ES2924779A1 - Sintesis de nuevos materiales hidrofilos biodegradables derivados de poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) y alginato entrecruzado - Google Patents
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Abstract
Síntesis de nuevos materiales hidrófilos biodegradables derivados de poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) y alginato entrecruzado. La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de una serie de nuevos materiales hidrófilos biodegradables en forma de película preparados a partir de una red semi-interpenetrada (semi-IPN) de poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) y alginato entrecruzado, con propiedades fisicoquímicas y biológicas adecuadas para aplicaciones industriales y biomédicas.
Description
DESCRIPCIÓN
Síntesis de nuevos materiales hidrófilos biodeqradables derivados de poli(3-h¡drox¡but¡rato-co-3-valerato) v alginato entrecruzado
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de una serie de nuevos materiales hidrófilos biodegradables en forma de película preparados a partir de una red semi-interpenetrada (semi-IPN) de poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) y alginato entrecruzado, con propiedades fisicoquímicas y biológicas adecuadas para aplicaciones biomédicas e industriales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Es conocido en el estado del arte la fabricación de redes semi-interpenetratadas (semi-IPNs) con distintas combinaciones de materiales poliméricos y con diversidad de usos. También es común el uso de entrecruzadores en algunas de ellas con la finalidad de mejorar algunas de sus propiedades.
Así, en la patente (JP2015007260A se describe un material para uso como recubrimiento de dispositivos im plantares basado en de polímeros conjugados o entrecruzados de ácido hialurónico y polímeros biocompatibles hidrófobos, citando el ácido poli láctico, ácido poli glicólico o polihidroxialcanoatos como poli(3-hidroxibutiratoco-3-valerato) (PHBV), aunque no se indica el alginato ni una estructura semi-IPN. Por otro lado, la patente CN103341327B describe el uso del PHBV junto con un polímero hidrófilo (específicamente se cita polivinil alcohol, quitosano y acetado de celulosa) para la preparación de fibras formando una membrana, aunque no se indica una estructura en forma de semi-IPN. Asimismo, estos materiales aparecen en otros documentos, incluso en combinación con otros polímeros biodegradables, como es el caso de la solicitud internacional WO2019211854A1, en el que se define la preparación de una red semi-IPN foto-inducible para reparar heridas superficiales en la piel, compuesta de colágeno de origen vegetal (colágeno recombinante tipo 1) en combinación con ácido hialurónico entrecruzado; la solicitud CA3007254A1 referida a una doble red formada por una red polimérica rica en grupos CH2-CH(OH) y una segunda rica en carboxilos (COOH) que contenga sales, sulfonilos, hidroxilos o amonios; la también solicitud china CN103013415A, donde la invención consiste en una red semi-IPN entre cuyos
componentes se encuentra el polivinil alcohol (PVA) (no menciona el alginato); o la solicitud WO2014147648A1 que describe una nueva red semi-IPN formada por materiales poliméricos con un esqueleto de poliéster. La patente ES2812048A1 describe una estructura semi-IPN formada por un polímero de la familia de los polihidroxialcanoatos y el polímero hidrófilo polivinil alcohol.
En ninguno de los casos se ha encontrado hidrogeles basados en una red semi-IPN en forma de película (film) de polihidroxibutirato-co-valerato y alginato de sodio entrecruzadas con iones divalentes o trivalentes o hidrogeles basados en una semi-IPN de poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) y alginato de sodio entrecruzado con iones divalente o trivalentes con carga de nanoplaquetas de grafeno).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis y aplicaciones de una serie de nuevos materiales hidrófilos biodegradables en forma de película preparada a partir de una red semi-interpenetrada (semi-IPN) de poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) (PHBV), también llamado polihidroxibutirato-co-valerato, y alginato de sodio (SA) (el cual se encuentra entrecruzado).
