ES2893443T3 - Sistemas para mejorar la activación eléctrica del tejido nervioso - Google Patents

Abstract

Un sistema de estimulación transcutánea del tejido nervioso, que comprende: (a) un generador de señales para generar una señal de estimulación; (b) al menos un primer estimulador acoplado a dicho generador de señales, estando dicho primer estimulador adaptado para ser colocado adyacente a un paciente para proporcionar una señal para modular un tejido objetivo del paciente; y, (c) al menos un primer miembro implantado, pasivo, adaptado para modificar la señal del primer estimulador, en donde el primer miembro implantado: tiene una parte del mismo que es eléctricamente conductora; y está físicamente desconectado del primer estimulador; en donde el sistema de estimulación transcutánea del tejido nervioso está desprovisto de cualquier otro elemento que acople el primer estimulador al primer miembro implantado pasivo, de modo que, en uso, la señal del primer estimulador se propaga desde la superficie de la piel del paciente hasta el primer miembro implantado pasivo únicamente a través del tejido corporal del paciente; y la modulación del tejido objetivo mejora con respecto a la modulación que tendría lugar en ausencia del primer miembro pasivo, caracterizado por que dicho miembro implantado está configurado para ser situado, a lo largo de aproximadamente toda su longitud, adyacente o contiguo al tejido objetivo.

Description

DESCRIPCIÓN

Sistemas para mejorar la activación eléctrica del tejido nervioso

Campo de la invención

El concepto temático se refiere al campo de la modulación de tejido biológico.

En particular, el concepto temático pertenece al campo de la modulación de tejido nervioso.

Adicionalmente, el concepto temático está dirigido al campo de la estimulación transcutánea de tejido nervioso.

Adicionalmente, el concepto temático está dirigido al campo de la estimulación transcutánea de tejido nervioso con el fin de bloquear en el cerebro las señales nerviosas que producen la sensación de dolor.

Adicionalmente, el concepto temático está dirigido al campo de proporcionar la estimulación transcutánea de tejido nervioso situando posicionalmente al menos un miembro conductor de la electricidad en proximidad cercana o contigua del tejido nervioso objetivo para cooperar con un estimulador montado sobre la superficie de la piel de un paciente o en la proximidad del cuerpo del paciente.

Antecedentes de la invención

La tecnología de estimulación nerviosa (neuroestimulación) incluye aplicaciones tales como neuromodulación eléctrica, estimulación eléctrica funcional y estimulación eléctrica terapéutica. La estimulación nerviosa es una herramienta clínica eficaz que se utiliza para tratar diversos trastornos y afecciones médicas crónicas. Algunos ejemplos incluyen (1) estimulación cerebral profunda (DBS) para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y temblor esencial, (2) estimulación de la médula espinal para el dolor y la disfunción urinaria, y (3) estimulación nerviosa periférica para vejiga hiperactiva, dolor, apnea obstructiva del sueño, dolor de cabeza, migraña, epilepsia, depresión, hipertensión, insuficiencia cardíaca crónica y rehabilitación de accidentes cerebrovasculares. Los nervios periféricos pueden incluir, por ejemplo, el nervio vago, el nervio occipital, los nervios craneales, los nervios espinales, los nervios pudendos, los nervios cutáneos y el nervio ciático.

La eficacia terapéutica de la tecnología de neuroestimulación se atribuye a la activación selectiva del tejido o circuitos neurales objetivo. Esto se logra mediante un bajo reclutamiento de tejido o circuito(s) neural(es) no objetivos. La activación involuntaria de tejido nervioso no objetivo, por un campo de estimulación amplio o mal localizado, puede impedir el beneficio terapéutico. La modulación involuntaria del sistema o sistemas biológicos también puede deberse, por ejemplo, a efectos inhibidores en lugar de, o además de, efectos excitadores u otra actividad no deseada o respuestas fisiológicas. La modulación involuntaria puede producir efectos secundarios y resultados contrarios a la respuesta deseada.

Técnica anterior

El método del estado de la técnica, para abordar la cuestión de la activación nerviosa selectiva, consiste en minimizar la distancia entre un electrodo de estimulación y los objetivos nerviosos, y en ciertos casos aislar el electrodo con material aislante. Esto generalmente requiere la implantación precisa de un electrodo, unos cables de conexión y un generador de impulsos (p. ej., para la estimulación del cerebro o la médula espinal). Esta solución puede implicar una cirugía altamente invasiva que puede llevar asociados un riesgo y una incomodidad significativos. Las desventajas pueden incluir daño neural o vascular, cirugías de revisión, sustitución periódica del generador de impulsos, complicaciones quirúrgicas e infecciones potencialmente mortales.

El sistema nervioso periférico proporciona un sustrato neural relativamente propicio para la estimulación nerviosa selectiva de ramas nerviosas individuales. Sin embargo, la viabilidad a largo plazo de los sistemas de neuroestimulación implantados permanentemente puede complicarse con problemas relacionados con el movimiento mecánico repetido de los cables conductores conectados al generador de impulsos (p. ej., rotura del cable y/o migración de componentes). Aunque la estimulación eléctrica transcutánea puede proporcionar un enfoque más simple y no invasivo, no es fácil lograr una activación nerviosa selectiva.

En muchos casos, la capacidad de activar selectivamente un objetivo neuronal específico, mediante sistemas de estimulación nerviosa implantados, también está lejos de ser ideal cuando se deben implantar sistemas con múltiples componentes. Los métodos del actual estado de la técnica destinados a mejorar la selectividad de la estimulación implican el diseño y la implementación de diversos tipos de interfaces neuronales: cables de estimulación cerebral profunda (DBS) multipolares (o multicontacto), electrodos multipolares tipo paleta para estimulación de la médula espinal o subcutánea, matrices de microelectrodos (por ejemplo, Utah Array o Michigan Probe, o electrodos del Huntington Medical Research Institute) y electrodos de manguito para nervios de contacto múltiple (por ejemplo, Cyberonics Inc., Case Western Reserve University). Una finalidad principal de estos diseños de electrodos es maximizar el número de contactos de los electrodos de modo que se pueda usar una 'posición óptima' de ubicación de estimulación, o una "combinación óptima de uno o más contactos de electrodos", para lograr resultados terapéuticos eficaces. La selectividad mejorada de la estimulación nerviosa puede aumentar la eficacia del tratamiento en algunos casos, como la estimulación involuntaria de los nervios adyacentes.

Clínicamente hablando, se han realizado avances en la estimulación nerviosa mínimamente invasiva. Se han desarrollado sondas de electrodo implantables e inalámbricas para lograr métodos de estimulación nerviosa selectiva menos invasivos. El BION (Alfred Mann Foundation, Boston Scientific) es un electrodo recubierto de vidrio o cerámica que se puede inyectar por vía percutánea en una región de interés. Puede estar autoalimentado o ser cargado pasivamente mediante pulsos de radiofrecuencia (RF). El uso a largo plazo puede complicarse por la migración del BION desde su ubicación original de implante. Esta migración puede causar tanto menores efectos terapéuticos como mayores efectos secundarios, provocados por la estimulación, debido a la activación de otros tejidos (no objetivo). Para el tratamiento de algunos trastornos, pueden ser ventajosos sistemas de estimulación nerviosa (p. ej., MicroTransponder Inc. SAINT™ System) que sean más pequeños, menos costosos, y menos complicados técnicamente que el BION.

Otro ejemplo de la tecnología de estimulación nerviosa es el micro-electrodo flotante activado por luz (FLAME). El FLAME utiliza un enfoque de diseño análogo al BION; sin embargo, en lugar de pulsos de RF, el electrodo implantado convierte la luz infrarroja cercana en pulsos eléctricos. El uso clínico de la tecnología FLAME es actualmente limitado, principalmente debido a la escasa penetración de la luz en el tejido biológico y a otros obstáculos técnicos.

Los estimuladores magnéticos transcutáneos (TMS), denominados "estimuladores magnéticos transcraneales" cuando se utilizan para la estimulación cerebral, se utilizan para tratar trastornos tales como la migraña (p. ej., Neuralieve Inc.) mediante el uso de un dispositivo de estimulación magnética externo para estimular tejidos centrales o periféricos objetivo. Los campos inducidos dentro del tejido por uno o más pulsos (estimulación electromagnética pulsada) pueden estar menos localizados de lo deseado.

La estimulación eléctrica transcutánea de nervios (TENS) es otro enfoque no invasivo para activar el tejido nervioso. Empresas tales como Cefaly han diseñado sistemas TENS para trabajar específicamente en las células nerviosas afectadas por el dolor. El sistema TENS desarrollado por Cefaly funciona introduciendo impulsos eléctricos para actuar sobre los nervios que transmiten el dolor de la migraña, tales como una bifurcación de nervios conocida como nervio trigémino. Además del dolor, los sistemas TENS se han utilizado para aplicar campos eléctricos al cerebro con el fin de modular el sueño, la ansiedad, la depresión, el dolor, la atención, la memoria y otros tipos de procesamiento cognitivo o sensorial. El sistema y el método actuales se pueden utilizar con un sistema TENS de este tipo para centrarse en un área o población de nervios que son activados eléctricamente.

Electrocore Inc. ha desarrollado estimuladores tanto eléctricos y no invasivos (por ejemplo, TENS) como implantables y activados magnéticamente que estimulan eléctricamente nervios tales como el nervio vago. Para la terapia de estimulación del nervio vago (ENV), se coloca un dispositivo manual en la superficie de la piel justo por encima del nervio vago, que es palpado por la arteria carótida pulsante. La eficacia clínica de este enfoque se encuentra actualmente en proceso de validación. Dadas las características anatómicas del nervio vago (p. ej., la distancia desde la superficie de la piel, el hecho de estar incrustado dentro de un paquete neurovascular), pueden existir retos asociados a la ENV basada en TENS. Factores tales como los pacientes con sobrepeso y tejido subcutáneo (p. ej., depósitos de grasa) pueden presentar un reto, ya que esto aumenta la distancia entre el electrodo estimulante y el nervio vago objetivo.

Uroplasty ha desarrollado sistemas de estimulación tanto cutáneos como percutáneos para el tratamiento de trastornos urológicos. La principal terapia que se implementa actualmente consiste en la estimulación nerviosa tibial posterior, que se basa en la inyección percutánea de un electrodo de aguja cerca del tobillo del paciente.

Tanto Electrocore Inc como Uroplasty participan actualmente en el desarrollo de sistemas de estimulación implantables para la activación de tejido nervioso, en los que el estimulador implantado es alimentado de forma inalámbrica por inducción magnética. Este enfoque evita la necesidad de utilizar una batería implantable, cables percutáneos o subcutáneos conectados a una fuente de alimentación, y también puede disminuir la complejidad de los circuitos implantados. Este sistema aún no ha completado los ensayos clínicos, por lo que actualmente se desconocen las desventajas asociadas.

La modulación de tejido biológico, tal como tejido nervioso, presenta la oportunidad de tratar una gran variedad de afecciones y trastornos biológicos y fisiológicos. La modulación puede incluir interactuar con los procesos naturales de un paciente y controlarlos. La modulación de tejido puede incluir modulación nerviosa tal como inhibición (por ejemplo, bloqueo), activación, modificación, regulación positiva, regulación negativa u otro tipo de alteración terapéutica de la actividad. La respuesta biológica resultante puede ser de naturaleza eléctrica o química y puede ocurrir dentro de los sistemas nerviosos central o periférico, o de los sistemas nerviosos autónomo o somático. Modulando la actividad del sistema nervioso, por ejemplo, mediante la activación o bloqueo de los nervios, se pueden lograr muchos resultados funcionales. Pueden estimularse las neuronas motoras para provocar contracciones musculares. Pueden bloquearse las neuronas sensoriales para aliviar el dolor, o estimularse para proporcionar a un sujeto una señal de biorretroalimentación. En otros ejemplos, puede usarse la modulación del sistema nervioso autónomo para ajustar diversos parámetros fisiológicos involuntarios, tales como la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Por el documento EP1981589 se conoce un sistema de acuerdo con el preámbulo de la reivindicación 1.

Sumario

La invención se define en las reivindicaciones. Se proporciona un sistema de estimulación de tejido transcutáneo que incluye un generador eléctrico colocado en el exterior de un paciente. Un estimulador está acoplado eléctricamente al generador eléctrico y se coloca en la superficie de la piel del paciente. Un miembro implantado, eléctricamente conductor, se coloca sobre un tejido nervioso objetivo, o contiguo al mismo, para estimular el tejido nervioso objetivo y modificar las señales de campo eléctrico generadas por el generador eléctrico y proporcionadas por el estimulador con el fin de modular las señales del tejido nervioso al cerebro, al sistema nervioso central o periférico, u otro objetivo, del paciente.

Se describen sistemas y métodos de estimulación para proporcionar ventajas relacionadas con el aumento de la eficacia terapéutica de la estimulación nerviosa, mejorar la comodidad de un paciente en relación con otras soluciones terapéuticas, disminuir el costo del tratamiento y/o proporcionar un tratamiento y/o procedimiento de implantación simples.

Una de las finalidades del sistema actual es proporcionar sistemas y métodos que proporcionen la estimulación nerviosa selectiva y estimulen ramas nerviosas específicas o partes seleccionadas de un nervio.

Otra de las finalidades del sistema actual es proporcionar uno o más pequeños componentes implantados para proporcionar una estimulación nerviosa selectiva y, por lo tanto, ofrecer un mejor tratamiento clínico a largo plazo. Este sistema y este método tienen como finalidad evitar la activación de tejido nervioso no objetivo, lo que puede limitar los efectos terapéuticos generales y exacerbar los efectos secundarios provocados por la estimulación.

Otra de las finalidades del sistema y el método actuales es proporcionar un sistema de estimulación nerviosa que tiene unos componentes externos y un elemento pasivo implantado que está configurado para permitir que la terapia logre el mismo o mayor beneficio terapéutico que el logrado cuando solo se utiliza estimulación nerviosa transcutánea sin un elemento pasivo implantado.

Otra finalidad es proporcionar sistemas y métodos para proporcionar estimulación de tejido usando configuraciones complementarias o "emparejadas" de elementos de estimulación externos y elementos pasivos implantados subcutáneamente.

Otra finalidad es proporcionar sistemas y métodos para proporcionar un aumento selectivo de la excitabilidad neuronal, donde se activa independientemente un solo objetivo neural (situado entre uno o más nervios) o se activan independientemente múltiples nervios, mediante uno o más elementos implantados y aplicando diferentes parámetros de estimulación tales como la ubicación del estimulador, la amplitud, la frecuencia, el ciclo de trabajo y la forma de onda.

Otra finalidad es proporcionar sistemas y métodos para lograr una eficaz activación nerviosa terapéutica con una amplitud de estimulación relativamente menor y/o una anchura de impulso más corta de lo que es factible utilizando métodos de la técnica anterior (por ejemplo, TENS).

Otra finalidad es proporcionar sistemas y métodos para la activación reducida de tejido nervioso no objetivo (es decir, minimizar la estimulación excedente).

Otra finalidad es proporcionar sistemas y métodos para disminuir los efectos nerviosos secundarios provocados por la estimulación.

Otra finalidad es proporcionar sistemas y métodos para proporcionar una mejor estimulación eléctrica transcutánea de los nervios, la estimulación intravascular del tejido nervioso, y un aumento de la activación selectiva de tejido del sistema nervioso periférico y central.

Otra finalidad es proporcionar sistemas y métodos para proporcionar la mejora de TENS para ciertas fibras durante el VNS (p. ej., pequeñas fibras B mielinizadas y/o fibras C no mielinizadas), mientras se evitan, por ejemplo, las fibras tipo A.

Otra finalidad es proporcionar sistemas y métodos para proporcionar una mejor modulación de objetivos de tejido que pueden incluir tejido glandular, tejido graso o de lípidos, tejido óseo, tejido muscular y tejido nervioso.

Otra finalidad es proporcionar sistemas y métodos para mejorar una serie de afecciones clínicas y sus tratamientos relacionados, incluyendo, por ejemplo: a) tratamiento de la vejiga hiperactiva (o cualquier trastorno o afección relacionados con la actividad de la vejiga o la micción) por estimulación del nervio tibial posterior o del nervio sacro; b) dolor crónico y tratamiento por estimulación de la zona lumbar o de las extremidades inferiores; c) tratamiento relacionado con la migraña y el dolor de cabeza; d) apnea obstructiva del sueño y tratamiento relacionado con la estimulación del nervio hipogloso, vago o laríngeo superior; e) diversas afecciones, tales como epilepsia y depresión, que pueden tratarse mediante estimulación del nervio vago; y f) otras afecciones diversas que pueden tratarse mejorando el direccionamiento selectivo de tejido específico.

Otra finalidad es proporcionar sistemas y métodos para proporcionar la estimulación de tejido usando mejores configuraciones, materiales, orientaciones, realizaciones, y para separar los elementos de estimulación externos, los elementos de estimulación cutánea y los elementos implantados pasivos que no estén conectados físicamente a las fuentes de estimulación.

Otra finalidad es proporcionar sistemas y métodos para proporcionar la estimulación de un primer objetivo de tejido que sea aproximadamente cutáneo y proporcionando también la estimulación de un segundo objetivo que sea un nervio relativamente distal de la superficie de la piel.

Otra finalidad es proporcionar sistemas y métodos para aumentar otras terapias con el fin de aumentar el número de pacientes beneficiados, aumentar la magnitud de los beneficios terapéuticos y/o disminuir la frecuencia de intervenciones terapéuticas repetidas que puedan ser significativamente más invasivas.

Un objeto adicional del sistema y el método es permitir que los campos eléctricos inducidos magnéticamente logren una modulación más específica del tejido o los circuitos neuronales.

Un objeto adicional del sistema y el método es permitir un enfoque y/o una conformación funcionales de un campo de TMS para promover una activación selectiva.

Otro objeto adicional del sistema y el método es permitir el uso con un sistema TENS para enfocar la zona o población de nervios que será activada eléctricamente.

Estas y otras finalidades y ventajas de la invención serán descritas a continuación en las figuras, la descripción detallada y las reivindicaciones de la invención.

En las realizaciones ilustradas, las etapas mostradas en las figuras pueden producirse en un orden diferente, pueden repetirse, pueden conducir a diferentes etapas del procedimiento mostradas dentro de cada figura, o pueden conducir a etapas mostradas en otras figuras, pueden estar incluidas o excluidas en una realización particular, y esto puede ocurrir de manera condicional, o según los deseos de un paciente, médico, servicio médico remoto o cuidador.

Breve descripción de las figuras

Las Figs. 1a-1b muestran un diagrama esquemático de una realización de un sistema de estimulación nerviosa transcutánea mejorada (eTNS) implementado en una extremidad inferior, donde el sistema, o modelo de elementos finitos del mismo, incluye un electrodo de superficie y un elemento pasivo (un componente pasivo implantable o "IPC") que se coloca muy cerca del nervio tibial posterior, y la Fig. 1b es un primer plano del área encerrada por el cuadro de trazos de la Fig. 1a.

La Fig. 1c muestra otra realización del sistema de estimulación nerviosa mejorado, o del modelo de elementos finitos del mismo, e incluye un par de electrodos de estimulación de superficie (estimulación bipolar), con longitudes (L1, L2) y anchuras (W1, w 2), colocados en la superficie de la piel de un paciente, con una distancia entre electrodos (D1), así como un implante situado a una distancia de profundidad determinada (D2) desde la superficie de la piel.

La Fig.2a es un gráfico que muestra los resultados de una simulación por ordenador que muestra la relación entre la función de activación (AF: medida de la excitabilidad neural) y la distancia entre el IPC y el nervio objetivo, donde la distancia entre el electrodo de superficie y el nervio se mantiene constante (una AF más alta indica un umbral de activación nerviosa más bajo).

La Fig. 2b es un gráfico que muestra los resultados de una simulación por ordenador que representa los efectos del IPC en la AF, donde se ha incrementado la distancia entre el electrodo de superficie y el nervio objetivo (profundidad desde la superficie de la piel = 7 mm a 30 mm).

La Fig. 3a es un gráfico que muestra los resultados modelados de la "excitabilidad neural" relativa en función de la profundidad del nervio desde la superficie de la piel (la excitabilidad relativa se ha calculado como la relación de la AF entre la condición de "IPC presente" y una condición de "IPC ausente").

La Fig.3b es un gráfico que muestra los resultados modelados de los efectos de la conductividad eléctrica del IPC sobre la excitabilidad neural relativa (AF).

La Fig. 4a es una representación gráfica que muestra datos de simulaciones por ordenador (de acuerdo con la configuración mostrada en la Fig. 2) que calcularon la AF generada por TENS convencional (sin IPC) como una función tanto de la profundidad del nervio (D2, distancia de profundidad hasta el nervio desde el electrodo de estimulación cutánea) como de la distancia entre los electrodos de superficie de ánodo y cátodo (D1, distancia entre electrodos en el eje x).

La Fig. 4b es una representación gráfica que muestra datos de simulaciones por ordenador que representan los efectos del grosor del IPC (es decir, el grosor de la pared cilíndrica del manguito nervioso) al mejorar la excitabilidad neural ("Max AF") y muestra que, en comparación con el caso de "sin IPC", un grosor de IPC inferior a 0,3 mm aumenta la AF, mientras que un grosor superior a 0,3 mm reduce la excitabilidad neural.

La Fig. 4c es una representación gráfica que muestra datos de simulaciones por ordenador que muestran la Max AF normalizada en función tanto del grosor del manguito nervioso (IPC) como de la distancia de profundidad del nervio desde la superficie de la piel (ND).

La Fig. 5a es un gráfico de datos de simulaciones por ordenador (el modelo de elementos finitos de la Fig. 1a escalado a las dimensiones de una rata), que representa la relación entre la longitud del IPC (tipo manguito) y la distancia entre los electrodos de superficie de estimulación bipolar (similar a la configuración que se muestra en la Fig. 1c).

La Fig. 5b es un gráfico de datos de simulaciones por ordenador (el modelo de elementos finitos de la Fig. 1a escalado a las dimensiones de un ser humano) de la estimulación nerviosa transcutánea mejorada (eTENS), que están de acuerdo con los hallazgos de un modelo experimental de rata (es decir, el resultado de la Fig. 5a).

La Fig.6a es un gráfico de datos de un modelo por ordenador de eTENS (escalado a las dimensiones de una rata) que implica una estimulación de superficie monopolar en donde el electrodo de superficie (área = 1 mm x 1 mm) y el IPC (longitud del manguito nervioso, NCL = 1 mm ) son de dimensiones similares y están inicialmente alineados tal como se muestra en el diagrama insertado (desalineación = 0 mm) y en donde se calcula la excitabilidad relativa (% AF normalizada a TENS sin IPC) a medida que el IPC se desplaza a lo largo del nervio (el electrodo de superficie está estacionario) de modo que la desalineación aumenta de 0 mm a 6,5 mm.

La Fig.6b es un gráfico de datos de un modelo por ordenador de eTENS (escalado a las dimensiones de una rata) que implica una estimulación de superficie monopolar, en el cual las dimensiones del electrodo de superficie (área = 1 mm x 1 mm) son más pequeñas que el IPC (longitud del manguito nervioso, NCL = 5 mm), y en donde el IPC se desplaza a lo largo del nervio (el electrodo de superficie está estacionario), de modo que la desalineación aumenta de 0 mm a 6,5 mm.

La Fig. 7 es un gráfico de datos relacionados con los efectos de la conductividad eléctrica del IPC (el modelo de estimulación monopolar de la Fig. 6) sobre la excitabilidad neural relativa en %, ya que los valores de conductividad aumentaron de 9,43e-14 a 9,43e+11.

La Fig. 8 es un gráfico de datos de un modelo por ordenador de eTENS (el modelo de estimulación monopolar de la Fig. 6), donde se simularon los efectos de la longitud del IPC sobre la excitabilidad relativa para un IPC con un grosor del manguito nervioso de 0,02 mm (NCT, véase la Fig.4b), y donde la longitud del IPC ('manguito alrededor del nervio') aumentó de 0 mm (condición básica sin IPC) a 10 mm para 4 casos diferentes de profundidad del nervio (ND): 2 mm, 3,5 mm, 5 mm y 10 mm desde la superficie de la piel.

