ES2939969T3 - Composición farmacéutica para prevenir o tratar la leucemia mieloide crónica y métodos de uso de la misma - Google Patents

Composición farmacéutica para prevenir o tratar la leucemia mieloide crónica y métodos de uso de la misma Download PDF

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Abstract

Se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar la leucemia mieloide crónica y un método para prevenir o tratar la leucemia mieloide crónica utilizando la misma, aplicándose así de forma eficaz a la prevención o el tratamiento de la leucemia mieloide crónica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para prevenir o tratar la leucemia mieloide crónica y métodos de uso de la misma Campo Técnico
La presente descripción se refiere a una composición farmacéutica para el uso en un método para prevenir o tratar la leucemia mieloide crónica.
Antecedentes de la técnica
La leucemia mieloide crónica (CML) es una enfermedad mieloproliferativa anormal derivada de la expansión anormal del clon de células madre hematopoyéticas. La CML es causada por un cromosoma Filadelfia, que resulta de la translocación entre los cromosomas 9 y 22 (t(9;22)(q34;q11)). Esta translocación cromosómica resulta en la fusión entre el gen ABL en el cromosoma 9 y el gen BCR en el cromosoma 22 y este gen de fusión BCR-ABL produce una proteína de fusión BCR-ABL con actividad anormal de tirosina quinasa. La tirosina quinasa BCR-ABL induce una división celular anormal. Recientemente, la CML insensible a los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) ocurre de manera problemática en pacientes con CML después de la terapia con TKI. Dado que TKI se dirige solo a las células de CML que se dividen activamente, no elimina las células madre de CML inactivas. Por lo tanto, para el tratamiento radical de CML, existe la necesidad de destruir las células madre de CML, así como también las células de CML. El documento US 2011/319408 A1describe inhibidores del receptor TGF-beta (ALK5), que incluye TEW-7197, para el uso en un método para tratar el cáncer, en particular la leucemia. Tareq al Baghdadi y otros, El documento (Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia, vo. 12, 1 de abril de 2012) describe los efectos positivos de añadir un inhibidor de TGF-beta al tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa cuando se trata la CML y Kazuhito N y otros, El documento (Nature, vol. 463, no. 7281, 4 de febrero de 2010) describe que la inhibición de TGF-beta mejoró la muerte celular inducida por imatinib en el tratamiento de CML in vitro e in vivo.
El factor de crecimiento transformante (TGF)-p es una citocina que modula la proliferación y diferenciación celular, la cicatrización de las heridas, la producción de matriz extracelular, etcétera. La familia TGF-p pertenece a la superfamilia TGF-p, y esta superfamilia TGF-p incluye activinas, inhibinas, proteínas morfogenéticas óseas y hormonas antimullerriana. Las células tumorales y las células del estroma dentro de los tumores en etapas tardías de varios cánceres generalmente sobreexpresan TGF-p. El TGF-p conduciría a la estimulación de la angiogénesis y la motilidad celular, la supresión del sistema inmunitario y una mayor interacción de las células tumorales con la matriz extracelular. El receptor de TGF-p es un receptor de serina/treonina quinasa y se divide en receptor 1 de TGF-p, receptor 2 de TGF-p y receptor 3 de TGF-p. De ellos, el receptor 1 de TGF-p también se denomina quinasa similar al receptor tipo II de la activina A (ALK5).
En consecuencia, para la prevención o el tratamiento efectivo de la CML, existe una demanda de una composición farmacéutica capaz de inhibir efectivamente la vía de señalización de la tirosina quinasa y el TGF-p.
Descripción
Solución técnica
Se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar la leucemia mieloide crónica, la composición que incluye un compuesto que tiene una actividad inhibidora de la vía de señalización del TGF-p y un inhibidor de tirosina quinasa.
Se proporciona un método para prevenir o tratar la leucemia mieloide crónica, el método que incluye la administración de un compuesto que tiene una actividad inhibidora de la vía de señalización del TGF-p y un inhibidor de tirosina quinasa a un sujeto.
Efectos Ventajosos
Una composición farmacéutica para el uso en un método para prevenir o tratar la leucemia mieloide crónica.
