ES2941972T3 - Prevención o tratamiento de la recaída de neoplasias malignas hematológicas mediante un antagonista de TNFR2 - Google Patents
Prevención o tratamiento de la recaída de neoplasias malignas hematológicas mediante un antagonista de TNFR2 Download PDFInfo
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Abstract
La presente divulgación se relaciona con la prevención o el tratamiento in vivo de la recaída de neoplasia maligna hematológica utilizando un antagonista de TNFR2 (un anticuerpo anti antagonista de TNFR2) (i) para su uso en la prevención o el tratamiento de la recaída de neoplasia maligna hematológica después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (AHCT) o después de un tratamiento con linfocitos y (ii) para uso en la mejora de la actividad de injerto contra leucemia (actividad GVL) de un trasplante de células madre hematopoyéticas (HCT) o un tratamiento con linfocitos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Prevención o tratamiento de la recaída de neoplasias malignas hematológicas mediante un antagonista de TNFR2 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) es un tratamiento de elección para varias neoplasias malignas hematológicas, incluyendo la leucemia y el linfoma. El TCMH a menudo se denomina "trasplante de médula ósea" (en lo sucesivo, "MO"); Sin embargo, las células madre también pueden recolectarse de sangre periférica o de sangre de cordón umbilical. Después de un acondicionamiento mielorreductor que combina altas dosis de quimioterapia /- irradiación, los pacientes reciben un trasplante que contiene células madre hematopoyéticas de un donante sano. Este trasplante comprende no solo células madre hematopoyéticas (CMH), que tienen el potencial de reconstituir la hematopoyesis a largo plazo, sino también células inmunocompetentes, incluyendo células T maduras. La función terapéutica de estas células T del donante es esencial, ya que favorecen el injerto, promueven la reconstitución de células T periféricas y, lo que es más importante, proporcionan un efecto de injerto contra leucemia/tumor (ICL). Por lo tanto, además de la contribución citorreductora del acondicionamiento, el TCMH puede ser considerado como una terapia celular alogénica contra el cáncer basada en la inmunidad (Ferrara et al, Lancet 2009). Así lo demuestra el mayor riesgo de recaída de neoplasias malignas hematológicas observado cuando la alorreactividad es reducida o inexistente, por ejemplo, en el caso de autoinjerto, injerto gemelar singénico o trasplante alogénico con depleción de células T. Otro riesgo de este efecto alorreactivo es la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), potencialmente mortal. La EICH es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad tras un TCMH.
Las células T alorreactivas representan aproximadamente del 5 al 10% del repertorio de células T normales. Cuando se infunden en un receptor alogénico, estas células T se activan en respuesta a las células presentadoras de antígeno (CPA) del huésped, se expanden y se diferencian en células efectoras citotóxicas y productoras de citoquinas que causan daños tisulares en los órganos diana. Para prevenir la EICH, los pacientes injertados reciben un régimen inmunosupresor, pero este tratamiento solo tiene una eficacia parcial. Durante las 3 últimas décadas, se han desarrollado intensamente, pero con un éxito muy limitado, nuevas estrategias destinadas a disociar el efecto deletéreo de las células T del donante preservando al mismo tiempo sus beneficios.
Los inventores han demostrado con anterioridad, en modelos experimentales de ratones con EICH, que la depleción de las células T reguladoras (Treg) derivadas del timo CD4+CD25highFoxp3+ podría intensificar la EICH (Cohen et al. JEM 2002). Basándose en esta observación, en 2010, los inventores completaron con éxito el primer ensayo clínico mundial de manipulación de Treg basado en la depleción de Treg ex vivo a partir de infusiones de linfocitos de donantes (ILD) a través de su expresión constitutiva de CD25, para mejorar el efecto ICL en pacientes que recayeron tras un TCMH (Maury et al. Sci. Transl. Med. 2010; Maury et al., British J. Haematol. 2014). Sin embargo, el procedimiento de depleción de Treg ex vivo requería una unidad de terapia celular dedicada que permitiera una preparación celular compatible con las buenas prácticas de fabricación (BPF). Esto limita la difusión de este enfoque, que, además, sigue siendo costoso y requiere mucho tiempo.
Por otro lado, también se ha demostrado que la terapia celular con Treg permite prevenir eficazmente la EICH experimental sin dificultar la reconstitución inmunitaria o la actividad ICL. Estos modelos preclínicos condujeron al desarrollo de ensayos clínicos de terapia celular basada en Treg con resultados ya muy prometedores. Sin embargo, este enfoque de recolección de Treg y expansión ex vivo sigue siendo costoso y también difícil de desarrollar según procedimientos que cumplas las BPF.
Las Treg son, por lo tanto, células diana clave para modular la respuesta inmunitaria alogénica en ambos sentidos. La EICH es un escenario clínico particularmente apropiado para ajustar con precisión la respuesta inmunitaria actuando sobre las Treg con el fin de (i) prevenir la EICH o (ii) aumentar la alorreactividad para mejorar el efecto ICL. Sin embargo, debido a la dificultad de desarrollar una terapia celular basada en las Treg, es fundamental contar con enfoques alternativos para la prevención o el tratamiento de la recaída de una neoplasia maligna hematológica tras un TCMH.
La recaída de una neoplasia maligna hematológica suele producirse dentro de los 6 meses posteriores al TCMH y representa un desafío terapéutico importante. Los pacientes en este contexto suelen ser jóvenes, sin comorbilidades y capaces de tolerar terapias adicionales: las expectativas suelen seguir siendo altas. El enfoque del tratamiento depende de variables clínicas (tiempo hasta la recaída, sensibilidad percibida a la terapia citotóxica adicional, estadio de la enfermedad), antecedentes de radioterapia y disponibilidad de un donante HLA idéntico. La recaída puede deberse al fracaso del injerto debido a un número inadecuado de células madre hematopoyéticas (CMH) trasplantadas o a la no supervivencia de un número adecuado de células. Entre los obstáculos al injerto se encuentran la destrucción inmunológica del injerto, los agentes infecciosos, la toxicidad farmacológica o un microambiente medular deficiente.
La ocurrencia de fallo o rechazo del injerto debe identificarse pronto y reconocerse como un proceso grave y potencialmente mortal que requiere intervención. El tratamiento consiste en el aumento mediante factores de
crecimiento sin infusiones adicionales de CMH, infusiones de CMH, infusión de linfocitos del donante (ILD) o la realización de un segundo TCMH completo. El objetivo es, por tanto, potenciar la actividad ICL.
Por lo tanto, existe la necesidad de encontrar nuevos enfoques para la prevención o el tratamiento de la recaída de una neoplasia maligna hematológica tras un TCMH y/o un tratamiento para potenciar la actividad ICL de un TCMH.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Los inventores proponen aquí exacerbar la alorreactividad para una potente actividad ICT con el fin de prevenir o tratar la recaída de malignidad hematológica después de TCMH.
