ES2965620T3 - Nanopartículas de óxido metálico dendronizado, un procedimiento de preparación de las mismas y sus usos - Google Patents

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Abstract

La presente invención se relaciona con nanopartículas de óxidos metálicos dendronizados, un proceso para su preparación y sus usos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nanopartículas de óxido metálico dendronizado, un procedimiento de preparación de las mismas y sus usos
La presente invención se refiere a nanopartículas de óxidos metálicos dendronizados, un procedimiento para su preparación y sus usos.
Algunas de las aplicaciones más importantes y prometedoras de las nanopartículas inorgánicas (NP) se encuentran en los campos de la biología y la biomedicina. Un problema importante con el desarrollo de nanopartículas inorgánicas para aplicaciones biológicas se refiere a la estabilidad y el tamaño de las NP biofuncionalizadas en medios biológicos. Debido a sus propiedades magnéticas y principalmente a su altísima relajación transversal, las nanopartículas superparamagnéticas de óxido de hierro (SPIO) con una química de superficie adecuada se pueden utilizar en numerosas aplicacionesin vivo,como la mejora del contraste por obtención de imágenes con resonancia magnética (MRI), el tratamiento de hipertermia, la clasificación de células, la administración de fármacos, los inmunoensayos y reparación de tejidos. En todas estas aplicaciones, es obligatorio diseñar la superficie de las NP de SPIO no solo para mejorar la biocompatibilidad, la solubilidad y la estabilidad en medios fisiológicos, sino también para garantizar una distribución de tamaño de partícula pequeña (por debajo de 100 nm) después de la decoración y para preservar buenas propiedades magnéticas, por ejemplo, una magnetización de alta saturación. Además, las partículas de pequeño tamaño permiten la biodistribución de nanopartículas después de una inyección intravenosa.
Además, en el campo de la síntesis y funcionalización de NP inorgánicas para aplicaciones biomédicas, la mayoría de las investigaciones tienen como objetivo desarrollar NP teranósticas multifuncionales (es decir, que incluyan funciones terapéuticas y de diagnóstico) que puedan identificar estados patológicos y administrar terapia y permitir así seguir el efecto de la terapia mediante obtención de imágenes. El desarrollo de nuevos agentes de contraste (CA) para obtención de imágenes con resonancia magnética representa un mercado valioso y las NP de óxido de hierro ultrapequeñas son de particular interés como nanoobjetos biodegradables y no tóxicos en comparación con otras familias de CA y se utilizan comercialmente como agente de contraste T2 para resonancia magnética. Las NP de óxido de hierro también se desarrollan para la hipertermia magnética (MH). Cuando se exponen a campos magnéticos alternantes de intensidad y frecuencia adecuadas, estas NP liberan calor localmente (donde se concentran), lo que reduce la viabilidad de las células cancerosas. El potencial de la MH queda demostrado con los recientes resultados favorables del estudio de "nanotermoterapia" en fase clínica II liderado por una empresa alemanaMagForce Nanotechnology(hospital Charité de Berlín) y con su uso para mejorar la sensibilidad de las células tumorales a la quimio- o radioterapia, para facilitar la liberación de fármacos o para actuar sobre las membranas celulares. Una de las limitaciones de la hipertermia magnética (MH) es el calentamiento de baja potencia de las NP magnéticas habituales, lo que requiere una inyección local de grandes cantidades de NP.
Se han empleado varios polímeros naturales y sintéticos para recubrir la superficie de NP DE SPIO: estos polímeros incluyen dextrano, lípidos, polietilenglicol (PEG) u óxido de polietileno (PEO) y polivinilpirrolidona (PVP). Se sabe que todos los polímeros utilizados son biocompatibles y capaces de promover la dispersión en medios acuosos.
Sin embargo, estos recubrimientos poliméricos no son robustos y pueden desprenderse fácilmente de las superficies de las partículas en condicionesin vivoque inducen la agregación de NP Además, forman una gran capa orgánica alrededor de las NP Ambos hechos conducen a un menor impacto del núcleo superparamagnético sobre la relaxividad de los protones del agua y, por tanto, a un menor contraste.
El artículo de P Chevallier et al. (Journal of Materials Chemistry, vol.2, no.13, enero de 2014, página 1779) describe partículas de MnO dendronizadas para obtención de imágenes.
El artículo de Issa Bashar et al. (Journal of Magnetic Resonance Imaging, vol.39, no.3, marzo de 2014, páginas 648 655) y el artículo de Peng Erwin et al. (Small, vol.8, no.23, 7 de diciembre de 2012, páginas 3620-3630) describen partículas de Mn conjugadas con un residuo de PEG.
El artículo de Basly B et al. (Chemical Communications, vol. 46, no. 6, 14 de febrero de 2010, páginas 985-987) divulga nanopartículas de Fe dendronizadas como agente de contraste para la obtención de imágenes.
El documento WO 2011/131912, el artículo de Daou et al. (Sensores y Actuadores B: Químico: International Journal devoted to Research and Development of Physical and Chemical Transducers, vol. 126, núm. 1, 20 de septiembre de 2007, páginas 159-162), el artículo de Shon Y-S et al., Langmuir, vol. 24, núm. 13, julio de 2008, páginas 6924-6931) y el documento WO 2006/068653 divulgan partículas que comprenden un dendrón específico y divulgan el uso de las nanopartículas funcionalizadas como agente de contraste para obtención de imágenes.
Los documentos US 5 160 725, WO 97/25073, WO 2013/127912, JP 2014 001159, el artículo de J. S. Riffle et al. (Pacifichem 2010, Congreso Químico Internacional de las SOCIEDADES DE LA CUENCA DEL PACÍFICO, HONOLULU, HI, ESTADOS UNIDOS, 15 de diciembre de 2010 - 20 de diciembre de 2010, páginas MACRO-1307), WO 2014/042142 y el artículo de Chanteau B et al. (LANGMUIR, vol. 25, núm. 16, 2 de julio de 2009, páginas 9064 9070) divulgan dendrones de PEG específicos.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas que sean no tóxicas y establesin vivo.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas que tengan un tamaño medio general inferior a 50 nm y una distribución de tamaño estrecha en suspensión.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nanopartículas de óxido metálico multifuncionales con rendimientos mejorados en la mejora del contraste de MRI y el tratamiento de hipertermia magnética proporcionando así propiedades teranósticas añadidas.
La presente solicitud divulga una nanopartícula de óxido metálico funcionalizada que comprende o consiste en una nanopartícula de óxido metálico y al menos dos compuestos idénticos o diferentes de la siguiente fórmula (I):
donde dichos compuestos de fórmula (I) están unidos ionocovalentemente a dicha nanopartícula de óxido metálico a través de los grupos Ri, y en donde, independientemente unos de otros:
❖ s y d son iguales a 0 o 1, al menos uno de s y d es igual a 1, en particular s es igual a 0 y d a 1,o s es igual a 1 y d a 0;
❖ k es igual a 0 o 1; k es preferiblemente igual a 0;
❖ l es igual a 0 o 1;
❖ m es igual a 0, 1 o 2;
❖ A representa -O-, -S- o -NH-;
❖ R1 representa
❖ J se elige entre:
o una cadena lineal o ramificada de alquilo de (C1-C12),
o una cadena de PEG de la siguiente fórmula (2a):
en donde a es un número entero comprendido entre 1 y 10,
• una cadena de la siguiente fórmula (2b) o (2c):
en la que b es un número entero comprendido entre 1 y 10, y b' es un número entero comprendido entre 1 y 12, • una cadena de la siguiente fórmula (2d) o (2e):
en la que b es un número entero comprendido entre 1 y 10, y b' es un número entero comprendido entre 1 y 12; ❖ X representa un grupo de la siguiente fórmula (1):
-Lp-Ep-R (1)
donde:
□ p es igual a 0 o 1; en particular, p es igual a 1;
□ L se elige entre:
• una cadena de alquilo lineal o ramificada de (Ci-C i2),
• una cadena de PEG de la siguiente fórmula (2):
en donde q es un número entero comprendido de 1 a 10,
• una cadena de la siguiente fórmula (2i) o (2ii):
en donde q es un número entero comprendido entre 1 y 10, y q' es un número entero comprendido entre 1 y 12, • una cadena de la siguiente fórmula (2iii) o (2iv):
en donde q es un número entero comprendido entre 1 y 10, y q' es un número entero comprendido entre 1 y 12, L en particular es una cadena de PEG de la siguiente fórmula (2):
en donde q es un número entero comprendido de 1 a 10,
□ E representa un grupo seleccionado entre -NHCONH-, -CONH-, -COO-, -SO2NH-, -NHCONH-, -NHCO-, -OC(=O)-, -NHSO2-, -O-, -S-, -NH-, -NHCOO-, -OCONH-, -NHCSNH-, -NHCSO-, -OCSNH-, -CO-NH-CO-, -CH2-C=C- o 0, E representa en particular -O-, -NH-, -COO-, -CH2-C=C- o 0;
□ R representa un grupo seleccionado de:
□ H
□ una cadena de alquilo lineal o ramificada de (C i-C i2),
□ N3
□ un ligando que se dirige a células tumorales, células anormales con respecto a su estado metabólico o su estado de activación, o elementos del tejido conectivo de dicho tumor o células anormales,
□ un quelante de radioelemento;
□ un agente de reconocimiento de molécula específica que puede formar un complejo con dicha molécula específica, opcionalmente unida a otro dendrímero, donde dicho complejo en particular es un complejo de biotina-avidina, un complejo de biotina-estreptavidina, un complejo de anticuerpo-antígeno, un complejo de ligando-receptor, un oligonucleótido bicatenario o un complejo de adamantano-ciclodextrina;
□ un agente anticancerígeno; o
□ un fluoróforo o un tinte biocompatible;
siempre que cuando E represente 0, R solo pueda representar N3,
❖ Y representa:
o un grupo de la siguiente fórmula -Lp-Ep-R (1), como se divulga anteriormente, o
o un dendrímero de generación n, donde n es igual a 1 o 2, que comprende cadenas de rango i, y i es un número entero comprendido entre 1 y n,
□ dichas cadenas de rango i son de una de las siguientes fórmulas
□ cuando n = 1, dicha cadena de rango i = 1 está además unida a:
• a dos grupos terminales Z cuando dichas cadenas son de fórmula (a), o
• a tres grupos terminales Z cuando dichas cadenas son de fórmula (b);
□ cuando n = 2, dichas cadenas de rango i están además unidas a:
• para el rango 1:
- a dos cadenas de rango 2;
• para el rango 2:
- a la cadena de rango 1, y
- a dos grupos terminales Z cuando dichas cadenas son de fórmula (a), o
- a tres grupos terminales Z cuando dichas cadenas son de fórmula (b);
□ los grupos terminales Z representan un grupo de la siguiente fórmula -Lp-Ep-R (1), como se describió anteriormente; □ y dichas cadenas son tales como cuando n = 2, la cadena de rango 1 es de fórmula (a), y las dos cadenas de rango 2 son de fórmula (a) o (b), en particular todas de fórmula (b);
❖ j es igual a 0 o 1; j es igual a 0 cuando Y representa un dendrímero.
La presente invención se refiere a una nanopartícula de óxido metálico funcionalizada, esférica con un diámetro medio comprendido entre 5 y 30 nm, que comprende o consiste en una nanopartícula de óxido metálico y al menos dos compuestos iguales o diferentes seleccionados entre los siguientes compuestos:
dichos compuestos están unidos iono-covalentemente a dicha nanopartícula de óxido metálico a través de los grupos PO3H2, en los que R es H o está funcionalizado por:
• un ligando que se dirige a células tumorales, células anormales con respecto a su estado metabólico o su estado de activación, o elementos del tejido conectivo de dicho tumor o células anormales,
• un quelante de radioelemento;
• un agente de reconocimiento de molécula específica que puede formar un complejo con dicha molécula específica, opcionalmente unida a otro dendrímero, donde dicho complejo en particular es un complejo de biotina-avidina, un complejo de biotina-estreptavidina, un complejo de anticuerpo-antígeno, un complejo de ligando-receptor, un oligonucleótido bicatenario o un complejo de adamantano-ciclodextrina;
• un agente anticancerígeno; o
• un fluoróforo o un tinte biocompatible;
donde dicha nanopartícula de óxido metálico es:
• una nanopartícula homogénea de óxido metálico seleccionada del grupo formado por:
o un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MXOy (II)
donde:
□ M es Fe,
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MXOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) en particular es Fe3O4, Fe3-5O4, donde 5 está definido como 0 < 5 < 1/3, o YFe2O3;
o un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
donde M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, y es está definido como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) en particular es M'Fe2O4,
o
❖ una nanopartícula de óxido metálico de núcleo-cubierta,
❖ donde dicho núcleo es seleccionado del grupo constituido por:
o un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MxOy (II)
donde:
□ M es Fe
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MXOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-5O4y 5sedefine como 0 < 5< 1/3,yFe2O3, FeO, ° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, y está definido como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
❖ dicha cubierta del grupo está constituida por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MxOy (II)
donde:
□ M es Fe
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-5O4 y 5 está definido como 0 < 5 < 1/3, yFe2O3, ° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, y está definido como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
° Au,
siempre que:
- dicho núcleo y dicha cubierta no son el mismo óxido metálico,
dicha nanopartícula de óxido metálico:
- es un agente de contraste para obtención de imágenes por resonancia magnética, y
- tiene un poder de calentamiento suficiente para un tratamiento de hipertermia magnética.
De manera interesante, los inventores han descubierto que las nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas de la invención son eficaces en dosis más bajas que las correspondientes nanopartículas de óxido metálico no funcionalizadas.
Además, las nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas con compuestos de fórmula (I) según la invención: - son más estables que las nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas con compuestos lineales, en particular cadenas lineales de PEG;
- tienen mejores propiedades para obtención de imágenes por resonancia magnética que las nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas con otros dendrímeros, en particular los dendrímeros PAMAM o PAMAM-PEG. Por "al menos dos compuestos idénticos o diferentes de la siguiente fórmula (I)" se entiende que al menos dos compuestos de fórmula (I) están injertados en la nanopartícula. Estos al menos dos compuestos de fórmula (I) pueden ser idénticos o diferentes entre sí, lo que significa que al menos uno de R1, J, k, s, d, A, X, Y, l, m y j es diferente entre sí de uno de dichos al menos dos compuestos de fórmula (I).
Por "enlace ionocovalente" se entiende que dicho enlace involucra simultáneamente fuerzas electrostáticas (parte iónica) y fuerzas covalentes resultantes de la combinación de orbitales atómicos de cationes y aniones.
Dicho enlace ionocovalente se pone de manifiesto en particular por el desplazamiento de la banda P2p caracterizado por espectroscopia fotoelectrónica de rayos X (XPS) después de la funcionalización de la nanopartícula por compuestos de fórmula (I).
Dicho desplazamiento se divulga, por ejemplo, por Basly et al. (Dalton Trans. 2012, 42, 2146-2157).
Por "cadena de alquilo lineal o ramificada de (C1-C12)" se entiende un grupo de hidrocarburo con una cadena lineal o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos son grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.
Por la expresión "grupos terminales Z representan un grupo de fórmula -Lp-Ep-R" se entiende que en un mismo compuesto de fórmula (I), los grupos Z pueden ser diferentes entre sí, lo que significa que hay al menos dos grupos Z en los que al menos uno de L, E, R y p es diferente entre sí de un grupo Z. Por ejemplo, en un mismo compuesto de fórmula (I), algunos grupos Z pueden comprender un grupo alquilo lineal o ramificado de (C1-C12), mientras que otros grupos Z pueden comprender una cadena de PEG de fórmula (2).
En una forma de realización ventajosa, todos los grupos Z terminales comprenden una cadena de PEG de fórmula (2).
En otra forma de realización ventajosa, todos los grupos Z terminales son idénticos y comprenden en particular una cadena de PEG de fórmula (2).
En una forma de realización ventajosa, todos los grupos Z terminales comprenden una cadena de alquilo lineal o ramificada de (C1-C12).
En otra forma de realización ventajosa, todos los grupos Z terminales son idénticos y comprenden una cadena de alquilo lineal o ramificada de (C1-C12).
Cuando E representa 0, es decir, nada, entonces X representa -Lp-N3.
Por "radioelemento quelante" se entiende cualquier grupo capaz de quelar un radioelemento, en particular radioisótopos que emiten radiación gamma, emisores de positrones y/o emisores de radiación en partículas, partículas beta-menos, electrones Auger o alfa, más particularmente escandio-44, escandio-47, cobre-64, cobre-67, galio-67, galio-68, rubidio-82, circonio-89, itrio-90, tecnecio-99m, indio-111, yodo-123, yodo-124, yodo-125, yodo-131, terbio-149, holmio-166, lutecio-177, renio-186, astato-211, plomo-212, bismuto-212, bismuto-213, radio-223, actinio-225.
Dicho radioelemento también puede ser cualquier radioisótopo que pueda detectarse mediante un sistema de obtención de imágenes o un contador de radioactividad, o que tenga un efecto radiotóxico.
La expresión "fluoróforo" se refiere a moléculas fluorescentes, tales como cianinas, Alexa Flúor, isotiocianato de fluoresceína (FITC) o cumarina 343, u otras moléculas fluorescentes bien conocidas por un experto en la técnica, en particular el fluoróforo utilizado en el procedimiento FACS, pero sin estar limitado a ellos.
La presencia de un fluoróforo en una nanopartícula de la presente invención permite su seguimiento obteniendo imágenes ópticas.
También se pueden obtener imágenes basadas en espectroscopia RAMAN, con o sin fluoróforo.
El término "tinte" se refiere a cualquier tinte natural susceptible de ser utilizado como tinte para productos alimenticios, farmacéuticos o cosméticos, tales como los descritos por M. Pérez-Urquiza et al (2001) J. Chrom. 917, 331-336.
Las células anormales respecto de su estado metabólico o su estado de activación son en particular células hipóxicas, células apoptóticas.
Dicho ligando que se dirige a células tumorales, células anormales con respecto a su estado metabólico o su estado de activación, o elementos del tejido conectivo de dicho tumor o células anormales es en particular un grupo orgánico o inorgánico que permite el reconocimiento de nanopartículas de la presente invención mediante células específicas en su membrana, citoplasma o núcleo, y su interacción preferencial.
Dicho ligando puede representar una molécula biológica producida por un organismo vivo, o una molécula producida químicamente, o cualquier otro compuesto que pueda ser reconocido por células específicas o una matriz extracelular, por ejemplo, un ADN, un ARN, una macromolécula celular, de membrana o intracelular, en particular una proteína.
Dicho ligando puede representar en particular una molécula biológica seleccionada del grupo que comprende lípidos, fosfolípidos, glicolípidos, esteroles, glicerolípidos, vitaminas, hormonas, neurotransmisores, aminoácidos, sacáridos, nucleótidos, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, nanoanticuerpos, ligandos portadores de transmembrana o ligandos receptores de membrana, aptámeros nucleicos o peptídicos.
Por "anticuerpo" se entiende una inmunoglobulina capaz de reconocer un antígeno y neutralizar la función de dicho antígeno. Un anticuerpo completo comprende dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas unidas por puentes de disulfuro.
Por "fragmento de anticuerpo" se entiende una inmunoglobulina que comprende únicamente scFv, scFv bivalente, Fab, Fab' o fragmentos de F(ab')2.
Por "nanoanticuerpo" se entiende una entidad que tiene las mismas propiedades estructurales y funcionales que un anticuerpo completo, por ejemplo, una entidad constituida por dos cadenas pesadas de inmunoglobulina.
Dicho anticuerpo puede ser un anticuerpo natural, es decir, secretado por células B o producido por hibridomas, o un anticuerpo recombinante producido por una línea celular.
Dicho anticuerpo puede ser monoclonal o policlonal, animal o humano.
Un anticuerpo transportado por un compuesto de la presente solicitud permite que dicho compuesto se dirija a un tipo específico de células, por ejemplo, un tipo de células tumorales.