Descripción de las figuras
Estos y/u otros aspectos se harán evidentes y se apreciarán más fácilmente a partir de la siguiente descripción de las modalidades, tomadas junto con las figuras adjuntas en las que:
La Figura 1 es un gráfico que muestra la formación de colonias de células madre de LT-CML cultivadas en presencia de imatinib, nilotinib, dasatinib, ponatinib o TEW-7197 solos, o una combinación de estos;
La Figura 2A es un gráfico que muestra la tasa de supervivencia (%) del ratón afectado por TT-CML de acuerdo con la administración del fármaco, la Figura 2B es un gráfico que muestra la tasa de supervivencia (%) de tg-CMI, ratones afectados a lo largo del tiempo después del final del tratamiento con doxicidina, y la Figura 2C es un gráfico que muestra la tasa de supervivencia (%) de ratones afectados por T315I TT-CML resistente a TKI de acuerdo con la administración del fármaco;
Las Figuras de 3A a 3C son un gráfico que muestra el número de leucocitos en la sangre periférica del ratón afectado por TT-CML al que se le administró el fármaco, una fotografía del bazo del este y un gráfico que muestra el peso del bazo de este, respectivamente y la Figura 3D es un gráfico que muestra los porcentajes (%) de células T, células B y células de la médula ósea entre el total de células GFP/BCR-ABL+ en la sangre periférica de ratones afectados por TT-CML administrados con TEW-7197;
La Figura 4A es el resultado de citometría de flujo de células GFP/BCR-ABL+KLS+ (recuadro en negrita) y células KLS-(recuadro punteado) en ratones afectados por TT-CML administrados con fármacos, la Figura 4B es un gráfico que muestra el porcentaje (%) de células de CML KLS- entre células de CML GFP+, y la Figura 4C es un gráfico que muestra el porcentaje (%) de células de CML KLS+ entre células de CML GFP+;
La Figura 5A es el resultado de citometría de flujo de células T315I BCR-ABL-GFP+KLS+ (recuadro en negrita) y células KLS-(recuadro punteado) en ratones afectados por TT-CML administrados con fármacos, la Figura 5B es un gráfico que muestra el porcentaje (%) de células T315I KLS- entre células T315I BCR-ABL-GFP+, y la Figura 5C es un gráfico que muestra el porcentaje (%) de células T315I KLS+ entre células T315I BCR-ABL-GFP+; y Las Figuras 6A a 6C son gráficos que muestran la formación de colonias de células iniciadoras de CML humanas derivadas de tres pacientes.
Modo de la invención
Un aspecto proporciona una composición farmacéutica para el uso en un método para prevenir o tratar la leucemia mieloide crónica (CML), la composición que incluye un compuesto de la siguiente Fórmula química I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, o una combinación de estos; y un inhibidor de tirosina quinasa:
[Fórmula química I]
Figure imgf000003_0001
En la fórmula química I, Ra puede ser independientemente H, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, OH, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-6, NH2 , -NH- alquilo C1-6, -NH-haloalquilo C1-6, -NH-cicloalquilo C3-6, -S-alquilo C1-6, -S-haloalquilo C1-6, -S-cicloalquilo C3-6, CN o NO2.
m puede ser 0, 1, 2, 3 o 4.
Cualquiera de A1y A2puede ser N y el otro puede ser NR1, en el que R1es H, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6.
X puede ser -NR2-, -O- o -S-, en el que R2es H o alquilo C1-3.
Rb puede ser cada uno independientemente H, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2V O R 3, -(CH2)q-NR3R4 , -(CH2)q-SR3 , -(CH2V N O 2, -(CH2VCONHOH, -(CH2)q-CN, -(CH2V COR3 , -(CH2V C O 2R3, -(CH2)q-CONR3R4 , -(C H )q- tetrazol, -(CH2)q-CH=CH-CN, -(CH2)q-CH=CH-CO2R3 , -(C H )q-CH=CH-CONR3R4, -(CH2)q-CH=CH-tetrazol, -(CH2VNHCOR 3 , -(CH2VNHCO 2 R3 , -(CH2VCONHSO2R3, -(CH2V NHSO2 R3 , -(CH2)q-C=C-CN, -(CH2)q-C=C-CO2 R3 , -(CH2)q-C=C-CONR3R4, -(CH2)q-C=C-tetrazol, -(CH2)q-SOR5 , -(CH2)q-SO2R5 o -(CH2)r-(OR3)2, en el que R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, o tomados junto con el átomo de nitrógeno unido a este para formar un anillo monocíclico, por ejemplo, imidazol, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y homopiperazina; R5 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; q es 0, 1, 2, 3 o 4; y r es 1, 2, 3 o 4.
n puede ser 0, 1, 2, 3, 4 o 5.
El grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más de alcoxi, cicloalcoxi, amino, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxilo, sulfo o mercapto.
El grupo cicloalquilo es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El halo es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado. El grupo alquenilo es, por ejemplo, vinilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo y 2-hexenilo. El grupo alquenilo puede estar sustituido, por ejemplo, con alcoxi, cicloalcoxi, amino, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxilo, sulfo o mercapto.
El grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado. El grupo alquinilo es, por ejemplo, etinilo, propargilo y 2-butinilo. El grupo alquinilo puede estar sustituido, por ejemplo, con alcoxi, cicloalcoxi, amino, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxilo, sulfo o mercapto.
El compuesto de la presente invención es un compuesto de la siguiente Fórmula química II:
[Fórmula química II]
Figure imgf000004_0001
El compuesto de la Fórmula química II es N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1H- imidazol-2-il)metil)-2-fluoroanilina (denominado "TEW-7197").
