * 9 cm de diámetro interno en la cámara de bioensayo durante 1 h antes de los experimentos. Se colocó una jaula de liberación en el extremo de sotavento del túnel de viento. Tras 1 minuto de aclimatación, se abría la puerta de la jaula y se dejaba que la hembra volara durante 90 s hacia cualquiera de las fuentes de olor proporcionadas. Sólo se consideró que habían hecho una elección las hembras que alcanzaron las jaulas de captura situadas a barlovento. Cada experimento se repitió utilizando 90 mosquitos individuales volados por condición (~ 15 mosquitos volados uno a uno en cada 30 minutos).
Análisis estadístico:Se utilizó la modelización estadística GLMM para corroborar la validez de los resultados basados en el conjunto de datos incluyendo el efecto de las repeticiones (bloques experimentales), incluida la ponderación para las repeticiones múltiples. En todos los análisis, se investigó el efecto de los principales efectos experimentales (por ejemplo, el tratamiento) mientras se controlaba la variación en la replicación experimental (variable aleatoria). Para todos los resultados, la significación de todos los efectos explicativos se evaluó mediante la prueba de la razón de verosimilitud (PRV). Los análisis se realizaron con el programa estadístico R. En todos los análisis, se investigó la suplementación de glóbulos rojos con HMBPP como principal efecto de interés. Se utilizaron modelos lineales mixtos generalizados (GLMM, R software estadístico v. 3.1.1) asumiendo una distribución binomial para probar el efecto del HMBPP sobre la variable de respuesta binaria de doble elección en los ensayos de atracción, tasa de alimentación, oviposición y prevalencia de infección por oocistos y esporozoitos (modelos de regresión logística, ausente o presente; paquete Ime4, glmer, R, v. 3.1.1). La regresión logística es un potente procedimiento estadístico para resultados binomiales (toman el valor 0 ó 1) con una o más variables explicativas. En este estudio incluimos al menos dos variables: 1-Tratamiento (efecto principal) y 2-Bloques experimentales (efecto aleatorio). En todos los análisis, el tratamiento (por ejemplo, sangre con/sin HMBPP) se investigó como efecto principal de interés (M. Crawley, The R book, John Wiley & Sons Ltd., (2007)). Se utilizó un enfoque similar para comprobar la variación de la intensidad de los oocistos entre los distintos tratamientos experimentales. Dada la naturaleza altamente sobredispersa de los datos de abundancia de parásitos, se asumió una distribución binomial negativa en estos GLMM (glmmADMB, paquete nlme, R, v. 3.1.1). Para el tamaño de la comida de sangre, la tasa de oviposición, la fecundidad y la supervivencia, se utilizó un enfoque de eliminación hacia atrás para comprobar la significación de todos los efectos fijos (tratamiento con HMBPP, tamaño corporal) y sus interacciones, al tiempo que se controlaba la variación aleatoria dentro de cada réplica. El tamaño corporal del mosquito se ajustó como variable explicativa fija adicional en todos los casos debido a su considerable influencia en la variación de los parámetros de alimentación y aptitud física del mosquito (E. O. Lyimo y W. Takken, Med Vet Entomol, 7, 328-332 (1993)). Se realizó un análisis de supervivencia utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox en el software estadístico R (v.3.1.1) para evaluar si la longevidad de los mosquitos (días hasta la muerte) variaba entre los tratamientos experimentales. En este análisis, se utilizó una función de fragilidad para integrar el efecto aleatorio de las réplicas en el modelo de Cox con el tratamiento HMBPP y la longitud del ala del mosquito ajustados como efectos fijos. A partir de este modelo máximo, se eliminaron secuencialmente los términos no significativos mediante eliminación hacia atrás hasta llegar al modelo mínimo estadísticamente significativo (B. M. Bolker, Ecological models and data in R, Princeton University Press (2008)). El análisis se limitó a estimar la variación en la supervivencia de los mosquitos hasta los 14 dpi y la muerte, secuencialmente. La diferencia entre las medias de emisión de CO<2>de las muestras tratadas frente a las de control se analizó con una prueba t de Student emparejada utilizando el paquete de software estadístico IBM SPSS statistics 20.0 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.). La repetición del experimento se trató como una variable aleatoria en todos los modelos estadísticos mixtos. Todos los datos cumplían los supuestos de la prueba (normalidad y homogeneidad de errores). En todos los modelos mixtos, se construyó un modelo máximo que incluía efectos fijos más los efectos aleatorios de las réplicas experimentales.
