ES2956708T3 - Un dispositivo de administración de fármacos - Google Patents
Un dispositivo de administración de fármacos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2956708T3 ES2956708T3 ES16821716T ES16821716T ES2956708T3 ES 2956708 T3 ES2956708 T3 ES 2956708T3 ES 16821716 T ES16821716 T ES 16821716T ES 16821716 T ES16821716 T ES 16821716T ES 2956708 T3 ES2956708 T3 ES 2956708T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- impregnated
- masses
- delivery device
- polymer
- approximately
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title description 21
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims abstract description 43
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims abstract description 43
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 91
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 72
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 51
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 11
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims description 10
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims description 10
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 8
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 8
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 7
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 7
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 claims description 7
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 claims description 6
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 claims description 6
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 6
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 5
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 claims description 5
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 5
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 5
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 4
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 claims description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920005669 high impact polystyrene Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004797 high-impact polystyrene Substances 0.000 claims description 4
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000070 poly-3-hydroxybutyrate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 4
- 229920006260 polyaryletherketone Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 4
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229920002620 polyvinyl fluoride Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 3
- 238000005266 casting Methods 0.000 claims description 3
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010432 diamond Substances 0.000 claims description 3
- 238000005304 joining Methods 0.000 claims description 3
- 229920002469 poly(p-dioxane) polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 claims description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000842962 Apoda limacodes Species 0.000 claims 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 claims 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 19
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 172
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 85
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 85
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 18
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 17
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 11
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 11
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000013461 design Methods 0.000 description 9
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 6
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000003688 hormone derivative Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 4
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 241000220438 Arachis Species 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000237503 Pectinidae Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 2
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 229960003428 dexibuprofen Drugs 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 2
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 2
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 2
- 229920006173 natural rubber latex Polymers 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N oxfendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004454 oxfendazole Drugs 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- 235000020637 scallop Nutrition 0.000 description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 2
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 2
- FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N tigecycline Chemical class C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WDPFQABQVGJEBZ-MAKOZQESSA-N Bothermon Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WDPFQABQVGJEBZ-MAKOZQESSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012815 thermoplastic material Substances 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61D—VETERINARY INSTRUMENTS, IMPLEMENTS, TOOLS, OR METHODS
- A61D7/00—Devices or methods for introducing solid, liquid, or gaseous remedies or other materials into or onto the bodies of animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61D—VETERINARY INSTRUMENTS, IMPLEMENTS, TOOLS, OR METHODS
- A61D19/00—Instruments or methods for reproduction or fertilisation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
Se describen dispositivos de administración para su inserción en una cavidad corporal de un mamífero objetivo, comprendiendo el dispositivo de administración un marco elástico adaptado para recibir una o más masas impregnadas moldeadas. El marco, junto con la masa impregnada, se puede insertar, retener y retirar de la cavidad corporal prevista. La masa o masas impregnadas están unidas al marco para exponer sustancialmente toda cada cara de las masas a la exposición a un fluido de la cavidad corporal cuando están retenidas en ella. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Un dispositivo de administración de fármacos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un dispositivo de administración de fármacos para administrar un fármaco en una cavidad corporal o paso de un mamífero, y a la fabricación del dispositivo de administración de fármacos.
Antecedentes de la invención
Se conocen varios dispositivos para administrar fármacos en cavidades, tales como la cavidad vaginal. Por ejemplo, el Documento de Patente de Nueva Zelanda de Número 200564 informa sobre un dispositivo intravaginal con múltiples lóbulos que forman un dispositivo en forma de "Y". El dispositivo del Documento NZ 200564 incluye el uso de caucho de silicona o acetato de vinilo y etileno (EVA, por sus siglas en inglés) que se ha formado a partir de una forma líquida curable por calor y que, antes de curar para formar la forma sólida, tiene un producto químico disperso o disuelto en ella. Esta porción sólida impregnada químicamente puede formar el dispositivo o aplicarse como una capa superficial sobre el dispositivo.
El Documento de Patente de Nueva Zelanda de Número 207341 también informa sobre un dispositivo intravaginal formado por una columna en forma de "T" revestida con un material impregnado químicamente. El Documento NZ 207341 informa que la columna está formada a partir de un material termoplástico flexible tal como nailon o polipropileno con el revestimiento que transporta el fármaco formado a partir de silicona.
El Documento de Patente de Nueva Zelanda de Número 230023 informa adicionalmente sobre un dispositivo intravaginal formado por una columna multiconfigurable impregnada o revestida con un fármaco.
El Documento de Patente de Nueva Zelanda de Número 286492 informa adicionalmente sobre un dispositivo intravaginal formado por una columna cubierta con una matriz de material de caucho de silicona que contiene progesterona formada por inyección de la matriz no curada que contiene progesterona como un líquido en un molde. La solicitud de patente PCT publicada como WO 1998/053758 informa sobre un dispositivo intravaginal para cerdos que contiene una matriz impregnada de progesterona sobre una columna de nailon.
La solicitud de patente PCT publicada como WO 1999/040966 (Duirs) informa sobre el uso de vainas impregnadas con un fármaco o que contienen lamelas o paletas.
La solicitud de patente PCT publicada como WO 2002/062415 informa sobre un dispositivo en forma de "T" o "Y" impregnado con progesterona para su inserción en la vagina de una especie objetivo. La solicitud de patente de los EE.UU. de Número 2011/056501 A1 describe sistemas intrauterinos, un método para fabricar estos sistemas y un método para administrar sustancias terapéuticamente activas. El Documento de Patente de los EE.UU. de Número 6.444.224 B1 describe dispositivos intravaginales adecuados para su inserción y retención dentro de cerdos.
El coste de fabricación es una consideración importante en relación con los dispositivos de administración de fármacos. Normalmente, el agente activo representa un alto porcentaje del coste total del dispositivo, seguido del coste del material (por ejemplo, silicona) usado para formar el dispositivo. La facilidad de fabricación también contribuye significativamente a un menor coste del dispositivo. Todos los dispositivos mencionados anteriormente tienen desventajas, ya sea la cantidad de residuos de agente activo que queda dentro del dispositivo después de su uso, o la complejidad de fabricación, tal como el dispositivo de Duirs.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un dispositivo de administración de fármacos, o al menos proporcionar al público una opción útil.
Sumario de la invención
Una disposición se refiere a un dispositivo de administración para su inserción en una cavidad corporal de un mamífero objetivo que comprende
una estructura elástica adaptada para recibir una o más masas impregnadas, siendo la estructura junto con la masa impregnada insertable, retenible y extraíble de la cavidad corporal prevista, y
siendo al menos una de las masas impregnadas al menos sustancialmente laminar y estando unida a la estructura para presentar sustancialmente la totalidad de cada cara de las masas a la exposición a un fluido de la cavidad corporal cuando están retenidas en la misma.
En un aspecto, la invención se refiere a un dispositivo de administración según la Reivindicación 1.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para fabricar un dispositivo de administración según la
Reivindicación 9.
La estructura se forma a partir de un polímero, natural o sintético, tal como un policarbonato, un polietileno, un polipropileno, un nailon o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, la forma de la estructura es en la forma de una "T", "t", "Y", "V", "C", "X" o "M", o trapecio, cometa o diamante.
En una realización, al menos una de dichas masas impregnadas está presente en o sobre la estructura en un plano y en donde la dirección de inserción de dicho dispositivo de administración es paralela a, o está en dicho plano.
En una realización alternativa, al menos una de dichas masas impregnadas está presente en o sobre la estructura en un plano que es ortogonal a la dirección de inserción de dicho dispositivo de administración.
En una realización, todas las masas impregnadas se mantienen dentro o sobre la estructura en un plano y en donde la dirección de inserción de dicho dispositivo de administración es paralela a, o está en dicho plano.
En una realización, al menos una de dicha masa o masas impregnadas se mantienen dentro o sobre la estructura en un ángulo con respecto a la dirección de inserción del dispositivo de administración en el animal.
En algunas realizaciones, la estructura tiene una condición desplegada y no desplegada. Preferiblemente, cuando está en dicha condición desplegada, esta condición retiene el dispositivo de administración en la cavidad corporal. En algunas realizaciones, la estructura incluye una o más proyecciones del cuerpo principal del dispositivo.
En algunas realizaciones, la estructura incluye resaltes o protuberancias sobre las que se mantiene parte de una cara de la una o más masas impregnadas.
En una realización, la masa impregnada incluye aberturas, festones o protuberancias para acoplarse a las protuberancias, proyecciones o resaltes de la estructura.
En algunas realizaciones, la estructura tiene la forma de una estructura esquelética para soportar la una o más masas impregnadas.
En algunas realizaciones, la una o más masas impregnadas son al menos sustancialmente laminares.
En algunas realizaciones, la una o más masas impregnadas son planas.
En una realización, las masas impregnadas se forman a partir de un polímero.
En una realización, el dispositivo de administración comprende 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 g de polímero, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores.
En una realización, el dispositivo de administración comprende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 cm3 de polímero, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores.
La relación del área superficial de la masa o masas impregnadas con respecto a la masa de polímero es de 12:1 (área superficial:masa de polímero) a 60:1 cm2 gramo-1, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores.
En una realización, el polímero se selecciona entre un polímero termoestable no degradable, un polímero termoplástico no degradable, un polímero biodegradable o una combinación de los mismos. Por ejemplo, el polímero se puede formar a partir de silicona, acetato de vinito-etileno, policaprolactona, caucho natural (látex), caucho de estirenobutadieno, poliuretano, poliamida (nailon), polietileno de baja densidad (LDPE, por sus siglas en inglés), polietileno de alta densidad (HDPE, por sus siglas en inglés), polipropileno, policarbonato, poliéster, poliacrilonitrilo, poliolefina, acrílico tal como poli(metacrilato de metilo), poli(cloruro de vinilo), poli(fluoruro de vinilo), polimetacrilato, poliestireno de alto impacto, poliestireno, polisulfona, polibutadieno, poliariletercetona, poli(tereftalato de etileno) (PET, por sus siglas en inglés), ácido poliglicólico, ácido poliláctico, ácido poliláctico-co-glicólico, almidones, poli(succinato de butileno), poli(p-dioxano), poli(3-hidroxibutirato), o una combinación de los mismos.
