ES2902075T3 - Estratificación del genotipo en el tratamiento y la prevención de la diabetes - Google Patents

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Abstract

Un autoantígeno GAD para su uso en un método de tratamiento o de prevención de la diabetes autoinmunitaria en un individuo, que comprende - determinar el haplotipo de HLA del individuo; y - someter al individuo a un régimen de tratamiento en función de dicho haplotipo, en donde un individuo que tiene un haplotipo HLA DR3-DQ2 se somete a un tratamiento con al menos un autoantígeno GAD.

Description

DESCRIPCIÓN
Estratificación del genotipo en el tratamiento y la prevención de la diabetes
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo técnico de los tratamientos medicinales y, en particular, a los métodos para el tratamiento inmunoterapéutico de pacientes basados en el perfil genético de dichos pacientes, así como compuestos y composiciones para su uso en dichos métodos.
Antecedentes de la técnica
La diabetes mellitus de tipo 1 (DMT1) es una enfermedad autoinmunitaria que se caracteriza por una destrucción inmunitaria de las células secretoras de insulina, las células beta, del páncreas. La DMT1 suele tener un inicio temprano, incluso en la infancia.
La producción de autoanticuerpos contra las células beta provoca una degradación de las mismas. El proceso de degradación se produce a lo largo de muchos años y acaba provocando anomalías metabólicas. Estas anomalías se manifiestan primero como una alteración de la tolerancia a la glucosa y progresan hacia una hiperglucemia sintomática. Los anticuerpos que se han identificado en asociación con el desarrollo de la DMT1 son los anticuerpos dirigidos contra la insulina (AAI), GAD65 (GADA incluido GADA truncado o tGADA), IA-2 (IA-2A) y ZnT8 (ZnT8A).
Se ha sugerido que la administración de ácido glutámico descarboxilasa formulada con alumbre puede preservar la función de las células beta en pacientes con DMT1 de inicio reciente (Ludvigsson et al, N Engl J Med. 2 de febrero de 2012;366(5):433-42).
Además, se ha utilizado insulina como componente de antígeno en la inmunoterapia para la DMT1 (Ali et al., Sci Transl Med. 9 de agosto de 2017;9(402)).
La incidencia a los 6 años de autoanticuerpos asociados a la diabetes en niños con riesgo genético ha sido descrita por Krischer et al. (Diabetologia. mayo de 2015;58(5):980-7).
La inmunomodulación mediante un medicamento terapéutico destinado al tratamiento de la diabetes y a la prevención de la diabetes autoinmunitaria es conocida en la técnica, entre otros, a partir de los documentos EP1755631 y EP3151853.
Sumario de la invención
El número y el tipo de anticuerpos son predictivos de la progresión hacia la diabetes.
Los pacientes con diferentes genotipos tienen diferentes conjuntos y desarrollo de anticuerpos que conducen a la degradación de las células beta. Esto, a su vez, provocará una diferencia en la progresión de la enfermedad, en función del anticuerpo que se produzca en el paciente.
Al identificar el genotipo y medir y cuantificar la cantidad de anticuerpos dirigidos contra GAD65 y la insulina simultáneamente, es posible personalizar una vacuna para la prevención o el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 (DMT1).
Por tanto, en un aspecto, la invención se refiere a un autoantígeno GAD para su uso en un método de tratamiento o de prevención de la diabetes autoinmunitaria en un individuo, que comprende la determinación del haplotipo HLA del individuo; y someter al individuo a un régimen de tratamiento en función de dicho haplotipo, en donde un individuo que tiene un haplotipo HLA DR3-DQ2 se somete a un tratamiento con al menos un autoantígeno GAD.
En una realización, el autoantígeno GAD es para su uso en el método que comprende determinar el haplotipo HLA del individuo, determinar la especificidad del autoanticuerpo que aparece inicialmente relacionado con la enfermedad autoinmunitaria en el individuo; y someter al individuo a un régimen de tratamiento en función de dicho haplotipo y en la especificidad de dicho autoanticuerpo que aparece inicialmente.
En una realización, la diabetes autoinmunitaria, tal como la diabetes mellitus tipo 1, diabetes tipo 1,5, DALA, DALJ, SPIDDM y PIDM.
En una realización, el individuo que tiene un haplotipo DR3-DQ2 de HLA, presenta GADA en primer lugar.
En una realización, un individuo que tiene un genotipo de HLA DR3/4-DQ2/8 se somete a tratamiento tanto con un autoantígeno GAD como con un autoantígeno de insulina en la misma formulación o en formulaciones separadas.