El compuesto de la Fórmula química I, que es el compuesto de la Fórmula química II, puede inhibir de manera selectiva el receptor 1 de TGF-p (ALK5) y/o el receptor de activina tipo 1B (ACVR1B o ALK-4).
La sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal que no causa irritación significativa a un organismo al que se le administra y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto. La sal puede ser, por ejemplo, una sal de un ácido inorgánico, una sal de un ácido orgánico o una sal metálica. La sal del ácido inorgánico puede ser una sal de ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o ácido disulfúrico. La sal del ácido orgánico puede ser una sal de ácido mesilílico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido besílico, ácido camsílico, ácido edisílico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido galacturónico, ácido embónico, ácido glutámico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido aspártico. La sal metálica puede ser una sal de calcio, una sal de sodio, una sal de magnesio, una sal de estroncio o una sal de potasio.
El solvato puede ser un compuesto formado por fuerzas de atracción entre las moléculas del soluto y solvente. El solvato puede ser, por ejemplo, un hidrato.
Los estereoisómeros se refieren a moléculas que tienen la misma fórmula molecular y conectividad de sus átomos, pero difieren en la disposición espacial de los átomos. Los estereoisómeros pueden ser diastereómeros o enantiómeros del compuesto de la Fórmula química II.
El término "tirosina quinasa (TK)" se refiere a una proteína capaz de transferir grupos fosfato de ATP a residuos de tirosina de proteínas. La tirosina quinasa juega un papel importante en la actividad celular, por ejemplo, la transducción de señales que regula la división celular. La tirosina quinasa puede ser Bcr-Abl tirosina quinasa. La tirosina quinasa Bcr-Abl puede ser una proteína que se produce a partir de un gen de fusión BCR-ABL entre el gen ABL en el cromosoma 9 y el gen b Cr en el cromosoma 22, que resulta en la translocación entre los cromosomas humanos 9 y 22 (t(9;22)( q34;q11)).
El término "inhibidor de tirosina quinasa (TKI)" se refiere a un fármaco que inhibe la tirosina quinasa. El inhibidor de tirosina quinasa puede ser un inhibidor de tirosina quinasa Bcr-Abl. El inhibidor de tirosina quinasa es imatinib, dasatinib (nombre comercial: sprycel), nilotinib (nombre comercial: Tasigna), bosutinib, ponatinib o una combinación de estos. El imatinib puede ser mesilato de imatinib (nombre comercial: Gleevec o Glivec).
La CML puede ser resistente a los inhibidores de la tirosina quinasa. La resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa incluye la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa adquirida durante el tratamiento de la CML, así como también la resistencia inicial a los inhibidores de la tirosina quinasa. La resistencia al inhibidor de tirosina quinasa puede ser causada por mecanismos dependientes e independientes de Bcr-Abl. El mecanismo dependiente de Bcr-Abl puede incluir la amplificación del gen Bcr-Abl, la mutación del gen Bcr-Abl, la mutación del sitio de unión de la tirosina quinasa o una combinación de estos. La mutación del gen Bcr-Abl puede ser una mutación del lazo de unión a fosfato (lazo p) (por ejemplo, G250E, Q252H, Y253F, Y253H, E255K y E255V). La mutación del sitio de unión de la tirosina quinasa puede ser, por ejemplo, T315I, T315A, F317L y F317V. La resistencia al inhibidor de tirosina quinasa puede ser causada, por ejemplo, por una proteína de fusión BCR-ABL (T315I) en la que un residuo de tirosina está mutado por un residuo de isoleucina en la posición 315 desde el extremo N. El mecanismo independiente de Bcr-Abl puede incluir la salida de fármacos causada por las glicoproteínas P, la importación de fármacos por el transportador de cationes orgánicos 1 (OCT 1) y la activación de vías de señalización alternativas, por ejemplo, la quinasa de la familia Src. Dado que TEW-7197 inhibe las células madre de la CML, puede tener un efecto profiláctico o terapéutico en cualquier CML resistente a los inhibidores de la tirosina quinasa que tenga diferentes mecanismos.
Como se usa en la presente descripción, el término "prevención" significa todas las acciones mediante las cuales se restringe o retarda la aparición de leucemia mieloide crónica mediante la administración de la composición farmacéutica, y el término "tratamiento" significa todas las acciones mediante las cuales los síntomas de la leucemia mieloide crónica han mejorado o se han modificado favorablemente mediante la administración de la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica puede incluir un portador farmacéuticamente aceptable. El portador incluye un excipiente, un diluyente o un agente auxiliar. El portador puede seleccionarse del grupo que consiste en lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, almidón, goma arábiga, alginato, gelatina, fosfato de calcio, silicato de calcio, celulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, agua, solución salina fisiológica, un tampón tal como PBS, metilhidroxibenzoato, propilhidroxibenzoato, talco, estearato de magnesio y aceites minerales. La composición puede incluir un relleno, un agente anticoagulante, un lubricante, un humectante, un saborizante, un emulsionante, un antiséptico, etcétera.