En una realización, la una o más masas impregnadas contienen uno o más agentes activos.
En una realización, el uno o más agentes activos se distribuyen por todo el polímero.
En una realización, el agente activo se selecciona de
a) una hormona natural o sintética,
b) un antibiótico, antifúngico o antiviral,
c) un péptido o proteína,
d) un antiparasitario,
e) un antiinflamatorio,
f) un mineral,
g) una vitamina,
h) oligoelementos,
i) promotores del crecimiento, y
j) cualquier combinación de (a) a (i) anteriores.
En una realización, el agente activo es una hormona seleccionada entre progesterona, estradiol, GnRH, prostaglandinas y melatonina.
En una realización, el agente activo es un antibiótico seleccionado entre penicilinas, cefalosporinas, macrólidos, fluoroquinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas, glicilciclinas, aminoglucósidos, carbapenémicos o una combinación de los mismos.
En una realización, el agente activo es un antiinflamatorio seleccionado entre, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), tales como, por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, aceclofenaco, diclofenaco, acetmetacina, dexibuprofeno, ketoprofeno, dexketoprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, etodolaco, sulindaco, indometacina, nebumetona, ácido tiaprofénico, meloxicam, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib, rofecoxib, etoricoxib o una combinación de los mismos.
En una realización, la una o más masas impregnadas tienen un espesor de menos de 0,8, 0,75, 0,7, 0,65, 0,6, 0,55, 0,5 o 0,45 mm, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores.
La una o más masas impregnadas tienen un espesor de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7 o 0,8 mm, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores.
En una realización, la masa impregnada, o cada una de ellas, contiene el 1,5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 o 75 % en peso del agente activo, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores. En una realización, en el caso de múltiples masas impregnadas, cada masa impregnada contiene un agente activo diferente.
En una realización, en el caso de múltiples masas impregnadas, al menos dos de las masas impregnadas contienen el mismo agente activo y el mismo % en peso de ese agente activo.
En una realización, en el caso de múltiples masas impregnadas, al menos dos de las masas impregnadas contienen el mismo agente activo, y en donde dichos mismos agentes activos están presentes en diferentes % en peso en cada una de las masas impregnadas.
En una realización, en el caso de múltiples masas impregnadas, al menos dos de las masas impregnadas tienen el mismo espesor.
En una realización, en el caso de múltiples masas impregnadas, al menos dos de las masas impregnadas tienen un espesor diferente.
En una realización, las masas impregnadas tienen al menos dos superficies de sustancialmente la misma área superficial, estando ambas áreas superficiales sustancialmente expuestas al fluido de la cavidad corporal tras su inserción en el mamífero. Preferiblemente al menos el 70, 75, 80, 85, 90 o 95 % del área superficial de ambas superficies están expuestas al fluido de la cavidad corporal tras la inserción en el mamífero.
En algunas realizaciones, el dispositivo de administración comprende dos o más masas impregnadas separadas, estando expuestas las áreas superficies (ya sean expuestas u ocultas) de las dos o más masas impregnadas al fluido de la cavidad corporal.
Preferiblemente al menos el 70, 75, 80, 85, 90 o 95 % del área superficial (ya sea expuesta u oculta) de las dos o más masas impregnadas están expuestas al fluido de la cavidad corporal tras su inserción en el mamífero.
En una realización, el dispositivo de administración logra una velocidad de liberación de agente activo de al menos aproximadamente 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55 o 0,6 mgcm-2día-1, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores.
En una realización, cada una de la una o más masas impregnadas son al menos generalmente laminares y tienen caras sustancialmente paralelas.
En una realización, la masa impregnada incluye un modificador de la velocidad de liberación. En algunas realizaciones, el modificador de la velocidad de liberación se selecciona entre cargas inertes tales como carbonato de calcio, sales tales como cloruro de sodio, sustancias formadoras de poros tales como sales solubles en agua, aceites tales como aceite de arachis y parafina líquida, y agentes tensioactivos tales como lauril sulfato de sodio.
En una realización, la una o más masas impregnadas se fabrican mediante moldeo por compresión, extrusión, colada o moldeo por inyección.
En una realización, la una o más masas impregnadas incluyen al menos dos o más hendiduras, orificios o aberturas para facilitar la unión a la estructura. Preferiblemente, dichas aberturas de unión se moldean en las masas impregnadas.
En una realización las masas impregnadas se moldean in situ con la estructura, incluyendo la estructura dos o más hendiduras, orificios o aberturas. En tal realización, la silicona de la masa impregnada penetra en las dos o más hendiduras, orificios o aberturas, y tras el endurecimiento la penetración asegura la masa impregnada a la estructura. En una realización, la una o más masas impregnadas moldeadas están unidas cada una de ellas a la estructura. En una realización, la una o más masas impregnadas moldeadas están unidas a la estructura, pero están espaciadas en la estructura.
En algunas realizaciones, la una o más masas impregnadas son retenidas por la estructura con o sin fijación alguna de cualquier región facial de la una o más masas sobre la estructura.
En algunas realizaciones, la una o más masas impregnadas se mantienen exteriormente sobre la estructura.
En una realización alternativa, la una o más masas impregnadas se mantienen dentro de la estructura.
En algunas realizaciones, la masa impregnada, una vez unida a la estructura, se mantiene en una orientación no planar.
En realizaciones alternativas, la masa impregnada, una vez unida a la estructura, se mantiene en una orientación planar.
En una realización, las múltiples masas impregnadas están unidas a la estructura.
En una realización, la una o más masas se pueden expresar espontáneamente desde la cavidad corporal si se separan la estructura.
En algunas realizaciones, cada una de las masas impregnadas tiene un área superficial diferente.
En algunas realizaciones, el dispositivo de administración tiene una forma y un tamaño adecuados para su uso con reses, novillos, ovejas, cerdos o camellos completamente desarrollados.
En algunas realizaciones, la estructura incluye una proyección para ayudar a la extracción del dispositivo. En algunas realizaciones, la proyección es una cuerda, cordel o algún otro material flexible.
En algunas realizaciones, después de extraer el dispositivo de administración del mamífero, la una o más masas impregnadas contienen menos del 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5 o 1 % en peso de la carga original del agente activo, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores.
En una realización, al menos el 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96 o 98 % del área superficial teórica total (es decir, incluyendo el área superficial que puede estar en contacto con la estructura) de la masa impregnada está expuesta a un fluido de la cavidad corporal.
En algunas realizaciones, la estructura proporciona
■ una configuración insertable,
■ una configuración retenible por la cavidad corporal, y
■ una configuración de extracción.
En una realización, el dispositivo de administración se usa para controlar el estro en un animal.
En una realización, la invención se refiere a un método para regular el ciclo estral de un animal que comprende insertar
el dispositivo como se describe en una cavidad corporal del animal y luego, después de un período de tiempo, extraer el dispositivo. Preferiblemente, el dispositivo de administración se inserta en la cavidad vaginal del animal para controlar el estro, en donde el dispositivo libera progesterona tras la inserción.
En una realización, el uso del dispositivo de administración mantiene o logra una concentración de progesterona en plasma sanguíneo de al menos 2 ng/ml.
La referencia en la presente invención a una "estructura" puede incluir tanto un miembro unitario (por ejemplo, moldeado o cortado a partir de una extrusión) como un miembro ensamblado. Preferiblemente, la estructura es elástica de modo que se pueda conformar a una condición desde la cual se pueda relajar o al menos relajar parcialmente si está restringida (por ejemplo, como en una cavidad corporal).
Se pretende que la referencia a un intervalo de números descritos en la presente invención (por ejemplo, de 1 a 10) también incorpore la referencia a todos los números racionales dentro de ese intervalo (por ejemplo, 1, 1,1,2, 3, 3,9, 4, 5, 6, 6,5, 7, 8, 9 y 10) y también incorpore cualquier intervalo de números racionales dentro de ese intervalo (por ejemplo, de 2 a 8, de 1,5 a 5,5 y de 3,1 a 4,7).
El término "que comprende", tal como se usa en esta especificación, significa "que consiste al menos en parte de". Al interpretar las declaraciones en esta especificación que incluyen ese término, todas las características, precedidas por ese término en cada declaración, deben estar presentes pero también pueden estar presentes otras características. Términos relacionados tales como "comprende" y "comprendido" se deben interpretar de la misma manera.
Breve descripción de los dibujos
Otros aspectos de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción, que se proporciona únicamente a modo de ejemplo y con referencia a los dibujos adjuntos, en donde:
La Figura 1A es una vista en perspectiva lateral de un dispositivo de la presente invención que comprende una estructura que soporta múltiples masas impregnadas.
La Figura 1B es una vista en perspectiva inferior de un dispositivo de la presente invención que comprende una estructura que soporta múltiples masas impregnadas.
La Figura 1C es una vista en perspectiva esquemática de un dispositivo alternativo mostrado en una condición desplegada.
La Figura 1D es una vista en perspectiva esquemática del dispositivo de la Figura 1C mostrado en una condición no desplegada.
Las Figuras 2A y 2B son un diseño alternativo de un dispositivo de la presente invención.
La Figura 3 muestra gráficos de la concentración de progesterona en plasma frente al tiempo (días) para cada uno de los diferentes dispositivos de administración intravaginal investigados en el estudio.
La Figura 4 es un gráfico de la cantidad de progesterona liberada frente al tiempo (días) para cada uno de los diferentes dispositivos de administración intravaginal investigados en el estudio.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere en general a un dispositivo de administración que es capaz de ser insertado, retenido y extraído de una cavidad corporal de un mamífero objetivo. El dispositivo de administración comprende una estructura elástica que soporta una o más masas impregnadas, teniendo las masas impregnadas un espesor de menos de 0,95 mm, o más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,8 mm, y estando impregnadas con uno o más agentes activos para su administración al mamífero objetivo tras la inserción y retención en el mamífero objetivo. Cada una de las masas impregnadas está soportada por la estructura elástica en al menos dos o más puntos de unión separados.
