ES2962762T3 - Métodos y composiciones para la prevención y el tratamiento de afecciones relacionadas con la alfa-sinucleína - Google Patents
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Abstract
En el presente documento se proporcionan métodos para tratar el estreñimiento en sujetos que lo necesitan. El método incluye administrar una dosis terapéuticamente eficaz de N-acetilglucosamina. Los sujetos que pueden beneficiarse del tratamiento incluyen aquellos que padecen sinucleinopatías, incluida la enfermedad de Parkinson. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos y composiciones para la prevención y el tratamiento de afecciones relacionadas con la alfa-sinucleína La N-acetilglucosamina (GlcNAc o NAG) es un aminoazúcar que interviene en la síntesis de componentes celulares, proteoglicanos y en el mantenimiento de la función de barrera epitelial intestinal, como han demostrado diversos estudios preclínicos. La administración oral de GlcNAc ha mostrado su eficacia terapéutica en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica resistente al tratamiento (pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) al reducir los síntomas de inflamación intestinal y aumentar la expresión de glicosaminoglicanos (GAG) sulfatados, que favorecen el buen funcionamiento intestinal. (Salvatoreet al., A pilot study of N-acetylglucosamine, a nutritional substrate for glycosaminoglycan synthesis, in paediatric chronic inflammatory bowel disease,Aliment Pharmacol Ther., 14(12): 1567-79 (diciembre de 2000).
Además, los estudios clínicosin vitrotambién han sugerido que la modificación postraduccional de GlcNAc, específicamente la O-GlcNAcilación en el residuo de treonina 72 (Thr72), puede intervenir en la regulación del plegamiento de proteínas y en la inhibición de la agregación de a-sinucleína (aSyn) asociada a la enfermedad de Parkinson. Véase Marottaet al.,Nat Chem. Noviembre de 2015; 7(11): 913-920.
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta gravemente a las neuronas dopaminérgicas, provocando diversos síntomas cognitivos, motores y no motores, tales como el estreñimiento, cuyos mecanismos no se comprenden del todo, pero se sospecha que se deben, en parte, a la inflamación, a la disfunción de la barrera epitelial intestinal y a una amplia distribución de agregados de alfa-sinucleína (a-syn) en los plexos mucosos y las fibras nerviosas de la mucosa. El estreñimiento es uno de los síntomas no motores más comunes que experimentan los pacientes con EP y que, a menudo, precede en varios años a los síntomas motores de la EP. Si bien los estudios varían, alrededor del 50-80 % de los pacientes se quejan de estreñimiento crónico. Además, también se ha propuesto que el tránsito colónico retardado asociado con el estreñimiento puede impedir la absorción completa de la levodopa utilizada para tratar los síntomas motores en pacientes con EP. Se ha postulado que los tratamientos antienvejecimiento pueden retardar el progreso de las sinucleinopatías en un modeloC. elegansde transmisión célula a célula de SNCA. Véase, Kimet al., Anti-aging treatments slow propagation of synucleinopathy by restoring lysosomal function,Autophagy, 12(10): 1849-63 (2016).
El documento WO2015/084158 divulga una combinación de un nucleótido con un ácido graso poliinsaturado para el tratamiento del estreñimiento.
Los documentos JP2016074630 y JP2012162473 describen composiciones que comprenden NAG.
El documento US2014/187474 describe composiciones que contienen un glicano de mucina que comprende uno o más oligosacáridos.
El documento US5229374 divulga la N-acetilglucosamina para el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal mediante la restauración y el mantenimiento de la integridad y la función normal del tracto gastrointestinal.
Son necesarios en la técnica tratamientos eficaces para la EP y otras sinucleinopatías.
Sumario de la invención
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
En el presente documento se proporcionan métodos y composiciones relacionados con el tratamiento de sinucleinopatías y sus síntomas. En un aspecto, se proporciona un método para tratar el estreñimiento en un sujeto que lo necesita. En una realización, el método incluye la administración de una cantidad eficaz de N-acetilglucosamina o un análogo o derivado de la misma. En una realización, el sujeto padece una sinucleinopatía. En otra realización, la sinucleinopatía se selecciona de entre la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy, la atrofia multisistémica (AMS) y la insuficiencia autonómica pura (IAP).