La invención se refiere a un antagonista de TNFR2 para su uso en la prevención o el tratamiento de la recaída de una neoplasia maligna hematológica después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) 0 después de una infusión de linfocitos del donante (ILD),
en donde dicho antagonista de TNFR2 se administra a los sujetos durante o después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) o la infusión de linfocitos de donante (ILD),
en donde dicho antagonista de TNFR2 potencia la actividad injerto contra leucemia (actividad ICL) de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) o la infusión de linfocitos de donante (ILD), y en donde el antagonista de TNFR2 es un anticuerpo anti-TNFR2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente memoria descriptiva se refiere al tratamiento de neoplasias malignas hematológicas. Las referencias a "métodos de tratamiento" deben interpretarse como referencias a productos de finalidad limitada en el sentido del A lt 54(5), y no a métodos de tratamiento llevados a cabo en el cuerpo humano/animal como tal en el sentido del Art.
53(c) CPE.
La invención se refiere a un antagonista de TNFR2 para su uso en la prevención o el tratamiento de la recaída de una neoplasia maligna hematológica después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) o después de una infusión de linfocitos de donante (ILD),
en donde dicho antagonista de TNFR2 se administra a los sujetos durante o después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) o la infusión de linfocitos de donante (ILD),
en donde dicho antagonista de TNFR2 potencia la actividad injerto contra leucemia (actividad ICL) de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) o la infusión de linfocitos de donante (ILD), y en donde el antagonista de TNFR2 es un anticuerpo anti-TNFR2.
A diferencia del TNFR1, que posee una expresión celular ubicua, el TNFR2 se expresa de una manera más limitada, restringida principalmente a subpoblaciones de células T (en particular, Tregs), células endoteliales y neuronas. Las células T reguladoras (Tregs) son un pequeño subconjunto de linfocitos T con diversas aplicaciones clínicas en trasplantes, alergia, asma, enfermedades infecciosas, EICH y autoinmunidad. Las Treg pueden utilizarse para suprimir la respuesta inmunitaria anormal en pacientes que lo necesiten. También se sabe que las Treg están implicadas en la inmunotolerancia en enfermedades como el cáncer. Las células Treg naturales constituyen solo del 1 al 5% del total de células T CD4+ en sangre y permanecen en gran medida inactivas hasta que se activan. En humanos, las células Treg se definen por la coexpresión de CD4+ y la alta expresión de la cadena alfa del receptor de interleucina-2 (IL-2) CD25hi. Las Tregs también presentan niveles inducibles de factor de transcripción intracelular Foxp3 y la expresión de Foxp3 puede utilizarse para identificar a las Tregs.
Antagonista de TNFR2
El término "antagonista", tal como se utiliza en el presente documento, se emplea en el sentido más amplio e incluye cualquier agente que suprima, inhiba o neutralice parcial o totalmente la actividad biológica de TNFR2 o la señalización de TNFR2. Los métodos para identificar antagonistas de TNFR2 pueden comprender poner en contacto un TNFR2 con una molécula candidata a antagonista de TNFR2 y medir el cambio detectable en una o más actividades biológicas normalmente asociadas con el TNFR2. Un antagonista de TNFR2 puede seleccionarse del grupo que consiste en un anticuerpo anti-TNFR2, un péptido, una molécula pequeña y una proteína, preferiblemente un anticuerpo monoclonal anti-TNFR2, que puede unirse a TNFR2 y suprimir parcial o totalmente la señalización de TNFR2. Según la invención, el antagonista de TNFR2 es un anticuerpo anti-TNFR2, preferiblemente un anticuerpo monoclonal anti-TNFR2. El antagonista de TNFR2 puede ser un agente que inhibe parcial o totalmente la unión de TNF a TNFR2. El antagonista de TNFR2 puede ser un agente que, al entrar en contacto con células T CD4+, puede estimular la expresión de clAP pero no la expresión de TRAF2, TRAF3 o FOXP3. El antagonista de TNFR2 puede ser un anticuerpo monoclonal que se une a TNFR2 (es decir, un anticuerpo monoclonal anti-TNFR2). Hay dos epítopos de TNFR2 a los que puede unirse el anticuerpo antagonista de TNFR2. El primer epítopo incluye las posiciones 48-67 (QTAQm Cc SKCSPGQHAKVFC) de Se Q ID NO: 1 (secuencia de aminoácidos de TNFR2 humano). El segundo epítopo incluye la posición 135 (R) de SEQ ID NO: 1 (por ejemplo, las posiciones 135-153
(RLCAPLRKCRPGF) de SEQ ID NO: 1). Por ejemplo, el anticuerpo antagonista anti-TNFR2 (o anticuerpo antagonista de TNFR2) puede ser cualquiera de entre el Clon MAB726 (R&D Systems, Inc.), Clon M1 (Bd Biosciences), Clon LS-C11205 (LifeSpan Biosciences), Clon LS-C96330 / Utr1 (LS-C96330) o Clon MA1-24723 (Invitrogen Antibodies). Aunque cada MAB726 y M1 se une al segundo epítopo, un anticuerpo de la invención puede unirse al primer epítopo o a ambos epítopos. El anticuerpo antagonista de TNFR2 o su fragmento de unión a antígeno puede unirse a TNFR2 con una KD de menos de aproximadamente 50 nM (por ejemplo, menos de aproximadamente 30 nM, menos de aproximadamente 20 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM, menos de aproximadamente 2 nM, menos de aproximadamente 1 nM, menos de aproximadamente 900 pM, menos de aproximadamente 800 pM o menos de aproximadamente 700 pM). El anticuerpo antagonista de TNFR2 o su fragmento de unión a antígeno puede unirse a TNFR2 con una KD en el intervalo de aproximadamente 10 pM a aproximadamente 50 nM (por ejemplo, de aproximadamente 20 pM a aproximadamente 30 nM, de aproximadamente 50 pM a aproximadamente 20 nM, de aproximadamente 100 pM a aproximadamente 5 nM, de aproximadamente 150 pM a aproximadamente 1 nM, o de aproximadamente 200 pM a aproximadamente 800 pM). La avidez del anticuerpo antagonista de TNFR2 puede determinarse utilizando métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, resonancia de plasmón superficial. Por ejemplo, MAB 726 se une a TNFR2 con una KD de 621 pM (determinada por resonancia de plasmón superficial (Pioneer SensiQ®, Oklahoma City, OK)). La siguiente tabla muestras las referencias de anticuerpos monoclonales anti-TNFR2 comercialmente disponibles.
El término "anticuerpo", tal como se utiliza en el presente documento, incluye anticuerpos completos o inmunoglobulinas y cualquier fragmento de unión a antígeno o cadenas sencillas de los mismos. Los anticuerpos, tal como se utilizan en el presente documento, pueden ser de mamífero (por ejemplo, humano o ratón), humanizados, quiméricos, recombinantes, producidos sintéticamente o aislados de forma natural. Por ejemplo, el anticuerpo puede ser un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal, un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo monovalente, un anticuerpo quimérico o un anticuerpo de tipo camélido. El anticuerpo puede tener cualquiera de los siguientes isotipos: IgG IgM, IgA, IgD o IgE.
Un anticuerpo antagonista anti-TNFR2 puede generarse utilizando técnicas convencionales. Los métodos de producción de anticuerpos incluyen la inmunización de un mamífero (por ejemplo, ratón, rata, conejo, caballo, cabra, oveja, camello, llama o mono) con un polipéptido diana o un fragmento peptídico de la diana. Los anticuerpos pueden obtenerse de animales inmunizados utilizando cualquiera de las diversas técnicas conocidas y cribarse, preferiblemente utilizando la unión del anticuerpo al antígeno de interés. Por ejemplo, pueden utilizarse las técnicas de transferencia Western o de inmunoprecipitación.