El dispositivo de administración se puede insertar en una cavidad corporal de un mamífero objetivo y comprende una estructura elástica que está adaptada para recibir una o más masas impregnadas, siendo la estructura junto con la masa impregnada insertable, retenible y extraíble de la cavidad corporal prevista. Al menos una de las masas impregnadas es al menos sustancialmente laminar y se fija a la estructura para presentar sustancialmente la totalidad de cada cara de las masas a la exposición a un fluido de la cavidad corporal cuando está retenida en ella.
Se debe apreciar que, tras su uso, el dispositivo de administración administra uno o más agentes activos en una cantidad o concentración eficaz para asegurar una respuesta biológica deseada.
Los dispositivos anteriores requieren del uso de cantidades relativamente grandes de silicona y progesterona, lo que conduce a una alta carga residual del agente activo en el dispositivo después de su uso. Por el contrario, el presente
dispositivo tiene una carga residual mucho menor después de su uso. Por ejemplo, la carga residual de agente activo en el dispositivo de administración después del uso es menos del 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5 % de la carga original del fármaco.
1. Estructura
La estructura proporciona el marco sobre la cual se soportan la una o más masas impregnadas. La estructura se puede proporcionar en varias formas diferentes, tal como en forma de "T", "t", "Y", "V", "C", "X" o "M", o en forma de trapecio, cometa o diamante.
El dispositivo de administración comprende una estructura sobre o dentro de la cual están unidas la masa o masas impregnadas. El dispositivo de administración se puede configurar de varias maneras. En una primera realización la estructura o las proyecciones de dicha estructura se disponen en el mismo plano. En una realización alternativa, la estructura comprende múltiples proyecciones en donde al menos una proyección está orientada en un plano diferente a otra proyección de dicha estructura. Por ejemplo, una proyección de la estructura se puede disponer en un plano, siendo el plano paralelo o coincidente con la dirección de inserción del dispositivo de administración en el animal. En una realización alternativa, las proyecciones de la estructura pueden ser ortogonales o formar algún otro ángulo con respecto a la dirección de inserción del dispositivo de administración en el animal.
Como se muestra en la Figura 1, hay un dispositivo dispuesto en una forma de "T". La parte superior de la "T" es una proyección de la estructura que está en un plano (es decir, la dirección de inserción es "normal" al plano de la parte superior de la "T") ortogonal a la dirección de inserción del dispositivo de administración en el animal. El plano del vástago de la "T" también es paralelo a la dirección de inserción del dispositivo de administración. Como se muestra en la Figura 1, la parte superior de la "T" está en un plano perpendicular al plano del vástago del dispositivo de administración.
En una realización alternativa, la estructura (mostrada en la Figura 1C) tiene una forma de "T", donde la parte superior de la "T" y el vástago de la "T" están en el mismo plano (o al menos en planos paralelos) y la dirección de inserción del dispositivo de administración en el animal es paralela. Como se muestra en la Figura 1C, la masa o masas impregnadas se pueden unir a la estructura de manera que estén en el mismo plano que el plano de la estructura del dispositivo de administración.
La estructura puede adoptar una condición desplegada y no desplegada. La condición no desplegada es aquella en donde la estructura está restringida a una forma particular. Al soltarse, la estructura se transforma en la condición desplegada. Por ejemplo, el dispositivo de administración se fabrica en la condición desplegada y luego se fuerza a la condición no desplegada, por ejemplo mediante el uso de cinta degradable o la inserción en un tubo. Una vez introducida en la cavidad corporal del mamífero, la estructura se despliega hasta el estado desplegado debido a su tendencia hacia ese estado.
La estructura puede estar hecha de cualquier material pero preferiblemente está hecha de plástico. El plástico puede ser degradable o no degradable. El plástico puede ser un termoplástico. Por ejemplo, la estructura se puede formar a partir de un polímero tal como polietileno, polipropileno, polisacáridos similares al almidón tales como Mater-Bi, policaprolactona, poliglicolida, polilactida, poliuretano, caucho, silicona, etileno-acetato de vinilo, nailon o combinaciones de los mismos. Ejemplos específicos de polímeros adecuados incluyen poliamida (nailon), polietileno de baja densidad, polietileno de alta densidad, polipropileno, policarbonato, poliéster, poliacrilonitrilo, poliolefina, acrilato tal como poli(metacrilato de metilo), poli(cloruro de vinilo), poli(fluoruro de vinilo), polimetacrilato, poliestireno de alto impacto. poliestireno, polisulfona, polibutadieno, poliariletercetona, poli(tereftalato de etileno) (PET), ácido poliglicólico, ácido poliláctico, ácido poliláctico-co-glicólico, policaprolactona, almidones, poli(succinato de butileno), poli(p-dioxanona), poli(3-hidroxibutirato), o una combinación de los mismos.
La estructura puede incluir una o más proyecciones desde el cuerpo principal del dispositivo. Por ejemplo, la estructura puede incluir resaltes o protuberancias sobre las cuales se mantiene parte de una cara de la una o más masas impregnadas. La masa impregnada puede incluir aberturas, festones o protuberancias para acoplarse a las protuberancias, salientes o resaltes de la estructura.
La estructura puede adoptar diversas formas, siempre que sea capaz de soportar la una o más masas impregnadas.
Por ejemplo, la estructura se puede formar como un armazón esquelético para formar la forma básica del dispositivo. A continuación, se fijan una o más masas impregnadas a este armazón.
La estructura puede actuar para encuadrar la una o más masas impregnadas de manera que la una o más masas impregnadas se mantengan dentro de los bordes de la estructura. Alternativamente, la una o más masas impregnadas se pueden colocar sobre la estructura y mantenerlas separadas de la estructura mediante las protuberancias o los resaltes antes mencionados, como se muestra en las Figuras 1 y 2.
2. Masa impregnada
La una o más masas impregnadas contienen uno o más agentes activos para su administración a un mamífero a través de la cavidad corporal en donde se ubica el dispositivo de administración.
La una o más masas impregnadas se forman a partir de un polímero. Las masas impregnadas se pueden formar a partir de un polímero tal como un polímero termoestable no degradable, un polímero termoplástico no degradable, un polímero biodegradable o una combinación de los mismos. Por ejemplo, el polímero se puede formar a partir de silicona, etileno-acetato de vinilo, policaprolactona, caucho natural (látex), caucho de estireno-butadieno, poliuretano, poliamida (nailon), polietileno de baja densidad (LDPE), polietileno de alta densidad (HDPE), polipropileno, policarbonato, poliéster, poliacrilonitrilo, poliolefina, acrílico tal como poli(metacrilato de metilo), poli(cloruro de vinilo), poli(fluoruro de vinilo), polimetacrilato, poliestireno de alto impacto, poliestireno, polisulfona, polibutadieno, poliariletercetona, poli(tereftalato de etileno) (PET), ácido poliglicólico, ácido poliláctico, ácido poliláctico-co-glicólico, almidones, poli(succinato de butileno), poli(p-dioxano), poli(3-hidroxibutirato) o una combinación de los mismos.
El polímero forma una matriz en la que se retiene el agente activo. Tras la administración y retención en la cavidad corporal, el agente activo se libera desde la matriz. La administración de esta manera permite la liberación del agente activo durante un período de tiempo, que se puede controlar manipulando la cantidad, la concentración del agente activo y el tamaño de la masa impregnada.
El dispositivo de administración comprende 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 g de polímero, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10, de aproximadamente 2 a aproximadamente 8, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10, de aproximadamente 3 a aproximadamente 8, de aproximadamente 3 a aproximadamente 7, de aproximadamente 4 a aproximadamente 10, de aproximadamente 4 a aproximadamente 9, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 , de aproximadamente 5 a aproximadamente 7, de aproximadamente 6 a aproximadamente 10, de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, o de aproximadamente 7 a aproximadamente 10 g). En comparación, los dispositivos alternativos contienen una mayor cantidad de silicona, como se muestra en la Tabla 1 dada a continuación.
Tabla 1. Peso aproximado de silicona y la relación entre las áreas superficiales y el peso de silicona de varios dispositivos intravaginales
El volumen de polímero usado en los dispositivos alternativos enumerados en la Tabla 1 es mayor que en los dispositivos comparables de la presente invención. En una realización, el dispositivo de administración comprende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 cm3 de polímero, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores, (por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 8, de aproximadamente 1 a aproximadamente 6, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, de aproximadamente 2 a aproximadamente 8, de aproximadamente 2 a aproximadamente 7, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, de aproximadamente 3 a aproximadamente 8, de aproximadamente 3 a aproximadamente 7, de aproximadamente 3 a aproximadamente 6, de aproximadamente 4 a aproximadamente 8, de aproximadamente 4 a aproximadamente 6, de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 cm3 de polímero).
Las características de diseño particulares de los dispositivos de la presente invención conducen a una alta relación de área superficial (de la masa o masas impregnadas) a polímero. Es decir, para cada unidad de polímero, los dispositivos
de la presente invención tienen un área superficial mayor de la masa o masas impregnadas en comparación con otros dispositivos, tales como los mostrados anteriormente en la Tabla 1. La relación del área superficial de la masa o masas impregnadas a peso de polímero es de 12:1 (área superficial:polímero) a 60:1 cm2 g-1, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, de aproximadamente 12:1 a aproximadamente 60:1, de aproximadamente 12:1 a aproximadamente 50:1, de aproximadamente 12:1 a aproximadamente 40:1, de aproximadamente 12:1 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 12:1 a aproximadamente 20:1, de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 60:1, de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 50:1, de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 40:1, de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 20:1, de aproximadamente 25:1 a aproximadamente 60:1, de aproximadamente 25:1 a aproximadamente 50:1, de aproximadamente 25:1 a aproximadamente 40:1, de aproximadamente 25:1 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 25:1 a aproximadamente 20:1, de aproximadamente 35:1 a aproximadamente 60:1, de aproximadamente 35:1 a aproximadamente 50:1, de aproximadamente 35:1 a aproximadamente 40:1, de aproximadamente 35:1 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 35:1 a aproximadamente 20:1, de aproximadamente 45:1 a aproximadamente 60:1, de aproximadamente 45:1 a aproximadamente 50:1, de aproximadamente 45:1 a aproximadamente 40:1, de aproximadamente 45:1 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 45:1 a aproximadamente 20:1 de área superficial de la masa o masas impregnadas con respecto al peso del polímero).
