ES2936114T3 - Síntesis altamente eficaz de macrociclos Z utilizando catalizadores de metátesis basados en rutenio estereorretentivos - Google Patents

Síntesis altamente eficaz de macrociclos Z utilizando catalizadores de metátesis basados en rutenio estereorretentivos Download PDF

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Abstract

Se informa sobre un sistema de metátesis de cierre de anillo selectivo Z altamente eficiente para la formación de macrociclos utilizando un catalizador basado en rutenio estereoretentivo soportado por un ligando de ditiolato. Se demuestra que este catalizador es notablemente activo, como se observa en los experimentos de iniciación que muestran una iniciación completa del catalizador a -20 °C en 10 min. Usando materiales de partida de dieno de fácil acceso que tienen un resto Z-olefina, las reacciones de macrociclación generaron productos con una selectividad Z significativamente mayor en tiempos de reacción apreciablemente más cortos, con un mayor rendimiento y con cargas de catalizador mucho más bajas que en los sistemas informados anteriormente. Las lactonas macrocíclicas que varían en tamaño desde anillos de doce a diecisiete miembros se sintetizan con rendimientos moderados a altos (68 - 79 % de rendimiento) con excelente selectividad Z (95 % - 99 % Z). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Síntesis altamente eficaz de macrociclos Z utilizando catalizadores de metátesis basados en rutenio estereorretentivos
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. N° 62/503,155 presentada el 08 de mayo, 2017 y el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. N° 62/521,647 presentada el 19 de junio, 2017.
Campo técnico
Esta invención se refiere en general al uso de catalizadores de metátesis basados en rutenio en la síntesis de metátesis de olefinas y compuestos olefínicos, más particularmente, al uso de dichos catalizadores en la síntesis de macrociclos Z. La invención tiene utilidad en los campos de la síntesis orgánica, industria farmacéutica así como en sabores y fragancias.
Se describe un sistema de metátesis de cierre de anillo selectivo Z altamente eficiente para la formación de macrociclos utilizando un catalizador basado en rutenio estereorretentivo soportado por un ligando de ditiolato. Se demuestra que este catalizador es notablemente activo, como se observa en los experimentos de iniciación que muestran una iniciación completa del catalizador a -20°C en 10 min. Usando materiales de partida de dieno fácilmente accesibles que tienen un resto de olefina Z, las reacciones de macrociclación generaron productos con una selectividad Z significativamente mayor en tiempos de reacción apreciablemente más cortos, con mayor rendimiento y con cargas de catalizador mucho más bajas que en los sistemas descritos anteriormente. Las lactonas macrocíclicas que varían en tamaño de anillo de doce miembros a diecisiete miembros se sintetizan con rendimientos de moderados a altos (68 - 79% de rendimiento) con excelente selectividad Z (95% - 99% Z).
Declaración de apoyo federal
Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno conforme a GM0313321 concedido por los Institutos Nacionales de Salud, conforme a CHE1502616 concedido por la Fundación Nacional de Ciencias y conforme a N00014-13-1-0895 concedido por la Oficina de Investigación Naval. El gobierno tiene ciertos derechos en la invención.
Antecedentes
La metátesis de cierre de anillo (RCM) catalizada por metales de transición se ha convertido en un método poderoso para generar moléculas cíclicas (Grubbs, R. H., Wenzel, A. G., O'Leary, D. J., Khosravi, E., Eds. Handbook of Metathesis; Wiley-VCH: Weinheim, 2015).
Se utiliza ampliamente en la síntesis de varios productos farmacéuticos, así como en la producción de feromonas y almizcles, como sustitutos de los almizcles policíclicos y de nitroarenos sintéticos tóxicos [(a) Microwska, A.; Wawrzyniak, P.; Grela, K. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2053. (b) Rimkus, G. G. The Handbook of Environmental Chemistry; Springer: Berlín, 2004; vol. 3X. (c) Rowe, D. J. Chemistry and Technology of Flavors and Fragrances; Blackwell: Oxford, Reino Unido, 2005. (d) Gradillas, A.; Perez-Castells, J. Angew. Chem., Int. ed. 2006, 45, 6086. (e) Ohloff, G.; Pickenhagen, W.; Kraft, P. Scent and Chemistry: The Molecular World of Odors; Verlag Helvetica Acta: Zúrich, 2011. (F) Marx, V. M.; Herbert, M. B.; Keitz, B. K.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 94. (g) Higman, C. S.; Lummiss, J. A. M.; Fogg, D. E. Angew. Chem., Int. ed. 2016, 55, 3552].
La estereoquímica del alqueno, E o Z, en estas estructuras cíclicas suele ser crucial para la actividad biológica de una molécula o sus características olfativas, y pequeñas cantidades de impurezas del otro estereoisómero en mezclas químicas, pueden disminuir drásticamente su potencia. A menudo es particularmente difícil separar los isómeros E y Z ya que las técnicas para su separación no son generales. Así pues, los métodos para producir compuestos cíclicos estereoquímicamente puros son de suma importancia.
El control de la estereoquímica de las olefinas en las reacciones de RCM puede ser difícil. Cuando se utilizan catalizadores de metátesis no selectivos comunes, la selectividad está controlada por la estabilidad termodinámica de los productos de olefina y puede variar según el tamaño del anillo y la posición del doble enlace [(a) Fürstner, A.; Langemann, K. J. Org. Chem. 1996, 61, 3942. (b) Fürstner, A.; Langemann, K. Synthesis 1997, 792. (c) Goldberg, W. P. D.; Hobber, A. S.; Weiler, L. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4955. (d) Lee, C. W.; Grubbs, R. H. Org. Lett., 2000, 2 (14), 2145. (e) Yu, M.; Wang, C.; Kyle, A. F.; Jakubec, P.; Dixon, D. J.; Schrock, R. R.; Hoveyda, A. H. Nature 2011,479, 88].
Además, a menudo se necesitan altas cargas de catalizador para las reacciones de macrociclación que utilizan RCM. En estos casos, la eliminación de metales residuales, cuya presencia puede ser indeseable en el producto final o podría isomerizar potencialmente los productos, puede ser difícil. Para algunas aplicaciones, esto requiere una mayor purificación con aditivos de tetraacetato de plomo o fosfina o con múltiples columnas cromatográficas seguidas de tratamiento con carbón vegetal [(a) Paquette, L. A.; Schloss, J. D.; Efremov, I.; Fabris, F.; Gallou, F.; Mendez-Andino, J.; Yang, J. Org. Lett. 2000, 2, 1259. (b) Maynard, H.; Grubbs, R. H. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4137]. Reducir las cargas de catalizador requeridas para estas reacciones es, por lo tanto, un objetivo importante.
Un método establecido para generar estereoselectivamente macrociclos Z es la metátesis de alquinos de cierre de anillo seguida de hidrogenación de Lindlar [(a) Fürstner, A.; Mathes, C.; Lehmann, C. W. Chem. Eur. J. 2001,7, 5299. (b) Nilson, M. G. y Funk, R. L. Org. Lett. 2010, 12, 4912]. También se han sintetizado macrociclos Z por reacción de olefinas terminales con vinil silanos internos seguida de protodesililación (Wang, Y.; Jimenez, M.; Hansen, A. S.; Raiber, E.-A.; Schreiber, S. L.; Young, D. W. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 9196). Sin embargo, estos enfoques requieren múltiples etapas para sintetizar el producto deseado y, por lo tanto, son deseables métodos más directos que utilicen la metátesis de olefinas. En 2011, se dio a conocer el primer informe de RCM selectiva Z. Se usaron los catalizadores basados en Mo y W 1-3 de la Figura 1, para sintetizar una lactona macrocíclica de dieciséis miembros (91 - 95% Z), nakadomarina A (90 - 97% Z) y epotilona C (69 - 97% Z) (Yu, M.; Wang, C.; Kyle, A. F.; Jakubec, P.; Dixon, D. J.; Schrock, R. R.; Hoveyda, A. H. Nature 2011, 479, 88). Si bien estos catalizadores proporcionaron una selectividad excepcional, requerían cargas de catalizador del catalizador 5 al 6% en moles Un año después, se describió que el catalizador basado en rutenio ciclometalado selectivo Z 4 de la Figura 1 (7.5% en moles) generaba lactonas, lactamas y cetonas macrocíclicas (75 - 94% Z) con el fin de sintetizar feromonas y fragancias (Marx, V. M.; Herbert, M. B.; Keitz, B. K.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 94; Herbert, M. B.; Marx, V. M.; Pederson R. L.; Grubbs, R. H. A.C.I.E. 2013, 52, 310). Este método estaba limitado por tiempos de reacción largos, requería el uso de disolventes de alto punto de ebullición y temperaturas elevadas, y suministraba la mayoría de los productos con generalmente aprox. 85% de selectividad Z.
Además, el documento US 2012/0323000 A1 se refiere en general a reacciones de metátesis de cierre de anillo selectivas Z y describe un método que comprende hacer reaccionar un dieno adecuado con un catalizador estereogénico en el metal o complejo metálico para formar un compuesto de fórmula I especificado en el mismo.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Catalizadores utilizados previamente para generar selectivamente macrociclos Z.
Figura 2. Modelo para selectividad Z utilizando catalizadores de metátesis estereorretentivos en metátesis cruzada.