La composición farmacéutica puede prepararse en cualquier formulación mediante un método general. La composición puede prepararse en, por ejemplo, una formulación oral (por ejemplo, polvo, comprimidos, cápsula, jarabe, píldora, gránulo) o una formulación parenteral (por ejemplo, una formulación inyectable). Además, la composición puede prepararse en una formulación tópica o sistémica.
La composición farmacéutica puede prepararse como una composición única o como composiciones individuales.
La composición farmacéutica incluye el compuesto de la Fórmula química II, una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, o una combinación de estos; y un inhibidor de tirosina quinasa, que es imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib o una combinación de estos, en una cantidad eficaz. El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para exhibir un efecto profiláctico o terapéutico cuando se administra a un sujeto que necesita prevención o tratamiento. La cantidad eficaz puede seleccionarse adecuadamente por los expertos en la técnica de acuerdo con una célula o un sujeto a seleccionar. La cantidad eficaz puede determinarse en dependencia de la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente, el peso corporal, las condiciones de salud, el género y la sensibilidad al fármaco, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, el período de tratamiento, un fármaco mezclado o coadministrado con la composición y otros factores bien conocidos en el campo médico. La cantidad eficaz del compuesto de la Fórmula química II, una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, o una combinación de estos, puede ser de aproximadamente 0,5^g a aproximadamente de 2 g, de aproximadamente 1^g a aproximadamente de 1 g, de aproximadamente 10^g a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100^g a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 90 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 60 mg, o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg, en base a la composición farmacéutica. La cantidad eficaz del inhibidor de tirosina quinasa puede ser de aproximadamente 0,5^g a aproximadamente 2 g, de aproximadamente 1^g a aproximadamente 1 g, de aproximadamente 10^g a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100^g a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg, en base a la composición farmacéutica.
La dosis de administración de la composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por adulto. La administración puede realizarse una vez al día, varias veces al día, dos o tres veces a la semana, una a cuatro veces al mes o una o doce veces al año.
El compuesto de la Fórmula química II, la sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, la tirosina quinasa, el inhibidor de tirosina quinasa, la leucemia mieloide crónica, la prevención y el tratamiento son los mismos como se describió anteriormente.
El sujeto puede ser un mamífero, por ejemplo, humano, vaca, caballo, cerdo, perro, oveja, cabra o gato. El sujeto puede ser un sujeto que tenga leucemia mieloide crónica o esté en riesgo de tener leucemia mieloide crónica.
El compuesto, una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, o una combinación de estos, y el inhibidor de tirosina quinasa pueden administrarse directamente a un sujeto mediante cualquier medio, tal como administración oral, intravenosa, intramuscular, bucal, transdérmica, mucosal, intranasal, intratraqueal o subcutánea. El compuesto, una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, o una combinación de estos, y el inhibidor de tirosina quinasa pueden administrarse sistémica o localmente solos o junto con otro compuesto farmacéuticamente activo.
El compuesto, una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, o una combinación de estos, y el inhibidor de tirosina quinasa pueden administrarse de simultáneamente, individualmente o secuencialmente. Por ejemplo, después de administrar dasatinib a un sujeto, puede administrarse al sujeto el compuesto de la Fórmula química II, una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, o una combinación de estos.
Una dosis de administración preferida del compuesto, una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, o una combinación de estos, y el inhibidor de tirosina quinasa puede diferir en dependencia de las condiciones y el peso corporal del paciente, la gravedad de la enfermedad, la formulación del fármaco, la vía y el período de administración, pero puede ser seleccionado adecuadamente por los expertos en la técnica. La dosis de administración puede estar, por ejemplo, dentro del intervalo de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por adulto. La administración puede realizarse una vez al día, varias veces al día, dos o tres veces a la semana, una a cuatro veces al mes o una o doce veces al año.
Ahora se hará referencia en detalle a las modalidades, ejemplos de los cuales se ilustran en los dibujos adjuntos, en donde los números de referencia similares se refieren a elementos similares en todas partes. Con respecto a esto, las presentes modalidades pueden tener diferentes formas y no deben interpretarse como limitadas a las descripciones establecidas en la presente descripción. En consecuencia, las modalidades ilustrativas se describen simplemente más abajo, con referencia a las figuras, para explicar aspectos de la presente descripción. Como se usa en la presente descripción, el término “y/o” incluye cualquiera y todas las combinaciones de uno o más de los elementos enumerados asociados.
En adelante, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los Ejemplos. Sin embargo, estos Ejemplos se dan únicamente con fines ilustrativos y la invención no pretende limitarse a estos Ejemplos.