La Fig. 9a es un gráfico de datos de un experimento realizado en una rata anestesiada, donde se colocó un electrodo de superficie (5 mm x 5 mm) en la superficie posterior-medial de la extremidad trasera para estimular el nervio tibial posterior y un se insertó un par de alambres de acero inoxidable aislados en el pie ipsilateral para medir la activación muscular (EMG). El electrodo "anódico" de retorno era una aguja insertada percutáneamente a través de la almohadilla de grasa abdominal, ipsilateral a la pata estimulada.

La Fig. 9b muestra la configuración experimental de una simulación por ordenador, donde se colocó un electrodo de superficie (10 mm x 10 mm) sobre una matriz de nervios periféricos (diámetro = 1 mm, longitud = 100 mm) y se situó el nervio objetivo (a1) directamente debajo del electrodo de estimulación a una profundidad de 3 mm desde la superficie de la piel. Existían nervios adicionales situados tanto en forma vertical (a2 a a5) como lateral (a12 a a15) con respecto a a1. La distancia entre cada nervio era de 10 mm.

La Fig. 9c es un gráfico de datos derivados de la simulación por ordenador de la Fig. 9b, donde el nervio objetivo (a1) muestra un aumento de la AF que alcanza su punto máximo cuando la longitud del IPC se encuentra entre 10 y 40 mm, mientras que los nervios no objetivo muestran una menor AF, lo que aumenta tanto la sensibilidad como la especificidad, respectivamente, del electrodo de estimulación.

La Fig. 10a es una vista esquemática del sistema que contiene puntos de referencia neuroanatómicos relevantes para la neuromodulación eléctrica de la vejiga urinaria, con la vejiga urinaria y la uretra inervadas por los nervios pélvico y pudendo, respectivamente.

La Fig. 10b representa esquemáticamente el nervio tibial posterior (PTN) y el nervio safeno descendiendo por la cara posterior medial de la pierna humana. El PTN se divide en la rama del nervio plantar medial, la rama del nervio plantar lateral y los nervios calcáneos; mientras que el nervio safeno (rama cutánea del nervio femoral) inerva la piel y las capas de tejido subyacentes a lo largo de la superficie medial posterior del área de la parte inferior de la pierna/tobillo/pie. Las ubicaciones de implante candidatas, adecuadas para los manguitos nerviosos (que pueden servir como el IPC de la presente invención), se muestran próximas a los nervios individuales.

La Fig. 11 muestra esquemáticamente las raíces nerviosas espinales que convergen para formar los nervios pudendo (S2-S4) y tibial posterior (L4-S2). Dos objetos colocados quirúrgicamente (p. ej., manguitos nerviosos) están indicados como IPC (10f y 10g) en las raíces S3 y L4, respectivamente.

La Fig. 12 es un conjunto de gráficos de datos experimentales que caracterizan los efectos de la estimulación del PTN en la vejiga de ratas anestesiadas con uretano. A 5 Hz de estimulación del PTN (traza superior) aparecieron tanto inhibición aguda durante la estimulación (barra negra) como inhibición prolongada después de la estimulación (barra gris etiquetada como POST-STIM). A 50 Hz de estimulación del PTN (traza inferior), solo apareció excitación posterior a la estimulación (barra gris etiquetada como POST-STIM).

Las Figs. 13a, b, c son gráficos que muestran datos resumidos de estimulación eléctrica de (A) PTN, (B) nervio plantar medial (MPN) y (C) nervio plantar lateral (LPN) en ratas anestesiadas (p. ej., resumidos utilizando datos brutos tales como los observados en la Fig. 12). Se observa inhibición de la vejiga (definida por el % de reducción en la tasa de contracción de la vejiga (BRC) con respecto al valor inicial) durante la estimulación a frecuencias más bajas (p. ej., 5 Hz a 20 Hz), mientras que se observa excitación de la vejiga a 50 Hz para la estimulación del PTN y del LPN.

Las Figs. 14a, b, c son gráficos de datos resumidos del porcentaje de experimentos (11 ratas en total) que mostraron una reducción aguda de la BRC (es decir, inhibición aguda de la vejiga) durante cada prueba de estimulación de 10 minutos del PTN, MPN y LPN en ratas anestesiadas.

Las Figs. 14d, e, f son gráficos de datos resumidos del porcentaje de experimentos (11 ratas en total) que mostraron una reducción prolongada de la BRC (es decir, inhibición prolongada de la vejiga) después de cada prueba de estimulación de 10 minutos del PTN, MPN y LPN en ratas anestesiadas.

La Fig. 15 es un gráfico de datos experimentales de una rata anestesiada, donde la estimulación eléctrica (0,3 mA, 5 Hz) del nervio safeno (se accedió a la rama por debajo de la rodilla) dio como resultado una disminución aguda del 25% en la BCR durante la estimulación, como evidencia la traza superior, mientras que la traza intermedia muestra otra actividad registrada y la traza inferior muestra la duración del tren de pulsos.

La Fig. 16 muestra realizaciones ilustrativas alternativas de diferentes patrones de estimulación eléctrica de nervios que se pueden usar con la presente invención para mejorar diversas terapias de neuromodulación.

La Fig. 17 es un diagrama de bloques de flujo lógico que muestra un método para proporcionar tratamiento a un paciente.

La Fig. 18a es un diagrama esquemático de un sistema de estimulación de tejido que puede usarse para poner en práctica la presente invención y que incluye la provisión de estimulación de tejido.

La Fig. 18b es un diagrama esquemático de un sistema de estimulación de tejido que incluye un sistema de estimulación eléctrica implantable que puede usarse para realizar la presente invención.

La Fig. 19 es un diagrama esquemático de un sistema de estimulación nerviosa alternativo que puede usarse con estimulación transcutánea y conexiones transcutáneas para realizar la presente invención.

La Fig.20a es un diagrama esquemático de una realización de un sistema para la activación selectiva de múltiples nervios (basada en eTENS) usando un paradigma de estimulación bipolar.

La Fig.20b es un diagrama esquemático de una realización de un sistema para la activación selectiva de múltiples nervios (basada en eTENS) usando un paradigma de estimulación monopolar.

La Fig.21 es un diagrama esquemático del sistema de estimulación nerviosa transcutánea mejorada (eTNS) para activar eléctricamente el tejido nervioso en lugares del cuello y la parte superior del tórax que son relevantes para modular los nervios que residen en esas áreas.

La Fig. 22a es un diagrama de flujo de bloques lógicos para un método de uso del sistema eTNS para estimular el uso de más de un IPC.

La Fig.22b es un diagrama de flujo de bloques lógicos para un método de uso del sistema eTNS como prueba de selección médica.

La Fig. 22c es un diagrama de flujo de bloques lógicos para un método para proporcionar un primer tratamiento de estimulación y un segundo tratamiento de estimulación para proporcionar una terapia.

La Fig. 23a es un diagrama esquemático de una realización del sistema sujeto en donde una pluralidad de IPC proporciona la configuración de un campo eléctrico.

La Fig.23b es un diagrama esquemático de una realización alternativa del sistema sujeto en donde una pluralidad de IPC proporciona la configuración de un campo eléctrico.

La Fig. 24a es un diagrama esquemático de una realización de un controlador para un sistema TNS portátil. La Fig. 24b es una vista esquemática en perspectiva de un sistema TNS portátil.

La Fig. 24c es una vista esquemática en perspectiva de un estimulador para proporcionar estimulación de tejido utilizando al menos un estimulador.

La Fig. 24d es una vista esquemática en perspectiva de un estimulador para proporcionar estimulación de tejido utilizando dos estimuladores.

Las Figs. 25a-b son vistas esquemáticas de una realización alternativa de un sistema TNS portátil y un estimulador de matriz de contactos múltiples.

La Fig. 26a es una vista esquemática de una realización de una matriz de estimulador de contactos múltiples y una matriz de IPC de contactos múltiples.

La Fig. 26b es una vista esquemática de una realización de un IPC, en la que el material conductor está limitado a una sola tira conductora.

La Fig. 26c es una vista esquemática de una realización de un IPC, donde se aplica un material aislante a la superficie externa del material conductor.

La Fig. 27 es una vista esquemática de otras realizaciones de plantillas de estimulación.

Las Figs. 28a-e muestran vistas esquemáticas de otras realizaciones de un IPC.

Las Figs. 29a,b,c muestran vistas esquemáticas de otras realizaciones de un IPC.

Las Figs. 30a-d muestran vistas esquemáticas de realizaciones adicionales de un IPC.

La Fig.31 es una vista esquemática de una realización de un IPC, que se usa para lograr una activación nerviosa mejorada mediante estimulación eléctrica transvascular.

La Fig. 32 es una vista esquemática de otra realización más de un IPC.

La Fig. 33 es una vista esquemática de una realización de un componente implantable para su uso con un estimulador externo.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Se hará referencia ahora en detalle a realizaciones ilustrativas de la presente divulgación, cuyos ejemplos se ilustran en los dibujos adjuntos. Siempre que sea posible, se utilizarán los mismos números de referencia en los dibujos para hacer referencia a las mismas partes o a partes similares. Cuando se proporcionan títulos para las diferentes secciones de la divulgación, estos se proporcionan para resaltar ciertos temas de la solicitud y de ninguna manera pretenden restringir o limitar el concepto de la invención.

Las realizaciones de la presente divulgación se refieren en general a sistemas y métodos para modular el tejido mediante el suministro de energía. La modulación/estimulación del tejido, que incluye la modulación nerviosa o neural, puede causar, por ejemplo, inhibición (por ejemplo, bloqueo), excitación, modificación, regulación y/o alteración terapéutica de la actividad y de patrones de actividad. Estos cambios pueden producirse en los sistemas nerviosos central, periférico o autónomo. La modulación del tejido puede incluir proporcionar energía al tejido para crear un cambio de voltaje y, en el caso de un nervio, puede ser suficiente para que el nervio se active o propague una señal eléctrica (potencial(es) de acción). La modulación/estimulación nerviosa también puede adoptar la forma de inhibición nerviosa, que puede incluir proporcionar suficiente energía al nervio para evitar que el nervio propague señales eléctricas. La inhibición nerviosa se puede efectuar utilizando una aplicación de energía aproximadamente continua, o prolongada, y también se puede efectuar mediante la aplicación de suficiente energía para inhibir la función del nervio durante algún tiempo después de la aplicación. Otras formas de modulación neural pueden modificar la función de un nervio, provocando, por ejemplo, un mayor o menor grado de sensibilidad. Tal como se menciona en el presente documento, la modulación de un nervio puede incluir la modulación de un nervio completo y/o la modulación de una parte de un nervio. Por ejemplo, se puede realizar la modulación de una neurona motora que solo produzca cambios en aquellas partes de la neurona que están próximas o distales a la ubicación a la que se aplica un campo de energía.

Las Figs. 1a y 1b muestran una realización de la invención que constituye un sistema y un método novedosos para mejorar la modulación selectiva de tejido biológico objetivo, tal como diversos componentes del sistema nervioso. La Fig. 1a muestra un electrodo de superficie cutánea 14 situado cerca de un objetivo de tejido 12, tal como el nervio tibial posterior. Se logra un aumento selectivo de la excitabilidad neural (es decir, se reduce el umbral de estimulación) colocando un 'implante' 10, biológicamente compatible, lo suficientemente cerca del tejido neural objetivo 12, según se muestra en la Fig. 1b (primer plano del objetivo 12 de la Fig. 1a, que muestra el implante 10 incrustado dentro del epineuro). En determinadas circunstancias, la presencia de este implante 10 también puede aumentar la cantidad de carga eléctrica o energía necesaria para activar los nervios no objetivo 16a, 16b situados en las proximidades del objetivo, lo que favorece una mayor selectividad o especificidad de la estimulación (nota: anatómicamente, las referencias 16a y 16b son vasos sanguíneos de la arteria y la vena tibiales posteriores, sin embargo, en este ejemplo, son tratados como nervios no objetivo con fines ilustrativos). El implante 10 (o componente pasivo implantable "IPC") es al menos parcialmente conductor de la electricidad y tiene al menos una parte conductora. La parte conductora es preferiblemente un material altamente conductor para promover la activación eléctrica del nervio. El IPC no está conectado físicamente a ninguna fuente de energía eléctrica, sino que está posicionado para modificar el campo eléctrico o la energía que afecta el tejido (nervioso) objetivo 12. El IPC puede asegurarse físicamente directamente al tejido nervioso o al tejido conectivo circundante, por ejemplo, por medio de una sutura. El IPC puede tener una porción de conector para ayudar a su implantación y sujeción. En una realización, el IPC sirve para modificar el campo generado por un estimulador 14 localizado cutáneamente.

En otra realización de la invención que puede usarse, por ejemplo, para probar y seleccionar parámetros de terapia, pueden simularse los componentes del sistema y el tejido objetivo, por ejemplo, usando un modelo de elementos finitos de la parte inferior de la pierna humana. Un modelo análogo de elementos finitos de la extremidad inferior humana puede aproximarse a este escenario ajustando el electrodo de superficie virtual a una corriente constante (por ejemplo, -1 mA, cátodo) y la superficie de corte proximal de la pierna virtual como retorno (ánodo). Sin embargo, en el mundo real, el electrodo de retorno se puede colocar en cualquier parte del paciente o, alternativamente, se puede administrar la estimulación cutánea (superficial) mediante un par de electrodos (configuración bipolar). El electrodo 14 puede ser bipolar con partes de ánodo y cátodo (por ejemplo, electrodos de anillo concéntrico), con un material no conductor entre medias, o puede ser monopolar con el electrodo de retorno situado en una posición distal. La Fig. 1a muestra una configuración de electrodo en la que el electrodo 14 está situado al nivel de la piel 20 cerca del IPC 10.

La Fig. 1c muestra una realización alternativa del sistema de estimulación nerviosa mejorado que tiene al menos dos electrodos de superficie 22a, 22b situados en la superficie de la piel 20 con una configuración bipolar donde un electrodo sirve de ánodo (+) y el otro de cátodo (-). Aunque en este ejemplo las longitudes de estimulador L1 y L2 y las anchuras de estimulador W1/W2 se establecen en 5 mm y 2 mm, respectivamente, las anchuras y longitudes de los dos electrodos pueden ser diferentes y los estimuladores de electrodo también pueden tener formas diferentes (en lugar de que ambos sean rectangulares). El IPC 10 se puede implementar como un electrodo de tipo manguito que se materializa como un manguito cilíndrico hueco que envuelve completamente un nervio 12, y está en estrecho contacto con la superficie externa del nervio. La distancia entre electrodos ("IE") está indicada por la flecha de dos puntas D1 situada entre los dos estimuladores 22a, 22b, mientras que la profundidad (distancia entre los estimuladores de superficie y el IPC) está representada por la flecha de dos puntas D2. Una fuente eléctrica 18 está conectada a un par de electrodos cutáneos que se fijan a la piel 20 de un paciente cerca de al menos un IPC 10. Los electrodos pueden incluir al menos un electrodo de ánodo 22a y al menos un electrodo de cátodo 22b, de modo que la corriente fluya a través del tejido entre los al menos dos electrodos y también proporcione estimulación eléctrica al tejido objetivo, tal como el nervio 12, y sea influenciada por al menos un IPC colocado dentro del paciente. Según se mostrará, determinadas características del sistema de terapia (y los parámetros correspondientes del modelo) pueden influir en la capacidad de los estimuladores externos 22a, 22b para estimular el nervio 12. Por ejemplo, a) las anchuras W1, W2 y las longitudes L1, L2 de los estimuladores de electrodos de superficie 22a, 22b, b) la distancia D1 entre los dos estimuladores con respecto a la longitud del IPC, c) la distancia D2 entre al menos un estimulador y el IPC, d) la alineación entre el borde de al menos un estimulador y al menos un borde o "final" del IPC, e) la distancia entre el IPC y el nervio y f) la conductividad del IPC pueden contribuir a mejorar la modulación eléctrica del tejido nervioso 12. Otros factores tales como el grosor, la forma y la orientación del IPC con respecto a al menos un estimulador también pueden alterar la excitabilidad del nervio objetivo. El sistema que se muestra en la Fig. 1b, ilustra a la vez cómo se puede implementar físicamente, cuando se usa para modular la actividad nerviosa de un paciente, y cómo se puede simular como modelo para probar y seleccionar parámetros de terapia. En esta realización, el IPC se modeló como una cubierta cilíndrica hueca colocada alrededor del nervio e incluyendo el contacto con la superficie exterior del mismo.

Una realización de un método para implementar clínicamente el sistema puede implicar un proceso de evaluación que, cuando se usa un IPC, puede denominarse proceso de evaluación de IPC. La etapa inicial del proceso puede incluir la creación de un modelo por ordenador o físico que simule al menos un estimulador, el paciente y el tejido del paciente, al menos uno de un tejido objetivo y no objetivo, y ya sea ningún IPC o al menos un IPC. Cuando se comparan dos simulaciones, una en la que el IPC esté presente y otra en la que el IPC esté ausente, pueden compararse los dos resultados modelados para evaluar el efecto del IPC. En la siguiente etapa, se puede ajustar el modelo para simular cómo un cambio en cada parámetro modelado puede afectar al tejido estimulado y, en consecuencia, se pueden derivar protocolos y parámetros de estimulación adecuados para su uso posterior en un paciente. Luego, en una etapa posterior, se utiliza el modelo y los resultados simulados para personalizar un sistema de estimulación mejorado para su uso con un paciente individual. Los parámetros del modelo se pueden ajustar en función de mediciones del paciente. Por ejemplo, las mediciones del paciente pueden incluir mediciones estructurales y anatómicas obtenidas midiendo físicamente las características del paciente, tal como obteniendo datos detectados que incluyan datos de imagen relacionados con luz/láser, ultrasonido, IRM, rayos X u otra modalidad de obtención de imágenes. Las mediciones del paciente también pueden incluir mediciones funcionales de impedancia, flujo sanguíneo (por ejemplo, medidas de espectroscopia infrarroja), EMG, datos relacionados con la contracción muscular (por ejemplo, de la vejiga), datos relacionados con la capacidad de la vejiga y similares. El proceso de evaluación del IPC puede efectuarse en las etapas 34 y/o 48 de la Fig. 17, y/o puede efectuarse este proceso dentro o fuera de las otras etapas mostradas en la figura. También se pueden utilizar los datos de medición del paciente para ajustar los parámetros del protocolo de estimulación y los componentes del sistema utilizados durante la terapia, de acuerdo con los pacientes individuales. Esto se puede hacer para mejorar la terapia y puede tener lugar durante una etapa inicial de evaluación de la terapia, por ejemplo, tal como en la etapa 250 de la Fig. 22c. Las mediciones del paciente se pueden utilizar de forma intermitente (p. ej., cada 6 meses a un año de PTNS de mantenimiento) para confirmar que se mantienen los ajustes de estimulación adecuados o se requieren modificaciones.

Mediante modelos computacionales pueden demostrarse diversas ventajas de un aspecto de la invención. Las simulaciones apoyan la idea de mejorar selectivamente la excitabilidad neuronal manipulando el gradiente de potencial extracelular que generan los estímulos eléctricos a lo largo del tejido nervioso objetivo. Este gradiente de voltaje se puede caracterizar según un modelo ampliamente referenciado en la literatura para predecir la excitabilidad neural relativa (Rattay, F. (1989). "Analysis of models for extracellular fiber stimulation". IEEE Trans Biomed Eng 36(7): 676­ 682). Esto se conoce como "función de activación" (AF) y se define como la segunda derivada espacial del potencial extracelular a lo largo de un axón.

Los datos de simulación computacionalmente derivados mostrados en las Figs. 2a-8, 9b y 9c se obtuvieron mediante la aplicación de un modelo tridimensional de elementos finitos que consistía en uno o varios electrodos de superficie, un nervio periférico (capas endoneural, perineural, y epineural), un IPC (cilindro hueco tipo manguito o varilla maciza), tejido biológico (dermis, grasa, músculo y hueso) y un gran baño de solución salina. Los estímulos eléctricos se aplicaron de forma monopolar o bipolar. La estimulación monopolar (modelada según la Fig. 1a) se logró colocando el electrodo de superficie en la interfaz de la piel como cátodo y en la superficie de los otros objetos anatómicos (por ejemplo, el extremo distal cortado de la pierna) como ánodo. Para la estimulación bipolar (modelada según la Fig. 1b), se estableció un electrodo como cátodo y el otro como ánodo. Todos los valores de conductividad eléctrica se obtuvieron de la literatura (Yoo y Durand, Selective Recording of the Canine Hypoglossal Nerve Using a Multi-contact Flat Interface Nerve Electrode, IEEE Trans Biomed Eng, 2004). Se utilizó el potencial extracelular resultante (dentro de la región del endoneuro), obtenido del modelo de elementos finitos, para calcular la AF de las fibras nerviosas individuales. En MATLAB esto se calculó como segunda diferencia espacial del potencial extracelular.

En ausencia de un IPC, las señales de estimulación eléctrica proporcionadas por los electrodos de superficie normalmente estimulan el tejido neural objetivo 12 y cualquier nervio no objetivo que se encuentre cerca del estimulador de superficie. Una ventaja de la presente invención es la de proporcionar el IPC para aumentar la excitación neural del nervio, o nervios, objetivo y así modular eficazmente uno o múltiples circuitos neurales que produzcan efectos terapéuticos. Aunque los mecanismos exactos del fenómeno novedoso que constituye la base de este aspecto del sistema y método no se comprenden completamente, puede ser útil conceptualizar el sistema de la siguiente manera. En una realización, el IPC puede actuar para modificar el potencial eléctrico extracelular generado por los electrodos de superficie, con el fin de enfocar el campo eléctrico (es decir, actuar como un "pararrayos"), y así "mejorar" la segunda derivada espacial de este campo a lo largo de un nervio objetivo determinado. Esta mejora se puede ver en relación con los cambios en la función de activación (AF) del nervio. La AF se usa comúnmente para cuantificar la excitación del tejido nervioso. De esta manera, la presente invención puede servir para proporcionar diversas ventajas tales como enfocar el campo hacia un tejido objetivo previsto y alejarlo del tejido adyacente para producir una terapia mejorada, con menos efectos secundarios provocados por la estimulación. Otra ventaja es que el sistema y el método permiten que la terapia eléctrica utilice menos energía, en uno o más estimuladores, con el fin de administrar la terapia y obtener un efecto dado que, normalmente, no se puede lograr sin más energía, o que puede no ser alcanzable en absoluto en ausencia del IPC. El uso de menos energía en el lugar de estimulación también proporciona otras ventajas tales como una mayor comodidad para el paciente.

Se pueden obtener ventajas adicionales si se configuran las características físicas del IPC para un mejor rendimiento, tal como puede ocurrir en diversas realizaciones como parte de la etapa 48 de la Fig. 17, o la etapa 250 de la Fig.

22c. Por ejemplo, según se mostrará, el IPC puede proporcionar mayores mejoras del rendimiento cuando tiene un tamaño, forma, material y propiedad eléctrica apropiados (por ejemplo, mayor conductividad que el tejido circundante). Cuando se configura de acuerdo con ciertas consideraciones (p. ej., tamaño y ubicación de al menos un estimulador), la presencia del IPC 10 puede reducir el umbral de activación neto del tejido neural objetivo. La "modificación" de un campo de estimulación, de acuerdo con la presente invención, puede incluir modular funcionalmente (por ejemplo, redireccionar, enfocar, retransmitir, dar forma y/o tener un efecto sobre) el campo de estimulación de modo que la energía que llega al tejido objetivo mejore los efectos del estímulo aplicado en un grado mayor de lo que se puede lograr en ausencia del IPC.

