ES2905877T3

ES2905877T3 - Calibración del nivel de analito utilizando el nivel de analito en la línea base

Info

Publication number: ES2905877T3
Application number: ES15793074T
Authority: ES
Inventors: Udo Hoss; Erwin S Budiman
Original assignee: Abbott Diabetes Care Inc
Current assignee: Abbott Diabetes Care Inc
Priority date: 2014-05-15
Filing date: 2015-05-14
Publication date: 2022-04-12
Anticipated expiration: 2035-05-14
Also published as: EP4026496A1; RU2016149127A3; AU2015259020B2; US20210128029A1; CA3204700A1; AU2015259020C1; CN106456065B; WO2015175828A1; RU2016149127A; AU2015259020A1; EP3142552B1; CA2948652C; US20170071513A1; US10905364B2; CA2948652A1; EP3142552A1; EP3142552A4; CN106456065A

Abstract

Procedimiento para mejorar la precisión de medición del nivel de analito de un sensor de analito colocado in vivo, comprendiendo el procedimiento: recoger los datos de señal de un sensor de analito colocado in vivo durante un periodo de tiempo, en el que los datos de señal son indicativos de los niveles de analito; analizar los datos de señal recogidos e identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos recogidos; correlacionar dichos puntos de datos de señal identificados con un nivel fisiológico normal para el analito, tomándose los puntos de datos de señal identificados de los datos de señal recogidos del sensor de analito colocado in vivo; y obtener los niveles de analito a partir de los datos de señal recogidos utilizando los puntos de datos de señal identificados como un punto de referencia para el nivel fisiológico normal del analito para un usuario del sensor de analito colocado in vivo.

Description

DESCRIPCIÓN

Calibración del nivel de analito utilizando el nivel de analito en la línea base

INTRODUCCIÓN

[0001] En muchos casos es deseable controlar de manera regular la concentración de analitos particulares en fluido corporal de un sujeto. Está disponible un número de sistemas que analizan un analito en un fluido corporal, tal como sangre, plasma, suero, fluido intersticial, orina, lágrimas y saliva. Tales sistemas controlan el nivel de analitos particulares médicamente relevantes, tales como azúcares en sangre, por ejemplo, glucosa, colesterol, cetonas, vitaminas, proteínas y diferentes metabolitos.

[0002] Los sistemas de control de analitos in vivo que controlan de manera continua el nivel de analito incluyen un sensor de analito colocado in vivo. Como mínimo una parte del sensor se coloca debajo de la superficie de la piel de un usuario para ponerse en contacto con un fluido corporal (por ejemplo, sangre o fluido intersticial (ISF)) para controlar uno o más analitos en el fluido durante un periodo de tiempo. Por tanto, el control de analito se realiza de manera continua durante un periodo de tiempo. El sensor puede colocarse en el usuario durante un periodo de tiempo continuo para detectar de manera automática un analito. Los datos recibidos u obtenidos de otra manera a partir del control de analito pueden almacenarse en el sistema de control de analito o comunicarse a un sistema remoto donde pueden almacenarse y/o procesarse adicionalmente.

[0003] El diagnóstico y el tratamiento de pacientes que padecen de o están en riesgo de desarrollar un nivel anormal de analito requiere controlar cuidadosamente el nivel de analito todos los días. Por ejemplo, un paciente con riesgo de desarrollar diabetes mellitus, un trastorno del páncreas donde la producción insuficiente de insulina impide la regulación normal del nivel de glucosa en sangre, requiere control cuidadoso del nivel de glucosa en sangre todos los días. Sin embargo, los datos relacionados con el nivel de analito pueden necesitar ser calibrados para obtener un nivel preciso de analito.

[0004] El documento US-A-2012/108933 describe un sistema y/o procedimiento de calibración de sensor de glucosa.

CARACTERÍSTICAS

[0005] En el presente documento se dan a conocer procedimientos, ordenadores y sistemas utilizados para mejorar la precisión de medición del nivel de analito de un sensor de analito colocado in vivo. Los procedimientos, ordenadores y sistemas dados a conocer en el presente documento pueden utilizarse para proporcionar un nivel de analito calibrado.

[0006] Se da a conocer un procedimiento para mejorar la precisión de medición del nivel de analito de un sensor de analito colocado in vivo. Las realizaciones del procedimiento incluyen recoger de datos de señal de un sensor de analito colocado in vivo durante un periodo de tiempo, en el que los datos de señal son indicativos de los niveles de analito; analizar los datos de señal recogidos e identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos recogidos; correlacionar dichos puntos de datos de señal identificados con un nivel fisiológico normal para el analito, tomándose los puntos de datos de señal identificados a partir de los datos de señal recogidos del sensor de analito colocado in vivo; y obtener los niveles de analito a partir de los datos de señal recogidos utilizando los puntos de datos de señal identificados como un punto de referencia para el nivel fisiológico normal del analito para un usuario del sensor de analito colocado in vivo.

[0007] El análisis de los datos de señal recogidos para identificar los puntos de datos de señal que corresponden con un nivel fisiológico conocido para el analito puede incluir la identificación de los datos de señal recogidos por el sensor en un periodo de tiempo específico del día.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0008] En el presente documento se proporciona una descripción detallada de varias realizaciones de la presente divulgación con referencia a los dibujos que las acompañan, que se describen brevemente a continuación. Los dibujos son ilustrativos y no necesariamente están dibujados a escala. Los dibujos ilustran varias realizaciones de la presente divulgación y pueden ilustrar una o más realizaciones o ejemplos de la presente divulgación en su totalidad o en parte. Se puede utilizar una referencia numérica, con letra y/o símbolo, que se utiliza en un dibujo con referencia a un elemento particular, en otro dibujo con referencia a un elemento similar.

FIGURA 1 Es un diagrama de bloques de una realización de un procedimiento para mejorar la precisión de medición del nivel de analito de un sensor de analito colocado in vivo.

FIGURA 2 es un histograma de valores de glucosa en sangre en un sujeto con intolerancia a la glucosa.

FIGURAS 3A y 3B son datos de señales relacionadas con glucosa sin procesar recogidos durante un periodo de aproximadamente 350 horas.

FIGURA 4 representa un sistema de ejemplo de la presente divulgación.

FIGURAS 5A es un gráfico de corriente relacionada con glucosa recogida durante un periodo de aproximadamente 180 horas.

FIGURA 5B es un histograma de frecuencia de los datos mostrados en la FIGURA 5A.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0009] En el presente documento se dan a conocer procedimientos, ordenadores y sistemas utilizados para calibrar los datos relacionados con el nivel de un analito. Los procedimientos y los sistemas que se dan a conocer en el presente documento pueden utilizarse para proporcionar un nivel calibrado de analito.

[0010] Antes de describir adicionalmente la presente invención, se debe entender que esta invención no se limita a realizaciones particulares descritas, ya que dichas realizaciones, por supuesto, pueden variar. También se debe entender que la terminología utilizada en el presente documento se utiliza solamente con el fin de describir realizaciones particulares y no pretende ser limitante, dado que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

[0011] Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario, entre los límites superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor citado o intermedio en ese intervalo mencionado, se contempla dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños se pueden incluir independientemente en los intervalos menores y se contemplan dentro de la invención, sujetos a cualquier límite excluido específicamente en el intervalo mencionado. Cuando el intervalo mencionado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen cualquiera de los dos o ambos de los límites incluidos, se incluyen también en la presente invención.

[0012] A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención. Aunque se puede utilizar cualquier procedimiento y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento en la práctica o la prueba de la presente invención, se describen a continuación los procedimientos y los materiales preferidos.

[0013] Debe señalarse que tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", “una” y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por consiguiente, por ejemplo, la referencia a “un dato de señal” incluye una pluralidad de tales datos de señal y la referencia a “el valor” incluye la referencia a uno o más valores o equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica y así sucesivamente. Se señala además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración pretende servir como una base de precedente para el uso de dicha terminología exclusiva como “únicamente”, “solamente” y similares en relación con la mención de elementos de reivindicación o el uso de una limitación “negativa”.