La semi-IPN se sintetiza a partir de la disolución del PHBV en cloroformo y dimetilsulfóxido (DMSO) y el alginato de sodio en agua destilada. Posteriormente se realiza la mezcla de las dos disoluciones y se prepara una película (film, en inglés) por evaporación. Esta película se obtiene tras la evaporación de los disolventes siguiendo un procedimiento con temperaturas y tiempos específicos. Finalmente, la película formada es entrecruzada iónicamente mediante iones divalentes o trivalentes, preferiblemente cloruro de calcio, que únicamente entrecruza las cadenas de alginato formando una red. Las películas formadas, constituidas por una semi-IPN de PHBV y alginato de calcio (alginato de sodio entrecruzado con iones de calcio), son biodegradables y biocompatibles; asimismo, presentan propiedades fisicoquímicas y biológicas adecuadas para aplicaciones biomédicas e industriales.
Además, se presenta la posibilidad de incorporar nanoplaquetas de grafeno conductor para mejorar las propiedades eléctricas y antimicrobianas de estas películas semi-IPN (PHBV/alginato de calcio).
De esta manera se han obtenido materiales cuyas ventajas, comparadas a los productos o procedimientos existentes, consisten en que las semi-IPN de la presente invención constituyen materiales compuestos que combinan las propiedades de absorción de agua del alginato y la resistencia mecánica del PHBV.
De esta forma, se ha conseguido reforzar un material como el alginato, un hidrogel con propiedades mecánicas pobres, y proporcionar propiedades hidrófilas al polímero hidrófobo PHBV.
Además, como ambos biomateriales son biodegradables, se consigue crear un material compuesto que mantiene su capacidad de biodegradación. Las películas hidrófilas poseen propiedades adecuadas de degradación térmica, comportamiento térmico, absorción de agua y mojabilidad adecuadas para aplicaciones biomédicas e industriales en un amplio rango de áreas donde se requieran materiales no tóxicos biodegradables. Los resultados obtenidos a partir de ensayos preliminares de citotoxicidad celular indican que las películas basadas en las redes semi-IPN PHBV/alginato de calcio con y sin nanoplaquetas de grafeno son biocompatibles.
Por otro lado, la adición de PHBV mejora las propiedades de adhesión celular, de gran importancia para aplicaciones biomédicas como la ingeniería tisular. Asimismo, con la combinación de alginato de calcio (alginato de sodio entrecruzado con iones de calcio), que presenta propiedades antivíricas, junto con el PHBV, que no las presenta, se consigue obtener un material compuesto con propiedades antivirales capaz de prevenir infecciones frente a COVID-19, como indican los resultados obtenidos con un modelo viral del SARS-CoV-2. Estos resultados preliminares indican que estos nuevos materiales biodegradables no presentarán problemas de biocompatibilidad celular, convirtiéndose en materiales de gran interés y potencial en el campo de la biotecnología, en particular en aplicaciones de ingeniería tisular, o como materiales para evitar infecciones víricas.
Adicionalmente, la posibilidad de poder incorporar nanopartículas conductoras como las nanoplaquetas de grafeno y otros nanomateriales como el óxido de grafeno, grafeno reducido, nanotubos de carbono, nanofibras de carbono, etc., y biometales como la plata, zinc, magnesio, estroncio, cobre, etc., le confieren propiedades antimicrobianas,
como se ha visto en los resultados de los ensayos antivirales, que son muy deseables para prevenir infecciones. Por otra parte, la capacidad conductora que presenta la semi-IPN con la incorporación del grafeno amplía su uso biomédico para aplicaciones que requieran estimulación eléctrica.
Con respecto a las áreas de aplicación, como materiales biodegradables que son, estas semi-IPN pueden utilizarse en infinidad de aplicaciones biotecnológicas que requieren materiales no tóxicos.
Por ejemplo, dentro de la biotecnología biomédica, estos materiales pueden utilizarse en aplicaciones avanzadas como son la ingeniería tisular, suministro controlado de fármacos, apósitos absorbentes para heridas, etc.
Además. La posibilidad de incorporar nanoplaquetas de grafeno sin producir citotoxicidad incrementa las propiedades eléctricas y antimicrobianas de estas semi-IPN, aumentando significativamente el espectro de aplicaciones.