Siguiendo los procedimientos experimentales generales anteriormente mencionados, se realizaron los siguientes experimentos de ejemplo.
Ejemplo 1 - Efectos directos e indirectos del HMBPP sobre la atracción y alimentación de los mosquitos
En un bioensayo de atracción de doble elección, el 95% de los mosquitos buscadores de hospedadores eligieron los HMBPP-suplementados (hRBCs) sobre los RBCs, sugiriendo la implicación de factores aéreos derivados de los hRBCs. Sin embargo, el suero suplementado con HMBPP o la solución de glucosa (5%) con ácido para-aminobenzoico (PABA 0,05%) no aumentaron la atracción, lo que indica que se trata de un efecto indirecto y dependiente de los glóbulos rojos (véase la Figura 1A). El diol, (2E)-2-metilbut-2-eno-1,4-diol, una forma volátil putativa de la HMBPP, no tuvo ningún efecto sobre la atracción de los mosquitos hacia los glóbulos rojos, lo que indica que los grupos fosfato son necesarios para la actividad de la HMBPP.
Se compararon las tasas de alimentación de RBCs con hRBCs, glóbulos rojos infectados con trofozoítos asexuales deP. falciparumy glóbulos rojos infectados con gametocitos ( tiRBCs y giRBCs, respectivamente). La proporción de hembras alimentadas fue más del doble cuando se suministraron hRBCs, tiRBCs o giRBCs, respectivamente (véase la Figura 1B). Se investigó la cantidad de HMBPP liberada en el medio de los giRBCs y se comprobó que era suficiente para estimular la alimentación sanguínea de los mosquitos. Se comparó la proporción de mosquitos que se alimentaban de RBCs suplementados con HMBPP (hRBCs) o sobrenadantes de giRBCs, respectivamente, en un amplio rango de concentraciones (véanse las Figuras 1C y 1D). Esto confirmó que 10 pM de HMBPP, utilizado en los experimentos cuyos resultados se muestran en las Figuras 1A y 1B, corresponde a la concentración presente en el sobrenadante no diluido de los giRBCs, y también que dosis sustancialmente más bajas son suficientes para desencadenar un aumento de la alimentación de los mosquitos (véase la Figura 1C). Además, el tratamiento de los tiRBCs con un derivado de la fosmidomicina para bloquear la síntesis de HMBPP (E. Yeh y J. L. DeRisi, PLoS Biol 9, e1001138 (2011)) dio lugar a una reducción de la alimentación a los niveles de control, a pesar de la suplementación con el isoprenoide universal y el metabolito corriente abajo IPP (véase la Figura 1D, triángulo). Así pues, puede afirmarse que la HMBPP liberada por los glóbulos rojos infectados por parásitos es un metabolito clave para estimular la alimentación de los mosquitos.
Para descifrar aún más la acción fagoestimulante de la HMBPP, se proporcionaron comidas libres de células a los mosquitos y se examinó el porcentaje de hembras que se posaron e iniciaron el sondeo y la alimentación (denominado porcentaje de persistencia en 5 min) (véanse las Figuras 1E y 1F). Aproximadamente el 80% de los mosquitos mostraron persistencia conductual cuando se les suministró suero suplementado con HMBPP, en comparación con el 20% de los que recibieron suero solo (véase la Figura 1E). La suplementación de una solución salina fisiológica con HMBPP generó un efecto similar (véase la Figura 1F). Por lo tanto, puede observarse que la HMBPP actúa como un fagoestimulante que no depende de factores procedentes de los glóbulos rojos ni del suero. La IPP no mostró ningún efecto fagoestimulador, lo que sugiere una actividad directa de la HMBPP (véase la Figura 1F).