Figura 3. (a) Productos intermedios de metalaciclobutano favorecidos y desfavorecidos propuestos en reacciones de macrociclación que implementan catalizadores estereorretentivos 5. (b) Síntesis de sustratos diénicos a partir de cloruros de acilo e hidroxiolefinas Z.
Figura 4. Gráfico de In([Ru]/[Ru]ü) frente al tiempo para experimentos de iniciación realizados con los catalizadores 4 y 5 a 0°C y -20°C vigilado por la desaparición de la señal de bencilideno por RMN 1H. Los gráficos permanecen aproximadamente lineales durante tres semividas de la reacción.
Figura 5. Producto intermedio de metalaciclobutano favorecido propuesto en la reacción de macrociclación de olefina Z con una olefina terminal que conduce a macrociclos Z con 95-99% de selectividad Z.
Resumen
En 2016, se describió la primera demostración de alta estereorretención en la metátesis de olefinas catalizada por metales de transición (Johns, A. M.; Ahmed, T. S.; Jackson, B. W.; Grubbs, R. H.; Pederson, R. L. Org. Lett. 2016, 18 (4), 772). Usando catalizadores de Ru soportados por ligandos de ditiolato, la metátesis cruzada entre dos olefinas Z o entre una olefina Z y una olefina terminal generaba productos con alta selectividad Z (>96% Z) (Koh, M. J.; Khan, R. K. M.; Torker, S.; Yu, M.; Mikus, M. S.; Hoveyda, A. H. Nature 2015, 517, 181). Por el contrario, la metátesis cruzada entre dos olefinas E o entre una olefina E y una olefina terminal, generaba productos con selectividad E cinética (>98% E). El modelo propuesto para la selectividad Z se basa en un producto intermedio de metalaciclobutano de unión lateral propuesto en el que la estereoselectividad surge de los sustituyentes a del metalaciclobutano que apuntan favorablemente hacia abajo, alejándose de los dos grupos N-arilo grandes del ligando carbeno N-heterocíclico (Figura 2). Dado que la olefina que reacciona tiene estereoquímica Z, el sustituyente p apunta hacia abajo en el producto intermedio propuesto favorecido. La ciclorreversión posterior de este producto intermedio de metalociclobutano conduce a la formación del producto Z.
Basándose en este modelo para la selectividad, se esperaba que fuera posible la RCM altamente selectiva Z para generar macrociclos Z a partir de sustratos diénicos que contienen un olefina Z y una olefina terminal usando estos catalizadores (Figura 3a). Estos sustratos se sintetizan fácilmente con alto rendimiento por reacción de hidroxiolefinas Z disponibles comercialmente con cloruros de alquenoilo (Figura 3b). Los sustratos se diseñaron de tal manera que la RCM de estos sustratos diera el producto deseado así como un subproducto gaseoso, propileno o 1-buteno, que podría eliminarse fácilmente de la mezcla de reacción.
Para estas reacciones, se eligió el catalizador 5, que lleva un NHC con grupos N-2,6-di-isopropilfenilo, debido a su notable actividad en reacciones de metátesis cruzada de olefinas Z . Para comparar las velocidades de iniciación del catalizador 4 y catalizador 5, se vigilaron las reacciones de éter de butilo y vinilo con cada catalizador usando experimentos de RMN 1H (Figura 4). En condiciones estándar a 30°C, el catalizador 5 ya se había iniciado por completo en los 15 s necesarios para adquirir el primer espectro y, por lo tanto, no se pudo determinar una constante de velocidad (Keitz, B.; Endo, K.; Patel, P. R. Herbert, M. B.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc., 2012, 134 (1), 693). Luego, la reacción se vigiló a 0°C y se completó en 2 min con el catalizador 5 mientras que el catalizador 4 requirió 1.5 h. Los valores de kinic para el catalizador 4 y catalizador 5 a esta temperatura se determinó que eran 1.00 x 10-3 s-1 y 2.42 x 10-2 s-1, respectivamente. Por lo tanto, hay una magnitud de diferencia en las velocidades de iniciación de estos catalizadores, krel = kinic5/kinic4 = 24.2. Además, la iniciación completa del catalizador 5 se completó notablemente a -20°C en 10 min con kinic = 6.14 x 10-3 s-1. Se pudo observar una formación insignificante de carbeno de Fischer usando el catalizador 4 a -20°C. Esta marcada diferencia en la velocidad de iniciación es un reflejo directo de la actividad significativamente mayor de 5 en comparación con el catalizador 4.
Luego se intentó la RCM usando el catalizador 5 y se mostró que era posible utilizando una variedad de sustratos, (6) - (12) (Tabla 1). Utilizando una carga de catalizador estándar de 6% en moles que se utiliza a menudo en reacciones de macrociclación, las reacciones se completaron en 1 h en diclorometano con vacío estático (30 mTorr) a 40°C. Los anillos de doce miembros a diecisiete miembros se sintetizaron todos con alta selectividad Z (95 - 99% Z) con rendimientos de moderados a altos (68 - 79% de rendimiento aislado). La lactona de yuzu, (Z-7), tiene una gran demanda por parte de la industria del perfume y se puede sintetizar de forma más rápida y selectiva utilizando el catalizador 5 que en descripciones anteriores. Las lactonas macrocíclicas más grandes, anillos de quince miembros a diecisiete miembros, se sintetizaron con rendimientos ligeramente superiores que con anillos más pequeños de doce miembros a catorce miembros.
Tabla 1: Síntesis de macrociclos usando el catalizador 5.
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
a Rendimientos aislados. b Selectividad determinada por cromatografía de gases. Las selectividades de Z-7 y Z-8 se determinaron por RMN 1 *5102H.
Dada la excepcional actividad presentada por el catalizador 5 en experimentos de iniciación y su alta actividad en la RCM macrocíclico (se lograron TON de 11-13 utilizando una carga de catalizador de 6% en moles), se examinó el límite para la carga de catalizador requerida para la reacción. Usando 0.5% en moles de 5, se lograron TON de 100 en la macrociclación de (8) en el espacio de 1 h determinado por la observación de partes alícuotas de la reacción por RMN 1H. Con 1% en moles de catalizador 5, se observó la conversión completa del material de partida en el producto macrocíclico y una pequeña cantidad de subproducto no identificado, posiblemente un oligómero del material de partida. Esto es significativamente más bajo que las cargas de catalizador descritas, utilizadas para lograr una conversión alta en macrociclaciones selectivas Z descritas previamente.
En resumen, se usó el catalizador 5 basado en Ru estereorretentivo, altamente activo para generar macrociclos con alto nivel Z (95 - 99% Z) a partir de sustratos diénicos fácilmente disponibles con un resto de olefina Z. La actividad excepcional presentada por este catalizador se determinó a través de estudios de iniciación y mostró que se podía lograr la iniciación total del catalizador a -20°C en el espacio de minutos. Se sintetizaron macrociclos de doce miembros a diecisiete miembros, incluida la lactona yuzu, usando este método con rendimientos de moderados a altos (67 - 79% de rendimiento). Estas reacciones se completaron en tiempos significativamente más cortos y se mostró que era posible el uso de cargas de catalizador más bajas que en los sistemas selectivos Z previamente descritos con TON de hasta 100. Se están realizando más estudios que utilizan estereorretención para la macrociclación selectiva E.
En otra realización, la invención proporciona un método para generar macrociclos Z a través de metátesis de cierre de anillo macrocíclico del sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo de Fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
en donde:
R y Ro son independientemente nulo, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo;
Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isopropoxi, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, fenilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, dimetilaminosulfonato, dietilaminosulfonato o ciano;
R15, R16, R 17 y R18 son independientemente H o metilo;
X1, X2 , X3 y X4 son independientemente H, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo; e
Y es oxígeno, azufre, nitrógeno o yodo.
En otra realización, la invención proporciona un método para generar macrociclos Z mediante metátesis de cierre de anillo macrocíclico de sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo de Fórmula (II):
Figure imgf000006_0002
en donde:
R y R0 son independientemente nulo, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo;
R1, R2 , R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9 , R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, fenilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, dimetilaminosulfonato, dietilaminosulfonato o ciano;
R15, R16, R 17 y R18 son independientemente H o metilo;
Z 1 y Z2 son independientemente ciano o nitro; e
Y es oxígeno, azufre, nitrógeno o yodo.
Descripción detallada
Terminología y Definiciones
A menos que se indique lo contrario, la invención no se limita a reaccionantes, condiciones de reacción o similares específicos, ya que estos pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares y no debe interpretarse como limitante.
Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el”, “la” incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "una olefina" incluye una sola olefina así como una combinación o mezcla de dos o más olefinas, la referencia a "un sustituyente" abarca un único sustituyente así como dos o más sustituyentes y similares.
Tal como se utilizan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las expresiones "por ejemplo", "como ejemplo", "tal como" o "incluido" pretenden introducir ejemplos que aclaran más la materia general. A menos que se especifique lo contrario, estos ejemplos se proporcionan solo como una ayuda para comprender la invención y no pretenden ser limitantes de ninguna manera.
En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a una serie de términos, que se definirán para que tengan los siguientes significados.
La expresión "dieno que lleva un resto de olefina Z ' o "dieno con un resto de olefina Z ' como se usa en el presente documento significa un hidrocarburo insaturado que contiene dos dobles enlaces en donde uno de ellos es un doble enlace interno en la configuración Z.