Más particularmente, dicho anticuerpo puede ser un anticuerpo dirigido contra un antígeno expresado por un tipo de célula tumoral, tal como el antígeno carcinoembrionario, sobreexpresado por células de cáncer colorrectal, de tiroides medular, de pulmón..., o un anticuerpo que es más específico para determinados tipos de células tumorales, tales como aquellos que se dirigen al antígeno CA-15.3 sobreexpresado por células de cáncer de mama, los que se dirigen al antígeno CA125 sobreexpresado por células de cáncer de ovario, los que se dirigen al antígeno Ca-19.9 sobreexpresado por células cancerosas del tracto gastrointestinal, y en particular los carcinomas de páncreas, aquellos que se dirigen al antígeno epitelial sobreexpresado por células de condrosarcoma, aquellos que se dirigen al antígeno PSMA sobreexpresado por células de cáncer de próstata, aquellos que se dirigen al VEGF sobreexpresado por células endoteliales de neovasos tumorales, o aquellos que se dirigen al antígeno CD20 expresado por linfocitos normales o tumorales, en particular aquellos que proliferan en el linfoma, o un anticuerpo contra una proteína expresada en la matriz extracelular.
Por ejemplo y sin limitación, dicho anticuerpo puede ser un anti-ERBB2, anti-CA-15.3, anti-CA-19.9, anti-PSMA, anti-VE<g>F, anti-CTLA-4, anti-CD20, anti-CD22, anti -CD19, anti-CD33, anti-CEA, anti-MUC1 o anti-tenascina.
El ligando también puede ser un péptido o una molécula química pequeña, es decir, una molécula química con un peso molecular inferior a 20.000 Da.
Por ejemplo y sin limitación, dicho ligando transportado por un compuesto de la presente invención puede ser el péptido RGD (cíclico o no), el péptido NGR, GM-CSF, transferrina o galactosamina, péptido HB-19, un fragmento o un multímero de dicho péptido, un péptido dirigido al receptor de melanocortina, cualquier péptido dirigido a nucleolina, endostatina o angiostatina, o cualquier otro ligando de un receptor que esté sobreexpresado en células tumorales, conocido por los expertos en la técnica.
Dicho ligando también puede ser un aptámero.
Los aptámeros de ácido nucleico pueden ser un ADN o un ARN, producidos mediante una técnica de química combinatoria de selecciónin vitrollamada SELEX (evolución sistemática de ligandos por enriquecimiento exponencial) (Ellington et Szostak, «In vitro selection of RNA molecules that bind specific ligands» («Selección in vitro de moléculas de ARN que se unen a ligandos específicos.»), Nature, vol. 346, 1990, pág. 818-822).
La entidad objetivo de un aptámero pueden ser proteínas, ácidos nucleicos, pequeños compuestos orgánicos o células enteras.
Un aptámero transportado por un compuesto de la presente invención puede ser un aptámero dirigido a un receptor o transportador, una proteína transmembrana, intracitoplasmática o intranucleica que está presente en células normales y se sobreexpresa en células tumorales, tales como células de leucemia mieloide aguda (Sefah, Kwameet al."Molecular recognition of acute myeloid leukemia using aptamers" ("Reconocimiento molecular de la leucemia mieloide aguda mediante aptámeros"). Leukemia, 23 (2009): 235-244), o la matriz extracelular, como un aptámero anti-MMP9 dirigido a la metaloproteinasa tipo 9 secretada por ciertos tipos de células tumorales, incluidas la próstata o el melanoma. También puede ser un aptámero nucleico o una proteína como AS1411 o sus derivados que se dirigen con alta afinidad a la nucleolina, una proteína sobreexpresada en el núcleo, el citoplasma y la membrana de muchos tipos de células tumorales (a) Z. Cao, R. Tong, A. Mishra, W. Xu, G. C. L. Wong, J. Cheng, Y Lu, Angew. Chem. 2009, 121, 6616 - 6620; Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6494-6498; b) S. Christian, J. Pilch, M. E. Akerman, K. Porkka, P. Laakkonen, E. Ruoslahti, J. Cell Biol. 2003).
Dicho ligando también puede ser cualquier molécula biológica, como el 2-oxoglutarato o derivados de nidazoles (MISO METRO), dirigidos a células en hipoxia, o una molécula producida químicamente, como DMSA pentavalente que se dirige a proteínas sobreexpresadas implicadas en el metabolismo del calcio de las células tumorales, como DOPA (J Neurooncol DOI 10.1007/s11060-012-0986-1) que dirige a la sobreexpresión de los transportadores LAT1 en gliomas agresivos (J Neurooncol 99:217-225) o tumores neuroendocrinos.
El ligando puede seleccionarse en particular entre los compuestos químicos descritos en Maisonial et al. J. Med. Chem.
2011, 54, 2745, Rbah-Vidal et al. Eur. J. Med. Mol. Imaging 2012, 39, 1449, Vivier et al. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 5705 y el documento WO2009/095872, que se dirigen a células de melanoma y sus análogos y derivados de los mismas. Un ligando de este tipo tiene, por ejemplo, una de las siguientes fórmulas:
donde Ri y R2 representan independientemente entre sí una cadena de alquilo lineal, ramificada o cíclica de (C1-C6), en particular un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, en particular un etilo, y R1 y R2 están posiblemente unidos para formar un anillo, R1 y R2 representan en particular 2-azanorborn-2-ilo, Ar representa un grupo elegido entre:
Estos ligandos son moléculas pequeñas, es decir moléculas con un peso molecular inferior a 20.000 Da, que no perturban la buena biodistribución proporcionada en particular por la estructura dendrítica. Por el contrario, los ligandos grandes, es decir, ligandos poliméricos y/o ligandos con un peso molecular superior a 20.000 Da, alterarían esta buena biodistribución.
Por "buena biodistribución" se entiende que las NP funcionalizadas se eliminan por vías urinarias y hepatobiliares sin absorción inespecífica, especialmente en los órganos RES y en los pulmones.
Dicho ligando tiene, por ejemplo, la siguiente fórmula:
El ligando también puede seleccionarse entre los compuestos químicos descritos en J. Nucl. Med. 2009, 50, 1541 1547; Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2012, 39, 1169-1172; e Investigational New Drugs 2012, 30, 1782-1790; Sarcoma. 2011, 2011:691608, que se dirigen a células de condrosarcoma, y sus análogos y derivados de las mismas. Un ligando de este tipo tiene, por ejemplo, una de las siguientes fórmulas:
De nuevo, estos ligandos son moléculas pequeñas que no perturban la buena biodistribución proporcionada en particular por la estructura dendrítica.
En una forma de realización ventajosa, dicho ligando se selecciona del grupo formado por:
y
Por "agente de reconocimiento" o "molécula específica" se entiende un pequeño compuesto orgánico, tal como un oligonucleótido monocatenario, una hormona o un neurotransmisor, o una macromolécula tal como un anticuerpo, una proteína transmembrana, que reconoce un receptor o un antígeno proteico.
Dicho agente de reconocimiento y dicha molécula específica son capaces de formar un complejo, en particular el complejo biotina-avidina, el complejo biotina-estreptavidina, un complejo anticuerpo-antígeno, un complejo ligandoreceptor, un oligonucleótido bicatenario o un complejo adamantano-ciclodextrina.
Dicho compuesto de fórmula (I) puede unirse a un segundo dendrímero que porta una molécula específica mediante el reconocimiento entre dicho agente de reconocimiento y dicha molécula específica. Este sistema combina las propiedades aportadas por los dos dendrímeros diferentes.
El segundo dendrímero puede ser cualquier dendrímero conocido por los expertos en la técnica.
En particular, dicho segundo dendrímero tiene la siguiente fórmula (I<a>):
donde:
- R9 representa dicha molécula específica,
- R6, R7, R8 representan independientemente entre sí un grupo dendrítico de generación 1 < n < 7, donde dicho grupo de dendrímero comprende:
(a) un núcleo que comprende un grupo amina y dos grupos carbonilo, de la siguiente fórmula A:
(b) grupos terminales Ra elegidos entre
(i) grupo terminal Rai de la siguiente fórmula
donde:
- R i, R2, R3 y R4 representar I o At,
- R5 representa -NHBoc o
- t representa un número entero superior a 0 e inferior a 7, o
(ii) grupo terminal Ra2 de la siguiente fórmula
donde:
- Ris, R<i>6 representan F, -NO2, Cl, Br, CH2OM, CH2OT, CH2Br o CH2Cl
- Rs representa -NHBoc o
N H B o c
■(' S n f •
N B o c
- t representa un número entero superior a 0 e inferior a 7;
(c) y cuando dicho grupo dendrítico no es de generación 1, dicho grupo dendrítico comprende además dendrones de la siguiente fórmula B:
dicho grupo dendrítico de generación n, n>1, que comprende n-1 rangos de dendrones,
* el núcleo de la fórmula A es tal como:
- dicho grupo amino central está unido a la cadena de carbonos de fórmula I<a>,
- ambos grupos carbonilo centrales están unidos
(i) al grupo amino de un grupo terminal Ra, cuando dicho grupo dendrítico es de generación 1, o
(ii) al grupo amino de un dendrón de rango 1 de dicho grupo dendrítico, cuando dicho grupo dendrítico no es de generación 1, o
(111) a un grupo -OH, siempre que dichos grupos carbonilo de núcleo no estén ambos unidos a un grupo -OH, y * grupo terminal Ra que se define como:
- dicho grupo amina del grupo terminal Ra está unido:
(i) a un grupo carbonilo de núcleo, cuando dicho grupo dendrítico es de generación 1, o
(ii) a un grupo carbonilo de un dendrón de último rango (rango n-1) del grupo dendrítico, cuando dicho grupo dendrítico no es de generación 1, y
* un dendrón de fórmula B y de rango m, 1<m<n-1, que se define como:
- el grupo amino de dicho dendrón de rango m está unido
- a un grupo carbonilo de núcleo, cuando dicho dendrón es de rango 1, o
- a un grupo carbonilo de un dendrón de rango anterior m-1, cuando dicho dendrón es de rango superior a 1; - ambos grupos carbonilo de dichos dendrones están unidos:
- al grupo amina de un grupo terminal Ra, cuando dicho dendrón es de último rango, o
- al grupo amino de un dendrón de siguiente rango m 1, cuando dicho dendrón no es de último rango, o - a un grupo -OH, siempre que dichos grupos carbonilo de dicho grupo dendrítico no estén ambos unidos a un grupo -OH.
El yodo puede sustituirse por astato, en particular astato-211, según una reacción bien conocida por los expertos en la técnica.
La presente solicitud se refiere a una nanopartícula de óxido metálico funcionalizada que comprende o consiste en una nanopartícula de óxido metálico y al menos dos compuestos idénticos o diferentes de la siguiente fórmula (I):
donde dichos compuestos de fórmula (I) están unidos ionocovalentemente a dicha nanopartícula de óxido metálico a través de los grupos R1, y en donde, independientemente unos de otros:
❖ s y d son iguales a 0 o 1, al menos uno de s y d es igual a 1, en particular s es igual a 0 y d a 1, o s es igual a 1 y d a 0;
❖ k es igual a 0 o 1; k es preferentemente igual a 0;
❖ 1 es igual a 0 o 1;
❖ m es igual a 0, 1 o 2;
❖ A representa -O-, -S- o -NH-;
❖ R1 representa
❖ J se elige entre:
o cadena de alquilo lineal o ramificada de (Ci-Ci2),
o una cadena de PEG de la siguiente fórmula (2a):
en la que a es un número entero comprendido entre 1 y 10,
• una cadena de la siguiente fórmula (2b) o (2c):
en la que b es un número entero comprendido entre 1 y 10, y b' es un número entero comprendido entre 1 y 12, • una cadena de la siguiente fórmula (2d) o (2e):
en la que b es un número entero comprendido entre 1 y 10, y b' es un número entero comprendido entre 1 y 12; ❖ X representa un grupo de la siguiente fórmula (1):
-Lp-Ep-R (1)
donde:
□ p es igual a 0 o 1, y p en particular es igual a 1;
□ L se elige entre:
• cadena de alquilo lineal o ramificada de (C i-C i2),
• una cadena de PEG de la siguiente fórmula (2):
en donde q es un número entero comprendido de 1 a 10,
• una cadena de la siguiente fórmula (2i) o (2ii):
en donde q es un número entero comprendido entre 1 y 10, y q' es un número entero comprendido entre 1 y 12, • una cadena de la siguiente fórmula (2iii) o (2iv):
en donde q es un número entero comprendido entre 1 y 10, y q' es un número entero comprendido entre 1 y 12, L en particular es una cadena de PEG de la siguiente fórmula (2):
en donde q es un número entero comprendido de 1 a 10,
□ E representa un grupo seleccionado entre -NHCONH-, -CONH-, -COO-, -SO2NH-, -NHCONH-, -NHCO-, -OC(=O)-, -NHSO2-, -O-, -S-, -NH-, -NHCOO-, -OCONH-, -NHCSNH-, -NHCSO-, -OCSNH-, -CO-NH-CO-, -CH2-C=C- o 0, E representa en particular -O-, -NH-, -COO-, -CH2-C=C- o 0;
□ R representa un grupo seleccionado de:
• H,
• cadena de alquilo lineal o ramificada de (C1-C12),
• N3,
• un ligando que se dirige a células tumorales, células anormales con respecto a su estado metabólico o su estado de activación, o elementos del tejido conectivo de dicho tumor o células anormales,
• un radioelemento quelante;
• un agente de reconocimiento de molécula específica que puede formar un complejo con dicha molécula específica, opcionalmente unida a otro dendrímero, donde dicho complejo en particular es un complejo de biotinaavidina, un complejo de biotina-estreptavidina, un complejo de anticuerpo-antígeno, un complejo de ligandoreceptor, un oligonucleótido bicatenario o un complejo de adamantano-ciclodextrina;
• un agente anticancerígeno; o
• un fluoróforo o un tinte biocompatible;
siempre que cuando E represente 0, R solo pueda representar N3,
• Y representa:
o un grupo de la siguiente fórmula -Lp-Ep-R (1), como se describe anteriormente, o
o un dendrímero de generación n, y n es igual a 1 o 2, que comprende cadenas de rango i, donde i es un número entero comprendido entre 1 y n,
□ dichas cadenas de rango i son de una de las siguientes fórmulas
□ cuando n = 1, dicha cadena de rango i = 1 está además unida a:
• dos grupos terminales Z cuando dichas cadenas son de fórmula (a), o
• tres grupos terminales Z cuando dichas cadenas son de fórmula (b);
□ cuando n = 2, dichas cadenas de rango i están además unidas:
• para el rango 1:
- a dos cadenas de rango 2;
• para el rango 2:
- a la cadena de rango 1, y
- a dos grupos terminales Z cuando dichas cadenas son de fórmula (a), o
- a tres grupos terminales Z cuando dichas cadenas son de fórmula (b);
□ Los grupos terminales Z representan un grupo de la siguiente fórmula -Lp-Ep-R (1), como se describió anteriormente;
□ donde dichas cadenas se definen como cuando n = 2, la cadena de rango 1 es de fórmula (a), y las dos cadenas de rango 2 son de fórmula (a) o (b), en particular todas de fórmula (b);
• j es igual a 0 o 1, y j es igual a 0 cuando Y representa un dendrímero,
donde dicha nanopartícula de óxido metálico es:
• una nanopartícula homogénea de óxido metálico seleccionada del grupo formado por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MXOy (II)
donde:
□ M es Fe,
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-sO4 donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, o YFe2O3;
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
donde M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
o
❖ una nanopartícula de óxido metálico de núcleo-cubierta,
❖ donde dicho núcleo es seleccionado del grupo constituido por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MXOy (II)
donde:
□ M es Fe,
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-8O4 donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, YFe2O3, FeO, MnO,
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3 -yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
❖ dicha cubierta se selecciona del grupo constituido por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MxOy (II)
donde:
□ M es Fe
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-sO4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, YFe2O3, MnO,
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
° Au,
siempre que:
- dicho núcleo y dicha cubierta no son el mismo óxido metálico,
dicha nanopartícula de óxido metálico:
es un agente de contraste para obtención de imágenes por resonancia magnética, y
tiene un poder de calentamiento suficiente para un tratamiento de hipertermia magnética.
Por "agente de contraste" se entiende un agente que puede modificar artificialmente el contraste entre tejidos o células de diferentes tipos para visualizar una estructura anatómica o patológica, más especialmente células, tales como células tumorales, que naturalmente no presenta ningún contraste específico y es difícil de distinguir del tejido circundante.
"Tener un poder de calentamiento suficiente para un tratamiento de hipertermia magnética" significa que dicha nanopartícula puede producirla bajo un campo magnético alterno que es aceptable para un tratamientoin vivo.En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, que tiene
❖ un valor de relaxividad r2 superior a 60 s-1mM-1 y una relación de relaxividad ri como la proporción r2/ri es superior a 6,
Dichos valores ri y r2 medidos con una nanopartícula que tiene un tamaño hidrodinámico medio de aproximadamente 15 nm y bajo un campo magnético de 1.41 T a 37°C,
y
❖ una tasa de absorción específica superior a 80 W/g, en donde dicha tasa se mide a una concentración de hierro y/o átomo metálico magnético en dicha nanopartícula de 0,01 mol/L, a una frecuencia de campo de 700 kHz con una amplitud de campo de 27 mT y a 37°C.
Por valor de relaxividad r2 se entiende un valor correspondiente a la capacidad de dicha nanopartícula, en medios acuosos, para disminuir la tasa de relajación T2 spin-spin (o aumentar 1/T2) de los espines de los protones del agua circundante.
Un valor r2 tal se puede determinar graficando los cambios en la tasa de relajación 1/T2-1/Tagua a diferentes concentraciones de nanopartículas, la pendiente de la línea que representa r2.
El tiempo t2 se puede medir mediante una secuencia de pulsos de eco múltiple.
Los agentes de contraste T2, llamados agentes de contraste negativos, reducen el tiempo de relajación transversal de T2 (o aumentan R2) y provocan el colapso de la señal (hiposeñal). Por tanto, aumentan el contraste oscuro de la imagen en la obtención de imágenes por resonancia magnética.
Por valor de relaxividad n se entiende un valor correspondiente a la capacidad de dicha nanopartícula, en medios acuosos, para disminuir la T1 tasa de relajación de la red de espín (o aumentar 1/T1) de los espines de los protones del agua circundante.
Tal valor n se puede determinar graficando los cambios en la tasa de relajación 1/Ti-1/Tagua a diferentes concentraciones de nanopartículas, la pendiente de la línea que representa n.
El tiempo T1 se puede medir mediante una secuencia de pulsos de eco múltiple.
Los agentes de contraste T1, llamados agentes de contraste positivos, reducen el tiempo de relajación longitudinal T1 (o aumentan R1) y aumentan la señal medida (hiperseñal). Mejoran los contrastes blancos de la imagen en la resonancia magnética.
Por tamaño hidrodinámico medio se entiende el tamaño del óxido metálico funcionalizado, en suspensión en agua. El tamaño hidrodinámico medio se puede determinar mediante dispersión dinámica de luz (DLS), un procedimiento para mediciones granulométricas.
Por tasa de absorción específica (SAR) se entiende la potencia disipada por la nanopartícula sometida a un campo magnético alterno.
Las mediciones de SAR a una frecuencia de campo de 700 kHz con una amplitud de campo de 27 mT y a 37 °C se pueden realizar con equipos comerciales o dispositivos fabricados en laboratorio descritos por Hai et al. (J. Colloid Interface Sci. 2010, 346, 37 - 42). Consta de un circuito RLC resonante con una bobina de 16 mm. La bobina y la muestra se termalizan a 37 °C. La temperatura se puede medir con un termómetro de fibra fluoro-óptica (Luxtron STF-2, BFiOPTiLAS SAS).
La potencia de pérdida específica (SAR) se calcula usando la ecuación
donde Cagua es la capacidad calorífica específica del volumen del agua (Cagua = 4185 J L'1 k'1), y se desprecian las contribuciones de la nanopartícula. Vs es el volumen de la muestra. T es la temperatura de la muestra (en Kelvin) y m es la masa de la muestra.
Una amplitud de campo de 27 mT corresponde a un valor de 21 kA/m.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, que comprende un óxido de hierro.
La invención también se refiere a una nanopartícula de óxido metálico magnético funcionalizado que comprende un óxido de hierro de fórmula (II) o (III).
