ES2948111T3 - Sistemas, métodos y dispositivos para esterilizar soluciones antisépticas - Google Patents

Abstract

Un método para esterilizar una solución antiséptica incluye proporcionar una pluralidad de recipientes que contienen la solución antiséptica, teniendo la solución antiséptica una pureza inicial, seleccionando una temperatura de esterilización de aproximadamente 85 °C a aproximadamente 135 °C y un tiempo de esterilización de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 19 horas, calentando la solución antiséptica en la pluralidad de recipientes a la temperatura de esterilización seleccionada, manteniendo la temperatura durante el tiempo de esterilización seleccionado, y terminando el calentamiento de la solución antiséptica cuando expira el tiempo de esterilización. Después de finalizar el calentamiento, la solución antiséptica en varios recipientes tiene una pureza posterior a la esterilización. La temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización se seleccionan de manera que después de terminar el calentamiento, la solución antiséptica sea estéril y tenga una pureza post-esterilización de al menos aproximadamente 92% y el cambio en puntos porcentuales en la pureza desde la pureza inicial hasta la post-esterilización. la pureza es como máximo aproximadamente 5%. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sistemas, métodos y dispositivos para esterilizar soluciones antisépticas

Campo de la invención

Los aspectos de la presente invención se relacionan con el campo de la esterilización y, en particular, con la esterilización de soluciones antisépticas tópicas.

Antecedentes de la invención

En los Estados Unidos actualmente no existen regulaciones con respecto a los requisitos de esterilización de las soluciones antisépticas tópicas. Por lo tanto, las soluciones antisépticas que se venden actualmente en los Estados Unidos generalmente no se someten a un proceso de esterilización. Sin embargo, en otras jurisdicciones, como los países de la Unión Europea (UE), se requiere cierto grado de esterilización. Una solución antiséptica conocida que contiene gluconato de clorhexidina al 2 % p/v en isopropanol al 70 % v/v en agua, fabricada por CareFusion Corp., se esteriliza para los países de la UE utilizando un método de esterilización conocido.

El método conocido de esterilización implica el tratamiento térmico de ampollas de vidrio que contienen la solución de gluconato de clorhexidina en un horno de convección a 76-80 °C durante 24-31 horas. Actualmente se considera que se necesita una temperatura relativamente baja y un tiempo de procesamiento relativamente largo para esterilizar suficientemente la solución sin degradar demasiado las moléculas antimicrobianas, evitando así reducir la concentración y la pureza del gluconato de clorhexidina contenido en ella como antiséptico. La degradación de las moléculas antimicrobianas crea impurezas no deseadas y reduce la concentración general de la fracción de fármaco activo. Las regulaciones en los Estados Unidos y los países de la UE limitan la cantidad de impurezas que pueden estar presentes en la solución antiséptica. Además, un horno de convección, que utiliza aire para conducir el calor, es un proceso ineficiente porque el calentamiento inicial de la solución de temperatura ambiente (también denominada en el presente documento como tiempo de “aumento gradual”) y el enfriamiento final de la solución de nuevo a temperatura ambiente (también denominada en el presente documento como tiempo de “enfriamiento”) es relativamente larga. Por ejemplo, el tiempo de aumento gradual para que la solución alcance la temperatura de esterilización puede ser de 2 a 6 horas, mientras que el período de enfriamiento puede ser de 1 a 2 horas. En consecuencia, el tiempo que la solución de gluconato de clorhexidina se expone a la temperatura de esterilización (es decir, el tiempo a 76-80 °C) en el método conocido puede ser de 22 a 24 horas, mientras que el tiempo total de procesamiento (es decir, incluyendo el tiempo de aumento gradual, de esterilización y de enfriamiento) puede ser de alrededor de 25 a 32 horas.

La industria considera que la esterilización a alta temperatura no es adecuada debido a la degradación esperada. Véase, por ejemplo, Kelly M. Pyrek, “Sterility of Antiseptic Products: FDA Investigates, Deliberates on Potential Recommendations,” Infection Control Today (July 2013): 24-26 and Block, Seymour S. Disinfection, Sterilization, and Preservation. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkens, 322 — 323. 2001.

Por lo tanto, existe una necesidad no satisfecha en la técnica de un método de esterilización de soluciones antisépticas que tenga un tiempo de procesamiento más corto y más eficiente y proporcione una solución estéril mientras mantiene la pureza suficiente de la solución antiséptica para cumplir con los requisitos reglamentarios.

Técnica antecedente

El documento WO2015/105864 se publicó el 16 de julio de 2015 y reivindica una fecha de prioridad del 8 de enero de 2014. En él se divulga un método para esterilizar una solución antiséptica, que incluye proporcionar un recipiente que contenga la solución antiséptica, teniendo la solución antiséptica una pureza inicial, seleccionando una esterilización y un tiempo de esterilización, calentando la solución antiséptica, manteniendo la temperatura durante el tiempo seleccionado y terminando el calentamiento cuando expire el tiempo de esterilización. Las soluciones antisépticas incluyen una solución de clorexidina al 2 % en isopropanol al 70 % y el método utiliza un esterilizador de agua en cascada.

Graham W. Denton, “Chlorhexidine” in “Disinfection, sterilization and preservation”, January 2001, páginas 321-323, Lippincott, describe la esterilización de soluciones diluidas de clorhexidina en autoclave a 115 °C durante 30 minutos o a 121-123 °C durante 15 minutos (páginas 322-323).

El documento US4438011 divulga una solución acuosa isotónica adecuada para la esterilización de lentes de contacto blandas que comprende una sal de clorhexidina y un agente de ajuste de la tonicidad. La solución se llena en un recipiente y se esteriliza en autoclave a 116 °C durante 30 minutos.

La publicación de Internet “Esterilizador de agua en cascada supercalentada”, de fecha 4 de abril de 2012, divulga un dispositivo de esterilización basado en un esterilizador de agua en cascada estático que contiene medios de refrigeración, recipientes y estantes.

El documento US2014/138048 divulga un método para la esterilización a alta temperatura de una emulsión, en particular una preparación dermocosmética. El proceso de esterilización comprende calentar la emulsión hasta una temperatura de esterilización, mantener la emulsión a la temperatura de esterilización y enfriar la emulsión al vacío. Resumen de la invención

Los aspectos de la presente invención superan los problemas identificados anteriormente, así como otros, al proporcionar métodos para esterilizar de manera eficiente la solución antimicrobiana que comprende clorhexidina e isopropanol,

mientras se mantiene la eficacia antimicrobiana como antiséptico y la pureza de la fracción activa del fármaco para cumplir con los requisitos reglamentarios.

El método para esterilizar una solución antiséptica comprende proporcionar una pluralidad de recipientes que contienen la solución antiséptica, teniendo la solución antiséptica una pureza inicial y que comprende: (i) aproximadamente 2.0 % p/v de gluconato de clorhexidina; y (ii) alrededor del 70 % v/v de isopropanol; seleccionando una temperatura de esterilización de 90 °C a 135 °C y un tiempo de esterilización de 1 minuto a 19 horas; calentar la solución antiséptica en la pluralidad de recipientes a la temperatura de esterilización seleccionada; mantener la solución antiséptica en la pluralidad de recipientes a la temperatura de esterilización seleccionada durante el tiempo de esterilización seleccionado; y terminar el calentamiento de la solución antiséptica en la pluralidad de recipientes cuando expira el tiempo de esterilización seleccionado enfriando el agua del esterilizador de agua en cascada con el enfriador, en el que calentar la solución antiséptica a la temperatura de esterilización seleccionada y mantener la temperatura de esterilización seleccionada comprende poner en contacto el uno o más recipientes con agua en cascada durante el tiempo de esterilización, donde la temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización satisfacen una de las siguientes relaciones:

g) 90 °C ≤ y < 125 °C,

y ≥ -6.14 · ln x 123.2 para 1 ≤ x ≤ 552, y

y ≤ -10.6 · ln x 148.3 para 9 ≤ x ≤ 260, o

h) 125 °C ≤ y ≤ 135 °C,

x ≥ 1, y

y ≤ -10.6 · ln x 148.3 para 3.7 ≤ x ≤ 9

en el que y es la temperatura de esterilización y x es el tiempo de esterilización en minutos, por lo que después de terminar el calentamiento, la solución antiséptica en la pluralidad de recipientes es estéril y tiene una pureza posterior a la esterilización de al menos 98 % y un cambio de punto porcentual en la pureza de la pureza inicial a la pureza posterior a la esterilización de como máximo el 2 %.