La expresión "olefina interna del producto", como se usa en el presente documento, significa una olefina interna presente en un producto de metátesis de cierre de anillo formado por una reacción de metátesis de cierre de anillo, en donde cada uno de los carbonos olefínicos (es decir, los carbonos del doble enlace carbono-carbono) de la olefina interna puede tener una configuración E o una configuración Z.
El término "nulo", como se usa en el presente documento, significa ausente o inexistente.
El término "metilo", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-CH3".
El término "etilo", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-CH2CH3".
El término "propilo", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-CH2CH2CH3".
El término "isopropilo", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-CH(CH3)2".
El término "isopropoxi", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-OCH(CH3)2". El término "butilo", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-CH2CH2CH2CH3". El término "sec-butilo", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-CH(CH3)(CH2CH3)". El término "terc-butilo", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-CH(CH3)2".
El término "fenilo", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-C6H5".
El término "fluoro", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-F".
El término "cloro", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-Cl".
El término "bromo", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-Br".
El término "yodo", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-I".
El término "nitro", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-NO2".
El término "dimetilaminosulfonato", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-NHSO2Me2."
El término "dietilaminosulfonato", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-NHSO2Et2."
El término "ciano", como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-CeN".
La fórmula "O", como se usa en el presente documento, representa un átomo de oxígeno.
La fórmula "N", como se usa en el presente documento, representa un átomo de nitrógeno.
La fórmula "S", como se usa en el presente documento, representa un átomo de azufre.
La fórmula "H", como se usa en el presente documento, representa un átomo de hidrógeno.
Catalizadores basados en Ru estereorretentivos
La invención proporciona un método para generar macrociclos Z mediante metátesis de cierre de anillo macrocíclico de sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo de Fórmula (I):
Figure imgf000008_0001
en donde:
R y R0 son independientemente nulo, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo;
R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isopropoxi, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, fenilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, dimetilaminosulfonato, dietilaminosulfonato o ciano;
R15, R16, R 17 y R18 son independientemente H o metilo;
X1, X2 , X3 y X4 son independientemente H, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo; e
Y es oxígeno, azufre, nitrógeno o yodo.
En otra realización, la invención proporciona un método para generar macrociclos Z mediante metátesis de cierre de anillo macrocíclico de sustrato diénico con un resto de olefina Z en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo de Fórmula (I), en donde:
R es nulo, isopropilo o butilo;
R0 es nulo;
R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 y R10 son independientemente H, metilo, isopropilo o fluoro;
R11, R12, R13 y R14 son independientemente H, fenilo, isopropoxi, nitro, dietilaminosulfonato o dimetilaminosulfonato; R15, R16, R 17 y R18 son independientemente H o metilo;
X1, X2 , X3 y X4 son independientemente H, fluoro o cloro; e
Y es oxígeno, azufre o yodo.
En otra realización, la invención proporciona un método para generar macrociclos Z mediante metátesis de cierre de anillo macrocíclico de sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo de Fórmula (I), en donde:
R es nulo, isopropilo o ferc-butilo;
R0 es nulo;
R1 es metilo, isopropilo o fluoro;
R2 es H o metilo;
R3 es H o metilo;
R4 es H o metilo;
Rs, es H, metilo, isopropilo o fluoro;
R6 es metilo, isopropilo o fluoro;
R7 es H o metilo;
Rs es H o metilo;
R9 es H o metilo;
R10 es H, metilo, isopropilo o fluoro;
R11 es H;
R12 es H;
R13 es H, nitro, isopropoxi, dietilaminosulfonato o dimetilaminosulfonato;
R14 es H o fenilo;
R15 es H o metilo;
R16 es H o metilo;
R17 es H o metilo;
R1s es H o metilo;
X1 es H, fluoro o cloro;
X2 es H o fluoro;
X3 es H o fluoro;
X4 es H, fluoro o cloro; e
Y es oxígeno, azufre o yodo.
En otra realización, la invención proporciona un método para generar macrociclos Z mediante metátesis de cierre de anillo macrocíclico de un sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo de Fórmula (I), en donde el catalizador basado en Ru estereorretentivo se selecciona de:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
En otra realización, la invención proporciona un método para generar macrociclos Z mediante metátesis de cierre de anillo macrocíclico del sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo de Fórmula (II):
Figure imgf000011_0002
en donde:
R y R0 son independientemente nulo, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo o fenilo;
R1, R2, R3, R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, fenilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, dimetilaminosulfonato, dietilaminosulfonato o ciano;
R15, R16, R17y R18 son independientemente H o metilo;
Z1 y Z2 son independientemente ciano o nitro; e
Y es oxígeno, azufre, nitrógeno o yodo.
En otra realización, la invención proporciona un método para generar macrociclos Z mediante metátesis de cierre de anillo macrocíclico del sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo de Fórmula (II), en donde:
R es isopropilo;
Ro es nulo;
Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , Rs, R9 y R10 son independientemente H o metilo;
R11, R12, R13 y R14 son independientemente H;
R15, R16, R 17 y R18 son independientemente H;
Z1 y Z2 son independientemente ciano; e
Y es oxígeno o azufre.
En otra realización, la invención proporciona un método para generar macrociclos Z mediante metátesis de cierre de anillo macrocíclico de sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo de Fórmula (II), en donde:
R es isopropilo;
R0 es nulo;
R1 es metilo;
R2 es H;
R3 es metilo;
R4 es H;
R5 es metilo;
R6 es metilo;
R7 es H;
Rs es metilo;
R9 es H;
R10 es metilo;
R11, R12, R13 y R14 son H;
R15, R16, R17 y R18 son H;
Z1 y Z2 son ciano; e
Y es oxígeno o azufre.
En otra realización, la invención proporciona un método para generar macrociclos Z mediante metátesis de cierre de anillo macrocíclico del sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo seleccionado de:
Figure imgf000013_0001

Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Sustratos diénicos que llevan un resto de olefina Z
Un ejemplo de un sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z para uso en la presente invención puede representarse por la Fórmula (III):
Figure imgf000015_0002
en donde:
R' es metilo, etilo o propilo; n es 1,2, 3 o 4; y m es 4, 5, 6 o 7.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z está representado por la Fórmula (III), en donde R' es metilo o etilo; n es 1, 2, 3 o 4; y m es 4, 6 o 7.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z está representado por la Fórmula (III), en donde R' es metilo; n es 2; y m es 4 o 6.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z está representado por la Fórmula (III), en donde R' es metilo; n es 3; y m es 7.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z se puede representar por la Fórmula (III), en donde R' es etilo; n es 1,2, 3 o 4; y m es 6 o 7.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z se puede representar por la Fórmula (III), en donde R' es etilo; n es 1 o 2; y m es 6.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z se puede representar por la Fórmula (III), en donde R' es etilo; n es 1, 2, 3 o 4; y m es 7.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z se puede representar por la Fórmula (III), en donde R' es etilo; n es 1; y m es 6.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z se puede representar por la Fórmula (IV):
Figure imgf000016_0001
en donde:
R" es metilo, etilo o propilo; q es 1,2, 3 o 4; y p es 4, 5, 6 o 7.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z está representado por la Fórmula (IV), en donde R" es metilo o etilo; q es 1, 2, 3 o 4; y p es 4, 6 o 7.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z se puede representar por la Fórmula (IV), en donde R" es metilo; q es 2; y p es 4 o 6.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z se puede representar por la Fórmula (IV), en donde R" es etilo; q es 1, 2, 3 o 4; y p es 6 o 7.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z se puede representar por la Fórmula (IV), en donde R" es etilo; q es 1 o 2; y p es 6.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z se puede representar por la Fórmula (IV), en donde R" es etilo; q es 1, 2, 3 o 4; y p es 7.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z se puede representar por la Fórmula (IV), en donde R" es etilo; q es 1; y p es 6.
Otro ejemplo de un sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z para uso en la presente invención puede representarse por la Fórmula (V):
Figure imgf000016_0002
en donde:
Rm es metilo, etilo o propilo; s es 1,2, 3 o 4; y t es 4, 5, 6 o 7.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z está representado por la Fórmula (V), en donde Rm es metilo o etilo; s es 1,2, 3 o 4; y t es 4, 6 o 7.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z está representado por la Fórmula (V), en donde Rm es metilo; s es 2; y t es 4 o 6.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z se puede representar por la Fórmula (V), en donde Rm es etilo; s es 1,2, 3 o 4; y t es 6 o 7.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z se puede representar por la Fórmula (V), en donde Rm es etilo; s es 1 o 2; y t es 6.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z se puede representar por la Fórmula (V), en donde Rm es etilo; s es 1,2, 3 o 4; y t es 7.
En una realización, el sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z se puede representar por la Fórmula (V), en donde Rm es etilo; s es 1; y t es 6.