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, en donde
❖ una nanopartícula homogénea de óxido metálico de selecciona del grupo formado por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
FexOy (II)
donde:
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-8O4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, o YFe2O3;
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3 -yM'yO4 (III)
donde M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1,
donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
o
❖ una nanopartícula de óxido metálico núcleo-cubierta,
❖ donde dicho núcleo se selecciona del grupo constituido por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MxOy (II)
donde:
□ M es Fe,
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-sO4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, YFe2O3, FeO, MnO,
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
❖ donde dicha cubierta se selecciona del grupo constituido por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MXOy (II)
donde:
□ M es Fe
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-8O4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, YFe2O3, MnO,
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
° Au,
siempre que:
- dicho núcleo y dicha cubierta no son el mismo óxido metálico,
- donde dicho núcleo es de fórmula (II) en la que M es Fe o de fórmula (III), o dicha cubierta es de fórmula (II) en la que M es Fe o de fórmula (III).
Dicho óxido de hierro de fórmula FexOy (II) es magnético.
Dicho óxido metálico de fórmula (III) es un óxido de hierro magnético dopado.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula tiene un valor de relajación n comprendido entre 4 y 5 s-1mM-1 y una relación de relaxividad de n tal como la relación r2/n está compuesta de 4 a 5, los valores n y r2 se miden con una nanopartícula que tiene un tamaño hidrodinámico medio de aproximadamente 15 nm, bajo un campo magnético de 1.41 T a 37°C.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula tiene
❖ un valor de relajación n comprendido entre 4 y 5 s-1mM-1 y una relación de relaxividad de n como la relación r2/n compuesta de 4 a 5, valores n y r2 medidos con una nanopartícula que tiene un tamaño hidrodinámico medio de aproximadamente 15 nm, bajo un campo magnético de 1.41 T a 37°C,
y
• una tasa de absorción específica superior a 80 W/g, donde dicha tasa se mide a una concentración de hierro y/o átomo metálico magnético en dicha nanopartícula de 0,01 mol/L, a una frecuencia de campo de 700 kHz con una amplitud de campo de 27 mT y a 37°C.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, que comprende un óxido de manganeso.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, cuya dimensión mayor está comprendida entre 5 y 20 nm, donde dicha dimensión es más particularmente de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 nm.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula es:
• cúbica, en forma de varilla, en forma de octópodo o en forma de nanoplaquetas, y/o
• una nanopartícula de óxido metálico de núcleo-cubierta.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula comprende al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que p es igual a 1.
Los enlazadores L, en particular cuando consisten en o comprenden un PEG, permiten que los compuestos de fórmula (I) tengan una hidrofilia aumentada, en comparación con los compuestos que no comprenderían dichos enlazadores. Además, los enlazadores L permiten que entidades importantes, en particular la propia nanopartícula y la periferia del dendrímero, estén lo suficientemente alejadas para limitar sus interacciones que podrían ser perjudiciales, especialmente para los grupos terminales R.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula comprende al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que p es igual a 1 y L representa una cadena de PEG de la siguiente fórmula (2):
donde q es un número entero comprendido entre 1 y 10.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula comprende al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que l es igual a 1, m es 2 y A representa -O-, correspondiente a la siguiente fórmula:
donde Ri, J, k, s, d, X, Y y j son como se describieron anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula comprende al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que s es igual a 1 y d es igual a 0, correspondientes a la siguiente fórmula:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula comprende al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que s es igual a 0 y d es igual a 1, correspondientes a la siguiente fórmula:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula comprende al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que s y d son iguales a 1, correspondientes a la siguiente fórmula:
donde R1, J, k, A, 1, m, X, Y y j son como se describieron anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula comprende al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que l es igual a 1, m es 2 y A representa -O-, y donde s es igual a 1 y d es igual a 0, correspondiente a la siguiente fórmula:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula comprende al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que l es igual a 1, m es 2 y A representa -O-, y donde s es igual a 0 y d a 1, correspondiente a la siguiente fórmula:
donde R1, J, k, X, Y y j son como se describieron anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula comprende al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa -CH2PO3H2.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula es sustancialmente esférica.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula es sustancialmente esférica, y el diámetro medio de dicha nanopartícula está comprendido entre 5 y 30 nm, en particular de 5 a 20 nm.
Se sabe que las nanopartículas con un diámetro medio cercano al umbral de tamaño de dominio único superparamagnético/bloqueado estimado actualmente en alrededor de 20 nm favorecen las propiedades mejoradas de hipertermia.
Por "diámetro de dicha nanopartícula" se entiende el diámetro de la nanopartícula no funcionalizada, es decir, la nanopartícula a la que no está unido ningún compuesto de fórmula (I).
El diámetro medio se determina, por ejemplo, midiendo el diámetro de al menos 300 nanopartículas en imágenes de microscopía electrónica de transmisión (TEM). La distribución es generalmente monomodal y el diámetro medio se determina con una desviación estándar.
La presente solicitud también divulga la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula es sustancialmente cúbica.
La presente solicitud también divulga la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula es sustancialmente cúbica, la longitud media del borde de dicha nanopartícula está comprendida entre 10 nm y 40 nm, en particular entre 10 y 20 nm.
La presente solicitud también divulga la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula tiene sustancialmente forma de varilla.
Por "forma de varilla" se entiende un nanoalambre, en particular un sólido encerrado por un cilindro, más particularmente un cilindro circular recto, y dos superficies que cortan dicho cilindro, más particularmente dos planos perpendiculares al eje de dicho cilindro.
La presente solicitud también divulga la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula tiene sustancialmente forma de varilla, la longitud media de dicha nanopartícula está comprendida entre 20 nm y 500 nm, el diámetro medio de dicha nanopartícula en particular está comprendido entre 5 nm y 50 nm.
La presente solicitud divulga la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula tiene sustancialmente forma de octópodo, donde dicho octópodo comprende 8 esquinas afiladas y 12 bordes.
Por "octópodo que comprende 8 esquinas afiladas y 12 aristas" se entiende un cubo deformado cuyas caras son cóncavas.
La presente solicitud de invención divulga la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula tiene sustancialmente forma de octópodo, donde dicho octópodo comprende 8 esquinas afiladas y 12 bordes, y la distancia media está comprendida entre dos esquinas vecinas de 10 nm a 50 nm.
La presente solicitud divulga la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula tiene sustancialmente forma de nanoplaquetas.
Por "forma de nanoplaquetas" se entiende una forma de espesor regular, en particular constante, donde dicho espesor es menor que la dimensión mayor de dicha forma, en particular más de 2, 5 o 10 veces menos.
La presente solicitud divulga la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula tiene sustancialmente forma de nanoplaquetas, cuya dimensión mayor está comprendida entre 5 y 50 nm, en particular entre 5 y 20 nm, más particularmente entre 10 y 20 nm.
La forma de las nanopartículas de la invención (forma cúbica, forma de varilla, octópodo, en forma de nanoplaquetas) afecta a la anisotropía magnetocristalina, lo que contribuye al poder de calentamiento y, por tanto, a las propiedades de hipertermia de dichas nanopartículas al preservar las propiedades de obtención de imagen.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente,
donde dicha nanopartícula de óxido metálico es:
❖ una nanopartícula homogénea de óxido metálico seleccionada del grupo formado por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MXNOy (II)
donde:
□ M es Fe,
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy,
donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-sO4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, o YFe2O3;
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
donde M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1,
donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
o
❖ una nanopartícula de óxido metálico de núcleo-cubierta,
❖ donde dicho núcleo se selecciona del grupo constituido por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MXNOy (II)
donde:
□ M es Fe,
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-sO4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, YFe2O3, FeO, MnO,
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
❖ donde dicha cubierta se selecciona del grupo constituido por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MxNOy (II)
donde:
□ M es Fe
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-8O4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, YFe2O3, MnO ,
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
° Au,
siempre que:
dicho núcleo y dicha cubierta no son el mismo óxido metálico.
Por "homogéneo" se entiende que dicha nanopartícula de óxido metálico está constituida por dicho óxido metálico de la siguiente fórmula (II) o (III).
Cuando la fase de magnetita de Fe3O4 está dopada por átomos metálicos, modifica sus propiedades magnéticas: la magnetización de saturación y la coercitividad, la energía de anisotropía. Por ejemplo, se sabe que el cobalto en ferrita aumenta fuertemente la energía de anisotropía y el manganeso la magnetización de saturación.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicho óxido metálico es una nanopartícula de óxido metálico homogénea seleccionada del grupo formado por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MxNOy (II)
donde:
□ M es Fe,
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-sO4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, o YFe2O3;
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
donde M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1,
donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicho óxido metálico es de fórmula (II), donde dicho óxido metálico es diferente de FeO.
En dicha forma de realización, dicha nanopartícula está en particular en contacto con una atmósfera oxidativa, tal como aire, en la que el FeO no sería estable y se oxidaría para formar una nanopartícula de tipo núcleo-cubierta. En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula de óxido metálico es una nanopartícula homogénea de óxido metálico seleccionado del grupo constituido por Fe3O4, Fe3-8O4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, YFe2O3 y M'Fe2O4, donde M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula de óxido metálico tiene estructura de óxido metálico de núcleo-cubierta,
❖ donde dicho núcleo se selecciona del grupo constituido por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MxNOy (II)
donde:
□ M es Fe,
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-sO4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, YFe2O3, FeO, MnO,
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
❖ donde dicha cubierta se selecciona del grupo constituido por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MxNOy (II)
donde:
□ M es Fe
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-sO4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, YFe2O3, MnO ,
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
siempre que:
- dicho núcleo y dicha cubierta no son el mismo óxido metálico.
La nanoestructura específica de las nanopartículas núcleo-cubierta de la invención permite el magnetismo cooperativo, que contribuye al poder de calentamiento y, por tanto, a las propiedades de hipertermia de dichas nanopartículas. En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula de óxido metálico es una estructura de óxido metálico de núcleo-cubierta, en donde dicha cubierta es diferente del FeO.
En dicha forma de realización, dicha nanopartícula está en particular en contacto con una atmósfera oxidante, como por ejemplo el aire, en la que el FeO no sería estable y se oxidaría.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula de óxido metálico es de estructura de óxido metálico de núcleo-cubierta y se seleccionada del grupo constituido por FeO@Fe3O4, Fe3O4@MnO, Fe3O4@Au y M'Fe2O4@M"Fe2O4, en donde M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg y en donde M" es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, y M' es diferente de M".
La invención también se refiere a una nanopartícula esférica de óxido metálico funcionalizado.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula es sustancialmente esférica, donde dicha nanopartícula de óxido metálico es:
❖ una nanopartícula homogénea de óxido metálico seleccionada del grupo formado por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MxNOy (II)
donde:
□ M es Fe,
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-sO4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, o YFe2O3;
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
donde M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1,
donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
o
❖ una nanopartícula de óxido metálico de núcleo-cubierta,
❖ donde dicho núcleo se selecciona del grupo constituido por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MxNOy (II)
donde:
□ M es Fe,
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-sO4 en donde 5sedefine como 0 < 5< 1/3,yFe2O3, FeO, MnO,
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
❖ donde dicha cubierta se selecciona del grupo constituido por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MxNOy (II)
donde:
□ M es Fe
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-5O4 en donde 5 se define como 0 < 5 < 1/3, yFe2O3, MnO,
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
° Au,
siempre que:
- dicho núcleo y dicha cubierta no son el mismo óxido metálico.
La invención también se refiere a una nanopartícula esférica de óxido metálico funcionalizado con núcleo-cubierta. En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula es sustancialmente esférica, donde dicha nanopartícula de óxido metálico es:
❖ una nanopartícula de óxido metálico de núcleo-cubierta,
❖ donde dicho núcleo se selecciona del grupo constituido por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MXOy (II)
donde:
□ M es Fe,
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-sO4 en donde 5 se define como 0 < 5 < 1/3, yFe2O3, FeO, MnO,
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
❖ donde dicha cubierta se selecciona del grupo constituido por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MxNOy (II)
donde:
□ M es Fe
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-sO4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, YFe2O3, MnO ,
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
° Au,
siempre que:
- dicho núcleo y dicha cubierta no son el mismo óxido metálico.
La invención también se refiere a una nanopartícula esférica de óxido de hierro funcionalizado de núcleo-cubierta. En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula es sustancialmente esférica, donde dicha nanopartícula de óxido metálico es:
❖ una nanopartícula de óxido metálico de núcleo-cubierta,
❖ donde dicho núcleo se selecciona del grupo constituido por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MxNOy (II)
donde:
□ M es Fe,
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-8O4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, YFe2O3, FeO, MnO,
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
❖ donde dicha cubierta se selecciona del grupo constituido por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MxNOy (II)
donde:
□ M es Fe
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-sO4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, YFe2O3, MnO,
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
° Au,
siempre que:
- dicho núcleo y dicha cubierta no son el mismo óxido metálico,
- donde dicho núcleo es de fórmula (II) en la que M es Fe o de fórmula (III), o dicha cubierta es de fórmula (II) en la que M es Fe o de fórmula (III).
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula de óxido metálico es:
❖ una nanopartícula de óxido metálico de núcleo-cubierta,
❖ donde dicho núcleo se selecciona del grupo constituido por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MxNOy (II)
donde:
□ M es Fe,
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-sO4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, YFe2O3, FeO, MnO,
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
❖ donde dicha cubierta se selecciona del grupo constituido por:
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II):
MxNOy (II)
donde:
□ M es Fe
□ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-8O4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, YFe2O3, MnO ,
° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III):
Fe3-yM'yO4 (III)
en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4,
donde dicho núcleo es de fórmula MnO (II) y dicha cubierta es de fórmula (II) con M = Fe, en particular Fe3O4, o de fórmula (III), en particular Fe2MO4,
o dicho núcleo es de fórmula (II) con M = Fe, en particular Fe3O4, o de fórmula (III), en particular Fe2MO4, y dicha cubierta es de fórmula MnO (II).
Una nanopartícula de este tipo es un agente de contraste para resonancia magnética T1 y T2.
Las propiedades de los agentes de contraste para resonancia magnética T1 y T2 se pueden evaluar creando imágenes fantasmas o mediante experimentosin vivo.
Una nanopartícula de este tipo tiene también un poder calorífico suficiente para un tratamiento de hipertermia magnética.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I) en la que J = 1, X e Y representan un grupo de fórmula -Lp-Ep-R,
correspondiente a la fórmula (I-0):
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I) en la que J = 0 e Y representan un grupo de fórmula -Lp-Ep-R,
correspondiente a la fórmula (I-0bis):
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I) en la que J = 1, X e Y representan un grupo de fórmula -L<p>-E<p>-R,
correspondiente a la fórmula (I-0):
y p en particular es igual a 1;
L en particular es una cadena de PEG de la siguiente fórmula (2):
en donde q es un número entero comprendido de 1 a 10,
E representa en particular un grupo seleccionado entre -O-, -NH- y -COO-, más particularmente -COO- u -O-;
R representa en particular H.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I) en la que J = 0 e Y representan un grupo de fórmula -Lp-Ep-R,
correspondiente a la fórmula (I-0bis):
p es en particular igual a 1;
L es en particular una cadena de PEG de la siguiente fórmula (2):
en donde q es un número entero comprendido de 1 a 10,
E representa en particular un grupo seleccionado entre -O-, -NH- y -COO-, más particularmente -COO- u -O-; R representa en particular H.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I) en la que J = 1, X e Y representan un grupo de fórmula -Lp-Ep-R,
correspondiente a la fórmula (I-0a):
donde R1, J, k, s y d son como se describieron anteriormente, y en donde z es igual a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, en particular 7.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I) en la que J = 1, X e Y representan un grupo de fórmula -Lp-Ep-R, correspondiente a la fórmula (I-0b):
donde R1, J, k, s y d son como se describieron anteriormente, y en donde z es igual a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, en particular 7.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I) en la que J = 1, X e Y representan un grupo de fórmula -Lp-Ep-R,
correspondiente a la fórmula (I-0c):
donde R1, J, k, s y d son como se describieron anteriormente, y en donde z es igual a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, en particular 7.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I) en la que J = 1, X e Y representan un grupo de fórmula -Lp-Ep-R,
correspondiente a la fórmula (I-0d):
donde R1, J, k, s y d son como se describieron anteriormente, y en donde z es igual a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, en particular 7.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I) en la que J = 1, X e Y representan un grupo de fórmula -Lp-Ep-R,
correspondiente a la fórmula (I-0e):
donde Ri, J, k, s y d son como se describieron anteriormente, y en donde z es igual a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, en particular 7.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I) en la que J = 1, X e Y representan un grupo de fórmula -Lp-Ep-R,
correspondiente a la fórmula (I-0f):
donde R1, J, k, s y d son como se describieron anteriormente, y en donde z es igual a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, en particular 7.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I) en la que J = 1, X e Y representan un grupo de fórmula -L<p>-E<p>-R,
correspondiente a la fórmula (I-0g):
donde Ri, J, k, s y d son como se describieron anteriormente, y en donde z es igual a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, en particular 7.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I) en la que J = 1, X e Y representan un grupo de fórmula -Lp-Ep-R,
correspondiente a la fórmula (I-0h):
donde R1, J, k, s y d son como se describieron anteriormente, y en donde z es igual a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, en particular 7.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I) en la que J = 1, X e Y representan un grupo de fórmula -L<p>-E<p>-R,
correspondiente a la fórmula (I-0i):
donde Ri, J, k, s y d son como se describieron anteriormente, y en donde z es igual a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, en particular 7.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I) en la que J = 1, X e Y representan un grupo de fórmula -Lp-Ep-R,
correspondiente a la fórmula (I-0j):
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I) en la que J = 0 e Y representan un grupo de fórmula -Lp-Ep-R,
correspondiente a la fórmula (I-0k):
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que Y representa un dendrímero de generación n, como se describió anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que Y representa un dendrímero de generación n, como se describió anteriormente, donde l es igual a 1, m es 2, A representa -O-.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que Y representa un dendrímero de generación 1, como se describió anteriormente, correspondiente a lo siguiente fórmula (I-1):
donde R1, J, k, A, L, m, s, d, l, p, E y R son como se describieron anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que Y representa un dendrímero de generación 1, como se describió anteriormente, correspondiente a lo siguiente fórmula (I-1bis):
donde R1, J, k, A, L, m, s, d, l, p, E y R son como se describieron anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que Y representa un dendrímero de generación 1, como se describió anteriormente, donde l es igual a 1, m es igual a 2, A representa -O-, correspondiente a la siguiente fórmula (I-1):
donde R1, J, k, s, d, L, p, E y R son como se describieron anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que Y representa un dendrímero de generación 1, como se describió anteriormente, donde l es igual a 1, m es igual a 2, A representa -O-, correspondiente a la siguiente fórmula (I-1bis):
donde Ri, J, k, s, d, L, p, E y R son como se describieron anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que Y representa un dendrímero de generación 2, como se describió anteriormente, correspondiente a lo siguiente fórmula (I-2):
donde Ri, J, k, A, l, m, s, d, L, p, E y R son como se describieron anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que Y representa un dendrímero de generación 2, como se describió anteriormente, correspondiente a lo siguiente fórmula (I-2bis):
donde Ri, J, k, A, l, m, s, d, L, p, E y R son como se describieron anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que Y representa un dendrímero de generación 2, como se describió anteriormente, donde l es igual a 1, m es igual a 2, A representa -O-, correspondiente a la siguiente fórmula (I-2):
donde Ri, J, k, s, d, L, p, E y R son como se describieron anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en la que Y representa un dendrímero de generación 2, como se describió anteriormente, donde l es igual a 1, m es igual a 2, A representa -O-, correspondiente a la siguiente fórmula (I-2bis):
donde Ri, J, k, s, d, l, p, E y R son como se describieron anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en particular de fórmula (I-0), (I-0bis), ( I-0a), (I-0b), (I-0c), (I-0d), (I-0e), (I-1), (I-1bis), (I-2) o (I- 2bis), en las que s es igual a 1 y d es igual a 0, donde dichos compuestos de fórmula (I) están enlazados ionocovalentemente a dicha nanopartícula de óxido metálico a través de un grupo R1.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en particular de fórmula (I-0), (I-0bis), (I-0a), (I-0b), (I-0c), (I-0d), (I-0e), (I-1), (I-1bis), (I-2) o (I- 2bis), en donde s es igual a 0 y d es igual a 1, donde dichos compuestos de fórmula (I) están enlazados ionocovalentemente a dicha nanopartícula de óxido metálico a través de dos grupos R1.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en particular de fórmula (I-0), (I-0bis), (I-0a), (I-0b), (I-0c), (I-0d), (I-0e), (I-1), (I-1bis), (I-2) o (I- 2bis), donde Ri representa -CH2PO3H2 y en donde s es igual a 1 y d es igual a 0.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en particular de fórmula (I-0), (I-0bis), (I-0a), (I-0b), (I-0c), (I-0d), (I-0e), (I-1), (I-1bis), (I-2) o (I-2bis), donde Ri representa -CH2PO3H2 y en donde s es igual a 0 y d es igual a 1.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en particular de fórmula (I-0), (I-0bis), (I-0a), (I-0b), (I-0c), (I-0d), (I-0e), (I-1), (I-1bis), (I-2) o (I-2bis), donde Ri representa -CH2PO3H2, k es igual a 0 y en donde s es igual a 1 y d es igual a 0.