En otro aspecto, se proporciona un método para tratar el estreñimiento en un sujeto que no padece una sinucleinopatía. En una realización, el estreñimiento es un síntoma de la enfermedad de Crohn, colitis, hipotiroidismo, medicación, mala alimentación, embarazo, diabetes, esclerosis múltiple (EM) o un efecto secundario de un medicamento.
En otro aspecto, se proporciona un método para solubilizar agregados de alfa-sinucleína en un sujeto que padece una sinucleinopatía. El método incluye administrar N-acetilglucosamina o un análogo o derivado de la misma, en el que se normaliza la función motora en el intestino y el sistema nervioso central del sujeto.
En otro aspecto, se proporciona un método para disminuir los agregados de alfa-sinucleína en un sujeto que lo necesita. El método incluye administrar una cantidad eficaz de N-acetilglucosamina o un análogo o derivado de la misma.
Otros aspectos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la misma.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que muestra la puntuación del estreñimiento de los pacientes inscritos en el estudio descrito en el Ejemplo 1. T0 muestra la puntuación del estreñimiento antes de iniciar el tratamiento con GlcNAc y Tl muestra la puntuación del estreñimiento después del tratamiento durante 1 mes.
Descripción detallada de la invención
La N-acetilglucosamina (GlcNAc), 2-acetamino-2-desoxi-D-glucosa o 2-(acetilamino)-2-desoxi-D-glucosa es un derivado monosacárido de la glucosa y está ampliamente distribuido por todo el mundo. La fórmula molecular de este aminomonosacárido es OdHuNOb y su peso molecular es 221,21. En general, se trata de un polvo blanco y ligeramente dulce que se funde a 221 °C. La solubilidad de la GlcNAc es del 25 % en agua y las soluciones acuosas al 1 % son incoloras y transparentes. Una forma pura de GlcNAc se encuentra disponible bajo el nombre comercial Villicote®.
En una realización de los métodos descritos en el presente documento, se utiliza un análogo o derivado de GlcNAc. Tales análogos y derivados pueden ser producidos por el experto en la materia. Los términos análogo y derivado pueden usarse indistintamente. Dichos análogos y derivados incluyen aquellos que son capaces de O-GlyNAcilar residuos de aminoácidos (serina o treonina) mediante O-GlcNAc transferasa (OGT). Los análogos a modo de ejemplo incluyen, entre otros, estreptozotocina y UDP-GlcNAc modificada con diazirina (UDP-GlcNDAz). Dichos derivados incluyen, entre otros, 3,6-disulfato de N-acetilglucosamina, 3-sulfato de N-acetilglucosamina, 6-sulfato de N-acetilglucosamina, 1-fosfato de N-acetilglucosamina, 6-fosfato de N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina. Otros derivados incluyen 3-acetato de N-acetilglucosamina, 4-acetato de N-acetilglucosamina, 6-acetato de N-acetilglucosamina, 3,4 diacetato de N-acetilglucosamina, 3,6 diacetato de N-acetilglucosamina, 4,6 diacetato de N-acetilglucosamina y 3,4,6 triacetato de N-acetilglucosamina. Los análogos y derivados adecuados se describen, por ejemplo, en el documento US 20170042919.
La alfa sinucleína (aSyn o a-Syn) es una proteína de 140 aminoácidos que se identificó originalmente en asociación con vesículas sinápticas en la terminal nerviosa presináptica y se ha demostrado que interactúa con membranas tantoin vitrocomoin vivo.Es muy abundante en el cerebro y también está presente en otros tejidos, incluidos los glóbulos rojos. La aSyn es miembro de una familia de proteínas de sinucleínas, junto con la beta (p)-sinucleína y la gamma (Y)-sinucleína. Estas proteínas comparten una secuencia consenso característica (KTKEGV) que se repite aproximadamente seis veces en la parte N-terminal de la proteína. La p-sinucleína comparte la homología más cercana (90 % de homología en el extremo N y 33 % de homología en el extremo C) con aSyn.