Ejemplo 1. Prueba del efecto terapéutico de la combinación de inhibidor de tirosina quinasa y TEW-7197 para la CML
1. Preparación del modelo de ratón y células madre de CML
Se prepararon ratones doble transgénicos (tg) Scl/Tal1-tTA x TRE-BCR-ABL1 cruzando los ratones Scl/Tal1-tTA tg (ratones JAX®, Núm. de inventario 006209, Jackson Laboratory) y ratones transgénicos TRE-BCR-ABL1 (ratones JAX®, Núm. de inventario 006202, Jackson Laboratory). Estos ratones se mantuvieron mientras se les suministraba agua que contenía 20 mg/l de doxiciclina (Sigma-Aldrich). 5 semanas después del nacimiento, el agua que contenía doxiciclina se reemplazó por agua que no contenía doxiciclina (final de la doxiciclina) para inducir la expresión del oncogén BCR-ABL1. Aproximadamente de 2 semanas a 5 semanas después de la fecha de finalización de la doxiciclina, se produjo una enfermedad similar a la CML en los ratones transgénicos. Estos ratones son ratones SCL-tTA/BCR-ABL-tetO doblemente positivos y se denominan "ratones afectados por tg-CML" inducibles por tetraciclina(tet).
Las células madre primitivas de CML a largo plazo (LT) (células CD150+CD135'CD48'c-Kit+Estirpe'Sca-1+) se separaron de los ratones afectados por tg-CML inducible por tet.
Mientras tanto, las células madre hematopoyéticas de ratones con el gen BCR-ABL1-GFP humano introducido se trasplantaron a ratones C57BL/6 (Sankyo-Lab Service, Japón) para preparar un modelo de ratones afectados por transducción/trasplante (TT)-CML (Naka y otros, Nature 2010; 463: 676-680). Una fracción de células CML-MPP (progenitor multipotente) que contiene GFPBCR-ABL1 positivo y GFPBCR-ABL1 positivo para c-KitT315I+Estirpe'Sca-1+(KLS+) se separaron de los ratones afectado por TT-CML (Naka y otros, Nature 2010; 463: 676-680). Además, las células madre hematopoyéticas de ratones a las que se le introdujo el gen GFP mutante BCR-ABL1 T315I humano se trasplantaron a ratones mediante el método descrito anteriormente para preparar ratones afectados por TT-CML T315I resistentes a TKI (Naka y otros, Nature 2010; 463: 676-680).
2. Preparación de la droga
Como un vehículo, se mezclaron 7 ml de ácido gástrico al 37% (v/v), 2,0 g de NaCl, 3,2 g de pepsina (Sigma-Aldrich) y agua destilada para preparar 1000 ml de líquido gástrico artificial.
Como un fármaco de administración, se disolvió N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilo)-2-fluoroanilina (en adelante, denominada 'TEW-7197') (Syngene, India) en el vehículo para preparar 2mg/ml de solución TEW-7197. Como un control comparativo con TEW-7197, se disolvió Ly2157299 (Selleck Chemicals) en el vehículo para preparar una solución de Ly2157299.
Además, como inhibidor de tirosina quinasa (TKI), se disolvió cada uno de los mesilato de imatinib (Gleevec®, Novartis), nilotinib (Tasigna®, Novartis), dasatinib (Sprycel®, Bristo-Myers Squibb) y ponatinib (Selleck Chemicals, AP24534) en el vehículo para preparar fármacos.
3. Prueba in vitro del efecto terapéutico de la combinación de inhibidor de tirosina quinasa y TEW-7197 para la CML
Aproximadamente 100 000 de las células madre mesenquimales de ratones, células OP-9 (ATCC®CRL-2749) se cultivaron como una monocapa en una placa de 24 pocillos durante aproximadamente 1 día. Se añadieron 100000 células madre de LT-CML preparadas en 1. a las células OP-9 cultivadas para preparar un caldo de cultivo celular.
Se añadieron 5 pM de TEW-7197 al caldo de cultivo celular y las células se cultivaron en condiciones de oxígeno al 3 % y 37 °C durante aproximadamente 1 día. Al día siguiente, se añadió 1 pM de mesilato de imatinib, 1 pM de nilotinib, 1 pM de dasatinib o 1 pM de ponatinib a las células cultivadas, respectivamente, y las células se cultivaron en condiciones de oxígeno al 3 % y 37 °C durante aproximadamente 2 días. Un período de cultivo conjunto de células madre LT-CML y células OP-9 fue un total de 3 días. Como un grupo de control, se usó dimetilsulfóxido (DMSO) en lugar de los fármacos. A continuación, los caldos de cultivo celular se lavaron con tampón de fosfato y se recolectaron las células. Las células recolectadas se cultivaron en metilcelulosa (Tecnologías de células madre, GFM3434) en condiciones de oxígeno al 3 % y 37 °C durante aproximadamente 1 semana, y se midió la formación de colonias de células madre de CML en las células cultivadas.