[0014] Las publicaciones tratadas en el presente documento se proporcionan solamente para su divulgación anterior a la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en el presente documento se debe interpretar como una admisión de que la presente invención no tiene el derecho de anteceder dicha publicación debido a una invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes a las fechas de publicación actuales, que puede ser necesario de confirmar de manera independiente.

Procedimientos para mejorar la precisión de medición del nivel de analito

[0015] En determinadas realizaciones, se da a conocer un procedimiento para mejorar la precisión de medición del nivel de analito de un sensor de analito colocado in vivo.

[0016] El procedimiento puede incluir recoger datos de señal indicativos de un nivel de analito detectado por un sensor de analito colocado in vivo; analizar los datos de señal recogidos e identificar los puntos de datos de señal que corresponden con un nivel fisiológico conocido para el analito; y obtener los niveles de analito a partir de los datos de señal recogidos utilizando los puntos de datos de señal identificados como un punto de referencia para el nivel fisiológico conocido del analito.

[0017] En general, los procedimientos descritos en el presente documento proporcionan precisión mejorada de medición de analito en comparación con la medición de analito realizada en ausencia de estos procedimientos.

[0018] Los procedimientos en cuestión pueden realizarse de manera continua, periódica, retrospectiva o una combinación de los mismos, tal como se describe con más detalle a continuación.

[0019] En determinados casos, los procedimientos, sensores, ordenadores y sistemas descritos en el presente documento identifican los puntos de datos de señal que corresponden con un nivel fisiológico conocido para el analito. Un nivel fisiológico conocido para un analito puede conocerse basándose en características predeterminadas del usuario en el que se coloca el sensor in vivo. Por ejemplo, el nivel fisiológico conocido para el analito puede ser el nivel de analito que está presente en un fluido corporal del usuario durante los periodos de ayuno, por ejemplo, los niveles del analito cuando no se ha consumido ninguna comida por el usuario en las últimas 8 horas hasta 12 horas. En otros casos, el nivel fisiológico conocido para el analito puede ser el nivel de analito que está presente en un fluido corporal del usuario en un periodo después de la comida. En determinados casos, el nivel de analito conocido puede ser un nivel fisiológico normal, un nivel por encima del normal para el analito o un nivel inferior al normal.

[0020] En determinados casos, analizar los datos de señal recogidos e identificar los puntos de datos de señal que corresponden con un nivel fisiológico conocido para el analito puede incluir identificar un periodo de tiempo de un día para el que el nivel fisiológico para el analito se conoce e identificar los puntos de datos de señal recogidos durante ese periodo de tiempo y obtener los niveles de analito a partir de los datos de señal recogidos utilizando los puntos de datos de señal identificados como un punto de referencia para el nivel fisiológico conocido del analito. Por ejemplo, cuando se identifica el periodo de tiempo del día para el que el nivel fisiológico de analito se conoce, los datos de señal recogidos durante este periodo de tiempo pueden correlacionarse con ese nivel conocido de analito y los datos de señal restantes pueden convertirse, a continuación, en niveles de analito utilizando un factor de corrección determinado basándose en la correlación entre los datos de señal para ese periodo de tiempo y el nivel fisiológico de analito conocido para ese periodo de tiempo.

[0021] En casos de ejemplo, el nivel fisiológico conocido puede obtener del análisis de los datos de señal recogidos para identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos recogidos. En esta realización, los puntos de datos de señal identificados pueden correlacionarse con un nivel fisiológico normal de analito. Como tal, el procedimiento puede incluir recoger datos de señal que indican un nivel de analito utilizando un sensor de analito colocado in vivo durante un periodo de tiempo; analizar los datos de señal recogidos para identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos recogidos; correlacionar los puntos de datos de señal identificados con un nivel fisiológico normal del analito; y obtener los niveles de analito a partir de los datos recogidos utilizando los puntos de datos de señal identificados como un punto de referencia para el nivel fisiológico normal del analito. Una realización del procedimiento en cuestión se representa en la Figura 1.

[0022] Tal como se explica en el presente documento, los procedimientos, ordenadores y sistemas identifican los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos recogidos. En determinadas realizaciones, los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos recogidos sirven como un punto de referencia para el nivel fisiológico normal de analito.

[0023] En general, el cuerpo intenta mantener un nivel fisiológico normal de un analito. Aunque el nivel de un analito puede fluctuar a determinadas horas del día debido a una variedad de razones, en general, el cuerpo recupera el nivel de analito a un nivel fisiológico normal. Por tanto, dentro de un periodo de tiempo determinado, aunque puedan ocurrir fluctuaciones en un nivel de analito, durante mayor parte de tiempo, el nivel de analito está presente en un nivel fisiológico normal. Cuando los datos de señal que indican un nivel de analito se miden de manera continua utilizando un sensor de analito continuo colocado in vivo durante un periodo de tiempo, los datos de señal pueden incluir puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia dentro de ese periodo de tiempo. Estos puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia corresponden a la señal para el nivel fisiológico normal del analito. Por tanto, esta señal puede utilizarse como un punto de referencia para obtener los niveles de analito. En otras palabras, los datos de señal pueden calibrarse utilizando los puntos de los datos de señal identificados como un punto de referencia para el nivel fisiológico normal de analito.

[0024] Por ejemplo, un páncreas activo logrará valores objetivo de concentración de glucosa fisiológicos de aproximadamente 90 mg/dl a aproximadamente 100 mg/dl, por ejemplo, 95 mg/dl, mediante la liberación de una cantidad apropiada de hormonas. Por lo tanto, los datos de señal recogidos que indican el nivel de glucosa incluirían una mayoría de puntos de datos de señal que corresponden a un nivel de glucosa de 95 mg/dl (± 1 % - 5 %). La identificación de las señales que corresponden a un nivel de glucosa de 95 mg/dl (± 1 % - 5 %) proporcionarán a su vez el punto de referencia que se puede utilizar para obtener el nivel de glucosa a partir de otros puntos de datos de señal e identificar con precisión los periodos del día cuando los niveles de glucosa superan o están por debajo del nivel fisiológico normal. En consecuencia, los procedimientos, los ordenadores y los sistemas en cuestión son útiles para mejorar la precisión de medición del nivel de analito.

[0025] En determinados casos, el sensor de analito continuo puede ser un sensor de glucosa continuo y puede colocarse en un sujeto. El sujeto puede ser: un sujeto sano, un sujeto que está en riesgo de desarrollar diabetes, un prediabético o una etapa temprana de diabetes. En determinados casos, el sensor de glucosa continuo puede colocarse en un paciente que tiene o se sospecha que tiene intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 no insulinodependiente. En determinados casos, el sujeto puede ser un sujeto obeso, un sujeto que padece presión arterial alta y/o niveles altos de triglicéridos.