En un aspecto, la temperatura de esterilización es de aproximadamente 95 °C y el tiempo de esterilización es de aproximadamente 90 minutos a aproximadamente 6.5 horas. En otro aspecto, la temperatura de esterilización es de aproximadamente 110 °C y el tiempo de esterilización es de aproximadamente 6 minutos a aproximadamente 90 minutos. En otro aspecto, la temperatura de esterilización es de aproximadamente 120 °C y el tiempo de esterilización es de aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 35 minutos.

Las ventajas adicionales relacionadas con aspectos de la presente invención se establecerán en parte en la descripción que sigue, y en parte se hará más evidente para los expertos en la técnica al examinar lo siguiente o al aprenderlo mediante la práctica.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un diagrama de flujo esquemático de un sistema de esterilización de ejemplo de acuerdo con ciertos aspectos de la presente invención; y

La Figura 2 es un gráfico de datos de temperatura de esterilización y tiempo de esterilización de acuerdo con ciertos aspectos de la presente invención.

Descripción detallada

Los aspectos de la presente invención superan los problemas identificados anteriormente, así como otros, al proporcionar métodos para esterilizar una solución antiséptica que comprende clorhexidina e isopropanol, mientras que mantiene la eficacia antimicrobiana y cumple con los requisitos reglamentarios. Se pueden ilustrar varios aspectos de un aplicador antiséptico con referencia a una o más realizaciones ejemplares. Como se usa en el presente documento, el término “ejemplar” significa “que sirve como ejemplo, caso o ilustración”, y no debe interpretarse necesariamente como preferido o ventajoso sobre otras realizaciones de los métodos de esterilización descritos en el presente documento.

El término “alrededor de”, como se usa aquí significa 5 % y más preferiblemente 1 % del valor proporcionado. Los aspectos de la presente invención incluyen un método para esterilizar una solución antiséptica contenida en un recipiente. El método incluye calentar la solución antiséptica contenida dentro de un recipiente o ampolla a una cierta temperatura y manteniendo la temperatura durante un cierto período de tiempo suficiente para esterilizar la solución mientras se mantiene la pureza suficiente de la solución antiséptica para cumplir con los requisitos reglamentarios. La eficacia antimicrobiana se relaciona directamente con la pureza de la solución antiséptica. Generalmente, cuando la pureza de las moléculas antisépticas es demasiado baja, la solución no es tan eficaz como una solución antimicrobiana. Además, niveles más altos de impurezas dentro de una solución antiséptica pueden tener un impacto nocivo en la salud del paciente.

El recipiente es preferiblemente una estructura autónoma, formada por un material adecuado para contener la solución antiséptica. En un aspecto, el recipiente puede estar hecho de un material frágil de manera que al aplicar suficiente fuerza, el recipiente se rompa. Por ejemplo, el material puede comprender plástico o vidrio. Los términos “recipiente” y “ampolla” se usan indistintamente en este documento. La pared del recipiente puede tener un espesor suficiente para soportar el proceso de esterilización, transporte y almacenamiento. Cuando el recipiente es frágil, el material y el grosor también pueden ser suficientes para permitir que el recipiente se rompa con la aplicación de presión localizada. El rango de espesor puede variar según el tamaño del recipiente. Los espesores de ejemplo para recipientes de vidrio o plástico incluyen desde alrededor de 0.15 mm hasta alrededor de 0.45 mm. En otro aspecto de ejemplo, el recipiente puede comprender un material no frágil, como un metal como una bolsa que comprende o consiste en un material polimérico y/o de lámina, acero, aluminio, etc., capaz de soportar el proceso de esterilización. Por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de papel aluminio similar a una retorta que tenga un material compuesto de polímero y papel aluminio. Un grosor de ejemplo de la bolsa puede ser de aproximadamente 0.002 pulgadas a 0.010 pulgadas.

Si bien las soluciones antisépticas son de particular interés en este documento, el recipiente puede contener alternativamente producto de fármacos, composiciones químicas, agentes de limpieza, cosméticos o similares. Por ejemplo, el recipiente puede llenarse con composiciones antisépticas (por ejemplo, composiciones que comprenden una o más moléculas antisépticas), preferiblemente una composición líquida o gel antimicrobiana. Por ejemplo, la solución antiséptica puede contener ingredientes no activos con funciones que incluyen humectación, suavizado de la piel, visualización, solubilidad, estabilidad, viscosidad, humectación, etc.

El recipiente puede contener solución antiséptica en cantidad suficiente, concentración suficiente y pureza suficiente para ser aplicada a una superficie deseada y tener un efecto antimicrobiano sobre la superficie deseada. En un aspecto, la superficie deseada es la piel de un paciente. Se apreciará que la cantidad de solución antiséptica puede variar. En un aspecto, la cantidad de solución antiséptica puede ser de 0.01 a 100 ml de antiséptico. Más preferiblemente, la cantidad de solución antiséptica necesaria puede ser de aproximadamente 0.5 a 60 ml y aún preferiblemente puede ser de aproximadamente 0.5 a 30 ml. Los ejemplos incluyen 0.67, 1, 1.5,3, 10.5, 25 y 26 ml de antiséptico. En una situación en la que se desee una mayor cantidad de solución, por ejemplo, 26 ml, se pueden implementar varios recipientes más pequeños en un solo aplicador (por ejemplo, dos recipientes de 13 ml).

La pureza de la solución de gluconato de clorexidina, cuando se aplica a la piel (por ejemplo, después del método de esterilización descrito en este documento) es de al menos el 98 %. Como se usa aquí, pureza significa el porcentaje de concentración de moléculas de gluconato de clorexidina en solución en relación con la concentración total de moléculas antisépticas más la concentración de sustancias que se derivan de la molécula de gluconato de clorexidina o están relacionadas con ella. Por ejemplo, una solución antiséptica pura al 95 % significa que si hay 100 moléculas que son moléculas antisépticas o moléculas derivadas o relacionadas con la molécula antiséptica, 95 de las moléculas son la molécula antiséptica y 5 de esas moléculas se derivan o están relacionadas con la molécula antiséptica. Estas moléculas derivadas o relacionadas con la molécula antiséptica tienen actividad antimicrobiana reducida o nula. Por lo tanto, una solución de menor pureza tendrá una menor eficacia antimicrobiana ya que se administran menos moléculas antisépticas objetivo a la piel del paciente. Al medir la concentración de moléculas antisépticas en solución en comparación con la concentración de moléculas antisépticas y moléculas derivadas o relacionadas con la molécula antiséptica, se puede determinar la pureza de la solución y si la pureza es suficiente para cumplir con los requisitos reglamentarios.

Se ha encontrado que cuando la solución antiséptica dentro del recipiente se lleva a una temperatura particular y se mantiene a esa temperatura durante un período de tiempo determinado, la solución se esteriliza lo suficiente mientras se mantiene una eficacia antimicrobiana suficiente como antiséptico y cumpliendo los requisitos reglamentarios. De acuerdo con la presente invención, la solución antiséptica que comprende clorhexidina e isopropanol se lleva a una temperatura (también denominada en el presente documento como “temperatura de esterilización”) de 90 °C a 135 °C.