Se han identificado mutaciones puntuales en el gen SNCA, que codifica aSyn, y multiplicaciones del locus SNCA en familias con formas autosómicas dominantes de la enfermedad de Parkinson (EP). Los estudios de asociación de todo el genoma vincularon los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen SNCA con una mayor susceptibilidad a la EP esporádica. Además, los polimorfismos del gen SNCA también se han asociado con un mayor riesgo de atrofia multisistémica (AMS).
En la EP, la aSyn se encuentra como un componente principal de los cuerpos de Lewy y las neuritas de Lewy, las inclusiones proteicas distintivas formadas principalmente por proteína aSyn insoluble y fibrilar. La aSyn también se acumula en la demencia con cuerpos de Lewy (DCL) y la AMS. En la<a>M<s>, la aSyn se encuentra predominantemente dentro de los oligodendrocitos en forma de inclusiones citoplasmáticas. Estos trastornos comparten la acumulación de agregados de aSyn como característica patológica y se conocen colectivamente como sinucleinopatías. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sinucleinopatía" se refiere a cualquier enfermedad asociada con agregados de aSyn, incluyendo la enfermedad de Parkinson (EP), AMS, DCL y la insuficiencia autonómica pura (IAP). En una realización, la sinucleinopatía se refiere a la enfermedad de Parkinson. La característica universal de las a-sinucleinopatías es la presencia de entidades o cuerpos intracelulares proteicos que contienen agregados de a-sinucleína (denominados en el presente documento “agregados de a-sinucleína” o “agregados de aSyn”). Estos cuerpos difieren algo en apariencia en diferentes a-sinucleinopatías y se denominan cuerpos de Lewy en la EP y la DCL, inclusiones citoplasmáticas gliales en la AMS y esferoides axonales en las distrofias neuroaxonales. Muchas pruebas indican que el mecanismo que subyace a las a-sinucleinopatías es el plegamiento incorrecto de la a-sinucleína en agregados. Los estudiosin vitrohan demostrado que los agregados de a-sinucleína (es decir, los oligómeros) provocan una serie de procesos secundarios que conducen a la neuroinflamación, la neurodegeneración y la muerte celular. Véase Kimet al.,Alzheimer's Research & Therapy 20146:73, incorporado al presente documento por referencia.
El término "anticuerpo" o "anticuerpos", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a todos los tipos de inmunoglobulinas, incluidas IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, incluidos fragmentos de anticuerpos. El anticuerpo puede ser monoclonal o policlonal y puede ser de cualquier especie de origen, incluyendo (por ejemplo) ratón, rata, conejo, caballo, cabra, oveja, camello o ser humano, o puede ser un anticuerpo quimérico. Véase, por ejemplo, Walkeret al.,Molec. Inmunol. 26:403 (1989). Los anticuerpos pueden ser anticuerpos monoclonales recombinantes producidos de acuerdo con métodos conocidos. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 4.474.893 o n.° 4.816.567.
Los fragmentos de anticuerpos incluyen, por ejemplo, fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv; anticuerpos de dominio, bifuncionales, diacuerpos; vaccicuerpos, anticuerpos lineales; moléculas de anticuerpos monocatenarios (scFV); y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos. Tales fragmentos pueden producirse mediante técnicas conocidas.
Los anticuerpos útiles en el presente documento pueden alterarse o mutarse para compatibilidad con especies distintas de la especie en la que se produjo el anticuerpo. Por ejemplo, los anticuerpos pueden humanizarse o camelizarse. Las formas humanizadas de anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) son inmunoglobulinas quiméricas, cadenas de inmunoglobulinas o fragmentos de las mismas (tales como Fv, Fab, Fab', F(ab')2 u otras subsecuencias de unión a antígeno anticuerpos) que contienen una secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. Los métodos para humanizar anticuerpos no humanos son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, el método de Winter y colaboradores (Joneset al.,Nature 321:522 (1986); Riechmannet al.,Nature 332:323 (1988); Verhoeyenet al.,Science 239:1534 (1988)).