Una realización de la invención comprende la implantación de un IPC, según se muestra en el bloque 30 de la Fig. 17 (por ejemplo, se coloca quirúrgicamente un manguito metálico para nervios alrededor de una rama específica del nervio), que será utilizado en conjunción con diversos dispositivos de estimulación eléctrica transcutáneos, percutáneos, implantados, u otros, tal como en la etapa 36. Estos pueden incluir dispositivos convencionales de estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS), electrodos de cables de contacto múltiple implantados (p. ej., el dispositivo Medtronic Interstim), sistemas de estimulación nerviosa intravascular y sistemas de estimulación cerebral profunda. También se pueden usar diversos parámetros físicos del IPC (por ejemplo, forma, longitud, ancho, espesor, densidad, curvatura, material(es), resistividad/conductividad, permitividad relativa) para configurar, mejorar y/o modificar campos y, en el bloque 34, se puede establecer o ajustar el parámetro en relación con al menos un estimulador (es decir, "emparejamiento estimulador-IPC"). En algunas realizaciones, los campos pueden producirse mediante estimuladores eléctricos o estimuladores magnéticos tales como los que se utilizan en la estimulación magnética transcraneal (TMS). Cuando se usa con dispositivos de estimulación magnética, el IPC se puede configurar, posicionar y orientar con respecto a la 1 o más bobinas que generan uno o más campos de estimulación. Cuando se utiliza el IPC con estimuladores de TMS, el método y el sistema pueden denominarse TMS mejorado (eTMS). Cuando se pone en práctica como parte de una realización de eTMS, el IPC puede construirse utilizando un material con una conductividad eléctrica más baja que el utilizado para eTENS. En una realización, la fuente eléctrica 18 de la Fig. 1c puede ser reemplazada por una fuente magnética que utiliza bobinas magnéticas como estimuladores 22a, 22b, (y que puede estar separada del IPC por distancias representadas por los parámetros denominados D2 D3). Cuando se establece la configuración de la Fig. 1c como modelo, con la fuente eléctrica 18 reemplazada por al menos una fuente magnética, los parámetros adicionales del modelo se pueden relacionar con la fuerza, orientación, distancia (por ejemplo, D2/D3), ubicación tridimensional y forma de una o más bobinas magnéticas. En la Fig.21 se muestra el uso de un estimulador magnético con al menos una bobina 152, con respecto a proporcionar estimulación vagal a un paciente, por estimulación del Implante # 3142c, (lo cual puede ser realizado por un dispositivo 400' tal como el que se muestra en la Fig. 24c).

Objetivos. Los objetivos para una excitación mejorada pueden incluir cualquier componente anatómico del sistema nervioso humano, cuya activación puede usarse para modular circuitos o reflejos neurales para lograr un efecto clínico o terapéutico deseado. Estos objetivos pueden incluir uno o múltiples nervios del sistema nervioso periférico o una cadena nerviosa simpática y/o todas las correspondientes estructuras y nervios en comunicación con la cadena nerviosa simpática. Ciertos objetivos pueden ser objetivos muy ventajosos para la presente invención, tales como objetivos que se muevan o giren u objetivos que sean pequeños. Por ejemplo, puede ser más fácil estimular un IPC implantado en una parte del globo ocular, que esté acoplado a un estimulador situado fuera del globo ocular, que intentar implantar crónicamente un electrodo que sea capaz de transmitir energía a lo largo de una trayectoria que requiere que el electrodo permanezca fijo e ininterrumpido durante un período de tiempo. Otro ejemplo es un objetivo que puede estar dentro del sistema vestibular, o un nervio facial o craneal que sea propenso a moverse, lo que dificultaría el uso de un electrodo fijo relativamente más grande. Otro objetivo puede estar en el pie, o cerca de un tobillo, donde el uso de un pequeño IPC con un estimulador externo no será propenso al mismo daño o riesgo de migración de electrodos que un electrodo que esté atado a un estimulador y que experimenta fuerzas de cizalladura y tracción.

Afecciones. Las afecciones médicas que pueden tratarse con los métodos del presente sistema y método incluyen una serie de afecciones tales como, aunque sin limitación, esqueléticas, inmunológicas, vasculares/hematológicas, musculares/conectivas, neurológicas, visuales, auditivas/vestibulares, dermatológicas, endocrinológicas, olfativas, cardiovasculares, reproductivas, sexuales, urinarias, psicológicas, gastrointestinales, respiratorias/pulmonares, inflamatorias, infecciosas (bacterianas, víricas, fúngicas, parasitarias), traumáticas, iatrogénicas, inducidas por fármacos y neoplásicas. A lo largo de la presente memoria se describen otras afecciones a las que se puede aplicar la tecnología.

Tratamiento. Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" de una afección médica abarca la regulación, prevención, mejora, alivio de los síntomas, reducción de los efectos y/o diagnóstico de una afección médica. Como se usa en el presente documento, el término "afección médica" abarca cualquier afección, enfermedad, trastorno, función, anomalía o déficit influenciados por el sistema nervioso. Adicionalmente, los métodos de la presente divulgación se pueden usar para tratar más de una afección médica al mismo tiempo. Los ejemplos no limitantes de afecciones médicas que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención incluyen afecciones genéticas, esqueléticas, renales, dentales, inmunológicas, vasculares o hematológicas, musculares o conectivas, neurológicas, oculares, visuales (tratadas con o sin estimulación visual concurrente), auditivas o vestibulares, acúfenos (tratados con o sin estimulación auditiva concurrente), afecciones médicas dermatológicas, endocrinológicas, olfativas, cardiovasculares, reproductivas, urinarias, fecales, psicológicas, gastrointestinales, respiratorias/pulmonares, neoplásicas o inflamatorias. Adicionalmente, la afección médica puede ser el resultado de cualquier etiología, incluidas las vasculares, isquémicas, trombóticas, embólicas, infecciosas (incluidas las bacterianas, víricas, parasitarias, fúngicas, por abscesos), neoplásicas, inducidas por fármacos, metabólicas, inmunológicas, colágenas, traumáticas, quirúrgicas/iatrogénicas, idiopáticas, endocrinológicas, alérgicas, degenerativas, congénitas, o causas anormales de malformaciones.

Adicionalmente, el tratamiento puede incluir estimulación. La estimulación puede incluir cualquier tipo de modulación de actividades relacionadas con fisiología o biología. Por lo tanto, puede usarse indistintamente estimulación y modulación cuando la intención es describir la influencia sobre el tejido humano de un campo generado. A lo largo de la presente memoria se describen otras afecciones a las que se puede aplicar la tecnología para el "tratamiento" de las mismas.

Componente de implante. El componente implantado, que a menudo se denomina componente pasivo implantable "IPC", puede ser tan simple como un elemento conductor pasivo. El IPC también puede tener una estructura de seguridad, tal como unas solapas, que se pueden plegar mecánicamente para colocar y asegurar el IPC en su lugar. El IPC puede tener al menos un orificio de sutura para asegurar el IPC en su lugar. Los IPC pueden tener muchas formas y tamaños y pueden tener dimensiones físicas configuradas según el tejido objetivo donde se utilizarán, la distancia del objetivo al estimulador y el tamaño del estimulador, así como otros factores. El IPC puede tener superficies y partes conductoras y no conductoras, así como más de una parte conductora que no sea eléctricamente continua con una sección conductora diferente. Cuando un IPC tiene circuitos activados por campos eléctricos o magnéticos, o de algún otro modo, el IPC se convierte en un componente activo implantable "IAC". El IPC puede tener partes configuradas para poder unir al IPC generadores de impulsos implantables permanentes, en el caso de que la estimulación cutánea del IPC sea ineficaz, o se vuelva ineficaz con el tiempo.

Parejas de estimulador-IPC. Se pueden seleccionar o ajustar al menos un estimulador y al menos un IPC para que funcionen de la manera prevista para proporcionar estimulación a un tejido objetivo. Por ejemplo, una pareja de estimulador-IPC puede incluir un estimulador que tenga una dimensión física establecida con relación al IPC de tal modo que ambos estén "emparejados". Adicionalmente, se puede configurar una pareja de estimulador-IPC de tal modo que el estimulador y el IPC tengan al menos un borde alineado, lo que ha demostrado, en algunos casos, proporcionar una mayor mejora de los efectos sobre el objetivo en el campo de estimulación.

Campos eléctricos y orientaciones del IPC-estimulador. Diversos tipos de señales inductoras de campo pueden incluir señales eléctricas, magnéticas o ambas. En algunas realizaciones, una señal de modulación puede incluir una amplitud moderada y una duración moderada, mientras que, en otras realizaciones, una señal de modulación puede incluir una amplitud más alta y una duración más corta. Diversas amplitudes y/o duraciones de señales inductoras de campo proporcionadas por estimuladores tales como los estimuladores 88, 90 pueden resultar en señales de modulación funcionales (es decir, de superumbral). Que una señal inductora de campo alcance el nivel de una señal de modulación puede depender de muchos factores (p. ej., la distancia hasta el nervio en particular que se vaya a estimular; si el nervio está ramificado; la orientación del campo eléctrico inducido con respecto al nervio; el tipo de tejido existente entre los estimuladores de electrodo y el nervio; el tamaño del IPC; la idoneidad del emparejamiento entre el estimulador y el IPC, etc.). Que una señal de inducción de campo constituya una señal de modulación (que da como resultado un campo eléctrico que puede causar modulación nerviosa) o una señal de submodulación (que da como resultado un campo eléctrico que no pretende causar modulación nerviosa) puede depender de la alineación adecuada de al menos un borde del IPC y del estimulador.

La Fig. 2a muestra un gráfico de los resultados de una AF modelada de un solo axón situado dentro del nervio tibial posterior (PTN) en respuesta a un pulso de corriente simulado (-1 mA) aplicado por un estimulador de electrodo de superficie. Se utilizó un modelo computacional de elementos finitos para probar la idea de mejorar la excitabilidad del PTN. El modelo consistía en una extremidad inferior humana reconstruida en 3 dimensiones con un electrodo de superficie colocado sobre el PTN. El ánodo era la superficie de corte proximal de la parte inferior de la pierna (más alejada del electrodo de superficie). Tal como se indica en la Fig. 1a, se simuló el IPC 10 como un material altamente conductor colocado muy cerca del nervio y se modeló como una varilla con un diámetro = 0,2 mm y una longitud = 5 mm. El gráfico muestra los efectos simulados de variar la distancia entre el IPC 10 y el nervio objetivo 12 sobre la AF calculada. En todas las simulaciones se utilizó el valor máximo de AF para determinar y comparar la excitabilidad del nervio objetivo. La AF se calculó para una serie de simulaciones, en las que la distancia entre el implante y el PTN se reducía de 8 mm (fuera del epineuro) a 0 mm (contacto directo con el haz de nervios, perineuro). Los resultados de la Fig. 2a indican que el implante (IPC), para la longitud, el diámetro, la forma y la conductividad dados, comienza a mejorar la excitabilidad neural a una distancia de aproximadamente 3 mm del nervio. Esta mejora continúa aumentando hasta casi 8 veces cuando el implante está incrustado dentro de la capa de tejido conectivo que rodea al nervio mismo (el "epineuro"). El gráfico sugiere que usando esta configuración se obtiene un gran beneficio a medida que la distancia del IPC al nervio se reduce por debajo de 2 mm. Las modificaciones al modelo (p. ej., el tamaño y la ubicación del estimulador, IPC o nervio) pueden cambiar la forma del gráfico.

La Fig. 2b muestra los resultados simulados que reflejan los cambios en la AF a medida que aumenta la distancia entre la combinación IPC y nervio ("Implante Nervio") y al menos uno de los electrodos de estimulación. Los efectos del implante sobre la excitabilidad neural fueron cuantificados comparando la AF máxima del caso de control (etiquetado como "sin IPC" en la figura) con el caso en donde se colocó un IPC muy cerca del nervio (es decir, dentro del epineuro). Los resultados de este modelo computacional muestran que el implante provocó un aumento del 184% en la AF para un nervio situado a 7 mm de la superficie de la piel (es decir, del electrodo de estimulación). En comparación con el nervio sin IPC (etiquetado como 'sin IPC', línea discontinua), la AF es consistentemente mayor con el IPC colocado cerca del nervio (etiquetado como "IPC dentro del epineuro", línea continua). Adicionalmente, con una distancia entre estimulador e IPC de 30 mm, la AF lograda por el IPC es similar a la AF lograda con una distancia entre estimulador y nervio inferior a 10 mm, cuando no se usa IPC.

Repetidas simulaciones por ordenador, con distancias entre estimulador y nervio de hasta 3 cm (según la Fig. 2b), mostraron que la AF cae bruscamente desde los 15 mm iniciales y alcanza un valor asintótico a los 25 mm aproximadamente. Esta tendencia es la misma en ambos casos (con y sin IPC), pero muestra claramente que el IPC mejora la excitabilidad neural en todas las profundidades del nervio.

La Fig. 3a muestra los resultados modelados de la "excitabilidad relativa" del nervio objetivo, calculada como la relación de la AF en una condición de "IPC presente (varilla)" en comparación con una condición de "IPC ausente (sin varilla)" (véase la Fig.2b). La pendiente positiva indica que el efecto de excitabilidad neural mejorada debido a la IPC es relativamente mayor para los nervios situados más lejos del estimulador de electrodo de superficie. Según la Fig.

3a, los resultados de la simulación sugieren que, mediante el uso de un IPC, puede reducirse significativamente la amplitud de estimulación requerida para la activación nerviosa transcutánea. Por ejemplo, la Fig. 3a sugiere que la amplitud de estimulación en la superficie puede reducirse aproximadamente a la mitad o a un cuarto de la intensidad de estimulación original, ya que la excitabilidad relativa (RE) se mueve entre aproximadamente 1,8x y aproximadamente 4x.

La Fig. 3b muestra los efectos de la conductividad eléctrica del IPC (implante tipo varilla) sobre la RE (excitabilidad relativa) del nervio objetivo. La mejora de la excitabilidad neuronal (cuantificada como la excitabilidad relativa) es máxima cuando la conductividad eléctrica del IPC es igual o superior a 4E+2 S/m (o aproximadamente 1,00E+3 en el gráfico). Este límite inferior corresponde a una conductividad eléctrica que es aproximadamente 5 órdenes de magnitud mayor que la del nervio (p. ej., el epineuro). Estos resultados sugieren que la mayoría de los metales altamente conductores servirían como materiales de IPC apropiados para mejorar la TENS, siendo el platino o el oro buenos candidatos. Por supuesto, se pueden usar diversas aleaciones conductoras, y materiales semiconductores adecuadamente dopados, para crear al menos partes del IPC.

La Fig. 4a muestra los efectos de la profundidad del nervio (desde la superficie de la piel) sobre la distancia entre electrodos entre dos estimuladores de electrodos de superficie (estimulación bipolar, véase la Fig. 1c). El efecto se cuantificó por la AF máxima calculada a partir de simulaciones por ordenador del PTN de rata, que simplemente incluía estimuladores y no incorporaba la colocación subcutánea de un IPC. Estos resultados son relevantes para las realizaciones de estimulación transcutánea de la invención que tienen electrodos de superficie bipolar. El modelo de elementos finitos con configuración monopolar que se ilustra en la Fig. 1a, y que se utilizó para generar los resultados presentados en las Figs. 2a, 2b y las Figs. 3a, 3b, fue modificado para aproximarse a la estimulación eléctrica transcutánea del PTN en una rata. Esta modificación simplemente implicó escalar todos los componentes del modelo al de los roedores: radio del nervio (0,38 mm), profundidad del nervio (1,5 mm), grosor de la piel (0,46 mm), par de electrodos de superficie (2 mm x 1 mm) que comprende los electrodos anódico y catódico. Los resultados de este modelo por ordenador indican que la activación nerviosa óptima (AF máxima) se logra cuando la distancia entre electrodos (estimuladores) se aproxima a la profundidad del nervio desde la superficie de la piel (1 a 3 mm). Se observa que la AF máxima a una distancia de 1 mm entre estimuladores indica una excitación neural muy baja para todas las profundidades nerviosas. Esto sugiere que la corriente eléctrica está efectivamente en cortocircuito entre los electrodos catódico y anódico. Cuando también se utiliza un IPC, la forma de la gráfica puede verse afectada por las dimensiones físicas del IPC y los estimuladores, tanto en términos absolutos como relativos.

Estos resultados indican que los nervios más profundos son más fácilmente activados por pares de electrodos bipolares cuando se utiliza una mayor separación. En una realización del sistema 6 , que se muestra en la Fig. 1c, la distancia D1 entre estimuladores debe variarse proporcionalmente a la distancia D2 entre el estimulador y el nervio. Los efectos relacionados con la separación de los electrodos de superficie, en relación con la profundidad del tejido objetivo estimulado, pueden ser aplicables tanto si se usa un IPC como si no. En general, si los electrodos se colocan más juntos, el área de mayor densidad de corriente será relativamente superficial, mientras que los electrodos más espaciados harán que la densidad de corriente sea mayor en el tejido más profundo. El tamaño del estimulador de electrodos también cambiará la densidad de corriente, y los electrodos más grandes disminuirán la densidad de corriente en relación con los electrodos más pequeños. En consecuencia, colocar un electrodo más pequeño más cerca del nervio o IPC, con un electrodo más grande (electrodo dispersivo) alejado (más lejos) del objetivo de tejido debería hacer que la densidad de corriente sea mayor cerca del electrodo más pequeño (cerca del objetivo de tejido). Por lo tanto, las características de tamaño y posición del electrodo aplicado por vía cutánea alterarán las características de densidad y trayectoria de la corriente. Cuando se utiliza un IPC, esta relación también debe ser considerada en relación con las especificaciones del IPC. Si el IPC y los estimuladores están "emparejados" con respecto a ciertas características, para aumentar la efectividad de la estimulación, entonces estos emparejamientos deben considerarse con respecto a factores tales como la profundidad del IPC/nervio, y pueden formar parte de la etapa 250. La estimulación de un nervio más profundo puede requerir una mayor separación de los estimuladores de superficie, lo que a su vez puede requerir una mayor longitud del IPC. Estas, así como otras consideraciones, pueden ser utilizadas en los ajustes de los sistemas de estimulación de la presente invención para proporcionar terapia a un paciente.

La Fig. 4b muestra un gráfico de resultados de simulación generados computacionalmente que explora el efecto del espesor del IPC. Estos resultados son relevantes y se pueden utilizar para guiar el ajuste de las características de la forma del IPC. En lugar del IPC modelado como una varilla cilíndrica sólida colocada dentro del epineuro (Fig. 1a), el IPC se modeló como un simple manguito cilíndrico envuelto alrededor del nervio (Fig. 1b). Este diseño práctico y simple se utiliza actualmente en muchos electrodos de manguito implantables en nervios. Con la longitud del manguito ajustada a 5 mm, se varió el grosor del cilindro desde cero (ausencia de IPC) hasta 1,2 mm. Los resultados de este estudio sugieren que la excitabilidad neuronal se mejora al máximo con IPC más delgados (por ejemplo, 20 pm de espesor), al menos en el caso de implantes con una longitud de 5 mm y una profundidad de nervio relativamente poco profunda de 2 mm. Varias formas diferentes de modificar las características físicas del IPC también pueden servir para aumentar la excitabilidad, además de ajustar la característica de forma para crear un IPC delgado. Por ejemplo, seleccionando las características físicas del IPC de modo que el IPC sea una malla, o utilizando un material con diferente conductividad eléctrica, también se puede conseguir una excitabilidad mejorada. En una realización, el uso de un material de malla, que disminuye la masa del implante, aumenta la flexibilidad y adaptabilidad del IPC y aumenta la comodidad del paciente, o tiene las ventajas de mejorar el rendimiento del sistema y disminuir la probabilidad de eventos adversos. Adicionalmente, debe tenerse en cuenta que un grosor de IPC inferior a 0,3 mm aumentaba la AF, mientras que un grosor superior a 0,3 mm reduce la excitabilidad neural. Cuando se usa una configuración de estimulación bipolar, un sistema de terapia puede depender de diferentes espesores de IPC para activar "selectivamente" los nervios objetivo. Dado que se descubrió que el aumento del espesor del IPC por encima de una cierta dimensión (por ejemplo, espesor de IPC = 0,3 mm) aumenta el umbral de activación en lugar de disminuirlo, se puede usar un IPC de mayor espesor, por encima de ese umbral de espesor, para suprimir la activación de nervios adyacentes no objetivo en esa profundidad particular de los nervios. Se puede usar un IPC más delgado en el nervio objetivo, configurado para aumentar la excitabilidad del nervio.

La Fig. 4c es una representación gráfica que muestra datos de simulaciones por ordenador que implican un estimulador monopolar, utilizado para activar un nervio periférico, colocado a distintas profundidades. En esta realización, la MAF normalizada aumentó a medida que disminuía el grosor del IPC (implante de tipo manguito), a profundidades de nervio (ND) de 2 mm y 3,5 mm. Los efectos mejorados de la reducción del grosor del IPC a estas profundidades de nervio relativamente pequeñas corroboran las simulaciones de los presentes autores que utilizaron estimuladores bipolares (Fig. 4b). Sin embargo, a profundidades del nervio mayores (5 mm y 10 mm), la MAF normalizada aumentó a medida que aumentaba el grosor del IPC. Esta mejora de la excitabilidad neural indica que una mayor conductividad eléctrica general del IPC puede jugar un papel importante para los nervios situados relativamente más lejos de la superficie de la piel. Como resultado, esto sugiere que la activación eTENS de los nervios a profundidades del nervio relativamente mayores puede mejorar aún más, por ejemplo, mediante el uso de diferentes materiales del IPC (p. ej., con mayor conductividad eléctrica) y dimensiones más grandes (p. ej., la longitud, véase la Fig. 8).

La Fig. 5a muestra un gráfico de resultados simulados de las combinaciones óptimas de distancia entre electrodos y longitud de IPC para lograr una activación de nervios periféricos eficaz (es decir, el umbral de activación más bajo). En un modelo de estimulación del PTN de rata (p. ej., según la configuración de la Fig. 1b) el pico de cada traza corresponde a una longitud de IPC que es muy similar en dimensiones físicas a la distancia entre electrodos. Los datos sugieren que la mejora de la excitación neural aumenta cuando la distancia entre electrodos se aproxima, o es ligeramente inferior, a la longitud del IPC, para el intervalo de longitudes de IPC mostrado. Se estudiaron los cambios de la AF en respuesta a la variación de la longitud del implante entre 0 mm (sin implante) y 15 mm. Estas simulaciones se repitieron con diferentes distancias entre electrodos: 2,75 mm, 5 mm y 7,5 mm. Con cada distancia entre electrodos y la configuración bipolar dada, la AF máxima se alcanzó cuando la longitud del implante se aproximaba a esta distancia (por ejemplo, 8 mm de longitud del implante para una distancia entre electrodos de 7,5 mm). En consecuencia, en un sistema 6 para proporcionar terapia eTENS, se puede establecer la longitud del IPC en proporción a la distancia entre al menos 2 estimuladores, por ejemplo, siendo igual o ligeramente menor que la distancia entre los dos electrodos.

En la Fig. 5a, los puntos de datos de cero mm son equivalentes a no usar ningún IPC ("sin IPC"). En consecuencia, cualquier sistema y método que utilice un IPC que aumente la AF por encima de la condición sin IPC puede proporcionar una mayor excitabilidad del nervio. Adicionalmente, cualquier AF que esté por debajo de la condición sin IPC, por ejemplo las longitudes de IPC de aproximadamente 12 a 15 cuando la distancia entre electrodos es cualquiera de las probadas en la figura, servirá para disminuir la excitabilidad de ese nervio. En consecuencia, proporcionar unos IPC que provoquen disminuciones de la excitabilidad de los nervios no objetivo puede proporcionar una estrategia para aumentar aún más la activación selectiva de un nervio objetivo. Adicionalmente, incluso cuando no se describe explícitamente en todas las demás figuras de la presente solicitud, cuando la AF cae por debajo de la condición sin IPC, se entenderá que los resultados son relevantes para proporcionar una mayor selectividad a la estimulación del nervio objetivo.