Como se usa en este documento, el término “tiempo de esterilización” significa el período de tiempo en el que la solución está a la temperatura de esterilización. Es decir, el “tiempo de esterilización” no incluye el tiempo que tarda una solución en alcanzar la temperatura de esterilización (es decir, no incluye el tiempo de “aumento gradual”) y tampoco incluye el tiempo que tarda la solución en volver a la temperatura de esterilización. la temperatura a la que se encontraba la solución antes del calentamiento (es decir, no incluye el tiempo de “enfriamiento”). El tiempo que tarda la temperatura de la solución en alcanzar la temperatura de esterilización se denomina en este documento como el tiempo de “aumento gradual” y el tiempo para volver a la temperatura inicial se denomina en este documento como el tiempo de “enfriamiento”. Como se usa en este documento, el término “temperatura de esterilización” significa la temperatura o rango de temperatura que la solución alcanza y mantiene durante el tiempo de esterilización, independientemente de la temperatura inicial de la solución. Solo con fines ilustrativos, un tiempo de esterilización de 90 minutos y una temperatura de esterilización de 95 °C para una solución que comienza a 21 °C significaría que el período de tiempo que comienza desde el momento en que la solución alcanza los 95 °C y termina en el momento en que la solución cae por debajo de 95 °C durante el comienzo del proceso de enfriamiento es de 90 minutos. Por lo tanto, el tiempo que tarda la solución en subir de 21 °C a 95 °C (es decir, el tiempo de aceleración) y el tiempo que tarda la solución en volver a 21 °C (es decir, el tiempo de enfriamiento) es no incluido en el tiempo de esterilización.

El tiempo de esterilización y la temperatura de esterilización predeterminados proporcionados en este documento generalmente suponen que la exposición térmica durante el aumento gradual y el enfriamiento no contribuye a la esterilización del producto farmacéutico ya que, a pequeña escala, estos procesos pueden considerarse instantáneos. Sin embargo, a escala comercial, el tiempo empleado en calentar el producto contribuirá a la letalidad general del proceso de esterilización, lo que permitirá reducir el tiempo de esterilización en estado estacionario. Cuando se aplican las contribuciones de aumento gradual y enfriamiento al ciclo, la esterilización del producto de fármaco puede describirse mediante el valor F calculado para cada tiempo de esterilización y temperatura de esterilización predeterminados mediante la siguiente ecuación (consulte “Laboratory Manual for Food Canners and Processors”, Vol.

1, AVIPublishing Co., Westport, CT, 1968):

dónde:

T es la temperatura del producto esterilizado en un tiempo particular t.

At es el intervalo de tiempo entre mediciones posteriores de T

Ts = la temperatura de esterilización objetivo

z = un coeficiente de temperatura, normalmente asumido como igual a 10 °C, pero calculable para microorganismos específicos y por lo tanto una variable

Solo con fines ilustrativos, una temperatura de esterilización de 121 °C con un tiempo de esterilización predeterminado de 6 minutos (es decir, el aumento y el enfriamiento no contribuyen a la esterilización del producto de fármaco) corresponde a un valor F mínimo de 6 minutos a 121 °C (F121) para esterilizar el producto de fármaco. Este valor F mínimo requerido se puede usar para cuantificar un proceso en el que el aumento gradual y el enfriamiento contribuyen a la esterilización del producto de fármaco. En tal proceso, se puede calcular la contribución para el aumento y enfriamiento en el valor F mínimo requerido. Si durante un ciclo de esterilización definido por un F121 = 6 minutos no se alcanza una temperatura de 121 °C, los parámetros del ciclo aún podrían cumplirse según el cálculo de F121 como suma de la entrada térmica durante el ciclo real.

En un aspecto, el tiempo de esterilización puede ser no más de 19 horas, más preferiblemente no más de 13 horas, más preferiblemente no más de 5 horas, más preferiblemente no más de 3 horas, más preferiblemente no más de 2 horas , más preferiblemente no más de 1 hora, más preferiblemente no más de 40 minutos, más preferiblemente no más de aproximadamente 25 minutos, más preferiblemente no más de 6 minutos y más preferiblemente no más de 1 minuto.

Se ha descubierto que se pueden seleccionar combinaciones de temperatura de esterilización y tiempo de esterilización para proporcionar una solución antiséptica esterilizada que tenga suficiente pureza para cumplir con los requisitos reglamentarios cuando se usa como antiséptico. En la Tabla 10 se presentan ejemplos de combinaciones de temperatura de esterilización y tiempo de esterilización que proporcionan un cambio en la pureza de un 2 % como máximo.

Se ha descubierto que calentar la solución antiséptica contenida en el recipiente a las temperaturas de esterilización anteriores y mantener la temperatura durante los tiempos de esterilización anteriores esteriliza suficientemente la solución, manteniendo la pureza suficiente para cumplir con los requisitos reglamentarios. La cantidad de degradación de la molécula antiséptica se puede cuantificar midiendo la pureza inicial de la solución antiséptica antes del tiempo de aumento gradual (es decir, antes del proceso de llevar la solución a la temperatura de esterilización) y midiendo la pureza posterior a la esterilización de la solución antiséptica después del tiempo de enfriamiento (es decir, después de que la solución antiséptica vuelve a la temperatura que tenía antes del proceso de llevar la solución a la temperatura de esterilización). Por lo tanto, tal como se usa en este documento, la “pureza inicial” es la pureza antes del aumento gradual y la “pureza posterior a la esterilización” es la pureza de la solución después del enfriamiento. En un aspecto de la presente invención, la pureza inicial de la solución antiséptica puede ser de al menos un 94 %, preferiblemente de al menos un 97 % y más preferiblemente de al menos un 98 %. El significado de la pureza se proporciona arriba. Se encuentra que la solución post-esterilizada resultante tiene suficiente pureza para proporcionar la eficacia antimicrobiana deseada como antiséptico y para cumplir con los requisitos reglamentarios.

En un aspecto de ejemplo, se ha encontrado que las moléculas de gluconato de clorhexidina se degradan en una o más de las siguientes moléculas cuando se tratan con calor: N-[[6-[[[(4-clorofenil)carbamimidoil]carbamimidoil]-amino]hexil]carbamimidoil] urea, N-(4-clorofenil)guanidina, N-(4-clorofenil)urea, 1-(6-aminohexil)-5-(4-clorofenil)biguanida, N-(4-clorofenil)-N'-[[6-[[[(4-clorofenil)carbamimidoil]carbamimidoil]amino]hexil]carbamimidoil]urea, 1-(4-clorofenil)-5-[6-[[(fenilcarbamimidoil)carbamimidoil]amino]hexil]biguanida, 1-[6-(carbamimidoilamino)hexil]-5-(4-clorofenil)-biguanida y 4-cloroanilina. Así, en un aspecto de ejemplo, la pureza de la solución se puede determinar comparando la cantidad de clorhexidina con todas las sustancias relacionadas con el gluconato de clorhexidina mencionadas anteriormente. Sin embargo, cabe señalar que la lista anterior no es exhaustiva. Un experto en la materia podría determinar qué moléculas son degradantes de la molécula antiséptica después del proceso de esterilización.