[0026] Un histograma de la concentración de glucosa de ejemplo de un sujeto que puede ser prediabético o puede padecer intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 no insulinodependiente se muestra en la Figura 2. La Figura 2 muestra que la persona puede tener niveles de glucosa en plasma superiores a los normales en determinados periodos del tiempo durante el día, pero en su mayoría el nivel de glucosa permanece dentro del intervalo normal de glucosa. El gráfico de la Figura 2 muestra que la mayoría del tiempo, el cuerpo mantiene un nivel de glucosa dentro de un intervalo normal. Tal como se muestra en la Figura 2, una concentración de glucosa de aproximadamente 95 ± 5 % mg/dl está presente con la mayor frecuencia en comparación con las concentraciones de glucosa fuera del intervalo de 95 ± 5 % mg/dl. Por tanto, el valor de señal que aparece con la mayor frecuencia en los datos de señal medidos corresponde a un intervalo fisiológico normal en una persona cuya glucosa se regula correctamente o se regula hasta cierto punto por el cuerpo. Por lo tanto, en un sujeto sano, que no padece un trastorno relacionado con el metabolismo de glucosa, los niveles de glucosa en sangre corresponden a un intervalo fisiológico normal durante la mayor parte del día. De manera similar, en una persona que es prediabética o tiene intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 no insulinodependiente, aunque el valor de glucosa en sangre puede fluctuar en gran medida (en comparación con una persona sana), el cuerpo aún es capaz de mantener la homeostasis de glucosa. Por lo tanto, en una persona prediabética o en una persona que padece intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 no insulinodependiente, el nivel de glucosa en sangre corresponde a un intervalo fisiológico normal durante la mayor parte del día. En cambio, en pacientes con diabetes tipo 1 este no es el caso. De manera específica, en pacientes con diabetes tipo 1, el nivel de glucosa en sangre no corresponde a un intervalo fisiológico normal durante la mayor parte del día.

[0027] En determinados casos, los procedimientos, ordenadores y sistemas descritos en el presente documento pueden utilizarse para controlar los niveles de glucosa en sangre en un sujeto cuya glucosa se regula hasta cierto punto por el cuerpo, tal como un sujeto sano o un sujeto que está en riesgo de desarrollar diabetes, es un prediabético o es una etapa temprana de diabetes, padece o se sospecha que padece intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 no insulinodependiente.

[0028] En determinados casos, el procedimiento en cuestión, los ordenadores y los sistemas no pueden utilizarse para obtener un nivel de glucosa en un sujeto que padece diabetes tipo 1. En determinados casos, los datos de señal que indican el nivel de glucosa, recogidos utilizando un sensor de glucosa in vivo colocado en una persona con diabetes tipo 1, pueden analizarse para identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos recogidos. Tal como se indica anteriormente, en una persona que padece diabetes tipo 1, los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos recogidos no pueden identificarse. Los datos recogidos pueden calibrarse utilizando un procedimiento diferente, tal como un procedimiento que implica medir glucosa en sangre utilizando tiras reactivas o calibración de fábrica del sensor.

[0029] En determinados casos, recoger los datos de señal indicativos de un nivel de analito utilizando un analito colocado in vivo durante un periodo de tiempo puede incluir registrar los datos de señal. En determinadas realizaciones, los datos registrados pueden almacenarse en la memoria de un dispositivo. El dispositivo puede integrarse físicamente con el sensor de analito continuo in vivo. Por ejemplo, el sensor de analito continuo in vivo puede estar presente en una carcasa que incluye también memoria para almacenar los datos de señal recogidos. Adicionalmente o alternativamente, el sensor de analito continuo in vivo puede transmitir los datos de señal a un dispositivo remoto que incluye una memoria para almacenar los datos recogidos. Por ejemplo, el sensor de analito continuo in vivo puede comunicarse (por ejemplo, por cable o de forma inalámbrica) con un dispositivo remoto, donde el dispositivo remoto puede descargar los datos de señal de manera continua o de forma intermitente.

[0030] El dispositivo remoto puede ser, por ejemplo, un dispositivo de procesamiento de datos, tal como un ordenador personal, ordenador portátil, teléfono móvil o teléfono inteligente, asistente digital personal (PDA), un dispositivo de control de analito, tal como cualquier variedad de instrumentos de medición o instrumentos de análisis manual, tal como un medidor o lector de glucosa en sangre. Por ejemplo, la señal relacionada con glucosa puede medirse mediante un sensor colocado in vivo y registrarse en la memoria de la electrónica del sensor y/o enviarse a un dispositivo remoto, tal como una unidad receptora, por ejemplo, un dispositivo de procesamiento, tal como un ordenador o un dispositivo de control de glucosa.

[0031] En algunos aspectos, los procedimientos, dispositivos y sistemas se refieren a dispositivos y sistemas que incluyen un sensor de analito colocado in vivo que puede configurarse de tal modo que como mínimo una parte del mismo se coloca bajo la piel del paciente para detectar los niveles de analito del paciente, y otra parte del sensor de analito - que puede estar sobre la piel - está acoplado a componentes electrónicos dentro de la carcasa que se coloca externamente sobre la piel del sujeto. La electrónica del sensor puede incluir varios componentes, tales como elemento(s) de comunicación para la comunicación con una unidad receptora remota; un procesador; memoria; etc.

[0032] A continuación, los datos de señal registrados pueden analizarse mediante un algoritmo de procesamiento de datos de señal en el procesador de un dispositivo, tal como el sensor de analito colocado in vivo u otro dispositivo que recoge/recibe los datos de señal. En determinados casos, el dispositivo que recoge/recibe los datos de señal puede recoger/recibir datos de señal sin procesar mediante el sensor colocado in vivo. En otros casos, el dispositivo que recoge/recibe los datos de señal puede recoger/recibir datos de señal que han sido procesados mediante el sensor colocado in vivo u otro dispositivo intermedio que recibe los datos de señal sin procesar del sensor colocado in vivo.

[0033] En determinados casos, el periodo de tiempo durante el cual se recogen los datos de señal que indican un nivel de analito utilizando un analito colocado in vivo puede oscilar entre 6 meses y 1 día, por ejemplo, 5 meses, 4 meses, 3 meses, 2 meses, 1 mes, 4 semanas, 3 semanas, 2 semanas, 1 semana, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días o 1 día. Los datos de señal pueden ser datos recogidos cada minuto, cada 5 minutos, cada 10 minutos, cada 15 minutos, cada 20 minutos, cada 25 minutos o cada 30 minutos durante el periodo de tiempo.

[0034] En determinados casos, analizar los datos de señal recogidos puede incluir el análisis de un subgrupo de los datos de señal recogidos que corresponden a un subgrupo del periodo de tiempo durante el cual se recogieron los datos para identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia dentro del subgrupo de datos recogidos. Por tanto, el análisis de los datos de señal recogidos puede incluir el análisis de un subgrupo de los datos recogidos. Por ejemplo, los datos recogidos pueden ser datos recogidos cada minuto, cada 5 minutos, cada 10 minutos, cada 15 minutos, cada 30 minutos, cada hora, cada 2 horas o cada 3 horas, o cada 5 horas, durante un periodo de tiempo de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 14 días, 21 días, 30 días o más. Se puede analizar un subgrupo de los datos recogidos. En determinadas realizaciones, el subgrupo puede ser datos recogidos durante un periodo de tiempo de 6 horas, 12 horas o 16 horas a partir de datos de señal recogidos en un periodo de tiempo que abarca 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 14 días, 21 días, 30 días o más días. En determinadas realizaciones, el subgrupo puede ser datos recogidos durante un periodo de tiempo de 12 horas, 16 horas, 18 horas, 24 horas o 48 horas a partir de datos de señal recogidos que abarca 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 14 días, 21 días, 30 días o más días. Tal como se señala anteriormente, los datos de señal pueden ser datos recogidos cada minuto, cada 5 minutos, cada 10 minutos, cada 15 minutos, cada 20 minutos, cada 25 minutos o cada 30 minutos durante el periodo de tiempo.

[0035] El subgrupo de los datos de señal recogidos que corresponden a un subgrupo del periodo de tiempo pueden analizarse para identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia dentro del subgrupo de datos recogidos.

[0036] Se conocen múltiples procedimientos para identificar los números que aparecen con la mayor frecuencia en un conjunto de números. Tales procedimientos pueden utilizarse para identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia dentro del subgrupo de datos recogidos. Los procedimientos de ejemplo para determinar los números que aparecen con la mayor frecuencia incluyen procedimientos estadísticos tales como, estimación de densidad de kernel (KDE), determinación del modo, procedimientos gráficos, tales como curva de campana, curva de Gauss, histograma, diagrama de puntos y similares.