También se llevaron a cabo simulaciones por ordenador adicionales utilizando un único electrodo monopolar de superficie alineado con el centro del IPC 10. La anchura (W) se mantuvo igual, pero se varió la longitud. El electrodo anódico (de retorno) se modeló como colocado lejos del cátodo activo. Los resultados de este estudio mostraron que la AF máxima (es decir, el umbral de estimulación más bajo) se alcanzó cuando la longitud (L) del electrodo único era mayor que el IPC. En otras palabras, cuando el electrodo monopolar encajaba exactamente entre el par de electrodos de la Fig. 1c, no se encontró la activación óptima. Aunque los resultados de la Fig.5a sugieren que la estimulación óptima del nervio se logra cuando los extremos opuestos de cada borde del IPC están alineados (aproximadamente) con los de los electrodos de superficie, esto puede ser cierto para la estimulación bipolar, pero no para la monopolar. Es probable que en una realización de un sistema clínico, los bordes del IPC y al menos de un electrodo deban estar aproximadamente alineados, mientras que la alineación de dos bordes paralelos solo puede mejorar la estimulación bipolar. Los datos iniciales han sugerido que, en el caso de la estimulación monopolar, se obtiene una mayor activación cuando el electrodo monopolar es más largo que el IPC (datos no representados). En consecuencia, en una realización del sistema que usa un electrodo monopolar, al menos la longitud o la anchura del IPC debe ser más grande que el IPC, y adicionalmente solo un borde del IPC deberá estar alineado con el electrodo de estimulación.

La Fig. 5b muestra un gráfico de simulaciones por ordenador, usando el modelo del PTN humano original (intervalo de distancia entre electrodos: 2 cm a 8 cm), que confirma que los resultados del modelo del PTN de rata se traducen en mayores dimensiones físicas.

La Fig. 6a muestra datos de un modelo por ordenador que simuló una eTENS usando un electrodo de superficie monopolar. Cuando ambos bordes del electrodo (longitud de 1 mm a lo largo del nervio) y del IPC (longitud del manguito de nervio de 1 mm) están alineados (desalineación = 0 mm), la AF está en realidad por debajo de la del TENS sin ningún IPC. Sin embargo, a medida que el IPC se mueve a lo largo del nervio, la AF se vuelve aproximadamente 1,25 veces mayor que en la TENS convencional. En este ejemplo (profundidad del nervio = 2 mm), el 'efecto de mejora' del IPC persiste incluso con un espacio entre bordes (distancia entre el borde derecho del electrodo y el borde izquierdo del IPC) de hasta 1 mm (es decir, desalineación = 2 mm). Más allá de esta desalineación, el IPC tiene un efecto insignificante sobre la excitabilidad neuronal. En consecuencia, en una realización del sistema que usa un electrodo monopolar, deberá ajustarse la alineación entre el IPC y el estimulador según la etapa 48 de la Fig. 17, de modo que el espacio entre bordes proporcione una AF mejorada. La profundidad del nervio en este ejemplo fue de solo 2 mm y se pueden simular diferentes resultados para otras profundidades del nervio con el fin de obtener funciones de excitabilidad relativa para esas profundidades que luego pueden ser implementadas por los sistemas de la presente invención.

La Fig.6b muestra datos de un modelo por ordenador que es similar a la Fig. 6a pero con un IPC más largo (longitud del manguito de nervio = 5 mm). Estos resultados muestran que si el IPC es más largo que el electrodo de superficie y que el electrodo se superpone con el manguito de nervio (desalineación de hasta 2,5 mm), la AF del nervio objetivo aumenta entre 1,4 y 1,8 veces con respecto a la TENS convencional. La mejora máxima (la AF aumenta 2,2 veces) se logra cuando el espacio entre bordes (entre los bordes del electrodo y del IPC) se encuentra entre 0,0 mm y 1,0 mm (lo que ocurre cuando la desalineación es de aproximadamente 3 mm). Con espacios entre bordes superiores a 2,5 mm (desalineación superior a 5 mm), el IPC no afecta a la excitabilidad neuronal.

La Fig.7 muestra un gráfico de resultados generados computacionalmente que explora los efectos de la conductividad eléctrica del IPC sobre la excitabilidad neural relativa usando una estimulación monopolar (profundidad del nervio = 2 mm, grosor del IPC 0,02 mm). Con valores de conductividad superiores a 9,43E+2, se observa una excitación neural mejorada (según se muestra en la Fig. 3b). Sin embargo, con valores de conductividad eléctrica comprendidos entre 9,43E-4 y 9,43E-1 se observan efectos insignificantes del IPC (sin cambios en la excitabilidad relativa); mientras que con valores de conductividad por debajo de 9,43E-5 se observa una excitación reducida del nervio sobre el que se ha implantado el IPC. Estos descubrimientos sugieren un sistema y un método novedosos, para aumentar la activación selectiva de un nervio objetivo, en los que se implanta un IPC altamente conductor en el nervio objetivo. Adicionalmente, puede colocarse un IPC poco conductor sobre, o cerca de, uno o más nervios no objetivo para impedir una activación no deseada.

La Fig.8 muestra la relación entre la longitud del IPC y la profundidad del nervio (ND). En este modelo computacional, el IPC era un manguito de nervio con un grosor de 0,02 mm y el IPC+nervio fue situado a 4 profundidades de nervio diferentes: ND = 2 mm, 3,5 mm, 5 mm y 10 mm desde la superficie de la piel. En este ejemplo de estimulación monopolar, los datos indican que el aumento de la longitud del IPC puede aumentar notablemente la excitabilidad neural. Este "efecto de mejora" es más pronunciado para los nervios situados más lejos de la superficie de la piel. Con profundidades del nervio poco profundas (2 mm), los efectos de aumentar la longitud del IPC disminuyen pasados los 4 mm, y el aumento de la excitabilidad neural muestra una meseta de aproximadamente 1,5 veces la TENS convencional (sin IPC). Por el contrario, en ubicaciones más profundas (ND = 10 mm), la AF continúa aumentando hasta longitudes de IPC de 9,5 mm, donde la excitabilidad neuronal alcanza un múltiplo de 6,5 sobre la TENS convencional. En una realización del sistema y del método para proporcionar una estimulación eTENS, se puede ajustar la longitud del IPC según la etapa 48 de la Fig. 17, con el fin de obtener el aumento deseado de la excitabilidad neural. Adicionalmente, para nervios más profundos se deben seleccionar mayores longitudes de IPC, para proporcionar una mayor mejora de la excitabilidad neural. Adicionalmente, para los objetivos nerviosos más profundos, el aumento del grosor del iPc puede proporcionar una mayor excitabilidad del nervio objetivo (la Fig. 4b muestra una mayor MaxAF con un grosor más bajo, en comparación con espesores más elevados, porque el objetivo nervioso era relativamente superficial).

La evidencia que respalda la capacidad del IPC para proporcionar una mayor excitabilidad también se obtuvo de estudios in vivo (rata anestesiada). Se colocó un electrodo de estimulación de superficie monopolar (catódico) (5 mm x 10 mm) sobre el NPT de la pierna izquierda, inmediatamente rostral al calcáneo (hueso del tobillo). El electrodo de retorno (ánodo) se conectó a una aguja insertada a través de la almohadilla de grasa abdominal, ipsilateral al electrodo de cátodo activo. Se insertaron un par de alambres desenvainados de acero inoxidable en el pie, ipsilateral al electrodo catódico y se conectaron a un amplificador de bajo ruido. Este electrodo se utilizó para registrar el electromiograma (EMG) provocado por la estimulación transcutánea del PTN. Los resultados de un experimento se muestran en la Fig.

9a, que ilustra que la presencia del IPC 10 alrededor del PTN (inmediatamente rostral al tobillo) reduce el umbral de estimulación nerviosa en un 30 % con respecto al observado cuando no se utilizó el IPC.

Las Figs. 9a, b, c muestran los efectos de un IPC sobre las propiedades de captación de la estimulación nerviosa transcutánea. Estos resultados se obtuvieron de experimentos con ratas (Fig. 9a) y simulaciones por ordenador (Fig.

9b, 9c). La Fig. 9a caracteriza la captación de la actividad EMG del pie que fue provocada por PTNS transcutánea, con un IPC (línea continua) y sin un IPC (línea discontinua) colocado alrededor del nervio. El implante se implementó experimentalmente en ratas anestesiadas como un manguito de aluminio. Los datos indican que el IPC 10 de la presente invención puede efectivamente (1) reducir el umbral de estimulación (etiquetado como "A" en la figura) para activar el PTN (2000 uA frente a 2800 uA) y (2) captar más fibras del PTN a partir de la estimulación transcutánea (37 mV frente a 21 mV). La Fig. 9b muestra un diagrama del modelo por ordenador que se utilizó para investigar los efectos del IPC (implantado en a1) sobre la excitabilidad neural de nervios no objetivo (a1-a5 y a12-a15). La Fig. 9c compara la función de activación obtenida computacionalmente (es decir, la excitabilidad nerviosa) de múltiples nervios, de los que uno (a1) ha sido instrumentado con un IPC. A medida que se incrementó la longitud del IPC de 0,1 mm a 4 mm, la excitabilidad del nervio objetivo (a1) mostró un aumento de la AF del 50 % al 100 %; mientras que hubo pocos cambios en la excitabilidad de los nervios no objetivo (a2 a a5, a12 a a15). Adicionalmente, con longitudes de IPC de 10 mm y superiores, las propiedades de excitación de los nervios objetivo (a1) y no objetivo comienzan a divergir de forma espectacular. El cambio porcentual de la AF para a1 alcanza un pico a los 20 mm (aumento del 342 %), mientras que los nervios restantes presentan una disminución del 40 % al 60 % de la excitabilidad más allá de esta longitud de IPC. Estos datos respaldan una realización del sistema y método para proporcionar estimulación eTENS, en donde se sitúa el IPC sobre un nervio objetivo para aumentar la sensibilidad a la estimulación del nervio objetivo y, dentro de ciertos intervalos, el IPC también puede aumentar la especificidad de la estimulación disminuyendo el efecto del campo eléctrico sobre los nervios no objetivo.

Si bien los datos experimentales (Fig. 9A) confirman las mejoras de excitación neural que consigue un IPC colocado alrededor del nervio objetivo (es decir, un aumento de la función de activación), el modelo por ordenador (Fig. 9B) muestra que el IPC puede reducir concomitantemente la excitabilidad de los nervios circundantes (no objetivo). Estos resultados sugieren que la presencia de un único IPC altamente conductor también puede minimizar los efectos secundarios provocados por la estimulación, debido a la activación no deseada del tejido nervioso adyacente. Si bien el mecanismo para la selectividad mejorada, a un nivel de estimulación dado, aún no se comprende completamente, es posible que el IPC proporcione una trayectoria de menor resistencia para el campo eléctrico y, por lo tanto, disminuya la dispersión del campo alrededor de la zona del IPC. En consecuencia, según se describirá más adelante, en las realizaciones que usan 1 o más IPC, se pueden usar estos para dar forma o guiar una trayectoria eléctrica a través del tejido.

Tratamiento de trastornos relacionados con la incontinencia

Un uso principal para los sistemas de la presente invención se refiere al tratamiento de la disfunción crónica del tracto urinario inferior, tal como vejiga hiperactiva e hipoactividad del detrusor (relacionados con la retención de orina). Por simplicidad, puede usarse la expresión vejiga hiperactiva (OAB) para referirse a varios tipos de disfunción miccional, sin pretender ser limitantes. La siguiente sección proporcionará ejemplos de realizaciones de la invención que se utilizan en el tratamiento de estos trastornos, entendiendo que las realizaciones y los principios específicos pueden generalizarse al tratamiento de otros trastornos y a la modulación del tejido para proporcionar diversos beneficios.

La Fig. 10a y la Fig. 10b muestran varias realizaciones de un sistema de estimulación nerviosa mejorado, con el que se puede lograr la activación selectiva de nervios objetivo (p. ej., nervio pudendo, nervio pélvico, nervio tibial posterior, nervio plantar medial, nervio plantar lateral, nervio calcáneo, raíz del nervio sacro y raíz del nervio lumbar) colocando un IPC 10 muy cerca, en contacto directo con, incrustado dentro, o envuelto alrededor de estos haces de nervios. Dependiendo de un protocolo terapéutico específico, se pueden usar uno o más IPC para mejorar la estimulación nerviosa transcutánea en uno o más lugares.

En la Fig. 10a, la vejiga urinaria 28 y la uretra 29, representadas esquemáticamente en el lado izquierdo de la figura, están inervadas principalmente por nervios objetivo tales como el nervio pélvico 24 y el nervio pudendo 26, cuya activación eléctrica se puede mejorar mediante los IPC 10a y 10b, respectivamente. Se puede lograr una realización de un sistema y método de estimulación selectiva de los nervios pélvico o pudendo proporcionando terapia de acuerdo con un protocolo de terapia para administrar pulsos eléctricos usando un estimulador que sea al menos uno de entre un electrodo intravesicular o intrauretral, o usando al menos una matriz de electrodos. El estimulador estimulará los nervios objetivo en los que se ha implantado previamente un IPC (p. ej., el nervio pudendo). El estimulador puede implantarse permanentemente o insertarse temporalmente de manera similar al cateterismo uretral (por ejemplo, como en los casos de espina bífida, disfunción neurogénica del intestino o de la vejiga). Se puede lograr la activación selectiva de un objetivo neural, que incluye al menos un subconjunto de nervios dentro del nervio pudendo (p. ej., el nervio genital dorsal, nervio al esfínter uretral, y nervio al esfínter anal externo), implantando estratégicamente un IPC y estimulando, mediante un generador de impulsos externo al paciente, un electrodo implantado emparejado con el IPC. También se puede proporcionar estimulación terapéutica utilizando TENS o TMS desde varios lugares, tal como sobre la superficie posterior (por encima del músculo glúteo mayor). Las posibles indicaciones clínicas para el uso emparejado de un IPC y un electrodo de estimulación pueden incluir retención urinaria, incontinencia urinaria, incontinencia fecal, incontinencia de esfuerzo y dolor pélvico.

La Fig. 10b muestra los nervios que inervan la parte inferior de la pierna y del pie. El PTN desciende por la cara posterior medial de la pantorrilla antes de dividirse en los nervios MPN, LPN y calcáneo. El nervio safeno es un nervio sensorial cutáneo que se ramifica del nervio femoral en la parte superior del muslo. El nervio desciende por la cara medial-anterior de la pierna, proporciona una rama sensorial a la rodilla y continúa por la pierna para proporcionar inervación sensorial de la cara medial-posterior de la parte inferior de la pierna. Se representan ubicaciones de implante adecuadas para manguitos nerviosos, que sirven como IPC (10c-f) de la presente invención, próximas a los nervios individuales (no se representa un manguito en el nervio calcáneo para evitar desorden en la figura). Se puede colocar al menos un estimulador 14 sobre la piel junto a cualquiera de los IPC para proporcionar terapia eTENS. En la figura, el estimulador aparece justo por encima del tobillo, y se muestra en la parte anterior del tobillo, en lugar de la parte posterior, para evitar desorden en la figura. También se pueden seleccionar otras ubicaciones para los IPC, como colocar un IPC al nivel, o por debajo, de la rodilla del paciente para mejorar la estimulación de un nervio tal como el nervio safeno. Se describen diversos sitios y métodos para estimular diversos nervios de las extremidades inferiores (que son objetivos adecuados para algunas realizaciones de la invención) y registrar las respuestas a la estimulación para medir la respuesta neural en el cap. 6 págs. 125-145, del documento “Electrodiagnosis in Diseases of Nerve and Muscle: Principles and Practice (2013), 4th Jun Kimura (ed), Oxford University Press).

El modelo clínico actual de la estimulación del PTN para el tratamiento de trastornos de la vejiga es que al proporcionar estimulación percutánea al "tronco" del PTN, la estimulación se proporciona a las múltiples ramas nerviosas (por ejemplo, el LPN y el MPN) que convergen y pasan a través de este tronco nervioso. La estimulación del PTN se considera una forma eficaz de proporcionar estimulación nerviosa en el tratamiento de la OAB, ya que un objetivo de estimulación puede servir para estimular múltiples nervios relevantes. Los resultados experimentales que se muestran en las Figs. 13-15 se hallaron mediante un modelo animal novedoso que se basa en un paradigma de llenado continuo de la vejiga (llenado y vaciado repetidos) que proporciona resultados diferentes a otros modelos de función de la vejiga. Este modelo y los paradigmas de estimulación de las ramas nerviosas de los experimentos que se realizaron proporcionan una nueva comprensión de la estimulación del PTN y el tratamiento de la OAB y muestran, por primera vez, que la estimulación selectiva de las ramas nerviosas puede proporcionar un beneficio clínico sobre la estimulación completa del tronco del PTN. Por ejemplo, para una frecuencia particular, la estimulación del MPN y del LPN muestra cambios inhibitorios mayores que la estimulación de todo el tronco del nervio PTN en la actividad de contracción de la vejiga, con respecto a un nivel inicial de preestimulación. Por lo tanto, la estimulación selectiva de las ramas del nervio PTN puede dar lugar a efectos terapéuticos mayores y a una disminución del número de no respondedores. Estos hallazgos, y el conocimiento proporcionado por los mismos, que respalda el diseño de nuevos sistemas y métodos de tratamiento, constituyen una ventaja principal de la presente invención.

La novedad de los hallazgos experimentales presentados en este documento está respaldada adicionalmente por la diferencia entre estos resultados y los reportados por (Su y colaboradores, 2013) en donde la vejiga se mantuvo a un volumen constante, mientras que el modelo utilizado en el presente documento se basa en un continuo llenado y vaciado de la vejiga. Esto respalda la idea de que si no se proporciona un tipo realista de evacuación en el modelo animal, entonces el efecto de la estimulación que se evalúa a varias frecuencias tendrá efectos diferentes a los que se muestran en el presente documento.

La Fig. 11 muestra unos objetivos de estimulación que son las raíces nerviosas espinales que convergen para formar los nervios pudendo (S2-S4) y tibial posterior (L4-S2). Se indican dos IPC colocados quirúrgicamente (10f-g) cerca de las raíces S3 y L4. En esta realización ilustrativa, los nervios cercanos a los IPC se modulan mediante estimuladores externos al paciente, tal como sobre la piel del paciente (es decir, la parte baja de la espalda) en la superficie de las ubicaciones de los IPC. Cuando los IPC se implantan como parte de una terapia para el tratamiento del dolor, los IPC se pueden implantar en una o más raíces nerviosas (así como en la propia médula espinal) relevantes para las vías de señalización del dolor, con el fin de suprimir las señales relacionadas con el dolor.

La Fig. 12 ilustra los resultados de un experimento en ratas anestesiadas que indica que la estimulación eléctrica directa del PTN puede modular la función de la vejiga de una manera dependiente de la frecuencia. La configuración experimental utilizada para generar estos datos implicó el cateterismo de la cúpula de la vejiga en ratas anestesiadas con uretano. El catéter está conectado, en serie, a un transductor de presión y una jeringa llena de solución salina. Luego se utiliza una bomba de infusión para realizar un nuevo "paradigma de llenado continuo de la vejiga", en donde se provocan contracciones reflejas repetidas de la vejiga (Fig. 12, traza superior). El gráfico superior muestra un tren de pulsos eléctricos de 10 minutos suministrados al PTN a 5 Hz. En este ejemplo de PTNS a 5 Hz, se puede apreciar visualmente una reducción leve pero notable de la frecuencia de contracción de la vejiga durante la prueba de estimulación de 10 minutos (en relación con la línea de base previa a la estimulación). A esto le sigue la inhibición completa de la vejiga, que persiste más allá del final del ensayo de PTNS. Por el contrario, el gráfico inferior muestra la recuperación de la actividad de la vejiga después de una prueba de 10 minutos de PTNS aplicada a 50 Hz. Este ejemplo particular muestra la transición brusca de una vejiga flácida (con fugas pasivas) antes de la PTNS a una que genera contracciones vesicales sostenidas y robustas después de esta PTNS de alta frecuencia. El efecto excitador de la vejiga permanece persistente después de la finalización de la PTNS. Mientras la traza superior muestra un ejemplo de un protocolo de estimulación que puede usarse para disminuir la actividad de la vejiga, la inferior muestra cómo puede usarse el protocolo de estimulación para modular la vejiga para aumentar las contracciones.

En este modelo, se accedió quirúrgicamente al PTN y se implantó directamente en el nervio un electrodo de manguito de estimulación nerviosa bipolar. La amplitud de estimulación se estableció en 6 veces el umbral requerido para provocar una contracción del pie (es decir, la amplitud mínima que funciona con esta configuración experimental, o "6xTm"). Aunque no se observó en este ejemplo, esta respuesta de excitación de la vejiga se produjo normalmente durante la estimulación y la actividad provocada continuó después del final del tren de pulsos de 10 minutos durante el período posterior a la estimulación.

Según se señaló anteriormente, el "paradigma de llenado continuo de la vejiga " utilizado para obtener estos datos es novedoso con respecto a los modelos de la técnica anterior, así como el descubrimiento de que el llenado continuo de la vejiga hace que el protocolo de estimulación produzca efectos diferentes a lo que ocurre con modelos comúnmente utilizados en la técnica anterior. En consecuencia, los resultados relacionados con la estimulación que se muestran en las Figs. 12 y 13-15 pueden estar ausentes, ser opuestos, y llevar a diferentes conclusiones acerca de la eficacia clínica de los protocolos de estimulación particulares, en comparación con los resultados hallados previamente por otros investigadores.

Las Figs. 13a, 13b, 13c muestran los datos resumidos de un conjunto de 11 experimentos que siguieron el mismo protocolo de estimulación del PTN y el "paradigma de llenado continuo de la vejiga" utilizados en la Fig. 12. Existe una clara modulación dependiente de la frecuencia de la vejiga urinaria en respuesta a la estimulación eléctrica del tronco del PTN en comparación con la estimulación selectiva de la rama nerviosa, según se muestra en la Fig.13a para el PTN, la Fig.13b para el nervio plantar medial (MPN) y la Fig. 13c para el nervio plantar lateral (NPL).

En la Fig. 13a, la PTNS resultó en una fuerte inhibición de la vejiga a bajas frecuencias, tales como 5 Hz a 20 Hz; mientras que a las frecuencias más altas, tales como 50 Hz, se observa excitación de la vejiga en respuesta a la estimulación. Es importante tener en cuenta que cada intervalo de frecuencias de estimulación puede presentar respuestas únicas provocadas por la PTNS. La estimulación a 5 Hz y 20 Hz provocó una inhibición tanto aguda como prolongada de la vejiga; la estimulación a 10 Hz provocó principalmente inhibición aguda de la vejiga; y la estimulación a 50 Hz provocó excitación vesical tanto aguda como prolongada. Aunque se puede utilizar un protocolo de estimulación que proporcione al menos una señal modulada dentro de un intervalo de aproximadamente 5-20 Hz como terapia para la disfunción de la vejiga, en una realización alternativa se puede adaptar aún más el protocolo de estimulación si se hace distinción entre los resultados observados para la modulación de la actividad de la vejiga, producidos durante la estimulación, con los resultados obtenidos después de la estimulación (etiquetados como "post" en la figura). También debe tenerse en cuenta que la respuesta aguda puede ser tan relevante como la respuesta posterior a la estimulación en el tratamiento de la OAB cuando la duración de la estimulación aumenta más allá de los 10 minutos utilizados en este caso y/o se repite periódicamente durante el tratamiento. Sin embargo, también debe tenerse en cuenta que cuando se utilizan el sistema y el método actuales para proporcionar una modulación aguda de una afección de la vejiga, la respuesta aguda puede ser más relevante para determinar los parámetros de terapia del protocolo de estimulación. En consecuencia, según estos resultados, en algunas personas, la terapia de PTNS que incluye un protocolo de estimulación que proporciona al menos una señal en el intervalo de 5 Hz o 20 Hz, para la estimulación del PTN, puede ser adecuada en un protocolo de estimulación utilizado para tratar los síntomas de vejiga hiperactiva idiopática. Adicionalmente, un protocolo de estimulación que use una señal en el intervalo de 10 Hz para la estimulación del PTN podría ser adecuado para el tratamiento de los síntomas de vejiga neurogénica (por ejemplo, lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple o diabetes). Con respecto a las frecuencias de estimulación altas, los datos indican que un protocolo de estimulación que utilice una señal en el intervalo de 50 Hz (por ejemplo, /-10 Hz), para la estimulación del PTN, podría ser adecuado para modular la retención urinaria (relacionada con la baja actividad del detrusor).