Los términos “administrar” o “administración” se refieren al proceso mediante el cual una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto(s) o una composición descrita en el presente documento se administra a un paciente con fines preventivos o de tratamiento. El (los) compuesto(s) y las composiciones se administran de acuerdo con las buenas prácticas médicas, teniendo en cuenta el estado clínico del paciente, el lugar y método de administración, la dosis, la edad del paciente, el sexo, el peso corporal y otros factores conocidos por los médicos.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad o dosis de un compuesto activo, composición o terapia combinada tal como se describe en el presente documento, por ejemplo, GlcNAc, un análogo o derivado del mismo. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, composición o preparación puede variar en función de factores tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del individuo, y la capacidad de la sustancia para provocar una respuesta deseada en el individuo. El régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima (por ejemplo, efectos beneficiosos). Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas al día o la dosis puede reducirse proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica.
Tal como se utiliza en el presente documento, vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable se refiere a un medio que no interfiere con la eficacia o actividad de un principio activo y que no es tóxico para los huéspedes a los que se administra.
Un vehículo, excipiente o diluyente incluye aglutinantes, adhesivos, lubricantes, desintegrantes, agentes de carga, agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores del pH y materiales diversos, tales como absorbentes, que pueden ser necesarios para preparar una composición particular. Ejemplos de vehículos, etc. incluyen, entre otros, solución salina, solución salina tamponada, dextrosa, agua, glicerol, etanol y combinaciones de los mismos. El uso de tales medios y agentes para una sustancia activa es bien conocido en la técnica.
El término "tratar" se refiere a revertir, aliviar o inhibir el progreso de una enfermedad, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, a la que se refiere dicho término. Dependiendo de la afección del sujeto, el término también se refiere a la prevención de una enfermedad, e incluye la prevención de la aparición de una enfermedad, o la prevención de los síntomas asociados con una enfermedad. Un tratamiento puede realizarse de forma aguda o crónica. El término también hace referencia a la reducción de la gravedad de una enfermedad o de los síntomas asociados con dicha enfermedad antes de padecer la misma. Dicha prevención o reducción de la gravedad de una enfermedad antes de padecer la misma se refiere a la administración de un compuesto o composición de la presente invención a un sujeto que, en el momento de la administración, no padece la enfermedad. El término "prevenir" también se refiere a prevenir la recurrencia de una enfermedad, la recaída de una enfermedad después de la remisión, o de uno o más síntomas asociados con dicha enfermedad. Los términos "tratamiento" y "terapéuticamente" se refieren al acto de tratar, tal como se define "tratar" anteriormente.
Cabe señalar que los términos "un" o "una" se refieren a uno o más. Como tal, los términos "un" (o "una"), "uno o más" y "al menos uno" se usan indistintamente en el presente documento.
Aunque varias realizaciones de la memoria descriptiva se presentan utilizando la expresión "que comprende", en otras circunstancias, también se pretende que una realización relacionada se interprete y describa utilizando la expresión "que consiste en" o "que consiste esencialmente en". Los términos "comprende", "comprenden" y "que comprende" deben interpretarse de forma inclusiva y no exclusiva. Los términos "consistir", "consiste" y sus variantes deben interpretarse de forma exclusiva y no inclusiva.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" significa una variabilidad del 10%con respecto a la referencia proporcionada, a menos que se especifique lo contrario.
Un "sujeto" es un mamífero, por ejemplo, un ser humano, ratón, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino o gorila.
Tal como se utiliza en el presente documento, "enfermedad", "trastorno" y "afección" se usan indistintamente para indicar un estado anormal en un sujeto.