En una realización, un individuo que tiene un genotipo HLA-DR3/3-DQ2/2 se somete a tratamiento con un antígeno GAD.
En una realización, un individuo que tiene un genotipo HLA-DR3/4-DQ2/8 se somete a tratamiento con un antígeno GAD.
En una realización, la administración del antígeno GAD es una de subcutánea, intradérmica o intralinfática.
En una realización, el antígeno GAD se formula con alumbre.
En una realización, la administración del autoantígeno de insulina es por vía oral, sublingual, intramuscular, intradérmica o intralinfática.
En una realización, el antígeno de insulina se formula con alumbre o en solución salina.
Definiciones
Todos los términos utilizados en el presente documento tienen el significado que les atribuye un experto habitual en la materia dentro del contexto de la divulgación. A fin de evitar ambigüedades, a continuación se definen específicamente algunos términos.
El término "alumbre" se refiere al hidróxido de aluminio, que se utiliza habitualmente como adyuvante en las composiciones farmacéuticas para su uso en inmunoterapia. La expresión "solo alumbre" se refiere a una composición que contiene alumbre pero no antígeno.
El término "GAD" se refiere a la proteína ácido glutámico descarboxilasa e incluye isoformas de GAD como GAD38, GAD65 y GAD67, así como fragmentos de la misma.
El término "insulina", cuando se utiliza haciendo referencia a la insulina como autoantígeno, se entenderá que incluye preproinsulina, proinsulina, así como fragmentos de la misma.
El término DT1 incluye todos los tipos de diabetes en los que están presentes los autoanticuerpos contra los autoantígenos de las células beta, tales como la diabetes mellitus de tipo 1 (T1DM), diabetes tipo 1,5, DALA, DALJ, DMIPL, DMIP y más.
Debe interpretarse que los términos "un" "uno" y "el" o "la" incluyen tanto el singular como el plural.
Descripción detallada
La etiología de la DMT1 aún no se ha aclarado. Sin embargo, la patogénesis está marcada por los autoanticuerpos contra la insulina (AAI), GAD65 (GADA), IA-2 (IA-2A) o ZnT8 (ZnT8A).
Investigaciones recientes han descubierto que existen dos grandes grupos de niños que desarrollan autoanticuerpos contra los islotes de Langerhans; uno que presenta AAI como primer autoanticuerpo y este grupo suele incluir a niños de corta edad con genotipos HLA que incluyen el haplotipo DR4-DQ8, y el otro grupo a menudo niños algo mayores que presentan en primer lugar GADa o tGADA, a menudo de DR3-DQ2-haplotipo 2, lo que llevó a los inventores de la presente invención a probar la eficacia de GAD-alumbre frente a placebo en estos grupos de HLA (véase el ejemplo 2).
La familia de genes HLA (antígeno leucocitario humano) da lugar a un grupo de proteínas conocido como complejo HLA. El complejo HLA ayuda al sistema inmunitario a distinguir lo propio de lo no propio. Dentro del complejo HLA hay tres grupos básicos, MHC (complejo mayor de histocompatibilidad) de clase I, MHC de clase II y MHC de clase III. Los genes MHC de clase II comprenden los genes HLA-D.
Se realizó el subestudio TEDDY (por sus siglas en inglés, The Environmental Determinants of Diabetes in the Young, los determinantes ambientales de la diabetes en jóvenes) con el objetivo de identificar los factores genéticos y ambientales que explican la producción del primer autoanticuerpo contra los islotes de Langerhans.
En el estudio se estudió el desarrollo de la autoinmunidad contra los islotes de Langerhans y la DMT1. En el estudio participaron niños, desde neonatos hasta niños de 15 años, con susceptibilidad genética a la DMT1.
Se sometió a los participantes a visitas clínicas cada 3 meses. En cada visita, se realizaron analíticas para detectar GADA, AAI, IA-2A, ZnT8A, ADN, ARNm, agentes infecciosos, HbA1c, PBMC, eritrocitos, plasma/suero de almacenamiento. También se realizaron análisis en muestras de orina, hisopos nasales, agua de grifo, recortes de uñas de los pies y cortisol salival. Se recogieron con una frecuencia mensual muestras de heces durante los primeros 48 meses y posteriormente, con una frecuencia trimestral.