[0037] En determinados casos, los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia pueden identificarse calculando el modo de los datos de señal recogidos para el análisis, por ejemplo, un subgrupo de los datos de señal recogidos. En determinados casos, determinar el modo del subgrupo de los datos de señal recogidos puede incluir la creación de una distribución de frecuencia del subgrupo de los datos de señal recogidos.

[0038] En determinados casos, puede crearse un gráfico, tal como un histograma, para determinar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos que se analizan. En determinados casos, se puede crear un histograma representando sobre el eje X, los datos de señal recogidos que se analizan y sobre el eje Y, el número de veces que un punto de datos de señal particular aparece en los datos de señal recogidos que se analizan. Los datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia estarán presentes en el pico más alto del histograma y se identificarán como el punto de datos de señal que aparece con la mayor frecuencia entre los datos recogidos en comparación con las otras señales presentes en los datos recogidos. Tal como se señala anteriormente, los puntos de datos de señal identificados corresponden a la señal indicativa del nivel fisiológico normal del analito y, por lo tanto, sirven como el punto de referencia para el nivel fisiológico normal del analito.

[0039] En un ejemplo, el analito puede ser glucosa y los datos de señal medidos pueden ser la corriente y las señales siguientes pueden medirse en nanoamperios (nA) 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10, 10, 10, 10,4, 10,6, 10,8, 11, 12. En este caso, 10 nA pueden identificarse como el punto de datos que aparece con la mayor frecuencia que corresponde a un nivel fisiológico normal de 95 mg/dl. En este ejemplo, los 10 nA pueden utilizarse entonces como un punto de referencia para obtener el nivel de glucosa a partir de los datos recogidos restantes.

[0040] En otras realizaciones, los puntos de datos de señal que se diferencian en ± 1 % hasta ± 5 % se consideran que están dentro del mismo intervalo o grupo. Por ejemplo, si la señal medida es la corriente y las señales medidas son, por ejemplo, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5 y 4,6, las señales 4,1-4,4 cada una puede considerarse que son una señal dentro de un intervalo o grupo único y pueden contarse como cuatro apariciones de puntos de señal en este grupo y las señales 4,5 y 4,6 pueden considerarse que son señales dentro de otro intervalo o grupo único y contarse como dos apariciones de puntos de señal en este grupo. En otro ejemplo, las señales siguientes se miden en nanoamperios (nA) 5, 5,2, 5,8, 6, 6,3, 6,5, 7, 8, 9, 9,4, 9,8, 10, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4, 10,5, 10,6, 10,8, 11, 12. Los valores de corriente en el intervalo de 5 a menos de 5,5 pueden considerarse que están en un grupo único y se puede determinar el número de apariciones de puntos de datos de señal que caen dentro de este grupo. De manera similar, los intervalos/grupos de puntos de datos adicionales pueden incluir intervalos de 5,5 a menos de 6, 6 a menos de 6,5, 6,5 a menos de 7, 7 a menos de 7,5, 7,5 a menos de 8, 8 a menos de 8,5, 8,5 a menos de 9, 9 a menos de 9,5, 9,5 a menos de 10, 10 a menos de 10,5, 10,5 a menos de 11, 11 a menos de 11,5, 11,5 a menos de 12, 12 a menos de 12,5. Los puntos de datos de señal pueden colocarse en cada uno de tales intervalos/grupos de datos y se puede indicar la frecuencia de aparición de estos puntos de datos. En este ejemplo, los valores de corriente en el intervalo de 10, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4 se contabilizan como cinco apariciones en el intervalo/grupo de 10 a menos de 10,5 y se determinan como los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia. En este ejemplo, los puntos de datos de señal que oscilan desde 10 a menos de 10,5 nA pueden utilizarse como los puntos de datos que corresponden con las señales indicativas del nivel fisiológico normal del analito y, por lo tanto, sirven como el punto de referencia para el nivel fisiológico normal del analito. Por ejemplo, los puntos de datos en el intervalo de 10 a menos de 10,5 nA pueden corresponder a un nivel fisiológico normal de glucosa de 95 mg/dl. A continuación, los valores de corriente restantes medidos pueden calibrarse en consecuencia.

[0041] Tal como se observa anteriormente, en determinados casos, se puede analizar un subgrupo de los datos recogidos. En determinados casos, si no se identifica ningún modo a partir del subgrupo de los datos de señal recogidos, por ejemplo, un primer subgrupo, el procedimiento puede incluir el análisis de otro subgrupo de los datos de señal recogidos, por ejemplo, un segundo subgrupo.

[0042] En determinados casos, el primer subgrupo de los datos de señal recogidos puede diferir del segundo subgrupo. Por ejemplo, el segundo subgrupo de los datos de señal recogidos puede corresponder a un segundo subgrupo del periodo de tiempo durante el cual se recogen los datos de señal. En determinadas realizaciones, el segundo subgrupo del periodo de tiempo puede ser más largo que el primer subgrupo del periodo de tiempo durante el cual se recogen los datos de señal, donde el primer subgrupo de los datos de señal recogidos corresponde con el primer subgrupo del periodo de tiempo. El primer y el segundo subgrupo del periodo de tiempo pueden o no solaparse.

[0043] En determinados casos, los datos de señal recogidos pueden rastrearse primero para identificar un subgrupo de los datos recogidos para el análisis. Por ejemplo, puede seleccionarse un periodo de tiempo durante el cual los datos de señal recogidos son relativamente estables y se pueden analizar los datos recogidos durante este periodo de tiempo.

[0044] En determinados casos, el subgrupo de periodo de tiempo (tiempo durante el cual se recogió el subgrupo de datos de señal que se analizan) puede ser un tiempo por la mañana temprano 4 AM - 7 AM, por ejemplo, 4:30 AM - 7 ^{AM; 5 AM - 7}aM; ^{5:30 AM - 7 AM; 6 AM - 7 AM; 5 AM - 7 AM; o 5:30 AM - 7 AM. En determinados casos, el subgrupo}de periodo de tiempo puede ser el tiempo entre como mínimo 8 horas después del consumo de alimento y antes del consumo de alimentos. En determinados casos, el subgrupo de los datos de señal recogidos que se analiza para identificar los puntos de datos que aparecen con la mayor frecuencia puede ser una pluralidad de subgrupos de datos recogidos en el mismo tiempo del día, tal como el tiempo que corresponde a como mínimo 8 horas después del consumo de alimento.

[0045] En determinados casos, el subgrupo de datos que se utiliza para identificar los puntos de datos que aparecen con la mayor frecuencia y, por tanto, los puntos de datos que corresponden a un nivel de analito fisiológicamente normal pueden ser los datos recogidos en el primer día, los dos primeros días, los tres primeros días, los cinco primeros días, los seis primeros días o los siete primeros días desde la colocación del sensor de analito en el sujeto. Los puntos de señal identificados tal como corresponden a un nivel de analito fisiológicamente normal pueden utilizarse a continuación para calibrar u obtener los puntos de datos de señal recogidos durante el tiempo completo que el sensor estaba colocado en el sujeto.

[0046] En determinadas realizaciones, el análisis de un subgrupo de los datos de señal recogidos que corresponde a un subgrupo del periodo de tiempo para identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia dentro del subgrupo de los datos recogidos puede incluir rastrear los datos de señal recogidos y seleccionar una ventana del tiempo en la que los datos de señal son estables. Un ejemplo de los datos de señal medidos utilizando un sensor de glucosa in vivo colocado en un sujeto que se sospecha que padece una afección prediabética se muestra en la Figura 3. Las Figuras 3A y 3B muestran la señal relacionada con glucosa registrada durante un periodo de tiempo de aproximadamente 350 horas. La señal relacionada con glucosa se presenta en una unidad arbitraria de analito con respecto al recuento digital (ADC). En este ejemplo, el subgrupo del periodo de tiempo que puede seleccionarse puede ser uno o más de los siguientes periodos del tiempo, tal como se muestra en la Figura 3B: desde aproximadamente 45 horas hasta aproximadamente 125 horas (ventana 1); desde aproximadamente 175 horas hasta aproximadamente 225 horas (ventana 2); y desde aproximadamente 275 horas hasta aproximadamente 305 horas (ventana 3), mientras que los datos recogidos durante el subgrupo del periodo de tiempo que corresponde a los siguientes periodos de tiempo: desde aproximadamente 0 horas hasta aproximadamente 44 horas; desde aproximadamente 126 horas hasta aproximadamente 174 horas; y desde aproximadamente 226 horas hasta aproximadamente 274 horas pueden no seleccionarse para el análisis. A continuación, los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia pueden identificarse a continuación dentro de un subgrupo seleccionado de los datos recogidos mediante los procedimientos descritos en el presente documento u otros procedimientos para identificar el punto de datos que aparece con la mayor frecuencia.