Los rangos numéricos enumerados en el presente documento por puntos finales incluyen todos los números y fracciones subsumidos dentro de ese rango (por ejemplo, 1 a 5 incluye 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,90, 4 y 5). También debe entenderse que todos los números y fracciones de los mismos se presumen modificados por el término "aproximadamente". El término "aproximadamente" significa más o menos del 0,1 al 50 %, del 5 al 50 %, o del 10 al 40 %, preferiblemente del 10 al 20 %, más preferiblemente del 10 % o 15 %, del número al que se hace referencia. Métodos de tratamiento
En el presente documento, se proporcionan métodos para tratar el estreñimiento en un sujeto que lo necesita. El estreñimiento se refiere a deposiciones poco frecuentes o difíciles de evacuar, a veces asociadas con heces duras y/o secas. El estreñimiento tiene varias causas, que van desde una enfermedad hasta una mala alimentación, pasando por determinadas afecciones médicas. Se ha observado que los pacientes que padecen sinucleinopatías experimentan estreñimiento. Por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson, el sistema gastrointestinal está afectado tanto desde el punto de vista motor como disautonómico. Además, también participa activamente en los cambios fisiopatológicos que subyacen a las fluctuaciones motoras a través de sus efectos sobre la absorción de fármacos antiparkinsonianos. Fasanoet al.,Lancet Neurol 2015; 14: 625-39.
Los cambios patológicos de la enfermedad de Parkinson se definen por una acumulación anormal de a-sinucleína en el cerebro en cuerpos de Lewy o neuritas de Lewy característicos. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de una acumulación anormal de a-sinucleína fuera del cerebro, incluso en todo el sistema nervioso entérico. Se ha demostrado que existe a-sinucleína agregada en el colon de personas sin EP (Adler,et al. Submandibular gland Needle biopsy for the diagnostic of Parkinson Disease.Neurology, 2014; 82: 858-64), lo que lleva a la teoría de que, en la enfermedad de Parkinson, la a-sinucleína podría desagregarse e infiltrarse en el SNC como oligómeros de asinucleína solubles. Véase Fasanoet al.,Lancet, junio de 2015, 14:625-39. El alcance de la disfunción gastrointestinal, con la correspondiente sinucleinopatía generalizada del sistema nervioso entérico, sugiere que una alteración en la función fisiológica de la a-sinucleína podría desempeñar un papel fundamental en la disfunción gastrointestinal.
Por tanto, en una realización, se proporciona un método para tratar el estreñimiento en un sujeto que padece una sinucleinopatía. El método incluye administrar una cantidad eficaz de N-acetilglucosamina o un análogo o derivado de la misma. En una realización, la sinucleinopatía es la enfermedad de Parkinson. En otra realización, la sinucleinopatía es la demencia con cuerpos de Lewy. En otra realización, la sinucleinopatía es la atrofia multisistémica (AMS). En otra realización, la sinucleinopatía es la insuficiencia autonómica pura (IAP).
En otro aspecto, se proporciona un método para tratar el estreñimiento en un sujeto que lo necesita. El método incluye administrar una cantidad eficaz de N-acetilglucosamina o un análogo o derivado de la misma. En una realización, el estreñimiento es un síntoma de la enfermedad de Crohn. En otra realización, el estreñimiento es un síntoma de colitis. En otra realización, el estreñimiento es un síntoma de hipotiroidismo. En otra realización, el estreñimiento es un síntoma de medicación. En otra realización, el estreñimiento es un síntoma de una mala alimentación. En otra realización, el estreñimiento es un síntoma de embarazo. En otra realización, el estreñimiento es un síntoma de diabetes. En otra realización, el estreñimiento es un síntoma de esclerosis múltiple (EM). En otra realización, el estreñimiento es un efecto secundario de un medicamento.
El tratamiento del estreñimiento, en una realización, significa un aumento de la frecuencia de las deposiciones. En otra realización, el tratamiento del estreñimiento significa una mejora del contenido de agua de las heces, es decir, un aumento del contenido de agua.
Un método de solubilización de agregados de alfa-sinucleína en un sujeto que padece una sinucleinopatía, comprendiendo dicho método administrar N-acetilglucosamina o un análogo o derivado de la misma, en el que se normaliza la función motora en el intestino y el sistema nervioso central del sujeto.