Productos macrocíclicos Z
El producto macrocíclico Z de la invención comprende una olefina interna, en donde la olefina interna está en un selectividad Z de 95%, o de 98%, o de 99%.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un método que produce un compuesto (es decir, un producto, producto olefínico; p. ej., producto de metátesis de cierre de anillo, un producto macrocíclico Z) que tiene un doble enlace carbono-carbono (p. ej., una olefina interna en el producto) en una relación de selectividad Z/E de 95/5, o 96/4, o 97/3, o 98/2, o en algunos casos, de 99/1. En algunos casos, el 100% del doble enlace carbono-carbono producido en la reacción de metátesis puede tener una configuración Z. La selectividad Z o cis también se puede expresar como un porcentaje del producto formado (p. ej., producto de metátesis de cierre de anillo, producto macrocíclico Z). En una realización, el producto macrocíclico Z tiene un doble enlace carbono-carbono en una configuración Z y está representado por la estructura de Fórmula (VI):
Figure imgf000017_0001
en donde:
n es 1, 2, 3 o 4; y m es 4, 5, 6 o 7.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VI), en donde n es 1, 2, 3 o 4; y m es 4, 6 o 7.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VI), en donde n es 2; y m es 4 o 6.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VI), en donde n es 3; y m es 7.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VI), en donde n es 1, 2, 3 o 4; y m es 6 o 7.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VI), en donde, n es 1 o 2; y m es 6.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VI), en donde n es 1, 2, 3 o 4; y m es 7.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VI), en donde, n es 1; y m es 6.
En una realización, el al menos un producto macrocíclico Z tiene un doble enlace carbono-carbono en una configuración Z y está representado por la estructura de Fórmula (VII):
Figure imgf000017_0002
en donde:
q es 1,2, 3 o 4; y p es 4, 5, 6 o 7.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VII), en donde q es 1, 2, 3 o 4; y p es 4, 6 o 7.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VII), en donde q es 2; y p es 4 o 6.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VII), en donde q es 1, 2, 3 o 4; y p es 6 o 7.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VII), en donde, q es 1 o 2; y p es 6.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VII), en donde q es 1, 2, 3 o 4; y p es 7.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VII), en donde, q es 1; y p es 6.
En la realización, el producto macrocíclico Z tiene un doble enlace carbono-carbono en una configuración Z y está representado por la estructura de Fórmula (VIII):
Figure imgf000018_0001
en donde:
s es 1, 2, 3 o 4; y t es 4, 5, 6 o 7.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VIII), en donde s es 1, 2, 3 o 4; y t es 4, 6 o 7.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VIII), en donde s es 2; y t es 4 o 6.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VIII), en donde s es 1, 2, 3 o 4; y t es 6 o 7.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VIII), en donde, s es 1 o 2; y t es 6.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VIII), en donde s es 1, 2, 3 o 4; y t es 7.
En otra realización, el al menos un producto macrocíclico Z está representado por la estructura de Fórmula (VIII), en donde, s es 1; y t es 6.
Realizaciones
En una realización, la invención proporciona un método para producir al menos un producto macrocíclico Z representado por la Fórmula (VI):
Figure imgf000018_0002
en donde:
n es 1, 2, 3 o 4; m es 4, 5, 6 o 7; y el producto macrocíclico Z de Fórmula (VI) es un anillo de doce, trece, catorce, quince, dieciséis o diecisiete miembros con una selectividad Z de 95%, o 98%, o 99%; que comprende: someter un sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z representado por la Fórmula (III):
Figure imgf000019_0001
en donde:
R' es metilo, etilo o propilo; n es 1,2, 3 o 4; m es 4, 5, 6 o 7;
a una reacción de metátesis de cierre de anillo macrocíclico en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000019_0002
en donde:
R y Ro son independientemente nulo, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo;
R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isopropoxi, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, fenilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, dimetilaminosulfonato, dietilaminosulfonato o ciano;
R15, R16, R 17 y R18 son independientemente H o metilo;
X1, X2 , X3 y X4 son independientemente H, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo; e
Y es oxígeno, azufre, nitrógeno o yodo.
En una realización, la invención proporciona un método para producir al menos un producto macrocíclico Z representado por la Fórmula (VI):
Figure imgf000019_0003
en donde:
n es 1, 2, 3 o 4; m es 4, 5, 6 o 7; y el producto macrocíclico Z de Fórmula (VI) es un anillo de doce, trece, catorce, quince, dieciséis o diecisiete miembros con una selectividad Z de 95%, o 98%, o 99%; que comprende: someter un sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z representado por la Fórmula (III):
Figure imgf000020_0001
en donde:
R' es metilo, etilo o propilo; n es 1,2, 3 o 4; m es 4, 5, 6 o 7;
a una reacción de metátesis de cierre de anillo macrocíclico en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo representado por la Fórmula (II):
Figure imgf000020_0002
en donde:
R y Ro son independientemente nulo, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo;
R1, R2 , R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9 , R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, fenilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, dimetilaminosulfonato, dietilaminosulfonato o ciano;
R15, R16, R 17 y R18 son independientemente H o metilo;
Z1 y Z2 son independientemente ciano o nitro; e
Y es oxígeno, azufre, nitrógeno o yodo.
En una realización, la invención proporciona un método para producir al menos un producto macrocíclico Z representado por la Fórmula (VII):
Figure imgf000020_0003
en donde:
q es 1, 2, 3 o 4; p es 4, 5, 6 o 7; y el producto macrocíclico Z de Fórmula (VII) es un anillo de doce, trece, catorce, quince, dieciséis o diecisiete miembros con una selectividad Z de 95%, o 98%, o 99%;
95, 98 o 99; que comprende:
someter un sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z representado por la Fórmula (IV):
Figure imgf000021_0001
en donde:
R" es metilo, etilo o propilo; q es 1,2, 3 o 4; p es 4, 5, 6 o 7;
a una reacción de metátesis de cierre de anillo macrocíclico en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000021_0002
en donde:
R y Ro son independientemente nulo, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo;
Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , Rs, R9 , R10, R11, R12, R13y R14 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isopropoxi, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, fenilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, dimetilaminosulfonato, dietilaminosulfonato o ciano;
R15, Rl6, R 17 y R1s son independientemente H o metilo;
Xi, X2 , X3 y X4 son independientemente H, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo; e
Y es oxígeno, azufre, nitrógeno o yodo.
En una realización, la invención proporciona un método para producir al menos un producto macrocíclico Z representado por la Fórmula (VII):
Figure imgf000021_0003
en donde:
q es 1, 2, 3 o 4; p es 4, 5, 6 o 7; y el producto macrocíclico Z de Fórmula (VII) es un anillo de doce, trece, catorce, quince, dieciséis o diecisiete miembros con una selectividad Z de 95%, o 98%, o 99%; que comprende: someter un sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z representado por la Fórmula (IV):
Figure imgf000022_0001
en donde:
R" es metilo, etilo o propilo; q es 1,2, 3 o 4; p es 4, 5, 6 o 7;
a una reacción de metátesis de cierre de anillo macrocíclico en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo representado por la Fórmula (II):
Figure imgf000022_0002
en donde:
R y R0 son independientemente nulo, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo;
R1, R2 , R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9 , R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, fenilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, dimetilaminosulfonato, dietilaminosulfonato o ciano;
R15, R16, R 17 y R18 son independientemente H o metilo;
Z1 y Z2 son independientemente ciano o nitro; e
Y es oxígeno, azufre, nitrógeno o yodo.
En una realización, la invención proporciona un método para producir al menos un producto macrocíclico Z representado por la Fórmula (VI), en donde: n es 1,2, 3 o 4; m es 4, 5, 6 o 7; y el producto macrocíclico Z de Fórmula (VI) es un anillo de once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis o diecisiete miembros con una selectividad Z de 95, o 98, o 99; que comprende: someter un sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z representado por la Fórmula (III), en donde: R' es metilo, etilo o propilo; n es 1,2, 3 o 4; m es 4, 5, 6 o 7; a una reacción de metátesis de cierre de anillo macrocíclico en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo representado por la Fórmula (I), en donde: R y Ro son independientemente nulo, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo; R1, R2 , R3, R4 , R5, R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isopropoxi, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, fenilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, dimetilaminosulfonato, dietilaminosulfonato o ciano; R15, R16, R17 y R18 son independientemente H o metilo; X1, X2, X3 y X4 son independientemente H, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo; e Y es oxígeno, azufre, nitrógeno o yodo. En una realización, la invención proporciona un método para producir al menos un producto macrocíclico Z representado por la Fórmula (VI), en donde: n es 1,2, 3 o 4; m es 4, 5, 6 o 7; y el producto macrocíclico Z de Fórmula (VI) es un anillo de once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis o diecisiete miembros con una selectividad Z de 95, o 98 o 99; que comprende: someter un sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z representado por la Fórmula (III) en donde: R' es metilo, etilo o propilo; n es 1,2, 3 o 4; m es 4, 5, 6 o 7; a una reacción de metátesis de cierre de anillo macrocíclico en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo representado por la Fórmula (II), en donde, R y R0 son independientemente nulo, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo; R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, fenilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, dimetilaminosulfonato, dietilaminosulfonato o ciano; R15, R16, R17 y R18 son independientemente H o metilo; Zi y Z2 son independientemente ciano o nitro; e Y es oxígeno, azufre, nitrógeno o yodo.
En una realización, la invención proporciona un método para producir al menos un producto macrocíclico Z representado por la Fórmula (VII), en donde: q es 1,2, 3 o 4; p es 4, 5, 6 o 7; y el producto macrocíclico Z de Fórmula (VII) es un anillo de once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis o diecisiete miembros con una selectividad Z de 95 o 98 o 99; que comprende: someter un sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z representado por la Fórmula (IV) en donde: R" es metilo, etilo o propilo; q es 1,2, 3 o 4; p es 4, 5, 6 o 7; a una reacción de metátesis de cierre de anillo macrocíclico en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo representado por la Fórmula (I), en donde: R y Ro son independientemente nulo, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo; R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isopropoxi, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, fenilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, dimetilaminosulfonato, dietilaminosulfonato o ciano; R15, R16, R17 y R18 son independientemente H o metilo; X1, X2, X3 y X4 son independientemente H, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo; e Y es oxígeno, azufre, nitrógeno o yodo.