[0047] En otras realizaciones del procedimiento en cuestión, la señal relacionada con la glucosa total recogida de un individuo puede utilizarse para identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia.

[0048] En otras realizaciones adicionales, la señal relacionada con la glucosa recogida de un individuo durante un periodo de varias semanas, tal como 4 semanas, 3 semanas, 2 semanas, puede utilizarse para identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia.

[0049] En otras realizaciones, la señal relacionada con glucosa recogida de un individuo durante un periodo de varios días, tal como 10 días, 7 días, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días o 2 días, puede utilizarse para identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia.

[0050] En otras realizaciones, la señal relacionada con glucosa recogida de un individuo durante un periodo de varias horas, tal como 42 horas, 40 horas, 36 horas, 35 horas, 30 horas, 24 horas, 18 horas, 16 horas, 12 horas o menos, puede utilizarse para identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia.

[0051] La correlación de los puntos de datos de señal identificados con un nivel fisiológico normal del analito puede incluir asignar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia a un valor de concentración de glucosa de 90 mg/dl-100 mg/dl, por ejemplo, 95 mg/dl ( ± 1 % hasta 5 %). En determinadas realizaciones, la correlación de los puntos de datos de señal identificados con un nivel fisiológico normal del analito puede incluir calcular un factor de calibración a partir de los puntos de datos de señal identificados. El factor de calibración puede determinarse dividiendo la concentración normal de glucosa en sangre (BGnormal, por ejemplo, 95 mg/dl) por la señal del sensor que aparece con la mayor frecuencia (Sf). Los valores de glucosa para todos los puntos de datos (BG) pueden calcularse entonces como:

BG = Señal del sensor * (BGnormal/Sf)

[0052] En determinados casos, obtener los niveles de analito a partir de los datos recogidos utilizando los puntos de datos de señal identificados como un punto de referencia para el nivel fisiológico normal del analito puede incluir calcular la concentración de analito a partir de los puntos de datos de señal restantes utilizando una fórmula que asigna la concentración de analito fisiológica normal a los puntos de datos que aparecen con la mayor frecuencia. Por ejemplo, si la señal del sensor que aparece con la mayor frecuencia es de 10 nA (± 1 % hasta 5 %) y la concentración de glucosa fisiológica normal es de 95 mg/dl, la concentración de glucosa para todos los puntos de tiempo puede calcularse a partir de la señal del sensor como:

Glucosa = Señal del sensor * (95/10)

[0053] En el ejemplo anterior, la señal de sensor que aparece con la mayor frecuencia de 10 nA puede obtenerse calculando un promedio de los puntos de datos de señal de sensor que están en el intervalo de 10 a menos de 10,5 nA.

[0054] En determinados casos, tal como se explica en el presente documento, un subgrupo de datos de señal recogidos que corresponden a un subgrupo del periodo de tiempo puede analizarse para identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia dentro del subgrupo de los datos recogidos y correlacionar los puntos de datos de señal identificados con un nivel ficológico normal de analito. En tal caso, los puntos de datos de señal identificados pueden utilizarse como un punto de referencia para el nivel fisiológico normal del analito para obtener los niveles de analito a partir de los datos recogidos, donde se obtienen los datos totales recogidos o solo se obtiene un subgrupo de los datos recogidos. En otras palabras, la calibración puede aplicarse a los datos totales recogidos o a un subgrupo de los datos recogidos.

[0055] En determinados casos, la obtención de los niveles de analito a partir de los datos recogidos utilizando los puntos de datos de señal como un punto de referencia para el nivel fisiológico normal del analito puede incluir adicionalmente utilizar un factor de calibración de fábrica para el sensor de analito in vivo. Por ejemplo, los datos recogidos pueden calibrarse utilizando un factor de calibración obtenido a partir de la correlación de los puntos de datos de señal identificados con un nivel fisiológico normal del analito. Adicionalmente, los datos recogidos pueden calibrarse utilizando el factor de calibración de fábrica siguiendo las instrucciones del fabricante.

[0056] En determinados casos, si no se identifica ningún punto de dato de señal como puntos de datos que aparecen con la mayor frecuencia, entonces los datos de señal recogidos pueden calibrarse únicamente utilizando el factor de calibración de fábrica.

[0057] En determinados casos, los datos recogidos pueden calibrarse utilizando un factor de calibración obtenido a partir de la correlación de los puntos de datos de señal identificados con un nivel fisiológico normal del analito. Adicionalmente, los datos recogidos pueden calibrarse utilizando la medición del analito realizada utilizando una tira reactiva o un instrumento de laboratorio.

[0058] Por tanto, en determinadas realizaciones, los datos recogidos pueden derivarse en niveles de analito mediante factorización en un factor de calibración calculado utilizando los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia y, opcionalmente, utilizando un factor de calibración calculado midiendo la concentración de analito mediante un dispositivo alternativo, tal como una tira reactiva de analito o un instrumento de laboratorio.

[0059] De manera similar, en determinadas realizaciones, los datos recogidos pueden derivarse en niveles de analito mediante factorización en un factor de calibración calculado utilizando los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia y, opcionalmente, utilizando un factor de calibración de fábrica determinado para un lote de sensores de analito in vivo.

[0060] Tal como se utiliza en el presente documento, los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia hacen referencia a los puntos de datos que aparecen con más frecuencia que cualquier otro punto de datos en los datos que se analizan. De manera general, tal como se explica en detalle en el presente documento, los puntos de datos de señal dentro del intervalo ± 1 % - ± 5 % de cada uno se consideran que están en el mismo intervalo y cada aparición de tales puntos de datos se cuentan por separado; el número de apariciones de los puntos de datos en el mismo intervalo se cuenta y se compara con el número de apariciones de los puntos de datos en otros intervalos para identificar los puntos de datos que están presentes con más frecuencia.

[0061] De manera general, los puntos de datos que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos analizados, aparecen como mínimo 1,1 veces más a menudo que otros puntos de datos de señal en los datos analizados. De manera general, los puntos de datos de señal en los datos analizados se agrupan en intervalos o grupos en los que los puntos de datos dentro de ± 1 % - ± 5 % de cada uno se colocan en el mismo grupo/intervalo. De manera general, cuando el número de apariciones de los puntos de datos en un primer grupo es de como mínimo 1,1 veces mayor que el número de apariciones de los puntos de datos en cualquiera de los otros grupos, el primer grupo puede identificarse como el grupo que aparece con la mayor frecuencia y los puntos de datos dentro de ese primer grupo puede identificarse como los puntos de datos que aparecen con la mayor frecuencia y utilizarse como un punto de referencia para el nivel fisiológico normal del analito.