La una o más masas impregnadas son al menos sustancialmente laminares. Es decir, están moldeadas en una forma sustancialmente planar para formar una lámina. En algunas realizaciones, la una o más masas impregnadas se pueden moldear en una forma no planar, pero aún conservarán su forma laminar. Por ejemplo, tal como una hoja curva.
La una o más masas impregnadas tienen un espesor de 0,1,0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 o 0,95 mm, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,95, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,9, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,8, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,7, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,4, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,2, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,95, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,9, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,8, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,6, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,95, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,9, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,8, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,7, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,95, de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,9, de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,8, de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,6, de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,8, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,7, o de 0,6 a aproximadamente 0,8 mm).
Cada masa impregnada puede contener un único agente activo o múltiples agentes activos. El uno o más agentes activos se distribuyen por toda la masa impregnada.
Cuando se unen múltiples masas impregnadas a una sola estructura, las masas impregnadas pueden ser todas iguales, o puede haber una variedad de masas impregnadas con diferentes características, tales como diferentes tamaños, espesores y diferentes agentes activos contenidos.
De esta manera, se puede personalizar un dispositivo de administración para administrar una variedad de agentes activos, cada uno de los cuales tiene su propio perfil de liberación que se adapta a ese agente activo.
Por ejemplo, cuando hay múltiples masas impregnadas, una masa puede tener un primer espesor, y otras masas pueden tener diferentes espesores, siendo más gruesas o más delgadas.
Cuando hay múltiples masas impregnadas, una masa impregnada puede contener múltiples agentes activos, y otras masas impregnadas pueden contener un agente activo o una combinación de diferentes agentes activos.
Las masas impregnadas pueden contener una concentración diferente de agentes activos. Por ejemplo, un primer agente activo puede contener una primera concentración de un agente activo, y otras masas impregnadas pueden contener el mismo o diferentes agentes activos en una concentración diferente (es decir, mayor o menor).
Se podría usar una variedad de agentes activos. Por ejemplo, el agente activo se puede seleccionar entre una hormona natural o sintética, un antibiótico, antifúngicos o antivirales, un péptido o proteína, un antiparasitario, un antiinflamatorio, minerales, vitaminas, oligoelementos, promotores del crecimiento y cualquier combinación de los mismos.
Como ejemplos específicos, cuando el agente activo es una hormona, la hormona se puede seleccionar entre progesterona, estradiol y testosterona.
Cuando el agente activo es un antibiótico, se pueden seleccionar penicilinas, cefalosporinas, macrólidos,
fluoroquinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas, glicilciclinas, aminoglucósidos, carbapenémicos o una combinación de los mismos. Cuando el agente activo es un antiinflamatorio, se puede seleccionar entre, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, aceclofenaco, diclofenaco, acetmetacina, dexibuprofeno, ketoprofeno, dexketoprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, etodolaco, sulindaco, indometacina, nebumetona, ácido tiaprofénico, meloxicam, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib, rofecoxib, etoricoxib o una combinación de los mismos.
En una realización, la masa impregnada, o cada una, contiene el 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 4045, 50, 55, 60, 65 o 75 % en peso del agente activo, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 75, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 30, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 75, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 70, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 65, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 55, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 20, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 75, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 30, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 75, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 65, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 55, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 75, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 75, de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 65, de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 35, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 75, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 35 a aproximadamente el 75, de aproximadamente el 35 a aproximadamente el 65, de aproximadamente el 35 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 75, de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 75, de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 75, de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 70, o de aproximadamente el 60 a aproximadamente el 75 % en peso del agente activo).
Dado el moldeo de la masa impregnada, esta contiene al menos dos superficies de sustancialmente la misma área superficial, estando ambas áreas superficiales sustancialmente expuestas al fluido de la cavidad corporal al insertarse en el mamífero.
En comparación, los dispositivos de la técnica anterior, tales como los analizados en la sección de antecedentes, se forman como un revestimiento del material impregnado con agente activo revestido sobre un lomo. De esta manera, dicho dispositivo tiene una única capa exterior y, en consecuencia, una área superficial mucho menor por volumen de material impregnado de agente activo.
En una realización, cada una de la una o más masas impregnadas son al menos generalmente laminares y tienen caras sustancialmente paralelas.
En relación con el presente dispositivo, al menos el 70, 75, 80, 85, 90 o 95 % del área superficial de ambas superficies están expuesta al fluido de la cavidad corporal en el momento de su inserción en el mamífero, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, de aproximadamente el 70 a aproximadamente el 95, de aproximadamente el 70 a aproximadamente el 85, de aproximadamente el 70 a aproximadamente el 80, de aproximadamente el 75 a aproximadamente el 95, de aproximadamente el 75 a aproximadamente el 85, de aproximadamente el 80 a aproximadamente el 95, de aproximadamente el 80 a aproximadamente el 90, de aproximadamente el 85 a aproximadamente el 95, o de aproximadamente el 85 a aproximadamente el 90 % del área superficial de ambas superficies).
En algunas realizaciones, el dispositivo de administración comprende dos o más masas impregnadas separadas, estando expuestas las superficies específicas (ya sean expuestas u ocultas) de las dos o más masas impregnadas al fluido de la cavidad corporal. Preferiblemente al menos el 70, 75, 80, 85, 90 o 95 % del área superficial (ya sea expuesta u oculta) de las dos o más masas impregnadas están expuestas al fluido de la cavidad corporal tras su inserción en el mamífero.
La masa impregnada también puede incluir un modificador de la velocidad de liberación que facilita la disolución o retarda la difusión del agente activo desde el polímero. Ejemplos de modificadores de la velocidad de liberación adecuados incluyen cargas inertes tales como carbonato cálcico, sales tales como cloruro sódico, sustancias formadoras de poros tales como sales solubles en agua, aceites tales como aceite de arachis y parafina líquida, y agentes tensioactivos tales como lauril sulfato sódico.
3. Fabricación
En otras realizaciones preferidas adicionales, el dispositivo de administración de sustancias puede estar imbuido de una sustancia activa usando métodos de procesamiento tales como moldeo por compresión, extrusión, colada o moldeo por inyección. Una ventaja de este método es que las etapas de fabricación son menos que el número requerido para el moldeo por inyección de un dispositivo tradicional, como se muestra en el Documento de Patente de Nueva Zelanda de Número 207341 discutido anteriormente.
La masa impregnada se fabrica preferiblemente mediante moldeo por compresión, extrusión o inyección.
Cuando se usa moldeo por compresión, primero se mezcla el agente activo con el polímero. Por ejemplo, se fija el 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 o 60 % en peso de agente activo con el polímero, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 45, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 30, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 20 , de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 15, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 20, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 35, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 45, de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 35, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 35 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 35 a aproximadamente el 45, de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 50, o de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 60 % en peso).
Luego se mezcla la mezcla de agente activo y polímero. Preferiblemente, el agente activo y el polímero se mezclan mediante rodillos.
Se coloca una cantidad de mezcla de agente activo/polímero sobre la cavidad del molde. Se apreciará que el tamaño y la forma de la cavidad del molde están diseñados para producir la masa impregnada con las dimensiones deseadas.
La mezcla de agente activo/polímero colocada en el molde se calienta a aproximadamente 50, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280 o 300°C, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores bajo una presión de aproximadamente 1,03, 2,06, 3,10, 4,13, 5,17, 6,20, 7,23, 8,27, 9,30, 10,34, 11,37, 12,41, 13,44, 14,47, 15,51,16,54, 17,58, 18,61, 19,65 o 20,64 MPa (150, 300, 450, 600, 750, 900, 1.050, 1.200, 1.350, 1.500, 1.650, 1.800, 1.950, 2.100, 2.250, 2.400, 2.550, 2.700, 2.850 o 3.000 psi) hasta que la mezcla de agente activo/polímero haya polimerizado y curado formando una masa impregnada solidificada. Una vez enfriada, la masa impregnada se puede unir a la estructura.
Cuando se usa moldeo por extrusión, primero se mezcla el agente activo con el polímero. Por ejemplo, se fija el 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 o 60 % en peso de agente activo con el polímero, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 45, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 30, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 20, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 15, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 20, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 35, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 45, de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 35, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 50, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 35 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 35 a aproximadamente el 45, de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 50, o de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 60 % en peso).
Luego se mezcla la mezcla de agente activo y polímero. Preferiblemente, el agente activo y el polímero se mezclan mediante el uso de un agitador de paletas.
Luego la mezcla de agente activo/polímero se extruye usando una extrusora con una matriz con una forma de sección transversal que coincide con la sección transversal de la masa impregnada deseada.
La masa impregnada extruida también se puede cortar en una dimensión particular antes de unirla a la estructura.
Cuando se usa moldeo por inyección, primero se mezcla el agente activo con el polímero. Por ejemplo, se fija el 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 o 60 % en peso de agente activo con el polímero, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 45, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 30, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 20 , de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 15, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 20, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 35, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 45, de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 35, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 35 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 35 a aproximadamente el 45, de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 50, o de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 60 % en peso).
Luego se mezcla la mezcla de agente activo y polímero. Preferiblemente, el agente activo y el polímero se mezclan mediante el uso de un agitador de paletas.
Se selecciona un molde que tenga un tamaño y una forma tales que la cámara interior coincida con las dimensiones deseadas de la masa impregnada. Las dos mitades del molde se sujetan entre sí y se inyecta la mezcla de agente activo/polímero en el molde. El molde se calienta para curar la mezcla de agente activo/polímero hasta formar la masa impregnada.