La Fig. 13b muestra un resumen de los datos de los experimentos (misma configuración que la Fig. 12 y la Fig. 13a), en los que se activó el MPN mediante estimulación nerviosa directa. En estos experimentos con ratas, la activación selectiva del MPN provocó una fuerte inhibición de la vejiga a 5 Hz (prolongada) y 10 Hz (aguda y prolongada). Aunque la estimulación a 50 Hz del MPN no provocó una respuesta excitadora de la vejiga, la estimulación a 20 Hz parece provocar un efecto excitador prolongado. En una realización, se puede usar un método que usa un protocolo de estimulación del MPN que tiene al menos una frecuencia seleccionada en el intervalo de 5-20 Hz para tratar la OAB, mientras que se puede preferir aproximadamente el intervalo de 5 a 10 Hz. Estos datos sugieren que, en lugar de estimular todo el PTN, la estimulación de baja frecuencia del MPN es muy adecuada para tratar los síntomas de la OAB. Adicionalmente, un protocolo de estimulación que utilice estimulación del MPN a 20 Hz puede ayudar a tratar la retención urinaria. La inconsistencia de esta respuesta excitadora a 20 Hz sugiere que la estimulación eléctrica del PTN u otras ramas del PTN (p. ej., el LPN o el nervio calcáneo) puede ser una mejor candidata para la mediación exitosa de este reflejo excitador de la vejiga. Para estimular el m Pn , pueden situarse unos estimuladores externos, tales como los electrodos de TENS que proporcionan estimulación solos o junto con un IPC, a lo largo de la superficie medial-plantar del pie, en regiones cercanas al dedo gordo del pie u otra ubicación adecuada. También se puede proporcionar estimulación percutánea, óptica, basada en ultrasonidos, u otros tipos de estimulación utilizando estimuladores configurados apropiadamente.

La Fig. 13c muestra datos resumidos de experimentos (usando la misma configuración que las Figs. 13a, 13b y las Figs. 14a, b) en los que se activó el LPN mediante estimulación nerviosa directa. En estos experimentos con ratas, la activación selectiva del LPN provocó una fuerte inhibición de la vejiga a 10 Hz y 20 Hz (aguda y prolongada), mientras que la estimulación a 50 Hz (similar a la estimulación del PTN, Fig. 13a) provocó un efecto excitador agudo y prolongado. Estos datos sugieren que, en lugar de estimular todo el PTN o el MPN, la estimulación a baja frecuencia del LPN (10 Hz a 20 Hz) es adecuada para tratar los síntomas de vejiga hiperactiva, mientras que la estimulación a 50 Hz del MPN ayudará a tratar la retención urinaria. Para estimular el LPN, en una realización, la estimulación de la superficie se puede administrar a lo largo de la superficie plantar lateral del pie, las regiones cercanas a los dedos más pequeños u otra ubicación adecuada.

La Fig. 14a muestra los datos resumidos (de 11 experimentos con ratas) de la tasa de respuesta positiva de la inhibición aguda de la vejiga (definida como una disminución mínima del 10 % de la tasa de contracción de la vejiga (BCR)) que resultó durante la estimulación nerviosa. Esto se expresa como el porcentaje de experimentos que provocaron cambios en respuesta a la estimulación del PTN, MPN y LPN. En conjunto, las frecuencias a las que la estimulación nerviosa dio como resultado reducciones estadísticamente significativas de la BRC en las Figs. 13a,b,c arrojaron unas tasas de respuesta comprendidas entre 50 % y 67 %. Curiosamente, la estimulación del MPN a 10 Hz produjo una respuesta inhibidora aguda de la vejiga en cada experimento, lo que sugiere que este parámetro de estimulación podría usarse para maximizar la tasa de respuesta del paciente para tratar la OAB, y especialmente los síntomas agudos de la vejiga, tales como la urgencia.

La Fig. 14b muestra los datos resumidos (de 11 experimentos con ratas) de la tasa de respuesta positiva de la inhibición prolongada de la vejiga (definida como una disminución mínima del 10 % de la BCR) que resultó después de cada ensayo de estimulación nerviosa. Esto se expresó como el porcentaje de experimentos que provocaron cambios en respuesta a la estimulación del PTN, MPN o LPN. En conjunto, las frecuencias a las que la estimulación nerviosa dio como resultado reducciones estadísticamente significativas de la BRC (Figs. 13a,b,c) arrojaron unas tasas de respuesta comprendidas entre 75 % y 82 %. Curiosamente, la estimulación del LPN a 10 Hz produjo una respuesta inhibidora de la vejiga prolongada en cada experimento, lo que sugiere que este parámetro de estimulación podría usarse para maximizar la tasa de respuesta del paciente a la terapia de PTNS utilizada para tratar la OAB, especialmente los síntomas de vejiga hiperactiva crónica.

La Fig. 15 muestra datos de muestras que demuestran los efectos de la estimulación nerviosa del safeno sobre el funcionamiento continuo de la vejiga. Este estudio se realizó en una rata anestesiada que utilizó nuestro "paradigma de llenado continuo de la vejiga". Se aplicó un tren de pulsos eléctricos de 10 minutos (anchura de pulso = 0,2 ms, frecuencia = 5 Hz, amplitud = 0,3 mA) al nervio safeno utilizando un electrodo de manguito de nervio. En esta prueba de estimulación única, se observó una disminución notable de la BRC (aproximadamente un 25 % de disminución) que era indicativa de inhibición refleja de la vejiga. Esta evidencia experimental sugiere que la estimulación nerviosa del safeno podría proporcionar un medio terapéuti

combinación con otros sustratos neurales (p. ej., PTN, MPN, LPN, nervio pudendo), cada uno activado eléctricamente de acuerdo con parámetros de estimulación efectivos.

Los resultados experimentales que se muestran en las Figs. 12-15 proporcionan una nueva comprensión de la estimulación de nervios periféricos para el tratamiento de la OAB. Como se muestra en las Figs. 13a,b,c, la estimulación nerviosa selectiva puede proporcionar ventajas terapéuticas sobre la estimulación completa del tronco del PTN porque, por ejemplo, a ciertas frecuencias el m Pn y el LPN muestran mayores disminuciones de la BCR, posteriores al estímulo, en relación con los niveles previos al estímulo. Clínicamente hablando, en humanos esto también puede conducir a mayores efectos clínicos de la estimulación terapéutica, puede permitir un mayor tiempo entre tratamientos de mantenimiento y puede conducir a una disminución del número de pacientes no respondedores. Además, la combinación de los datos de las Figs. 13a, b, c con los datos de las Figs. 14a, b, c, indica que la estimulación selectiva del MPN y el LPN puede no solo conducir a respuestas fisiológicas mayores, sino también beneficiar a una mayor proporción de pacientes, en comparación con la estimulación del tronco del PTN. Aunque la respuesta aguda general a 10 Hz fue de aproximadamente -40 % BRC tanto para el PTN como para el MPN, la estimulación selectiva del MPN mostró una tasa de respuesta del 100 % entre los 11 experimentos, lo que sugiere que el MPN puede proporcionar una terapia exitosa a un mayor número de pacientes que la PTNS. Similarmente, la combinación de los datos de las Figs. 13a, b, c con los datos de las Figs. 14d, e, f , indica que el nivel medio del grupo de la respuesta general posterior a la estimulación (es decir, prolongada) a 10 Hz fue de aproximadamente -30 % BRC, tanto para el MPN como para el LPN, durante el período posterior a la estimulación. Sin embargo, en comparación con la estimulación del MPN, la estimulación selectiva del LPN no solo mostró una tasa de respuesta similar para reducciones superiores al 20 % de la BRC, sino que también mostró una reducción mínima del 10 % de la BRC en todos los experimentos restantes (es decir, una tasa de respuesta general del 100 %). Esto sugiere que el LPN puede ser un objetivo superior para proporcionar de manera más predominante al menos un nivel mínimo de terapia en el tratamiento a largo plazo de la OAB.

De la combinación de los datos novedosos de las Figs. 13a, b, c, 14a, b, c , y 14d, e, f se pueden extraer varias conclusiones adicionales. Por ejemplo, los datos sugieren que el tratamiento que utiliza estimulación del PTN puede proporcionar una eficacia terapéutica inferior a la estimulación selectiva de la rama LPN y/o MPN, según se refleja en una menor proporción total de respondedores y un efecto fisiológico menor (p. ej., efecto prolongado a 10 Hz). En segundo lugar, un sistema y método de tratamiento de la OAB que use un protocolo de estimulación que combine la estimulación de al menos dos de los objetivos de PTN, LPN y MPN puede producir mejores resultados (tamaño y prevalencia) que el uso de cualquiera de estos protocolos de estimulación que usen un único sitio. En tercer lugar, un sistema y método de tratamiento de la OAB que use un protocolo de estimulación que combine la estimulación a al menos dos frecuencias, aplicada a al menos uno de los objetivos de PTN, LPN y MPN puede producir una terapia mejor que usando protocolos de estimulación que utilicen un único sitio y una única frecuencia de estimulación. Adicionalmente, el tratamiento que utilice un protocolo de estimulación del PTN, con una frecuencia tal como 20 Hz, puede modular una rama nerviosa (p. ej., el MPN) de manera que provoque aumentos en lugar de disminuciones de la BRC (p. ej., véase la Fig. 13b). Por el contrario, la estimulación nerviosa selectiva de solo una de las ramas nerviosas puede producir la disminución deseada de la BRC, sin este tipo de efecto secundario no intencionado. Estos hallazgos, así como otros conocimientos basados en estos datos, sirven, en parte, como base innovadora, novedosa y no obvia de varios sistemas de la presente invención. En relación con estos resultados, es interesante observar que un tratamiento de uroplastia común utiliza un protocolo de estimulación que tiene una señal con un nivel de corriente de 0,5 a 9,0 mA que se modula a 20 Hz. Los datos de la Fig. 13a sugieren que 5 Hz, y posiblemente 10 Hz, pueden proporcionar un mayor efecto de estimulación en el tratamiento de la OAB.

Una realización de estimulación eléctrica del nervio safeno para el tratamiento de síntomas médicos crónicos (por ejemplo, vejiga hiperactiva) puede implicar el uso de eTEN, donde se implanta un IPC 10f en el nervio (Fig. 10b) y se acopla eléctricamente con una superficie de electrodo o estimulador 14. Otras posibles ubicaciones para la implantación quirúrgica de un IPC pueden incluir ubicaciones subcutáneas al nivel de (1) la rodilla, (2) la parte superior del muslo, (3) el área pélvica y (4) los nervios espinales (L2 a L4). Los parámetros de estimulación (amplitud, frecuencia, ciclo de trabajo, etc.) aplicados por los electrodos de superficie en estas zonas pueden ser similares a los que se usan clínicamente para la terapia pTn S.

En otra realización, pueden usarse una TENS convencional para modular eléctricamente esta rama cutánea del nervio safeno. El electrodo de superficie puede colocarse en la cara medial de la parte inferior de la pierna (entre la rodilla y el maleolo medial), o puede colocarse en la cara medial-posterior de la parte inferior de la pierna (entre el maleolo medial y la superficie plantar del pie).

En otra realización, pueden colocarse quirúrgicamente electrodos implantables para modular eléctricamente esta rama cutánea del nervio safeno. Las posibles ubicaciones para implantar un dispositivo de este tipo pueden incluir ubicaciones subcutáneas al nivel de (1) el tobillo, (2) la rodilla, (3) la parte superior del muslo, (4) el área pélvica y (5) los nervios espinales (L2 a L4). Los electrodos pueden ser de contacto simple o múltiple (1) electrodo tipo cable, (2) electrodo tipo manguito, (3) electrodo tipo helicoidal o espiral para nervios, (4) electrodo tipo gránulo inyectable, o (5) electrodo tipo alambre. Este dispositivo puede ser alimentado por un generador de impulsos implantado, una fuente externa de energía de RF, una fuente de TMS o una fuente de luz (por ejemplo, luz visible, láser, infrarroja o ultravioleta) 2.

La Fig. 16 muestra ejemplos de realizaciones de diversos métodos de aplicación de impulsos eléctricos a un tejido nervioso objetivo. El ejemplo presentado se basa en datos experimentales (por ejemplo, Figs. 13-14), que demostraron una inhibición refleja de la vejiga al utilizar diferentes frecuencias de estimulación. En una realización, un método puede utilizar más de una frecuencia de estimulación para proporcionar la ventaja de aumentar el número de pacientes que respondan a la terapia de estimulación. En los casos I y II se presenta un método de estimulación de "frecuencia híbrida" para activar el tejido nervioso, donde los pulsos eléctricos pueden ser, por ejemplo, en forma de onda cuadrada o rectangular y pueden aplicarse de forma monofásica o bifásica. En una realización, el protocolo de estimulación para el tratamiento de la OAB requiere estimulación alterna del PTN a 5 y 10 Hz, estimulación del MPN a 5 y 10 Hz y/o estimulación del LPN a 10 y 20 Hz. Se pueden estimular dos o más sitios en un momento particular o se pueden alternar los sitios. Un ejemplo de protocolo de estimulación puede incluir tres señales de estimulación diferentes moduladas a diferentes velocidades (A = 5 Hz, B = 10 Hz y C = 20 Hz) y 2 duraciones diferentes del tren de pulsos (por ejemplo, X = 1 minuto e Y = 6 minutos). Las dos señales de estimulación (por ejemplo, A y B) pueden producirse ambas durante una duración X (por ejemplo, el caso I), o las dos (o más) señales de estimulación (por ejemplo, B y C) pueden producirse de manera alternada, la una con una duración X y la otra con una duración Y (por ejemplo, el caso II), que sean diferentes. Por ejemplo, se puede utilizar un protocolo de estimulación clínicamente útil si un paciente puede tolerar el primer patrón de estimulación (B) mejor que el segundo patrón de estimulación (C), en el que Y puede durar más que X. Adicionalmente, para aumentar la comodidad del paciente, en cualquier secuencia de estimulación se puede insertar una pausa durante la cual no se produce estimulación alguna. Además de la comodidad, está la efectividad. Por ejemplo, puede ser necesario proporcionar la primera señal de estimulación (definida por el primer conjunto de parámetros de la señal de estimulación) durante un intervalo más largo que el del segundo protocolo antes de que se produzca el efecto deseado. Otros valores de la señal de estimulación, tales como el ancho del pulso, el tiempo de subida, la forma de onda, el nivel de corriente y voltaje, además de la duración total, pueden ajustarse debido a factores tales como la tolerancia subjetiva, el sitio de estimulación, el objetivo nervioso, la respuesta aguda al tratamiento, la respuesta al tratamiento a lo largo del tiempo, o debido a datos del paciente detectados por sensores que hayan sido evaluados por un médico o por un algoritmo del sistema.

En otro ejemplo de método para mejorar la estimulación del PTN o el MPN (caso I), el protocolo de estimulación se compone de un patrón de estimulación entrelazado en donde se suministran trenes de 1 minuto de pulsos a 5 Hz y 10 Hz durante una única sesión de tratamiento clínico. El tiempo total de estimulación durante una sesión de tratamiento puede oscilar entre 30 y 60 minutos. En una segunda realización (caso II), el protocolo de estimulación se produce estimulando el LPN con un protocolo que tiene unos parámetros de estimulación que definen un patrón de estimulación con trenes de pulsos intercalados: 1 minuto a 10 Hz y 6 minutos a 20 Hz.

Estos paradigmas de estimulación se pueden administrar usando TENS o TMS, con o sin IPC, estimulación nerviosa percutánea, señales de estimulación por ultrasonidos y basadas en láser, y mediante un neuroestimulador total o parcialmente externo o implantado. En una realización, el componente implantado puede consistir en un electrodo de nervio de manguito de contacto múltiple, una matriz de tipo de cable de contacto múltiple o una configuración de electrodo de tipo paleta de contacto múltiple.

El uso de protocolos de estimulación alterna entre dos conjuntos de parámetros de estimulación, que están diseñados para proporcionar un beneficio, también puede ser aplicado al tratamiento clínico de otros trastornos. Por ejemplo, el tratamiento puede incluir estimulación del nervio vago, estimulación cerebral profunda, estimulación de la médula espinal, etc. Los dos o más parámetros de estimulación alterna se pueden ajustar para cada paciente individual con el fin de proporcionar un tratamiento mejorado. El ajuste se puede hacer usando parámetros de estimulación obtenidos mediante un procedimiento de calibración o prueba que tiene lugar antes (después o durante el curso) del tratamiento, y que también se puede llevar a cabo antes de que tenga lugar cada sesión de tratamiento.

En otra realización (caso III), la estimulación eléctrica puede ser una forma de onda sinusoidal que se aplica a una o más superficies cutáneas que activen mejor (1) el PTN, (2) el MPN, (3) el LPN, (4) el nervio calcáneo y/o (5) el nervio safeno. Estas zonas pueden incluir la cara medial de la parte inferior de la pierna, la cara medial-posterior de la parte inferior de la pierna, la superficie posterior del pie, la cara medial de la superficie glabra del pie y la cara lateral de la superficie glabra del pie. La frecuencia de la señal sinusoidal se puede sintonizar, por ejemplo, 2000 Hz, 250 Hz y 5 Hz. Según Koga K y colaboradores, (Koga et al, Molecular Pain, 2005), estas frecuencias pueden activar preferentemente fibras Ap, A5 y C amielínicas, respectivamente.

En otra realización (caso IV), pueden combinarse formas de onda tanto de tipo pulso como sinusoidales para apuntar selectivamente a múltiples objetivos nerviosos. Con un único estimulador de superficie 14 colocado en la superficie medial-posterior de la parte inferior de la pierna (p. ej., entre el maléolo medial y el tobillo) y un IPC 10e implantado en el PTN, se aplica un patrón estimulador de formas de onda sinusoidales y de tipo pulso alternadas. La forma de onda sinusoidal se puede aplicar a una frecuencia de 250 Hz para apuntar a fibras/receptores de tipo A6 dentro del nervio safeno, mientras que los pulsos eléctricos se aplican a 5 Hz para apuntar al PTN (véase la Fig. 13a). La duración de cada forma de onda (sinusoidal y tipo pulso) puede ser de 5 minutos y 1 minuto, ambos de 1 minuto, o 1 minuto y 5 minutos, respectivamente.

La Fig. 17 muestra una realización de la invención para el tratamiento de la vejiga hiperactiva o retención de orina (es decir, baja actividad del detrusor) que comprende un método de tratamiento que usa un sistema eTENS que incluye la combinación de un IPC 10e, colocado en el tronco del PTN, y un electrodo de superficie 14 colocado superficial con respecto al IPC 10e. La estimulación eTENS de un paciente con un IPC colocado en el PTN puede ser la elegida si una evaluación 48 muestra que esta podría proporcionar una terapia adecuada. La evaluación 48 puede incluir el uso de estimulación percutánea del PTN para determinar si es eficaz en el tratamiento de un paciente y/o produce un resultado deseado. Si la estimulación del tronco del nervio PTN se considera inadecuada como resultado de la evaluación (p. ej., sensación de incomodidad provocada por la PTNS, o respuesta al tratamiento no satisfactoria del paciente), se puede evaluar un protocolo de estimulación alternativo repitiendo la etapa 48. Por ejemplo, se puede evaluar la estimulación de al menos uno del MPN o LPN, y se puede implantar un IPC próximo al MPN o LPN si alguno de estos proporciona un beneficio terapéutico suficiente. Las Figs. 12-14f muestran datos que respaldan que un protocolo de estimulación que utilice el PTN puede producir mejores o peores resultados terapéuticos que la estimulación del LPN o el MPN, y puede tener éxito en pacientes que no respondieron a la estimulación del tronco del PTN. La evaluación del LPN o MPN puede efectuarse usando un protocolo de estimulación percutánea o TENS, o puede usar luz, sonido, presión u otra modalidad para estimular los nervios durante la evaluación 48. La evaluación también puede incluir la evaluación de respuestas agudas mientras tiene lugar la estimulación, o respuestas posteriores a la estimulación que pueden tener lugar minutos, horas, días o semanas después de la estimulación. La evaluación puede implicar la evaluación de una medida (por ejemplo, la actividad de la vejiga) en términos absolutos o en relación con un período diferente, tal como la línea de base de un sujeto, o la comparación con datos normativos de población combinados por edad y sexo. Los protocolos de evaluación pueden incluir el uso de diarios de la vejiga, evaluación de la contracción de la vejiga y otros datos del paciente. La evaluación puede incluir llenar la vejiga de un paciente (por ejemplo, usando un catéter transuretral) y luego pedirle al paciente que califique una medida mientras se proporciona la estimulación. Por ejemplo, se puede usar una escala analógica visual en la que el paciente califica la comodidad de la vejiga de 1 (más cómodo) a 10 (menos cómodo) o se puede evaluar un diario de la vejiga a más largo plazo. Los protocolos de evaluación también se pueden utilizar durante la evaluación del protocolo de tratamiento según la etapa 38. Durante la evaluación 38, 48 o el tratamiento 36, la colocación de al menos un estimulador de superficie 14 para la estimulación de las ramas del nervio PTN seleccionadas podría involucrar la superficie plantar del pie (y/u otra ubicación adecuada tal como los dedos y las superficies laterales o dorsales del pie).

Debido a los resultados de esta evaluación 38, 48 (o sin tal evaluación), se puede proporcionar una eficacia terapéutica mejorada utilizando un protocolo de estimulación que incluya la coactivación (ya sea al mismo tiempo o en momentos diferentes) de objetivos seleccionados del grupo que incluye fibras del MPN, l Pn , PTN y nervio pudendo (por ejemplo, dorsal genital), según respaldan los datos novedosos que se muestran en la presente memoria técnica. En una realización relacionada, puede producirse una estimulación adicional sin un IPC, o con un IPC situado muy cerca del nervio dorsal (del clítoris o del pene) o de las raíces espinales correspondientes (por ejemplo, S3). Otro objetivo terapéutico implica la activación eléctrica del nervio safeno. Este puede ser estimulado directamente por estimulación percutánea, t En S, o como parte de un sistema en el que se implante un IPC 14 justo debajo de la superficie de la piel y se acople a un electrodo de TENS 14. En la Fig. 15 se proporcionan datos fisiológicos de apoyo para esta vía refleja. En realizaciones adicionales, se pueden implementar combinaciones específicas de PTN, ramas de PTN y/o nervio safeno colocando quirúrgicamente IPC individuales en cada objetivo neural y activando selectivamente cada nervio usando parámetros de estimulación específicos para el objetivo. En algunas de estas realizaciones terapéuticas puede usarse al menos un dispositivo generador de impulsos implantable, solo o en combinación con los métodos y sistemas de estimulación eléctrica mejorada.

En una realización adicional, durante la evaluación 48 se utilizan los modelos de las Figs. 1a y 1c para seleccionar características tales como las dimensiones físicas de al menos un estimulador y un IPC, y 3 lugares dimensionales aproximados de los mismos, así como los protocolos de estimulación. Un ejemplo de dicho método está representado en la Fig. 17, en la que en la etapa 32 se selecciona al menos un estimulador y se configura para su uso con un IPC, y luego se usa para proporcionar estimulación para modular el tejido del paciente 8. La estimulación se produce de acuerdo con el protocolo de estimulación seleccionado en la etapa 34. El protocolo de estimulación puede definir los parámetros de estimulación (p. ej., estimulación a 5 Hz, 10 Hz o 20 Hz) que se utilizan para crear al menos una señal de estimulación que se aplica al nervio objetivo para modular la actividad de la vejiga. Otros parámetros del protocolo de estimulación que se definen, ajustan o seleccionan en la etapa 34 pueden incluir cualquier característica relacionada con la estimulación. La característica puede seleccionarse del grupo de: voltaje, corriente, duración de la estimulación, frecuencia, ciclo de trabajo, patrón de ráfagas, trenes de pulsos en ráfaga o sin ráfagas, forma de los pulsos de estimulación o formas de onda, ancho del pulso, forma del pulso, amplitud del pulso, polaridad y otros parámetros relacionados con los diversos tipos de formas de onda que se han dado a conocer. La expresión frecuencia de estimulación también puede entenderse como tasa de repetición. Se pueden establecer varios parámetros para la señal de estimulación y estos otros parámetros se pueden ajustar en cualquier etapa que describa el ajuste de una frecuencia de estimulación. Adicionalmente, se puede utilizar un protocolo de estimulación en donde se proporcione más de una frecuencia de estimulación, ya sea de forma simultánea, secuencial o en diferentes momentos (p. ej., en la Fig. 16). El protocolo de estimulación también puede proporcionarse según las horas del día, las horas preprogramadas, según las preferencias del paciente o médico, en respuesta a los síntomas del paciente, los datos detectados del paciente o de otro modo. En una realización preferida, la estimulación está destinada a producir un efecto deseado, que es disminuir la actividad de la vejiga o tratar de algún otro modo una afección relacionada con la OAB. El protocolo de estimulación puede ser seleccionado en consecuencia en la etapa 34.