De este modo, estos materiales compuestos con estructura semi-IPN con grafeno pueden utilizarse en aplicaciones que requieran electroestimulación y también para prevenir infecciones, incluidas las infecciones producidas por virus con envoltura como el SARS-CoV-2.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a un material hidrófilo biodegradable, que comprende una red semi-interpenetrada de poli(3-hidroxibutiratoco-3-valerato) y alginato de sodio entrecruzado, caracterizado por que la proporción en peso de poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) y alginato de sodio entrecruzado es de entre 1/99 y 50/50.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de materiales hidrófilos biodegradables en forma de película a partir de una red semi-interpenetrada de poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) y alginato de sodio entrecruzado, que comprende las siguientes etapas:
a) Disolución del poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) (PHBV) en un disolvente orgánico, preferiblemente seleccionado de entre cloroformo y dimetilsulfóxido (DMSO);
b) Disolución del alginato sódico (SA) en agua;
c) Mezcla de las disoluciones procedentes de las etapas a) y b) en proporciones PHBV/SA comprendidas entre 1/99 y 50/50;
d) Preparación de la película por evaporación de los disolventes a una temperatura de entre 10°C y 60oC, hasta peso constante (durante 24 a 72 horas);
e) Entrecruzamiento iónico de la película procedente de la etapa d) mediante iones divalentes o trivalentes, seleccionados de entre calcio, cinc, estroncio, cobalto, hierro (II), hierro (III), magnesio, cromo (II), cromo (III), berilio, aluminio, cobalto (II), cobalto (III), manganeso, níquel, y estaño, entre otros.
En una realización preferida, el poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) de la etapa a) se disuelve en cloroformo a una concentración de entre 0,1 y 10% p/p. En una realización aún más preferida, se disuelve en cloroformo al 2% p/p. En otra realización preferida, el alginato de la etapa b) se disuelve en agua a una concentración de entre 0,1 y 10% p/v. En una realización aún más preferida, se disuelve en agua al 2% p/v (1 g de alginato de sodio en 50 mL de agua destilada).
En otra realización preferida, la evaporación de la etapa d) se realiza a 25°C durante 24 horas, con posterior tratamiento en horno de vacío a 37°C hasta peso constante (durante aproximadamente 48 horas).
En otra realización preferida, la película final presenta una proporción 10/90 (PHBV/SA) para que la semi-IPN mantenga propiedades hidrófilas como el SA, ya que contenidos mayores del polímero hidrófilo PHBV hace que disminuya mucho la absorción de agua.
En otra realización preferida, se incorporan nanomateriales seleccionados de entre grafeno, nanoplaquetas de grafeno, óxido de grafeno, grafeno reducido, nanotubos de carbono, y nanofibras de carbono. Más preferiblemente, se incorporan nanoplaquetas de grafeno.
En otra realización preferida, se incorporan biometales seleccionados de entre plata, zinc, magnesio, estroncio y cobre.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a materiales hidrófilos biodegradables obtenidos a través del procedimiento de la invención tal y como se ha definido
anteriormente.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere al uso de los materiales hidrófilos biodegradables de la invención para su uso en biomedicina, más concretamente en ingeniería tisular, suministro controlado de fármacos, y como apósito para heridas.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de los materiales hidrófilos biodegradables de la invención para su uso como agentes antimicrobianos. En una realización más preferida, su uso frente a infecciones por virus con envoltura seleccionados de entre SARS-CoV-2, coronavirus humano HCoV, virus de la inmunodeficiencia tipo 1 y tipo 2, Japanese encephalitis virus, virus de la encefalitis japonesa, virus Zika, virus Dengue, virus Hepatitis B y C, virus de la rabia, Herpes simplex tipo 1 y tipo 2, virus estomatitis vesicular, y virus de la rubéola, entre otros.
En la presente invención, el término “red semi-interpenetrada o semi-IPN” se refiere a una red polimérica compuesta por dos polímeros, donde solamente uno de ellos se encuentra entrecruzado.