Una vez retirada del molde, la lámina impregnada se deja enfriar antes de unirla a la estructura.
4. Uso
El dispositivo de la presente invención se puede usar para administrar un agente activo a mamíferos, incluidos animales domésticos tales como reses, novillos, ovejas, camellos, cerdos y cabras.
En una realización, el dispositivo de administración se usa para controlar el estro en un animal. El control del estro normalmente requiere que el dispositivo alcance una concentración suficiente de progesterona en el plasma sanguíneo. Por ejemplo, en animales bovinos se desea mantener una concentración en el plasma sanguíneo de al menos 2 ng/ml para controlar eficazmente el estro. En cerdos se desea una concentración en el plasma sanguíneo de al menos 8-10 ng/ml para controlar el estro.
Un aspecto de la invención se refiere a un método para regular el ciclo estral de un animal que comprende insertar el dispositivo como se describe en una cavidad corporal del animal y luego, después de un período de tiempo, extraer el dispositivo. Preferiblemente, el dispositivo de administración se inserta en la cavidad vaginal del animal para controlar el estro, en donde el dispositivo libera progesterona tras la inserción.
Los beneficios de la presente invención incluyen al menos un proceso de fabricación más económico en comparación con los dispositivos tradicionales tales como los descritos en el Documento de Patente de Nueva Zelanda de Número 200564 y en el Documento de Patente de Número WO 1999/040966, y también un uso más eficaz del agente activo ya que el uso del dispositivo de la presente invención conduce a que quede menos agente activo residual en el dispositivo después de su uso.
Por ejemplo, una ventaja de la presente invención es que la una o más masas impregnadas exhiben una alta utilización farmacológica de la sustancia tras extraerla del animal. Esto significa que se liberan cantidades mínimas de uno o más agentes activos al medio ambiente.
Por ejemplo, después de su uso, la masa impregnada gastada contiene menos del 40, 35, 30, 25, 23, 21, 19, 17, 15, 13, 11, 9, 7, 5, 3, 1 % en peso de agente activo, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 35, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 30, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 15, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 9, de aproximadamente el 3 a
aproximadamente el 40, de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 35, de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 30, de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 17, de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 13, de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 7, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 17, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 13, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 9, de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 17, de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 15, de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 11, de aproximadamente el 9 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 9 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 9 a aproximadamente el 17, de aproximadamente el 9 a aproximadamente el 11, de aproximadamente el 11 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 11 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 11 a aproximadamente el 17, de aproximadamente el 11 a aproximadamente el 15, de aproximadamente el 13 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 13 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 13 a aproximadamente el 19, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 19, de aproximadamente el 17 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 17 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 19 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 19 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 21 a aproximadamente el 25 % en peso de agente activo).
Dicho de otra manera, después de su uso la masa impregnada contiene menos del 35, 30, 25, 23, 21, 19, 17, 15, 13, 11, 9, 7, 5, 3, 1 % de la cantidad original de agente activo. y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 15, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 9, de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 17, de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 13, de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 7, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 17, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 13, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 9, de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 17, de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 15, de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 11, de aproximadamente el 9 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 9 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 9 a aproximadamente el 17 , de aproximadamente el 9 a aproximadamente el 11, de aproximadamente el 11 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 11 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 11 a aproximadamente el 17, de aproximadamente el 11 a aproximadamente el 15, de aproximadamente el 13 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 13 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 13 a aproximadamente el 19, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 19, de aproximadamente el 17 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 17 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 19 a aproximadamente el 25, de aproximadamente el 19 a aproximadamente el 21, de aproximadamente el 21 a aproximadamente el 25 % de la cantidad original de agente activo).
En una realización, el dispositivo de administración logra una velocidad de liberación de agente activo de al menos aproximadamente 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55 o 0,6 m gcm '2 día'1, y se pueden seleccionar intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, de 0,1 a aproximadamente 0,6, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,55, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,4, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,3, de aproximadamente 0,15 a aproximadamente 0,6, de aproximadamente 0,15 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,15 a aproximadamente 0,4, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,6, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,35, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,6, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,55, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,4, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,6, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,35 a aproximadamente 6, de aproximadamente 0,35 a aproximadamente 0,45, de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,6, de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,55, de aproximadamente 0,45 a aproximadamente 0,6 m gcm '2 día'1).
Una ventaja adicional de la presente invención es la facilidad con la que se puede alterar y/o personalizar el perfil de liberación del agente activo para optimizar el dispositivo de administración de fármacos para su uso en un mamífero. La modificación de la liberación del agente activo imbuido se puede lograr, por ejemplo, controlando el área superficial de la masa impregnada, la cantidad de agente activo, la concentración del agente activo, el tipo de uso del polímero o una combinación de los mismos.
El dispositivo de administración de sustancias puede estar unido a una forma plástica de diseño adecuado que esté configurado para ser un dispositivo de administración de fármacos administrados por vía intravaginal. El dispositivo de administración de sustancias administradas por vía intravaginal se puede configurar para ser retenido dentro de la
vagina de una vaca, oveja, camello, cerdo, ciervo, cabra o cualquier otro animal (tal como un gato o un perro) o un ser humano.
El dispositivo de administración de fármacos de la presente invención se puede administrar a una variedad de cavidades tales como el rumen, el recto o la vagina de un mamífero.
Ejemplos de cavidades corporales a las que se puede aplicar la invención incluyen, entre otros, la vagina, el rumen de un animal rumiante, el estómago de un animal monogástrico, el colon, el recto, el tejido subcutáneo, el tejido muscular, la uretra, el útero o el ojo.
Por ejemplo, en algunas realizaciones el dispositivo de administración de fármacos es un dispositivo de administración intraruminal para administrar un agente activo a un rumiante tal como una vaca, oveja, ciervo o cabra. Por ejemplo, para asegurar la retención (dada la posibilidad de extracción del dispositivo del rumen durante la regurgitación), el dispositivo puede incluir un mecanismo de retención. Un ejemplo de ello es que el dispositivo tenga una forma que inhiba su extracción, tal como por ejemplo una forma de "T" o "Y". La estructura del dispositivo de administración de fármacos puede proporcionar
■ una configuración insertable,
■ una configuración retenible de la cavidad corporal, y
■ una configuración extraíble.
Por ejemplo, el dispositivo de administración de fármacos podría tener un origen que permita la administración a través del esófago de modo que, tras la administración, el dispositivo se "abra" en una forma retenible que impida su extracción.
En una realización alternativa, el dispositivo de administración de fármacos puede ser un dispositivo intravaginal. Por ejemplo, la forma del dispositivo de administración de fármacos es tal que se ajusta fácil y cómodamente dentro de la vagina de un animal. La masa impregnada del dispositivo de administración de fármacos está imbuida de suficiente agente activo (tal como progesterona) para proporcionar agente activo exógeno (es decir, la progesterona) suficiente para tener un efecto biológico (por ejemplo, para controlar el ciclo estral en el caso de la progesterona). El dispositivo de administración de fármacos también puede tener un cordón para facilitar la extracción después del período de administración deseado.
El agente activo administrado puede incluir hormonas naturales o sintéticas, un antibiótico, antifúngicos o antivirales, un péptido o proteína, un antiparasitario, un antiinflamatorio, minerales, vitaminas, oligoelementos, promotores del crecimiento y cualquier combinación de los mismos.
Ejemplos de sustancias que se pueden incorporar al dispositivo de administración de sustancias incluyen, entre otros, fármacos usados en el control del estro tales como hormonas naturales o sintéticas incluyendo progesterona, estradiol, GnRH, prostaglandinas, melatonina, fármacos usados para controlar infecciones tales como antibióticos, antifúngicos o antivirales, fármacos tales como proteínas y péptidos, fármacos usados para controlar las infecciones parasitarias, incluidos antihelmínticos tales como ivermectina, abermectina, oxfendazol, lactonas macrolíticas, oxfendazol o levamisol, nutrientes tales como minerales, vitaminas, oligoelementos, promotores del crecimiento.
Para los dispositivos intravaginales, el agente activo preferido incluye hormonas naturales o sintéticas.
Para los dispositivos intraruminales, el agente activo preferido incluye antiparasitarios tales como antihelmínticos, antiinflamatorios, minerales y/o vitaminas.
Con referencia a las Figuras 1A y 1B, se muestra un dispositivo de administración de fármacos en forma de "T" con múltiples masas impregnadas 1 ubicadas en una estructura 2. Tal dispositivo podría ser adecuado para la administración intravaginal o intrarruminal del agente de administración de fármacos.
Con referencia a las Figuras 2A y 2B, se muestra una vista de un dispositivo de administración de fármacos con un diseño alternativo. Un diseño de este tipo puede ser adecuado para la administración intravaginal del dispositivo de administración de fármacos. Como se muestra en las Figuras 2A y 2B, el dispositivo puede incluir múltiples masas impregnadas, algunas de las cuales son de diferente tamaño. Por ejemplo, el dispositivo de las Figuras 2A y 2B incluye tres masas impregnadas de tamaño desigual: dos láminas delgadas de la invención de igual tamaño y la lámina restante de un tamaño diferente, todas imbuidas con un agente activo.
Se puede apreciar que se pueden cargar diferentes cantidades de dosis de la sustancia activa en el dispositivo de administración de sustancias, proporcionando así la oportunidad de modificar las dosis administradas en la cavidad corporal del animal o del ser humano. En consecuencia, el dispositivo de administración de sustancias permite un perfil de administración de fármacos particular que se adapta a la aplicación y necesidades particulares del animal.
La liberación del fármaco desde el dispositivo de administración de sustancias está influenciada por el área superficial,
el espesor de la silicona o la carga de fármaco. Por lo tanto, se pueden predeterminar la velocidad (cantidad por día), el alcance (cantidad total liberada o uso del fármaco) y la duración (duración del tratamiento). Además, el dispositivo de administración de sustancias se puede fabricar con diferentes polímeros, estando cada polímero diferente unido a la misma forma plástica de diseño adecuado, permitiendo así diferentes velocidades de liberación de diferentes fármacos, ya sea simultánea o secuencialmente desde el mismo dispositivo.