En una forma de realización ventajosa, la presente solicitud se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en particular de fórmula (I-0), (I-0bis), (I-0a), (I-0b), (I-0c), (I-0d), (I-0e), (I-1), (I-1bis), (I-2) o (I-2bis), donde Ri representa -CH2PO3H2, k es igual a 0 y en donde s es igual a 0 y d es igual a 1.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en particular de fórmula (I-1), (I-1bis), (I-2) o (I-2bis), en donde dichas cadenas de rango i = n son de las siguientes fórmulas
y en donde dichos grupos Z son tales que dichas cadenas de rango i = n están sustituidas de la siguiente manera:
en donde z es igual a 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, en particular 7.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en particular de fórmula (I-1), (I-1bis), (I-2) o (I-2bis), en donde dichas cadenas de rango i = n son de las siguientes fórmulas
y en donde dichos grupos Z son tales que dichas cadenas de rango i = n están sustituidas de la siguiente manera:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en particular de fórmula (I-0), (I-0bis), (I-0a), (I-0b), (I-0c), (I-0d), (I-0e), (I-1), (I-1bis), (I-2) o (I-2bis), donde dicha nanopartícula de óxido metálico es una nanopartícula homogénea de óxido metálico de Fe3O4.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en particular de fórmula (I-0), (I-0bis), (I-0a), (I-0b), (I-0c), (I-0d), (I-0e), (I-1), (I-1bis), (I-2) o (I-2bis), donde dicha nanopartícula de óxido metálico es una nanopartícula homogénea de óxido metálico de Fe3.5O4 en donde 5 se define como 0 < 5 < 1/3.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en particular de fórmula (I-0), (I-0bis), (I-0a), (I-0b), (I-0c), (I-0d), (I-0e), (I-1), (I-1bis), (I-2) o (I-2bis), donde dicha nanopartícula de óxido metálico es una nanopartícula homogénea de óxido metálico de YFe2O3.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en particular de fórmula (I-0), (I-0bis), (I-0a), (I-0b), (I-0c), (I-0d), (I-0e), (I-1), (I-1bis), (I-2) o (I-2bis), donde dicha nanopartícula de óxido metálico es de estructura de núcleo-cubierta de FeO@Fe3O4.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en particular de fórmula (I-0), (I-0bis), (I-0a), (I-0b), (I-0c), (I-0d), (I-0e), (I-1), (I-1bis), (I-2) o (I-2bis), donde dicha nanopartícula de óxido metálico es de estructura de núcleo-cubierta de Fe3O4@MnO.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en particular de fórmula (I-0), (I-0bis), (I-0a), (I-0b), (I-0c), (I-0d), (I-0e), (I-1), (I-1bis), (I-2) o (I-2bis), donde dicha nanopartícula de óxido metálico es de estructura de núcleo-cubierta de Fe3O4@Au.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I), en particular de fórmula (I-0), (I-0bis), (I-0a), (I-0b), (I-0c), (I-0d), (I-0e), (I-1), (I-1bis), (I-2) o (I-2bis), donde dicha nanopartícula de óxido metálico es de estructura de núcleo-cubierta de M'Fe2O4@M"Fe2O4, en donde M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg y en donde M" es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, donde M' es diferente de M".
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a la nanopartícula de óxido metálico funcionalizada descrita anteriormente, donde dicha nanopartícula está funcionalizada con al menos dos compuestos de fórmula (I) seleccionados del grupo formado por:
en donde z es igual a 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, en particular 7,
donde dicha nanopartícula de óxido metálico es en particular:
❖ una nanopartícula homogénea de óxido metálico de Fe3-8O4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, o
❖ una nanopartícula homogénea de óxido metálico de YFe2O3, o
❖ una nanopartícula homogénea de óxido metálico de M'Fe2O4 en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg,
❖ de estructura de núcleo-cubierta de FeO@Fe3O4, o
❖ de estructura de núcleo-cubierta de Fe3O4@MnO, o
❖ de estructura de núcleo-cubierta de Fe3O4@Au, o
❖ de estructura de núcleo-cubierta de M'Fe2O4@M"Fe2O4, en donde M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg y M" es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, donde M' es diferente de M".
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una cadena de nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas como se describió anteriormente.
Por "cadena" se entiende un grupo de nanopartículas que comprende un subgrupo de nanopartículas en el que cada nanopartícula está acoplada a otras dos nanopartículas mediante interacción dipolar.
Dicha cadena es en particular lineal y comprende más particularmente de 3 a 20 nanopartículas.
De manera interesante, los inventores han descubierto que el tamaño limitado de los compuestos de fórmula (I) permite que las nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas se unan en cadenas.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una nanopartícula de óxido metálico funcionalizada o una cadena de nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas como se describió anteriormente, para su uso como herramienta de obtención de imágenes médicas, en particular herramienta de obtención de imágenes ópticas o herramienta de obtención de imágenes por resonancia magnética, más particularmente agente de contraste para la obtención de imágenes por resonancia magnética.
Por "agente de contraste" se entiende un agente que puede modificar artificialmente el contraste entre tejidos o células de diferentes tipos para visualizar una estructura anatómica o patológica, más especialmente células, tales como células tumorales, que naturalmente no presenta ningún contraste específico y es difícil de distinguir del tejido circundante.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una nanopartícula funcionalizada de óxido metálico Fe3O4@MnO o Fe3-8O@MnO como se describió anteriormente, para su uso como herramienta médica de obtención de imágenes bimodales, en particular herramienta de obtención de imágenes ópticas o herramienta de obtención de imágenes por resonancia magnética, más particularmente agente de contraste T1, T2* y T2 para obtención de imágenes por resonancia magnética.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una nanopartícula de óxido metálico funcionalizada o una cadena de nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas como se describió anteriormente, que comprende al menos un grupo R que representa un fluoróforo o un tinte biocompatible, para su uso como herramienta de obtención de imágenes ópticas fluorescentes.
También es posible obtener imágenes ópticas basadas en espectroscopia RAMAN, ya sea que R represente un fluoróforo o no.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una nanopartícula de óxido metálico funcionalizada o una cadena de nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas como se describió anteriormente, para su uso como herramienta de obtención de imágenes multimodal.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una nanopartícula de óxido metálico funcionalizada o una cadena de nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas como se describió anteriormente, para su uso como agente de hipertermia y/o radiosensibilización para el tratamiento de tumores u otros tejidos patológicos.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una nanopartícula de óxido metálico FeO@Fe3O4 o FeO@Fe3.8O4 funcionalizado como se describió anteriormente, para su uso como agente de hipertermia y/o radiosensibilizante para el tratamiento de tumores u otros tejidos patológicos.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una nanopartícula de óxido metálico funcionalizada o una cadena de nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas como se describió anteriormente, que comprende al menos un grupo Y que representa un ligando que se dirige a células tumorales, células anormales con respecto a su estado metabólico o su estado de activación, o elementos del tejido conectivo de dicho tumor o células anormales, para su uso como agente de hipertermia y/o radiosensibilización para el tratamiento de tumores,
donde dichos tumores en particular son:
• melanomas, donde Y es más particularmente de fórmula V1:
• condrosarcomas, donde Y es más particularmente de fórmula V2 o V3:
• glioblastomas o tumores neuroendocrinos,
• glioblastomas o tumores de mama, donde Y es más particularmente el ligando tumoral del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), tal como un anticuerpo específico;
• tumores de próstata, donde Y es más particularmente un anticuerpo específico dirigido al receptor de PSMA; • tumores sólidos o no sólidos, tales como melanomas, cánceres de mama, gliomas, cáncer de páncreas y mielomas, donde Y es más particularmente un tripéptido, un pseudotripéptido, un tetrapéptido o un pseudotetrapéptido, dirigido a la nucleolina, por ejemplo un pseudotripéptido de fórmula V4a, V4b o V4c:
• células hipóxicas, donde Y es más particularmente un derivado de nidazol (MISO, METRO);
• células apoptóticas, donde Y tiene más particularmente oxígeno reactivo, por ejemplo, es capaz de reaccionar con caspasa.
• células de cáncer de mama, donde Y es más particularmente Herceptin®.
En una forma de realización particularmente ventajosa, la presente invención se refiere a una nanopartícula de óxido metálico funcionalizada o una cadena de nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas como se describió anteriormente, que comprende al menos dos grupos Y, idénticos o diferentes, que representan un ligando que se dirige a células tumorales, células anormales con respecto a su estado metabólico o a su estado de activación, o elementos del tejido conectivo de dicho tumor o células anormales, para su uso como agente de hipertermia y/o radiosensibilización para el tratamiento de tumores, en particular gliomas,
donde dichos dos grupos Y son en particular un derivado de nidazol, en particular METRO, y un tripéptido, un pseudotripéptido, un tetrapéptido o un pseudotetrapéptido, dirigido a la nucleolina.
En una forma de realización particularmente ventajosa, la presente invención se refiere a una nanopartícula de óxido metálico funcionalizada o una cadena de nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas como se describió anteriormente, que comprende al menos dos grupos Y, idénticos o diferentes, que representan un ligando que se dirige a células tumorales, células anormales con respecto a su estado metabólico o a su estado de activación, o elementos del tejido conectivo de dicho tumor o células anormales, para su uso como agente de hipertermia y/o radiosensibilización para el tratamiento de tumores, en particular gliomas,
donde dichos dos grupos Y son en particular:
• un derivado de nidazol, en particular METRO, y un nucleótido, o
• un tripéptido, un pseudotripéptido, un tetrapéptido o un pseudotetrapéptido, dirigido a nucleolina, y un nucleótido. En esta forma de realización, el primer grupo Y (un derivado de nidazol o un tripéptido, un pseudotripéptido, un tetrapéptido o un pseudotetrapéptido, dirigido a nucleolina) se dirige a células tumorales, y luego el segundo grupo Y (un nucleótido) se dirige al núcleo de dichas células, lo que mejora la eficacia terapéutica de dichas nanopartículas. En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una nanopartícula de óxido metálico funcionalizada o una cadena de nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas como se describió anteriormente, que comprende al menos un grupo R que representa un radioelemento quelante, para su uso como fármaco radioterapéutico para el tratamiento de tumores.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas o cadenas de nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas como se describió anteriormente, como agentes activos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición de diagnóstico que comprende nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas o cadenas de nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas como se describió anteriormente, como agentes activos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa en particular celulosa, almidón, alcohol bencílico, polietilenglicol, gelatina, lactosa, polisorbato, estearato de magnesio o calcio, goma xantana, guar, alginato, sílice coloidal.
Las composiciones según la invención pueden utilizarse por vía oral, parenteral, tópica, rectal o en aerosoles.
Como composiciones sólidas para administración oral se pueden utilizar comprimidos, píldoras, cápsulas de gelatina, polvos o gránulos. En estas composiciones, el ingrediente activo según la invención se mezcla con uno o más diluyentes o adyuvantes inertes, tales como sacarosa, lactosa o almidón. Estas composiciones pueden comprender sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo, un lubricante tal como estearato de magnesio o un recubrimiento destinado a una liberación controlada.
Como composiciones líquidas para administración oral se pueden utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como agua o aceite de parafina. Estas composiciones también pueden comprender sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo, productos humectantes, edulcorantes o saborizantes.
Las composiciones para administración parenteral pueden ser soluciones o emulsiones estériles. Como disolvente o vehículo se pueden utilizar agua, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo, oleato de etilo. Estas composiciones pueden contener también adyuvantes, en particular agentes humectantes, agentes isotónicos, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes.
La esterilización se puede realizar de varias maneras, por ejemplo, usando un filtro bacteriológico, mediante irradiación o mediante calentamiento. También pueden prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el momento de su uso en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, ungüentos, lociones o aerosoles.
Las composiciones para administración rectal son supositorios o cápsulas rectales, que además del ingrediente activo contienen excipientes como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones también pueden ser aerosoles.
Para su uso en forma de aerosoles líquidos, las composiciones pueden ser soluciones estériles estables o composiciones sólidas disueltas en el momento de su uso en agua estéril libre de pirógenos, en suero o cualquier otro vehículo farmacéuticamente aceptable. Para su uso en forma de aerosoles secos destinados a ser inhalados directamente, el ingrediente activo se divide finamente y se combina con un diluyente o vehículo sólido hidrosoluble, por ejemplo, dextrano, manitol o lactosa.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica o de diagnóstico definida anteriormente, donde dicha composición comprende nanopartículas de óxido metálico magnético funcionalizadas o cadenas de nanopartículas de óxido metálico magnético funcionalizadas como se describió anteriormente; dicha composición es administrable por vía intravenosa o vía intracavitaria. a una dosis comprendida desde aproximadamente 1 pg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg a una concentración equivalente de hierro y/o átomos metálicos magnéticos.
Por la expresión "a una concentración equivalente de hierro y/o átomos metálicos magnéticos" se entiende que dichas dosis se indican como la cantidad de hierro y/o átomos metálicos magnéticos en dicha composición por kg de peso corporal.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica o de diagnóstico definida anteriormente, en una forma susceptible de ser administrada por vía intravenosa en una dosis unitaria comprendida entre 0.1 mg y 1000 mg, en particular entre 10 mg y 1000 mg, en particular de 10 a 500 mg, en particular de 10 a 100 mg.
Dicha composición farmacéutica o de diagnóstico se puede administrar de 1 a 4 veces por día, preferiblemente 2 o 3 veces por día.
FIGURAS
La figura 1A presenta la potencia de pérdida específica (SLP) en W/g de las nanopartículas oxNC16, NC16 y NS19, obtenidas respectivamente en el ejemplo 2, ejemplo 1 y ejemplo 15, en función de la concentración de Fe de dichas nanopartículas, para evaluar la eficiencia de calentamiento de dichas nanopartículas.
La figura 1B presenta la tasa de absorción específica (SAR) en W/g de las nanopartículas oxNC16, NC16 y NS19, obtenidas respectivamente en el ejemplo 2, ejemplo 1 y ejemplo 15, en función de la concentración de Fe de dichas nanopartículas, para evaluar la eficiencia de calentamiento de dichas nanopartículas.
La figura 2 presenta cadenas de nanocubos de núcleo-cubierta de FeO@Fe3O4 con un tamaño de 16 nm (NC16), obtenidos en el ejemplo 1, y observados en microscopía electrónica de transmisión (TEM) sin aplicar un campo magnético.
La figura 3 presenta los valores EHC T1w y T2w [EHC (%) en peso= [(Valor de la señal en cada concentración equivalente de hierro) - (valor de la señal del agua))/valor de la señal del agua)*100] para NS19 (ejemplo 15), NC16 (ejemplo 1), nanopartículas de NO24 (ejemplo 14) y oxNC16 (ejemplo 2), calculadas a partir de mediciones de resonancia magnética in vitro a 7T
La figura 4 presenta resultadosin vitropara las nanopartículas NC16 obtenidas en el ejemplo 1.
La figura 4A presenta las imágenes de resonancia magnética T1w y T2w de muestras que contienen una mayor concentración de hierro adquiridas a 7 T que reflejan las propiedades de mejora del contraste de dichas nanopartículas evaluadasin vitro.
La figura 4B presenta el cambio entre las mediciones T1 del muestreo NC16 y el agua en función de la concentración de hierro en el rango de 7.5 E-4 y 7.5 E-1 mM.
La figura 4C presenta el cálculo de la tasa de relaxividad transversal (R2), estimada en 509 mmol.M.s'1 y la tasa de relaxividad longitudinal (R1) en 7.1 mmol.M.s'1 para dichas nanopartículas.
La figura 5A presenta imágenes de T2w centradas en el hígado y la aorta (superior) y los riñones (inferior), antes (izquierda) y en la señal máxima (derecha) después de la inyección de NS19 después de la inyección de NS19 (Li= Hígado, Ao=Aorta, RC= córtex derecho, RPe= Pélvica Derecha, LK= Riñón Izquierdo).
La figura 5B presenta las curvas de tiempo de EHC generadas correspondientes a los órganos principales (Hígado, Aorta (Sangre), Córtex derecho, Pélvica Derecha, Riñón Izquierdo, Vejiga) después de la inyección de NS19.
La figura 5C presenta imágenes de T1w centradas en la aorta y los riñones, antes (izquierda) y en lo máximo de la señal (derecha) después de la inyección de NS19 (Ao=Aorta).
La figura 5D presenta las curvas de tiempo de EHC correspondientes a los órganos principales (Sangre=Aorta, Córtex derecho, Pélvica Derecha, Riñón Izquierdo) después de la inyección de NS19.
La figura 6A presenta las curvas de tiempo de EHC generadas en órganos a partir de imágenes de resonancia magnética T2w a 7T después de la inyección intravenosa de nanocubos oxidados ox NC16 (concentración de hierro 1.9 mmol/kg).
La figura 6B presenta curvas de EHC en órganos principales generadas a partir de la adquisición de imágenes por resonancia magnética dinámica de T1w a 7T antes y después de la inyección intravenosa de nanocubos oxidados ox NC16 (a una concentración equivalente de hierro de 1.3 mmol/kg).
La figura 7 presenta curvas de tiempo de EHC en la aorta (sangre) generadas a partir de la adquisición de imágenes por resonancia magnética dinámica de T1w y T2w a las 7T antes y después de la inyección intravenosa de oxNC16 en diferentes concentraciones.
La figura 8 presenta nanoplaquetas según la presente invención, observadas en microscopía electrónica de transmisión (TEM).
La figura 9 presenta la distribución de volumen del diámetro hidrodinámico de las NPs@dendrones antes y después del acoplamiento con ICF
La figura 10 presenta las curvas de potencial zeta de las NPs@dendrones antes y después del acoplamiento con ICF. La figura 11a) presenta el espectro UV-visible de las NPs@dendrons antes y después del acoplamiento con ICF y el fluoróforo Dye647, entre 320 y 450 nm.
La figura 11b) presenta el espectro UV-visible de las NPs@dendrones antes y después del acoplamiento con ICF y el fluoróforo Dye647, entre 600 y 700 nm.
La figura 12 presenta la imagen de un ratón con un tumor melanoma (flecha).
La figura 13 presenta imágenes estadísticas de órganos después de la inyección de 100 pl de una solución de NPs@dendrones+ICF+Dye647. Sacrificio de 3 ratones por imágenes de tiempo y órganosex vivo.
La figura 14 presenta el análisis confocalex vivode tumores de melanoma tomado 3 horas después de la inyección de NPs@dendrones+ICF+Dye647 y NPs@dendrones+Dye495.
La figura 14a): Imagen de reflectancia que muestra la autofluorescencia de los gránulos de melanina.
La figura 14b): Imagen de fluorescencia grabada a 688 nm: localización de NPs@dendrones+ICF+Dye647.
La figura 14c): superposición de la autofluorescencia de los gránulos de melanina y la fluorescencia de NPs@dendrones+ICF+Dye647.
La figura 14d): Imagen grabada a 488 nm: no hay NPs@dendrones+Dye495 en el tumor.
La figura 15 presenta (a dos escalas) imágenes TEM de los residuos de un tumor de melanoma calcinado en donde se ha inyectado una solución de NPs@dendrones+ICF.
EJEMPLOS
En los siguientes ejemplos, la fórmula Fe3-xO4 representa nanopartículas de Fe3O4, que debido a su nanotamaño están ligeramente oxidadas en su superficie.
Ejemplo 1: Síntesis de nanopartículas de óxido de hierro FeO@Fe3-xO4 de núcleo-cubierta de forma cúbica (NC16, tamaño medio: 16 nm).
Por FeO@Fe3-xO4 se entiende una composición de núcleo-cubierta con un núcleo de FeO y una cubierta de Fe3-xO4.