En la presente invención, el término “alginato de sodio entrecruzado” se refiere a cadenas poliméricas de alginato de sodio unidas por cationes divalentes o trivalentes, preferiblemente cationes de cloruro cálcico. En particular, el término alginato de calcio (CA) se refiere a alginato de sodio (SA) entrecruzado con iones de calcio, donde durante el proceso de entrecruzamiento los iones de sodio son reemplazados por iones de calcio.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fig. 1. Representación esquemática del proceso de síntesis y la estructura de las
películas poliméricas biodegradables de la invención.
Fig. 2. Resultados del ensayo de citotoxicidad de los extractos de los materiales en células HaCaT (queratinocitos humanos). Los datos se expresan como media ± desviación estándar (DE). *** p> 0,05; ns: no significativo; CA: Alginato de calcio; 10G: 10% de grafeno.
Fig. 3. Resultados del ensayo de adhesión celular (queratocitos humanos HaCaT) en las muestras sin nanoplaquetas de grafeno. a) Análisis cualitativo; b) Análisis cuantitativo con número de células en %; c) Recuento de puntos DAPI para análisis cuantitativo. Los datos se expresan como media ± DE. *** p> 0,05; ns: no significativo; CA: Alginato de calcio; 10G: 10% de grafeno. El área de medición es 90000 pm2. Fig. 4. Resultados de los ensayos antivirales, a) Pérdida de viabilidad del bacteriófago phi 6 (modelo viral bioseguro del SAR-CoV-2) calculada a partir del ensayo de doble capa donde las imágenes se refieren a la titulación del bacteriófago para el control, PHBV, CA y PHBV/CA 10/90 con y sin la adición del 10% de nanoplaquetas de grafeno a las 24 horas de contacto con el virus, b) titulación después de la técnica de doble capa para el virus, mostrando la gráfica del logaritmo de las unidades formadoras de placa por mL (Log (PFU/mL) para el control y las muestras y c) reducción de los títulos de infección de las muestras. Los datos se expresan como media ± DE. *** p> 0,05; ns: no significativo; CA: Alginato de calcio; 10G: 10% de grafeno.
Fig. 5. Gráfico de las propiedades de absorción de agua a temperatura corporal 37°C ± 0,5oC a las 24, 48 y 120 horas. Absorción de agua en equilibrio (mt-mo)/mo para cada una de las muestras CA, CA 10G, PHBV, PHBV 10G, PHBV/CA y PHBV/CA 10G. Los datos se expresan como media ± DE. *** p> 0,05; ns: no significativo; CA: Alginato de calcio; 10G: 10% de grafeno.
Fig. 6. Muestras de PHBV, alginato de calcio (CA) y PHBV/CA 10/90 con y sin la adición de 10% de grafeno. Los valores de opacidad se muestran en la imagen como media ± DE indicados debajo de cada una de las muestras. 10G: 10% de grafeno.
Fig. 7. Degradación hidrolítica de las muestras compuestas por PHBV, alginato de calcio (CA) y la semi-IPN con una composición de PHBV/CA 10/90 con y sin la adición de grafeno al 10% después de 75 días (medidas de peso a 30, 60 y 75 días). Los datos se expresan como media ± DE. *** p> 0,05 CA: Alginato de calcio (CA); 10G: 10% de grafeno.
Fig. 8. Resultados de termogravimetría. (a) SA puro, PHBV puro y con grafeno (PHBV y PHBV 10G) y SA entrecruzado con y sin grafeno (CA y CA 10G). (b) Mezcla PHBV/SA 10/90, semi-IPN (PHBV/CA 10/90) y compuestos con grafeno (10G). Concentración de
grafeno: 10% p/p.
Fig. 9. Termogramas de calorimetría diferencial de barrido (DSC) a una velocidad de 20°C/ min. Flujo de calor normalizado en barrido de calentamiento, (a) SA puro y SA entrecruzado con y sin grafeno (CA y CA 10G). (b) PHBV puro con y sin grafeno (PHBV y PHBV 10G). (c) Mezcla PHBV/SA 90/10, semi-IPN (PHBV/CA 10/90) y compuestos con grafeno (10G). Concentración de grafeno: 10% p /p .