Como alternativa o complemento a la inmunización de un mamífero con un péptido, puede obtenerse un anticuerpo antagonista anti-TNFR2 de una biblioteca producida de forma recombinante de dominios variables de inmunoglobulina expresada, por ejemplo, utilizando bacteriófagos lambda o bacteriófagos filamentosos que muestran dominios de unión de inmunoglobulina funcionales en sus superficies.
Puede seleccionarse un anticuerpo antagonista anti-TNFR2 por su capacidad para reducir o bloquear la señalización de TNF mediada por TNFR2 utilizando técnicas descritas en la técnica.
El antagonista de TNFR2 también puede ser una muteína de TNF-a capaz de unirse a TNFR2 y suprimir la señalización corriente abajo.
El término "muteína de TNF-a", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos de TNF-a en uno o más aminoácidos, al tiempo que conserva la capacidad de activar o inhibir el TNFR2. Por ejemplo, una muteína de TNF-a puede tener una secuencia de aminoácidos con una identidad de secuencia superior al 90% pero inferior al 100% con respecto a la secuencia de aminoácidos de un polipéptido de referencia (TNF-a).
Recaída de una neoplasia maligna hematológica
El término "recaída", tal como se utiliza en el presente documento, significa que el tumor, que había mostrado una regresión o estancamiento, ha reanudado su desarrollo o, en su caso, se ha metastatizado.
La recaída de neoplasias malignas hematológicas que puede prevenirse o tratarse mediante la administración del antagonista de TNFR2 incluye la recaída de una o más neoplasias malignas hematológicas seleccionadas del grupo que consiste en leucemia mieloide aguda (LMA), trastornos mieloproliferativos, mielodisplasia (también conocidos como síndromes mielodisplásicos) y síndromes linfoproliferativos. Los trastornos mieloproliferativos incluyen policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (TE), mielofibrosis y leucemia mielógena crónica (LMC). Los síndromes mielodisplásicos incluyen anemia refractaria (AR), anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA), anemia refractaria con exceso de blastos (AREB), anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-T) y leucemia mielomonocítica crónica. Los síndromes linfoproliferativos incluyen linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia de células pilosas, linfomas de células B, linfomas de células T, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome de Wiskott-Aldrich, trastorno linfoproliferativo postrasplante, síndrome linfoproliferativo autoinmune (SLPA) y neumonía intersticial linfoide. En una realización preferida, la neoplasia maligna hematológica es leucemia aguda (LMA o LLA).
Paciente
El paciente previsto es un ser humano, con idependencia de su edad y sexo. El paciente padece una neoplasia maligna hematológica. Entre las neoplasias malignas hematológicas, pueden mencionarse la leucemia mieloide aguda, los trastornos mieloproliferativos, la mielodisplasia y los síndromes linfoproliferativos, siendo estos trastornos o síndromes tal como se definen anteriormente. En una realización preferida, la neoplasia maligna hematológica es leucemia aguda (LMA o LLA). El paciente se ha sometido a un TCMH y, eventualmente, a una infusión de linfocitos de donante (ILD). Preferiblemente, el alotrasplante previo de CMH procede de un donante familiar, preferiblemente HLA genoidéntico, o de un donante voluntario no emparentado. Puede tratarse de un trasplante con acondicionamiento mieloablativo o no mieloablativo, y puede haber sido deplecionado de células T o no.
El paciente previsto puede presentar una recaída molecular, citogenética o citológica de la neoplasia maligna hematológica independientemente de la fecha de la misma tras el trasplante.
Los criterios de recaída se definen generalmente en función de la malignidad hematológica.
Por ejemplo, para leucemia aguda (LMA o LLA) y mielodisplasia:
- Persistencia de blastos sanguíneos y/o exceso de blastos medulares (>5 %), y/o
- En caso de enfermedad residual que pueda ser analizada desde el punto de vista molecular: ausencia de reducción (en al menos un logaritmo) de la señal molecular con respecto al punto pre-EPI (punto de enfermedad pulmonar intersticial preexistente), o reducción seguida de un aumento (de al menos un logaritmo con respecto al nadir).
- En caso de enfermedad residual analizable desde el punto de vista citogenético (convencional o FISH): ausencia de reducción (de al menos el 50 %) del número de mitosis portadoras de la anomalía o anomalías, o reducción seguida de aumento (de al menos el 50 % con respecto al nadir).
Para mieloma:
- Estabilidad o aumento del pico monoclonal con respecto al punto pre-EPI.
- Mieloma de cadenas ligeras: estabilidad o aumento de los parámetros evaluables (lesiones óseas, proteinuria, infiltración plasmocitaria medular).
- Ausencia de reducción, reducción seguida de aumento o aparición de un tumor plasmocítico.
Para leucemia linfoide crónica, linfomas:
- Estabilidad o aumento del clon (evaluado por citometría de flujo, biología molecular) con respecto al punto pre-EPI.
- Ausencia de reducción o reducción seguida de aumento del síndrome tumoral (evaluado desde un punto de vista clínico y/o radiológico) con respecto al punto pre-EPI.
Administración del antagonista de TNFR2
En una realización, el antagonista de TNFR2 puede administrarse a un paciente para la prevención de la recaída de una neoplasia maligna hematológica. En esta realización, el antagonista de TNFR2 puede administrarse a un paciente menos de 2 horas después del TACM, preferiblemente menos de 1 hora, preferiblemente de forma simultánea al TACM.
En otra realización, el antagonista de TNFR2 puede administrarse a un paciente para el tratamiento de la recaída de una neoplasia maligna hematológica. En esta realización, el antagonista de TNFR2 puede administrarse a un paciente después del diagnóstico de recaída de malignidad hematológica.
En general, el antagonista de TNFR2 puede administrarse en cualquier forma médicamente útil, preferiblemente en
forma de composición farmacéutica. Por ejemplo, la preparación de una composición farmacéutica de este tipo puede incluir la adición de compuestos, por ejemplo, adyuvantes, conservantes, vehículos, excipientes, diluyentes, agentes antibacterianos o antimicóticos, agentes antiinflamatorios y/o agentes anticancerígenos, según corresponda. El antagonista de TNFR2 o la composición farmacéutica de la invención pueden administrarse por vía intravenosa, intramuscular, oral, por inhalación, parenteral, intraperitoneal, intraarterial, transdérmica, sublingual, nasal, subcutánea o intratecal, y se formulan, según convenga, en función de la vía de administración elegida. La dosis diaria del antagonista de TNFR2 puede variar en un amplio intervalo de 0,01 a 1000 mg de un antagonista de TNFR2 por adulto y día (por ejemplo, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 mg de un antagonista de TNFR2 para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se va a tratar, pero generalmente oscila entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 500 mg de un antagonista de TNFR2, normalmente entre 1 mg y aproximadamente 100 mg de un antagonista de TNFR2. Preferiblemente, el antagonista de TNFR2 debe administrarse en una cantidad de 0,0002 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día, especialmente de aproximadamente 0,001 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal al día, por ejemplo, de 3 mg/kg a 7 mg/kg de peso corporal al día.