En primer lugar, el complejo de oleato de hierro Fe(oleato)3 se preparó a partir de 10.8 g (40.0 mmol) de FeCh.6H2O (99%, Merck) disuelto en 60 ml de H2O (Milli-Q) y 80 ml de etanol. A continuación, se mezclaron 36.5 g (120 mmol) de oleato de sodio disueltos en 140 ml de hexano con la solución de hierro (III). La mezcla bifásica resultante luego se sometió a reflujo a 70°C durante 4 h con agitación. Luego se separó la fase orgánica que contenía el complejo de hierro, se lavó tres veces con 30 ml de agua destilada a 50°C para extraer las sales y luego se secó sobre MgSO4. La evaporación del hexano dio lugar a un sólido ceroso.
En segundo lugar, (2.08 mmol) de Fe(oleato)3, 0.705 g (2.32 mmol) de oleato de sodio (>97.0%, TCI) y 0.2 ml (0.65 * 10-3 mol) de ácido oleico (99%, Alfa-Aesar) se agregaron a 15 ml de octadeceno (90%, Fluka, p.e. 318°C). La mezcla se calentó a 120°C en ausencia de un condensador de reflujo durante 1 h para evaporar las trazas de disolvente no deseado y disolver los reactivos. Primero se calentó rápidamente la solución a 200°C sin agitación y se mantuvo a esta temperatura durante 10 minutos. Luego, la solución se calentó a una velocidad de 1 °C/min hasta 320 °C y se sometió a reflujo durante 60 minutos en atmósfera de argón o aire. La solución negra resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y las NP se lavaron tres veces mediante la adición de acetona y centrifugación (14000 rpm, 10 min). Luego, las NP de forma cúbica se suspendieron fácilmente en cloroformo y mostraron un tamaño medio de aproximadamente 16 nm. Se llaman NC16.
Ejemplo 2: Oxidación de nanopartículas de óxido de hierro FeO@Fe3.xO4 de forma cúbica de núcleo-cubierta (oxNC16).
50 mg de nanopartículas cúbicas sintetizadas como se describen en el Ejemplo 1 se dispersaron en tolueno y se calentaron a reflujo durante 48 h con aire burbujeante dentro de la suspensión. Después de este paso de oxidación posterior a la síntesis, las nanopartículas se dispersaron y almacenaron en THF después de la evaporación del tolueno. Las nanopartículas de oxNC16 mostraron un tamaño medio de aproximadamente 16 nm.
Ejemplo 3: Síntesis de nanopartículas de óxido de hierro FeO@Fe3-xO4 de forma cúbica de núcleo-cubierta (tamaño medio: 13 nm).
La síntesis se realizó en las mismas condiciones que las del Ejemplo 1, pero con una velocidad de calentamiento ajustada a 5 °C min-1 en lugar de 1 °C mín.-1 y condujo a NPs de forma cúbica con un tamaño medio de 13 nm.
Ejemplo 4: Síntesis de nanopartículas de óxido de hierro FeO@Fe3.xO4 de forma cúbica de núcleo-cubierta (tamaño medio: 30 nm).
La síntesis se realizó en las mismas condiciones que las del Ejemplo 1, pero el disolvente se cambió a eicoseno (Aldrich, 90%) y la solución se sometió a reflujo durante solo 15 minutos para obtener nanocubos de 30 nm.
Ejemplo 5: Síntesis de nanopartículas esféricas homogéneas de Fe3-xO4 (tamaño medio de 10.1 nm)
Se sintetizaron nanocristales esféricos de óxido de hierro mediante descomposición térmica de estearato de hierro en éter octílico. 1.38 g (2.22 mmol) de Fe(estearato)2 (Strem Chemicals) y 1.24 g (4.44 mmol) de ácido oleico (99 %, Alfa Aesar) se añadieron a 20 ml de éter octílico (99 %, Fluka, p. e. 287°C). La mezcla se calentó y se mantuvo a 100°C con agitación durante 15 minutos para disolver los reactivos. La solución se calentó a 287 °C con una velocidad de calentamiento de 5 °C/min sin agitación y se sometió a reflujo durante 120 min a esta temperatura bajo aire. Se obtiene una suspensión negra que contiene NP esféricas. Estas condiciones estándar conducen a NP con un tamaño medio de 10.1 nm, denominadas NP10.
Ejemplo 6: Síntesis de nanopartículas esféricas homogéneas de Fe3-xO4 (tamaño medio de 5.4 nm)
Las nanopartículas NP5 (d = 5.4 nm) se han obtenido utilizando el mismo procedimiento que el del ejemplo 5, con hexadeceno como disolvente (Te = 274°C).
Ejemplo 7: Síntesis de nanopartículas esféricas homogéneas de Fe3-xO4 (tamaño medio de 14.7 nm)
Las nanopartículas NP15 (d = 15.5 nm) se han obtenido utilizando el mismo procedimiento que el del ejemplo 5, con eicoseno como disolvente (Te= 330°C).
Ejemplo 8: Síntesis de nanopartículas esféricas homogéneas de Fe3-xO4 (tamaño medio de 20.3 nm)
Las nanopartículas NP20 (d = 20.3 nm) se han obtenido utilizando el mismo procedimiento que el del ejemplo 5, excepto que los reactivos se disolvieron en docoseno (Te= 355°C) y la solución se mantuvo a 250°C durante 30 min, luego se calentó rápidamente la solución a reflujo durante 2 h.
Ejemplo 9: Síntesis de nanopartículas esféricas homogéneas de Fe3-xO4 (tamaño medio de 28 nm)
Las nanopartículas NP30 (d = 28 nm) se han obtenido utilizando el mismo procedimiento que el del ejemplo 5, excepto que los reactivos se disolvieron en docoseno (Tb= 355°C) y la solución se mantuvo a 250°C durante 1 h, luego se calentó rápidamente la solución a reflujo durante 2 h.
Ejemplo 10: Síntesis de nanopartículas esféricas homogéneas de óxido de manganeso.
Se utilizaron las mismas condiciones de síntesis que las utilizadas para las nanopartículas de óxido de hierro, excepto que se utilizó acetato de manganeso en lugar de estearato de hierro.
Ejemplo 11: Síntesis de nanopartículas de ferrita dopadas homogéneas y esféricas.
Se utilizaron las mismas condiciones de síntesis que las utilizadas para las nanopartículas de óxido de hierro, excepto que se añade un complejo metálico (ya sea acetato metálico o metal(acac) o estearato metálico u oleato metálico o cualquier precursor metálico que se descomponga entre 180 y 250°C) con estearato de hierro en proporciones estequiométricas según Fe3-yMyO4.
Ejemplo 12: Síntesis de nanopartículas esféricas de Fe3-xO4@MXOyde núcleo-cubierta.
• Procedimiento general
En una síntesis típica, se cargó un matraz de fondo redondo de dos bocas con 1.38 g (2.22 mmol) de Fe(estearato)2 (9.47% Fe, Strem Chemicals), 1.254 g (4.44 mmol) de ácido oleico (99%, Alfa-Aesar) y 20 ml de éter octílico (97%, Fluka, p.e. 287 °C) usado como disolvente. La mezcla se sometió a ultrasonido y se agitó a 120°C durante 10 minutos para disolver los reactivos hasta que se obtuvo una solución transparente. Luego se calentó la solución hasta la temperatura de ebullición (-287°C) con una velocidad de calentamiento de 5°C/min y se mantuvo a esta temperatura durante 120 minutos bajo aire. Después se enfrió la solución negra resultante a 100°C. Se tomaron 10 ml de solución para caracterización de nanopartículas de Fe3-xO4.
En una segunda etapa, 0.67 g (2.22 mmol) del precursor metálico (estearato/oleato/octanoato... de un metal o M(CO)x o M(acac) o cualquier precursor metálico que se descomponga entre 180 y 250°C)) disueltos en 20 ml de octadeceno (90 %, Alfa Aesar, p.e. 318 °C) se añadieron a la solución restante mantenida a 100 °C y la mezcla que contenía tanto éter octílico como octadeceno se calentó nuevamente a reflujo durante 3 horas en atmósfera de argón (velocidad de calentamiento de 1 °C/min). Después de enfriar a temperatura ambiente, cada tipo de nanopartículas (nanopartículas de Fe3O4 y Fe3O4@MxOy) se precipitaron mediante la adición de un exceso de acetona y se lavaron 3 veces con una mezcla de hexano/acetona (1/3) mediante centrifugación (14000 rpm, 10 minutos). Finalmente, las nanopartículas de Fe3-xO4 y Fe3O4@MxOy se suspendieron fácilmente en cloroformo.
• Síntesis de Nanopartículas de núcleo-cubierta de Fe3-xO4@CoO
Las nanopartículas de Fe3-xO4@CoO se obtuvieron según el procedimiento general, utilizando estearato de cobalto y estearato de hierro como precursores metálicos.
En particular se obtuvieron nanopartículas de Fe3-xO4@CoO con un núcleo con un diámetro medio de 7 o 10 nm y una cubierta con un espesor medio de 0.5, 1 o 2 nm.
En una síntesis típica, se cargó un matraz de fondo redondo de dos bocas con 1.38 g (2.22 mmol) de Fe(estearato)2 (9.47% Fe, Strem Chemicals), 1.254 g (4.44 mmol) de ácido oleico (99%, Alfa-Aesar) y 20 ml de éter octílico (97%, Fluka, p.e. 287 °C) usado como disolvente. La mezcla se sometió a ultrasonido y se agitó a 120°C durante 10 minutos para disolver los reactivos hasta que se obtuvo una solución transparente. Luego se calentó la solución hasta la temperatura de ebullición (~287°C) con una velocidad de calentamiento de 5°C/min y se mantuvo a esta temperatura durante 120 minutos bajo aire. Después se enfrió la solución negra resultante a 100°C. Se tomaron 10 ml de solución para caracterización de nanopartículas de Fe3O4. En un segundo paso, se añadieron 0.67 g (2.22 mmol) de Co(estearato)2 (9-10% de Co, Strem Chemicals) disueltos en 20 ml de octadeceno (90%, Alfa Aesar, p.e. 318 °C) a la solución restante mantenida a 100 °C y se calentó la mezcla que contenía tanto éter octílico como octadeceno. nuevamente a reflujo durante 3 horas bajo argón (velocidad de calentamiento de 1 °C/mn). Después de enfriar a temperatura ambiente, las nanopartículas se precipitaron mediante la adición de un exceso de acetona y se lavaron 3 veces con una mezcla de hexano/acetona (1/3) mediante centrifugación (14000 rpm, 10 minutos). Finalmente, las nanopartículas de Fe3O4 y Fe3O4@CoO se suspendieron fácilmente en cloroformo.
El espesor de la cubierta se ajusta variando la cantidad de estearato de cobalto añadido durante el segundo paso: dos y tres veces la cantidad de estearato de cobalto.
Ejemplo 13: Síntesis de nanopartículas de núcleo-cubierta en dos pasos.
• Procedimiento general (adaptado a todo tipo de nanopartículas recubiertas con un tensioactivo y estables en disolvente orgánico, a todas las morfologías: esféricas, nanocubos, nanocables y octópodos y a todas las composiciones: Fe3-xO4 y también otros tipos de ferritas MFe2O4 con M= Fe, Ni, Zn, Mn u óxidos metálicos MxOy con M = Mn)
Primer paso; síntesis de las nanopartículas con una composición y forma determinada y formación de una suspensión estable de estas nanopartículas recubiertas con tensioactivos en un disolvente orgánico con una alta temperatura de ebullición.
Segundo paso; En un segundo paso, 2.22 mmol del precursor metálico (estearato/oleato/octanoato... de un metal o M(CO)x o M(acac) o cualquier precursor metálico que se descomponga entre 180 y 250°C) disueltos en 20 ml de octadeceno (90%, Alfa Aesar, p. e. 318 °C) se añadieron a los 10 ml de la solución de nanopartículas presintetizadas y la mezcla se calentó nuevamente a reflujo durante 3 horas en atmósfera de argón (velocidad de calentamiento de 1 °C/min). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, las nanopartículas así obtenidas se precipitaron mediante la adición de un exceso de acetona y se lavaron 3 veces con una mezcla de hexano/acetona (1/3) mediante centrifugación (14000 rpm, 10 minutos). Finalmente, las nanopartículas de núcleo-cubierta se suspendieron fácilmente en cloroformo.
• Síntesis de nanopartículas de núcleo-cubierta de Fe3-xO4@MnO
Las nanopartículas de Fe3-xO4@MnO se obtuvieron según el procedimiento de dos pasos, utilizando estearato de hierro y acetato de manganeso (Mn(acetato)2) como precursor del metal.
° Síntesis de semillas de Fe3O4
Las NP de óxido de hierro se sintetizaron mediante descomposición térmica de un complejo de estearato de hierro en presencia de ácido oleico en un disolvente de alto punto de ebullición. 1.38 (2.2 mmol) de Fe (estearato)2 y se añadieron 1.25 g (4.4 mmol) de ácido oleico (OA) a 20 ml de éter octílico (pe 288°C). La mezcla se calentó a 110°C durante 30 minutos hasta que todos los reactivos se disolvieron completamente. La solución se calentó a 288°C con una velocidad de calentamiento de 5°C/min y se sometió a reflujo durante 120 minutos a esta temperatura bajo aire. Luego, la solución negra resultante se enfrió a temperatura ambiente y las NP se lavaron 3 veces mediante la adición de etanol y mediante centrifugación. Las NP sintetizadas, denominadas semillas de Fe3O4 se suspendieron fácilmente en hexano.
° Síntesis de nanopartículas de núcleo-cubierta de Fe3O4@ MnO
Se hizo crecer una cubierta de MnO en las semillas de Fe3O4 previamente sintetizadas usando un procedimiento de crecimiento mediado por semillas. Se agregaron 0.38 g (2.2 mmol) de Mn(acetato)2 y 1.86 g (6.6 mmol) de OA a 15 ml de octadeceno. Se inyectaron a la mezcla 3ml de una solución de semillas Fe3O4 (4.87 mg/ml) en hexano. La solución se calentó a 110°C durante 1 h hasta que todos los reactivos se disolvieron completamente y el hexano se evaporó. Luego la solución se aumentó lentamente (1°C/min) hasta 318°C y se mantuvo a reflujo durante 60 min. Luego, la solución negra resultante se enfrió a temperatura ambiente y las NP se lavaron 3 veces mediante la adición de etanol o acetona y mediante centrifugación. Las NP sintetizadas, denominadas Fe3O4@MnO, fueron suspendidas fácilmente en THF.
En particular, se obtuvieron nanopartículas de Fe3-xO4@MnO con un núcleo que tiene un diámetro medio de 6 nm y una cubierta con un espesor medio de 6.5 nm.
El espesor de la cubierta se ajusta variando la cantidad de Mn(acetato)2 añadida durante el segundo paso: 0.25, 0.5 y dos veces la cantidad de Mn(acetato)2.
• Síntesis de nanopartículas de núcleo-cubierta de CoFe2O4@ MnO
Las nanopartículas de CoFe2O4@MnO se obtuvieron según el procedimiento general, utilizando estearato de cobalto, estearato de hierro y acetato de manganeso como precursor de metal.
0.38 g (2.2 mmol) de Mn(acetato)2 y 1.86 g (6.6 mmol) de OA se disolvieron en 20 ml de octadeceno (90 %, Alfa Aesar, p. e. 318 °C) a los 10 ml de la solución de nanopartículas presintetizadas de CoFe2O4 y la mezcla se calentó nuevamente a reflujo durante 3 horas en atmósfera de argón (velocidad de calentamiento de 1 °C/min). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, las nanopartículas así obtenidas se precipitaron mediante la adición de un exceso de acetona y se lavaron 3 veces con una mezcla de hexano/acetona (1/3) mediante centrifugación (14000 rpm, 10 minutos). Finalmente, las nanopartículas de núcleo-cubierta se suspendieron fácilmente en cloroformo.
En particular, se obtuvieron nanopartículas de CoFe2O4@MnO con un núcleo que tiene un diámetro medio de 8 nm y una cubierta de un espesor medio de 2 nm.
Ejemplo 14: Síntesis de octópodos (NO24)
En primer lugar, el complejo de oleato de hierro Fe(oleato)3 se preparó a partir de 10.8 g (40.0 mmol) de FeCl3.6H2O (99%, Merck) disueltos en 60 ml de H2O (Milli-Q) y 80 ml de etanol. A continuación, se mezclaron 36.5 g (120 mmol) de oleato de sodio disueltos en 140 ml de hexano con la solución de hierro (III). La mezcla bifásica resultante luego se sometió a reflujo a 70°C durante 4 h con agitación. Luego, se separó la fase orgánica que contenía el complejo de hierro, se lavó tres veces con 30 ml de agua destilada a 50°C para extraer las sales y luego se secó sobre MgSO4. La evaporación del hexano dio lugar a un sólido ceroso.
En segundo lugar, (2.08 mmol) de Fe(oleato)3, 0.705 g (2.32 mmol) de oleato de sodio (>97,0%, TCI) y 0.2 ml (0.65 x 10-3 mol) de ácido oleico (99%, Alfa-Aesar) se añadieron a 15 ml de octadeceno (90%, Fluka, p. e. 318°C). La mezcla se calentó a 110°C en ausencia de un condensador de reflujo y luego la solución se calentó rápidamente a 220°C y se mantuvo a esta temperatura durante 10 min. Luego la mezcla de síntesis se calentó a una velocidad de 5°C/min y la temperatura se mantuvo a 320°C durante 1 h. Luego, la solución negra resultante se enfrió a temperatura ambiente y las NP se lavaron varias veces mediante la adición de etanol y mediante centrifugación (14000 rpm, 10 min). Las NP cúbicas de bordes crecidos u octópodos con un tamaño de 24 nm se suspendieron fácilmente en THF. Se llaman NO24.
Ejemplo 15: Síntesis de nanopartículas esféricas de núcleo-cubierta de FeO@Fe3O4 (NS19)
Las NP esféricas de núcleo-cubierta de FeO@Fe3O4 se sintetizaron mediante descomposición térmica de un complejo de estearato de hierro en presencia de ácido oleico en un disolvente de alto punto de ebullición. Se añadieron 1.38 g (2.2 mmol) de Fe(estearato)2 y 1.25 g (4.4 mmol) de ácido oleico (OA) a 18 g de docoseno (p. e. 355°C). La mezcla se calentó a 110°C en ausencia de un condensador de reflujo durante 1 hora para evaporar las trazas de disolvente no deseado y disolver los reactivos. Luego la solución se calentó a 355 °C con una velocidad de calentamiento de 5 °C/min y se sometió a reflujo durante 120 min a esta temperatura bajo aire. Luego, la solución negra resultante se enfrió a temperatura ambiente y las NP se lavaron varias veces mediante la adición de etanol y mediante centrifugación (14000 rpm, 10 min). Las nanoesferas, denominadas NS19, se suspendieron fácilmente en THF y mostraron un tamaño medio de aproximadamente 19 nm.
Ejemplo 16: Síntesis de dendrones
Esquema 1. a) Bromuro de bencilo, KHCO3, KI, DMF, 30°C, 4 días; b) TsCl, NaO, THF/H2O, temperatura ambiente, 24 h; c) K2CO3, KI, acetona, reflujo, 24 h; d) NaO, MeO/H2O, reflujo, 2 h.
Compuesto 1:
Una solución de galato de metilo (20.0 g, 108.6 mmol), bromuro de bencilo (14.2 ml, 119.0 mmol, 1.1 eq.), KHCO3 (32.4 g, 324.0 mmol, 3.0 eq.) y KI (0.1 g, 0.60 mmol) en DMF (100 ml) se agitaron durante 4 días a 30°C. La mezcla de reacción se vertió en 1 litro de agua y se añadió ácido sulfúrico hasta obtener un pH neutro. Luego se extrajo la capa acuosa 3 veces con 150 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se juntaron, se lavaron tres veces con 50 ml de salmuera y se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice mediante elución con diclorometano/metanol (98/2) para proporcionar un aceite amarillo. El material bruto se evaporó muchas veces con diclorometano. El residuo obtenido se filtró y se lavó con éter de petróleo para proporcionar el compuesto 1 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 70 %. 1H RMN (300 MHz, CDaOD-d) 57.52 (d,J =7.5 Hz, 2H, Ar2-2,6-H), 7.31 (m, 3H, Ar2-3,4,5-H), 7.13 (s, 2H, Ar1-2,6-H), 5.18 (s, 2H, Ar2OCH2), 3.83 (s, 3H, COOCH3); 13C RMN (75 MHz, CDaODd) 5 167.1, 150.5, 138.2, 137.2, 128.5, 128.0, 127.8, 125.0, 108.8, 73.8, 51.2.