Fig. 10. Espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) en la región 4000 300 cm'1. a) PHBV puro, SA puro y alginato de calcio (CA) y muestras con grafeno (10G). b) Mezcla PHBV/SA, semi-IPN PHBV/CA 10/90 y compuestos con grafeno (10G). Concentración de grafeno: 10% p/p.
EJEMPLOS
A continuación, se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la efectividad del producto de la invención.
Materiales
Los materiales utilizados para la presente invención son los siguientes: poli (3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) con una relación molar de copolímero de hidroxivalerato de 15.23%, alginato con masa molecular media numérica (Mn) 60.5 ± 5.8 kDa, masa molecular media (Mw) 107.9 ± 2.7 kDa, y polidispersidad (Mw/Mn) 1.79 ±0.13; distribución de grupos Gulurónicos (G) y Manurómicos (M) de FG= 0.436, FM = 0.564, FGG= 0.251, FGGG= 0.202. Cloruro cálcico (anhidro, granular <7.0 mm, > 93.0 %) y nanoplaquetas de grafeno con un área superficial de 500 m2/g de Sigma-Aldrich (Saint Louis, USA). Dimetilsulfóxido (DMSO) de Fisher Bioreagents (Waltham, Massachusetts, USA) y cloroformo (99,9 %, anhidro max. 0,003% H20, con tamices moleculares, estabilizado con 150 ppm de amileno) de Scharlau (Barcelona, España).
Ejemplo 1. Preparación de películas basadas en una red semi-interpenetrada de PHBV/PVA
Las películas basadas en semi-IPNs PHBV/alginato de calcio se prepararon utilizando la técnica basada en evaporación de solvente. En primer lugar, se prepararon las disoluciones de los componentes PHBV y alginato de sodio (SA) y a continuación se preparó la mezcla de ambas disoluciones y el entrecruzado de la fase de alginato. El PHBV se disolvió en cloroformo (2% p/v, 1 g de PHBV en 50 mL de cloroformo) a
25±0.5°C con agitación constante a 750 rpm durante 60 minutos y el alginato de sodio se disolvió en agua destilada (2% p/v), también con agitación constante durante 30 minutes a 750 rpm a 25±0.5°C. Después de la completa disolución de los polímeros puros en sus respectivos solventes, se colocaron en una placa Petri de vidrio en una campana de extracción de gases a 25 ± 0.5oC. Así, las películas de PHBV puro y alginato de sodio puro se obtuvieron después de la evaporación total de los disolventes durante 24 horas.
Las composiciones de PHBV/alginato con proporción en peso 50/50, 30/70, 10/90 p/p se prepararon mezclando la disolución de alginato de sodio/agua destilada de 50 mL con la disolución de PHBV/cloroformo/DMSO de 25 mL (con una relación cloroformo/DMSO de 60/40 v/v, 15 mLde cloroformo y l O m L d e DMSO) bajo agitación magnética a 1050 rpm durante 1 hora a 25 ± 0,5oC. La disolución PHBV/cloroformo/DMSO se preparó en dos fases: en la primera se preparó una disolución de PHBV en 15 mL de cloroformo y agitación durante 1 hora en una campana de extracción de gases a 25 ± 0,5oC hasta su completa disolución. Posteriormente, en la segunda fase se agregaron 10 mL de DMSO a la disolución previa de PHBV/cloroformo para lograr una relación óptima cloroformo/DMSO de 60/40 v/v y se sometió a una agitación continua durante 20 minutos. Esta relación cloroformo/DMSO 60/40 v/v fue determinada experimentalmente para mezclar bien ambos polímeros, PHBV y SA, con diferente comportamiento químico (hidrofóbico o hidrofílico) Las películas iniciales de PHBV/SA con las diferentes proporciones en peso (50/50, 30/70, 10/90 p/p) se obtuvieron por evaporación de ambos solventes después de colocar las mezclas en placa de vidrio Petri en una campana de extracción de gases a 25 ± 0.5oC durante al menos 24 horas. Posteriormente, se colocaron en un horno de vacío a 37°C durante 48 horas para secarlas completamente sin provocar roturas. Después de observar las películas obtenidas con las diferentes mezclas, se seleccionó la película PHBV/SA 10/90 por presentar propiedades idóneas de hidrofilicidad.