Además de los análisis mencionados anteriormente, se realizaron entrevistas para recabar datos durante la dieta materna durante el embarazo (FFQ de alimentos seleccionados), tabaquismo; acontecimientos vitales negativos, ansiedad de los padres, depresión, antecedentes de infecciones, medicaciones, inmunizaciones, familiares, ADN de parientes de primer grado (FDR), Evaluación de la actividad física. También se volvió a inscribir a los sujetos perdidos de vista.
El objetivo era estudiar los factores prenatales que pueden afectar al riesgo de aparición de autoanticuerpos dependientes del HLA. Las madres no diabéticas de hijos únicos (n = 6.947) rellenaron un cuestionario a los 3-4,5 meses después del embarazo. El bajo peso al nacer se definió como el 25 % inferior de los pesos al nacer de los niños participantes en el estudio TEDDY.
Factores maternos, tales como tabaquismo, IMC, consumo de bebidas alcohólicas durante el 3.ertrimestre (>2 bebidas alcohólicas/mes) e infecciones maternas (infección de las vías respiratorias bajas, infección cutánea o exantema, infección genital). Después de ajustar con respecto al país, la DMT1 en un FDR, los genotipos de HLA y el género, ninguno de estos factores maternos se asoció con un primer autoanticuerpo contra los islotes de Langerhans.
Entre los niños con FDR, el primer autoanticuerpo de tipo AAI fue más común que el de tipo GADA a una edad temprana, pero no a una edad más avanzada
En comparación con los niños con genotipo HLA-DR3/4, los niños con genotipo HLA-DR3/3 mostraron un riesgo reducido de manifestar solo AAI como primer autoanticuerpo contra los islotes de Langerhans.
Entre los niños con genotipo HLA-DR4/4 y HLA-DR4/8, había un riesgo reducido de solo GADA como el primer autoanticuerpo contra los islotes de Langerhans.
Entre las niñas había un riesgo reducido de solo AAI como primer autoanticuerpo contra los islotes de Langerhans, pero no solo GADA como primer autoanticuerpo contra los islotes de Langerhans.
Entre los niños con bajo peso al nacer, se redujo el riesgo de que solo GADA fuera el primer autoanticuerpo contra los islotes de Langerhans.
La aparición de solo AAI fue más frecuente en los varones y se asoció con HLA-DR4/4-DQ8/8 y HLA-DR8/4-DQ4/8.
La aparición de solo GADA no se asoció con el género, pero se asocia con HLA-DR3/3-DQ2/2 y HLA-DR3/4-DQ2/8, y es menos frecuente en niños con bajo peso al nacer.
Se podría concluir que solo GADA como primer autoanticuerpo contra los islotes de Langerhans se produce principalmente en los individuos portadores del haplotipo HLA-DQ2. Los factores maternos que afectan al peso al nacer pueden afectar a la aparición de GADA como primer autoanticuerpo.
Los individuos con los genotipos HLA-DR4/4-DQ8/8 y HLA-DR8/4-DQ4/8 suelen mostrar principalmente la presencia de AAI como primer autoanticuerpo contra los islotes de Langerhans.
Los individuos con genotipos HLA-DR3/3-DQ2/2 y HLA-DR3/4-DQ2/8 suelen mostrar principalmente la presencia de GADA como primer anticuerpo contra los islotes de Langerhans.
Sorprendentemente, los presentes inventores pudieron demostrar que la administración de un autoantígeno GAD a pacientes con DMT1 que tenían un haplotipo HLA asociado a GADa como primer autoanticuerpo, puede utilizarse favorablemente en los regímenes de tratamiento/prevención de la DMT1. Por tanto, el antígeno a utilizar puede decidirse en función del genotipo del paciente.
Además, se pudo demostrar que el alumbre por sí solo puede retrasar el descenso del péptido C estimulado en los pacientes portadores del haplotipo DR4-DQ8, pero no del haplotipo DR3-DQ2.
De acuerdo con la presente invención, un autoantígeno GAD, y opcionalmente un autoantígeno de insulina, pueden administrarse mediante inyección intralinfática, inyección directamente en un ganglio linfático, inyección intradérmica, inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, inyección intravenosa, inyección subcutánea, aplicación intranasal, transmucosa o sublingual; o por vía oral, incluyendo la administración en forma de comprimidos, microgránulos, gránulos, cápsulas, pastillas para chupar, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, pulverizaciones o en forma de polvo seco reconstituido con un medio líquido.