Compuesto 2:
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de para-toluenosulfonilo (22.3 g, 105 mmol) en THF (35 ml) a una solución de éter metílico de tetraetilenglicol (20.0 g, 96 mmol) y NaO (6.7 g, 166 mmol) en una mezcla de THF/H2O (135 ml/45 ml) a 0°C. Después de 1 hora de agitación a 0°C, se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas más. Luego se vertió la solución en 200 ml de salmuera y se evaporaron los volátiles. La mezcla resultante se extrajo varias veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida y el aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice mediante elución con diclorometano/metanol (98/2). El Compuesto 2 se obtuvo como un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 94%. 1H RMN (300 MHz, CDCh)57.73 (d,J =1.5 Hz, 2H, Ar-2,6-H), 7.28 (d,J =1.5 Hz, 2H, Ar-3,5-H), 4.11-4.08 (m, 2H, ArSO2OCH2), 3.64-3.47 (m, 14H, OCH2CH2O), 3.31 (s, 3H, OCH3), 2.39 (s, 3H, ArCHa); 13C RMN (75 MHz, CDCla) 5 144.9, 133.2, 130.0, 72.1, 70.9, 70.7, 70.6, 69.5, 68.8, 59.1, 28.1, 21.8.
Compuesto 3:
Una solución de 1 (9.2 g, 33.4 mmol), 2 (26.9 g, 74.3 mmol, 2.2 eq.), K2CO3 (28.0 g, 200 mmol, 6.0 eq.) y KI (0.6 g, 3.3 mmol, 0.1 eq.) en acetona (600 ml) se agitó durante 30 horas a 65 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se evaporó. El producto bruto resultante se diluyó en diclorometano (200 ml) y se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y con salmuera. Después del secado sobre MgSO4, de la filtración y la evaporación del disolvente, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 98/2 a 95/5) para proporcionar 3 como un aceite incoloro con un rendimiento del 75%. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 57.48 (d,J =7.7 Hz, 2H, Ar2-2,6-H), 7.28 (m, 5H, Ar2-3.4.5-H y Ar1-2,6-H), 5.12 (s, 2H, Ar2OCH2), 4.20-4.17 (t,J =4.8 Hz, 4H, Ar1OCH2), 3.90 (s, 3H, COOCH3), 3.88-3.85 (t,J =4.8 Hz, 4H OCH2CH2O), 3.74-3.69 (m, 4H, OCH2CH2O), 3.67-3.60 (m, 16H, OCH2CH2O), 3.54-3.50 (m, 4H, OCH2CH2O), 3.35 (s, 6H, OCH2CH2OCH3); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 166.9, 152.5, 142.2, 138.2, 128.2, 128.0, 127.8, 125.3, 109.1, 74.8, 72.3, 71.2, 71.0, 70.9, 70.8, 70.0, 69.2, 59.3, 52.5. MALDI: calculado para C33H50NaO13: 677.33, obtenido: 677.03.
Compuesto 4:
A una solución de compuesto 3 (8.3 g, 12.7 mmol) en una mezcla metanol/agua 4/1 (150 ml) se añadió hidróxido de sodio (5.1 g, 127.0 mmol, 10 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 85°C y se detuvo. La mezcla se concentró al vacío y se hidrolizó (200 ml). El pH se ajustó a 3 con HCl de 12 N y la solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida, se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice mediante elución con diclorometano/metanol (95/5) para proporcionar 4 como un aceite incoloro con un rendimiento del 90%. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 57.50 (d,J =7.8 Hz, 2H, Ar2-2,6-H), 7.38 (s, 2H, Ar1-2,6-H), 7.35-7.28 (m, 3H, Ar2-3,4,5-H), 5.13 (p, 2H, Ar2OCH2), 4.20-4.16 (t,J =4.8 Hz, 4H, Ar1OCH2), 3.87-3.82 (t,J =4.8 Hz, 4H OCH2CH2O), 3.74-3.69 (m, 4H, OCH2CH2O), 3.67-3.61 (m, 16H, OCH2CH2O), 3.54-3.50 (m, 4H, OCH2CH2O), 3.37 (s, 6H, OCH2CH2OCH3); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 169.3, 152.8, 138.2, 142.4, 128.2, 128.0, 127.8, 125.3, 109.2, 74.8, 72.3, 71.2, 71.0, 70.9, 70.8, 70.0, 69.2, 52.5. MALDI: calculado para C32H48O13: 640.31, obtenido: 640.24; calculado para C2gH48NaO13: 627.30. obtenido: 627.13; calculado para C29H48KO13: 643.27, obtenido: 643.09.
Esquema 2. a) LÍAIH41 M en THF, THF, reflujo, 3 h; b) HBr en ácido acético al 30%, ácido acético, TA, 24 h; c) P(OEt)3.
160°C, 3h; d) Boc-2-bromoetilamina, K2CO3. KI, acetona, reflujo, 16 h; e) TFA, CH2CL2. 0°C a temperatura ambiente, durante la noche; f) compuesto 4, BOP, DIPEA, CH2Ch. TA, 24 h; g) Pd activado sobre carbón 10%, H2. EtO, TA, durante la noche; H) TsCl, NEt3, CH2Cl2. TA, 24 h; i) compuesto 11, K2CO3, KI, acetona, reflujo, 16 h; j) TMSBr, CH2Cl2, RT, durante la noche.
Compuesto 5:
Se disolvieron 4.20 g de 5-hidroxiisoftalato de dimetilo (20.0 mmol) en 21 ml de THF anhidro. Luego se añadió gota a gota una solución de LiAlH4 de 0.5 M en THF (36.0 mmol, 1.8 eq.) a 0°C. Después de someter a reflujo durante 3 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con 30 ml de una solución de H2SO4 al 10%. El THF se evaporó al vacío y la fase acuosa resultante se extrajo varias veces (al menos 6 veces, control por TLC) con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 5 como un sólido blanco con un rendimiento del 94%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD-C/) 56.82 (s, 1H, Ar-4-H), 6.71 (s, 2H, Ar-2,6-H), 4.52 (d,J =5.8 Hz, 4H, ArCH2OH); 13C RMN (75 MHz, CD3OD-d) 5157.2, 143.7, 115.1, 111.6, 63.0.
Compuesto 6:
2.00 gramos de 5 (13.0 mmol) se disolvieron en 21 ml de ácido acético. Luego, se añadió gota a gota una solución de HBr al 30 % en ácido acético (36.0 mmol, 1.8 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y luego se agregaron 80 ml de agua destilada. Se formó un precipitado blanco y la mezcla se agitó durante 10 minutos más. La fase acuosa resultante se extrajo 3 veces con 200 ml de diclorometano y la capa orgánica se lavó dos veces con 120 ml de agua destilada, dos veces con 120 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio y 80 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 6 como un sólido blanco con un rendimiento del 96%. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 56.99 (t,J =1.3 Hz, 1H, Ar-4-H), 6.04 (d,J =1.3 Hz, 2H, Ar-2.6-H), 5.38 (br s, 1H, O), 4.40 (s, 4H, ArCH2H); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 155.8. 140.0, 122.2, 116.2, 32.7.
Compuesto 7:
Una solución de 6 (2.24 g, 8.0 mmol) en 5.0 ml de P(OEt)3 (4.0 eq.), se agitó durante 2 horas a 160°C. El exceso de P(OEt)3 se evaporó a presión reducida a 70°C. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 95/5) para proporcionar 7 como un sólido blanco con un rendimiento del 95%.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 56.82 (bs, 2H, Ar-2,6-H), 6.62 (bs, 1H, Ar-4-H), 3.99 (m, 8H, PO(OCH2CH3)2), 3.49 (d,J =21.9 Hz, 4H, ArCH2P), 1.23 (t,J =7.1 Hz, 12H, PO(OCH)2CH3)2); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5157.9. 132.6 (J = 10.6 Hz), 122.4 (J = 6.7 Hz), 115.8. 62.5 (J = 6.6 Hz), 33.6 (J = 138.8 Hz), 16.5 (J = 5.2 Hz); 31P RMN (81 MHz, CDCh) 5 26.72. MALDI: calculado para C16H29O7P2: 395.138, obtenido: 394.963.
Compuesto 8:
A una solución de 7 (1.5 g, 3.8 mmol) en acetona (40 ml) se le añadió éster terc-butílico del ácido (2-bromoetil)carbámico (1.1 g, 4.95 mmol, 1.3 eq.), K2CO3 (2.1 g, 15.2 mmol, 4 eq.) y KI (0.1 g, 0.4 mmol, 0.1 eq.). La mezcla se agitó durante 48 h a 65°C, se filtró sobre Celite y se evaporó a presión reducida. El producto bruto resultante se diluyó en diclorometano (100 ml) y se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y con salmuera. Después del secado sobre MgSO4, de filtración y evaporación del disolvente, el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 98/2 a 95/5) para proporcionar el derivado (Bocamino) en forma de un sólido blanco (76%). Este compuesto (1.2 g, 2.2 mmol) se disolvió en 30 ml de CH2Ch anhidro a 0°C y gota a gota se añadieron 2 ml (22.0 mmol, 10.0 eq.) de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se evaporaron los volátiles. El producto bruto se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con NaO de 1 N (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 8 como un sólido blanco con un rendimiento del 88% y se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 56.72 (m, 3H, Ar-2,4,6-H), 5.25 (br s, 2H, OCH2CH2NH2), 4.03-3.92 (m, 10H, PO(OCH2CHa)2 y OCH2CH2NH), 3.10 (d,J =21.7 Hz, 4H, ArCH2P), 3.02 (m, 2H, OCH2CH2NH), 1.25 (t,J =7.1 Hz, 12H, PO(OCH2CHa)2); 13C RMN (75 MHz, CDCla) 5159.0 (J = 2.8 Hz), 133.1 (J = 6.0 Hz), 123.8 (J = 6.8 Hz), 114.5 (J = 5.0 Hz), 70.0. 62.1 (J = 7.0 Hz), 41.5. 33.5 (J = 138.2 Hz), 16.5 (J = 2.7Hz); 31P RMN (81 MHz, CDCh) 526.24. MALDI: calculado para C18Ha4NO7P2: 438.17, obtenido: 438.18; calculado para C18Ha4NaO7P2: 460.17, obtenido: 460.16.
Compuesto 9:
A una solución de derivado de ácido carboxílico. 4 (1.45 g, 2.05 mmol, 1.0 eq.) en 30 ml de diclorometano destilado, en atmósfera de argón, se añadió reactivo de acoplamiento BOP (1.2 g, 2.68 mmol, 1.3 eq.). Después de 5 min, se añadió el derivado de amina 8 (0.9 g, 2.05 mmol 1.0 eq.) y W,A/-diisopropiletilamina (1.0 ml, 6.8 mmol, 3 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron 50 ml de diclorometano y la capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio de 1 N (2 x 30 ml), HCl de 1 N (2 x 30 ml), salmuera (2 x 30 ml) y agua (1 x 30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 98/2 a 95/5) para proporcionar el compuesto 9 como aceite incoloro con un rendimiento del 87%. 1H RMN (300 MHz, CDCh)57.50 (d,J =7.7 Hz, 2H, Ar3-2,6-H), 7.35-7.28 (m, 3H, Ar3-3,4,5-H), 7.07 (s, 2H, Ar2-2,6-H), 6.88 (t,J =5.7 Hz, 1H, OCH2CH2NH), 6.85-6.78 (m, 3H, Ar1-2,4,6-H), 5.07 (s, 2H, Ar^DC^), 4.20-4.17 (t,J =4.8 Hz, 4H, Ar2OCH2), 4.15-4.11 (t,J =5.0 Hz, 2H, OCH2CH2NH), 4.08- 3.96 (m, 8H, P O ^ C ^ C ^ ^ ) , 3.88-3.78 (m, 6H, OCH2CH2NH y OCH2CH2O), 3.71-3.68 (m, 4H, OCH2CH2O), 3.65-3.58 (m, 16H, OCH2CH2O), 3.55-3.49 (m, 4H, OCH2CH2O), 3.35 (s, 6H, OCH2CH2OCH8), 3.08 (d,J =21.5 Hz, 4H, Ar1 CH2P), 1.25 (t,J =7.0 Hz, 12 H); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 167.2. 158.6 (J = 2.8 Hz), 152.8, 141.0, 137.8, 133.1 (J = 6.0 Hz), 129.6, 128.2, 128.0, 127.8, 124.0 (J = 6.8 Hz), 114.6 (J = 4.8 Hz), 107.0, 74.9, 72.0, 70.8, 70.7, 70.6, 69.8, 69.1, 66.8, 62.1 (J = 3.4 Hz), 58.9, 53.2, 39.5, 36.8 (J = 3.9 Hz), 33.5 (J = 138.3 Hz), 16.5 (J = 2.7 Hz); 31P RMN (81 MHz, CDCh) 526.08. MALDI: calculado para C a t ^ N a N O ^ : 1082.87, obtenido: 1082.51.
Compuesto 10:
El compuesto bencilado 9 (2 g, 1.9 mmol) se disolvió en etanol absoluto (20 ml) y se añadió paladio activado sobre carbón al 10 % (0.5 eq.). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. El producto se filtró a través de un lecho de Celite antes de concentrarse y purificarse mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice mediante elución con diclorometano/metanol (98/2 a 90/10) para proporcionar 10 como aceite incoloro con un rendimiento del 87%. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 57.16 (s, 2H, Ar2-2,6-H), 6.85-6.78 (m, 3H, Ar1-2,4,6-H),6.65 (m, 1H, OCH2CH2NH), 4.27-4.21 (t,J =4.7 Hz, 4H, Ar2OCH2), 4.15-4.10 (t,J =5.0 Hz, 2H, OCH2CH2NH), 4.08- 3.98 (m, 8H, PO(OCH2CH3)2), 3.88-3.78 (m, 6H, OCH2CH2NH y OCH2CH2O), 3.75-3.60 (m, 20H, OCH2CH2O), 3.56-3.51 (m, 4H, OCH2CH2O), 3.35 (s, 6H, OCH2CH2OCH3), 3.09 (d,J =22.0 Hz, 4H, Ar1CH2P), 1.26 (t,J =7.1 Hz, 12H, PO(OCH2CH3)2); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5167.3. 158.7 (J = 2.8 Hz), 146.8, 141.0, 133.1 (J = 6.0 Hz), 124.0, 114.6, 108.4, 72.0, 70.8, 70.7, 70.6, 69.8, 69.1, 66.8, 62.1 (J = 3.4 Hz), 58.9, 39.5, 33.4 (J = 138.1 Hz), 16.4 (J = 2.7Hz); 31P RMN (81 MHz, CDCh) 526.10. MALDI: calculado para C43H74NO19P2: 970.43, obtenido: 970.44; calculado para C43H73NaNO1gP2: 992.43, obtenido: 992.44.
Compuesto 11:
A una solución de Hidroxi-dPEG™8-éster t-butílico (1.00 g, 2.0 mmol) en 20 ml de CH2CL2 a 0°C se añaden secuencialmente 840 ml (6.0 mmol, 3.0 eq.) de NEt3 y 570 mg (3.0 mmol, 1.5 eq.) de cloruro de para-toluenosulfonilo. Después de 40 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con 70 ml de CH2Ch. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol 95/5 a 90/10) para proporcionar 11 como un aceite incoloro con un rendimiento del 70%. 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 (ppm) 1.44 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 2.50 (t, 2H, 3J= 6.6 Hz), 3.58-3.73 (m, 32H), 4.16 (t, 2H, 3J= 4.9 Hz), 7.34 (2H, AA' parte de un sistema AA'BB'), 7.81 (2H, BB' parte de un sistema AA'BB'). 13C RMN (75 MHz, CDCh): 8 (ppm) 21.14, 27.65, 35.84, 66.40, 68.15, 69.00, 70.08, 79.78, 127.46, 129.47, 132.74, 144.32, 170.20. MALDI: calculado para C10H20UO5: 227.15, obtenido: 227.08; calculado para C26H44UO12S: 587.27, obtenido: 587.13.
Compuesto 12:
A una solución equimolar de derivado fenólico. 10 (0.3 g, 0.31 mmol) y compuesto 11 (0.20 g, 0.31 mmol) en 10 ml de acetona se añadió K2CO3 (0.13 g, 0.93 mmol, 3 eq.) y KI (18 mg, 0.11 mmol, 0.3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 24 h. Después de filtrar sobre Celite, se evaporó el disolvente y se diluyó el residuo en diclorometano (50 ml). La capa orgánica se lavó dos veces con una solución saturada de NaHCO3, luego con salmuera, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice mediante elución con diclorometano/metanol (98/2 a 90/10) para proporcionar el compuesto 12 como un aceite incoloro con un rendimiento del 90% después de la purificación. 1H RMN (300 MHz, CDCl3)57.10 (s, 2H, Ar2-2,6-H), 6.87 (t,J =5.1 Hz, 1H, Ar1OCH2CH2NH), 6.80 (t, 1H,J =2.0 Hz, Ar1-2-H), 6.76 (q, 2H,J =2.0 Hz, Ar1-4,6-H), 4.22-4.15 (m, 6H, Ar2OCH2CH2O), 4.12 (t, 2H,J =5.1 Hz, Ar1OCH2CH2NH), 4.05-3.95 (m, 8H,J =7.0 Hz, PO(OCH2CH3)2), 3.85-3.75 (m, 8H, Ar1OCH2CH2NH y OCH2CH2O), 3.70-3.50 (m, 54H, OCH2CH2O), 3.33 (s, 6H, OCH2CH2OCH3), 3.07 (d,J =21.7 Hz, 4H, Ar1CH2P), 2.48 (t, 2H,J =6.6 Hz, Ar2OCH2CH2COOC(CH)3)3), 1.42 (s, 9H, Ar2OCH2CH2COOC(C)H3)3), 1.22 (t,J =7.0 Hz, 12H, PO(OCH)2CH3)2); 13C RMN (75 MHz, CDCl3) 5170.9. 167.1, 157.5, 152.4, 141.6, 133.2 (J = 6.0 Hz), 129.4, 124.1, 114.6 (J = 5.0 Hz), 107.3, 80.4, 72.2, 71.9, 70.7, 70.6, 70.5, 70.55, 70.4, 70.3, 69.7, 69.1, 66.8, 66.6, 62.1 (J = 7.0 Hz), 58.9, 39.6, 36 .1, 33.8 (J = 137.8 Hz), 27.9, 16.4 (J = 6.0 Hz); 31P RMN (81 MHz, CDCl3) 5 26.06. MALDI: calculado para C66HnyNaNO29P2: 1472.72, obtenido: 1472.65.
Compuesto 13:
A una solución de derivados de fosfonato de etilo 12 (0.2 g, 0.14 mmol) en 5 ml de diclorometano destilado a 0°C, se añadieron gota a gota 0.55 ml de TMSBr (3 mmol, 30 eq.). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se evaporaron los volátiles y se añadió metanol al producto bruto y se evaporó varias veces. El ácido fosfónico 13 se obtuvo como un aceite de color naranja con un rendimiento del 94% sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57.28 (s, 2H, Ar2-2,6-H), 6.92-6.86 (m, 3H, Ar1-2,4,6-H), 4.35-4.20 (m, 8H, Ar2OCH2CH2O y Ar1O2CH2NH), 3.92-3.82 (m, 8H, Ar1O2CH2NH y OCH2CH2O), 3.80-3.53 (m, 54H, OCH2CH2O), 3.38 (s, 6H, OCH2CH2OCH3), 3.18 (d,J =21.8 Hz, 4H, Ar1CH2P), 2.62 (t, 2H,J =6.0 Hz, Ar2O2CH2COO); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 5172.2, 167.1, 158.8, 152.3, 141.0, 134.8 (J = 6.0 Hz), 128.8, 123.8, 114.3, 106.4, 72.2, 71.7, 70.4, 70.25, 70.15, 70.1, 70.0, 69.95, 69.4, 68.8, 66.3, 66.1, 60.8, 57.8, 50.8, 39.6, 34.6, 33.6 (J = 134.5 Hz); 31P RMN (81 MHz, CD3OD) 525.19. MALDI: calculado para C54H94NO29P2: 1282.53, obtenido: 1282.46; calculado para C54H93NaNO29P2: 1304.53, obtenido: 1304.45.