Las Figuras 1 y 2 ilustran algunos posibles diseños no limitantes que incorporan el dispositivo de administración de sustancias unido a una forma plástica de diseño adecuado que es adecuada para su inserción en una variedad de cavidades corporales de animales o humanos. Es obvio que se requieren diferentes formas para diferentes cavidades corporales, y también que se requieren diferentes tamaños de la misma forma para la misma cavidad corporal de diferentes especies. Los diferentes tamaños y formas permiten facilidad de inserción, facilidad de extracción, comodidad, seguridad y retención de la forma en las diferentes cavidades corporales de las diferentes especies.
Se han descrito aspectos de la presente invención únicamente a modo de ejemplo y se debe apreciar que se pueden realizar modificaciones y adiciones sin apartarse del alcance de las reivindicaciones del Documento de Patente.
Ejemplo 1 - Dispositivo de administración de progesterona
El uso de un dispositivo de administración de la presente invención proporciona la capacidad de regular el área superficial, el espesor y la carga de fármaco del dispositivo de administración de sustancias, permitiendo al formulador influir en los niveles de dosis y regular el perfil de liberación del agente activo a través de una variedad de medios.
Por ejemplo, al optimizar la cantidad de progesterona, el % p/p de la carga de progesterona, el espesor de la silicona y/o el área superficial se pueden reducir o superar los problemas asociados con la progesterona residual en los dispositivos de administración de fármacos administrados por vía intravaginal existentes que contienen progesterona para el control del estro del ganado completamente desarrollado. La mejora del uso de la progesterona mediante una carga óptima o la modificación del espesor de la silicona crea una liberación más eficiente del fármaco, lo que da como resultado una reducción del residuo. Por lo tanto, se logra la liberación de la progesterona según los requisitos específicos de la dosis mientras se proporciona un residuo mínimo y se satisfacen las necesidades específicas del tratamiento.
Se diseñó una serie de experimentos para demostrar que el dispositivo de administración intravaginal se puede fabricar, insertar en la vagina de reses, permanecer en su lugar durante el tratamiento, extraer de la vagina al final del tratamiento y producir efectos biológicos similares a los insertos intravaginales disponibles comercialmente que se encuentran actualmente en el mercado.
1. Estudios en animales intactos.
Este estudio examina el efecto de diversas características del dispositivo de administración, tales como el área superficial, el espesor de la masa impregnada, la carga de formulación (% p/p), sobre los perfiles de progesterona en plasma en animales intactos.
1.1 Metodología
En este estudio, 24 reses de ternera Brangus con ovarios intactos que pesaban entre 300 y 450 kg recibieron dispositivos de administración intravaginales como se muestra en la Tabla 2.
La Figura 1 muestra los dispositivos usados en los estudios in vivo. Básicamente, los dispositivos usados en los ensayos in vivo incluyeron una estructura base de nailon con una distancia de punta a punta de 14,5 cm y una longitud del cuerpo de 12,0 cm cubierta con almohadillas que comprendían silicona de varios espesores (0,3 o 0,5 mm) que contenían progesterona en cargas en % p/p de 15,8 o 21 % p/p. El área superficial de los dispositivos osciló entre 115 y 450 cm2, y las cargas iniciales oscilaron entre 400 y 2.570 mg. El peso de las masas impregnadas de silicona osciló entre 1.800 y 12.500 mg con volúmenes que variaron entre 35 y 225 cm3. Las masas impregnadas estaban orientadas en el mismo plano que la bisagra, pero también podrían haber estado perpendiculares a la bisagra.
Todas las vacas inscritas se sometieron a un muestreo de sangre antes de la inserción del dispositivo de administración intravaginal. De este grupo, se seleccionaron 12 vacas que presentaban niveles cero de progesterona al comienzo del ensayo para su inclusión en el análisis de datos. La progesterona exógena que surge del dispositivo de administración intravaginal suprimiría la progesterona endógena de dichos animales, por lo que los niveles de progesterona medidos en la sangre de estas vacas solo surgirían del dispositivo de administración intravaginal. Los dispositivos de administración intravaginal se administraron en la vagina mediante un aplicador de plástico. Los dispositivos de administración se dejaron colocados durante siete días antes de retirarlos.
Durante el ensayo se registraron la salud animal, la producción de mucosa y la velocidad de retención. Se recogieron muestras de sangre en tubos heparinizados diariamente inmediatamente antes de la inserción, cada día del período de tratamiento y durante los tres días posteriores a la retirada del inserto. El plasma se separó mediante centrifugación y se almacenó a -20°C para su posterior análisis de progesterona. Las concentraciones de progesterona en plasma
se determinaron usando un kit RIA Progesterone (Beckman Coulter). Se representaron gráficamente la concentración de progesterona en el plasma frente al tiempo (días).
Tabla 2. Diseño de los dispositivos usados en el ensayo.
Los dispositivos de administración intravaginal que se retiraron el día siete se enjuagaron con agua limpia, se secaron al aire y se almacenaron hasta que se determinó el contenido residual de progesterona. El contenido residual de progesterona se determinó mediante el uso de un método de extracción alcohólica que implicó colocar las masas impregnadas del dispositivo de administración intravaginal en una botella de plástico de 250 ml. A esto se le añadieron 200 ml de SDA (etanol desnaturalizado que contenía 50 ml de metanol). La botella se dejó durante más de 17 horas con agitación manual ocasional hasta la extracción completa de la progesterona. El contenido de fármaco se cuantificó mediante UV a 239 nm después de una dilución adecuada.
Al final del estudio se registró el número de dispositivos de administración intravaginal que aún quedaban en la vagina. Las tasas de retención se determinaron a partir del conocimiento del número inicial que se administró y del número que aún quedaba en la vagina del animal al final del período de inserción.
La reacción vaginal al inserto se determinó el día de la extracción observando la aparición de producción de mucosa al final del período de tratamiento.
1.2 Resultados
Todos los insertos se retuvieron durante el período de inserción de siete días, lo que proporcionó una tasa de retención del 100 % en este estudio. Esta tasa de retención es comparable a la de los insertos intravaginales disponibles comercialmente.
Las cantidades de mucosa observadas tras la extracción variaron entre las inserciones intravaginales. Cuanto más pequeño era el inserto intravaginal, menos copiosas eran las secreciones vaginales. Se observó que el dispositivo de administración intravaginal con el área superficial más pequeña producía cantidades similares o ligeramente superiores a las observadas con los insertos CIDR Cattle disponibles comercialmente. Se observó que los dispositivos de administración intravaginal con la mayor área superficial producían copiosas cantidades de secreciones de mucosas claras que recuerdan a los volúmenes observados cuando se usaba el inserto de espiral PRID previamente
disponible comercialmente.
En la Figura 3 se muestran los niveles sanguíneos en las vacas.
Todos los dispositivos de administración intravaginal probados produjeron un perfil de progesterona en plasma similar a los insertos intravaginales disponibles comercialmente. Todos los dispositivos de administración intravaginal produjeron un aumento en los niveles de progesterona en plasma que luego se mantuvo hasta que se retiró el dispositivo de administración. Después de retirar el dispositivo de administración intravaginal, los niveles de progesterona en plasma cayeron a niveles basales.
Los dispositivos de administración intravaginal 1 (115 cm2, 21 % p/p, 0,5 mm) y 2 (115 cm2, 21 % p/p, 0,3 mm) compararon el efecto del espesor de la masa impregnada sobre los niveles de progesterona en plasma cuando se mantuvieron constantes el área superficial de la masa impregnada (115 cm2) y la carga de fármaco (21 % p/p). Los dispositivos de administración intravaginal de masa impregnada de diferentes espesores mostraron incrementos y mantenimiento similares de los niveles de progesterona en plasma. Los dispositivos de administración intravaginal 4 (450 cm2, 21 % p/p, 0,5 mm) y 5 (450 cm2, 21 % p/p, 0,3 mm) también compararon el efecto del espesor de la masa impregnada sobre los niveles de la progesterona en plasma cuando se mantuvieron constantes una masa impregnada más grande con un área superficial (450 cm2) y la misma carga de fármaco (21 % p/p).
Los dispositivos de administración intravaginal 5 (450 cm2, 21 % p/p, 0,3 mm) y 6 (450 cm2, 15,8% p/p, 0,3 mm) compararon el efecto de la concentración de progesterona (% p/p) en diferentes masas impregnadas cuya superficie (450 cm2) y el espesor (0,3 mm) se mantuvieron constantes. Los dispositivos de administración intravaginal de diferentes % p/p mostraron incrementos y mantenimiento similares de los niveles de progesterona en plasma.
Los dispositivos de administración intravaginal más grandes (dispositivos 4, 5 y 6 - 450 cm2) mostraron niveles en plasma más altos en comparación con el dispositivo de tamaño mediano (dispositivo 3 - 195 cm2) y los dispositivos de tamaño pequeño (dispositivos 1 y 2 - 115 cm2).
Este resultado significa que se puede variar el área superficial, por ejemplo, para personalizar el dispositivo para diferentes perfiles de administración, tales como los que se requerirían para su uso en reses de zona tropical (producción de leche de <25 L) o, por ejemplo, en reses Holstein de alta lactancia (>45 L).
La Tabla 3 muestra la carga inicial de progesterona, el % p/p y el contenido residual de progesterona en cada uno de los diferentes dispositivos de administración intravaginal investigados en el estudio después de un período de inserción de 7 días.
Tabla 3. Carga inicial de progesterona y contenido residual de progesterona en cada uno de los diferentes dispositivos de administración intravaginal investigados en el estudio después de un período de inserción de 7 días
Tanto la carga inicial de progesterona antes de la inserción como la cantidad de progesterona liberada del inserto durante 7 días variaron con el espesor de la masa impregnada y el área superficial. Para cualquier área superficial dada, las cargas residuales de progesterona y el % residual de la carga inicial fueron más bajos en los insertos intravaginales más delgados. La cantidad de progesterona liberada por día fue la misma para insertos de la misma superficie independientemente del espesor de la masa impregnada o de la carga inicial de progesterona. La cantidad
de progesterona liberada por día aumentó con el aumento de la superficie del inserto. La cantidad de progesterona liberada por unidad de área por día fue similar para todos los insertos estudiados.