A continuación, se prepararon películas de PHBV, SA y PHBV/SA 10/90 con la adición de nanoplaquetas de grafeno al 10% p/p (respecto a la masa total de los polímeros) siguiendo el mismo protocolo pero dispersando la masa correspondiente de nanoplaquetas de grafeno en el disolvente (50 mL de agua destilada para el alginato puro o para la mezcla de PHBV/alginato al 10/90 o 50 mi de cloroformo para el PHBV puro) mediante sonicación durante 30 min antes de añadir alginato de sodio, PHBV o
mezcla de PHBV/alginato con una proporción en peso 10/90 en el mismo vaso de precipitados.
Las películas de polímero puro (SA) y las películas de mezcla de polímero PHBV/SA 10/90 con y sin nanoplaquetas de grafeno se entrecruzaron sumergiéndolas en 500 mL de una solución acuosa de cloruro de calcio al 2% p/v (10 g de CaCh en 500 mL de agua destilada) durante 2 horas para producir películas insolubles en agua (entrecruzado de las cadenas de SA y formación de la semi-IPN). Después del entrecruzamiento, las películas se lavaron tres veces con agua destilada y se colocaron en una campana de extracción de gases para su secado a 25±0,5°C durante 24 horas. Finalmente, las películas se colocaron en un horno de vacío a 37 ° C durante 48 horas para eliminar las posibles trazas de agua remanentes. Tras el tratamiento de entrecruzado, el alginato de sodio puro (SA) pasa a denominarse alginato de calcio (CA) y la muestra de PHBV/SA 10/90 pasan a denominarse PHBV/CA 10/90. Las muestras que además incluyen 10% de nanoplaquetas de grafeno se denominan CA 10G y PHBV/CA 10/90 10G.
Ejemplo 2. Microestructura de los materiales desarrollados
En la Tabla 1 se indica la notación utilizada para los nuevos materiales desarrollados, así como las películas utilizadas como control para el análisis de los materiales (SA, SA 10G, CA, CA 10G, PHBV, PHBV 10G).
Tabla 1. Notación utilizada para los materiales desarrollados y muestras control
Identificación Descripción de la muestra
SA Alginato de sodio (sin entrecruzar)
SA 10G Alginato de sodio con 10% en masa de nanoplaquetas de grafeno
CA Alginato entrecruzado con iones de calcio (alginato de calcio)
CA 10G Alginato de calcio con 10% en masa de nanoplaquetas de grafeno
PHBV Poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato)
Identificación Descripción de la muestra
PHBV 10G Poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) con 10% en masa de nanoplaquetas de grafeno
PHBV/SA 10/90 Mezcla de 10% PHBV y 90% alginato de sodio PHBV/SA 10/90 10G Mezcla de 10% PHBV / 90% alginato de calcio con 10% en masa de nanoplaquetas de grafeno
PHBV/CA 10/90 Semi-IPN con 10% PHBV / 90% Alginato de calcio PHBV/CA 10/90 10G Semi-IPN con 10% PHBV / 90% Alginato de calcio con 10% en masa de nanoplaquetas de grafeno
Asimismo, la Figura 6 incluye imágenes de la morfología macroscópica de los materiales.