El antagonista de TNFR2 puede administrarse a un paciente en una o más dosis (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más dosis). Si se va a administrar más de una dosis, las dosis pueden administrarse mediante el mismo modo de administración (por ejemplo, administración intravenosa) o mediante diferentes modos de administración (por ejemplo, administración intravenosa e intramuscular). También pueden administrarse al paciente dosis diferentes en momentos diferentes. Por ejemplo, puede administrarse al paciente una dosis inicial más alta y dosis posteriores más bajas durante el transcurso del tratamiento o viceversa.
El antagonista de TNFR2 puede administrarse diariamente, semanalmente, mensualmente o anualmente. Por ejemplo, una dosis del antagonista de TNFR2 puede administrarse dos veces al día, cada dos semanas, dos veces al año, tres veces al año o trimestralmente. La dosis del antagonista de TNFR2 puede ser determinada por un médico experto teniendo en cuenta los síntomas clínicos y/o la condición física del sujeto (por ejemplo, peso, sexo, altura y gravedad de la enfermedad infecciosa o proliferativa). El antagonista de TNFR2 puede administrarse por vía intravenosa, intramuscular, oral, inhalatoria, parenteral, intraperitoneal, intraarterial, transdérmica, sublingual, nasal, subcutánea o intratecal, preferiblemente por vía intravenosa.
El antagonista de TNFR2 utilizado en la presente invención puede administrarse individualmente, o en combinación con o simultáneamente con uno o más compuestos conocidos para la prevención o el tratamiento de la recaída de una neoplasia maligna hematológica tras un TCMH.
Potenciación de la actividad injerto contra leucemia (actividad ICL)
La descripción también proporciona un antagonista de TNFR2 para su uso en la potenciación de la actividad injerto contra leucemia (actividad ICL) de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) o un tratamiento con linfocitos, en donde dicho antagonista de TNFR2 se administra a los sujetos durante o después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) o el tratamiento con linfocitos.
El término "potenciación", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un cambio de estado de un primer a un segundo estado, en donde el primer estado es la actividad ICL antes de la administración del antagonista de TNFR2, y el segundo estado es la actividad ICL después de la administración del antagonista de TNFR2, en donde la actividad ICL del segundo estado mejora en comparación con el primer estado como resultado de la administración del antagonista de TNFR2.
El antagonista de TNFR2 es un anticuerpo anti-TNFR2, preferiblemente un anticuerpo monoclonal anti-TNFR2, tal como se detalla anteriormente en "antagonista de TNFR2".
La neoplasia maligna hematológica se selecciona del grupo que consiste en leucemia mieloide aguda, trastornos mieloproliferativos, mielodisplasia (también conocidos como síndromes mielodisplásicos) y síndromes linfoproliferativos, preferiblemente leucemia aguda (LMA o LLA), tal como se detalla anteriormente en "recaída de una neoplasia maligna hematológica".
En una realización, el antagonista de TNFR2 puede administrarse a un paciente menos de 2 horas después del TACM, preferiblemente menos de 1 hora, preferiblemente de forma simultánea al TACM. Esto significa que la administración tiene lugar menos de 2 horas después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH), preferiblemente menos de 1 hora, más preferiblemente de forma simultánea al TCMH.
En otra realización, el antagonista de TNFR2 puede administrarse a un paciente después del diagnóstico de recaída de neoplasia maligna hematológica. Esto significa que la administración tiene lugar después del diagnóstico de recaída de neoplasia maligna hematológica.
La dosificación diaria del antagonista de TNFR2 puede variar en un amplio intervalo de 0,01 a 1000 mg de un antagonista de TNFR2 por adulto y día (por ejemplo, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y
500 mg de un antagonista de TNFR2 para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se va a tratar, pero generalmente oscila entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 500 mg de un antagonista de TNFR2, normalmente entre 1 mg y aproximadamente 100 mg de un antagonista de TNFR2. Preferiblemente, el antagonista de TNFR2 debe administrarse en una cantidad de 0,0002 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día, especialmente de aproximadamente 0,001 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal al día, por ejemplo, de 3 mg/kg a 7 mg/kg de peso corporal al día.
El antagonista de TNFR2 utilizado en la presente descripción puede administrarse individualmente, o en combinación con o simultáneamente con uno o más compuestos conocidos por potenciar la actividad ICL.
La presente descripción también proporciona un método para tratar neoplasias malignas hematológicas que comprende los pasos de:
- realizar a un ser humano que lo necesite un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) o administrar linfocitos;
- administrar una cantidad eficaz de antagonista de TNFR2, debiendo dicho antagonista de TNFR2 administrarse a los sujetos durante o después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) o el tratamiento con linfocitos.
La presente descripción también proporciona un método para tratar la recaída de neoplasias malignas hematológicas después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) o después de un tratamiento con linfocitos que comprende administrar una cantidad eficaz de antagonista de TNFR2, debiendo dicho antagonista de TNFR2 administrarse a los sujetos durante o después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) o el tratamiento con linfocitos.
FIGURAS
La Figura 1 es un conjunto de gráficos que muestran que la interrupción de TNFa/TNFR2 mediante el uso de mAb anti-TNFR2 bloqueante anula el efecto protector de las Treg tras un TCMH (A y B): ratones hembra [B6 * C3H]F1 fueron sometidos a ICT (irradiación corporal total) seguido de trasplante con células B6 de MO (médula ósea) más células T o con células B6 de MO más células T suplementadas con HY-Tregs. El péptido HY se administró los días 0, 1, 3 y 6 y los ratones fueron tratados o no con mAb anti-TNFR2 bloqueante administrado los días 0, 2 y 4. El experimento se realizó dos veces y los datos de supervivencia (A) y puntuación clínica (B) resultantes fueron agrupados y comparados entre los tres grupos de ratones. (C y D) Los grupos experimentales consistieron en ratones injertados con células B6 de MO más células T tratadas o no con anti-TNFR2 administrado los días 0, 2 y 4. El experimento se realizó dos veces y se agruparon los datos de supervivencia (C) y puntuación clínica (D) resultantes. Los ratones fueron sacrificados en caso de pérdida de peso > 30 % del peso inicial o grado clínico máximo (es decir, 5/5). Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier se compararon mediante la prueba de rangos logarítmicos. Para el análisis de las curvas de gradación clínica de la EICH, se calculó el área bajo la curva (AUC) para cada ratón y, a continuación, se realizaron pruebas T o ANOVA unidireccional con análisis post hoc en función del número de comparaciones. ns: no significativo; *: P < 0,05; **: p < 0,01; ***: p < 0,001.
La Figura 2 es un conjunto de gráficos que muestran que la interrupción de TNFa/TNFR2 mediante el uso de Tregs TNFR2-KO anula el efecto protector de las Treg tras un TCMh . Ratones hembra [B6 x C3H]F1 fueron sometidos a ICT seguido de trasplante con células B6 de MO más células T o con células B6 de MO más células T suplementadas con HY-Tregs producidas a partir de ratones WT B6 o de ratones deficientes en TNFR2 con el fin de prevenir la EICH. El péptido HY se administró los días 0, 1,3 y 6. El experimento se realizó dos veces y se agruparon los datos de supervivencia y puntuación clínica resultantes. (A) Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y (B) las curvas de evolución de la puntuación clínica de EICH a lo largo del tiempo se compararon entre los tres grupos de ratones. ns: no significativo; *: p < 0,05; **: p < 0,01; ***: p < 0,001.