2. Estudios en animales intactos - Velocidad de liberación de fármacos in vivo
2.1 Metodología
En este estudio, 72 reses de ternera Brangus con ovarios intactos que pesaban entre 300 y 450 kg recibieron dispositivos de administración intravaginal de diversas áreas superficiales y espesor de piel que se formularon con varios % p/p de cargas de fármaco (ver la Tabla 1). El perfil de liberación del fármaco in vivo del dispositivo de administración intravaginal se determinó administrando el dispositivo de administración intravaginal en la vagina de las reses usando un aplicador de plástico y, después de dejarlos en su lugar durante períodos de tiempo variables (3, 4, 5, 6 y 7 días), se extrajeron los dispositivos de administración intravaginal (n > 2 por período de tiempo). Después de la extracción, se determinó la cantidad restante de progesterona en cada dispositivo de administración intravaginal dentro de cada dispositivo usando un método de extracción alcohólica que implicó colocar las masas impregnadas del dispositivo de administración intravaginal en una botella de plástico de 250 ml. A esto se le añadieron 200 ml de SDA (etanol desnaturalizado que contenía 50 ml/l de metanol). La botella se dejó durante más de 17 horas con agitación manual ocasional hasta la extracción completa de la progesterona. El contenido del fármaco se cuantificó mediante UV a 239 nm después de una dilución adecuada. Se trazaron gráficas de la cantidad de progesterona liberada por el dispositivo de administración intravaginal frente al tiempo (días).
2.2 Resultados
A lo largo de la duración de la inserción, cada uno de los dispositivos de administración intravaginal liberaba más progesterona, de manera similar a los dispositivos intravaginales disponibles comercialmente.
La Figura 4 muestra un gráfico de la cantidad de progesterona liberada frente al tiempo (días) para cada uno de los diferentes dispositivos de administración intravaginal investigados en el estudio.
Al comparar el dispositivo de administración intravaginal 1 (115 cm2, 21 % p/p, 0,5 mm) con el 2 (115 cm2, 21 % p/p, 0,3 mm) y el dispositivo de administración 4 (450 cm2, 21 % p/p, 0,5 mm) con el 5 (450 cm2, 21 % p/p, 0,3 mm) se puede observar que si el área superficial y la concentración de la progesterona (% p/p) se mantienen constantes, y sólo se varía el espesor de la masa impregnada, se obtienen resultados similares de los perfiles de liberación de la progesterona in vivo.
Este resultado permite que la masa o masas impregnadas más delgadas alcancen perfiles de liberación de progesterona equivalentes.
Los dispositivos de administración intravaginal 3 (195 cm2, 15,8 % p/p, 0,3 mm) y 6 (450 cm2, 15,8 % p/p, 0,3 mm) muestran que el aumento del área superficial del dispositivo de administración intravaginal da como resultado un aumento en la cantidad de fármaco liberado. Esta observación se respalda al comparar los dispositivos de administración 1 (115 cm2, 21 % p/p, 0,5 mm) y 4 (450 cm2, 21 % p/p, 0,5 mm) y los dispositivos de administración 2 (115 cm2, 21 % p/p, 0,3 mm) y 5 (450 cm2, 21 % p/p, 0,3 mm).
Este resultado significa que se puede variar el área superficial, por ejemplo, para personalizar el dispositivo para diferentes perfiles de administración, tal como los que se requerirían para su uso en reses de la zona tropical (producción de leche de <25 L) o, por ejemplo, en las reses Holstein de alta lactancia. (>45 L).
Se estimaron las velocidades de liberación de los fármacos para cada dispositivo de administración intravaginal diferente y estas se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Velocidades de liberación de fármacos para cada dispositivo de administración intravaginal.
La Tabla 4 muestra que todos los insertos de la misma área superficial liberaron fármaco a la misma velocidad de liberación independientemente de la carga de fármaco y del espesor de la masa impregnada a cada área superficial estudiada porque cada inserto en el estudio fue diseñado para asegurar que la carga en % p/p estaba por encima del 10% p/p según se requería. Esta información se puede usar para diseñar un dispositivo de administración intravaginal con las velocidades de liberación apropiadas que conduzcan a las cantidades mínimas de silicona y progesterona necesarias para este propósito, lo que resulta en un inserto intravaginal de bajo costo de fabricación que administra suficiente progesterona a la velocidad de liberación correcta durante el período de inserción para controlar
completamente el ciclo estral de las reses.
La Tabla 5 muestra la carga inicial de progesterona, el % p/p y el contenido residual de progesterona en cada uno de los diferentes dispositivos de administración intravaginal investigados en el estudio después de un período de inserción de 7 días.
Tabla 5. Carga de progesterona inicial y contenido residual de progesterona en cada uno de los diferentes dispositivos de administración intravaginal investigados en el estudio después de un período de inserción de 7 días.
La carga inicial de progesterona antes de la inserción y la cantidad de progesterona liberada del inserto durante 7 días variaron con el espesor de la masa impregnada y el área superficial. Para cualquier área superficial dada, las cargas residuales de progesterona y el % residual de la carga inicial fueron más bajos en los dispositivos de administración intravaginal más delgados. La cantidad de progesterona liberada por día fue la misma para los dispositivos de administración intravaginal de la misma superficie, independientemente del espesor de la masa impregnada o de la carga inicial de progesterona. La cantidad de progesterona liberada por día aumentó con el aumento de la superficie del inserto. La cantidad de progesterona liberada por unidad de área por día fue similar para todos los dispositivos de administración intravaginal estudiados.
Las observaciones de los residuos resaltan una ventaja de los dispositivos de administración intravaginal sobre los insertos disponibles comercialmente. El uso de masas impregnadas más delgadas (0,3 mm) da como resultado que la cantidad residual de progesterona que queda en un dispositivo de administración intravaginal sea menor (menos de 90 mg) en comparación con los insertos disponibles comercialmente (por ejemplo, el inserto para reses CIDR 1900 y los insertos para reses CIDR 1380 que presentan un contenido residual de progesterona después de 7 días de inserción de 1.250 mg y 730 mg, respectivamente).
Ejemplo 3 - Fabricación de láminas planas mediante moldeo por extrusión
Se pesa con precisión progesterona (21 % en peso) y se añade a una cantidad suficiente de material de silicona pesado con precisión y se mezclan homogéneamente mediante un agitador de paletas.
La mezcla de silicona/progesterona se introduce en un barril. Luego, el plástico se fuerza a través de un orificio en una matriz de acero personalizada con la forma de la sección transversal de la pieza deseada, formando una pieza de trabajo continua de hoja plana.
La pieza de trabajo se enfría y luego se corta en la forma deseada usando cortadores de formas predefinidas antes de unirla a un lomo preformado fabricado mediante moldeo por inyección.
Ejemplo 4 - Fabricación de láminas planas mediante moldeo por inyección
Se pesa con precisión progesterona (21 % en peso) y se añade a una cantidad suficiente de material de silicona pesado con precisión y se mezclan homogéneamente mediante un agitador de paletas.
Las dos mitades del molde se cierran de forma segura y la unidad de sujeción accionada hidráulicamente ejerce la fuerza suficiente para mantener el molde cerrado de forma segura mientras se inyecta el material.
A continuación, se introduce la mezcla en la máquina de moldeo por inyección y la unidad de inyección la hace avanzar hacia el molde. Luego se inyecta en el molde una cantidad (dosis) medida con precisión de una mezcla de silicona y
progesterona. Luego se calienta la silicona que se encuentra dentro del molde para su curado.
Después de que haya pasado suficiente tiempo, la lámina plana de silicona/progesterona calentada se retira del molde. Una vez expulsada la pieza, el molde se cierra con las abrazaderas para inyectar la siguiente dosis.
A continuación se deja enfriar la pieza de lámina plana de silicona/progesterona curada. Las láminas planas curadas enfriadas se unen luego a una base preformada fabricada mediante moldeo por inyección.
Claims (12)
1. Un dispositivo de administración insertable, retenible y extraíble de una cavidad corporal de un mamífero no humano objetivo, comprendiendo el dispositivo de administración
una estructura elástica (2) formada a partir de un polímero, y
una o más masas impregnadas (1) con una forma de lámina, con un espesor de 0,1 a 0,95 mm, que están impregnadas con uno o más agentes activos para su administración al mamífero no humano objetivo tras su inserción y retención en el mamífero no humano objetivo, y
estando cada una de las una o más masas impregnadas (1) soportadas por la estructura elástica (2) en al menos dos o más puntos de unión separados, y
la relación entre el área superficial de la masa o masas impregnadas (1) y la masa de una o más masas impregnadas (1) es de 12:1 a 60:1 cm2-g'1.
2. Un dispositivo de administración de la reivindicación 1, en donde la masa o masas impregnadas (1)
a) son sustancialmente laminares para comprender de ese modo dos caras opuestas, o
b) son planas, o
c) incluye(n) aberturas, festones o protuberancias para enganchar las protuberancias, salientes o resaltes de la estructura, o
d) están formadas a partir de un polímero, o
e) contienen uno o más agentes activos, o
f) cualquier combinación de (a) a (e).
3. Un dispositivo de administración de la reivindicación 1 o 2, en donde la estructura (2)
a) presenta sustancialmente la totalidad de cada cara de la masa o masas impregnadas (1) a la exposición a un fluido de la cavidad corporal cuando está retenido en la misma, o
b) tiene forma de "T", "t", "Y", "V", "C", "X" o "M", o forma de trapecio, cometa o diamante, o
c) tiene una condición desplegada y no desplegada, o
d) incluye una o más proyecciones desde el cuerpo principal del dispositivo, o
e) incluye resaltes o protuberancias sobre las cuales parte de una cara se sujeta a una o más masas impregnadas (1) a la estructura (2), o
f) tiene la forma de una estructura (2) para soportar la una o más masas impregnadas (1), o
g) cualquier combinación de (a) a (f).