[0062] En determinados casos, los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos recogidos que se analizan pueden estar por encima de un umbral de frecuencia. En determinados casos, el umbral de frecuencia puede ser el porcentaje de datos que se representa por los datos que aparecen con la mayor frecuencia. En determinados casos, el umbral de frecuencia puede ser de aproximadamente 5 %. Por ejemplo, el umbral de frecuencia puede ser de como mínimo el 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 12 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 50 %, 55 %, 60 % o 70 % o superior. Como tal, un intervalo de datos de señal que aparece con la mayor frecuencia entre los datos que se analizan y constituyen como mínimo el 5 % de los datos analizados se identifica como el que aparece con la mayor frecuencia entre los datos analizados. Por ejemplo, en determinados casos, cuando los datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia oscilan entre 10 nA - menos de 10,5 nA, las señales que están presentes dentro de este intervalo pueden considerarse que superan un umbral de frecuencia cuando constituyen como mínimo 5 % de las señales en los datos recogidos que se analizan.

[0063] En determinados casos, los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos recogidos que se analizan pueden estar por encima de un umbral de frecuencia relativo. En determinados casos, el umbral de frecuencia relativo puede ser de 1,1 veces (1,1X) o superior, donde un intervalo de datos se identifica como el intervalo de datos que aparece con la mayor frecuencia cuando los puntos de datos dentro del intervalo de datos aparecen como mínimo 1,1 veces más que en cualquier otro intervalo de datos entre los datos analizados. Por ejemplo, el umbral de frecuencia relativo puede ser de 1,2X, 1,3X, 1,4X, 1,5X, 1,6X, 1,7X, 1,8X, 1,9X, 2X o superior a cualquier otro intervalo de datos en los datos analizados. Por ejemplo, si los puntos de datos en el intervalo de datos de 10 nA-menos de 10,5 nA aparecen con la mayor frecuencia y aparecen como mínimo 1,1 veces más que el número de apariciones de los puntos de datos en cualquier otro intervalo de datos en los datos analizados, el intervalo de datos puede identificarse como el intervalo de datos que aparece con la mayor frecuencia. En determinados casos, el umbral de frecuencia relativo puede ser de como mínimo 2X, 3X, 4X o superior.

[0064] En determinados casos, los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos recogidos no pueden identificarse. Por ejemplo, el análisis de los datos de señal recogidos para identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos recogidos puede no revelar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos recogidos, y/o están por encima un umbral de frecuencia relativo de 1,1 y, opcionalmente, están por encima de un umbral de frecuencia de 4 %.

[0065] Tal como se indica anteriormente, si no se identifica un intervalo de señales que aparecen con la mayor frecuencia, los datos recogidos pueden obtenerse utilizando un factor de calibración predeterminado, tal como un factor de calibración de fábrica para proporcionar la medición mejorada de analito.

[0066] En determinados casos, el sensor de analito in vivo puede colocarse en una persona sin regulación de glucosa fisiológica (por ejemplo, diabetes tipo 1). Los procedimientos, ordenadores y sistemas descritos en el presente documento pueden analizar los datos de señal indicativos de un nivel de analito recogido utilizando un sensor de analito colocado in vivo durante un periodo de tiempo. El análisis de los datos de señal recogidos para identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos recogidos o un subgrupo de los mismos puede incluir la determinación de los puntos de datos que aparecen con la mayor frecuencia que aparecen como mínimo 1,1 veces más a menudo que cualquier otro punto de datos en los datos recogidos que se analizan.

[0067] En el caso de una persona con la diabetes tipo 1, no se pueden identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia. En tal caso, los procedimientos, ordenadores y sistemas descritos en el presente documento calibran los datos recogidos utilizando un factor de calibración predeterminado, tal como un factor de calibración determinado por fábrica.

[0068] De manera general, los datos de señal indicativos de un nivel de analito detectado por un sensor de analito colocado in vivo son una señal generada a partir de la electrolisis del analito presente en el fluido corporal en el sitio donde se coloca el sensor. Los datos de señal pueden ser los datos sin procesar generados a partir de la electrolisis o pueden ser datos procesados, por ejemplo, datos sin procesar que se han convertido en datos logarítmicos, datos analógicos o similares. Los datos de señal pueden ser voltaje, corriente, resistencia, capacitancia, carga, conductividad o una combinación de los mismos.

[0069] De manera general, el nivel de analito hace referencia a la concentración de los analito en un fluido corporal. Los niveles de analito se obtienen generalmente a partir de los datos de señal que indican el nivel del analito. Los datos de señal se convierten en los niveles de analito expresados en unidades, tales como Molar (M), mol/l, mg/dl y similares.

[0070] En las realizaciones de ejemplo, el procedimiento para mejorar la precisión de un nivel de analito puede realizarse de manera continua, tal como en tiempo real, los datos de señal recogidos pueden analizarse de manera continua y los niveles de analito se pueden obtener a partir de los mismos. En otros casos, el procedimiento para mejorar la precisión de un nivel de analito puede realizarse de manera periódica, por ejemplo, los datos de señal recogidos pueden analizarse y los niveles de analito pueden obtenerse a partir de los mismos cada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 10 horas, 16 horas, 24 horas, 48 horas. En determinados casos, el procedimiento para mejorar la precisión de un nivel de analito puede realizarse de manera retrospectiva, tal como después de que la señal de datos se haya recogido del sensor de analito in vivo y los datos se están analizando para proporcionar un diagnóstico para un paciente.

Ordenadores y Sistemas para Mejorar la Precisión de Medición de Analito

[0071] En el presente documento también se dan a conocer ordenadores y sistemas para mejorar la medición de analito de un sensor de analito colocado in vivo. En determinadas realizaciones, el ordenador puede incluir una memoria y un procesador, la memoria se acopla de manera operativa al procesador, en el que la memoria comprende instrucciones almacenadas en la misma para ser ejecutadas por el procesador.

[0072] En determinadas realizaciones, las instrucciones pueden incluir instrucciones para recoger datos de señal indicativos de un nivel de analito detectado por un sensor de analito colocado in vivo; analizar los datos de señal recogidos e identificar los puntos de datos de señal que corresponden con un nivel fisiológico conocido para el analito; y obtener los niveles de analito a partir de los datos de señal recogidos utilizando los puntos de datos de señal identificados como un punto de referencia para el nivel fisiológico conocido del analito.

[0073] En determinadas realizaciones, las instrucciones pueden incluir las instrucciones para recoger datos de señal indicativos de un nivel de analito utilizando un sensor de analito colocado in vivo durante un periodo de tiempo; analizar un subgrupo de los datos de señal recogidos que corresponden a un subgrupo del periodo de tiempo para identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia dentro del subgrupo de datos recogidos; correlacionar los puntos de datos de señal de los datos identificados con un nivel fisiológico normal del analito; y obtener niveles de analito a partir de los datos recogidos utilizando los puntos de datos de señal identificados como un punto de referencia para el nivel fisiológico normal del analito.

[0074] Los sistemas para mejorar la medición del analito de un sensor de analito colocado in vivo puede incluir un ordenador, tal como se describe en el presente documento, y un sensor de analito colocado in vivo. La Figura 4 muestra un sistema de ejemplo 40 que puede utilizarse para mejorar la medición de analito de un sensor de analito colocado in vivo 41. Tal como se muestra en la Figura 4, el sistema 40 incluye la unidad del sensor de analito colocada in vivo 41 y un ordenador 42. La unidad del sensor de analito colocada in vivo 41 puede incluir un sensor 43, una memoria 44 para almacenar los datos de señal recogidos y/o un transmisor 45 para transmitir los datos por un enlace de comunicación 46 al ordenador 42 directamente o a través de un dispositivo receptor primario 49. El ordenador 42 incluye una unidad receptora 47 para recibir los datos de señal recogidos desde el transmisor 45 o desde el dispositivo receptor primario 49. El dispositivo receptor primario 49 puede transmitir los datos recogidos por el enlace de comunicación 50. La unidad receptora 47 puede incluir también una unidad de procesamiento de datos 48 o la unidad receptora 47 puede unirse de manera operativa con una unidad de procesamiento de datos 48 dentro del ordenador 42. El ordenador puede incluir adicionalmente una pantalla 51 para visualizar los datos de señal recogidos, factor(es) de calibración, datos de señal calibrados y/o niveles de analito obtenidos. La unidad de procesamiento de datos puede transmitir los niveles de analito obtenidos al dispositivo receptor primario por el enlace de comunicación 50. Las unidades de sensor de analito colocado in vivo se describen con más detalle a continuación.