La Figura 3 es un conjunto de gráficos que muestran que la interrupción de TNFa/TNFR2 mediante el uso de mAb anti-TNFR2 bloqueante aumenta la producción de citoquinas inflamatorias por parte de las células T CD4 y CD8 del donante. Ratones hembra [B6 x C3H]F1 fueron sometidos a ICT seguido de trasplante con células b6 de MO más células T tratadas o no con mAb anti-TNFR2 bloqueante administrado los días 0, 2 y 4. Los ratones se sacrificaron y se analizaron las células T CD4+ y CD8+ del donante en el bazo de los animales injertados el día 14 postrasplante. Se determinaron los números absolutos medios de esplenocitos y el porcentaje de células T CD4+ y CD8+ del donante (A), así como la producción intracelular de IFNy (B) y TNFa (C). Cada gráfico representa un ratón; se realizó un análisis de prueba T para comparar el efecto del mAb anti-TNFR2 sobre las células T. ns: no significativo; *: p < 0,05; **: p < 0,01; ***: p < 0,001.
La Figura 4 es un conjunto de gráficos que muestran que la interrupción de TNFa/TNFR2 y su efecto sobre la EICH no dependen de la especificidad antigénica de las Treg terapéuticas. (A y B): ratones hembra [B6 * C3H]F1 fueron sometidos a iCt seguido de trasplante con (i) células B6 de MO más 2 * 106 células T o (ii) con células B6 de MO más 2 * 106 Células T suplementadas con 2 x 106 rs-Tregs o (iii) células de MO más 2 x 106 células T recogidas de ratones deficientes en TNFa suplementadas con 2 x 106 rs-Tregs. El péptido HY se administró los días 0, 1, 3 y 6 y los ratones fueron tratados o no con mAb anti-TNFR2 bloqueante administrado los días 0, 2 y 4. Se compararon los datos de supervivencia (A) y puntuación clínica (B) resultantes entre los tres
grupos de ratones. Los ratones se sacrificaron en caso de pérdida de peso > 30 % del peso inicial o grado clínico máximo (es decir, 5/5). Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier se compararon mediante la prueba de rangos logarítmicos. Para el análisis de las curvas de gradación clínica de la EICH, se calculó el área bajo la curva (AUC) para cada ratón y, a continuación, se realizó ANOVA unidireccional con análisis post hoc. ns: no significativo; *: p < 0,05; **: p < 0,01; ***: p < 0,001.
La Figura 5 es un conjunto de gráficos que muestran que la interrupción de TNFa/TNFR2 y su efecto sobre la EICH no dependen de la relación Treg/Tconv.
(A y B): ratones hembra [B6 * C3H]F1 fueron sometidos a ICT seguido de trasplante con células B6 de MO más células T o con células B6 de MO más 2 * 106 células T suplementadas con 4 * 106 HY-Tregs. El péptido HY se administró los días 0, 1, 3 y 6 y los ratones fueron tratados o no con anti-TNFR2 administrado los días 0, 2 y 4. Los datos de supervivencia (A) y puntuación clínica (B) resultantes se compararon entre los tres grupos de ratones. Los ratones se sacrificaron en caso de pérdida de peso > 30 % del peso inicial o grado clínico máximo (es decir, 5/5). Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier se compararon mediante la prueba de rangos logarítmicos. Para el análisis de las curvas de gradación clínica de la EICH, se calculó el área bajo la curva (AUC) para cada ratón y luego se realizó ANOVA unidireccional con análisis post hoc. ns: no significativo; *: p < 0,05; **: p < 0,01; ***: p < 0,001.
La Figura 6 es un conjunto de gráficos que muestran que el bloqueo de la interacción TNFa/TNFR2 reduce la expresión de Foxp3 en las células Treg utilizadas para prevenir la ElCH.
Los experimentos de EICH se reprodujeron utilizando un tratamiento con mAb anti-TNF bloqueante (arriba) o células T (abajo) recogidas de ratones deficientes en TNFa. Los esplenocitos de los animales injertados se recogieron el día 13 después del trasplante y se enriquecieron en células CD4+ y CD8+ mediante selección magnética positiva utilizando columnas de selección grandes (Miltenyi Biotec). A continuación, las células se agruparon en células CD4+. Los valores de IMF se representan como la relación entre el valor medido de cada muestra y el valor medio del grupo de control (es decir, el grupo de ratones que recibieron células de MO más células T y células T reg). Se normalizaron los valores de Intensidad Media de Fluorescencia (IMF) con el grupo de control de células T Treg. A continuación, se comparó la expresión de Foxp3alta, Foxp3int y Foxp3baja en células CD4+. Se utilizaron pruebas t de Student de dos muestras desapareadas para la generación de valores p. ns: no significativo; *: p < 0,05; **: p < 0,01; ***: p < 0,001; ****: p < 0,0001.
La Figura 7 es un conjunto de gráficos que muestran que el bloqueo de la interacción TNFa/TNFR2 reduce las expresiones de Foxp3 y de marcadores de activación en las Tregs utilizadas para prevenir la EICH. Los experimentos de EICH se reprodujeron utilizando (A) tratamiento con mAb anti-TNFR2 bloqueante o (B) células T recogidas de ratones deficientes en TNFa. Los esplenocitos de los animales injertados se recogieron el día 13 después del trasplante y se enriquecieron en células CD4+ y CD8+ mediante selección magnética positiva utilizando columnas de selección grandes (Miltenyi Biotec). Dependiendo del marcador evaluado, las Treg se tiñeron con CD4-FITC, CD4-APC o CD4-Vioblue, Foxp3-PE-Cy5 o Foxp3-V450 y CD25-PE-Cy7, ICOS-PE, CTLA4-biotina. La tinción intracelular de Foxp3 se realizó utilizando el juego de tampones de tinción Foxp3 de eBioscience. Las células se agruparon en células CD4+ Foxp3+ excepto por el porcentaje de Foxp3 (arriba), que se agrupó en células CD4+. Para cada marcador, la estrategia de agrupación se indica a la izquierda de la figura. Cada punto representa un solo ratón. Para cada grupo de ratones, las líneas horizontales representan el valor medio y SEM. Los valores de IMF se representan como la relación entre el valor medido de cada muestra y el valor medio del grupo de control (es decir, el grupo de ratones que reciben células de MO más células T y células Treg. Se normalizaron los valores de intensidad media de fluorescencia IMF) con el grupo de control de células T Treg. Luego se utilizaron pruebas t de Student de dos muestras desapareadas para la generación de valores p. ns: no significativo; *: p < 0,05; **: p < 0,01; ***: p < 0,001; ****: p < 0,0001.
La Figura 8 es un conjunto de gráficos que muestran:
- Figura 8A: caracterización de P815 en muestra de sangre de animales injertados en el día 12. 12 días después del trasplante de médula ósea y la administración de P815. Se detectaron células p815 en la sangre de los ratones injertados.
- Figura 8B: incidencia de tumores en ratones injertados con alloSCT. La eficacia del tratamiento con mAb anti-TNFR2 bloqueante dependía de las células T porque no hay diferencia entre el grupo tratado y el no tratado cuando los ratones se trasplantaron sin células T.
- Figura 8C: incidencia de la EICH en ratones injertados con alloSCT. El efecto ICL se ha relacionado con la incidencia de EICH.