Como se indicó anteriormente, la pureza de la solución antiséptica después de que finaliza el calentamiento y cuando la solución vuelve a la temperatura que tenía antes del proceso de llevar la solución a la temperatura de esterilización (por ejemplo, temperatura ambiente) se refiere aquí como la pureza posterior a la esterilización. Como se indicó anteriormente, la pureza posterior a la esterilización se mide preferiblemente cuando la solución antiséptica se ha enfriado porque puede ocurrir degradación durante el enfriamiento. En un aspecto de la presente invención, seleccionando una combinación apropiada de temperatura de esterilización y tiempo de esterilización, la pureza posterior a la esterilización se puede mantener relativamente cerca de la pureza inicial, sin dejar de ser estéril. En particular, la combinación de la temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización se eligen de manera que el cambio de punto porcentual en la pureza desde la pureza inicial hasta la pureza posterior a la esterilización sea como máximo de alrededor del 2 %. Debe entenderse que el cambio de puntos porcentuales se refiere a la diferencia absoluta de puntos porcentuales entre la pureza inicial y la pureza posterior a la esterilización. Por ejemplo, un cambio en la pureza inicial del 95 % a una pureza posterior a la esterilización del 90 % es un cambio de punto porcentual del 5 %.

Además de mantener una pureza suficiente, se ha descubierto que se puede seleccionar la combinación adecuada de temperatura de esterilización y tiempo de esterilización de modo que la solución sea estéril. Tal como se usa en el presente documento, estéril significa “esterilidad de 7 días” según se prueba siguiendo los procedimientos descritos en el Capítulo 55 de la Convención de la Farmacopea de EE. u U. (USP) “Biological Indicators — Resistance Performance Tests”, USP 36; Oficial del 1 de mayo de 2013. Estéril también significa completamente libre de microbios, inmediatamente después de la esterilización. En un aspecto, Geobacillus stearothermophilus puede usarse como microbio de prueba. Por lo tanto, en un aspecto, una solución estéril no tendría crecimiento de Geobacillus stearothermophilus mostrado por la prueba de “esterilidad de 7 días” descrita anteriormente. En otro aspecto, una solución inoculada con Geobacillus stearothermophilus estaría completamente libre de Geobacillus stearothermophilus viable inmediatamente después del método de esterilización.

En otro aspecto de la presente invención, se encontró que el método inventivo tiene un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de al menos aproximadamente 10-6 bajo una combinación particular de temperatura de esterilización y tiempo de esterilización. SAL es una medida de la probabilidad de que ocurra un microorganismo en un artículo después de un procedimiento de esterilización. Un SAL de 10-6 significa que hay una probabilidad de 1 entre 1.000.000 de que se produzca un microorganismo viable en un producto esterilizado. Por lo tanto, el SAL mide la probabilidad de que un método de esterilización dé como resultado un producto no esterilizado. El cálculo para determinar SAL se describe con más detalle en los siguientes ejemplos. Por ejemplo, se ha descubierto que un método de exposición de la solución antiséptica a una temperatura de 100 °C durante unos 50 minutos, una temperatura de 105 °C durante unos 17 minutos o 110 °C durante unos 6 minutos tendría cada uno una SAL de al menos 10-6 (es decir, una probabilidad de 1/1,000,000 de que un microbio viable esté presente en una solución esterilizada).

Como se indicó anteriormente, una vez que finaliza el tiempo de esterilización, la solución puede enfriarse. Por ejemplo, puede llevar entre 10 y 40 minutos enfriar la solución antiséptica después del tiempo de esterilización. El tiempo se puede acortar usando un dispositivo de enfriamiento. Este tiempo adicional se correlaciona con la temperatura de esterilización particular. Por ejemplo, una temperatura de esterilización más alta (por ejemplo, 125 °C) en comparación con una esterilización más baja (por ejemplo, 85 °C) tardaría más en volver a la temperatura ambiente después de la esterilización. Por lo tanto, el tiempo total de procesamiento, incluido el enfriamiento, puede incluir aproximadamente 10 a aproximadamente 20 minutos más que el tiempo de esterilización.

Cuando se utiliza el esterilizador de agua en cascada, el tiempo de aumento gradual puede ser de unos 15 minutos, mientras que el tiempo de enfriamiento puede ser de unos 25 minutos. El esterilizador de agua en cascada proporciona un flujo constante de agua que calienta la solución a la temperatura de esterilización, mantiene la temperatura de esterilización durante todo el tiempo de esterilización y finalmente enfría la solución.

La Fig. 1 muestra un diagrama de flujo esquemático de un sistema 100 de esterilización de ejemplo. En general, el sistema 100 de esterilización puede incluir una o más unidades 102 esterilizadoras (por ejemplo, unidades de agua en cascada), calderas 104, un enfriador 106, un depósito 108 de bomba enfriadora, un depósito 110 de bomba de agua desionizada y secadores 112. En funcionamiento, antes del proceso de esterilización, una pluralidad de recipientes se llenan con solución antiséptica. Los recipientes pueden tener varios tamaños para contener diferentes volúmenes de solución. Por ejemplo, se puede dimensionar un recipiente para contener 0.67, 1, 1.5, 3, 10.5 y 13 ml de solución antiséptica (en el caso de recipientes de 13 ml, en algunos aspectos, se colocan dos en un solo aplicador para un total de 26 ml de solución en un solo aplicador). Los recipientes que contienen la solución antiséptica se cargan luego verticalmente en casetes. Los casetes pueden estar hechos de metal. Los casetes pueden configurarse para llenarse directamente desde máquinas de llenado de solución. Los casetes también pueden configurarse para conectarse directamente al equipo de ensamblaje, de modo que los recipientes se transfieran con una manipulación humana mínima. En un aspecto, cada casete puede pesar menos de 20 libras cuando está completamente cargado para minimizar el riesgo ergonómico asociado con el manejo manual.

En un aspecto preferido, todos los recipientes de los casetes tienen el mismo tamaño durante un proceso de esterilización particular porque las condiciones de esterilización variarán en función del tamaño y el número de recipientes. El número de recipientes por casete variará según el tamaño del recipiente que se utilice y el tamaño del casete. Para un recipiente más grande, por ejemplo de 13 ml, se pueden cargar alrededor de 300 a 350, más preferiblemente alrededor de 330 recipientes en un solo casete. Para recipientes más pequeños, tales como 0.67 ml, se pueden cargar alrededor de 1800 a 2200, más preferiblemente alrededor de 2000 recipientes en un solo casete. A continuación, se pueden cargar varios casetes en un estante que contiene una pluralidad de casetes. Por ejemplo, se pueden colocar de 1 a 144 casetes en un solo estante. Así, para los recipientes más pequeños, cada estante puede tener hasta 200.000 recipientes y para los recipientes más grandes, cada estante puede tener hasta aproximadamente 50.000 recipientes. El siguiente cuadro proporciona algunas implementaciones de ejemplo de varios recipientes en el sistema de esterilización:

El sistema puede ser capaz de esterilizar 1 o 2 estantes a la vez, aunque también son posibles sistemas mucho más grandes. Una vez que los casetes se cargan en los estantes, cada estante puede colocarse en una cámara de esterilización de una de las unidades 102 de esterilización. Con múltiples unidades 102 de esterilización, pueden ocurrir múltiples procesos de esterilización al mismo tiempo.

Una vez colocadas en las unidades 102 de esterilización, puede comenzar el proceso de esterilización. El agua desionizada del depósito de la bomba 110 de agua desionizada se puede bombear a través de las líneas 113 de entrada a la cámara de cada unidad 102 de esterilización. Se puede usar un sistema de control por ordenador que tenga un ordenador especialmente programado para controlar y ejecutar el proceso. El control del ordenador puede programarse especialmente para que los parámetros operativos difieran según el tipo de recipientes que se esterilizan, entre otros parámetros. El controlador del ordenador le indicará al sistema que proporcione el nivel adecuado de agua desionizada en la cámara para el producto en particular que se esteriliza. Luego, el agua desionizada circula dentro de la cámara.