La formación de colonias de células madre de LT-CML cultivadas en presencia de TEW-7197, imatinib, nilotinib, dasatinib o ponatinib solo, o una combinación de estos se muestra en la Figura 1. Como se muestra en la Figura 1, se observó una reducción significativa en la formación de colonias en el tratamiento conjunto de TEW-7197 e imatinib, nilotinib, dasatinib o ponatinib, en comparación con el tratamiento único de TEW-7197, imatinib, nilotinib o dasatinib. En particular, una combinación de TEW-7197 y dasatinib y una combinación de TEW-7197 y ponatinib inhibieron significativamente la formación de colonias. Por lo tanto, se confirmó que una combinación de TEW-7197 y un inhibidor de tirosina quinasa tiene un efecto inhibidor sobre las células madre de la CML.
4. Prueba in vivo de la tasa de supervivencia del ratón mediante la combinación de un inhibidor de tirosina quinasa y TEW-7197
(1) Efecto de la combinación de imatinib y TEW-7197 en ratones afectados por TT-CML
Las células se trasplantaron al ratón afectado por TT-CML preparado como se describió en 1. y el día 8 después del trasplante, se administró por vía oral el vehículo o imatinib (200 mg/kg/día). Del día 15 al día 90 postrasplante, se administraron el vehículo; el vehículo y TEW-7197 (2,5 mg/kg, cada tres días); el vehículo e imatinib (200 mg/kg/día); imatinib (200 mg/kg/día) y Ly2157299 (150 mg/kg, cada tres días) o imatinib (200 mg/kg/día) y TEW-7197 (2,5 mg/kg, cada tres días).
Después de la administración del fármaco, se monitoreó la supervivencia de los ratones hasta el día 125 después del trasplante. A partir de este resultado, se calculó la tasa de supervivencia (%) de los ratones afectados por t T-CML a lo largo del tiempo y el resultado se muestra en la Figura 2A (------- : vehículo (n=23),------- : vehículo y TEW-7197 (n=24), línea en negrita: vehículo e imatinib (n=24), — : imatinib y Ly2157299 ( n=24), línea continua: imatinib y TEW-7197 (n=24)).
Como se muestra en la Figura 2A, la administración simultánea de imatinib y TEW-7197 aumentó la tasa de supervivencia de los ratones afectados por TT-CML, en comparación con la administración única de imatinib o TEW-7197 y la administración simultánea de imatinib y Ly2157299. Por lo tanto, la combinación de TEW-7197 e imatinib muestra un efecto profiláctico o terapéutico sobre la CML in vivo.
(2) Efecto de la combinación de dasatinib y TEW-7197 en ratones afectados portg-CML
Para examinar in vivo los efectos terapéuticos de la combinación de TEW-7197 y dasatinib en ratones afectados por tg-CML, los ratones afectados portg-CML se prepararon como se describió en 1.
El agua para alimentar a los ratones afectados portg-CML se reemplazó por agua que no contenía doxiciclina. A los ratones afectados portg-CML se les administró por vía oral dasatinib a una dosis de 5 mg/kg/día una vez al día durante 1 día a 36 días después del final del tratamiento con doxiciclina. Adicionalmente, se administró por vía oral dasatinib solo o dasatinib y TEW-7197 (2,5 mg/kg/día) cada dos días durante 8 días a 36 días después del final del tratamiento con doxiciclina. Como grupo de control, se usó un vehículo que no contenía fármaco.
Después del final del tratamiento con doxiciclina, se calculó la tasa de supervivencia (%) de los ratones afectados por tg-CML a lo largo del tiempo y el resultado se muestra en la Figura 2B (línea de puntos: vehículo (n=20), línea en negrita: dasatinib solo (n=12), línea continua: dasatinib y TEW-7197 (n=11)).
Como se muestra en la Figura 2B, la administración simultánea de dasatinib y TEW-7197 aumentó la tasa de supervivencia de los ratones afectados por tg-CML, en comparación con el grupo de control y la administración única de dasatinib. Por lo tanto, se confirmó que la combinación de TEW-7197 y dasatinib presenta un efecto profiláctico o terapéutico sobre la CML in vivo.
(3) Efecto de la combinación de ponatinib y TEW-7197 en ratones afectados por T315I TT-CML resistente a TKI
Las células se trasplantaron al ratón afectado por TT-CML T315I resistente a TKI preparado como se describió en 1, y el día 8 después del trasplante, se administró por vía oral el vehículo o ponatinib (15 mg/kg/día). Del día 15 al día 60 después del trasplante, se administraron el vehículo; el vehículo y TEW-7197 (2,5 mg/kg, cada tres días); vehículo y ponatinib (15 mg/kg/día); o ponatinib (15 mg/kg/día) y TEW-7197 (2,5 mg/kg, cada tres días).
Después de la administración del fármaco, se monitoreó la supervivencia de los ratones hasta el día 100 después del trasplante. A partir de este resultado, se calculó la tasa de supervivencia (%) de ratón afectado por TT-CML T315I resistente a TKI a lo largo del tiempo y el resultado se muestra en la Figura 2C (------ : vehículo (n=23), línea continua: vehículo y TEW-7197 (n=37), línea en negrita: vehículo y ponatinib (n=32), — : ponatinib y TEW-7197 ( n=32)).