EJEMPLOS
Materiales y método
Ratones
Se adquirieron ratones C57BL/6 (B6 H-2b) y B6C3HF1 (H-2kxb) de tipo salvaje de Harlan Laboratories (Gannat, Francia) y Charles River Laboratories (Saint-Germain-Nuelles, Francia). Se adquirieron ratones TNFR2-/-(TNFRslb-/-) (es decir, ratones KO para TNFR2) de Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine, EE. UU.). Todos los ratones tenían un antecedente C57BL/6. Los ratones se alojaron en condiciones específicas libres de patógenos. Todos los protocolos experimentales fueron aprobados por el comité de ética local (autorización n.° 11/12/12-5B) y cumplen las
directrices de la Unión Europea.
Preparación de Treg
Las Treg se prepararon como se ha descrito anteriormente (Martin GH, Gregoire S, Landau DA, et al. In vivo activation of transferred regulatory T cells specific for third-party exogenous antigen Controls GVH disease in mice. Eur J Immunol. 2013; 43 (9):2263-2272). Brevemente, se recogieron y dilaceraron mecánicamente bazos y ganglios linfáticos de ratones hembra C57BL/6. La suspensión celular se tiñó con anticuerpo monoclonal (mAb) anti-CD25 acoplado a biotina (7D4, BD Biosciences, San Diego, California, EE. UU.), seguido de microesferas anti-biotina (Miltenyi Biotec, París, Francia) y las células CD25+ se seleccionaron positivamente mediante columna magnética de selección grande (Miltenyi Biotec). Las células seleccionadas se tiñeron con los siguientes mAbs: CD4-FITC (eBioscience, San Diego, California, EE. UU.), CD62L-PE (eBioscience), CD25-biotina (BD Biosciences) y estreptavidina-PE-Cy5 (eBioscience). A continuación, se clasificaron las células CD4+ CD25altas CD62Laltas (es decir, células Treg) utilizando un MoFlo Legacy (Beckman Coulter, Villepinte, Francia), con una pureza del 99 %.
Para la preparación de HY-Treg, se cultivaron células Treg purificadas durante 3 a 4 semanas en presencia de IL-2 murina recombinante (10 ng/mL; PeproTech, Neuilly-sur-Seine, Francia) y se estimularon semanalmente con células dendríticas (CD) CD8+ previamente cargadas con el péptido HY (10 pg/mL, N-15-S, NY, PolyPeptide, Estrasburgo, Francia) en presencia de GM-CSF (20 ng/mL; PeproTech). Las CD CD8+ se aislaron a partir de esplenocitos de ratones C57BL/6, tal como se ha descrito anteriormente (Maury S, Lemoine FM, Hicheri Y, et al. CD4+CD25+ regulatory T cell depletion improves the graft-versus-tumor effect of donor lymphocytes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Sci Transl Med. 2010;2(41):41ra52). Para la preparación de Treg específicas del receptor (rs), se cultivaron células Treg purificadas durante 3 a 4 semanas en presencia de IL-2 murina recombinante y se estimularon semanalmente con esplenocitos totales irradiados de ratones hembra C3H, tal como se ha descrito anteriormente (Di lanni M, Falzetti F, Carotti A, et al. Tregs prevent GVHD -and promote immune reconstitution in HLAhaploidentical transplantation. Blood. 2011;117(14):3921-3928 -y - Gaidot A, Landau DA, Martin GH, et al. Immune reconstitution is preserved in hematopoietic stem cell transplant co-administered with regulatory T cells for GVHD prevention. Blood. 2011;117 (10):2975-2983).
EICH y modelos de trasplante
Ratones hembra B6C3HF1 receptores de ocho a doce semanas de edad recibieron una irradiación de 10 Gy seguida de una infusión retro-orbital de 10.106 células de médula ósea 2.106 células T CD3+, con o sin células HY-Treg en una proporción 1:1 (es decir, 2.106 células HY-Treg). Se prepararon suspensiones de células T y médula ósea utilizando, respectivamente, huesos de la pierna y esplenocitos, tal como se ha descrito anteriormente (Cohen JL; Boyer O, Salomon B et al. Blood 1997). Todas las células infundidas (médula ósea, linfocitos T y Treg) se aislaron de ratones hembra C57BL/6 (modelo semialogénico). Dado que los ratones receptores y donantes eran hembras, las células HY-Treg se activaron in vivo mediante infusiones retro-orbitales repetidas de 100 g del péptido HY (en los días 0, 1, 3 y 6), tal como se ha descrito anteriormente (Martin GH, Gregoire S, Landau DA, et al. In vivo activation of transferred regulatory T cells specific for third-party exogenous antigen controls GVH disease in mice. Eur J Immunol. 2013;43(9):2263-2272). Para los experimentos con rs-Treg, los ratones se transfirieron con células rs-Treg en una proporción de 1:1.
Tratamiento con anticuerpos
El mAb anti-TNFR2 (TR75-54.7) se adquirió de Bio X Cell (West Lebanon, New Hampshire, EE. UU.). Los ratones receptores se trataron con 3 inyecciones intraperitoneales de 500 g del anticuerpo en los días 0, 2 y 4. Gradación clínica de la EICH. La puntuación clínica de la EICH se calculó de 2 a 3 veces por semana. Cada uno de los 5 parámetros siguientes se puntuó con 0 (si estaba ausente) o 1 (si estaba presente): pérdida de peso > 10 % del peso inicial, postura encorvada, lesiones cutáneas, pelaje opaco y diarrea. Los ratones muertos recibieron una puntuación global de 5. Los ratones fueron sacrificados en caso de pérdida de peso > 30 % del peso inicial o grado clínico máximo (es decir, 5/5).
Debe entenderse a partir de los ejemplos que una alta actividad de ICL se correlaciona con una alta puntuación clínica de EICH. Por lo tanto, el aumento de la puntuación clínica de la EICH refleja una potenciación de la actividad ICL y una protección frente a EICH refleja una disminución de la actividad ICL.
Examen histopatológico
Se conservaron muestras de hígado, pulmones, piel, intestino delgado y grueso en fijador de Bouin y se incrustaron en parafina. Para estos órganos, se tiñeron secciones de 5 pm de espesor con hematoxilina y eosina para el examen histológico como se describió anteriormente (Trenado A, Sudres M, Tang Q, et al. Ex Vivo-Expanded CD4+CD25+ Immunoregulatory T Cells Prevent Graft-versus-Host-Disease by Inhibiting Activation/Differentiation of Pathogenic T Cells. J Immunol. 2006;176(2):1266-1273). Brevemente, un patólogo analizó los portaobjetos a ciegas para evaluar la intensidad de la EICH. Las lesiones por EICH en cada muestra se puntuaron de acuerdo con un sistema de puntuación semicuantitativo descrito por Hill et al. con modificaciones menores (Hill GR, Cooke KR,
Teshima T, et al. Interleukin-11 promotes T cell polarization and prevents acute graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation. J Clin Invest. 1998;102(1):115 -123).