En una realización, la invención proporciona un método para producir al menos un producto macrocíclico Z representado por la Fórmula (VII), en donde: q es 1,2, 3 o 4; p es 4, 5, 6 o 7; y el producto macrocíclico Z de Fórmula (VII) es un anillo de once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis o diecisiete miembros con una selectividad Z de 95 o 98 o 99; que comprende: someter un sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z representado por la Fórmula (IV) en donde: R" es metilo, etilo o propilo; q es 1, 2, 3 o 4; p es 4, 5, 6 o 7; a una reacción de metátesis de cierre de anillo macrocíclico en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo representado por la Fórmula (II), en donde, R y Ro son independientemente nulo, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo; R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, fenilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, dimetilaminosulfonato, dietilaminosulfonato o ciano; R15, R16, R17 y R18 son independientemente H o metilo; Z1 y Z2 son independientemente ciano o nitro; e Y es oxígeno, azufre, nitrógeno o yodo.
En una realización, la invención proporciona un método para producir al menos un producto macrocíclico Z representado por la Fórmula (VIII):
Figure imgf000023_0001
en donde:
s es 1,2, 3 o 4; t es 4, 5, 6 o 7; y el producto macrocíclico Z de Fórmula (VIII) es un anillo de once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis o diecisiete miembros con una selectividad Z de 95%, o 98%, o 99%; que comprende:
someter un sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z representado por la Fórmula (V):
Figure imgf000023_0002
en donde:
Rm es metilo, etilo o propilo; s es 1,2, 3 o 4; t es 4, 5, 6 o 7;
a una reacción de metátesis de cierre de anillo macrocíclico en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000024_0001
en donde:
R y Ro son independientemente nulo, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo;
Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isopropoxi, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, fenilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, dimetilaminosulfonato, dietilaminosulfonato o ciano;
R15, R16, R 17 y R18 son independientemente H o metilo;
X1, X2 , X3 y X4 son independientemente H, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo o fenilo; e
Y es oxígeno, azufre, nitrógeno o yodo.
En una realización, la invención proporciona un método para producir al menos un producto macrocíclico Z representado por la Fórmula (VIII):
Figure imgf000024_0002
en donde:
s es 1,2, 3 o 4; t es 4, 5, 6 o 7; y el producto macrocíclico Z de Fórmula (VIII) es un anillo de once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis o diecisiete miembros con una selectividad Z de 95%, o 98%, o 99%; que comprende: someter un sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z representado por la Fórmula (V):
Figure imgf000024_0003
en donde:
Rm es metilo, etilo o propilo; s es 1,2, 3 o 4; t es 4, 5, 6 o 7;
a una reacción de metátesis de cierre de anillo macrocíclico en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo representado por la Fórmula (II):
Figure imgf000025_0001
en donde:
R y Ro son independientemente nulo, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo o fenilo;
Ri, R2, R3, R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, R13y R14 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, fenilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, dimetilaminosulfonato, dietilaminosulfonato o ciano;
R15, R16, R17 y R18 son independientemente H o metilo;
Z1 y Z2 son independientemente ciano o nitro; e
Y es oxígeno, azufre, nitrógeno o yodo.
En una realización, la invención proporciona un método para producir al menos un producto macrocíclico Z como el descrito anteriormente, que comprende: someter un sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z como se describió anteriormente, a una reacción de metátesis de cierre de anillo macrocíclico en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo seleccionado de:
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
C810 X = Cl Ad = adamantilo C758 X = Cl
Figure imgf000027_0001

Figure imgf000028_0001
Parte experimental
Información general - Materiales y métodos
A menos que se especifique lo contrario, todas las manipulaciones se llevaron a cabo en condiciones sin aire en material de vidrio seco en una caja de guantes con atmósfera de vacío llena de N2. Los disolventes generales se purificaron pasándolos por columnas de purificación de disolventes. Los sustratos disponibles comercialmente se usaron tal como se recibieron. Todos los disolventes y sustratos se trataron con chorro de argón antes de llevarlos a la caja de guantes y se filtraron sobre alúmina neutra (Brockmann I) antes de su uso. El catalizador 5, CAS [1865771 -19-2], se sintetizó de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía descrito en Johns, A. M.; Ahmed, T. S.; Jackson, B. W.; Grubbs, R. H.; Pedersen, R. L. Org. Lett. 2016, 18 (4), 772. El catalizador 4, CAS [1352916-84-7], se sintetizó de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía descrito en el documento US9597674 B2.
Los experimentos de RMN cinéticos se realizaron en un espectrómetro Varian de 600 MHz con una sonda AutoX. Los espectros se analizaron usando MestReNova Ver. 8.1.2. Los datos de caracterización de RMN de 1H y 13C se obtuvieron en un Bruker 400 con criosonda de banda ancha Prodigy y se usó como referencia el protio-disolvente residual.
En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
ml mililitro
L litro
°C grados Celsius
CD2G 2 diclorometano deuterado
CDCl3 cloroformo deuterado
DCM diclorometano
HCl ácido clorhídrico
NaHCÜ3 dicarboxilato de sodio
Et2Ü éter dietílico
MgSÜ4 sulfato de magnesio
Figure imgf000028_0002
Dicloro(bencilideno)bis(triciclohexilfosfina)rutenio (II) [CAS 172222-30-9]
ac. acuoso
sat. saturado
Ejemplos
Síntesis de sustratos diénicos que llevan un resto de olefina Z
Ejemplo 1
Síntesis de oct-7-enoato de (Z)-hex-4-en-1-ilo (6)
Figure imgf000029_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml cargado con una barra agitadora se añadieron diclorometano (50 ml), ácido 7-octenoico (1.54 ml, 10.0 mmol) y piridina (80.7 pl, 1.00 mmol). Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1.00 ml, 11.8 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Los disolventes se eliminaron con vacío. Se añadieron diclorometano (20 ml) y piridina (0.81 ml, 10.0 mmol), posteriormente, se añadió gota a gota c/s-4-hexenol (1.09 ml, 9.3 mmol) a 0°C. Después de llevar la reacción a temperatura ambiente, se agitó durante 4 h más. La mezcla de reacción se extrajo con HCl ac. 1 M (200 ml) y solución sat. ac. de NaHCÜ3 (200 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 anhidro, se filtró y los disolventes se eliminaron con vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Et2Ü:pentano 5:95) para producir un aceite incoloro (1.58 g, 76% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) ó 5.79 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.49 (dddd, J = 10.7, 8.2, 6.7, 5.2 Hz, 1H), 5.42 -5.29 (m, 1 H), 4.99 (dq, J = 17.1, 1.7 Hz, 1 H), 4.93 (ddt, J = 10.2, 2.3, 1.2 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 - 1.98 (m, 4H), 1.73 - 1.55 (m, 7H), 1.46 - 1.28 (m, 4H)
RMN 13C (101 MHz, CDCl3) 5174.00, 138.94, 129.24, 125.03, 114.53, 63.89, 34.45, 33.70, 28.74, 28.66, 28.56, 24.98, 23.31,12.85.
HRMS (FAB+): [M]+ C14H24O2 Calculado - 224.1776, Encontrado - 224.1745.
Ejemplo 2
Síntesis de dec-9-enoato de (Z)-hex-3-en-1-ilo (7)
Figure imgf000029_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml cargado con una barra agitadora se añadieron diclorometano (50 ml), ácido 9-decenoico (1.85 ml, 10.0 mmol) y piridina (80.7 pl, 1.00 mmol). Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1.00 ml, 11.8 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Los disolventes se eliminaron con vacío. Se añadieron diclorometano (20 ml) y piridina (0.81 ml, 10.0 mmol), posteriormente, se añadió gota a gota c/s-3-hexenol (1.10 ml, 9.3 mmol) a 0°C. Después de llevar la reacción a temperatura ambiente, se agitó durante 4 h más. La mezcla de reacción se extrajo con HCl ac. 1 M (200 ml) y solución sat. ac. de NaHCÜ3 (200 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 anhidro, se filtró y los disolventes se eliminaron con vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Et2Ü:pentano 5:95) para producir un aceite incoloro (2.02 g, 86% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 55.79 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.64 - 5.37 (m, 1 H), 5.37 - 5.14 (m, 1 H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.92 (ddt, J = 10.2, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12 - 1.89 (m, 4H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.42 - 1.19 (m, 8H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5174.01,139.22, 134.61,123.90, 114.31,63.88, 34.46, 33.89, 29.23, 29.21,29.04, 28.97, 26.89, 25.07, 20.73, 14.37.
HRMS (FAB+): [M]+ C17H30Ü2 Calculado - 266.2246, Encontrado - 266.2216.