[0075] Las instrucciones pueden incluir las instrucciones para realizar los procedimientos descritos en el presente documento.

[0076] En determinados casos, la memoria comprende las instrucciones para realizar los procedimientos en cuestión y el procesador acoplado de manera operativa al procesador puede ser parte del sensor de analito colocado in vivo y puede estar conectado físicamente con el sensor de analito colocado in vivo. Por ejemplo, la memoria y el procesador pueden estar presentes en la parte que está sobre la piel del sensor de analito in vivo. En determinadas realizaciones, el sensor de analito in vivo puede funcionar como un sensor de analito con calibración automática que calibra de manera continua o retrospectiva los datos de señal relacionados con los niveles de analito recogidos por el sensor. Tal como se describe en el presente documento, la calibración de los datos de señal recogidos puede realizarse utilizando los procedimientos para mejorar la medición de analito de un sensor de analito colocado in vivo, tal como se describe en el presente documento.

Sensores Electroquím icos

[0077] Las realizaciones de la presente divulgación se refieren a procedimientos y dispositivos para detectar al menos un analito, que incluye glucosa, en el fluido corporal. Las realizaciones se refieren al control in vivo continuo y/o automático del nivel de uno o más analito utilizando un sistema de control continuo de analito que incluye un sensor de analito al menos una parte del cual se coloca por debajo de la superficie de la piel de un usuario durante un periodo de tiempo. Las realizaciones incluyen dispositivos, sistemas, procedimientos y/o datos transferibles combinados o combinables entre un sistema continuo in vivo y un dispositivo que incluye una memoria conectada de manera operativa a un procesador.

[0078] Las realizaciones incluyen sensores de analito totalmente implantables y sensores de analito en los que solamente una parte del sensor se coloca bajo la piel y una parte del sensor se queda sobre la piel, por ejemplo, para ponerse en contacto con una unidad de control del sensor (que puede incluir un transmisor), una unidad receptora/visualización, transmisor o procesador, etc. El sensor puede ser colocado, por ejemplo, subcutáneamente en un usuario para el control continuo o periódico de un nivel de un analito en el fluido intestinal del usuario. Con el propósito de esta descripción, el control continuo y el control periódico se utilizarán de manera intercambiable, a menos que se indique lo contrario.

[0079] Los sensores de analito pueden insertarse en una vena, arteria u otra parte del cuerpo que contiene fluido. Las realizaciones de los sensores de analito pueden configurarse para controlar el nivel del analito durante un periodo de tiempo que puede variar desde segundos, minutos, horas, días, semanas hasta meses o más.

[0080] En determinadas realizaciones, los sensores de analito, tales como sensores de glucosa, son capaces de detectar in vivo un analito durante una hora o más, por ejemplo, unas cuantas horas o más, por ejemplo, unos cuantos días o más, por ejemplo, tres o más días, por ejemplo, cinco días o más, por ejemplo, siete días o más, por ejemplo, varias semanas o más o un mes o más. Se pueden predecir futuros niveles de analito basándose en la información obtenida, por ejemplo, el nivel actual de analito en tiempo to, la velocidad de cambio del analito, etc.

[0081] En una realización electroquímica, el sensor se coloca transcutáneamente, por ejemplo, en un sitio transcutáneo de tal modo que el fluido subcutáneo del sitio entra en contacto con el sensor. En otras realizaciones in vivo, se puede colocar como mínimo una parte del sensor en un vaso sanguíneo. El sensor funciona para electrolizar un analito de interés en el fluido subcutáneo o sangre de tal modo que se genere una señal (por ejemplo, corriente) entre el electrodo de trabajo y el contraelectrodo. Se determina un valor para la corriente asociada con el electrodo de trabajo. Si se utilizan múltiples electrodos, se pueden determinar los valores de corriente de cada uno de los electrodos de trabajo. Se puede utilizar un microprocesador para recoger estos valores de corriente medidos periódicamente o para procesar posteriormente estos valores.

[0082] En determinadas realizaciones, la señal relacionada con el analito medida periódicamente se puede visualizar, almacenar, transmitir y/o procesar de otra manera para proporcionar información útil. A modo de ejemplo, se puede utilizar la señal sin procesar como una base para determinar la concentración de analito durante un periodo de 24 horas y/o una velocidad de cambio en la concentración de analito, que no debería cambiar a una velocidad mayor que una cantidad umbral predeterminada. Si la velocidad de cambio de la concentración de analito supera el umbral predeterminado, puede visualizarse una indicación o transmitirse de otra manera para indicar este hecho.

[0083] Tal como se demuestra en el presente documento, los procedimientos de la presente divulgación son útiles en relación con un dispositivo que se utiliza para medir o controlar un analito (por ejemplo, glucosa), tal como cualquier dispositivo que se describe en el presente documento. Estos procedimientos pueden utilizarse también en relación con un dispositivo que se utiliza para medir o controlar otro analito (por ejemplo, cetonas, cuerpos cetónicos, HbA1c y similares), que incluyen oxígeno, dióxido de oxígeno, proteínas, fármacos u otros restos de interés, por ejemplo, o cualquier combinación de los mismos, que se encuentran en un fluido corporal, que incluye fluido subcutáneo, fluido dérmico (sudor, lágrimas y similares), fluido intersticial u otro fluido corporal de interés, por ejemplo, o cualquier combinación de los mismos. De manera general, el dispositivo está en contacto, tal como un contacto exhaustivo y sustancialmente continuo, con el fluido corporal.

[0084] De acuerdo con las realizaciones de la presente divulgación, el sensor de medición es uno adecuado para la medición electroquímica de la concentración de analito, por ejemplo, concentración de glucosa, en un fluido corporal. En estas realizaciones, el sensor de medición incluye como mínimo un electrodo de trabajo y un contraelectrodo. Otras realizaciones pueden incluir adicionalmente un electrodo de referencia. El electrodo de trabajo se asocia habitualmente con una enzima sensible a analito. Se puede incluir también un mediador. En determinadas realizaciones, el peróxido de hidrógeno, que se puede caracterizar como un mediador, se produce mediante una reacción del sensor y puede utilizarse para deducir la concentración de glucosa. En algunas realizaciones, se añade un mediador al sensor por el fabricante, es decir, se incluye con el sensor antes de su uso. Se puede disponer el mediador redox con relación al electrodo de trabajo y es capaz de transferir electrones entre un compuesto y un electrodo de trabajo, ya sea directamente o indirectamente. El mediador redox puede, por ejemplo, inmovilizarse sobre el electrodo de trabajo, por ejemplo, atrapado sobre una superficie o unido químicamente a una superficie.

[0085] Los analitos que pueden controlarse incluyen, pero no se limitan a, acetilcolina, amilasa, bilirrubina, colesterol, beta hidroxibutirato, gonadotropina coriónica, hemoglobina glicosilada (HbA1c), creatina quinasa (por ejemplo, CK-MB), creatina, creatinina, fructosamina, glucosa, derivados de glucosa, glutamina, hormonas, hormonas de crecimiento, cetonas, cuerpos cetónicos, lactato, peróxido, antígeno prostético específico, protrombina, ARN, hormonas estimulantes de tiroides y troponina. La concentración de fármacos, tales como, por ejemplo, antibióticos (por ejemplo, gentamicina, vancomicina y similares), digitoxina, digoxina, estupefacientes, teofilina y warfarina, también puede controlarse. En las realizaciones que controlan més de un analito, los analitos pueden controlarse al mismo tiempo o en tiempos diferentes.