Simultáneamente con la circulación del agua desionizada en la cámara, el sistema de control por ordenador puede abrir válvulas para permitir que el vapor de las calderas 104 ingrese a las unidades 102 esterilizadoras a través de las líneas 114 de entrada. El vapor no ingresa a la cámara directamente, sino que pasa a un intercambiador de calor. El vapor pasa a través del intercambiador de calor al igual que el agua desionizada, lo que permite el intercambio de calor entre ellos sin interacción directa entre el vapor y el agua desionizada. El condensado de vapor, procedente de las calderas 104, ahora más frío debido al intercambio de calor, puede salir del intercambiador de calor y regresar a las calderas 104 a través de las líneas 116 de retorno. El ciclo de intercambio de calor continúa hasta que el sistema mide que la temperatura del agua desionizada, en circulación, está a la temperatura de esterilización predeterminada adecuada. Luego, el sistema controla con precisión la entrada de vapor para mantener la temperatura de esterilización, por ejemplo, accionando las válvulas apropiadas.

Durante este mismo tiempo que ocurre el intercambio de calor, el agua desionizada en la cámara circula continuamente dentro de la cámara de manera que el agua desionizada cae sobre los recipientes en los casetes (de ahí el término agua en cascada). Este proceso calienta la solución antiséptica dentro de los recipientes.

Como se muestra en la Fig. 1, se puede usar más de una caldera (por ejemplo, dos) para proporcionar el vapor. Se pueden implementar dos calderas en serie para proporcionar redundancia si una de las calderas falla. Alternativamente, se puede implementar una caldera grande.

Una vez que se haya completado el tiempo de esterilización, el sistema de control del ordenador comenzará el proceso de enfriamiento. El proceso de enfriamiento es análogo al proceso de calentamiento, excepto que se usa agua fría donde se usa vapor en el proceso de calentamiento. Por ejemplo, el agua de refrigeración puede enfriarse a través del enfriador 106. El agua enfriada puede viajar entre el depósito de la bomba 108 del enfriador a través de las líneas 111 de entrada/retorno para que el agua enfriada esté lista para su uso. El agua enfriada puede viajar desde el depósito de la bomba 108 del enfriador al intercambiador de calor de las unidades 102 de esterilización a través de las líneas 118 de entrada. Como se describió anteriormente con respecto al intercambio de calor con vapor, el agua enfriada puede intercambiar calor con el agua desionizada, enfriando así el agua desionizada y calentando el agua de refrigeración. Durante este proceso de intercambio de calor de enfriamiento, el agua desionizada continúa circulando dentro de la cámara y cayendo sobre los recipientes. Después del intercambio de calor, el agua de refrigeración ahora calentada puede volver al depósito de la bomba 108 del enfriador y al enfriador 106 a través de las líneas 120/111. El ciclo de enfriamiento continúa hasta que el agua desionizada en la cámara alcanza la temperatura deseada (por ejemplo, temperatura ambiente).

Al completar el enfriamiento del agua desionizada, y después de que haya pasado el tiempo suficiente para que la solución antiséptica se haya enfriado, el agua desionizada se puede drenar para que las puertas de la cámara no pierdan agua cuando se abran. A continuación, los estantes de los recipientes ahora esterilizados pueden viajar por un transportador hasta los secadores 112. Los secadores 112 se usan para secar el exterior de los recipientes que se han mojado con el agua desionizada en el proceso de esterilización. Se puede usar aire caliente y deshumidificado para secar rápidamente los recipientes. En un aspecto de ejemplo, los recipientes con solución pueden secarse a temperaturas del aire de menos de 50 °C en aproximadamente 1 hora. Esto permite que los recipientes estén listos para su colocación directa en un aplicador antiséptico, lo que no sería posible si los recipientes estuvieran húmedos. Además, se ha encontrado que la temperatura de secado y el período de tiempo no degradan de manera inadecuada la molécula antiséptica dentro del recipiente. Las secadoras pueden emplear grandes deshumidificadores para sacar el agua del aire que se usa para secar los recipientes. Sin los deshumidificadores, uno esperaría temperaturas mucho más altas y/o tiempos de secado más prolongados. El ciclo de secado se puede optimizar para varias cargas de productos en función del volumen, la densidad de empaque (por ejemplo, la cantidad de recipientes por casete) y el espacio entre los recipientes con la solución, entre otros factores.

Las unidades de esterilización de agua en cascada se pueden colocar debajo del nivel del suelo para que se puedan cargar sin necesidad de equipos de carga elevados. Cada una de las unidades de esterilización puede incluir un sensor de conductividad para medir un cambio en la conductividad del agua en función de la cantidad de molécula antimicrobiana presente en el agua que se utiliza para esterilizar los recipientes con solución. Al detectar la presencia de moléculas antimicrobianas en el agua de esterilización, el operador puede medir indirectamente la cantidad de rotura del recipiente durante cada proceso de esterilización. En otras palabras, debido a que la solución antimicrobiana se libera en el agua en circulación cuando se rompe un recipiente, la concentración del producto de fármaco en el agua permite al operador estimar el número de recipientes rotos durante el proceso. El sistema se puede configurar de modo que el agua de esterilización pueda drenarse directamente a un desecho peligroso si el sensor de conductividad indica cantidades excesivas de antimicrobiano en el agua (por ejemplo, por encima de una concentración umbral predeterminada).

El sistema puede incluir además transpaletas para su uso con estanterías. Las transpaletas pueden ser deseables porque los estantes están hechos preferiblemente de acero inoxidable y pesan unos cientos de libras. Como los casetes también están hechos preferiblemente de acero inoxidable, el peso de los casetes más el peso de los recipientes significa que cada estante puede pesar más de 2000 lbs. Se prefieren las transpaletas eléctricas resistentes a las chispas debido a los posibles riesgos de ignición asociados con el alcohol isopropílico presente dentro de los recipientes.

El sistema también puede incluir un tanque de vejiga (no mostrado) entre ese depósito de bomba desionizada y el esterilizador. El tanque de vejiga se puede llenar con agua desionizada hasta una presión predeterminada. Luego, la bomba se puede apagar y el tanque de vejiga mantiene una presión en la línea, evitando así que se dañe la bomba. Cuando las cámaras abren las válvulas para llenarse antes de iniciar un ciclo de esterilización, la presión en la línea suministra agua inmediatamente. La bomba, al detectar la caída de presión en el tanque de vejiga, procede a suministrar agua según sea necesario hasta que la presión del tanque de vejiga vuelve al punto predeterminado.

Como se indicó anteriormente, se puede usar un programa (es decir, un ordenador especialmente programado) para controlar todo el sistema de esterilización. El programa puede permitir que el ordenador se comunique con las secadoras para recibir y transmitir datos, entre otros componentes del sistema, como se describió anteriormente.

Ejemplos

Una muestra de solución antiséptica de isopropanol al 70 % v/v, agua al 30 % v/vy gluconato de clorhexidina al 2.0 % p/v contenida en una ampolla de vidrio se analizó en cada uno de los siguientes ejemplos. Se insertó un inóculo de más de 1.000.000 pero menos de 10.000.000 de esporas de ensayo de Geobacillus stearothermophilus y se selló en el recipiente. En los siguientes ejemplos, una muestra de 10 ml de solución antiséptica a temperatura ambiente se colocó en un baño de agua o de aceite (baño de agua para temperaturas de ≤ 95 °C; baño de aceite para temperaturas de ≥ 100 °C) con una temperatura preestablecida (es decir, la temperatura de esterilización). La ampolla que contenía solución de gluconato de clorhexidina y esporas de prueba se colocó en el medio de calentamiento. La muestra con las esporas de prueba se retiró en un momento determinado (es decir, el tiempo de esterilización), se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se analizó e incubó durante un período de siete días para determinar el crecimiento bacteriano. Las muestras de solución antiséptica también almacenadas a la temperatura preestablecida se analizaron para determinar la degradación del gluconato de clorhexidina. La prueba de crecimiento bacteriano de 7 días siguió los procedimientos descritos en el Capítulo 55 de la Convención de la Farmacopea de EE. UU. (USP), “Biological Indicators — Resistance Performance Tests”, USP 36; Oficial del 1 de mayo de 2013. Las tablas 1 a 6 muestran los datos recopilados de pureza y esterilidad de una solución de gluconato de clorhexidina que tenía una pureza del 98.67 % antes del tratamiento térmico. Los valores de porcentaje de pureza enumerados en las tablas son la pureza absoluta del gluconato de clorhexidina después del tratamiento térmico y enfriamiento a temperatura ambiente. Los valores porcentuales de Apureza son el cambio de punto porcentual en relación con la pureza de referencia. Por ejemplo, en la Tabla 1, a 78 °C y 4 horas la pureza de gluconato de clorhexidina fue del 98.05 %, que es un cambio de 0.62 % en puntos porcentuales con respecto a la pureza inicial del 98.67 %. Los ejemplos de referencia se indican con un asterisco *.