También se contempla en el presente documento el uso de N-acetilglucosamina para disminuir o solubilizar agregados de alfa-sinucleína en un sujeto que lo necesita. Se ha demostrado que la alfa-sinucleína sin O-GlcNAcilación forma agregados, mientras que la O-GlcNAcilación en el aminoácido 72 mantiene la alfa-sinucleína en solución. Por tanto, el método incluye administrar una cantidad eficaz de N-acetilglucosamina o un análogo o derivado de la misma para disminuir o solubilizar agregados de alfa-sinucleína. En una realización, el sujeto padece una sinucleinopatía seleccionada de entre la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy, la atrofia mulsistémica (AMS) y la insuficiencia autonómica pura (IAP). En una realización, la sinucleinopatía es la enfermedad de Parkinson.
En otro aspecto, se proporciona un método para prevenir la agregación de alfa-sinucleína. El método incluye administrar una cantidad eficaz de N-acetilglucosamina o un análogo o derivado de la misma.
Componentes adicionales
En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, la GlcNAc, o un análogo o derivado de la misma, se administra con una terapia adicional. En una realización, la terapia adicional es uridina. Tal como se utiliza en el presente documento, “uridina” o “UMP” se refiere a uracilo y cualquier forma del mismo, incluyendo uridina monofosfato (UMP) o uracilo. Se ha demostrado que la UMP tiene efectos reconstituyentes en la EP cuando se administra con ácido docosahexaenoico. Cansevet al.,Neurosci Res. Noviembre de 2008; 62(3): 206-209.
Además, se conocen en la técnica diversas terapias para el tratamiento de sinucleinopatías, incluida la enfermedad de Parkinson, y se contempla su uso con los métodos del presente documento. También se encuentran en desarrollo y ensayos clínicos varios tratamientos, y se contempla su uso con los métodos del presente documento. En una realización, la terapia adicional es una terapia dopaminérgica seleccionada de entre L-DOPA, inhibidores de la descarboxialsa de aminoácidos aromáticos (A<a>DC), incluyendo carbidopa o benserazida, inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), incluyendo opicapona, piribedil, pramipexol, pramipexol de liberación prolongada, ropinirol, rotigotina, cabergobne y pergobde, inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B (MAOB), incluyendo selegilina, rasagibne y safmamida, agonistas dopaminérgicos, incluyendo rotigotina y apomorfina. En otra realización, la terapia adicional es un inhibidor de la dopamina b-hidroxilasa. En una realización, el inhibidor de la dopamina b-hidroxilasa se selecciona de entre disulfiram y nepicastat. Véase DiCianoet al.,Effects of disulfiram on Choice conductual in a rodent gaming task: association with catecholamine levels, Psychopharmacology, 235:23-35 (octubre de 2017).
En otra realización, la terapia adicional es un fármaco procinético tal como macrogol o lubiprostona o almidón resistente.
En otra realización, la terapia adicional se selecciona de nilotinib, affitope, ambroxol, insulina, bromuro de piridostigmina, fludrocortisona, liraglutida, lovastatina y NPT200-ll.
En otra realización, la terapia adicional es un agente o tratamiento utilizado para tratar el estreñimiento. Dichos agentes incluyen laxantes, fibra, agentes osmóticos, polietilenglicol y agonistas de 5-ht4. En una realización, la terapia adicional es un laxante tal como un laxante de volumen, un agente osmótico, un laxante estimulante, un emoliente o un agente neuromuscular. Los laxantes de volumen incluyen fibra dietética, psilio, policarbófilo, metilcelulosa y carboximetilcelulosa. Los agentes osmóticos incluyen laxantes salinos tales como sales de magnesio, sulfato, potasio y fosfato; azúcares de mala absorción: supositorios de lactulosa, sorbitol, manitol, lactosa y glicerina; y polietilenglicol. En una realización, la terapia adicional es un laxante estimulante. Los laxantes estimulantes incluyen agentes tensioactivos incluyendo docusato y sales biliares; derivados de difenilmetano incluyendo fenolftaleína, bisacodilo y picosulfato de sodio; ácido ricinoleico (aceite de ricino); antraquinonas incluyendo sen, cáscara sagrada, aloe y ruibarbo. En otra realización, el laxante es un emoliente tal como aceite mineral. En otra realización, el laxante es un agente neuromuscular. En una realización, el agente neuromuscular se selecciona de entre un agonista de 5-HT4 tal como cisaprida, norcisaprida, prucaloprida y tegaserod; colchicina, misoprostol; agentes colinérgicos tales como betanecol o neostigmina; un antagonista opiáceo, tal como naloxona o naltrexona; o el factor neurotrófico derivado del cerebro humano metionil recombinante (r-metHuBDNF), neurotrofina-3. Véase Portalatin y Winstead,Medical Management of Constipation,Clin Colon Rectal Surg. Marzo de 2012; 25(1): 12-19.