Compuesto 25:
El compuesto 25 se obtuvo mediante el mismo procedimiento utilizado para 8. A partir de éster metílico 3.5-dihidroxibenzoico (0.7 g, 4.3 mmol), se sintetizó una espuma blanca después de la purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 98/2 a 95/5) (65 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCh)57.18 (d,J =2.5 Hz, 2H, Ar-2,6-H), 6.65 (t,J =2.4 Hz, 1H, Ar-4-H), 4.98 (m, 2H, OCH2CH2NH), 4.04 (t,J =5.0 Hz, 4H, OCH2CH2NH), 3.91 (s, 3H, COOCH3), 3.56 (m, 4H, OCH2CH2NH3), 1.45 (s, 18H, COOC(CHa)); 13C RMN (75 MHz, CDCla) 5 166.9, 152.8, 142.4, 134.7, 125.3, 117.9, 109.2, 74.3, 72.3, 71.2, 71.0, 70.9, 70.8, 70.0, 69.2, 59.3, 52.5. MALDI: calculado para C22H34N2O8: 454.23, obtenido: 454.02; calculado para C29H4sNaO13: 627.30, obtenido: 627.13; calculado para C29H48KO13: 643.27, obtenido: 643.09.
Compuesto 26:
El compuesto 26 se obtuvo mediante el mismo procedimiento utilizado para 4. A partir de 25 (0.75 g, 1.7 mmol) se sintetizó una espuma blanca que se usó sin purificación adicional (86 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 7.22 (s, 2H, Ar-2,6-H), 6.62 (s, 1H, Ar-4-H), 5.02 (m, 2H, OCH2CH2NH), 4.03 (t,J =4.8 Hz, 4H, OCH2CH2NH), 3.52 (m, 4H, OCH2CH2NH), 1.48 (s, 18H, COOC(CH3)); 13C RMN (75 MHz, CDCl3) 5 166.9. 152.8. 142.4. 134.7. 125.3.
117.9. 109.2. 74.3. 72.3. 71.2. 71.0. 70.9. 70.8. 70.0. 69.2. 59.3. 52.5. MALDI: calculado para C21H32N2O8: 440.22, obtenido: 440.02; calculado para C29H48NaO-i3: 30, obtenido: 627.13; calculado para C29H48KO13: 643.27, obtenido: 643.09.
Compuesto 27:
A una solución equimolar de derivado de ácido carboxílico 26 (0.4 g, 0.9 mmol) en diclorometano anhídrido (20 ml) se adicionó reactivo de acoplamiento BOP bajo argón (0.5 g, 1.2 mmol, 1.3 eq.). Después de 5 min, se añadió el derivado de amina 8 (0.4 g, 0.9 mmol) y diisopropiletilamina (0.45 ml, 2.7 mmol, 3 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron 20 ml de diclorometano y la capa orgánica se lavó con una solución de NaO de 1 N (2 x 20 ml), HCl de 1 N (2 x 20 ml), salmuera (2 x 20 ml) y agua (2 x 20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 98/2 a 95/5) para proporcionar 27 como un aceite incoloro con un rendimiento del 65%.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 56.95 (d,J =2.4 Hz, 2H, Ar1-2,6-H), 6.85-6.78 (m, 3H, Ar2-2,4,6-H), 6.69 (t,J =2.4 Hz, 1H, Ar1-4-H), 6.57 (t,J =2.0 Hz, 1H, Ar1OCH2CH2NH), 5.02 (m, 2H, Ar2OCH2CH2NH), 4.13 (t,J =5.0 Hz, 2H, Ar1OCH2CH2NH), 4.07-3.97 (m, 12H, Ar2OCH2CH2NH y PO(OCH2CH3)2), 3.82 (q,J =5.0 Hz, 2H, Ar1OCH2CH2NH), 3.55-3.50 (m, 4H, Ar2OCH2CH2NH), 3.08 (d,J =22.0 Hz, 4H, Ar1CH2P), 1.42 (s, 18H, COOC(CH3)); 1.25 (t,J =7.0 Hz, 12H, PO(OCH2CH3)2); 13C RMN (75 MHz, CDCl3) 5167.2, 159.8, 158.5, 155.8, 136.8, 133.1 (J = 6.0 Hz), 124.0, 114.8 (J = 4.5 Hz), 106.0, 104.7, 67.5, 66.8, 62.3 (J = 3.4 Hz), 39.5, 36.8 (J = 4.0 Hz), 33.4 (J = 138.0 Hz), 16.4 (J = 2.7Hz); 31P RMN (81 MHz, CDCh)526.10, MALDI: calculado para C39H63N3O14P2: 859.38, obtenido: 859.10; calculado para C29HaaNaO14P: 679.31, obtenido: 679.24.
Compuesto 28:
A una solución de 27 (0.4 g, 0.4 mmol) en 15 ml de CH2Ch a 0°C se añadieron gota a gota 780 pl (8.0 mmol, 20.0 eq.) de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se evaporaron los volátiles. El producto bruto se mantuvo en forma de su sal difluoroacetato y 28 se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 98% y se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCh)58.74 (m, 1H, Ar1OCH2CH2NH), 8.55 (m, 4H, Ar2OCH2CH2NH2), 6.95 (m, 2H, Ar1-2,6-H), 6.85-6.78 (m, 3H, Ar2-2,4,6-H), 6.69 (m, 1H, Ar1-4-H), 4.21 (m, 2H, Ar1OCH2CH2NH), 4.05-3.90 (m, 12H, Ar2OCH2CH2NH y PO(OCH2CH3)2), 3.78 (m, 2H, Ar1OCH2CH2NH), 3.58-3.50 (m, 4H, Ar2OCH2CH2NH), 3.08 (m, 4H, Ar1CH2P), 1.25 (t,J =7.0 Hz, 12H, PO(OCH2CH3)2); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5166.9, 152.8, 142.4, 134.7, 125.3, 117.9, 109.2, 74.3, 72.3, 71.2, 71.0, 70.9. 70.8, 70.0, 69.2, 59.3, 52.5; 31P RMN (81 MHz, CDCh) 526.60. MALDI: calculado para C29H47N3O14P2: 659.27, obtenido: 659.02; calculado para C29H53NaO-MP: 679.31, obtenido: 679.24.
Compuesto 29:
Compuesto 29 se obtuvo mediante el mismo procedimiento utilizado para 9. A partir de 28 (0.40 g, 0.45 mmol), se sintetizó un aceite incoloro después de la purificación mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 98/2 a 95/5) (70%). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 57.50 (d,J =7.7 Hz, 2H, Ar3-2,6-H), 7.35-7.28 (m, 3H, Ar3-3,4,5-H), 7.11 (s, 4H, Ar2-2,6-H), 7.05 (t,J =5.0 Hz, 2H, Ar2OCH2CH2NH), 6.95 (d,J =2.3 Hz, 2H, Ar1-2,6-H), 6.69 (t,J =2.4 Hz, 1H, Ar1-4-H), 6.82-6.78 (m, 3H, Ar2-2,4,6-H), 6.64 (t,J =1.9 Hz, 1H, Ar1OCH2CH2NH), 5.07 (s, 4H, Ar3OCH2), 4.20-4.17 (m, 14H, Ar2OCH2CH2O, Ar1OCH2CH2NH y Ar2OCH2CH2NH), 4.08-3.96 (m, 8H, PO(OCH2CH3)2), 3.83-3.78 (m, 14H, Ar1OCH2CH2NH, Ar2OCH2CH2NH y OCH2CH2O), 3.65-3.55 (m, 34H, OCH2CH2O), 3.55-3.48 (m, 8H, OCH2CH2O), 3.34 (s, 12H, OCH2CH2OCH3), 3.08 (d,J =22.0 Hz, 4H, Ar1CH2P), 1.23 (t,J =7.0 Hz, 12H, PO(OCH2CH3)2); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5167.2, 159.8, 152.5, 141.0, 137.8, 136.5, 133.1 (J = 6.0 Hz), 129.5, 128.2, 128.0, 127.8, 124.0, 114.8 (J = 4.8 Hz), 107.8, 107.0, 106.0, 74.9, 72.0, 70.8, 70.7, 70.6, 69.8, 69.1, 66.8, 62.1 (J = 3.4 Hz), 58.9, 39.5, 35.2, 33.3 (J = 138.0 Hz), 16.4 (J = 2.7Hz); 31P RMN (81 MHz, CDCh) 526.60, MALDI: calculado para C93H169N3O34P2: 1903.87, obtenido: 1903.52; calculado para C29H53NaO-MP: 679.31, obtenido: 679.24.
Compuesto 30:
El compuesto 30 se obtuvo mediante el mismo procedimiento utilizado para 10. A partir de 29 (0.65 g, 0.34 mmol) se obtuvo un aceite incoloro después de la purificación mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 98/2 a 95/5) (76%). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 57.62 (br s, 2H, Ar2OH), 7.20 (s, 4H, Ar2-2,6-H),7.11 (t,J =5.5 Hz, 2H, Ar2OCH2CH2NH), 6.96 (d,J =1.7 Hz, 2H, Ar1-2,6-H), 6.80-6.74 (m, 3H, Ar2-2,4,6-H), 6.55 (t,J =1.9 Hz, 1H, Ar1-4-H), 6.44 (t,J =1.9 Hz, 1H, Ar1OCH2CH2NH), 4.17 (t,J =4.8 Hz, 8H, Ar2OCH2), 4.11 (t,J =4.6 Hz, 6H, Ar1OCH2CH2NH y Ar2OCH2CH2NH), 4.05-3.93 (m, 8H, PO(OCH2CHa)2), 3.83-3.75 (m, 14H, Ar1OCH2CH2NH, Ar2OCH2CH2NH y OCH2CH2O), 3.70-3.60 (m, 34H, OCH2CH2O), 3.52-3.48 (m, 8H, OCH2CH2O), 3.34 (s, 12H, OCH2CH2OCH3), 3.06 (d,J =22.0 Hz, 4H, Ar1CH2P), 1.21 (t,J =7.0 Hz, 12H, PO(OCH2CHa)2); 13C RMN (75 MHz, CDCla) 5167.2, 159.8, 152.5, 140.8, 136.5, 133.1 (J = 6.0 Hz), 129.5, 124.5, 114.8 (J = 4.8 Hz), 108.7, 106.0, 104.8, 71.9, 70.8, 70.7, 70.6, 69.8, 69.1, 66.8, 62.1 (J = 7.0 Hz), 58.9, 39.5, 35.2, 33.4 (J = 137.5 Hz), 16.3 (J = 2.7Hz); 31P RMN (81 MHz, CDCh)526.60. MALDI: calculado para C79H127N3O34P2: 1723.78, obtenido: 1723.46; calculado para C29HaaNaO14P: 679.31, obtenido: 679.24.
Ejemplo 17: Injerto de dendrones en la superficie de nanopartículas cualquiera que sea su forma o composición
Las nanopartículas sintetizadas están recubiertas con tensioactivos y son estables en suspensión en un disolvente orgánico. Luego, las moléculas se pueden injertar en la superficie de las nanopartículas, ya sea mediante un procedimiento de intercambio de ligandos y transferencia de fase en agua o mediante injerto directo en el disolvente orgánico y luego transferencia de las NP funcionalizadas de esta manera en agua.
Para los dendrones que llevan grupos bioactivos funcionales como vectores o moléculas o péptidos fluorescentes... el dendrón que lleva estas funciones puede injertarse directamente en la superficie de las nanopartículas; o un dendrón pequeño que lleva un grupo funcional que permite un acoplamiento adicional de las moléculas bioactivas se injerta en la superficie de las NP y luego se induce una reacción de acoplamiento para acoplar las moléculas bioactivas en la superficie de las NP.
Ejemplo 18: Procedimiento de funcionalización por intercambio de ligandos en disolventes orgánicos.
Se pusieron en contacto 30 ml de una suspensión de NP@ ligandos en cloroformo/THF (1 mg/ml) con un exceso de moléculas de dendrón con diferente función de anclaje (fosfonato o carboxilato). Las suspensiones orgánicas se agitaron magnéticamente durante una noche. Ocurre un intercambio de ligando que conduce a suspensiones de NP dendronizadas. La cantidad de moléculas que se añade es la cantidad necesaria para recubrir toda la superficie de las NP 40% en peso.
Ejemplo 19: Procedimiento de funcionalización por intercambio de ligandos y transferencia de fase.
Se pusieron en contacto 10ml de una suspensión de NP@ligandos en hexano (1 mg/ml) con una suspensión (13 mg de moléculas, 5 ml de agua y 2 ml de metanol) del dendrón, a un pH que depende del grupo funcional portado por el dendrón (pH = 5 para dendrones que no tienen grupo funcional y pH 3.5 para dendrones que tienen una función de ácido carboxílico en su periferia con un valor de pKa alrededor de 4). Ambas suspensiones inmiscibles se agitaron magnéticamente durante una noche. Un procedimiento de intercambio de ligando y transferencia de fase condujo a una suspensión acuosa de NP dendronizadas.
Luego, las NP injertadas se separaron de los dendrones no injertados mediante ultrafiltración. Esta técnica bien adaptada para purificar todas las suspensiones acuosas de NP funcionalizadas implica membranas de celulosa regeneradas con un límite de peso molecular nominal (NMWL) de 30 kDa. Después de al menos 4 pasos de purificación por ultrafiltración, el pH de la suspensión de NP fue 6.
Para recubrir las nanopartículas con diferentes tipos de dendrones, se añade una mezcla de dendrones en lugar de un tipo de dendrón: hay que realizar pruebas variando la proporción de cada dendrón para alcanzar la buena tasa de injerto de cada dendrón.
Ejemplo 20: Procedimiento de funcionalización por intercambio de ligandos en un disolvente orgánico.
Se dispersaron 40 mg de NP en THF a una concentración de 1 mg/ml, se mezclaron con 10 mg de dendrones y se agitaron magnéticamente durante 24 h. Transcurrido este período, las suspensiones se purificaron por ultrafiltración. La suspensión de THF se introdujo en el aparato y la purificación se produjo presurizando el flujo de solución. El disolvente y las moléculas no injertadas (ácido oleico liberado y exceso de molécula de dendrón) atravesaron la membrana, mientras que las nanopartículas injertadas no. Luego las partículas se redispersaron en 20 ml. Esta operación se repitió 3 veces. Después de la purificación, se añadieron 10 mg de dendrones a la suspensión purificada y la suspensión se agitó magnéticamente durante otras 24 h. Luego, las nanopartículas se precipitaron añadiendo hexano. Después de la centrifugación, las partículas injertadas se redispersaron fácilmente en agua destilada.
Ejemplo 21: Caracterización de NP dendronizadas.
El injerto de dendrones en la superficie de las nanopartículas después del paso de purificación se confirma mediante espectroscopia de infrarrojos (IR) y espectroscopia de fotoemisión (XPS). Mediante espectroscopia IR, las bandas IR características del dendrón aparecen en los espectros IR de nanopartículas dendronizadas y las bandas P=O y P-O se han modificado debido a la formación de un enlace entre los grupos fosfonato y la superficie del óxido de hierro. Mediante XPS se observa un desplazamiento de las bandas P 2p después del injerto del dendrón a través del grupo fosfonato en la superficie de las NP El desplazamiento significativo observado es consistente con un ambiente de átomos de oxígeno en un ambiente más protegido que para el dendrón único, en donde los átomos de oxígeno están unidos no solo al fósforo sino también a los átomos de hierro de las NP El entorno de los átomos de fósforo es menos electronegativo, por lo que la energía necesaria para eliminar un electrón de los niveles de núcleo 2p de los átomos de fósforo es menos significativa, lo que disminuye la energía de enlace. El desplazamiento químico significativo muestra la formación de un fuerte enlace entre el fosfonato y el óxido de hierro y la formación de al menos un complejo de tipo bi- o trinuclear, como lo sugieren los resultados de IR.
La tasa de injerto se determinó mediante análisis elemental de hierro y fósforo en cada muestra, y considerando la superficie cubierta por una molécula dendrítica (el valor se dedujo de experimentos de modelado molecular) se puede determinar la cantidad de molécula/nm2 o el número de molécula/nanopartícula o el número de molécula/g de nanopartículas.
Ejemplo 22: Evaluaciónin vitro
I. Mediciones de hipertermia
Se realizaron mediciones preliminares en muestras de baja concentración y se obtuvieron valores altos de tasa de absorción específica (SAR) o valores de potencia de pérdida específica (SLP) con NP de núcleo-cubierta. Los nanocubos oxidados muestran valores SAR bajos en comparación con los resultados de Pellegrino et al (ACS Nano 2012. 6(4), 3080-3091), pero esto puede atribuirse a nuestro procedimiento de síntesis, que ha dado lugar a nanocubos con muchos defectos como APB y dislocaciones. A mayor concentración, los valores de SAR disminuyen fuertemente, lo que indica un efecto de la concentración sobre las propiedades de calentamiento. Este efecto de la concentración ya se ha descrito, especialmente en el caso de los nanocubos. De hecho, el calor liberado por las NP magnéticas no depende solo de sus propiedades, como la forma, la composición y el tamaño, sino también de la interacción entre las NP individuales. Esto último es un tema importante íntimamente relacionado con la eficiencia de los agentes de MH que no se ha abordado adecuadamente en los últimos años. Para las NP de gran tamaño (en particular cerca del umbral de tamaño de dominio único superparamagnético/bloqueado), las interacciones magnéticas son fuertes y las NP tienden a agregarse o alinearse en cadenas durante la aplicación del campo magnético. El papel que las interacciones dipolares pueden tener en el SAR no se comprende completamente en la actualidad, y estudios experimentales recientes han informado un aumento o una disminución del SAR con las interacciones (Scientific reports 2013. 3. 1652 y referencias al mismo). En general, los resultados sugieren una influencia muy negativa de las interacciones dipolo-dipolo sobre el poder calorífico de las nanopartículas. Algunas mediciones se han realizado en función de la concentración (Figura 1) y se nota una disminución del poder calorífico cuando aumenta la concentración de Fe.
Sin embargo, se obtienen valores de calentamiento bastante grandes en el rango de los informados para las mejores NP esféricas de un solo núcleo de maghemita y nanocubos de magnetita. Evaluaciones muy recientes de estos efectos de interacción señalaron que las cadenas de NP magnéticas son ideales para obtener altas propiedades de calentamiento. De hecho, se ha demostrado con NPS de forma cúbica que la diferente disposición geométrica de las nanopartículas en suspensiones puede desempeñar algún papel a la hora de explicar el aumento del SAR para nanocubos en comparación con las partículas esféricas. De hecho, se formaron cadenas de nanocubos debido a la existencia de fuerzas dipolares fuertemente anisotrópicas que mediaban la unión de las nanopartículas. En el caso de la presente invención se observó la formación de cadenas con nanocubos de núcleo-cubierta (Figura 2) sin aplicar un campo magnético y, por lo tanto, se pueden explicar los altos valores caloríficos a bajas concentraciones. A altas concentraciones, los agregados ciertamente se forman mejorados por las interacciones dipolares y luego se pierde el efecto beneficioso de la disposición geométrica y la potencia de calentamiento disminuye, como generalmente se observa con el aumento de las interacciones dipolares.
II. Obtención de imágenes por resonancia magnéticain vitro
Se realizaron mediciones de relajación en todas las NP dendronizadas a 0.47 (20 MHz), 1.41 (60 MHz) y 7 T (300 MHz). Las relaxividades longitudinal y transversal se indican en la tabla 1 y en comparación con el producto comercial Endorem® y con nanopartículas esféricas de Fe3O4 de 10 nm (NS10), cuya síntesis y funcionalización ya han sido descritas (Dalton Transaction 2013, 42, 2146-2157) y que puede considerarse como referencia. Aquí la cuestión es investigar si el óxido de hierro espinela puede actuar como agente de contraste T2 incluso bajo la forma de una cubierta en la NP de FeO@Fe3O4 de núcleo-cubierta y cuál es el impacto de esta estructura en los valores de relaxividad. Para ser utilizados como agente de contraste T2, las NP deben mostrar una alta relaxividad transversal r2 y una alta relación r2/r1.