En otra realización de la invención, se utiliza al menos un estimulador 14 seleccionado para proporcionar estimulación a alta frecuencia en el intervalo de 50 Hz (por ejemplo, /-10 Hz) a un nervio objetivo tal como el PTN o el LPN con el fin de aumentar la actividad de la vejiga en un paciente que desee el tratamiento de una afección relacionada con la hipoactividad del detrusor (por ejemplo, retención urinaria). En una realización preferida, la estimulación está destinada a producir un efecto deseado, que es aumentar la presión de la vejiga de forma sostenida. El sistema y el método se pueden lograr de forma percutánea, utilizando un electrodo cutáneo con o sin la implantación adicional de un IPC para mejorar la terapia, o de algún otro modo. Si se va a utilizar un IPC con el paciente 8 , esto puede tener lugar en la etapa 30. En la etapa 32 puede seleccionarse el estimulador, como parte de un sistema totalmente externo, implantado o parcialmente implantado. La etapa 32 puede incluir la implantación de un estimulador totalmente implantable y un dispositivo de estimulación. En la etapa 32, el sistema puede ponerse en práctica seleccionando un estimulador que sea al menos una bobina que proporcione estimulación magnética directamente al nervio o por medio de un IPC. En otra realización, un dispositivo de estimulación implantado puede convertir un campo magnético, proporcionado por un estimulador externo, en un campo eléctrico. En la etapa 30, se puede seleccionar un IPC de acuerdo con el estimulador que se utilizará. La estimulación se puede proporcionar para el tratamiento, la inducción del tratamiento, el mantenimiento del tratamiento, en combinación con otra terapia (por ejemplo, un fármaco) o como parte de un procedimiento de prueba de selección. Se puede utilizar al menos una parte de las etapas de la Fig. 17 para llevar a cabo un protocolo de inducción, mantenimiento o selección en lugar de un protocolo de tratamiento continuo que se realice de forma aislada. Por ejemplo, el protocolo de tratamiento se puede realizar como un protocolo de mantenimiento junto con un tratamiento percutáneo periódico (según una realización de la Fig.22b).

Diferentes sectores de la población responderán a unos parámetros de estimulación particulares (por ejemplo, frecuencia de estimulación) mejor que a otros. La frecuencia de estimulación correcta para un paciente puede calcularse, por ejemplo, usando un método que comience con un primer protocolo (un protocolo candidato seleccionado en la etapa 34), según se muestra en la Fig. 17. El primer protocolo 34 seleccionado puede utilizar una frecuencia inicial tal como 5 Hz. En la siguiente etapa 36 del método se utiliza esa frecuencia para estimular según un protocolo de tratamiento. A continuación, pueden evaluarse los resultados en la etapa 38 durante un intervalo de tiempo seleccionado. La etapa 38 de evaluar el protocolo de tratamiento puede incluir el procesamiento de datos antes, durante y/o después de que se produzca la estimulación y puede incluir un único o varios períodos de evaluación que pueden abarcar, por ejemplo, minutos, horas, semanas o meses. La evaluación de los datos procesados puede ser efectuada por un médico, un paciente o un dispositivo del sistema. La evaluación puede ser tanto objetiva como obtenida mediante un algoritmo sobre los datos detectados, o puede utilizar parámetros subjetivos proporcionados por el paciente. Los datos recopilados para la evaluación del tratamiento en la etapa 38 pueden incluir el almacenamiento de los datos detectados en la memoria de un dispositivo, solicitando que un paciente introduzca datos en un dispositivo del sistema, tal como un ordenador, un teléfono inteligente, un diario/registro, o cualquier otra forma de recopilación de datos. La siguiente etapa 44 puede incluir N iteraciones de ajuste de los parámetros del protocolo de estimulación, estimulando nuevamente según la etapa 36 y realizando N evaluaciones de tratamiento para obtener resultados de la prueba de tratamiento. Los resultados de la prueba de tratamiento se pueden calcular sobre la base de los datos de evaluación que se recopilan durante la evaluación. Por ejemplo, se comparan los resultados de la estimulación usando al menos 2 protocolos de tratamiento (cambiados en la etapa 44). En el caso de que al menos un protocolo de tratamiento produzca un resultado de tratamiento positivo (un resultado que cumpla con un criterio de tratamiento), entonces puede tener lugar una actividad de resultado de tratamiento positivo según la etapa 40.

Una actividad de resultado de tratamiento positivo consiste en que el protocolo de estimulación que produce la mejor mejora en la condición del paciente puede ser seleccionado en la etapa 34 para el tratamiento posterior y aplicado en la etapa 36 durante los tratamientos posteriores. Los tratamientos posteriores solo pueden incluir las etapas 32 a 36, o periódicamente se puede evaluar nuevamente el protocolo de tratamiento en la etapa 38 para asegurar que el tratamiento sigue siendo efectivo. En el caso de un resultado de tratamiento negativo, puede producirse una actividad de resultado de tratamiento negativo en la etapa 42. Tal actividad consiste en modificar el protocolo de tratamiento en la etapa 44 y repetir la estimulación en la etapa 36. Alternativamente, un resultado de tratamiento negativo puede incluir la explantación de un IPC (y la implantación de un IPC en otra ubicación o de un IPC con características diferentes), el reposicionamiento de un IPC, la implantación de otro IPC para intentar mejorar el resultado agregando un sitio de estimulación adicional, u otro ajuste quirúrgico o de tratamiento. Los datos demográficos (edad y sexo) del paciente, los síntomas y otros datos del paciente también pueden influir en el éxito de ciertos parámetros del protocolo de estimulación (p. ej., el intervalo de frecuencia de estimulación) para producir un efecto terapéutico y pueden ser utilizados por el sistema y el método para seleccionar al menos un protocolo candidato en la etapa 34. Los parámetros de estimulación utilizados para el tratamiento, o el protocolo de prueba utilizado para determinar al menos un parámetro de estimulación clínicamente eficaz, pueden seleccionarse y ajustarse en la etapa 34 según los datos del paciente, los datos demográficos del paciente, los síntomas u otras características del paciente o de la enfermedad. El método de la Fig. 17 se puede aplicar al tratamiento de la OAB o cualquier otra afección, trastorno o disfunción para los que se pueda buscar tratamiento (por ejemplo, estimulación del nervio vago para el tratamiento del dolor de cabeza).

La configuración 34 y el posterior mantenimiento o ajuste de parámetros de modulación se pueden producir de manera similar a los métodos utilizados en muchas realizaciones cableadas y de acuerdo con los métodos descritos en las patentes citadas en el presente documento. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el procesador 58 puede emplear un proceso iterativo para seleccionar parámetros de señal de modulación que da como resultado una respuesta deseada que se mide u observa en un paciente. Al determinar que debe generarse una señal de modulación, el procesador 58 puede provocar la generación de una señal de control de modulación inicial basada en un conjunto de valores de parámetros predeterminados del régimen de tratamiento. Si la retroalimentación de un circuito de retroalimentación en el módulo de detección o procesamiento indica que una medida calculada refleja que un nervio ha sido modulado adecuadamente (p. ej., si se observa un aumento del grado de acoplamiento usando una medida de correlación entre la actividad medida y la señal de estimulación, o un cambio entre una condición de no estímulo a una condición de estímulo que excede un criterio de nivel de umbral relacionado con el resultado positivo 40), entonces el procesador 58 opera de una manera similar u opera de acuerdo con una operación de resultado exitosa. Si, por el contrario, una evaluación 38 de la "señal de retroalimentación" sugiere que la modulación nerviosa pretendida 42 no tuvo lugar como resultado de la señal de modulación proporcionada, o que la modulación del nervio tuvo lugar pero solo proporcionó parcialmente el resultado deseado (por ejemplo, el movimiento de la lengua de un paciente que solo se separa parcialmente de la vía respiratoria del paciente, y aún permite un bloqueo no deseado, en un método utilizado para tratar la apnea o la aspiración), entonces el procesador 58 puede cambiar en la etapa 44 uno o más valores de los parámetros asociados con la señal de control de modulación (por ejemplo, la amplitud, duración de pulso, etc.).

En el caso de no haberse producido ninguna modulación de tejido deseada, el procesador 58 puede modificar el protocolo en la etapa 44, tal como aumentando uno o más parámetros de la señal de modulación periódica, o de algún otro modo, hasta que la "señal de retroalimentación" o medida calculada indique que se ha producido una modulación exitosa. Adicionalmente, en el caso de haberse producido la modulación del tejido, pero sin que se produjera el resultado deseado, el procesador 58 puede intentar al menos otro paradigma de estimulación, que se haya definido en el régimen de tratamiento, para intentar proporcionar un resultado diferente. Cuando no se produce un resultado diferente, entonces el régimen de tratamiento puede estar configurado para alertar a un paciente o médico sobre este resultado, o al menos almacenar este resultado en su memoria. En una realización, esta alerta puede solicitar que un paciente mueva el estimulador externo o evalúe su ubicación con el fin de reevaluar la idoneidad del emparejamiento entre el estimulador y el IPC, a fin de asegurar que existe un grado suficiente de acoplamiento entre los componentes interno y externo del sistema. Por ejemplo, cuando la estimulación de un nervio hace que la lengua se aleje solo parcialmente de la vía respiratoria del paciente, puede ser deseable una estimulación adicional. Sin embargo, puesto que la lengua ha recorrido al menos una parte de la distancia deseada para alejarse de la vía respiratoria, se puede mover el estimulador más cerca, o más óptimamente, con respecto al IPC 10 para aumentar el grado de acoplamiento. En consecuencia, después de este movimiento físico, la energía requerida para mover la lengua una distancia restante hasta un lugar deseado puede requerir una cantidad menor de energía que la suministrada antes del último movimiento de la lengua inducido por la estimulación. Basándose en el grado de acoplamiento recién determinado, el procesador 58 o el paciente pueden seleccionar nuevos parámetros para la señal de estimulación que vaya a utilizarse posteriormente.

En un modo de funcionamiento, que es una rutina de evaluación, el procesador 58 puede configurarse para barrer un intervalo de valores de parámetros hasta que se logre la modulación nerviosa deseada. Por ejemplo, la amplitud del estímulo de la señal de modulación puede incrementarse hasta un punto que sea más alto que el que se usaría durante la estimulación, o puede permanecer más alto que cualquier nivel que se usaría en una estimulación a más largo plazo. Esto puede permitir que un paciente, o un sensor que detecta datos de un paciente, mida fácilmente un efecto que indique que los componentes externo e interno están alineados correctamente. Una vez que la rutina de evaluación ha confirmado la alineación correcta, el paciente puede iniciar la terapia utilizando los niveles normales de la señal de modulación. Alternativamente, si el resultado no indica que se produjera la modulación, entonces se puede mover el dispositivo externo y repetir la evaluación.

La estimulación proporcionada a los objetivos nerviosos en las Figs. 10 y 11, u otros objetivos estimulados durante el tratamiento, puede efectuarse usando un sistema configurado para usar electrodos cutáneos para proporcionar pulsos eléctricos transcutáneos a un nervio, o a unos nervios y a los iPc colocados quirúrgicamente en los objetivos nerviosos deseados, o alrededor o cerca de los mismos. La estimulación también puede proporcionarse mediante sistemas y métodos diseñados para administrar pulsos eléctricos utilizando uno o más electrodos percutáneos, electrodos cutáneos, electrodos implantados, dispositivos de estimulación implantados alimentados por medios magnéticos, electrodos implantados alimentados por medios eléctricos y electrodos implantados alimentados por un generador de pulsos implantable. Adicionalmente, los nervios pueden modularse por medios eléctricos, magnéticos y/o químicos. Los fármacos pueden administrarse por inyección, vía oral o de algún otro modo, antes, durante o después de la modulación nerviosa eléctrica durante el tratamiento. La actividad nerviosa también puede ser modulada por medios quirúrgicos, de presión, ópticos (por ejemplo, estimulación con láser), ultrasónicos, genéticos u otros medios para influir en la actividad nerviosa durante la terapia. La estimulación puede ser proporcionada de forma crónica, aguda, periódica o en respuesta a un médico, paciente o dispositivo que tenga capacidad de detección. Por ejemplo, se podría proporcionar estimulación durante 15 minutos cada día, o se podría proporcionar en respuesta a la presión de la vejiga detectada por un sensor. Se puede proporcionar una estimulación que responda a las necesidades del paciente. Por ejemplo, un paciente puede usar un dispositivo externo para comunicarse con un dispositivo implantable y hacer que funcione para proporcionar la estimulación 40 minutos después de almorzar, con el fin de provocar que se produzca la micción mientras el paciente está en el baño. De manera alternativa o adicional, pueden suministrarse pulsos eléctricos usando estimuladores externos en ubicaciones adecuadas tales como a lo largo de la superficie ventral (plantar) del pie, allí donde se hayan implantado IPC para mejorar la estimulación de las ramas del PTN.

Tratamiento de los trastornos relacionados con la incontinencia mediante coactivación del nervio pudendo

Algunos estudios en ratas anestesiadas solo han demostrado inhibición refleja de la vejiga durante la estimulación del PTN, sin mostrar un efecto excitador (por ejemplo, Su y colaboradores, Am J Physiol Ren Physiol 2012, Su y colaboradores, NAU 2013). Estos estudios anteriores descubrieron que solo la PTNS de 10 Hz era eficaz para inhibir la vejiga en ratas. Una diferencia entre las configuraciones experimentales utilizadas en esta técnica anterior y las utilizadas para obtener los resultados descritos en el presente documento es la provisión del llenado urodinámico continuo de la vejiga ("paradigma de llenado continuo de la vejiga"). Los estudios de la técnica anterior utilizaron un modelo de vejiga isovolumétrico en donde no existe flujo de líquido a través de la uretra durante las contracciones de la vejiga. Por el contrario, el modelo de llenado continuo usado para generar los datos de las Figs. 13-15, y de otros lugares, muestra que estos reflejos vesicales inesperados (tanto inhibidores como excitadores) se producen cuando se activan simultáneamente tanto el PTN como los aferentes del nervio pudendo (uretral). Un aspecto de la presente invención es un método de uso de este modelo para obtener parámetros de estimulación candidatos que se pueden usar como tratamiento mediante la estimulación simultánea de dos nervios.

Aunque la influencia de los aferentes del PTN (Su y colaboradores, Am J Physiol Ren Physiol 2012, Su y colaboradores, NAU 2013) y del nervio pudendo (Peng y colaboradores, Am J Physiol Reg Int y Comp Physiol 2008) sobre la función de la vejiga ha sido demostrada individualmente, los efectos combinados de la activación de ambas vías no se han demostrado previamente, ya que los modelos anteriores no prevén la activación combinada. La activación combinada es más que la suma de las múltiples vías reflejas, porque los efectos de la estimulación usando solo 1 nervio, así como la estimulación a frecuencias particulares, es diferente del caso en donde también se activan otros nervios. El nuevo modelo dado a conocer en el presente documento, combinado con la falta de éxito de otros modelos de la técnica anterior para producir datos similares, permitió el descubrimiento de esta relación que sirve como base para algunas realizaciones de la invención dada a conocer. Se ha demostrado que la estimulación simultánea produce una estimulación clínicamente eficaz en un modelo en donde la vejiga está modulada por un primer sitio de estimulación (p. ej., pudendo o sacro o nervio pélvico) cuando esto se produce con coactivación de la estimulación de un segundo sitio (por ejemplo, PTN o MPN o LPN). Adicionalmente, al eliminar la modulación de la vejiga por el primer sitio, la estimulación en el segundo sitio se vuelve mucho menos eficaz para producir la modulación de la vejiga. Estos hallazgos respaldan el enfoque novedoso de modular la función de la vejiga mediante la coactivación del PTN, LPN y/o MPN, así como los aferentes del nervio pudendo en un paciente que padezca un trastorno urológico. En consecuencia, en una realización del método mostrado en la Fig. 17, se puede adoptar al menos una de las etapas 30-36 de modo que se estimulen tanto el nervio pudendo como el PTN o una rama del nervio PTN.

En una realización, que se muestra en las Figs. 10a-b se implantan electrodos o IPC alrededor, o en las proximidades de, los nervios de la región del pie, así como en, o cerca de, 1) el nervio pudendo, o bien el nervio sensorial uretral o el genital dorsal, 2) el nervio tibial posterior y 3) el nervio safeno. Se pueden usar hasta tres fuentes de estimulación independientes para administrar estimulación eléctrica a estos nervios. Adicionalmente, además, en algunas realizaciones, pueden colocarse quirúrgicamente al menos tres IPC 10 en, o alrededor de, las raíces nerviosas espinales que representan mejor los aferentes sensoriales de los nervios pudendo, tibial posterior y safeno, según se ilustra en las Figs. 10a-b y 11. En un aspecto de esta última realización, los electrodos de superficie podrían aplicarse en la parte inferior de la espalda y, más específicamente, pueden corresponder aproximadamente a las ubicaciones de los nervios sacro y lumbar. La estimulación puede efectuarse entonces usando diversas configuraciones que incluyen el uso de estimuladores externos e IPC 10 y/o al menos un neuroestimulador que tenga al menos un componente implantado. Los pulsos transcutáneos se pueden administrar mediante dos o más electrodos o una matriz de superficie de electrodos de contacto múltiple (p. ej., se pueden colocar dos o más electrodos en la espalda del paciente utilizando el sistema de la Fig. 18a), en los que se pueden usar uno o varios contactos específicos para activar selectivamente raíces espinales específicas, con o sin el uso de IPC.

Además de estimular todo el nervio pudendo en un sitio de estimulación particular, la estimulación coactiva puede aplicarse a cualquier rama particular del nervio pudendo (por ejemplo, el nervio genital dorsal o los nervios sensoriales uretrales), o a las ramas de los nervios pélvicos (p. ej., el nervio sensorial del cuello de la vejiga). Adicionalmente, los parámetros de estimulación coactiva para las ramas nerviosas pueden ser iguales o diferentes a los que se acaban de dar a conocer para el nervio pudendo completo.

La aplicación de la estimulación eléctrica de las dos vías (por ejemplo, el PTN y el pudendo) se puede hacer de una manera síncrona o asíncrona. Las frecuencias de estimulación también pueden indicar una "tasa promedio" a la que se envían pulsos eléctricos al nervio. Además de aplicar pulsos con un intervalo entre pulsos constante (p. ej., un intervalo entre pulsos de 20 Hz = 50 ms), se pueden aplicar pulsos eléctricos en ráfagas o ciclos de trabajo variables que se aproximarán a las "frecuencias de estimulación" indicadas.

Se puede aplicar estimulación eléctrica terapéutica a la OAB en dosis variables (por ejemplo, duración = 5 minutos a 1 hora) e intervalos (por ejemplo, diariamente, dos veces al día, o semanalmente), para maximizar tanto la eficacia terapéutica como la comodidad del paciente. Para el tratamiento de la retención urinaria se puede aplicar estimulación eléctrica hasta 30 minutos antes y durante el "tiempo previsto" para vaciar la vejiga. Adicionalmente, un sensor, tal como un sensor implantado para medir los datos del paciente relacionados con el volumen de la vejiga, facilitaría el uso eficaz de la estimulación simultánea (por ejemplo, PTN nervio pudendo). Un sistema de estimulación que tenga al menos un componente implantado y que tenga un módulo sensor para obtener datos detectados sería un sistema candidato adecuado.

Basándose en los resultados de las Figs. 13-15, una realización adicional del tratamiento para los trastornos de la vejiga puede implicar la estimulación de al menos una de las ramas del nervio PTN (MPN, LPN) y/o el safeno y posiblemente la activación concomitante del nervio pudendo (sensorial uretral o genital dorsal). La capacidad de activar estos reflejos vesicales excitadores e inhibidores mediante la estimulación selectiva de las ramas del PTN sugiere que se pueden utilizar múltiples combinaciones de vías neurales y frecuencias de estimulación para mejorar la terapia para los trastornos de la vejiga. La capacidad de ajustar la terapia para los pacientes con OAB o retención de orina puede mejorar significativamente la eficacia terapéutica general (grado de mejora de los síntomas de la vejiga), aumentar el porcentaje de respondedores a la terapia y aumentar el cumplimiento del tratamiento a largo plazo por parte del paciente.

Basándose en los resultados de las Figs. 13-15, una realización alternativa adicional del tratamiento para la OAB implica proporcionar una primera señal de estimulación en el intervalo de 5 Hz para el PTN, el MPN y/o el nervio safeno. El método también puede incluir proporcionar una segunda señal de estimulación para proporcionar estimulación simultánea del nervio pudendo. La segunda señal de estimulación puede estar en un intervalo de 5 Hz a 20 Hz o de 2 Hz a 50 Hz. La segunda señal de estimulación puede usarse alternativa o adicionalmente para estimular un objetivo nervioso que es el nervio sacro y/o el nervio pélvico (por ejemplo, a través del S3). La estimulación simultánea, por ejemplo, la configuración de la Fig. 11 que muestra el IPC implantado para permitir la coactivación de los nervios S3 y L4 (por ejemplo, en sitios de la raíz nerviosa, que también pueden estimularse sin los IPC), puede producir mejores efectos terapéuticos que los de cualquiera de los dos nervios objetivo aisladamente.

Basándose en los resultados de las Figs. 13-15, una realización adicional de un sistema y un método para el tratamiento de la OAB puede implicar proporcionar una estimulación a 10 Hz de al menos un primer nervio objetivo que incluye el PTN, MPN, LPN o safeno. También se puede usar una segunda señal de estimulación para proporcionar la coactivación de la estimulación del nervio pudendo, sacro y/o pélvico. La segunda señal de estimulación puede tener lugar entre 1 Hz y 100 Hz, pero más preferiblemente entre 2 Hz y 50 Hz.

Una realización adicional del tratamiento para la OAB implica proporcionar una primera señal de estimulación de 20 Hz a al menos un primer nervio objetivo que es el PTN, LPN o nervio safeno. Una segunda señal de estimulación puede proporcionar una coactivación aproximadamente simultánea del nervio pudendo utilizando una estimulación de 2 Hz a 25 Hz.

Una realización adicional del tratamiento para la OAB implica proporcionar una primera señal de estimulación de 50 Hz a un primer nervio objetivo que es el PTN o el LPN. Una segunda señal de estimulación puede proporcionar la coactivación de un segundo objetivo nervioso que es la estimulación del nervio pudendo a entre 2 Hz y 50 Hz. Esta realización puede usarse para aumentar la actividad de la vejiga de un paciente.

Una realización adicional del tratamiento para la OAB implica proporcionar una primera señal de estimulación de 20 Hz a un primer nervio objetivo que es el MPN. Una segunda señal de estimulación puede proporcionar la coactivación de un segundo objetivo nervioso que es la estimulación del nervio pudendo a entre 2 Hz y 50 Hz.