Ejemplo 2 - Atracción de mosquitos a glóbulos rojos (RBCs), RBCs más medio (M) o RBCs suplementados con HMBPP (hRBCs)
Usando un olfatómetro de tubo en Y más grande, se confirmó que los hRBCs podían imitar la atracción de los mosquitos a los giRBCs, mientras que los RBCs suplementados con IPP (ippRBCs) no (véase la Figura 2A). Por lo tanto, se demostró que la HMBPP estimula indirectamente la atracción a través de la liberación de volátiles de los glóbulos rojos y actúa directamente como estimulante de la alimentación, mientras que la IPP, estructuralmente similar, no confiere ninguno de estos efectos (M. E. Smalley, et al., Trans R Soc Trop Med Hyg, 75, 318-319 (1981) y A. L. Ouedraogo, et al., Acta Trop, 105, 28-34 (2008)). Todos estos hallazgos apuntan a que los efectos moduladores del HMBPP derivados del parásito en el huésped humano infectado por la malaria afectan a los comportamientos de búsqueda de sangre y alimentación de su vector, el mosquito Anopheline.
Se investigaron los volátiles liberados por hRBC, giRBC y RBCs. Dado que el dióxido de carbono (CO<2>), emitido por los vertebrados a través de la piel y el aliento, es un activador y atrayente clave para los mosquitos anofelinos que buscan hospedadores (G. W. Frame, et al., J Invest Dermatol, 59, 155-159 (1972) y B. A. Omondi, et al., J Exp Biol., 218, 2482-2488 (2015)), se cuantificó la emisión de CO<2>. Mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas combinada (GC-MS) (G. W. Frame, et al., J Invest Dermatol, 59, 155-159 (1972)) y respirometría cuantitativa se estimó la liberación de CO<2>. La cantidad de CO<2>liberada en el espacio de cabeza de gas por encima de las suspensiones de hRBC aumentó un 16% en comparación con las RBC solas (véase la Figura 2B), un aumento que se considera suficiente para promover la atracción de mosquitos (B. A. Omondi, et al., J Exp Biol., 218, 2482-2488 (2015) y T Dekker, et al., J Exp Biol, 208, 2963-2972 (2005)). Sin embargo, la suplementación con dióxido de carbono de los glóbulos rojos no fue suficiente para reproducir toda la atracción del mosquito hacia los glóbulos rojos h (véase la Figura 2A), lo que indica la participación de volátiles adicionales.
Se recogió el espacio de cabeza por encima de las suspensiones de hRBC y giRBC y se evaluó la respuesta conductual de los mosquitos en presencia o ausencia de CO<2>. La respuesta a los extractos de espacio de cabeza de hRBCs y giRBCs, en presencia pero no en ausencia de CO<2>, reprodujo completamente la de los hRBCs (véase la Figura 2A).
Los análisis de microextracción en fase sólida (SPME) y GC-MS del espacio de cabeza de los glóbulos rojos h identificaron un aumento de aldehídos (C8-C10:al; 1,7 a 5,2 veces) y monoterpenos (a- y p-pineno, limoneno; 1,2 a 1,6 veces) en comparación con el espacio de cabeza de los glóbulos rojos (véanse las Figuras 2C y 2D).
Las relaciones de los compuestos identificados en el espacio de cabeza para hRBCs son las siguientes.
Una mezcla sintética de estos volátiles con CO<2>, a sus tasas y proporciones de emisión naturales mejoradas, fue capaz de reproducir la atracción conductual de A.gambiae s . l. hacia los hRBCs de una manera dependiente de la dosis (véase la Figura 2E). La mezcla sintética también atrajo a las hembras con más fuerza que la de los glóbulos rojos solos, tanto con CO<2>como sin el mismo (véase la Figura 2E).