Ejemplo 3
Síntesis de undec-10-enoato de (Z)-hex-3-en-1-ilo (8)
Figure imgf000029_0003
En un matraz de fondo redondo de 100 ml cargado con una barra agitadora se añadieron diclorometano (20 ml), cloruro de undecenoilo (2.37 ml, 11.0 mmol) y piridina (0.89 ml, 11.0 mmol). Luego se añadió gota a gota c/s-3-hexenol (1.18 ml, 10.0 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se extrajo con HCl ac. 1 M (200 ml) y solución sat. ac. de NaHCO3 (200 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y los disolventes se eliminaron con vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Et2O:pentano 5:95) para producir un aceite incoloro (2.53 g, 95% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCta) 55.80 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.7 Hz, 1 H), 5.55 - 5.45 (m, 1H), 5.36 - 5.26 (m, 1 H), 4.99 (dq, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 4.92 (ddt, J = 10.2, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.04 (dddd, J = 14.8, 7.9, 5.0, 1.5 Hz, 4H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 8H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
RMN 13C (101 MHz, CDCta) 5174.06, 139.32, 134.63, 123.92, 114.28, 63.89, 34.49, 33.94, 29.43, 29.35, 29.26, 29.20, 29.04, 26.90, 25.11,20.75, 14.39.
HRMS (FAB+): [M]+ C17H30O2 Calculado - 266.2246, Encontrado - 266.2216.
Ejemplo 4
Síntesis de dec-9-enoato de (Z)-hex-4-en-1-ilo (9)
Figure imgf000030_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml cargado con una barra agitadora se añadieron diclorometano (50 ml), ácido 9-decenoico (1.85 ml, 10.0 mmol) y piridina (80.7 gl, 1.00 mmol). Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1.00 ml, 11.8 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Los disolventes se eliminaron con vacío. Se añadieron diclorometano (20 ml) y piridina (0.81 ml, 10.0 mmol), posteriormente, se añadió gota a gota c/s-4-hexenol (1.09 ml, 9.3 mmol) a 0°C. Después de llevar la reacción a temperatura ambiente, se agitó durante 4 h más. La mezcla de reacción se extrajo con HCl ac. 1 M (200 ml) y solución sat. ac. de NaHCO3 (200 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y los disolventes se eliminaron con vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Et2O:pentano 5:95) para producir un aceite incoloro (2.05 g, 87% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 55.80 (ddt, J = 13.2, 10.0, 7.2 Hz, 1 H), 5.60 - 5.44 (m, 1H), 5.44 - 5.32 (m, 1 H), 5.12 - 4.96 (m, 1 H), 4.93 (ddd, J = 10.2, 2.3, 1.2 Hz, 1 H), 4.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.20 - 1.96 (m, 4H), 1.81 - 1.58 (m, 7H), 1.49 - 1.24 (m, 8H).
RMN 13C (101 MHz, CDCl3) 5174.12, 139.29, 129.27, 125.05, 114.34, 63.89, 34.53, 33.92, 29.26, 29.07, 29.00, 28.59, 25.14, 23.34, 12.88.
HRMS (FAB+): [M+H] C16H29O2 Calculado - 253.2158, Encontrado - 253.2168.
Ejemplo 5
Síntesis de undec-10-enoato de (Z)-hex-4-en-1-ilo (10)
Figure imgf000030_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml cargado con una barra agitadora se añadieron diclorometano (20 ml), cloruro de undecenoilo (2.37 ml, 11.0 mmol) y piridina (0.89 ml, 11.0 mmol). Se añadió gota a gota c/s-4-hexenol (1.17 ml, 10.0 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se extrajo con HCl ac. 1 M (200 ml) y solución sat. ac. de NaHCO3 (200 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y los disolventes se eliminaron con vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Et2O:pentano 5:95) para producir un aceite incoloro (2.45 g, 92% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 55.80 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.49 (dddd, J = 10.7, 8.2, 6.7, 5.2 Hz, 1H), 5.36 (dtq, J = 10.7, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 4.99 (dq, J = 17.2, 1.8 Hz, 1H), 4.92 (ddt, J = 10.2, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (qt, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.60 (ddt, J = 6.7, 1.8, 0.9 Hz, 6H), 1.36 (dt, J = 8.3, 4.8 Hz, 2H), 1.28 (q, J = 4.1,3.3 Hz, 7H).
RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5174.12, 139.33, 129.26, 125.04, 114.28, 63.89, 34.54, 33.94, 29.44, 29.36, 29.28, 29.21, 29.04, 28.58, 25.15, 23.33, 12.86.
HRMS (FAB+): [M+H] C17H31O2 Calculado - 267.2324, Encontrado -267.2335.
Ejemplo 6
Síntesis de undec-10-enoato de (Z)-oct-5-en-1-ilo (11)
Figure imgf000031_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml cargado con una barra agitadora se añadieron diclorometano (20 ml), cloruro de undecenoilo (2.37 ml, 11.0 mmol) y piridina (0.89 ml, 11.0 mmol). Se añadió gota a gota c/s-5-octenol (1.51 ml, 10.0 mmol) a 0°C; la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se extrajo con HCl ac. 1 M (200 ml) y solución sat. ac. de NaHCO3 (200 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y los disolventes se eliminaron con vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Et2O:pentano 5:95) para producir un aceite incoloro (2.82 g, 96% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 55.82 (ddt, J = 16.9, 10.1,6.7 Hz, 1 H), 5.46 - 5.37 (m, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 1 H), 5.01 (dq, J = 17.1, 1.8 Hz, 1 H), 4.94 (ddt, J = 10.2, 2.4, 1.2 Hz, 1 H), 4.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06 (dddd, J = 10.9, 9.5, 5.3, 1.6 Hz, 6H), 1.72 - 1.61 (m, 4H), 1.47 - 1.27 (m, 12H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5173.99, 139.17, 132.16, 128.49, 114.14, 64.22, 34.39, 33.80, 29.31,29.22, 29.14, 29.07, 28.90, 28.23, 26.63, 26.05, 25.02, 20.54, 14.36.
HRMS (FAB+): [M+H] C19H35O2 Calculado - 295.2637, Encontrado - 295.2639.
Ejemplo 7
Síntesis undec-10-enoato de (Z)-non-6-en-1-ilo (12)
Figure imgf000031_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml cargado con una barra agitadora se añadieron diclorometano (20 ml), cloruro de undecenoilo (2.37 ml, 11.0 mmol) y piridina (0.89 ml, 11.0 mmol). Luego se añadió gota a gota c/s-6-nonenol (1.67 ml, 10.0 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se extrajo con HCl ac. 1 M (200 ml) y solución sat. ac. de NaHCO3 (200 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y los disolventes se eliminaron con vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Et2O:pentano 5:95) para producir un aceite incoloro (2.74 g, 89% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 55.80 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.7 Hz, 1 H), 5.50 - 5.16 (m, 2H), 5.04 - 4.94 (m, 1 H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 6H), 1.61 (dt, J = 11.8, 4.1 Hz, 4H), 1.36 (dt, J = 6.5, 2.2 Hz, 6H), 1.32 - 1.25 (m, 8H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5174.14, 139.32, 131.99, 128.96, 114.28, 64.47, 34.54, 33.94, 29.48, 29.44, 29.36, 29.28, 29.21,29.03, 28.70, 27.07, 25.70, 25.15, 20.66, 14.52.
HRMS (FAB+): [M]+ C20H37O2 Calculado - 309.2794, Encontrado - 309.2779.
Síntesis de productos macrocíclicos Z
Ejemplo 8
Síntesis de (Z)-oxaciclododec-8-en-2-ona (Z-6)
Figure imgf000031_0003
En un tubo Schlenk de 150 ml equipado con una barra agitadora se añadieron el dieno (6) (21.0 mg, 0.0938 mmol) en DCM (30.3 ml) y una solución del catalizador 5 (4.8 mg, 0.00563 mmol) en DCM (1 ml). El tubo se selló y se sacó de la caja de guantes. Después de un ciclo de congelación, bombeo y descongelación, el matraz de reacción se calentó a 40°C durante 1 h y se inactivó con éter de butilo y vinilo (1 ml). Los disolventes se eliminaron con vacío, y el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Et2Ü:pentano 1:49) para producir un aceite incoloro (12.0 mg, 70% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 55.45 - 5.21 (m, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 2.49 - 2.28 (m, 4H), 2.18 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.68 (ddq, J = 8.2, 4.0, 2.0 Hz, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 2H).
RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5174.18, 131.37, 128.57, 62.31,35.73, 26.80, 26.30, 25.14, 24.18, 23.08, 22.42.
HRMS (FAB+): [M]+ C11H18Ü2 Calculado - 182.1307, Encontrado - 182.1303.
Ejemplo 9
Síntesis de (Z)-oxaciclotridec-10-en-2-ona (Z-7)
Figure imgf000032_0001
En un tubo Schlenk de 150 ml equipado con una barra agitadora se añadieron el dieno (7) (23.7 mg, 0.0938 mmol) en DCM (30.3 ml) y una solución del catalizador 5 (4.8 mg, 0.00563 mmol) en DCM (1 ml). El tubo se selló y se sacó de la caja de guantes. Después de un ciclo de congelación, bombeo y descongelación, el matraz de reacción se calentó a 40°C durante 1 h y se inactivó con éter de butilo y vinilo (1 ml). Los disolventes se eliminaron con vacío, y el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Et2Ü:pentano 1:49) para producir un aceite incoloro (12.5 mg, 68% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 55.50 - 5.32 (m, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 2.43 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.73 -1.64 (m, 2H), 1.49 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.41 -1.33 (m, 2H), 1.22 -1.15 (m, 2H).