En otra realización, un primer nervio objetivo (por ejemplo, el PTN o el MPN) recibe una estimulación que se produce periódicamente mientras un segundo nervio objetivo (por ejemplo, el S3) recibe una estimulación crónica tal como mediante un neuroestimulador implantado. Se pueden diseñar varios protocolos de estimulación de modo que la estimulación del primer y segundo nervios objetivo se produzca en momentos diferentes o superpuestos. Sin embargo, tal como se ha dado a conocer, la coactivación aproximadamente simultánea por estimulación del segundo sitio aumenta la influencia que tiene la estimulación sobre el primer sitio en la modulación de la actividad de la vejiga. En las realizaciones anteriores, los parámetros de estimulación para el primer sitio y el segundo sitio incluyen los parámetros de estimulación para el segundo sitio basados en los datos de las Figs. 13-15 y en la selección de aquellas frecuencias que hayan proporcionado una mayor modulación. Alternativamente, se pueden usar diferentes parámetros de estimulación para al menos 2 objetivos nerviosos que sean estimulados.

Mayores beneficios terapéuticos

Basándose en los resultados de las Figs. 13-15, un sistema y un método novedosos para estimular selectivamente las diversas ramas del nervio PTN pueden ofrecer una terapia mejorada según varias realizaciones alternativas. Por ejemplo, puede usarse un electrodo de estimulación, que apunte al tejido del dedo gordo del pie o cerca del mismo (con un electrodo de retorno situado en la superficie medial del pie o en cualquier otro lugar) para activar el MPN; mientras que se puede situar un electrodo de estimulación diferente para proporcionar estimulación a un objetivo cercano a los tres dedos más pequeños para activar el LPN (con un electrodo de retorno situado en la superficie lateral del pie o en cualquier otro lugar). Los estimuladores se pueden aplicar y mantener en su lugar usando crema conductora para electrodos, tal como se hace a menudo con la TENS, o también pueden estar incorporados en una banda elástica o un calcetín. Se puede utilizar la eficacia limitada de la estimulación transcutánea o percutánea del PTN para resaltar algunos de los beneficios de la estimulación selectiva de las ramas del PTN. Durante la estimulación de todo el PTN, los nervios plantares medial y lateral, así como otros nervios que convergen en el PTN, tales como el nervio calcáneo, son activados eléctricamente. La activación del nervio calcáneo puede no proporcionar suficientes beneficios terapéuticos, pero en cambio puede causar un gran malestar al paciente en función de los parámetros de estimulación. Por ejemplo, la activación eléctrica no deseada de tales fibras nerviosas no objetivo puede limitar la amplitud total de la señal de estimulación y, por lo tanto, limitar la captación de suficientes fibras objetivo (plantares mediales o laterales) necesarias para suprimir los síntomas de la vejiga. Adicionalmente, incluso en amplitudes mayores, la modulación de la actividad de la vejiga por estimulación del PTN puede ser menor que la proporcionada por la estimulación selectiva de las ramas del nervio. Como demostraron Su y colaboradores (Am J Physiol Ren Physiol 2012), existe un límite superior de la amplitud de estimulación (mostrado como 4xTm en ratas), más allá del cual la PTNS no logra suprimir la actividad de la vejiga. La estimulación selectiva de las ramas nerviosas puede proporcionar ventajas que permiten aplicar la terapia TENS en el domicilio o en la clínica, en lugar de requerir estimulación percutánea para producir un beneficio.

La estimulación eléctrica de más de una rama del nervio PTN, tal como ocurre con la estimulación del PTN, puede causar que ciertas fibras nerviosas produzcan efectos pequeños, ningún efecto, efectos secundarios incómodos/dolorosos, o efectos opuestos a los de la modulación prevista de la actividad de la vejiga (por ejemplo, de supresión). Por ejemplo, la estimulación eléctrica de todo el PTN a 5 Hz produce una inhibición posterior a la estimulación que es similar a la que se observa cuando se estimula solo el MPN (Figs. 13, 14b) mientras que tiene poco efecto, o incluso un efecto opuesto, a través de la estimulación del LPN. La activación selectiva de una rama nerviosa específica, en lugar de todo el PTN, puede proporcionar ventajas tales como producir menos efectos secundarios, la capacidad de maximizar el número de fibras nerviosas captadas y una mayor eficacia del tratamiento. Adicionalmente, a frecuencias de estimulación más altas, la estimulación selectiva de las ramas del PTN también puede proporcionar un medio eficaz para generar o aumentar las contracciones de la vejiga y mejorar así la eficacia de la micción. La incapacidad para vaciar la vejiga es característica de lo que se llama retención urinaria, donde, entre una miríada de factores, la patología subyacente puede involucrar la hipoactividad del detrusor. Por ejemplo, en un modelo de rata anestesiada, la estimulación del PTN a 50 Hz produce un aumento aproximado del 30 % de la BRC como % del control (preestimulación), mientras que la estimulación del LPN produce un aumento del 130 % (la respuesta de la Fig. 13C se extiende más allá de la parte superior del gráfico). Por el contrario, la estimulación del MPN produce generalmente una disminución en lugar de un aumento de actividad de la vejiga a esta frecuencia de estimulación más alta. Estos datos sugieren que la excitación de la vejiga por estimulación de todo el PTN se retarda parcialmente por la coactivación del MPN (aunque la respuesta del PTN no sea el simple efecto neto de la modulación del PTN y el LPN). Por lo tanto, un sistema y un método que usen un estimulador para proporcionar al menos una señal de estimulación para una activación selectiva del LPN pueden mejorar el tratamiento de la hipoactividad del detrusor en comparación con el PTN. Se puede lograr la estimulación selectiva de ramas individuales del PTN usando métodos de estimulación percutánea, TENS, magnética y otras según se dan a conocer en el presente documento.

La evidencia presentada en el presente documento respalda firmemente la idea de que la estimulación selectiva de ramas del PTN puede proporcionar un medio para aumentar de manera significativa no solo el porcentaje de pacientes que en la actualidad responden a la terapia de estimulación del PTN (intervalo = 59 % a 70 %), sino también para aumentar el grado en que se suprimen los síntomas vesicales no deseados y se trata la actividad anormal de la vejiga. La estimulación selectiva de las ramas del PTN puede activar eléctricamente un nervio, o varias ramas de un nervio, con una amplitud y una frecuencia determinadas, ya sea de forma simultánea o alternada. Por último, cabe señalar que los resultados experimentales mostrados en las Figs. 13-15 se obtuvieron utilizando pulsos eléctricos aplicados a 6 veces el umbral para el movimiento motor del pie en ratas anestesiadas. Aunque esto es significativamente más alto que lo que se usa en humanos (normalmente el umbral para la contracción del pie), el uso y los efectos causados por la anestesia pueden ser parcialmente responsables de amplitudes de estimulación tan altas. Los beneficios de los diferentes sitios y señales de estimulación, tal como se definen en los protocolos de estimulación que se utilizan en humanos, probablemente dependerán de la amplitud máxima de estimulación que sea bien tolerada por los pacientes individuales.

Inducción y Terapia de mantenimiento para la OAB

La Fig.22c muestra una realización para tratar la OAB que comprende combinar una primera etapa para proporcionar un primer protocolo de tratamiento 252, tal como estimular el PTN de forma percutánea durante un primer intervalo de tratamiento, que puede ocurrir dentro o fuera de una clínica, y la segunda etapa de proporcionar un segundo protocolo de tratamiento 256, durante al menos un segundo intervalo de tratamiento, tal como una terapia adicional que puede incluir al menos una de la estimulación selectiva de la rama del PTN que incluye, por ejemplo, estimulación del LPN y la estimulación selectiva del MPN. La terapia proporcionada durante el segundo protocolo de tratamiento 256 se lleva a cabo utilizando una estimulación transcutánea o percutánea y/o una estimulación que utilice un dispositivo implantado o IPC para mejorar la estimulación transcutánea. El segundo protocolo de tratamiento 256 se puede proporcionar al mismo tiempo, aproximadamente al mismo tiempo, o dentro de la misma sesión de tratamiento que el protocolo de tratamiento primario 252 (por ejemplo, estimulación percutánea en la clínica). Alternativamente, el segundo protocolo de tratamiento 256 puede proporcionarse como una terapia de mantenimiento que tiene lugar entre los tratamientos del primer protocolo de tratamiento utilizando la primera terapia 252 (por ejemplo, sesiones de tratamiento clínico percutáneo efectuadas en una clínica). La terapia adicional proporcionada por el protocolo de tratamiento secundario 256 se puede proporcionar usando un dispositivo externo configurado para proporcionar diferentes tipos de señales de estimulación (por ejemplo, un dispositivo TENS, en el domicilio del paciente). La provisión de la terapia secundaria 256 también puede proporcionar otras señales y modalidades de estimulación tales como estimulación basada en RF, estimulación basada en luz/láser, estimulación basada en sonido/ultrasonido u otros modos de estimulación que utilicen las diversas tecnologías dadas a conocer en el presente documento. La provisión de la terapia secundaria 256 se puede implementar usando un IPC que se usa junto con un estimulador externo para proporcionar una señal de estimulación eléctrica, ultrasónica o láser, u otro tipo de estimulación nerviosa mejorada, según se da a conocer en el presente documento. La terapia secundaria 256 puede comprender un protocolo de estimulación secundaria que estimula los nervios localizados cutáneamente (por ejemplo, el safeno) mientras que el primer protocolo de terapia proporciona una primera terapia que estimula los nervios más profundos (por ejemplo, el PTN). Además de proporcionar el primer y segundo tratamientos de estimulación, en una realización alternativa se pueden evaluar los efectos de estos tratamientos en las etapas 254, 258 y utilizarlos para ajustar al menos uno de los protocolos de tratamiento. Por ejemplo, si la terapia no cumple con al menos un criterio de terapia, entonces se puede ajustar un tratamiento, tal como el segundo tratamiento, cambiando el protocolo de estimulación de acuerdo con al menos uno de los siguientes: cambio de estimulación de LPN a MPN, cambio de estimulación de MPN a LPN y cambio de una característica de la señal de estimulación utilizada. Alternativamente, se puede utilizar la respuesta del paciente al primer protocolo de estimulación para ajustar el segundo protocolo de estimulación 256 (flecha E). Por ejemplo, si se descubre que el tratamiento percutáneo del PTN produce una gran respuesta terapéutica a una frecuencia particular, entonces puede usarse esa misma frecuencia en la estimulación selectiva de la rama nerviosa. Alternativamente, se puede seleccionar un intervalo de frecuencias diferente para el protocolo de estimulación secundaria. Según se muestra en la Fig. 22c (flechas C y D), los protocolos de tratamiento primario y secundario pueden proporcionarse simplemente de forma intercalada. Cuando el protocolo de tratamiento secundario 256 está basado en el domicilio, puede repetirse varias veces antes de repetir de nuevo el primer protocolo 252 (basado en la clínica). El protocolo de tratamiento secundario puede estar basado en el domicilio y puede ser proporcionado por el paciente una o más veces al día, una o más veces a la semana, o con menor frecuencia tal como una o más veces al mes, dependiendo de factores tales como la respuesta del paciente al tratamiento. Independientemente de que el protocolo de tratamiento secundario se proporcione en una clínica o en el domicilio, este puede efectuarse durante sesiones de estimulación que varían entre 30 y 90 minutos. Los protocolos de tratamiento primario y secundario, que definen la provisión del primer y segundo tratamientos 252, 256 pueden incluir un parámetro de estimulación que define, por ejemplo, la duración del tratamiento, los intervalos entre tratamientos y la señal de estimulación, los nervios objetivo y el método para proporcionar estimulación a un nervio objetivo. Estos parámetros de estimulación se pueden ajustar según el paciente o el médico basándose en una evaluación de la respuesta del paciente. La evaluación de la respuesta del paciente al tratamiento que se produce en las etapas 254, 258 y 260 puede incluir la evaluación de los datos del paciente y puede ser utilizada para ajustar los protocolos de tratamiento de estimulación de varias maneras. Por ejemplo, la evaluación de la respuesta del paciente puede llevar a aumentar o disminuir el intervalo entre tratamientos de estimulación así como cambiar parámetros de estimulación tales como los relacionados con el voltaje, el sitio de estimulación y la duración de cada tratamiento.

Realizaciones adicionales para la terapia para la OAB

En una realización, un método y un sistema para mejorar la eficacia del tratamiento de estimulación nerviosa en un paciente refractario, que ha sido evaluado en la etapa 254 como que no responde suficientemente a un primer protocolo de tratamiento que es el tratamiento del TBN, comprende administrar un segundo protocolo de tratamiento 256 que es una terapia de combinación. La terapia de combinada puede comprender combinar la estimulación del TBN con la estimulación de uno de los LPN o MPN (o puede combinarse el LPN con el MPN). La estimulación es transcutánea, con o sin IPC, con o sin IPC, percutánea o puede ser proporcionada por un dispositivo implantado. La estimulación puede ser, por ejemplo, eléctrica, magnética, óptica o ultrasónica. Debido a que el LPN y el MPN pueden proporcionar una eficacia diferente a la estimulación del TBN, la estimulación de la terapia de combinación puede producir resultados más grandes y consistentes que cualquiera de ellas por sí sola. En lugar de aplicar este tratamiento combinado a un paciente refractario, la terapia puede simplemente aplicarse a un paciente. La terapia de combinación puede tener lugar al mismo tiempo, en diferentes momentos, y una puede tener lugar unilateralmente o se puede aplicar una señal de estimulación al lado izquierdo del cuerpo mientras que la otra se aplica al derecho. Cuando esta terapia combinada se efectúa con un dispositivo 50, el dispositivo debe estar provisto de un generador de señales que sea capaz de proporcionar al menos dos señales de estimulación independientes para estimular dos objetivos de terapia en un paciente para implementar en cada sitio una terapia monopolar o bipolar. Alternativamente, un módulo generador de señales 62 puede contener dos generadores de impulsos, cada uno de los cuales está configurado para proporcionar un protocolo de estimulación seleccionado a un nervio que esté siendo tratado por el dispositivo 50, según la terapia de combinación definida en un protocolo de terapia.

Dado que el tratamiento de combinación puede producir una eficacia desconocida o no deseada, el sistema y método de tratamiento de un paciente con disfunción de la vejiga puede comprender administrar un tratamiento de estimulación con un primer protocolo de estimulación, que es la estimulación del TBN durante un primer período 252, y si la evaluación de la respuesta a la estimulación 254 sugiere que la estimulación no es efectiva, se selecciona un segundo protocolo de tratamiento alternativo 256 que se utiliza para estimular al menos uno del LPN o el MPN. Alternativamente, el primer protocolo de estimulación puede comprender el tratamiento del LPN, y luego un segundo protocolo estimula el TBN o el MPN si se descubre que el primer protocolo no es efectivo. El primer protocolo de estimulación también puede ser del MPN, que luego se reemplaza por un segundo protocolo de estimulación que incluye estimulación del LPN o el TBN si se descubre que no es efectivo.

Sistemas y métodos para proporcionar estimulación nerviosa

La Fig. 18a muestra un dispositivo de estimulación nerviosa 50 que puede usarse para poner en práctica los sistemas de la presente invención. El dispositivo 50 se ilustra con varios módulos y componentes que se pueden incluir, quitar o ajustar en diversas realizaciones. El dispositivo 50 comprende un módulo de control 52 que tiene un circuito de control para controlar los diversos módulos tales como el módulo de estimulación 54 y el módulo de detección 55 de acuerdo con los protocolos de estimulación y los parámetros almacenados en el módulo de protocolos y parámetros 66. El módulo de control 52 tiene un módulo de temporización 56 que incluye un reloj de tiempo real y un temporizador, un módulo de procesamiento 58 que incluye al menos un procesador para el software operativo, información y configuraciones de parámetros que se almacenan en el módulo de memoria 60 y que permiten el control del funcionamiento del dispositivo 50. El módulo de estimulación 54 puede controlar el módulo generador de forma de onda y procesador de señal 62 que contiene circuitos para generar pulsos o formas de onda arbitrarias para la salida, incluidas señales de corriente alterna (CA) y/o corriente continua (CC) para ser utilizadas por señales eléctricas, magnéticas, ópticas, sónicas, ultrasónicas u otros tipos de estimuladores. El módulo sensor 55 contiene circuitos para acondicionar y analizar los datos detectados y también puede proporcionar energía a los sensores y/o comunicarse con ellos. Un módulo AD/DA 64 permite la conversión de señales de entrada y salida, así como amplificación, procesamiento de señales digitales, filtrado, acondicionamiento y también contiene circuitos de seguridad para garantizar la seguridad del paciente. El módulo AD/DA 64 también puede contener circuitos para multiplexar señales a través de diferentes sensores o estimuladores. El aparato 50 también incluye un módulo de comunicación 68 para proporcionar comunicación por cable y/o inalámbrica con otros dispositivos (por ejemplo, un IPC que tenga circuitos de comunicación para comunicarse con el aparato, un programador médico 70 o un dispositivo externo al paciente (EXD) 72. El módulo de comunicación 68 puede comunicarse con un ordenador situado en una instalación médica remota (que puede servir como un segundo tipo de programador médico 70' que permite que la comunicación y programación del dispositivo tenga lugar de forma remota) ya sea directamente, a través de la conexión EXD 72, Bluetooth o WiFi. Toda la comunicación por cable o inalámbrica se puede realizar al menos parcialmente utilizando Internet o una red de área local, y también puede incluir medios para modos de comunicación magnéticos, de radiofrecuencia (RF), ópticos, sónicos y/o de otro tipo con otros dispositivos. El módulo de comunicación 68 y/o el EXD 72 pueden incluir circuitos y rutinas para establecer comunicación WiFi, Bluetooth, celular, magnética, por RF, eléctrica, óptica, sónica o de otros tipos, y puede contener unos puertos de comunicación/interfaz 82 para su conexión mediante USB, Firewire y similares. El módulo de comunicación 68 del dispositivo 50, así como los circuitos de comunicación que se pueden proporcionar en un estimulador 14 y/o un IPC 10, pueden usar componentes de campo cercano, campo lejano, inducción, inducción por resonancia magnética, bobinas, antenas y/o rectenas, sensores y estimuladores ópticos, estimuladores y sensores sónicos, etc. para proporcionar una comunicación exitosa de datos o señales de potencia entre cualquier componente externo e interno de una realización particular de la invención. El aparato 50 también tiene un módulo de fuente de alimentación 74 que puede incluir componentes tales como una batería, convertidores de CA y CC, circuitos relacionados con la conversión o suministro de energía, y puede disponer de un cable de alimentación para conectarse a una fuente de alimentación con cable a través de al menos uno de los puertos de comunicación/interfaz 82.

El módulo de comunicación 68 puede trabajar en conjunto con el módulo de interfaz de usuario 76 que contiene hardware y software para presentar información a un usuario (por ejemplo, un paciente o un médico) y la obtención de información del usuario. Aunque el dispositivo 50 puede comunicarse con un médico o un programador 70, 72 del paciente, como puede realizarse mediante un teléfono inteligente o una tableta, el dispositivo 50 también puede tener al menos un módulo de señalización 78 con circuitos relacionados y controlar una pantalla 79 para presentar datos visuales y contener un altavoz para presentar señales auditivas (o el altavoz puede ser un sistema de sonido habilitado para Bluetooth, con un transductor de oído que utiliza el módulo de comunicación 82). El dispositivo 50 también puede contener un módulo de interfaz de paciente 80 con controles tales como botones, interruptores, etc., para que un usuario pueda proporcionar información, tal como a través de un sistema guiado por menú, así como ajustar el funcionamiento del dispositivo ajustando manualmente los botones relacionados con el funcionamiento del dispositivo.

Tanto el módulo de control como el módulo generador de formas de onda se pueden configurar con las rutinas de hardware y software de seguridad, incluyendo las rutinas de calibración para calibrar el aparato 50 y para asegurar el funcionamiento adecuado.

El módulo de control permite implementar programas de estimulación de acuerdo con protocolos almacenados en la memoria del dispositivo o de acuerdo con parámetros que se pueden ajustar mediante entradas manuales de un usuario obtenidas por el módulo de interfaz de paciente 80.

El dispositivo 50 puede utilizar un primer conducto de estimulador 84 y un segundo conducto de estimulador 86 para comunicar señales a un primer estimulador 88 y un segundo estimulador 90. En una realización, los conductos pueden comprender cables conductores aislados, eléctricamente conductores y de uno o múltiples hilos, y los estimuladores pueden ser electrodos cutáneos eléctricamente conductores. El primer conducto 84 tiene un primer conector final 92 que puede contener un enchufe que se acopla eléctricamente a un primer puerto de interfaz de estimulador 83a de la interfaz de entradas/salidas 82. El primer estimulador 88 se puede fijar preferiblemente al segundo conector final 94 del conducto de estimulador 84 usando un conector de estimulador 89a. El conector de estimulador 89a puede ser un adaptador, tal como un broche metálico que está configurado para conectarse con el segundo conector de extremo 94a.

El segundo conducto 86 también tiene un primer conector final 92b y un segundo conector final 94b. El primer conector final 92b del segundo conducto 86 se acopla eléctricamente a un segundo puerto de interfaz de estimulador 83b. El segundo estimulador 90 se puede conectar al primer conector final 94b del segundo conducto 86 usando un conector 89b eléctricamente conductor.

Se muestra un puerto adicional de cable de interfaz 83c (así como no se muestran puertos adicionales) que puede permitir el uso de otro estimulador. Adicionalmente, en lugar de estimuladores, los puertos de interfaz 83 se pueden conectar a sensores. Adicionalmente, cuando los estimuladores son electrodos cutáneos, el electrodo puede servir de estimulador y de sensor en diferentes momentos. En otras palabras, un electrodo de estimulación 88 puede servir de sensor cuando el módulo de detección, en lugar del módulo de estimulación, está operativo en un puerto específico durante un período en el que se produzca la detección.

Cada uno de los puertos de interfaz 83 pueden ser configurados para conectarse a conductos que tengan varios cables independientemente funcionales, y los conectores de estimulador 89 pueden estar configurados para recibir dichas entradas múltiples. Por ejemplo, un conducto se puede realizar como un cable plano que termine en un conector final 89 que tenga múltiples contactos y también se puede enchufar a un puerto de interfaz 83 que esté configurado para operar múltiples contactos simultánea o secuencialmente. Por ejemplo, en lugar de tener una sola superficie conductora de una polaridad, un estimulador puede realizarse como un electrodo bipolar que tenga un contacto positivo 96 y un contacto negativo 98, que pueden estar separados por una superficie no conductora 97. En una realización preferida, la superficie no conductora tendría una anchura igual a la anchura "W de un IPC de la presente invención. Adicionalmente, tal como se conoce en la técnica, un estimulador puede configurarse como una rejilla o matriz de electrodos 100 que tenga múltiples contactos dispuestos en una rejilla o de algún otro modo, cada uno de ellos conectado a un contacto único de un conector 89 y un conducto 84. Pueden usarse contactos individuales en la rejilla para estimular eléctricamente al paciente, usando los circuitos de control y multiplexación del dispositivo 50, para proporcionar patrones de estimulación espacialmente diferentes. La rejilla de electrodos también puede incorporar elementos ópticos, tales como LED, que pueden ayudar a visualizar una forma de estimulación y alinear una superficie activa de la rejilla de electrodos con una zona de piel 20 de un paciente 8.

La anchura de la superficie no conductora 97 del estimulador se puede configurar para proporcionar una mejor estimulación por parte del IPC. Por ejemplo, los datos de la Fig. 3A a la Fig. 8B respaldan una realización en cuya etapa 1 se fijará la anchura del IPC a implantar aproximadamente de acuerdo con la profundidad a la que se implantará (es decir, la distancia desde el estimulador hasta el IPC). En la etapa 2, se puede establecer una característica física de al menos un estimulador (p. ej., la distancia entre dos estimuladores o dos placas activas de un estimulador, o la ubicación de un borde del estimulador) de acuerdo con al menos una dimensión física (p. ej. la anchura o la ubicación de un borde) del IPC con el fin de proporcionar una activación mejorada del nervio objetivo. En la etapa 3, se proporciona tratamiento al IPC utilizando al menos un estimulador.