Citometría de flujo
Dos semanas después del trasplante (es decir, el día 13, siendo el día 0 la fecha del trasplante y la inyección de células Treg), los ratones receptores fueron sacrificados y se recogieron sus bazos. Debido a la baja proporción de células Treg entre los esplenocitos y la baja celularidad general del bazo en el día 13, las suspensiones celulares obtenidas para cada bazo se enriquecieron en células CD4+ y CD8+ tras el marcaje con microesferas anti-CD4 y anti-CD8 (Miltenyi Biotec) y la selección magnética positiva mediante columnas de selección grandes (Miltenyi Biotec). A continuación, las células seleccionadas se tiñeron con los siguientes mAbs: CD4-FITC, CD4-APC y CD4-Vioblue (Miltenyi Biotec), Foxp3-PE-Cy5 y Foxp3-V450 (eBioscience), CD25-PE-Cy7 (eBioscience), CD62L-PE (eBioscience), ICOS-PE (eBioscience), CTLA4-biotina (seguida de estreptavidina-PE-Cy7; eBioscience), IFNy-PE (Miltenyi Biotec), TNFa-FITC (Miltenyi Biotec), CD8a-FITC (eBioscience). La tinción intracelular de Foxp3 se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante, utilizando el juego de tampones de tinción Foxp3 de eBioscience. Para la tinción de citoquinas intracelulares, las células se volvieron a estimular con 1 pg/mL de PMA (Sigma Aldrich, Saint Quentin Fallavier, Francia) y 0,5 pg/mL de lonomicyn (Sigma Aldrich) durante 5 h, en presencia de GolgiPlug (1 pL/mL; BD Biociencias). Los eventos se adquirieron en un citómetro de flujo FACSCanto II (BD Biosciences) y se analizaron con el software FlowJo vX.0.7 (FlowJo, LLC, Ashland, Oregón, EE. UU.).
Análisis estadístico
Para el análisis estadístico se utilizó Prism (Software GraphPad). Las curvas de supervivencia de Kaplan Meier se compararon mediante la prueba de rangos logarítmicos. Para el análisis de las curvas de gradación clínica de la EICH, se calculó el área bajo la curva (AUC) para cada ratón y, a continuación, se realizaron pruebas T o ANOVA unidireccional con análisis post hoc en función del número de comparaciones. Para el análisis de citometría, se normalizaron los valores de intensidad media de fluorescencia (IMF) con el grupo de control de células T células Treg. Luego se utilizaron pruebas t de Student de dos muestras desapareadas para la generación de valores p. Ejemplo 1: TNFR2 desempeña un papel fundamental en la prevención de EICH mediada por Treg y en la mejora de ICL por antagonistas anti-TNFR2
Para evaluar el papel de TNF sobre EICH e ICL mediante la administración de Treg, primero se utilizó el modelo recientemente descrito por los inventores en el que la enfermedad se prevenía mediante la transferencia en hembras receptoras de Tregs donantes específicas para el exógeno (es decir, no donante, no receptor) antígeno HY en el momento del TCMH, seguido de su reactivación in vivo por inmunización con péptido HY (Martin GH, Gregoire S, Landau DA, et al. In vivo activation of transferred regulatory T cells specific for third-party exogenous antigen Controls GVH disease in mice. Eur J Immunol. 2013;43(9):2263-2272). En una condición semialogénica C57BL/6>[B6*C3H]F1 de trasplante de médula ósea, la protección frente a EICH en una proporción 1/1 Treg/Tconv depende estrictamente de la inmunización HY.
Se evaluó el papel de TNFR2 en EICH e ICL mediadas por Treg utilizando un mAb antagonista anti-TNFR2 (en lo sucesivo, "mAb anti-TNFR2 bloqueante") (Figura 1A y B). Los ratones transferidos con Tconvs desarrollaron EICH grave que se evitó mediante la cotransferencia de HY-Tregs. La protección frente a EICH de la administración de Treg se anuló por completo en ratones que fueron tratados con el mAb anti-TNFR2 bloqueante. Estos últimos ratones mostraron altas puntuaciones clínicas de EICH y una menor supervivencia, en comparación con los ratones de control tratados con HY-Treg. La disminución de la protección frente a EICH sugiere que el mAb anti-TNFR2 bloqueante puede mejorar la actividad ICL del TCMH.
Para evaluar si una relación Treg:Tconv más alta podría superar el efecto debido al bloqueo de TNFR2, se reprodujo el mismo experimento duplicando el número de HY-Treg infundidas en ratones receptores (proporción 2/1 Treg/Tconv). Incluso con este aumento en el número de células Treg terapéuticas, el bloqueo de TNFR2 anuló por completo la protección frente a EICH dependiente de células Treg (Figura 5). Esto demuestra la especificidad del mAb anti-TNFR2 bloqueante para potenciar la actividad ICL del TCMH.
A continuación, se utilizaron Tregs específicas de HY deficientes en TNFR2, obtenidas de ratones TNFR2KO, para confirmar que el control de Treg de EICH e ICL por TNF estaba mediado por la expresión de TNFR2 por las Tregs. Mientras que las Treg de control con TNFR2 suficiente protegían totalmente frente a la EICH, las Treg con TNFR2 deficiente no protegían en absoluto a los ratones de la EICH (Figura 2). La supervivencia de los ratones y las puntuaciones clínicas de EICH fueron idénticas en los ratones que recibieron Tconvs del donante solos y en los ratones que recibieron Tconvs del donante y Tregs deficientes en TNFR2. Estos resultados sugieren que TNFR2 es clave para la actividad ICL y que el mAb anti-TNFR2 bloqueante es suficiente para mejorar la actividad ICL.
Luego se evaluó el papel de TNFR2 en la protección mediada por Tregs en otro entorno de trasplante. Las células Treg presentes de forma natural en el inóculo de células T del donante estuvieron presentes en cantidad suficiente para atenuar la EICH, ya que su depleción aceleraba la enfermedad (Cohen JL, Trenado A, Vasey D, Klatzmann D,
Salomon BL. CD4(+)CD25(+) immunoregulatory T Cells: new therapeutics for graft-versus-host disease. J Exp Med.
2002;196(3):401-406). En este caso, se observó que el bloqueo de TNFR2 con mAb anti-TNFR2 bloqueante conducía a una alta puntuación clínica de EICH similar, lo que refleja un aumento de la actividad ICL. De hecho, en ratones injertados con células de médula ósea (TCMH) y células T enteras que contenían Tregs a nivel fisiológico, la administración del mAb anti-TNFR2 bloqueante indujo una EICH acelerada (Figura 1 C y D). Estos resultados sugieren que el mAb anti-TNFR2 bloqueante puede potenciar la actividad ICL del TCMH. El número de esplenocitos recogidos en el día 14 varió de manera considerable entre los dos grupos de ratones. Mientras que los bazos de ratones injertados con células T contenían 65,4 * 106 ± 2,2 células, este número descendió bruscamente a 12,3 * 106 ± 9,6 en ratones tratados con mAb anti-TNFR2 bloqueante, lo que probablemente refleja una aceleración de la EICH y un aumento de ICL. A continuación, se evaluó el efecto del mAb anti-TNFR2 bloqueante en la producción de citoquinas en el bazo de ratones que desarrollaron EICH después de la transferencia de células T de donantes WT. Los ratones tratados con el mAb anti-TNFR2 bloqueante o presentaron un aumento en la producción de IFNy y TNFa en las células T CD4 y CD8 del donanrte (Figura 3). Para reforzar la solidez de las observaciones, se utilizó una tercera configuración de trasplante consistente en infundir Tregs que se volvieron específicas para el tipo de receptor alo-Ag (es decir, rs-Treg) en lugar de HY-Treg para prevenir la EICH. Mientras que la EICH se evitó mediante la administración de rs-Treg, este efecto protector se anuló por completo cuando se utilizó el mAb anti-TNFR2 bloqueante (Figura 4). Por lo tanto, utilizando 2 enfoques diferentes (mAb anti-TNFR2 y Tregs deficientes en TNFR2) y diferentes tipos de Tregs (Tregs del inóculo de células T, HY-Tregs terapéuticas o rs-Tregs), se demostró que el control de la EICH por Tregs es dependiente de TNFR2. Por lo tanto, queda demostrado que el mAb anti-TNFR2 bloqueante puede acelerar la EICH, lo que sugiere que el mAb anti-TNFR2 bloqueante puede potenciar la actividad ICL de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) o un tratamiento con linfocitos. Conclusión: la mejora de la actividad ICL del TCMH podría estar mediada por TNFR2 expresado por Tregs. La interacción TNF-TNFR2 es crítica en la regulación de la actividad ICL por Tregs en TCMH realizada tanto de forma rutinaria como en ensayos clínicos cuando se inyectan Tregs terapéuticas. Un antagonista de TNFR2 puede potenciar la actividad ICL de un TCMH o un tratamiento con linfocitos.