Ejemplo 3. Propiedades biológicas de los materiales
a) Citotoxicidad
Los resultados de toxicidad de los extractos de las muestras, de acuerdo con la norma ISO 10993-5:2009 de evaluación biológica de dispositivos médicos, realizada con queratocitos humanos de la línea inmortalizada HaCaT cedida por el Instituto de Investigación Sanitario La Fe, muestra que ninguna de las películas es tóxica (Fig. 2).
b) Adhesión celular
La adición de tan solo un 10% de PHBV al alginato mejora la adhesión celular a las 24 horas respecto a los sustratos de alginato entrecruzado (Fig. 3). La adición de grafeno no aumentó la adhesión celular en estas muestras.
c) Propiedades antivirales
Sin embargo, la adición de nanoplaquetas de grafeno a la semi-IPN de PHBV/CA aumenta muy significativamente las propiedades antivirales (disminución de 6 unidades logarítmicas respecto a una unidad del PHBV/CA). Se ha utilizado un bacteriófago phi 6 (modelo viral bioseguro del SAR-CoV-2), Fig. 4.
El alginato de calcio muestra también gran capacidad antiviral con y sin nanoplaquetas de grafeno. El PHBV pasa de no ser antiviral a ser muy antiviral con la adición de
grafeno.
Por extracción de ARN se comprobó que el virus realmente era inactivado y no se quedaba retenido en el material (Tabla 2). Para ello se realizó una extracción de ARN en un control que no estaba en contacto con los materiales y en las muestras después de estar en contacto con los biomateriales.
Tabla 2. Prueba de la no retención de virus en los materiales mediante extracción, purificación y cuantificación del dsRNA del bacteriófago phi 6 para muestras de control, PHBV, CA y PHBV/CA 10/90 con y sin la adición de nanoplaquetas de grafeno al 10%. CA: Alginato de calcio; 10G; 10% de nanoplaquetas de grafeno.
Muestra Phi6 dsRNA (ng/pL)
Control 36,1
CA 30,33
CA 10G 31,87
PHBV 34,96
PHBV 10G 34,73
PHBV/CA 10/90 28,25
PHBV/CA 10/90 10G 25,43
Como puede observarse, las cantidades de dsRNA son similares antes y después de estar en contacto con los materiales y por tanto tienen que haberse desactivado para mostrar los resultados mostrados en la Fig. 4.
Ejemplo 4. Propiedades fisicoquímicas de los nuevos materiales
Las propiedades fisicoquímicas de los nuevos materiales se indican a continuación: a) Propiedades de absorción de agua
Se incluye la Fig. 5 con las propiedades de hidrofilicidad de los materiales desarrollados. b) Opacidad de las muestras
Se incluye la Fig. 6 con las opacidades de los materiales desarrollados.
c) Degradación hidrolítica
Se incluye la Fig. 7 con la degradación hidrolítica en porcentaje másico de las muestras durante 75 días.
d) Propiedades térmicas
Los resultados de degradación térmica se han obtenido a partir de un ensayo termogravimétrico (TGA) cuyos resultados se muestran en la Fig. 8 y Tabla 3. Los resultados de comportamiento térmico obtenidos mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) se muestran en la Fig. 9. Se han incluido como referencia muestras de PHBV, PHBV 10G, SA, SA 10G, PHBV/SA y PHBV/SA 10G.
Tabla 3. Temperatura de descomposición de pérdida de peso del 50% para las diferentes muestras.
T d -50 %
Muestra
(°C)
PHBV 278
PHBV 10G 285
SA 250
SA 10G 344
CA 362
CA 10G 423
PHBV/SA 10/90 253
PHBV/SA 10/90 10G 275
PHBV/CA 10/90 282
PHBV/CA 10/90 10G 299
La semi-IPN PHBV/CA 10/90 presenta una buena estabilidad térmica, comprendida entre las temperaturas de sus dos componentes. La incorporación de las nanoplaquetas de grafeno (PHBV/SA 10/90 10G) aumenta la temperatura de degradación térmica. Los resultados de DSC indican que las cadenas de PHBV incorporadas a la matriz de alginato no pueden cristalizar, ya que las cadenas de alginato se lo impiden. Por otro lado, el encrecruzado de las cadenas de alginato reduce el pico asociado a la evaporación de agua atrapada en las cadenas de alginato (pico endotérmico a temperaturas >1600C).
e) Conductividad eléctrica
Los resultados de conductividad eléctrica se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Conductividad eléctrica superficial de PHBV puro, SA reticulado y semi-IPN SA/PHBV
Muestra o(mS/m)
CA 1.4±0.9
CA 10G 1.2±0.1
PHBV 6.2 ± 1.8
PHBV 10G 6.8 ±1.1
PHBV/CA 10/90 2.6 ±1.5
PHBV/CA 10/90 10G 274.9 ± 7.7
La adición de grafeno no aumenta la conductividad de los polímeros puros. Sin embargo, cuando los polímeros de alginato y PHBV están formando la semi-IPN (muestra PHBV/CA 10/90 10G), la conductividad aumenta significativamente.