Tabla 1 - 78 °C, Pureza Inicial 98.67 %, baño de agua *

Tabla 2 - 80 °C, Pureza Inicial 98.67 %, baño de agua *

Tabla 3 - 82 °C, Pureza Inicial 98.67 %, baño de agua *

Tabla 4 - 85 °C, Pureza Inicial 98.67 %, baño de agua *

Tabla 5 - 90 °C, pureza inicial 98.67 %, baño de agua

Tabla 6 - 95 °C, pureza inicial 98.67 %, baño de agua

Se realizaron experimentos adicionales en un baño de aceite para probar los cambios de pureza a 105 °C y 115 °C. Las ampollas de vidrio que contenían la solución antiséptica se sometieron a los tiempos de esterilización y las temperaturas de esterilización que se muestran en la Tabla 7 y la Tabla 8 usando un baño de aceite. Se midió el cambio en el % de pureza de la solución antiséptica después del tiempo de esterilización y se comparó con los valores iniciales de % de pureza. Las medidas se tomaron después de que la solución volviera a la temperatura ambiente.

Tabla 7 — 105 °C Pureza inicial 98.7 %, baño de aceite

Tabla 8 — 115 °C, pureza inicial 98.7 % baño de aceite

Los datos anteriores se usaron luego para preparar una ecuación de Arrhenius usando el método estándar en la técnica. El uso de una ecuación de Arrhenius es un método bien conocido y aceptado para modelar la dependencia de la temperatura en la velocidad de reacción. Utilizando la ecuación de Arrhenius, se obtuvieron los siguientes valores predichos de pureza:

Tabla 9 — Pureza pronosticada utilizando la ecuación de Arrhenius

A continuación se muestra el impacto medido de varias temperaturas de esterilización y tiempos de esterilización en las características del antiséptico. La Tabla 10 resume el cambio en el % de pureza del gluconato de clorhexidina después de la exposición a varias temperaturas y tiempos de esterilización. El cambio porcentual en la pureza se realiza comparando la pureza de la solución antes del tiempo de aumento gradual (es decir, antes del proceso de llevar la solución a la temperatura de esterilización) con la pureza de la solución después del tiempo de enfriamiento (es decir, después de la solución regresa a temperatura ambiente). 'W indica que la temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización darían como resultado un cambio de pureza de no más del 2 %. La 'X', 'Y' y 'Z' indican que la temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización darían como resultado un cambio de pureza de no más del 3 %, 4 % y 5 %, respectivamente. Finalmente, una 'A' indica que la temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización darían como resultado un cambio de pureza superior al 5 %.

Tabla 10 — Efecto del calor y la temperatura en la estabilidad química

Tiempo de esterilización (horas)

CLAVE: W = la solución tuvo un cambio en la pureza de no más del 2 %

X = la solución tuvo un cambio en la pureza de no más del 3 %

Y = la solución tuvo un cambio en la pureza de no más del 4 %

Z = la solución tuvo un cambio en la pureza de no más del 5 %

A = la solución tuvo un cambio en la pureza superior al 5 %

La Tabla 11 resume la esterilidad medida de una solución antiséptica que contiene más de o igual a 1.000.000 pero menos de 10.000.000 esporas de prueba de Geobacillus stearothermophilus después de la exposición a varias temperaturas de esterilización y tiempos de esterilización.

Tabla 11 — Efecto del calor y la temperatura sobre la esterilidad

Tiempo de esterilización (horas)

CLAVE: Y = la solución era estéril como lo demuestra la ausencia de esporas bacterianas viables

N= la solución no era estéril como lo demuestra el crecimiento de esporas bacterianas viables

Como se muestra en las tablas anteriores, cuando se varía el tiempo y la temperatura de esterilización, existe una ventana particular en la que la solución antiséptica tratada es estéril y tiene un cambio en la pureza de menos de cierto porcentaje, por ejemplo, el 5 %. Cabe señalar que debido a que los datos anteriores son un análisis de umbral, se pueden extrapolar los resultados para otros tiempos de esterilización. Una vez que se determina que el cambio en la pureza es de al menos un 5 % a una temperatura y un tiempo determinados, se puede suponer que tiempos de esterilización más prolongados a la misma temperatura degradarán aún más la solución. También se puede suponer que todas las muestras que comiencen con el mismo valor de pureza inicial que se esterilizan durante tiempos más cortos a la misma temperatura por debajo del tiempo que se encontró que tienen un cambio de pureza inferior al 5 % también tendrán un cambio de pureza inferior al 5 %. Por ejemplo, la muestra analizada a 95 °C durante 4 horas tenía una pureza del 95.53 %, mientras que la muestra analizada a 95 °C durante 6 horas tenía un 94.74 %. En consecuencia, se puede extrapolar que todos los tiempos de esterilización superiores a 6 horas a 95 °C tendrán una pureza inferior al 95.74 %, mientras que todos los tiempos de esterilización inferiores a 4 horas a 95 °C tendrán una pureza de al menos el 95.53 %. De manera similar, con respecto a la prueba de esterilidad de siete días de la USP, una vez que se determina que una muestra tiene esterilidad de siete días a una temperatura y tiempo de esterilización determinados, se puede suponer que un tiempo de esterilización más largo a la misma temperatura también exhibirá siete días de esterilidad (es decir, esterilidad a largo plazo). Por lo tanto, se puede suponer que todas las muestras esterilizadas durante períodos más prolongados a la misma temperatura más allá del tiempo que se determina que tienen esterilidad de siete días también tendrán esterilidad de siete días. También se puede suponer que todas las muestras esterilizadas en tiempos más cortos pero a la misma temperatura en comparación con una muestra que no tiene esterilidad de siete días tampoco tendrá esterilidad de siete días. Por ejemplo, la muestra analizada a 95 °C durante 1.25 horas fue estéril después de siete días, mientras que la muestra analizada a 95 °C durante 0.5 horas tuvo crecimiento bacteriano dentro de los cuatro días (es decir, no tuvo esterilidad de siete días). En consecuencia, se puede extrapolar que todos los tiempos de esterilización superiores a 1.25 horas a 95 °C serán estériles después de siete días, mientras que todos los tiempos de esterilización inferiores a 0.5 horas a 95 °C tendrán crecimiento bacteriano dentro de los siete días.

Se puede hacer lo mismo para otros valores de umbral (por ejemplo, cambios en la pureza por debajo o por encima del 5 %, como 2 %, 3 % y 4 %).

Además de las pruebas anteriores, se realizaron más pruebas para determinar en qué momento se puede alcanzar el nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6 a una temperatura determinada. Se siguieron los procedimientos de USP 55 “Indicadores biológicos - Pruebas de rendimiento de resistencia” para determinar el SAL. Se insertaron más o igual a 1000000 de esporas de prueba de Geobacillus stearothermophilus, pero menos de 10000000, en una muestra de 1 ml de solución antiséptica que comprendía isopropanol al 70 % v/v en agua y gluconato de clorhexidina al 2.0 % p/v.