Ejemplo 2: después de un TCMH, el bloqueo de TNF/TNFR2 reduce las expresiones de Foxo3 y de marcadores de activación en las Tregs
Para analizar por qué mecanismo el control de EICH por las Tregs y la potenciación de la actividad ICL dependen de la interacción TNF/TNFR2, se midió la proporción y los marcadores de activación de las Tregs en el bazo recogidas en el día 13 en ratones injertados con HY-Tregs y células T WT y tratados con mAb anti-TNFR2 bloqueante o células T deficientes en TNF. En primer lugar, el nivel de expresión de Foxp3 se redujo significativamente cuando se inhibió la interacción TNF/TNFR2 en ambos entornos, mientras que las proporciones de Treg permanecieron sin cambios (Figura 7 A, B). Esta menor expresión de Foxp3 entre las Tregs enteras se caracterizó por una proporción reducida de células que expresan Foxp3alta y una mayor proporción de células que expresan Foxp3int en ambos modelos experimentales (Figura 6). Una posible explicación sería que, en ausencia de señalización TNFR2 en las Tregs, Foxp3 estaría modulado a la baja, lo que sugiere que el TNF estabilizaba la expresión de Foxp3 en las Tregs. En la misma línea, en ausencia de señalización TNFR2, las Tregs podrían ser menos estables y convertirse en células T proinflamatorias.
Se analizó, además, la expresión de CD25, la cadena a del receptor de IL-2 expresada constitutivamente en la membrana superficial de las células Treg. Se observó una disminución drástica del porcentaje de células CD25+ y del nivel de expresión de CD25 entre las células Treg cuando se administró mAb anti-TNFR2 bloqueante a ratones injertados. Dado que en el TCMH experimental, la expresión de CD25 está regulada al alza por IL-2, estos resultados sugieren que el TNFa aumentó la capacidad de respuesta a la IL-2 de las Tregs en este contexto.
Por último, se evaluó la expresión de ICOS y CTLA4, que son moléculas importantes en la biología de las Tregs. En ambos modelos de inhibición de la interacción TNF/TNFR2 (es decir, mAb anti-TNFR2 bloqueante o células T deficientes en TNF), las expresiones de ICOS y CTLA-4 se redujeron en comparación con los controles, con un efecto más pronunciado en ratones tratados con el mAb anti-TNFR2 bloqueante que en los ratones injertados con células T deficientes en TNFa (Figura 7), lo que probablemente refleja la anulación más completa de la señalización TNF en presencia del anticuerpo monoclonal.
Conclusión: el TNF activa las Treg a través de la estabilización de Foxp3. El anti-TNFR2 reduce Foxp3 y, por lo tanto, bloquea Treg y aumenta la alorreactividad. Esto sugiere una potenciación de la actividad ICL.
Ejemplo 3: mejora del efecto antitumoral de las células T mediante el tratamiento con anti-TNFR2
Ratones hembra B6D2F1 receptores de 8 a 12 semanas de edad recibieron una irradiación de 10 Gy seguida de una infusión retro-orbital de 5 * 106 células de médula ósea (MO) 2 * 104 células tumorales de tipo huésped P815 (derivadas de DBA/2, H-2Dd, GFP), con (grupo tumoral células T; n=8) o sin (grupo tumoral n=7) 1 * 106 células T. Se aislaron células de MO y T de ratones hembra C57BL/6. El tumor (grupo Tumor TNFR2; n=11) y el grupo Tumor células T (grupo Tumor células T TNFR2; n=11) se trataron con 3 inyecciones intraperitoneales de 500 |jg del mAb anti-TNFR2 bloqueante (TR75-54.7) en los días 0, 2 y 4.
Los resultados se muestran en la Figura 8: (Figura 8A) caracterización de P815 en muestra de sangre de animales injertados el día 12. Incidencia tumoral (Figura 8B) y EICH (Figura 8C) en ratones injertados con alloSCT.
Resultados: 12 días después del trasplante de médula ósea, se detectaron células p815 en la sangre de ratones injertados (Figura 8A). Cuando los ratones fueron trasplantados con células T y luego tratados con el mAb anti-TNFR2 bloqueante, la incidencia de tumores disminuyó en comparación con los ratones no tratados (36 % frente a 91 %, respectivamente). La eficacia del tratamiento con mAb anti-TNFR2 bloqueante dependía de las células T, ya que no hubo diferencias entre el grupo tratado y el no tratado cuando los ratones fueron trasplantados sin células T (Figura 8B). Como era de esperar, este efecto ICL se ha relacionado con la incidencia de EICH (Figura 8C) y la puntuación (datos no mostrados).
Conclusión: estos resultados demuestran que los ratones injertados con cantidades subóptimas de células T fueron capaces de rechazar células tumorales cuando la funcionalidad Treg se anuló mediante el tratamiento de bloqueo anti-TNFR2.
Claims (5)
1. Antagonista de TNFR2 para su uso en la prevención o el tratamiento de la recaída de una neoplasia maligna hematológica después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) o después de una infusión de linfocitos de donante (ILD), en donde dicho antagonista de TNFR2 se administra a los sujetos durante o después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) o la infusión de linfocitos de donante (ILD), en donde dicho antagonista de TNFR2 potencia la actividad injerto contra leucemia (actividad ICL) de un TCMH o la ILD, y en donde el antagonista de TNFR2 es un anticuerpo anti-TNFR2.
2. Antagonista de TNFR2 para su uso según la reivindicación 1, en donde la neoplasia maligna hematológica se selecciona del grupo que consiste en leucemia mieloide aguda, trastornos mieloproliferativos, mielodisplasia y síndromes linfoproliferativos, y es preferiblemente leucemia mieloide aguda o leucemia linfoblástica aguda.
3. Antagonista de TNFR2 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el antagonista de TNFR2 se administra menos de 2 horas después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH), preferiblemente menos de 1 hora, más preferiblemente de forma simultánea al TCMH o el antagonista de TNFR2 se administra después del diagnóstico de recaída de neoplasia maligna hematológica.
4. Antagonista de TNFR2 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho antagonista de TNFR2 se administra en forma de composición farmacéutica.
5. Antagonista de TNFR2 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho antagonista de TNFR2 se administra en una cantidad de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal al día.
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