Todas las estructuras de núcleo-cubierta NS19. NC16 y NO24 exhiben una r2 y valores de r2/n mucho más altos que NS10 a 20 MHz y 60 MHz. La misma tendencia también se observa a 300 MHz, excepto para NO24 que parece comportarse de manera diferente a las otras NP de núcleo-cubierta. Aquí, en el caso de estructuras de núcleo-cubierta, solo la cubierta de magnetita contribuye a la magnetización y a los valores de r2. Así, los valores de relaxividad también se han calculado considerando únicamente la cantidad de hierro procedente de la fase de magnetita. Sin embargo, se puede observar que la relación r2/n no depende de este parámetro por lo que esta relación confirmó los resultados antes mencionados. Por el contrario, oxNC16 presenta los valores más altos de r2: 201, 222 y 509 s'1.mmol'1 a 20. 60 y 300 MHz respectivamente. Estos valores son mucho más altos que los registrados para las diferentes estructuras de núcleo-cubierta y también para las NP esféricas de 10 nm.
Relaxividades a 20MKz Relaxividades a 60MKz
NS19 19 42 20.6 163.6 8.0 7.2 201.9 27.9
NC16 13.2 113.3 8.6 5.1 116.1 22.9
NO24 21 55 7.4 65.8 8.8 2.8 80.3 28.5
OxNC16 8.1 221.5 27.4
NS10 1.3 78 6
Endorema 10 141 13
Tabla 1: Relaxividades r1 y r2 (s_1.mM'1) calculadas a partir de la cantidad total de hierro en cada muestra
El diámetro medio de las nanopartículas no funcionalizados se determina midiendo el diámetro de al menos 300 nanopartículas en imágenes de microscopía electrónica de transmisión (TEM). El tamaño de las nanopartículas funcionalizadas en suspensión se determina mediante dispersión dinámica de luz (DLS), un procedimiento para mediciones granulométricas.
También se evaluaron las propiedades de mejora del contraste de todas las NPin vitroobteniendo imágenes por resonancia magnética a 7 T y las imágenes fantasma (figura 4A) evidenciaron un efecto T2 muy fuerte, como lo ilustra el fuerte contraste negativo de T2w. Relación de contraste de mejora (EHC) [EHC (%)w= [(Valor de la señal a cada concentración equivalente de hierro) - (valor de la señal del agua))/valor de la señal del agua)*100] se extrajeron de imágenes T1w y T2w de muestras que contenían un aumento de la concentración de hierro diluido en agua (figura 3).
Los nanocubos de núcleo-cubierta y las NP esféricas muestran un alto EHC de T2w incluso a bajas concentraciones de hierro. Los valores más pequeños con NO24 pueden estar relacionados con su menor cantidad en óxido de hierro de espinela en comparación con las NP anteriores. Los valores negativos más altos de EHC de T2w obtenidos para los nanocubos oxidados oxNC16 confirmaron su alto poder de contraste incluso en campos magnéticos altos (7T) e incluso a concentraciones de hierro muy bajas. En las imágenes obtenidas por resonancia magnética (figura 4A) las muestras con concentración de hierro mayor a 1.5 mM no fueron detectadas debido a su dramática inhibición de la señal, lo que impidió la cuantificación de su EHC, superior al 100%. Las mediciones de EHC en función de la concentración de hierro detalladas en la figura 4B evidenciaron un efecto T2 muy importante incluso a bajas concentraciones de hierro. Este fuerte efecto T2 también se confirma mediante el cálculo de la tasa de relaxividad transversal (R2), estimada en 509 m m o l.l'V (figura 4D), y la tasa de relaxividad longitudinal (R1) en 7.1 mmol.M.s'1 y en consecuencia su elevada relación R2/R1 (71.8). Estos valores se encuentran entre los valores más grandes informados en la bibliografía.
Para todas las NP se observa una hiposeñal en imágenes de T1w (figura 4A): este efecto es muy débil a concentraciones bajas de hierro y aumenta al aumentar las concentraciones de hierro. El fuerte acortamiento de T1w a alta concentración está relacionado con el fuerte acortamiento de T2 y también se debe ciertamente a una agrupación de NP favorecida por la alta concentración de muestras.
Ejemplo 23: Evaluaciónin vivo
• NS19 esférica de núcleo-cubierta
NS19 esférica de núcleo-cubierta (ejemplo 15) diluidas en solución acuosa inyectable humana se inyectaron por vía intravenosa a través de un catéter a una concentración de 1 pmol/kg, que es una concentración baja considerando las concentraciones inyectadas habituales. No se observaron efectos adversos en ratas después de la inyección intravenosa, incluso 3 meses después de la inyección. La señal de resonancia magnética en diferentes órganos se siguió en función del tiempo y se presenta en la Figura 5. Se observa un alto contraste negativo justo después de la inyección en la sangre, el córtex y la pelvis (ECH = -38%, -31% y -23% respectivamente) y luego aumentó durante la duración del experimento debido a la dilución de las NP en los diferentes órganos y se mantuvo ligeramente negativo. La fuerte disminución de la señal de T2w puede estar relacionada con una agregación de NP en el momento de la inyección y la evolución de la señal con el tiempo sugiere una fragmentación de estos agregados durante la circulación sanguínea.
La señal en el hígado evolucionó de manera similar a la de la sangre con el tiempo, lo que sugiere que la señal del hígado se debe principalmente a la circulación sanguínea en este órgano y que no hay captación por parte del RES.
La señal está en el rango [-15;-5] en el riñón y la vejiga y la disminución de la señal de la vejiga con el tiempo sugiere una eliminación urinaria.
La señal de T1w representada en figura 5D evolucionó como se esperaba con el tiempo. La fuerte disminución después de la inyección en sangre está de acuerdo y se correlaciona con el fuerte contraste negativo observado en las imágenes de T2w. (Figura 5B).
Estos resultadosin vivoconfirman los resultadosin vitroy nos permite concluir que la estructura de núcleo-cubierta con un núcleo de wustita y una cubierta de magnetita se puede utilizar como agente de contraste para la obtención de imágenes por resonancia magnética incluso a bajas concentraciones de hierro.
• oxNC16 oxidadas de nanocubos
También se realizaron estudiosin vivocon oxNC16 dendronizadas oxidadas de nanocubos, descritas en el ejemplo 2, que demostraron propiedades de contrastein vitromuy interesantes. Las señales de T2w en función del tiempo después de la vía intravenosa en diferentes órganos se indican en figura 6A. Se puede notar que las diferentes curvas evolucionaron de manera similar a las de las NP esféricas de núcleo-cubierta: las NP tienden a agregarse después de la IV (señal negativa en las curvas de sangre y hígado), luego la señal se estabiliza. Finalmente aumentó hasta cero en la sangre debido a la disminución de la concentración de NP en la sangre relacionada con la absorción por los órganos. La disminución de la señal en vejiga sugeriría una eliminación urinaria.
Las señales T1w en los órganos se muestran en la figura 6B y sus evoluciones fueron las esperadas. Pero la observada en la sangre fue bastante diferente e interesante. De hecho, se observó un alto contraste positivo entre los 10 y 17 minutos (figura 6D). Se puede notar que la misma señal fue negativa en el mismo rango de tiempos y condiciones en el caso de NP esféricas de núcleo-cubierta (figura 5D). Un contraste positivo tan alto podría explicarse por el estado de agregación de los nanocubos. Se ha demostrado por por parte de ROCH y otros(Journal of Magnetism and Magnetic Materials2005, 293, 532-539) que, dependiendo del nivel de agregación de NP, se pueden notar diferentes tipos de contraste.
La mejora de la señal parece más dependiente del estado de agregación de los nanocubos oxidados en comparación con las NP esféricas de núcleo-cubierta.
Para intentar evidenciar un efecto del estado de agregación de las NP sobre el contraste observado, se han realizado estudios de obtención de imágenes por resonancia magnéticain vivovariando la concentración inyectada.
Influencia de la concentración de óxido de hierro.
Las señales de EHC de T1w y T2w se han seguido en diferentes órganos en función del tiempo de retraso después de la inyección intravenosa y en función de la concentración inyectada. Solo el contraste de la señal de mejora de T1w y T2w en la sangre (aorta) se presenta en figura 7.
Para concentraciones de hierro inferiores a 2 mM/kg, se observa un contraste positivo y uno negativo. Esto sugiere que para este rango de concentración se pueden obtener imágenes por resonancia magnética de T1 o T2. Este comportamiento para bajas concentraciones puede estar relacionado con la capacidad de los nanocubos para alinearse en cadenas a bajas concentraciones.
Para una concentración mayor, no se observa más contraste positivo y solo se nota un contraste negativo.
Cualesquiera que sean las concentraciones: después de 1 hora, la señal T2w aumentó ligeramente y llegó a cero, lo que demuestra la eliminación de las NP de la sangre después de 1 hora.
Así, la diferente evolución del contraste en sangre según la concentración de óxido de hierro puede estar relacionada con la formación de agregados de diferente tamaño en función de la concentración de NP. A concentraciones superiores a 2 mM/kg se forman grandes agregados que conducen a contrastes negativos altos y positivos bajos. Para concentraciones inferiores a 2 mM/kg se deben formar agregados más pequeños que produzcan un alto contraste positivo y negativo.
Más precisamente, probablemente la agregación de nanocubos en la sangre era un equilibrio dinámico que proporcionaba un tamaño de agregado aproximadamente del tamaño máximo que permitía la máxima mejora de la relaxividad longitudinal.
Cabe destacar que 1 pmol de hierro/kg correspondiente a 1 eqlM inyectado en una rata de 298 g de peso es 50 veces menor que la dosis habitual utilizada en estudios preclínicos de resonancia magnética. Se proporcionó un contraste T1w positivo muy interesante en los órganos principales (figura 6B) y vasos grandes, lo que permite tener un agente de contraste dual (es decir, mejora positiva del contraste en imágenes de T1w y mejora negativa del contraste en imágenes de T2w) con una mejora de la sensibilidad relacionada con la señal brillante y, por lo tanto, mejora la precisión de la interpretación en la obtención de imágenes.
Ejemplo 24: Acoplamiento con compuesto dirigido ICF01102
El acoplamiento se realizó con nanopartículas dendronizadas de la presente invención, donde dichos dendrones están terminados por grupos de ácido carboxílico.
Procedimiento de acoplamiento con ICF01102
ICF01102 tiene la siguiente fórmula:
Se añadieron 20 mg de EDCl a una suspensión de nanopartículas dendronizadas de la presente invención en agua. Luego se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos. A dicha mezcla se le añadieron luego 8 mg de ICF01102 y se agitó durante 1 hora.
Mediante DLS se verificó la estabilidad coloidal de las nanopartículas dendronizadas de la presente invención que llevan ICF01102 (NP@dendrones+ICF).
La presencia del ICF01102 no modifica la distribución de tamaños, que permanece monomodal. El diámetro hidrodinámico medio después del acoplamiento con ICF01102 es cercano al diámetro de las nanopartículas dendronizadas de la presente invención antes de dicho acoplamiento (NP@dendrones) (figura 9).
El potencial zeta se midió a pH 7.4 antes y después del acoplamiento con ICF01102.
El potencial zeta después del acoplamiento aumenta ligeramente, lo que indica que algunos de los grupos de ácidos carboxílicos se acoplaron con ICF01102 (figura 10).
El direccionamiento de melanina con nanopartículas NP@dendrones+ICF fue seguida por medio de fluorescencia. Así, se acopló adicionalmente un fluoróforo (Dye 647) después del acoplamiento con ICF01102 mediante un procedimiento conocido por los expertos en la técnica.
Este fluoróforo es necesario para seguir el curso de la NP en la obtención de imágenes ópticas.
La presencia de ICF01102 y el fluoróforo en la superficie de las NP se confirmó mediante espectroscopia UV-visible (figura 11).
Direccionamiento de los gránulos de melanina.
Se indujo un melanoma mediante una inyección subcutánea en el costado de un ratón de células B16F0 (300 000 células). El tumor se puede medir a partir de 12 días después de la inyección de las células tumorales (figura 12). La biodistribución de las NP fue seguida en diferentes momentos obteniendo imágenes ópticas. Dos horas después de la inyección de las NP, se observó una señal de fluorescencia en la orina y el tracto gastrointestinal. A las 4 horas, la excreción urinaria fue completa, pero aún se observaba señal en el tracto digestivo. 24 horas después de la inyección, se eliminaron todas las NP Esto confirma una vez más la eliminación adecuada de las NP dendronizadas, incluso con el ligando de direccionamiento de melanina en la superficie de dichas NP. Se observó una excreción urinaria rápida (2 horas) y luego una eliminación hepatobiliar más lenta (figura 13).
Los tumores de melanoma no se pueden observar mediante imágenes ópticas ya que aparecen de color negro debido a su alto contenido de melanina. Por tanto, se observaron mediante microscopía confocal (VivaScope 1500. Caliber Inc, Rochester, NY, EE. UU., distribuido en Francia por Mavig, Munich).
Para mostrar el direccionamiento de las NP dendronizadasin vivo,las NP acopladas al ligando ICF y el fluoróforo Dye 647 (NP@dendrons+ICF+Dye647. que emite en el IR cercano) y las NP dendronizadas que no llevan el ligando ICF, pero están acopladas a un fluoróforo Dye 495 ((NP@dendrons+Dye495, emisor de verde) se inyectaron simultáneamente por vía intravenosa a ratones a los que se les habían injertado células tumorales de melanoma maligno. Después de la inyección, los tumores se extirparon y se tomaron imágenesex vivomediante microscopía confocal en modo de reflectancia y fluorescencia a 488 nm y 658 nm. La melanina en forma de gránulos en el citoplasma de las células tumorales tiene una autofluorescencia significativa. De hecho, estos gránulos corresponden a los puntos blancos en la imagen de reflectancia que se muestra en la figura 14a). Después de la excitación en rojo, se ve una fluorescencia significativa dentro de las células tumorales (Figura 14b). La superposición de la autofluorescencia de los gránulos en el visible y la fluorescencia muestra la colocalización de las NP de direccionamiento y los gránulos de melanina (figura 14c).
Mientras que, mediante la excitación por el azul, no se observa fluorescencia correspondiente a NP no dirigidas (fluorescencia verde) (Figura 14d).
La focalizaciónin vivoes eficaz e importante, ya que muchas NP fueron internalizadas por las células tumorales. El direccionamiento también es específico ya que no hay absorción de NP no direccionadas, es decir, no funcionalizadas por el ligando ICF.
La presencia de NP en tumores también se ha demostrado mediante imágenes mediante tumores TEM después de haberlos calcinado (Figura 15).
Ejemplo 25: Síntesis de nanoplaquetas (también llamadas nanoplacas)
Síntesis del complejo de estearato de hierro. El estearato de hierro se preparó mediante intercambio de ligandos entre cloruro de hierro y estearato de sodio en agua. Al principio, 40 mmol de FeCh.6H2O se disolvió en H2O destilada y se mezcló con 80 mmol de estearato de sodio con agitación vigorosa. La mezcla se calentó, con agitación, a 70°C durante 4 h. Luego, el complejo de estearato se lavó varias veces con agua destilada tibia (50°C) para eliminar las trazas de cloruro y el NaCl formado y luego se conservó a 4°C.
Síntesis de nanoplacas: se añadió una mezcla de 2.08 g (2.32 mmol) del estearato sintetizado, 0.2 ml (0.65 mmol) de ácido oleico y 0.705 g (2.32 mmol) de oleato de sodio utilizado como tensioactivos a 20 ml de octadeceno (90 %, Alfa Aesar, p. e. 318 °C). La mezcla se calentó, primero, a 120°C en ausencia de un condensador de reflujo durante 30 min y luego hasta su temperatura de ebullición (~318°C) con una velocidad de calentamiento de 5°C/min y se sometió a reflujo durante 60 min a esta temperatura al aire. Después de enfriar a temperatura ambiente, las NP se precipitaron mediante la adición de un exceso de acetona y se lavaron 3 veces con una mezcla de hexano/acetona (1/3) seguido de centrifugación (14000 rpm, 10 minutos). Finalmente, las NP obtenidas se suspendieron fácilmente en disolventes orgánicos.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una nanopartícula de óxido metálico funcionalizada, esférica con un diámetro medio comprendido entre 5 y 30 nm, que comprende o consiste en una nanopartícula de óxido metálico y al menos dos compuestos iguales o diferentes seleccionados entre los siguientes compuestos
    dichos compuestos están unidos ionocovalentemente a dicha nanopartícula de óxido metálico a través de los grupos PO3H2, en los que R es H o está funcionalizado por: • un ligando que se dirige a células tumorales, células anormales con respecto a su estado metabólico o su estado de activación, o elementos del tejido conectivo de dicho tumor o células anormales, • un radioelemento quelante; • un agente de reconocimiento de molécula específica, que puede formar un complejo con dicha molécula específica, opcionalmente unida a otro dendrímero, donde dicho complejo en particular es un complejo de biotina-avidina, un complejo de biotina-estreptavidina, un complejo de anticuerpo-antígeno, un complejo de ligando-receptor, un oligonucleótido bicatenario o un complejo de adamantano-ciclodextrina; • un agente anticancerígeno; o • un fluoróforo, o un tinte biocompatible; donde dicha nanopartícula de óxido metálico es: • una nanopartícula homogénea de óxido metálico seleccionada del grupo formado por: o un óxido metálico de la siguiente fórmula (II): MxOy (II) donde: □ M es Fe, □ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-sO4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, o YFe2O3; ° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III): Fe3-yM'yO4 (III) donde M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4. o ❖ una nanopartícula de óxido metálico de núcleo-cubierta, ❖ donde dicho núcleo se selecciona del grupo constituido por: ° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II): MXOy (II) donde: □ M es Fe □ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-8O4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, YFe2O3, FeO, ° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III): Fe3-yM'yO4 (III) en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4. ❖ donde dicha cubierta se selecciona del grupo constituido por: ° un óxido metálico de la siguiente fórmula (II): MxOy (II) donde: □ M es Fe □ x e y son números enteros positivos como y = (x.v) / 2, donde v es el estado de oxidación promedio de M en MxOy, donde dicho óxido metálico de fórmula (II) es en particular Fe3O4, Fe3-sO4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, YFe2O3. ° un óxido metálico de la siguiente fórmula (III): Fe3-yM'yO4 (III) en la que M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, en donde y se define como 0 < y < 1, donde dicho óxido metálico de fórmula (III) es en particular M'Fe2O4, o Au, siempre que: - dicho núcleo y dicha cubierta no son el mismo óxido metálico, dicha nanopartícula de óxido metálico: es un agente de contraste para obtención de imágenes por resonancia magnética, y tiene un poder de calentamiento suficiente para un tratamiento de hipertermia magnética.
  2. 2. La nanopartícula de óxido metálico funcionalizada según la reivindicación 1, en donde las nanopartículas son esféricas con un diámetro medio comprendido entre 5 y 20 nm.
  3. 3. La nanopartícula de óxido metálico funcionalizada según la reivindicación 1 o 2. donde dicha nanopartícula de óxido metálico es en particular: ❖ una nanopartícula homogénea de óxido metálico de Fe3O4, o ❖ una nanopartícula homogénea de óxido metálico de Fe3-sO4 en donde 8 se define como 0 < 8 < 1/3, o ❖ una nanopartícula homogénea de óxido metálico de YFe2O3, o ❖ de estructura de núcleo-cubierta de FeO@Fe3O4, o ❖ de estructura de núcleo-cubierta de Fe3O4@MnO, o ❖ de estructura de núcleo-cubierta de Fe3O4@Au, o de estructura de núcleo-cubierta de M'Fe2O4@ M"Fe2O4, en donde M' es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg donde M" es un metal seleccionado del grupo constituido por Zn, Co, Mn, Ni y Mg, donde M' es diferente de M".
  4. 4. Una nanopartícula de óxido metálico funcionalizada según una de las reivindicaciones 1 a 3 o una cadena de nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas, para su uso como herramienta de obtención de imágenes médicas, en particular herramienta de obtención de imágenes ópticas o herramienta de obtención de imágenes por resonancia magnética, en particular agente de contraste para imágenes por resonancia magnética, o como agente de hipertermia y/o radiosensibilización para el tratamiento de tumores u otros tejidos patológicos.
  5. 5. Una composición farmacéutica o de diagnóstico que comprende nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una cadena de nanopartículas de óxido metálico funcionalizadas, como agentes activos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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