RMN 13C (101 MHz, CDCl3) 5174.89, 132.41, 127.26, 64.34, 35.54, 29.86, 27.66, 27.41,26.15, 26.02, 24.73, 23.67. HRMS (EI): C12H21O2 Calculado - 197.1542, Encontrado - 197.1536.
Ejemplo 10
Síntesis de (Z)-oxaciclotetradec-11 -en-2-ona (Z-8)
Figure imgf000032_0002
En un tubo Schlenk de 150 ml equipado con una barra agitadora se añadieron el dieno (8) (25.0 mg, 0.0938 mmol) en DCM (30.3 ml) y una solución del catalizador 5 (4.8 mg, 0.00563 mmol) en DCM (1 ml). El tubo se selló y se sacó de la caja de guantes. Después de un ciclo de congelación, bombeo y descongelación, el matraz de reacción se calentó a 40°C durante 1 h y se inactivó con éter de butilo y vinilo (1 ml). Los disolventes se eliminaron con vacío, y el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Et2Ü:pentano 1:49) para producir un aceite incoloro (13.2 mg, 67% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 55.55 (dtt, J = 11.1,7.7, 1.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.66 (ddt, J = 6.3, 4.5, 2.5 Hz, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 10H).
RMN 13C (101 MHz, CDCl3) 5174.13, 132.47, 127.22, 63.89, 33.46, 27.85, 27.65, 26.25, 26.14, 25.67, 25.56, 25.34, 23.65.
HRMS (FAB+): [M+H] C13H23O2 Calculado - 211.1698, Encontrado - 211.1706.
Ejemplo 11
Síntesis de (Z)-oxaciclotetradec-10-en-2-ona (Z-9)
Figure imgf000033_0001
En un tubo Schlenk de 150 ml equipado con una barra agitadora se añadieron una solución del dieno (9) (23.7 mg, 0.0938 mmol) en DCM (30.3 ml) y una solución del catalizador 5 (4.8 mg, 0.00563 mmol) en DCM (1 ml). El tubo se selló y se sacó de la caja de guantes. Después de un ciclo de congelación, bombeo y descongelación, el matraz de reacción se calentó a 40°C durante 1 h y luego se inactivó con éter de butilo y vinilo (1 ml). Los disolventes se eliminaron con vacío, y el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Et2O:pentano 1:49) para producir un aceite incoloro (14.2 mg, 72% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 55.48 (dtt, J = 10.5, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (dtt, J = 10.5, 7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 2H), 2.25 (qd, J = 7.5, 1.4 Hz, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.49 - 1.28 (m, 8H).
RMN 13C (101 MHz, CDCls) 5 173.98, 131.23, 128.50, 62.84, 33.57, 29.11, 27.00, 26.77, 26.03, 25.23, 25.04, 24.63, 23.73.
HRMS (FAB+): [M+H] C13H23O2 Calculado - 211.1698, Encontrado - 211.1690.
Ejemplo 12
Síntesis de (Z)-oxaciclopentadec-11-en-2-ona (Z-10)
Figure imgf000033_0002
En un tubo Schlenk de 150 ml equipado con una barra agitadora se añadieron una solución del dieno (10) (25.0 mg, 0.0938 mmol) en DCM (30.3 ml) y una solución del catalizador 5 (4.8 mg, 0.00563 mmol) en DCM (1 ml). El tubo se selló y se sacó de la caja de guantes. Después de un ciclo de congelación, bombeo y descongelación, el matraz de reacción se calentó a 40°C durante 1 h y se inactivó con éter de butilo y vinilo (1 ml). Los disolventes se eliminaron con vacío, y el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Et2O:pentano 1:49) para producir un aceite incoloro (15.6 mg, 70% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 55.57 - 5.38 (m, 1H), 5.30 (dt, J = 10.9, 6.9 Hz, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.23 (qd, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 2.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.72 (dtd, J = 8.9, 6.9, 4.3 Hz, 4H), 1.36 (dt, J = 8.7, 5.9 Hz, 10H).
RMN 13C (101 MHz, CDCta) 5 174.45, 131.47, 128.85, 63.36, 34.51, 28.81, 28.24, 27.96, 27.12, 27.05, 27.01, 26.35, 24.63, 23.75.
HRMS (FAB+): [M]+ C14H24O2 Calculado - 224.1776, Encontrado - 224.1774.
Ejemplo 13
Síntesis de (Z)-oxaciclohexadec-11-en-2-ona (Z-11)
Figure imgf000033_0003
En un tubo Schlenk de 150 ml equipado con una barra agitadora se añadieron una solución del dieno (11) (27.6 mg, 0.0938 mmol) en DCM (30.3 ml) y una solución del catalizador 5 (4.8 mg, 0.00563 mmol) en DCM (1 ml). El tubo se selló y se sacó de la caja de guantes. Después de un ciclo de congelación, bombeo y descongelación, el matraz de reacción se calentó a 40°C durante 1 h y se inactivó con éter de butilo y vinilo (1 ml). Los disolventes se eliminaron con vacío, y el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Et2O:pentano 1:49) para producir un aceite incoloro (17.7 mg, 79% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 55.53 - 5.20 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.03 (qd, J = 7.0, 3.1 Hz, 4H), 1.63 (dq, J = 9.2, 6.3 Hz, 4H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.30 (q, J = 5.5, 4.6 Hz, 10H).
RMN 13C (101 MHz, CDCis) 5174.09, 130.24, 129.71,64.24, 34.01,29.28, 28.54, 28.31,28.07, 27.76, 27.32, 27.25, 26.73, 26.61,25.38.
HRMS (FAB+): [M+H] C15H27O2 Calculado - 239.2011, Encontrado - 239.2017.
Ejemplo 14
Síntesis de (Z)-oxacicloheptadec-11 -en-2-ona (Z-12)
Figure imgf000034_0001
En un tubo Schlenk de 150 ml equipado con una barra agitadora se añadieron una solución del dieno (12) (28.9 mg, 0.0938 mmol) en DCM (30.3 ml) y una solución del catalizador 5 (4.8 mg, 0.00563 mmol) en DCM (1 ml). El tubo se selló y se sacó de la caja de guantes. Después de un ciclo de congelación, bombeo y descongelación, el matraz de reacción se calentó a 40°C durante 1 h y se inactivó con éter de butilo y vinilo (1 ml). Los disolventes se eliminaron con vacío, y el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Et2O:pentano 1:49) para producir un aceite incoloro (17.8 mg, 75% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 55.39 - 5.22 (m, 2H), 4.19 - 4.01 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.06 (dq, J = 18.6, 6.1 Hz, 4H), 1.71 - 1.52 (m, 4H), 1.47 - 1.17 (m, 14H).
RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5174.57, 130.37, 130.29, 64.75, 34.43, 29.45, 28.88, 28.84, 28.79, 28.76, 28.19, 27.73, 27.32, 26.57, 26.22, 25.57.
HRMS (FAB+): [M+H] C16H28O2 Calculado - 252.2087, Encontrado - 252.2089.
Síntesis de productos macrocíclicos E/Z
Para determinar la selectividad de los productos macrocíclicos Z sintetizados, se sintetizaron mezclas E/Z de lactonas insaturadas utilizando el catalizador C823 (PCy3)2Cl2Ru=CHPh como referencias para estudios por GC y RMN 13C para comparación.
Ejemplo 15
Síntesis de (E/Z)-oxaciclotetradec-10-en-2-ona (E/Z-9)
Figure imgf000034_0002
En un tubo Schlenk de 150 ml equipado con una barra agitadora se añadieron una solución del dieno (9) (23.7 mg, 0.0938 mmol) en DCM (30.3 ml) y una solución del catalizador C823 (4.6 mg, 0.00563 mmol) en DCM (1 ml). El tubo se selló y se sacó de la caja de guantes. Después de un ciclo de congelación, bombeo y descongelación, el matraz de reacción se calentó a 40°C durante 4 h y se inactivó con éter de butilo y vinilo (1 ml). Los disolventes se eliminaron con vacío, y el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Et2O:pentano 1:49) para producir un aceite incoloro (13.0 mg, 67% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 55.68 - 5.42 (m, 1H), 5.42 - 5.24 (m, 1H), 4.29 - 3.98 (m, 2H), 2.53 - 2.18 (m, 4H), 2.14 -2.05 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.49 -1.20 (m, 12H).
RMN 13C (101 MHz, CDCl3) 5 174.28, 173.86, 131.11, 130.62, 130.40, 128.38, 64.81, 62.72, 33.45, 33.01, 31.42, 30.91,28.98, 28.18, 27.06, 26.88, 26.65, 26.53, 25.91,25.11,24.98, 24.92, 24.51,24.08, 23.61.
HRMS (FAB+): [M]+ C13H22O2 Calculado - 210.1620, Encontrado - 210.1633.
Ejemplo 16
Síntesis de (E/Z)-oxaciclopentadec-11 -en-2-ona (E/Z-10)
Figure imgf000035_0001
En un tubo Schlenk de 150 ml equipado con una barra agitadora se añadieron una solución del dieno (10) (25.0 mg, 0.0938 mmol) en DCM (30.3 ml) y una solución del catalizador C823 (4.6 mg, 0.00563 mmol) en DCM (1 ml). El tubo se selló y se sacó de la caja de guantes. Después de un ciclo de congelación, bombeo y descongelación, el matraz de reacción se calentó a 40°C durante 4 h y se inactivó con 1 ml de éter de butilo y vinilo (1 ml). Los disolventes se eliminaron con vacío, y el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Et2O:pentano 1:49) para producir un aceite incoloro (11.7 mg, 52% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCta) 55.50 - 5.20 (m, 2H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.20 (qd, J = 7.4, 6.3, 1.6 Hz, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.54 (m, 5H), 1.45 - 1.22 (m, 11H).