Las muestras se ensayaron a 100 °C, 105 °C y 110 °C durante varios tiempos. Se analizaron diez muestras en cada punto de tiempo. Los resultados fueron los siguientes:

Tabla 12 - Resultados de la prueba de esterilidad para la prueba SAL

Los resultados anteriores se expresan como el número de positivos registrados de diez muestras analizadas. Por ejemplo, “10” significa que 10 muestras de 10 muestras dieron positivo para microbios (no estériles). Los datos anteriores se usaron luego para calcular los “valores D”, de acuerdo con los procedimientos USP 55. El término valor D tiene el significado normal que se usa en microbiología. Específicamente, se refiere al tiempo de reducción decimal y es el tiempo requerido a cierta temperatura para matar el 90 % de los organismos en estudio. Por lo tanto, después de que una colonia se reduce en 1 D, solo queda el 10 % de los organismos originales, es decir, el número de población se ha reducido en un lugar decimal en el esquema de conteo. Los valores D se pueden calcular utilizando el método Holcomb-Spearman-Karber (HSK), que es un análisis de datos conocido en la técnica (consulte los procedimientos USP 55 y Block, Seymour S. “Disinfection, Sterilization, and Preservation”. Philadelphia, P A : Lippincott Williams & Wilkens, 120 — 122. 2001). Al aplicar el método HSK a los datos de la Tabla 12 anterior, se calcularon los valores D resultantes junto con los límites de confianza superior e inferior:

Tabla 13 — Valores D

Los valores D se pueden utilizar para calcular un nivel de garantía de esterilidad (SAL) (consulte los procedimientos USP 55). SAL es un término utilizado en microbiología para describir la probabilidad de que una sola unidad no esté estéril después de haber sido sometida a un proceso de esterilización. Un SAL de 10'6 significa que hay una probabilidad de 1/1 000000 de que quede un solo microbio viable en los artículos esterilizados. Al extrapolar las tasas de reducción logarítmica después de una contaminación inicial extrema y artificialmente alta, el procedimiento de esterilización debe abarcar 12 incrementos de precaución logarítmicos (multiplicando el valor D por 12), condiciones excesivas, para verificar un SAL de 10'6. Por precaución, se usaron los valores D del límite de confianza superior para calcular el siguiente tiempo para lograr 10'6 SAL:

Tabla 14 — SAL 10'6 Tiempo

Por lo tanto, como se indica en la Tabla 14, exponer la solución antiséptica a una temperatura de 100 °C durante aproximadamente 48.58 minutos, una temperatura de 105 °C durante aproximadamente 16.97 minutos o 110 °C durante aproximadamente 6.17 minutos tendría un SAL de 10'6 (es decir, una posibilidad de 1/1.000.000 de que un microbio viable esté presente después del proceso de esterilización).

Usando un modelo matemático estándar, los cuatro puntos de datos de valor D anteriores de la Tabla 14 se usaron para preparar una función predictiva exponencial que tiene la siguiente fórmula:

y= 1,553,000,000 e<-01747x) (I)

donde y es el tiempo en minutos y x es la temperatura en grados Celsius. Así, la Fórmula (I) indica a una temperatura dada el tiempo mínimo para lograr al menos un SAL de 10'6. Utilizando la Fórmula (I), se generaron los siguientes puntos de datos predictivos:

Tabla 15 — Tiempo SAL 10'6 predictivo

Los tiempos que se encuentran en las Tablas 14 y 15 se han redondeado de la siguiente manera en la Tabla 16:

Tabla 16 — Tiempo SAL 10-6 redondeado

Los puntos de datos redondeados se representan en la Fig. 2. La Fig. 2 ilustra los tiempos y temperaturas de esterilización ajustados a funciones que capturan el espacio de parámetros (tiempo y temperatura) para mantener un cambio específico en la pureza después del proceso de esterilización (área entre curvas). Los puntos de datos en la Fig. 2 incluyen puntos de datos de la Tabla 9 y la Tabla 16 anteriores. Los cuadrados negros representan los puntos de datos de 85 °C a 120 °C donde los tiempos correspondientes fueron estériles. Los cuadrados grises representan puntos de datos de 125 °C a 135 °C donde los tiempos correspondientes fueron estériles. La siguiente fórmula logarítmica natural se ajustó a los puntos de datos cuadrados de 85 °C a 125 °C:

y = -6.14 · ln x 123.2 para 1 ≤ x ≤ 552 (II)

donde y es la temperatura en grados Celsius y x es el tiempo en minutos. De 125 °C a 135 °C, el tiempo x es una constante de 1 minuto.

Los puntos de datos encontrados en la Tabla 9 anterior también se trazaron en la Fig. 1. Los rombos negros representan los puntos de datos de 85 °C a 135 °C donde los tiempos correspondientes tuvieron como máximo un cambio porcentual en la pureza del 5 %. Los triángulos negros representan los puntos de datos de 85 °C a 135 °C donde los tiempos correspondientes tuvieron como máximo un cambio porcentual en la pureza del 4 %. Los círculos negros representan puntos de datos de 85 °C a 135 °C donde los tiempos correspondientes tenían como máximo un % de cambio en la pureza del 3 %. Los triángulos grises representan puntos de datos de 90 °C a 135 °C donde los tiempos correspondientes tuvieron como máximo un cambio porcentual en la pureza del 2 %. No hubo tiempo a 85 °C en el que la solución tuviera como máximo un cambio porcentual en la pureza del 2 %. La siguiente fórmula de logaritmo natural se ajustó a los punto de datos de diamantes negros (es decir, los puntos que tienen como máximo 5 %de cambio en pureza):

y = -10.38 · lnx 156.9 para 9.1 ≤ x ≤ 1123 (111)

La siguiente fórmula logarítmica natural se ajustó a los puntos de datos del triángulo negro (es decir, los puntos que tienen como máximo un 4 % de cambio en la pureza):

y = -10.37- ln x 154.6 para 7.3 ≤ x ≤ 900 (IV)

donde y es la temperatura en grados Celsius y x es el tiempo en minutos. La siguiente fórmula logarítmica natural se ajustó a los puntos de datos del círculo negro (es decir, los puntos que tenían un cambio de pureza del 3 % como máximo):

y = -10.4 · ln x 151.7 para 5.5 ≤ x ≤ 670 (V)

donde y es la temperatura en grados Celsius y x es el tiempo en minutos. La siguiente fórmula logarítmica natural se ajustó a los puntos de datos del triángulo gris (es decir, los puntos que tienen como máximo un 2 % de cambio en la pureza):

y = -10.6 · ln x 148.3 para 3.7 ≤ x ≤ 260 (VI)

donde y es la temperatura en grados Celsius y x es el tiempo en minutos.

Como puede verse en la Fig. 2, el área por encima de la fórmula (II) pero por debajo de la fórmula (III), dentro del rango de temperatura de 85 °C a 125 °C, representa combinaciones de temperatura y tiempo que proporcionan una solución estéril con un cambio de pureza del 5 % como máximo. Esta área puede entonces ser presentada por la siguiente relación:

y ≥ -6.14 · ln x 123.2 para 1 ≤ x ≤ 552

y

y ≤-10.38- ln x 156.9 para 21.5 ≤ x ≤ 1123,

donde y es la temperatura en grados Celsius y x es el tiempo en minutos. De manera similar, dentro del rango de temperatura de 125 °C a 135 °C, el área por encima de la línea constante x = 1 y por debajo de la fórmula (III) representa la combinación de temperatura y tiempo que proporciona una solución estéril con un cambio de pureza máximo del 5 %. Esta área se puede presentar mediante la siguiente relación:

x ≥ 1y

y ≤-10.38 · ln x 156.9 para 9.1 ≤x≤21.5

donde y es la temperatura en grados Celsius y x es el tiempo en minutos.