En una realización de la presente invención la administración del autoantígeno GAD, y opcionalmente un autoantígeno de insulina, se realiza directamente en los ganglios linfáticos o en el sistema linfático para permitir que las APC residentes presenten péptidos de antígenos al sistema inmunitario. Si la administración de autoantígenos se realiza directamente en un ganglio linfático o en el sistema linfático, la dosis será preferentemente entre 1 y 15 pg por cada autoantígeno, más preferentemente entre 2 y 10 jg por cada autoantígeno o entre 2 y 5 |jg por cada autoantígeno. Se prefiere la formulación en alumbre.
De acuerdo con determinadas realizaciones, el autoantígeno GAD, y opcionalmente el autoantígeno insulina, se administra por vía intrainguinal, intraganglionar o intralinfática. En algunas realizaciones, el volumen para la inyección intrainguinal de los antígenos es de entre 0,05 y 0,2 ml, más preferentemente entre 0,05 y 0,15 ml.
De acuerdo con determinadas realizaciones, cuando el antígeno GAD, y opcionalmente el autoantígeno de insulina, se administra por inyección en un ganglio linfático o intralinfática, una dosis preferida es entre 1-15 ug, más preferentemente entre 2-10 y lo más preferentemente, entre 2-5 ug por inyección y autoantígeno utilizado, produciéndose dichas administraciones al menos 2 veces, más preferentemente al menos 3 veces y lo más preferentemente al menos 4 veces, con una separación de al menos 14 días, más preferentemente, con una separación de al menos 30 días.
De acuerdo con determinadas realizaciones, el antígeno GAD o el autoantígeno de insulina, y al menos un compuesto inductor de IL-10 se administran simultáneamente. De acuerdo con determinadas realizaciones, el al menos un antígeno y el al menos un compuesto inductor de IL-10 se administran por separado.
El método puede comprender además un pretratamiento del individuo para ajustar el nivel sérico de vitamina D, y dicho pretratamiento puede comprender la administración de vitamina D y/o análogos de la vitamina D, y/o la exposición a la radiación UVB, preferentemente entre 7 y 90 días antes de la administración de la composición que comprende el autoantígeno GAD a dicho sujeto, como se describe en el documento EP3151853.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos tienen como objetivo ilustrar adicionalmente la presente invención. Los ejemplos no deben considerarse limitantes del alcance de la invención, que es el definido por las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1: Ensayo de fase II de TrialNet
Wherrett DK et al., (Lancet, 23 de julio de 2011;378(9788):319-27) notificaron un estudio aleatorizado con tres grupos (A: 3 sc x 20 jg de GAD-alumbre (n = 48); B: 2 * 20 jg de GAD-alumbre y 1 de alumbre (n = 49); y C: 3 * alumbre (n = 48), en sujetos con diagnóstico de DT1 en un plazo de 100 días y con una edad de 3-45 años, que tras 1 año, la ABC de 2 h de péptido C, ajustada a la edad, el sexo y el valor de referencia del péptido C, fue de A 0,412 nmol/l (0,349-0,478) en el grupo de GAD-alumbre, B 0,382 nmol/l (0,322-0,446) en el grupo de GAD-alumbre más alumbre, y C 0,413 nmol/l (0,351-0,477) en el grupo de alumbre, lo que corresponde a una pérdida media de péptido C al año del 44 %, 42 % y 41 % de la media de referencia para GAD-alumbre * 3, GAD-alumbre * 2 y alumbre * 3 respectivamente. Los autores señalan que los niveles de péptido C al inicio y al año reflejaron los hallazgos en los grupos de control de otros tres estudios de TrialNet en sujetos tratados dentro de los 3 meses siguientes al diagnóstico, que también demuestran que el alumbre por sí solo no tiene ningún efecto sobre la pérdida de secreción de insulina a los 12 meses.
El descenso ajustado en 12 meses es, por tanto, del 3,7 %, 3,5 % y 3,42 % mensual. Los valores no ajustados para hasta 24 meses se muestran en la siguiente tabla. En este caso, los grupos A, B y C mostraron un descenso de y 58,3 %, 62,3 %, 55,1 % a lo largo de dos años o mensualmente del 2,42 %, 2,6 %, 2,3 %. El alumbre es marginalmente mejor.