[0086] Una unidad de sensor de analito in vivo puede incluir los componentes electrónicos que hacen funcionar al sensor, la memoria y el transmisor. Los componentes electrónicos de la unidad de sensor incluyen típicamente una fuente de alimentación para hacer funcionar al sensor, la memoria y el transmisor. Los componentes electrónicos de la unidad del sensor pueden incluir también un circuito del sensor para obtener señales desde el sensor y hacer funcionar al mismo, un circuito de procesamiento que obtiene las señales desde el circuito del sensor y proporciona las señales a una memoria y/o un transmisor. En algunas realizaciones, el circuito de procesamiento puede incluir un circuito lógico digital.

[0087] La unidad del sensor puede contener de manera opcional un transmisor para transmitir los datos de señal del sensor desde el circuito de procesamiento hasta una unidad receptora, una unidad de almacenamiento de datos para el almacenamiento temporal o permanente de datos desde el circuito de procesamiento; un circuito de sonda de temperatura para recibir las señales desde la sonda de temperatura y hacer funcionar la misma; un generador de voltaje de referencia para proporcionar un voltaje de referencia para la comparación con las señales generadas por el sensor; y/o un circuito de control que controla la operación de los componentes electrónicos en la unidad de control del sensor.

[0088] Además, la unidad del sensor puede incluir también componentes digitales y/o analógicos que utilizan dispositivos semiconductores, que incluyen transistores. Para hacer funcionar estos dispositivos semiconductores, la unidad del sensor puede incluir otros componentes, que incluyen, por ejemplo, un generador de control de sesgo para sesgar de manera correcta dispositivos semiconductores analógicos y digitales, un oscilador para proporcionar una señal de reloj, y un componente digital lógico y de cronometraje para proporcionar señales de tiempo y operaciones lógicas para los componentes digitales del circuito.

[0089] Como un ejemplo del funcionamiento de estos componentes, el circuito del sensor y el circuito de la sonda de temperatura opcional proporcionan señales sin procesar desde el sensor hasta el circuito de procesamiento. El circuito de procesamiento transmite las señales sin procesar a una memoria y/o un transmisor que, a su vez, pueden comunicar los datos de señal sin procesar a un ordenador.

EJEMPLOS

[0090] Se proponen los siguientes ejemplos para proporcionar a aquellos expertos en la técnica una divulgación y descripción completa de como preparar y utilizar la presente invención, y no se pretende limitar ni el alcance de lo que los inventores consideran como su invención ni se pretende mostrar que los experimentos a continuación son todos o los únicos experimentos que se realizan. Se han realizado esfuerzos para asegurar exactitud en lo que se refiere a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deberían tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es peso molecular promedio en peso, la temperatura esté en grados Celsius y la presión es o esté cercana a la atmosférica. Se pueden utilizar las abreviaturas estándares, por ejemplo, pb, par(es) de bases; kb, kilobase(s); pl, picolitro(s); s, segundo(s); min, minuto(s); h, hora(s); aa, aminoécido(s); kb, kilobase(s); pb, par(es) de bases; nt, nucleótido(s); i.m., intramuscular(mente); i.p., intraperitoneal(mente); s.c., subcuténea(mente); y similares.

Ejemplo 1: Calibración de los datos del sensor de glucosa

[0091] Los datos de señal relacionados con glucosa se midieron utilizando un sensor de glucosa colocado in vivo durante un periodo de tiempo de aproximadamente 7 días. La corriente relacionada con la glucosa (nA) recogida en diferentes puntos de tiempo (horas) se muestra en la Figura 5A.

[0092] Se analizó la corriente relacionada con la glucosa para identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre de los datos recogidos. De manera específica, los valores de corriente relacionados con la glucosa que estaban dentro de un intervalo de 0,5 nA se colocaron en un único grupo. Se calculó el número de apariciones de los puntos de datos dentro de cada grupo y se identificó el grupo que estaba representado con la mayor frecuencia. El histograma de frecuencia que muestra el número de apariciones de los valores de corriente recogidos que aparecen dentro de cada grupo se muestra en la Figura 5B. Tal como se evidencia a partir de la Figura 5B, se identificaron los valores de corriente que oscilaban entre 10 hasta menos de 10,5 como los puntos de datos que aparecen con la mayor frecuencia. Por consiguiente, estos puntos de datos tienen correlación con un nivel de glucosa fisiológico normal de aproximadamente 95 mg/dl. Se calculó que la señal media en este grupo era de 10,25 nA.

[0093] La señal relacionada con la glucosa recogida puede convertirse ahora en un nivel de glucosa calibrado utilizando la fórmula:

Glucosa calibrada = Señal del sensor * (95/10,25)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para mejorar la precisión de medición del nivel de analito de un sensor de analito colocado in vivo, comprendiendo el procedimiento:

recoger los datos de señal de un sensor de analito colocado in vivo durante un periodo de tiempo, en el que los datos de señal son indicativos de los niveles de analito;

analizar los datos de señal recogidos e identificar los puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia entre los datos recogidos;

correlacionar dichos puntos de datos de señal identificados con un nivel fisiológico normal para el analito, tomándose los puntos de datos de señal identificados de los datos de señal recogidos del sensor de analito colocado in vivo; y obtener los niveles de analito a partir de los datos de señal recogidos utilizando los puntos de datos de señal identificados como un punto de referencia para el nivel fisiológico normal del analito para un usuario del sensor de analito colocado in vivo.

2. Procedimiento de la reivindicación 1, en el que analizar los datos de señal recogidos para identificar los puntos de datos de señal que corresponden a un nivel fisiológico normal para el analito comprende identificar los datos de señal recogidos por el sensor en un punto de tiempo específico del día.

3. Procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el periodo de tiempo es de como mínimo dos días, opcionalmente, como mínimo una semana, opcionalmente como mínimo dos semanas.

4. Procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los datos de señal recogidos se seleccionan del grupo que consiste en voltaje, corriente, resistencia, capacitancia, carga, conductividad o una combinación de los mismos.

5. Procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el analito es glucosa, 13-hidroxibutirato, ácido úrico, creatinina o lactato.

6. Procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que analizar los datos de señal recogidos comprende analizar un subgrupo de los datos de señal recogidos que corresponde a un subgrupo del periodo de tiempo para identificar puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia dentro del subgrupo de datos recogidos.

7. Ordenador para mejorar la precisión de la medición del nivel de analito de un sensor de analito colocado in vivo, comprendiendo el ordenador:

una memoria y un procesador, la memoria acoplada operativamente al procesador, en el que la memoria comprende instrucciones almacenadas en la misma para ser ejecutadas por el procesador, comprendiendo las instrucciones: instrucciones para:

8. Ordenador de la reivindicación 7, en el que analizar los datos de señal recogidos para identificar los puntos de datos de señal que corresponden a un nivel fisiológico normal para el analito comprende identificar los datos de señal recogidos por el sensor en un periodo de tiempo específico del día.

9. Ordenador de cualquiera de las reivindicaciones 7-8, en el que el periodo de tiempo es de como mínimo dos días, opcionalmente, como mínimo una semana, u opcionalmente como mínimo dos semanas.

10. Ordenador de cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que los datos de señal recogidos se seleccionan del grupo que consiste en voltaje, corriente, resistencia, capacitancia, carga, conductividad o una combinación de los mismos.

11. Ordenador de cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el que el analito es glucosa, 13-hidroxibutirato, ácido úrico, creatinina o lactato.

12. Ordenador de cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en el que analizar los datos de señal recogidos comprende analizar un subgrupo de los datos de señal recogidos que corresponde a un subgrupo del periodo de tiempo para identificar puntos de datos de señal que aparecen con la mayor frecuencia dentro del subgrupo de datos recogidos.

13. Sistema para mejorar la precisión de la medición del nivel de analito de un sensor de analito configurado para colocarse in vivo, comprendiendo el sistema:

un sensor de analito configurado para colocarse in vivo; y

un ordenador según la reivindicación 7.