En otra realización más, la terapia adicional es un anticuerpo antisinucleína. En determinadas realizaciones, el anticuerpo antisinucleína previene o reduce la formación de agregados de alfa-sinucleína. En una realización, el anticuerpo antisinucleína se selecciona de entre BIIB054, PRX002/R07046015.
En otra realización, la terapia adicional es terapia con células madre o trasplante de tejido fetal.
Dosificación
La dosis de GlcNAc puede ser determinada por el profesional médico. En una realización de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 1,5 gramos al día a aproximadamente 15 gramos al día. En otra realización, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 3 gramos al día a aproximadamente 9 gramos al día. En otra realización, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 3 gramos al día a aproximadamente 6 gramos al día. En otra realización, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 1 gramo al día. En otra realización, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 2 gramos al día. En otra realización, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 3 gramos al día. En otra realización, la GIcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 4 gramos al día. En otra realización, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 5 gramos al día. En otra realización, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 6 gramos al día. En otra realización, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 7 gramos al día. En otra realización, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 8 gramos al día. En otra realización, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 9 gramos al día. En otra realización, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 10 gramos al día. En otra realización, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 11 gramos al día. En otra realización, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 12 gramos al día. En otra realización, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 13 gramos al día. En otra realización, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 14 gramos al día. En otra realización, la GlcNAc se administra en una cantidad de aproximadamente 15 gramos al día. Dicha dosis puede administrarse en una o más unidades de dosificación separadas, una o más veces al día. En una realización, la GlcNAc se administra una vez al día. En otra realización, la GlcNAc se administra dos veces al día. En otra realización, la GlcNAc se administra tres veces al día. En otra realización, la GlcNAc se administra 4, 5 o 6 veces al día.
La dosis de uridina puede ser determinada por un profesional médico. En una realización, la uridina se proporciona como monofosfato de uridina (UMP). En una realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 10 gramos al día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 200 mg/día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 300 mg/día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 400 mg/día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 500 mg/día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 600 mg/día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 700 mg/día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 800 mg/día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 900 mg/día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 1 gramo al día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 2 gramos al día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 3 gramos al día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 4 gramos al día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 5 gramos al día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 6 gramos al día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 7 gramos al día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 8 gramos al día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 9 gramos al día. En otra realización, la UMP se administra en una cantidad de aproximadamente 10 gramos al día. Dicha dosis puede administrarse en una o más unidades de dosificación separadas, una o más veces al día. En una realización, la UMP se administra una vez al día. En otra realización, la UMP se administra dos veces al día. En otra realización, la UMP se administra tres veces al día. En otra realización, la UMP se administra 4, 5 o 6 veces por día.
El profesional médico tratante puede determinar fácilmente las dosis y regímenes para las otras terapias indicadas en el presente documento.
A menos que se defina lo contrario en la presente memoria descriptiva, los términos técnicos y científicos en ella utilizados tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la materia y por referencia a textos publicados, que proporcionan a un experto en la materia una guía general para muchos de los términos utilizados en la presente solicitud.
Los siguientes ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden limitar la presente invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Seguridad y eficacia de la N-acetilglucosamina sobre los síntomas motores y de estreñimiento en la enfermedad de Parkinson: estudio piloto
Participantes
Los participantes fueron reclutados en una clínica ambulatoria de trastornos del movimiento en Toronto, Canadá. Los criterios de inclusión fueron un diagnóstico de EP según los criterios del banco de cerebros de la sociedad de EP del Reino Unido y estreñimiento crónico que no mejoraba con laxantes. Los criterios de exclusión fueron la coexistencia de afecciones que sesgaran los resultados y/o cambios de medicación (incluidos los fármacos contra el estreñimiento).