Ejemplo 3 - Efectos del HMBPP sobre la aptitud del mosquito y el éxito de la transmisión del parásito y modelo esquemático
Las hembras fueron alimentadas con glóbulos rojos (RBCs) o RBCs suplementados con HMBPP (hRBCs). La presencia de HMBPP aumentó significativamente el tamaño de las comidas de sangre de los mosquitos (véase la Figura 3C), lo que también se demostró que era independiente del tamaño corporal de los mosquitos. Estudios anteriores han indicado que el parásito puede provocar un aumento de la cantidad de sangre absorbida por el mosquito, lo que podría incrementar la ganancia de nutrientes y aumentar la capacidad reproductora del vector (H. Hurd, Annu Rev Entomol, 48, 141-161 (2003)). Ni la fecundidad ni la supervivencia de los mosquitos se vieron afectadas por el HMBPP, a pesar de las mayores ingestas de sangre (véanse las Figuras 3B y 3A).
La inhibición de la vía MEP dePlasmodiumes letal sin adición continua de IPP (E. Yeh y J. L. DeRisi, PLoS Biol 9, e1001138 (2011)). Esto se comprobó alimentando a los mosquitos con giRBCs con o sin HMBPP adicional y monitorizando posteriormente la carga de infección en el mosquito durante el periodo esporogónico del parásito. Se utilizó la misma densidad de gametocitos en ambos tratamientos (3%). La prevalencia de oocistos (proporción de mosquitos portadores de oocistos) entre grupos de hembras no fue significativamente diferente entre tratamientos (cercana al 100 % en ambos grupos), mientras que la intensidad de oocistos (número de oocistos por intestino medio) fue mayor en los mosquitos alimentados con giRBCs suplementados con HMBPP (véase la Figura 3D). La adición de HMBPP a las comidas de sangre también dio lugar a una prevalencia de esporozoítos (proporción de mosquitos portadores de esporozoítos) y una intensidad (número de esporozoítos por glándula salival) significativamente mayores; (véase la Figura 3E). En conjunto, estos hallazgos sugieren que el HMBPP per se no tiene efectos perjudiciales evidentes sobre la aptitud del vector, pero aumenta la susceptibilidad del mosquito a la infecciónpor Plasmodium, la prevalencia del parásito (proporción de mosquitos transmisores del parásito) y la intensidad (cargas de parásitos).
Claims (14)
1. Uso del compuesto('£)-4-hidroxi-3-metil-but-2-enil pirofosfato (HMBPP) como fagoestimulante en mosquitos.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el uso es en combinación con, o como parte de, una formulación que comprende además, un agente de control de mosquitos y/o parásitos.
3. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el uso es en combinación con, o como parte de, una formulación que comprende además, una fuente de alimento para mosquitos.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que la fuente de alimento comprende hidratos de carbono, lípidos, proteínas, vitaminas, minerales, electrolitos y/o hidratación.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que la fuente de alimento es una solución acuosa de azúcar.
6. El uso de la reivindicación 4, en el que la fuente de alimento comprende proteínas y/o lípidos.
7. Un producto combinado o kit de piezas, que comprende:
(A) ('£)-4-hidroxi-3-metil-but-2-enil pirofosfato (HMBPP); y
(B) una cantidad eficaz de un agente de control de mosquitos y/o parásitos; y/o
(C) una fuente de alimento para los mosquitos.
8. El producto combinado o kit de piezas de la reivindicación 7, en el que la fuente de alimento comprende hidratos de carbono, lípidos, proteínas, vitaminas, minerales, electrolitos y/o hidratación.
9. El producto combinado o kit de piezas de la reivindicación 8, en el que el alimento es una solución acuosa de azúcar.
10. El producto combinado o kit de piezas de la reivindicación 8, en el que la fuente de alimento comprende proteínas y/o lípidos.
11. El producto combinado o kit de piezas de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el producto o kit comprende además un atrayente de mosquitos.
12. El producto combinado de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que el producto comprende al menos un 0,1 % de HMBPP en peso del producto.
13. Un procedimiento para matar mosquitos en el que el procedimiento comprende el paso de proporcionar un producto combinado como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12.
14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que el producto se suministra como parte de un dispositivo de captura de mosquitos.
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