Como se muestra en la Figura 2C, la administración simultánea de ponatinib y TEW-7197 aumentó la tasa de supervivencia de ratones afectados por TT-CML T315I resistente a TKI, en comparación con la administración única de ponatinib o TEW-7197. Por lo tanto, se confirmó que la combinación de TEW-7197 y ponatinib exhibe un efecto profiláctico o terapéutico en la CML resistente a la tirosina quinasa in vivo.
5. El efecto in vivo de la combinación del inhibidor de tirosina quinasa y TEW-7197
(1) Efecto terapéutico de CML de la combinación de dasatinib y TEW-7197 en ratones afectados por TT-CML
Se administraron por vía oral durante aproximadamente 30 días dasatinib (5 mg/kg/día), TEW-7197 (2,5 mg/kg/día, cada tres días) o dasatinib (5 mg/kg/día) y TEW-7197 (2,5 mg/kg/día, cada tres días) al ratón afectado por TT-CML preparado como se describió en 1.
El número de leucocitos en la sangre periférica del ratón afectado por TT-CML al que se le administró el fármaco se muestra en la Figura 3A (n=5, NS: no significativo), una fotografía del bazo de este se muestra en la Figura 3B (barra: 10 mm), y el peso del bazo de este se muestra en la Figura 3C (n=3). Además, los porcentajes (%) de células T (detectadas mediante el uso de anticuerpos anti-CD4 y anticuerpos anti-CD8), las células B (detectadas mediante el uso de anticuerpos anti-B220) y las células de la médula ósea (detectadas mediante el uso de anticuerpos anti-Mac1 y anticuerpos anti-Gr-1) entre el total BCR-ABL1-GFP+las células en la sangre periférica del ratón afectado por TT-CML al que se administró TEW-7197 se muestran en la Figura 3D (n=3, NS: no significativo).
Como se muestra en las Figuras 3A a 3C, el número de leucocitos en la sangre periférica aumentó y se promovió la esplenomegalia en el ratón afectado por TT-CML al que se administró TEW-7197, en comparación con el grupo de control al que se administró el vehículo. Sin embargo, el aumento en el número de leucocitos en la sangre periférica y la esplenomegalia se inhibieron en el ratón afectado con TT-CML al que se administró dasatinib y TEW-7197. Como se muestra en la Figura 3D, la administración de TEW-7197 no afectó la diferenciación de las células de la médula ósea entre las células BCR-ABL1-GFP+. Por lo tanto, se confirmó que el dasatinib inhibe la proliferación de células CML cuya diferenciación es inducida por TEW-7197 in vivo.
Después del trasplante de células, se administraron por vía oral dasatinib (5 mg/kg/día), TEW-7197 (2,5 mg/kg/día, cada tres días) o dasatinib (5 mg/kg/día) y TEW-7197 (2,5 mg/kg/día, cada tres días) durante 30 días al ratón afectado por TT-CML. Las células GFP/BCR-ABL+c-Kit+Estirpe-Sca-1+(KLS+) (recuadro en negrita) y las células c-Kit+Estirpe-Sca-1'(KLS') (recuadro punteado) de la sangre periférica se analizaron mediante citometría de flujo, y los resultados se muestran en la Figura 4A. Las células se procesaron en el portal GFP+ y Estirpe’, y los porcentajes de las células (%) de GFP/BCR-ABL+KLS- y las células KlS+ entre el total de las células GFP/BCR-ABL+ de ratones afectados por TT-CML se muestran en las Figuras 4B y 4C, respectivamente (n=3, NS: no significativo).
Como se muestra en las figuras 4A a 4C, y los porcentajes (%) de las células KLS- y las células KLS+ entre las células BCR-ABL1-GFP+ CML se redujeron notablemente en el ratón afectado por TT-CML al que se administró TEW-7197. La administración única de dasatinib disminuyó el porcentaje de las células CML KlS-, pero la administración simultánea de dasatinib y TEW-7197 disminuyó aún más el porcentaje de las células CML KlS-, lo que indica que TEW-7197 inhibe la capacidad de autorrenovación de CML-MPP primitiva, pero no inhibió la proliferación de células CML diferenciadas. Por lo tanto, la administración simultánea de dasatinib y TEW-7197 elimina la CML-MPP insensible a TKI para proporcionar un efecto terapéutico para los pacientes con CML.