Diseño
Este fue un estudio abierto que buscaba evaluar la eficacia de GlcNAc (Villicote®, Wellesley Therapeutics Inc.) en pacientes con EP con estreñimiento crónico que previamente habían utilizado laxantes para aliviar los síntomas del estreñimiento, con poco o ningún resultado. Los participantes o sus cuidadores fueron entrevistados por teléfono y se les pidió que respondieran a un breve cuestionario sobre los síntomas motores y las deposiciones una semana antes de tomar Villicote y una semana después de tomar Villicote. Las evaluaciones autoinformadas evaluaron la condición y disfunción motora (fluctuación y discinesia) utilizando la sección IV de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS IV) [13] y preguntando sobre la presencia y frecuencia de inicio retardado (ON retardado) y la ausencia de respuesta "on" (no ON); percepción de la gravedad y mejora de la disfunción motora y el estreñimiento mediante la escala de impresión clínica global de severidad del paciente (PGI-S) [14,15] y la impresión global de cambio del paciente (PGI-C) [16] en consecuencia. La gravedad del estreñimiento también se evaluó mediante las preguntas 5 y 6 de SCOPA-AUT [17] y el sistema de puntuación del estreñimiento (CSS) [18]. Además, se observaron los efectos secundarios experimentados durante el tratamiento con Villicote y las opiniones cualitativas sobre el producto.
Resultados
Ocho pacientes (89 %) completaron el estudio y dos no tomaron la medicación prescrita. Su edad y duración de la enfermedad fue de 65,7 ± 7,5 y 11,7 ± 5,1 años, respectivamente. La media de UPDRS-III al inicio del estudio fue de 22,1 ± 10,9.
La Tabla 1 muestra el efecto del tratamiento con GlcNAc en un punto temporal de 1 mes. Solo se observó un efecto significativo para CSS (prueba de rangos con signo de Wilcoxon: Z = -2,043, P = 0,041), también representado en la FIG. 1. La Tabla 2 muestra los valores de PGI-S y -I para las fluctuaciones motoras y el estreñimiento.
Conclusiones
Este estudio preliminar corrobora que la GlcNAc es un agente antiestreñimiento eficaz y bien tolerado en pacientes con EP. La inclusión de pacientes que no responden a los fármacos para el estreñimiento respalda aún más esta idea. No se observó ningún efecto en términos de funciones motoras, aunque el diseño y la corta duración del seguimiento del estudio podrían no ayudar a investigar este aspecto en particular.
Referencias
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Claims (10)
1. Composición que comprende monofosfato de uridina (UMP) y una cantidad eficaz de N-acetilglucosamina para su uso en el tratamiento del estreñimiento en un sujeto que padece una sinucleinopatía.
2. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el estreñimiento es un síntoma de la enfermedad de Crohn, colitis, hipotiroidismo, medicación, mala alimentación, embarazo, diabetes, EM o un efecto secundario de un medicamento.
3. Composición que comprende N-acetilglucosamina para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece una sinucleinopatía y sus síntomas.
4. Composición para su uso según la reivindicación 3, en la que la función motora en el intestino y el sistema nervioso central está normalizada.
5. Composición para su uso según la reivindicación 3 o 4, en la que los síntomas comprenden estreñimiento.
6. Composición para su uso según la reivindicación 3 o 4, que comprende, además, monofosfato de uridina (UMP).
7. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el sujeto padece una sinucleinopatía seleccionada de entre la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy, la atrofia multisistémica (AMS) y la insuficiencia autonómica pura (IAP).
8. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la sinucleinopatía es la enfermedad de Parkinson.
9. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la N-acetilglucosamina se administra en una cantidad de aproximadamente 1,5 gramos al día a aproximadamente 9 gramos al día.
10. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad de N-acetilglucosamina es de aproximadamente 1,5 gramos a aproximadamente 15 gramos al día.
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