Como puede verse en la Fig. 2, el área por encima de la fórmula (II) pero por debajo de la fórmula (IV), dentro del rango de temperatura de 85 °C a 125 °C, representa combinaciones de temperatura y tiempo que proporcionan una solución estéril con un cambio de pureza del 4 % como máximo. Esta área puede entonces ser presentada por la siguiente relación:

y ≥ -6.14 · ln x 123.2 para 1 ≤ x ≤ 552

y

y ≤ -10.37 · ln x 154.6 para 17.5 ≤ x ≤ 900,

donde y es la temperatura en grados Celsius y x es el tiempo en minutos. De manera similar, dentro del rango de temperatura de 125 °C a 135 °C, el área por encima de la línea constante x = 1 y por debajo de la fórmula (IV) representa la combinación de temperatura y tiempo que proporciona una solución estéril con un cambio de pureza máximo del 4 %. Esta área se puede presentar mediante la siguiente relación:

x ≥ 1

y

y ≤ -10.37 · ln x 154.6 para 7.3 ≤ x ≤ 17.5

donde y es la temperatura en grados Celsius y x es el tiempo en minutos.

Como puede verse en la Fig. 2, el área por encima de la fórmula (II) pero por debajo de la fórmula (V), dentro del rango de temperatura de 85 °C a 125 °C, representa combinaciones de temperatura y tiempo que proporcionan una solución estéril con un cambio de pureza del 3 % como máximo. Esta área puede entonces ser presentada por la siguiente relación:

y ≥ -6.14 · ln x 123.2 para 1 ≤ x ≤ 552

y

y ≤ -10.4 · ln x 151.7 para 13 ≤ x ≤ 670

donde y es la temperatura en grados Celsius y x es el tiempo en minutos. De manera similar, dentro del rango de temperatura de 125 °C a 135 °C, el área por encima de la línea constante x = 1 y por debajo de la fórmula (V) representa la combinación de temperatura y tiempo que proporciona una solución estéril con un cambio de pureza máximo del 3 %. Esta área se puede presentar mediante la siguiente relación:

x ≥ 1

y

y -≤ 10.4 · ln x 151.7 para 5.5≤ x ≤ 13,

donde y es la temperatura en grados Celsius y x es el tiempo en minutos.

Como puede verse en la Fig. 2, el área por encima de la fórmula (II) pero por debajo de la fórmula (VI), dentro del rango de temperatura de 90 °C a 125 °C, representa combinaciones de temperatura y tiempo que proporcionan una solución estéril con un cambio de pureza del 2 % como máximo. Esta área puede entonces ser presentada por la siguiente relación:

y ≥ -6.14 · ln x 123.2 para 1 ≤ x ≤ 552

y

y ≤ -10.6 · ln x 148.3 para 9 ≤ x ≤ 260

donde y es la temperatura en grados Celsius y x es el tiempo en minutos. De manera similar, dentro del rango de temperatura de 125 °C a 135 °C, el área por encima de la línea constante x = 1 y por debajo de la fórmula (VI) representa la combinación de temperatura y tiempo que proporciona una solución estéril con un cambio de pureza máximo del 2 %. Esta área se puede presentar mediante la siguiente relación:

x ≥ 1

y

y ≤ -10.6 · ln x 148.3 3.7 ≤ x ≤ 9

donde y es la temperatura en grados Celsius y x es el tiempo en minutos.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un método para esterilizar una solución antiséptica, el método comprende:

- proporcionar una pluralidad de recipientes que contienen la solución antiséptica, la solución antiséptica tiene una pureza inicial y comprende:

(i) aproximadamente 2.0 % p/v de gluconato de clorhexidina; y

(ii) aproximadamente 70 % v/v de isopropanol;

- proporcionar un esterilizador de agua en cascada que produce una caída de agua en cascada,

- proporcionar un enfriador,

- seleccionar una temperatura de esterilización de 90 °C a 135 °C y un tiempo de esterilización de 1 minuto a 19 horas, - calentar la solución antiséptica en la pluralidad de recipientes a la temperatura de esterilización seleccionada; - mantener la solución antiséptica en la pluralidad de recipientes en la temperatura de esterilización por el tiempo de esterilización seleccionado; y

- terminar el calentamiento de la solución antiséptica en la pluralidad de recipientes cuando expira el tiempo de esterilización seleccionado enfriando el agua del esterilizador de agua en cascada con el enfriador,

en el que calentar la solución antiséptica a la temperatura de esterilización seleccionada y

mantener la temperatura de esterilización seleccionada comprende poner en contacto uno o más recipientes con el agua en cascada mientras dura el tiempo de esterilización,

en el que la temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización satisfacen una de las siguientes relaciones: g) 90 ºC ≤ y < 125 °C,

y ≥ -6.14 · ln x 123.2 para 1 - x ≤ 552, y

y ≤ -10.6 · ln x 148.3 para 9 - x ≤ 260, o

h) 125 °C - y - 135 °C,

x ≥ 1, y

y ≤ -10.6 · ln x 148.3 para 3.7 ≤ x ≤ 9

en el que y es la temperatura de esterilización y x es el tiempo de esterilización en minutos, por lo que después de terminar el calentamiento, la solución antiséptica en la pluralidad de recipientes es estéril y tiene una pureza posterior a la esterilización de al menos 98 % y un cambio de punto porcentual en la pureza desde la pureza inicial hasta la pureza posterior a la esterilización de un máximo del 2 %,

en la que “aproximadamente” significa ± 5 % del valor proporcionado, y

en el que pureza significa el porcentaje de concentración de moléculas de gluconato de clorhexidina en la solución antiséptica en relación con la concentración total de moléculas de gluconato de clorhexidina más la concentración de sustancias derivadas de o relacionadas con las moléculas de gluconato de clorhexidina.

2. El método de la reivindicación 1, en el que el tiempo de esterilización es de 6 minutos a una hora.

3. El método de la reivindicación 1, en el que la temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización se seleccionan de los siguientes pares:

a) temperatura de esterilización de 95 °C y tiempo de esterilización de 1.5 horas a 6.5 horas;

b) temperatura de esterilización de 110 °C y tiempo de esterilización de 6 minutos a 90 minutos;

c) temperatura de esterilización de 120 °C y tiempo de esterilización de 2 minutos a 35 minutos.

4. El método de la reivindicación 1, que comprende además proporcionar una o más calderas que producen vapor, además el método comprende calentar el agua del esterilizador de caída de agua en cascada con el vapor de la caldera.

5. El método de la reivindicación 1, que comprende además secar la pluralidad de recipientes después de enfriar la solución antiséptica.

6. El método de la reivindicación 1, que comprende además medir un cambio en la conductividad del agua del esterilizador de agua en cascada y correlacionar el cambio medido en la conductividad con una cantidad de solución antiséptica presente en el agua.

7. El método de la reivindicación 1, que comprende además colocar la pluralidad de recipientes en un casete, colocar el casete en un estante y transferir el estante a una cámara del esterilizador de agua en cascada.

8. El método de la reivindicación 7, en el que colocar la pluralidad de recipientes en el casete

comprende posicionar verticalmente la pluralidad de recipientes dentro del casete.

9. El método de la reivindicación 8, en el que la pluralidad de recipientes comprende de 330 a 2000 recipientes.

10. El método de la reivindicación 8, en el que:

a) cada uno de la pluralidad de recipientes contiene de 0.67 ml a 3 ml de solución antiséptica y la pluralidad de recipientes comprende de 1800 a 2200 recipientes; o

b) cada uno de la pluralidad de recipientes contiene de 10.5 ml a 13 ml de solución antiséptica y la pluralidad de recipientes comprende de 300 a 350 recipientes.