(2) Efecto terapéutico de la combinación de ponatinib y TEW-7197 en CML resistente a TKI en ratones afectados por LMC T315I resistente a TKI
Se administraron por vía oral durante 30 díasponatinib (15 mg/kg/día), TEW-7197 (2,5 mg/kg/día, cada tres días) o ponatinib (15 mg/kg/día) y TEW-7197 (2,5 mg/kg/día, cada tres días) al ratón afectado por TT-CML T315I resistente a TKI preparado como se describió en 1. Las células T315I BCR-ABL-GFP+KLS+ (recuadro en negrita) y las células KLS-(recuadro punteado) de la sangre periférica se analizaron mediante citometría de flujo, y los resultados se muestran en la Figura 5A. Las células fueron bloqueadas en GFP+ y Estirpe-, y los porcentajes (%) de las células T315I BCR-ABL-GFP+KLS- y las células KLS+ entre el total de las células T315I BCR-ABL-GFP+ de ratones afectados por TT-CML T315I resistente a TKI se muestran en las Figuras 5B y 5C, respectivamente (n=3, NS: no significativo).
Como se muestra en las Figuras 5A a 5C, el porcentaje (%) de las células T315I BCR-ABL-GFP+KLS+ disminuyó notablemente en ratones afectados por TT-CML T315I resistente a TKI a los que se les administró TEW-7197. La administración simultánea de ponatinib y TEW-7197 disminuyó aún más el porcentaje de células T315I BCR-ABL-GFP+KLS+. Por lo tanto, la administración simultánea de ponatinib y TEW-7197, así como también la administración única de TEW-7197, bloquea de manera eficaz la capacidad de autorrenovación de las células T315I-CML KLS.+, lo que de esta manera proporciona un efecto terapéutico para los pacientes con CML.
6. Efecto inhibidor de la combinación de dasatinib y TEW-7197 sobre la formación de colonias de células iniciadoras de CML humana in vitro
Se prepararon células mononucleares de médula ósea (Allcells, Cat. Núm. 06-255, 06-620 y 147742, CA) de tres pacientes con CML crónica.
Las células mononucleares de la médula ósea se tiñeron con anticuerpo anti-CD34(8G12) (BD Biosciences), anticuerpo anti-CD38(HIT2) (BD Biosciences), anticuerpo anti-CD3(SK7) (BD Biosciences), anticuerpo anti-CD16(3G8) (BD Biosciences), anticuerpo anti-CD19(SJ25C1) (BD Biosciences), anticuerpo anti-CD20(L27) (BD Biosciences), anticuerpo anti-CD14(MfP9) (BD Biosciences) y anti-CD56(NCAM16.2) anticuerpo (BD Biosciences). Se usó un cóctel de anticuerpos de ratón que reconoce CD3, CD16, CD19, CD20, CD14 y CD56 para identificarlas células Estirpe.'(lin') y se separaron las células CD34+CD38'Lin_. Las células CD34+CD38'Lin' se cocultivaron con células estromales OP-9 (a Tc C®CRL-2749) en presencia de TEW-7197 solo, dasatinib solo o TEW-7197 y dasatinib en condiciones de oxígeno al 3 % y 37 °C. Se preparó un grupo de control de la misma manera, excepto que se usó DMSO. Las células se recolectaron y lavaron con PBS, y después se cultivaron en metilcelulosa (Tecnologías de células madre, GFM3434) para medir la formación de colonias de células iniciadoras de CML humana. En las Figuras 6A a 6C.
Como se muestra en las Figuras 6A a 6C, TEW-7197 inhibió significativamente la formación de colonias de células iniciadoras de CML humana in vitro. Además, el tratamiento conjunto de TEW-7197 y dasatinib inhibió significativamente la formación de colonias de células iniciadoras de CML humana, en comparación con el tratamiento único de dasatinib. Por lo tanto, se confirmó que la combinación de TKI y TEW-7197 elimina las células iniciadoras de CML primitivas en pacientes humanos con CML.
Debe entenderse que las modalidades ilustrativas descritas en la presente descripción deben considerarse solo en un sentido descriptivo y no con fines de limitación. Las descripciones de las características o aspectos dentro de cada modalidad ilustrativa, típicamente, se deben considerar como disponibles para otras características o aspectos similares en otras modalidades ilustrativas.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para el uso en un método para prevenir o tratar la leucemia mieloide crónica, la composición comprende un compuesto de la siguiente Fórmula química II, una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de esta, o una combinación de estos y un inhibidor de tirosina quinasa:
[Fórmula química II]
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en donde el inhibidor de tirosina quinasa es imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib o una combinación de estos.
2. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, en donde la leucemia mieloide crónica es resistente al inhibidor de tirosina quinasa.
3. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 2, en donde la resistencia al inhibidor de tirosina quinasa es causada por una proteína de fusión BCR-ABL que tiene una mutación de reemplazo de un residuo de tirosina por un residuo de isoleucina en la posición 315.
4. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica es una composición única o composiciones individuales.
5. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula química II, la sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, o la combinación de estos; y el inhibidor de tirosina quinasa es adecuado para administrarse simultáneamente, individualmente o secuencialmente.
6. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula química II, la sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, o una combinación de estos es adecuado para administrarse al sujeto, después de administrar el inhibidor de tirosina quinasa al sujeto.
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