Ejemplo 5. Caracterización química por espectroscopia infrarroja de Fourier (FTIR)
Los resultados de FTIR se muestran en la Fig. 10, donde se observan los picos característicos de los componentes SA y PHBV. Se identifica asimismo el efecto del entrecruzado con iones de calcio y la inclusión del grafeno (reducción de la banda situada en 3000-3500 cm'1).
Claims (14)
1. Material que comprende una red semi-interpenetrada de poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) y alginato de sodio entrecruzado, caracterizado por que la proporción en peso de poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) y alginato de sodio entrecruzado es de entre 1/99 y 50/50.
2. Un procedimiento de obtención del material según se ha descrito en la reivindicación 1 en forma de película a partir de una red semi-interpenetrada de poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato y alginato de sodio entrecruzado, que comprende las siguientes etapas:
a) Disolución del poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) en un disolvente orgánico, preferiblemente seleccionado de entre cloroformo y/o dimetilsulfóxido;
b) Disolución del alginato sódico en agua;
c) Mezcla de las disoluciones procedentes de las etapas a) y b) en proporciones en peso poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato /alginato de sodio comprendidas entre 1/99 y 50/50;
d) Preparación de la película por evaporación de los disolventes a una temperatura de entre 10°C y 60oC, hasta peso constante;
e) Entrecruzamiento iónico de la película procedente de la etapa d) mediante iones divalentes o trivalentes, seleccionados de entre calcio, cinc, estroncio, cobalto, hierro (II), hierro (III), magnesio, cromo (II), cromo (III), berilio, aluminio, cobalto (II), cobalto (III), manganeso, níquel, y estaño.
3. Procedimiento según la reivindicación anterior, donde el poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) de la etapa a) se disuelve en cloroformo a una concentración de entre 0,1 y 10% p/p.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3 donde el poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) de la etapa a) se disuelve en cloroformo al 2% p/p.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 donde el alginato de la etapa b) se disuelve en agua a una concentración de entre 0 ,1y 10% p/v.
6. Procedimiento según la reivindicación anterior donde el alginato se disuelve en agua al 2% p/v.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 donde la película de la etapa d) presenta una proporción 10/90 (poli(3-hidroxibutirato-co-3-valerato) / alginato sódico).
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, donde tiene lugar una etapa adicional de incorporación de nanomateriales seleccionados de entre grafeno, nanoplaquetas de grafeno, óxido de grafeno, grafeno reducido, nanotubos de carbono, y nanofibras de carbono.
9. Procedimiento según la reivindicación anterior donde el material es nanoplaquetas de grafeno.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, donde tiene lugar una etapa adicional de incorporación de biometales seleccionados de entre plata, zinc, magnesio, estroncio, y cobre.
11. Uso del material según la reivindicación 1 en biomedicina.
12. Uso según la reivindicación anterior en aplicaciones seleccionadas de entre ingeniería tisular, suministro controlado de fármacos, y como apósito para heridas.
13. Uso del material según la reivindicación 1 como agente antimicrobiano.
14. Uso según la reivindicación anterior frente a infecciones por virus con envoltura seleccionados de entre SARS-CoV-2, coronavirus humano HCoV, virus de la inmunodeficiencia tipo 1 y tipo 2, Japanese encephalitis virus, virus de la encefalitis japonesa, virus Zika, virus Dengue, virus Hepatitis B y C, virus de la rabia, Herpes simplex tipo 1 y tipo 2, virus estomatitis vesicular, y virus de la rubéola.
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