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Sin embargo, según la hipótesis de que GAD como antígeno inmunomodulador es eficiente en los grupos HLA que suelen presentar primero anticuerpos contra GAD, y que la familia de antígenos de la insulina es eficiente en los haplotipos que suelen presentar primero anticuerpos contra la insulina, los presentes inventores han vuelto a analizar los datos del estudio y sorprendentemente, han descubierto que GAD-alumbre era casi dos veces más eficaz que solo alumbre (2,35 % comparado con 4,45 % de cambio/mes), en el grupo con haplotipo DR3-DQ2 que normalmente presentan primero los anticuerpos GAD. Además, la eficacia de GAD-alumbre en los grupos que incluyen DR4-DQ8, que suelen presentar primero Aa I (aunque aquellos con DR3/DR4-DQ2/DQ8 pueden presentar primero GADA o AAI), fue una ventaja de solo el 40 %. Además, es particularmente interesante que el adyuvante de alumbre (placebo) solo era más eficaz que el principio activo en el grupo de haplotipo DR4-DQ8, que se ha notificado que incluye sujetos que normalmente presentan AAI en primer lugar.
T l 2: m i n l i im l l 1 ñ n r l i n n l h l i .
Figure imgf000006_0001
Ejemplo 2: DiaPrevIt
Un estudio aleatorizado con doble enmascaramiento y comparativo con placebo en 50 niños sanos con múltiples autoanticuerpos contra los islotes de Langerhans pero aún sin diabetes que requiera administración de insulina (DiaPREV-IT, Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01122446), descubrió que el tratamiento preventivo con GAD-alumbre no afectaba a la progresión hasta la aparición de la DT1 clínica.
El estudio se llevó a cabo en niños de entre 4 y 17,9 años (mediana de edad de 5,2) con GADA y al menos un autoanticuerpo adicional contra los islotes de Langerhans. La inscripción se completó en 2012 y el período de seguimiento fue de 5 años. Los niños aptos para el estudio, procedentes de los estudios Diabetes Prediction in Skáne (DiPiS), The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY), recibieron dos inyecciones subcutáneas de 20 ug de GAD-alumbre (n = 25) o de placebo (n = 25), con 30 días de diferencia. Entre los criterios de exclusión estaba la positividad para HLA DQB1*06:02.
Los autoanticuerpos dirigidos contra los islotes de Langerhans predicen la aparición clínica de la DT1 y un niño con más de un autoanticuerpo dirigido contra los islotes de Langerhans tiene un riesgo del 70 % de desarrollar DT1 antes de 10 años. El tamaño de la muestra de 50 niños aleatorizados 1:1 al tratamiento con GAD-alumbre (activo) o con alumbre solo (placebo), se basó en la suposición de que el 50 % de los niños no tratados con más de un autoanticuerpo presentarán una DT1 clínica en un periodo de 5 años. Sorprendentemente, sin embargo, se descubrió que, aunque la mitad de los niños tenían un metabolismo de la glucosa alterado al inicio, indicando un riesgo muy alto de progresión a enfermedad clínica, los individuos que presentaron una DT1 clínica durante el periodo de seguimiento de 5 años fueron solo 18 de 50 (36 %) y no el 50 % como se esperaba. A la vista de los resultados globales no significativos comunicados, se realizó una investigación para evaluar qué subgrupos, en caso de haberlos, podrían explicar la incidencia menor que la esperada de casos de DT1 manifiesta que se presentaron.
Se descubrió que 12 de los 18/50 niños que evolucionaron a DT1 en el periodo de seguimiento de 5 años (170­ 1830 días después de la primera inyección del fármaco del estudio) eran niñas, con una tasa de progresión mayor que la de los varones (p = 0,012). La progresión a la DT1 no se vio afectada por el hecho de ser un familiar de primer grado (p = 0,925), mientras que los niños con un metabolismo de la glucosa deteriorado al inicio, definido como glucosa plasmática 120 min después de la OGTT >7,8 y <11,1 mmol/l, glucosa en plasma >11,1 mmol/l 30, 60 y/o 90 minutos después de la OGTT y o FPIR <30 en la IvGTT, tenían una tasa de progresión más alta que los niños con tolerancia normal a la glucosa (p = 0,013).
El tiempo hasta el diagnóstico clínico no se vio afectado por el tratamiento en el grupo completo (p = 0,573), o dentro de los grupos de estratos con 2 o 3-6 autoanticuerpos (p = 0,957 y 0,628 respectivamente). Además, el tiempo hasta la diabetes no se vio significativamente afectado por el tratamiento dentro del grupo de metabolismo de la glucosa normal y alterado (p = 0,359 y p = 0,376, respectivamente) ni por el sexo (p = 0,079 niños, p = 0,400 niñas, respectivamente).