4. Un dispositivo de administración según la reivindicación 3, en donde el polímero se selecciona entre policarbonato, polietileno, polipropileno, nailon y una combinación de los mismos.
5. Un dispositivo de administración de la reivindicación 3 o 4, en donde el dispositivo de administración comprende a) 2 a 10 g de polímero, o
b) 1 a 8 cm3 de polímero.
6. Un dispositivo de administración de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el polímero se selecciona de un polímero termoestable no degradable, un polímero termoplástico no degradable, un polímero biodegradable o una combinación de los mismos, y opcionalmente en donde el polímero está formado a partir de silicona, etileno acetato de vinilo, policaprolactona, caucho natural, caucho de estireno-butadieno, poliuretano, poliamida, nailon, polietileno de baja densidad, polietileno de alta densidad, polipropileno, policarbonato, poliéster, poliacrilonitrilo, poliolefina, acrílico, poli(metacrilato de metilo), poli(cloruro de vinilo), poli(fluoruro de vinilo), polimetacrilato, poliestireno de alto impacto, poliestireno, polisulfona, polibutadieno, poliariletercetona, poli(tereftalato de etileno), ácido poliglicólico, ácido poliláctico, ácido poliláctico-co-glicólico, almidones, poli(succinato de butileno), poli(p-dioxano), poli(3-hidroxibutirato) o una combinación de los mismos.
7. Un dispositivo de administración de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la masa impregnada (1), o cada una, contiene del 1 al 75 % en peso del agente activo.
8. Un dispositivo de administración de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde las masas impregnadas (1) tienen al menos dos superficies de sustancialmente la misma área superficial, estando ambas áreas superficiales sustancialmente expuestas al fluido de la cavidad corporal al insertarse en el mamífero no humano objetivo, y en donde al menos del 70 al 95 % del área superficial de ambas superficies está expuesta al fluido de la cavidad corporal tras la inserción en el mamífero no humano objetivo.
9. Un método para fabricar un dispositivo de administración para su inserción en una cavidad corporal de un mamífero no humano objetivo que comprende
proporcionar una estructura elástica (2) formada por un polímero,
moldear una o más masas impregnadas (1) con forma de lámina y con un espesor de 0,1 a 0,8 mm, y unir la una o más masas impregnadas moldeadas (1) a la estructura resiliente (2) de modo que la una o más masas impregnadas moldeadas (1) estén soportadas por la estructura resiliente (2) en al menos dos o más puntos de unión separados, y
la relación entre el área superficial de la masa o masas impregnadas (1) y una masa del polímero de la estructura elástica (2) es de 12:1 a 60:1 cm2 gramo_1.
10. Un método de la reivindicación 9, en donde la una o más masas impregnadas moldeadas (1)
a) se fabrican mediante moldeo por compresión, extrusión, colada o moldeo por inyección, o
b) incluyen al menos dos o más hendiduras, orificios o aberturas para facilitar la fijación a la estructura (2), o c) están cada una unidas a la estructura (2), o
d) son retenidas por la estructura (2) con o sin ninguna conexión de cualquiera región facial de la una o más masas en la estructura (2), o
e) se mantienen exteriormente sobre la estructura (2), o
f) se mantienen dentro de la estructura (2), o
g) cualquier combinación de (a) a (f).
11. Un método de la reivindicación 9 o 10, en donde las aberturas de unión se moldean en las masas impregnadas (1).
12. Un método de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde la una o más masas impregnadas moldeadas (1) están unidas a la estructura (2), pero están espaciadas de la estructura (2).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NZ70988215 | 2015-07-09 | ||
PCT/NZ2016/050113 WO2017007342A1 (en) | 2015-07-09 | 2016-07-11 | A drug delivery device |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2956708T3 true ES2956708T3 (es) | 2023-12-26 |
Family
ID=57685921
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES16821716T Active ES2956708T3 (es) | 2015-07-09 | 2016-07-11 | Un dispositivo de administración de fármacos |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP4230177A1 (es) |
JP (2) | JP7255038B2 (es) |
AR (1) | AR105308A1 (es) |
AU (1) | AU2016291095B2 (es) |
CA (1) | CA2991017A1 (es) |
ES (1) | ES2956708T3 (es) |
MX (1) | MX2018000355A (es) |
WO (1) | WO2017007342A1 (es) |
ZA (1) | ZA201800586B (es) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20230049584A1 (en) * | 2020-02-07 | 2023-02-16 | Agilis International Limited | Device for insertion into a cavity |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ200564A (en) | 1982-05-10 | 1987-03-06 | Ahi Operations Ltd | Device for slowly releasing chemicals into body cavities of animals |
NZ207341A (en) | 1984-03-01 | 1988-02-29 | Harvey Alex Ind Ltd | Device containing chemical impregnants for insertion into a body cavity of an animal |
NZ230023A (en) | 1989-07-21 | 1993-02-25 | Carter Holt Harvey Plastic Pro | Removable intra-vaginal retention device for veterinary use |
NZ286492A (en) * | 1996-05-01 | 1998-02-26 | Dec International Nz Ltd Subst | Intra vaginal devices for synchronising oestrus of animals is made up of cured silicone rubber material with 5% by weight of progesterone |
US6444224B1 (en) * | 1997-05-28 | 2002-09-03 | Interag | Intra-vaginal device for pigs |
NZ330596A (en) * | 1998-06-05 | 2001-02-23 | Dec Res | Intravaginal devices allowing for increased uptake of active ingredients |
AU741072B2 (en) | 1998-02-13 | 2001-11-22 | Vetoquinol Usa, Inc. | Drug delivery system |
NZ509894A (en) | 2001-02-09 | 2002-11-26 | Interag | A "T" or "Y" shaped intravaginal device suitable for delivery of pharmaceuticals such as progesterone |
WO2009109966A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Elan Ziv | Vaginal carrier for the controlled release of substances |
FI20085277A0 (fi) * | 2008-04-02 | 2008-04-02 | Bayer Schering Pharma Oy | Kohdunsisäinen järjestelmä |
DK2999407T3 (da) * | 2013-05-20 | 2023-02-20 | St Reproductive Tech Llc | Sensorapparat og forbundne systemer og fremgangsmåder |
WO2016056926A1 (en) * | 2014-10-09 | 2016-04-14 | Ulti Pharmaceuticals Limited | A substance delivery device |
-
2016
- 2016-07-11 CA CA2991017A patent/CA2991017A1/en active Pending
- 2016-07-11 WO PCT/NZ2016/050113 patent/WO2017007342A1/en active Application Filing
- 2016-07-11 ES ES16821716T patent/ES2956708T3/es active Active
- 2016-07-11 EP EP23168114.9A patent/EP4230177A1/en active Pending
- 2016-07-11 MX MX2018000355A patent/MX2018000355A/es unknown
- 2016-07-11 AU AU2016291095A patent/AU2016291095B2/en active Active
- 2016-07-11 JP JP2018521171A patent/JP7255038B2/ja active Active
- 2016-07-11 EP EP16821716.4A patent/EP3319549B1/en active Active
- 2016-07-11 AR ARP160102098A patent/AR105308A1/es active IP Right Grant
-
2018
- 2018-01-29 ZA ZA2018/00586A patent/ZA201800586B/en unknown
-
2022
- 2022-02-07 JP JP2022017424A patent/JP2022066212A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180200036A1 (en) | 2018-07-19 |
NZ739675A (en) | 2020-10-30 |
AU2016291095A1 (en) | 2018-03-01 |
CA2991017A1 (en) | 2017-01-12 |
AU2016291095B2 (en) | 2021-04-29 |
BR112018000479A2 (pt) | 2018-09-18 |
WO2017007342A1 (en) | 2017-01-12 |
EP3319549A1 (en) | 2018-05-16 |
ZA201800586B (en) | 2018-12-19 |
JP2018520829A (ja) | 2018-08-02 |
JP2022066212A (ja) | 2022-04-28 |
EP4230177A1 (en) | 2023-08-23 |
AR105308A1 (es) | 2017-09-20 |
MX2018000355A (es) | 2018-08-16 |
JP7255038B2 (ja) | 2023-04-11 |
EP3319549B1 (en) | 2023-06-21 |
EP3319549A4 (en) | 2019-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2032923C (en) | Long-term delivery device including loading dose | |
US6444224B1 (en) | Intra-vaginal device for pigs | |
US6352524B1 (en) | Active delivery device with reduced passive delivery | |
US20060051391A1 (en) | Device for the controlled administration of substances to be inserted in a body cavity | |
ES2265181T3 (es) | Sistema de administracion de farmacos. | |
Thomasy et al. | Transdermal fentanyl combined with nonsteroidal anti‐inflammatory drugs for analgesia in horses | |
AU2017205773A1 (en) | Drug release device and use | |
PL84500B1 (es) | ||
ES2956708T3 (es) | Un dispositivo de administración de fármacos | |
KR0137261B1 (ko) | 소수성 부하물을 함유하는 지효성 전달 장치 | |
US12097090B2 (en) | Drug delivery device | |
WO2016056926A1 (en) | A substance delivery device | |
BR112018000479B1 (pt) | Dispositivo de entrega passível de inserção, retenção e retirada de uma cavidade de corpo de um mamífero-alvo não humano e método para fabricar um dispositivo de entrega para inserção em uma cavidade de corpo de um mamífero-alvo não humano | |
NZ739675B2 (en) | A drug delivery device | |
US20230049584A1 (en) | Device for insertion into a cavity | |
AU755686B2 (en) | Active delivery device with reduced passive delivery | |
NZ521404A (en) | Method for maintaining progesterone plasma levels | |
NZ314175A (en) | Intra-vaginal delivery device including a bladder of variable volume and gas generating means | |
NZ329337A (en) | Automatic injection of liquid by delivery device system with reduced passive delivery | |
NZ337350A (en) | Body implantable device comprising a reservoir and gas generating means for the delivery of progesterone |