RMN 13C (101 MHz, CDCta) 5 174.48, 174.45, 131.97, 131.48, 129.87, 128.85, 64.30, 63.36, 35.01, 34.51, 31.02, 30.32, 28.81,28.24, 27.96, 27.85, 27.56, 27.13, 27.05, 27.03, 27.01,26.82, 26.63, 26.35, 25.03, 24.63, 24.57, 23.75. HRMS (FAB+): [M]+ C14H24O2 Calculado - 224.1776, Encontrado - 224.1767.
Ejemplo 17
Síntesis de (E/Z)-oxaciclohexadec-11-en-2-ona (E/Z-11)
Figure imgf000035_0002
En un tubo Schlenk de 150 ml equipado con una barra agitadora se añadieron una solución del dieno (11) (27.6 mg, 0.0938 mmol) en DCM (30 ml) y una solución del catalizador C823 (4.6 mg, 0.00563 mmol) en DCM (1 ml). El tubo se selló y se sacó de la caja de guantes. Después de un ciclo de congelación, bombeo y descongelación, el matraz de reacción se calentó a 40°C durante 4 h y se inactivó con éter de butilo y vinilo (1 ml). Los disolventes se eliminaron con vacío, y el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Et2O:pentano 1:49) para producir un aceite incoloro (16.8 mg, 75% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCta) 55.52 - 5.15 (m, 2H), 4.22 - 4.01 (m, 2H), 2.45 - 2.22 (m, 2H), 2.03 (ddt, J = 9.1,6.8, 3.8 Hz, 4H), 1.61 (dtd, J = 15.7, 7.1,4.0 Hz, 4H), 1.42 - 1.11 (m, 12H).
RMN 13C (101 MHz, CDCta) 5 174.09, 174.07, 131.95, 130.46, 130.24, 129.71, 64.24, 64.08, 34.89, 34.01, 32.16, 32.12, 29.28, 28.54, 28.47, 28.41,28.34, 28.31,28.14, 28.07, 27.76, 27.34, 27.32, 27.25, 26.73, 26.68, 26.61,25.60, 25.38, 25.30.
HRMS (FAB+): [M]+ C15H26O2 Calculado - 238.1933, Encontrado - 238.1926.
Ejemplo 18
Síntesis de (E/Z)-oxacicloheptadec-11 -en-2-ona (E/Z-12)
Figure imgf000035_0003
En un tubo Schlenk de 150 ml equipado con una barra agitadora se añadieron una solución de dieno (12) (28.9 mg, 0.0938 mmol) en DCM (30.3 ml) y una solución del catalizador C823 (4.6 mg, 0.00563 mmol) en DCM (1 ml). El tubo se selló y se sacó de la caja de guantes. Después de un ciclo de congelación, bombeo y descongelación, el matraz de reacción se calentó a 40°C durante 4 h y se inactivó con éter de butilo y vinilo (1 ml). Los disolventes se eliminaron con vacío, y el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Et2O:pentano 1:49) para producir un aceite incoloro (16.4 mg, 69% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 55.39 - 5.22 (m, 2H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.04 (ddt, J = 14.3, 11.9, 4.8 Hz, 4H), 1.68 -1.56 (m, 4H), 1.48 - 1.22 (m, 14H).
RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5173.38, 129.79, 129.71,129.18, 129.10, 63.87, 63.56, 33.64, 33.24, 31.57, 30.70, 28.66, 28.26, 28.19, 28.14, 27.71, 27.68, 27.65, 27.60, 27.57, 27.38, 27.14, 27.00, 26.94, 26.91,26.54, 26.13, 25.93, 25.38, 25.02, 24.96, 24.38, 24.30, 24.28.
HRMS (FAB+): [M]+ C16H28O2 Calculado - 252.2079, Encontrado - 252.2089.
Procedimiento general para experimentos de iniciación de catalizadores
Una solución de catalizador (0.003 mmol) en CD2Cl2 (0.6 ml) se añadió a un tubo de RMN y el tubo se selló con un septo de caucho. El tubo se sacó de la caja de guantes y se puso en un baño de hielo seco/acetona. Se inyectó éter de butilo y vinilo (12 ^l, 0.090 mmol) en el tubo y se vigiló la reacción observando la desaparición de la señal de bencilideno por RMN 1H utilizando una matriz a la temperatura adecuada.
La Figura 4 captura los resultados.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un método para producir al menos un producto macrocíclico Z representado por la Fórmula (VI):
Figure imgf000037_0001
en donde:
n es 1,2, 3 o 4; m es 4, 5, 6 o 7; y el producto macrocíclico Z de Fórmula (VI) es un anillo de doce, trece, catorce, quince, dieciséis o diecisiete miembros con una selectividad Z de 95%, o 98%, o 99%; que comprende:
someter un sustrato diénico que lleva un resto de olefina Z representado por la Fórmula (III):
Figure imgf000037_0002
en donde:
R' es metilo, etilo o propilo; n es 1,2, 3 o 4; y m es 4, 5, 6 o 7;
a una reacción de metátesis de cierre de anillo macrocíclico en presencia de un catalizador basado en Ru estereorretentivo representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000037_0003
en donde:
R y Ro son independientemente nulo, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, íerc-butilo o fenilo;
R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, R13 y R14 son ind isopropilo, isopropoxi, butilo, sec-butilo, íerc-butilo, fenilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, dimetilaminosulfonato, dietilaminosulfonato o ciano;
R15, R16, R 17 y R18 son independientemente H o metilo;
X1, X2 , X3 y X4 son independientemente H, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, secbutilo, íerc-butilo o fenilo; e
Y es oxígeno, azufre, nitrógeno o yodo.
2. El método según la reivindicación 1, en donde:
R' es metilo o etilo;
n es 1,3 o 4;
m es 6 o 7;
el producto macrocíclico Z de Fórmula (VI) es un anillo de trece, catorce, dieciséis o diecisiete miembros con una selectividad Z de 95%;
R es nulo, isopropilo o butilo;
R0 es nulo;
R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 y R10 son H, metilo, isopropilo o fluoro;
R11, R12, R13 y R14 son independientemente H, fenilo, isopropoxi, nitro o dimetilaminosulfonato;
R15, R16, R17 y R18 son H o metilo;
X1, X2 , X3 y X4 son H, fluoro o cloro; e
Y es oxígeno, azufre o yodo.
3. El método según la reivindicación 1, en donde:
R' es metilo;
n es 2;
m es 6;
el producto macrocíclico Z de Fórmula (VI) es un anillo de dieciséis miembros con una selectividad Z de 98%; R es nulo, isopropilo o butilo;
R0 es nulo;
R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 y R10 son H, metilo, isopropilo o fluoro;
R11, R12, R13 y R14 son H, fenilo, isopropoxi, nitro o dimetilaminosulfonato;
R15, R16, R17 y R18 son H o metilo;
X1, X2 , X3 y X4 son H, fluoro o cloro; e
Y es oxígeno, azufre o yodo.
4. El método según la reivindicación 1, en donde:
R' es metilo o etilo;
n es 2;
m es 4 o 7;
el producto macrocíclico Z de Fórmula (VI) es un anillo de doce o quince miembros con una selectividad Z de 99%;
R es nulo, isopropilo o butilo;
R0 es nulo;
R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 y R10 son H, metilo isopropilo o fluoro;
R11, R12, R13 y R14 son independientemente H, fenilo, isopropoxi, nitro o dimetilaminosulfonato;
R15, R16, R17 y R18 son H o metilo;
X1, X2 , X3 y X4 son H, fluoro o cloro; e
Y es oxígeno, azufre o yodo.
5. El método según la reivindicación 1, en donde:
R es isopropilo;
R0 es nulo;
R1, R5 , R6 y R10 son isopropilo;
R2 , R3 , R4 , R7 , R8 y R9 son H;
R11, R12, R13 y R14 son H;
R15, R16, R17 y R18 son H;
X2 y X3 son H;
X1 y X4 son cloro; e
Y es oxígeno.
6. El método según la reivindicación 5, en donde:
R' es metilo o etilo;
n es 1, 3 o 4;
m es 6 o 7; y
el producto macrocíclico Z de Fórmula (VI) es un anillo de trece, catorce, dieciséis o diecisiete miembros con una selectividad Z de 95%.
7. El método según la reivindicación 5, en donde:
R' es metilo;
n es 2;
m es 6; y
el producto macrocíclico Z de Fórmula (VI) es un anillo de catorce miembros con una selectividad Z de 98%.
8. El método según la reivindicación 5, en donde:
R' es metilo o etilo;
n es 2;
m es 4 o 7; y
el producto macrocíclico Z de Fórmula (VI) es un anillo de doce o quince miembros con una selectividad Z de 99%.
9. El método según la reivindicación 5, en donde:
R' es etilo;
n es 1;
m es 6; y
el producto macrocíclico Z de Fórmula (VI) es un anillo de trece miembros con una selectividad Z de 95%.
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