Investigaciones recientes han informado de que existen dos grandes grupos de niños que desarrollan autoanticuerpos contra los islotes; uno que presenta AAI como primer autoanticuerpo y este grupo suele incluir a niños de corta edad con genotipos HLA que incluyen el haplotipo DR4-DQ8, y el otro grupo a menudo niños algo mayores que presentan en primer lugar GADa o tGADA, a menudo de DR3-DQ2-haplotipo 2, lo que llevó a los inventores de la presente invención a probar la eficacia de GAD-alumbre frente a placebo en estos grupos de HLA. En este estudio, que incluyó únicamente a dos individuos con alto riesgo de presentar DT1 clínica, estaban representados seis genotipos de h La diferentes. De ellos, los tres grupos HLA DQ 2/2; DQ 2/X; y DQ X/X incluían muy pocos sujetos (n = 2, 2, 1) para ser considerados en cualquier análisis. Los tres grupos HLA restantes incluían DQ 2/8 (n = 25), de los cuales 10 sujetos recibieron GAD-alumbre y 15 recibieron placebo; DQ 8/X (n = 11) donde seis sujetos recibieron GAD-alumbre y 5 placebo; y DQ 8/8 (n = 9) donde cinco individuos recibieron GAD-alumbre y 4 placebo.
Sorprendentemente, se observó que en los 25 sujetos del grupo DQ2/8, dos de 10 sujetos del grupo de GAD-alumbre (20 %) presentaron una DT1 en el periodo de cinco años, en comparación con ocho de los 15 (53 %) individuos que recibieron placebo (tabla 3), lo que indica que GAD-alumbre es eficaz para retrasar la DT1 en individuos de alto riesgo con el haplotipo DQ2/8. No se observaron resultados similares en los grupos DQ 8/X ni en los DQ 8/8, en los que los sujetos tratados con placebo tuvieron mejores resultados que los tratados con GAD-alumbre.
Tabla 3
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Experimento 3: DiagNode-1
Como describe Tavira et al., Journal of Diabetes Research, Volumen 2018, ID del artículo: 9391845), se realizó un estudio sin enmascaramiento en 12 pacientes con DT1 de reciente aparición, donde se inyectaron 4 |jg de GAD formulado en alumbre directamente en el ganglio inguinal en tres ocasiones, cada una con un período de 30 días entre las inyecciones. En consonancia con el objeto de esta invención, se descubrió que el tratamiento de los pacientes portadores de los haplotipos DR3-DQ2 dio lugar a mejores datos de HbA1c y del área bajo la curva del péptido C estimulado, que en pacientes que no fuesen portadores de los haplotipos DR3-DQ2.
Tabla 4
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Tabla 5
Figure imgf000008_0001

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un autoantígeno GAD para su uso en un método de tratamiento o de prevención de la diabetes autoinmunitaria en un individuo, que comprende
- determinar el haplotipo de HLA del individuo; y
- someter al individuo a un régimen de tratamiento en función de dicho haplotipo,
en donde un individuo que tiene un haplotipo HLA DR3-DQ2 se somete a un tratamiento con al menos un autoantígeno GAD.
2. El autoantígeno GAD para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende
- determinar el haplotipo de HLA del individuo;
- determinar la especificidad del autoanticuerpo, que aparece inicialmente, relacionado con la enfermedad autoinmunitaria en el individuo; y
- someter al individuo a un régimen de tratamiento en función de dicho haplotipo y en la especificidad de dicho autoanticuerpo que aparece inicialmente.
3. El autoantígeno GAD para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la diabetes autoinmunitaria se selecciona entre diabetes mellitus de tipo 1, diabetes tipo 1,5, DALA, DALJ, SPIDDM y PIDM.
4. El autoantígeno GAD para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el individuo presenta además en primer lugar GADA.
5. El autoantígeno GAD para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde un individuo que tiene un genotipo de HLA DR3/4-DQ2/8 se somete a tratamiento tanto con un autoantígeno GAD como con un autoantígeno de insulina en la misma formulación o en formulaciones separadas.
6. El autoantígeno GAD para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde un individuo que tiene un genotipo HLA-DR3/3-DQ2/2 es sometido a tratamiento con un autoantígeno GAD.
7. El autoantígeno GAD para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la administración del antígeno GAD es una de subcutánea, intradérmica o intralinfática.
8. El autoantígeno GAD para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el antígeno GAD está formulado con alumbre.
9. El autoantígeno GAD para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el autoantígeno GAD se selecciona entre el grupo que consiste en GAD38, GAD65 y GAD67.
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