Los módulos descritos para el aparato 50 son para fines de ilustración solamente y el dispositivo utilizado por el sistema se puede realizar con menos o más módulos que en las Figs. 18a o 18B. Por ejemplo, en lugar de tener un módulo de parámetros y protocolos 66, la información relacionada con los parámetros y protocolos de estimulación puede almacenarse simplemente en el módulo de memoria 60. Similarmente, en lugar de tener un módulo de estimulación 54, un módulo generador de formas de onda 62 y un módulo AD/DA 64, se puede conseguir una funcionalidad equivalente con un módulo de estimulación que contenga estos módulos y todo el resto de hardware o software necesario para proporcionar señales de estimulación. En el dispositivo 50 pueden omitirse algunos de los componentes descritos y los diversos módulos pueden comunicarse y compartir recursos con otros módulos. Cualquiera de los módulos del dispositivo 50 mostrado en la Fig. 18a se pueden realizar parcial o totalmente en el programador 70 o EXD 72 del médico/paciente. Los módulos pueden realizarse dentro de una carcasa del dispositivo 50, o algunos pueden existir fuera de la carcasa y comunicarse por cable o de forma inalámbrica.

El aparato 50 puede ser realizado como un instrumento portátil o de sobremesa. Además, el sistema se puede implementar, al menos en parte, como un hardware personalizado que se conecta a un puerto de un teléfono inteligente o tableta o que se comunica con el teléfono inteligente o el ordenador de modo que algunos de los módulos que se muestran en la Fig. 18a sean realizados por el teléfono inteligente o el ordenador.

Adicionalmente, el sistema puede utilizar un conjunto o subconjunto de estimuladores incorporados en la propia carcasa del dispositivo 50 en lugar de estar conectados por cable al dispositivo 50. En un ejemplo de este tipo de realización, los estimuladores pueden configurarse como placas de estimulación de electrodos reutilizables, en lugar de electrodos desechables. El aparato 50 también puede usar estimuladores percutáneos que incluyen electrodos de aguja. El aparato 50 puede realizarse utilizando estimuladores eléctricos distribuidos por Uroplasty y Electrocore y Emkinetics para proporcionar varios tipos de estimulación, incluida estimulación eléctrica y magnética. Adicionalmente, en realizaciones alternativas de la invención, los estimuladores pueden configurarse para trabajar con IPC o componentes activos implantables (IAC) activados magnéticamente. Los estimuladores pueden ser bobinas que inducen campos magnéticos dentro y alrededor de los componentes implantables y/o en el propio tejido.

El sistema de estimulación de tejido transcutáneo puede contener un generador de señales para generar una señal de estimulación. El generador de señales puede proporcionar una señal de estimulación apropiada para al menos una modalidad de estimulación, tal como eléctrica, magnética, ultrasónica, óptica, térmica u otro método para estimular el tejido directamente o en combinación con un IPC o un IAC. También se proporciona al menos un primer estimulador acoplado a dicho generador de señales. El primer estimulador está adaptado para ser situado adyacente a un paciente para proporcionar una señal para modular un tejido objetivo en el paciente. En una realización en la que se usa un IPC, al menos un primer IPC se sitúa adyacente o contiguo a un tejido objetivo para mejorar la modulación de dicho tejido objetivo mediante la señal proporcionada por el estimulador. El estimulador y el IPC pueden emparejarse para mejorar la modulación de tejido con respecto a la modulación que se produce en ausencia del IPC.

En el caso de que el estimulador proporcione estimulación transcutánea ya sea eléctrica o magnética, el IPC se configura con al menos una parte que sea eléctricamente conductora. Un dispositivo configurado para proporcionar estimulación magnética a los tejidos, que tiene un estimulador constituido por al menos una bobina de estimulación, se da a conocer en el documento US8.052.591 titulado "Trajectory-based deep-brain stereotactictranscranial magnetic stimulation", en el documento US2013/0317281 titulado "Transcranial magnetic stimulation for improved analgesia", en el documento US6.453.204 titulado "Magnetic electrode for delivering energy to the body", en el documento US8.676.324 titulado "Electrical and magnetic stimulators used to treat migraine/sinus headache, rinitis, sinusitis, rhinosinusitis, and comorbid disorders", en el documento US2014/0247438 titulado "Systems and methods for vagal nerve stimulation", y en el documento US 8.435.166 titulado "Method and apparatus for magnetic induction therapy" y puede ser realizado como parte del sistema de la presente invención. Cuando se usa una bobina magnética para proporcionar un campo magnético, el generador de señales 62 puede servir como un generador de impulsos capaz de alimentar la bobina magnética.

En el caso de que el estimulador proporcione estimulación ultrasónica, el IPC se configura con al menos una parte que responda a la señal de estimulación ultrasónica. Por ejemplo, el IPC se puede configurar con una porción que tenga unas características físicas (tamaño, densidad, forma, densidad, forma, estructura) que le permitan absorber o reflejar la energía del sonido, o resonar con la misma, más que el tejido humano para permitir que el IPC vibre y modular así la actividad del tejido nervioso adyacente. Un dispositivo configurado para proporcionar estimulación ultrasónica al tejido se da a conocer en el documento US20140194726 titulado "Ultrasound Neuromodulation for Cognitive Enhancement", en el documento WO 2014127091 titulado "Transcranial ultrasound systems", en el documento US20110270138 titulado "Ultrasound macro-pulse and micro-pulse shapes for neuromodulation" y en el documento US20110190668 titulado "Ultrasound neuromodulation of the sphenopalatine ganglion" que usa al menos un estimulador constituido por un transductor de ultrasonidos, acoplado a un generador de señales 62, que puede realizarse como parte del sistema de la presente invención.

En el caso de que el estimulador proporcione una estimulación óptica, el IPC está configurado con al menos una parte que sea sensible a la señal de estimulación óptica (por ejemplo, láser). Por ejemplo, el IPC se puede configurar con una porción que tenga unas características físicas (tamaño, forma, estructura, reflectancia, absorción) que le permitan absorber o reflejar la energía óptica más que el tejido humano para permitir al IPC modular la actividad del tejido nervioso adyacente. Un dispositivo configurado para proporcionar estimulación óptica al tejido se describe en el documento US8.715.327 titulado "Baroreflex modulation using light-based stimulation", que usa estimuladores constituidos por fuentes luminosas tales como diodos, y puede realizarse como parte del sistema de la presente invención.

Cuando el IPC se usa junto con estimulación eléctrica, magnética, sónica o a base de luz, se puede realizar como un manguito de nervio, una varilla maciza, una varilla hueca, una estructura de malla u otra estructura que permita al IPC mejorar la energía específica de la modalidad suministrada por al menos un transductor.

Los métodos y los sistemas para proporcionar estimulación eléctrica transcutánea mejorada, proporcionada por el IPC, con respecto a lo que ocurre sin el iPc , se denominan "eTENS". Cuando el estimulador y el IPC emparejados utilizan estimulación ultrasónica de tejido, esto se conoce como "eUltrasound", la modalidad con luz se denomina "eLaser", y cuando la modalidad consiste en campos magnéticos que se aplican a los tejidos objetivo, que también pueden o no requerir transmisión del campo magnético a través del cráneo, se conoce como "eTMS".

Un método para proporcionar estimulación transcutánea del tejido nervioso puede comprender operar un generador de señales 62 para generar una señal de estimulación y operar al menos un primer estimulador acoplado a dicho generador eléctrico 62, y situar el estimulador adyacente a un paciente para proporcionar una señal para modular un tejido objetivo en el paciente e implantar un IPC adyacente, o contiguo, a un tejido objetivo para mejorar la modulación de dicho tejido objetivo mediante la señal proporcionada por el estimulador. De esta manera, la señal de estimulación proporcionada por un transductor eléctrico, magnético, óptico o ultrasónico puede hacer que la modulación del tejido mejore en relación con la modulación producida en ausencia del IPC.

Tal como se muestra en la Fig. 18b, el aparato que proporciona la estimulación eléctrica al tejido cercano al IPC puede ser realizado por un dispositivo implantado 110, tal como un dispositivo de estimulación profunda del cerebro o un dispositivo de implante espinal. El dispositivo 110 implantado tiene toda la electrónica proporcionada normalmente en un estimulador implantable moderno, la cual incluye componentes para proporcionar control 52, estimulación 54, comunicación 68, temporización 56 y fuente de alimentación 74. También puede proporcionarse capacidad de detección a través de un módulo de detección 55. El dispositivo implantado 110 tendrá unos puertos 112 para conectarse de forma segura a un conducto eléctrico 114 (que puede tener un elemento de conexión intermedio 115 para conectarse a varios tipos de conductos de electrodos implantables) y para comunicar formas de onda de pulsos a lo largo del conducto hasta al menos un estimulador 116, tal como un electrodo de estimulación que contiene el al menos un contacto, aunque a menudo varios contactos, para que pueda producirse una estimulación bipolar. En la Fig. 18b existen múltiples contactos en la punta distal del conducto 114. En una realización de la invención en la que se use al menos un iPc con el dispositivo implantado 110, el IPC tendrá preferiblemente una longitud que se ajusta proporcionalmente a la distancia entre dos de los contactos del electrodo de estimulación 116, y preferiblemente esta longitud del IPC será igual a la distancia entre contactos. Además, será preferible que el borde de al menos un IPC esté alineado con el borde de uno de los contactos de estimulación, al menos en el caso de la estimulación bipolar. En el caso de la estimulación monopolar (por ejemplo, unipolar), el contacto del electrodo puede ser más largo que la longitud del IPC.

El dispositivo de estimulación cerebral de implantación profunda o el dispositivo de implante espinal pueden ser cualquier dispositivo aprobado en el mercado, tal como el neuroestimulador Restore™, que puede ajustar la estimulación en el tratamiento del dolor crónico basándose en factores que incluyen la postura de un paciente (por ejemplo, de sentado a acostado, de acostado a estar de pie). El aparato puede realizarse mediante un dispositivo tal como el sistema InterStim® para neuromodulación sacral, el sistema de estimulación cerebral profunda Reclaim™ para tratar el trastorno obsesivo compulsivo, el sistema Neuropace para proporcionar neuroestimulación sensible al cerebro en el tratamiento de la epilepsia, o los sistemas de estimulación del nervio vago proporcionados por Cyberonics para el tratamiento, por ejemplo, de la epilepsia y la depresión.

La Fig. 19 muestra un esquema de un estimulador nervioso eléctrico externo 120 que puede usarse con conexiones cutáneas o percutáneas para realizar la presente invención. Por ejemplo, el estimulador puede proporcionar estimulación percutánea a los electrodos 122a, 122b para estimular los nervios (por ejemplo, el sacro) de un paciente. El estimulador también se puede usar con electrodos cutáneos colocados superficialmente con respecto a uno o más IPC implantados en, o cerca de, los nervios sacros de un paciente. El IPC de la presente invención puede colocarse cerca de los contactos de los electrodos de estimulación y puede tener una forma, orientación y distancia seleccionadas entre las de los electrodos de estimulación de acuerdo con los principios y modelos innovadores de la presente invención, de modo que se puedan estimular los nervios objetivo y a la vez minimizar o evitar la activación de nervios cercanos que no sean objetivo de la estimulación.

Un método y un sistema para activar diferencialmente uno o más subconjuntos de vías neurales pueden proporcionar las ventajas de (1) mejorar la modulación de un resultado terapéutico seleccionado, (2) reducir al menos un efecto colateral provocado por la estimulación, (3) proporcionar una estimulación concomitante, aunque única, relacionada con cada uno de una pluralidad de IPC con el fin de proporcionar la modulación selectiva de respuesta fisiológicas asociadas a nervios específicos somáticos o autonómicos, así como a zonas a lo largo de estos nervios, (4) proporcionar una estimulación concomitante, aunque única, para inhibir una o más respuestas fisiológicas asociadas a nervios específicos somáticos o autonómicos allí donde estén implantados los IPC, (5) proporcionar una mezcla de estimulación que sirve tanto para activar como para inhibir diferentes respuestas fisiológicas (directas o reflejas) asociadas a nervios ya sea somáticos o autonómicos, o ambos, y (6) proporcionar una modulación selectiva mejorada de respuestas motoras específicas y vías de respuesta. En una realización, la activación nerviosa selectiva se logra gestionando la relación entre las dimensiones físicas (por ejemplo, dimensiones físicas tales como la longitud) de uno o más IPC para aproximar esas dimensiones a las de uno o más estimuladores correspondientes. Esta relación puede seguir principios obtenidos, por ejemplo, de los resultados de la Fig. 4 a la Fig. 8.

La Fig. 20A muestra realizaciones de un sistema configurado para la activación selectiva de múltiples objetivos neurales (etiquetados como Nervio 1 y Nervio 2). El sistema (o un modelo que represente al sistema) puede estar compuesto por dos o más IPC colocados muy cerca, o alrededor, de unos objetivos de tejido nervioso para ayudar a proporcionar la activación selectiva de uno o varios nervios (o ramas de nervios) situados dentro del cuerpo (por ejemplo, músculo, tejido muscular, conectivo y graso). Esta estrategia se puede implementar mediante el uso de electrodos bipolares, donde las longitudes de IPC (L1b, L2b) se aproximan a la distancia entre los electrodos de estimulación de superficie (D1a, D2a). Todos los electrodos y los IPC se colocan a lo largo del nervio en relación con el extremo proximal (Pe) y el extremo distal (De) de cada componente del sistema. Se puede variar la profundidad de los IPC desde la superficie de la piel (D2a, D2b). El sistema puede permitir la activación de un único haz de nervios usando un conjunto dado de parámetros de estimulación (por ejemplo, amplitud, frecuencia, ancho del pulso, patrón de ráfagas, duración, forma de onda y ciclo de trabajo particulares), o modular dos o más vías neurales diferentes con diferentes conjuntos de parámetros de estimulación. Los estimuladores de superficie 1, 2 y 3 pueden funcionar de forma independiente, o el estimulador 2 puede ser un retorno común para los estimuladores 1 y 3.

La Fig. 20B muestra otra realización de activación nerviosa selectiva por eTNS mediante el uso de electrodos de superficie estimuladores monopolares 138a, 138b. Las dimensiones físicas de cada IPC 134, 136 y el electrodo "emparejado" correspondiente (138a y 138b, respectivamente) se seleccionan para que coincidan y proporcionen una eTNS selectiva (es decir, excitabilidad neural mejorada de objetivos neurales independientes). En este caso, las longitudes de los dos IPC pasivos 134, 136 (realizados con un factor de forma de manguito de nervio colocado alrededor de los nervios 1 y 2) son L1b y L2b, respectivamente. La activación selectiva de cada nervio individual 1 y 2 (a través de la excitación neural mejorada) se logra aplicando pulsos eléctricos (por vía transcutánea) a través de los electrodos de superficie 1 y 2, donde la mejora selectiva se logra haciendo coincidir los bordes del par IPC estimulador. La longitud del estimulador puede ser menor, igual o mayor que la del IPC. El par estimulador-IPC puede emparejarse de modo que el par funcione para proporcionar una estimulación mejorada de acuerdo con los principios de la presente invención. Los parámetros de estimulación suministrados a través de cada electrodo de superficie, a su vez, producirán principalmente una correspondiente generación de potenciales de acción en cada nervio respectivo. En una realización monopolar ilustrativa, al menos el borde proximal ("Pe") o el borde distal ("De") de los IPC están preferiblemente alineados con los correspondientes bordes de los electrodos de superficie. La correspondencia de las longitudes del "par" estimulador e IPC, así como la alineación de los bordes del IPC y el electrodo de superficie, pueden ser factores importantes para lograr la activación selectiva de nervios individuales en ciertas realizaciones monopolares y bipolares. Se consigue una mayor mejora de la TENS alineando los bordes de cada IPC y electrodo de superficie (véase la Fig. 6). Aunque L1a y L1b aparecen en la figura aproximadamente de la misma longitud, L1a puede ser mayor o menor que L1b (es decir, la longitud del simulador puede ser > o < en comparación con la longitud del IPC).

En otra realización, la activación selectiva del nervio se consigue utilizando un sistema de múltiples IPC en donde solo un borde del IPC está alineado con el borde proximal o el borde distal del electrodo de estimulación de superficie. Todos los parámetros físicos del sistema de estimulación pueden ser estimulados utilizando los modelos descritos en la presente invención para determinar implementaciones mejoradas en pacientes individuales.

La Fig. 21 muestra un esquema del sistema para activar eléctricamente nervios de la cabeza, el cuello y la parte superior del pecho, tales como los del sistema nervioso autónomo. Por ejemplo, el sistema puede implementarse para estimular el nervio vago 140 para tratar la epilepsia, depresión o trastornos respiratorios usando el IPC#1 142a. Además, o alternativamente, se puede implantar un segundo IPC 142b para activar los nervios simpáticos dentro del tejido adiposo marrón o "BAT" 148 (por ejemplo, en una ubicación supraclavicular) para tratar la obesidad. Unos electrodos de superficie 1 150a y 2 150b están representados de forma contralateral a los correspondientes IPC implantados para evitar desorden en la figura, pero normalmente estarían situados ipsilaterales y adecuadamente lineados con los IPC.

En este ejemplo, la activación selectiva ya sea del nervio vago 140 o del tejido nervioso dentro del BAT 148 se puede lograr mediante la estimulación del electrodo 1150a o del electrodo 2 150b, respectivamente. En una configuración monopolar, el electrodo de superficie de retorno (ánodo o cátodo) para el electrodo 1 o el electrodo 2 se puede colocar en una ubicación anatómicamente apropiada. Un sitio candidato de este tipo es aquel en donde la estimulación eléctrica provoque una actividad fisiológica o sensorial mínima en el sitio del electrodo de retorno. Una ubicación candidata adecuada para el electrodo de retorno puede incluir la zona superior o lateral de la cadera. Alternativamente, la estimulación eléctrica se puede administrar de manera bipolar, donde cada electrodo de superficie es bipolar (con 2 contactos de polaridad opuesta) y preferiblemente se colocan de manera que al menos un borde de cada electrodo esté alineado con uno de los dos bordes de cada IPC (igual que la alineación del IPC #2 con el estimulador #2 en la Fig. 20A).

Utilizando los sistemas ilustrados en la Fig. 21, un método de estimulación del BAT puede comprender la colocación de un par de electrodos de superficie, lateralmente con respecto a la posición del iPc , mientras que la estimulación del nervio vago podría comprender la colocación de un par de electrodos de superficie, tanto rostral como caudal al IPC. En otra realización, se pueden colocar quirúrgicamente dos IPC bilateralmente (por ejemplo, para estimular los nervios vagos cervicales izquierdo y derecho). La activación del nervio vago, o de los nervios autónomos situados dentro del BAT, se puede lograr de una manera monopolar, como en el caso en donde un electrodo de superficie se coloca sobre el IPC izquierdo y el segundo electrodo (es decir, el de retorno) se coloca sobre el IPC contralateral. Cada par de electrodos de superficie sirve como estimulador positivo (es decir, ánodo) y negativo (es decir, cátodo). Cada electrodo se puede colocar sobre una almohadilla de espuma no conductora, y cada contacto puede conectarse a una fuente eléctrica con la respectiva polaridad.

En una realización alternativa, el IPC #3 142c puede ser colocado en la garganta superior o en ubicaciones de la cabeza, la cara, o los oídos para tratar trastornos tales como la apnea obstructiva del sueño y el dolor de cabeza, tal como se dará a conocer. Adicionalmente, un estimulador magnético 152 puede inducir un campo en el tejido cercano al IPC que, junto con el IPC, permite la activación selectiva de un tejido objetivo.

Realizaciones activas y distribuidas

En una realización se pueden utilizar los principios de la presente invención para configurar y mejorar un sistema enrutador de estimulación (SRS), tal como el descrito en el documento US 8.332.029 titulado "Implant system and method using implanted passive conductors for routing electrical current" de Glukhovsky, que está cedido a Bioness Inc. Por ejemplo, el "electrodo captador" del SRS puede configurarse para recibir un campo proporcionado por al menos un estimulador seleccionado de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, el Sr S puede tener un componente que tenga unas dimensiones físicas y una alineación, con al menos un estimulador externo, de acuerdo con los principios de la presente invención.

En una realización alternativa de la invención, el IAC puede ser configurado como parte de un estimulador implantado que obtiene su energía de un estimulador magnético y está provisto de circuitos para convertir la energía magnética en eléctrica. Aunque el estimulador magnético 152 e iPc #3142c de la Fig. 21 utilizan un IPC pasivo, una realización alternativa puede utilizar un estimulador 152' que está configurado para trabajar con un IAC que tiene componentes activos 142c'. Cualquier diseño del sistema puede ser relevante para métodos tales como el ilustrado en la Fig. 22b que, en una realización, usa un IPC durante una duración seleccionada para determinar si un dispositivo (normalmente más grande) debe ser implantado posteriormente de forma crónica en el paciente, tal como un estimulador del nervio vago crónico implantable. Por ejemplo, una parte de los sistemas de la presente invención, tales como los relacionados con la selección, se pueden realizar utilizando un sistema similar al neuroestimulador accionado magnéticamente descrito en la Solicitud US 20130310895 titulada "Neurostimulator system apparatus and method" o el neuroestimulador accionado magnéticamente dado a conocer en la Solicitud US 20120101326 de Simon y colaboradores, titulada "Non-invasive electrical and magnetic nerve stimulators used to treat overactive bladder and urinary incontinence".

La generación de campos eléctricos diseñados para atravesar el tejido intermedio puede ser proporcionada por estimuladores de superficie (o implantados) que también pueden estar configurados para generar un campo eléctrico con líneas de campo que se extienden generalmente en la dirección longitudinal de uno o más nervios a modular. En algunas realizaciones, los estimuladores pueden estar separados entre sí a lo largo de la dirección longitudinal de un tejido objetivo, tal como un nervio, para facilitar la generación de dicho campo eléctrico. El campo eléctrico también puede configurarse para extenderse en una dirección sustancialmente paralela a una dirección longitudinal de al menos alguna parte del tejido o nervio que se vaya a modular. Por ejemplo, un campo sustancialmente paralelo puede incluir líneas de campo que se extiendan más en una dirección longitudinal que en una dirección transversal con respecto a un nervio. Esta orientación del campo eléctrico puede facilitar el flujo de corriente eléctrica a través de un nervio o tejido, aumentando así la probabilidad de provocar un potencial de acción para inducir la modulación. En consecuencia, también se puede orientar al menos un IPC a lo largo de la longitud de un nervio con el fin de que permanezca eficazmente emparejado con al menos un estimulador para proporcionar una estimulación mejorada del nervio.

Modulación de tejidos para selección y tratamiento.

En una realización, un IPC 10 puede estar configurado para su implantación en un sujeto en un lugar que permita la modulación de un tejido objetivo que es un nervio 12 situado de tal manera que existe un tejido intermedio entre el IPC 10 y el nervio 12. El tejido intermedio puede incluir tejido muscular, tejido conectivo, tejido orgánico o cualquier otro tipo de tejido biológico. La ubicación del IPC 10 no requiere contacto con el nervio 12 para lograr una neuromodulación eficaz. Sin embargo, para una neuromodulación eficaz se prefiere que el IPC 10 esté situado directamente adyacente al nervio 12, de modo que no exista tejido intermedio. Durante un procedimiento de implantación, se pueden probar diferentes ubicaciones para el IPC 10, y se pueden proporcionar diferentes cantidades de estimulación al IPC 10 con el fin de evaluar diversos aspectos tales como la idoneidad de varios protocolos de estimulación, lugares de implantación, respuesta a la estimulación o eficacia de la terapia. Adicionalmente, también se pueden evaluar diferentes ubicaciones candidatas para el estimulador. El "par" de IPC y estimulador puede probarse y ajustarse secuencialmente (por ejemplo, moviéndolo) hasta que se encuentre una ubicación adecuada que proporcione suficiente estimulación de un tejido objetivo, tal como una ubicación que haya demostrado que logra un resultado terapéutico. Además, se pueden evaluar diferentes tamaños, formas y cantidades de IPC y estimuladores durante el procedimiento de implantación.

Un estimulador 14 puede ser configurado para ser utilizado en una ubicación externa a un paciente 8 , ya sea directamente en contacto con la piel 20 del paciente, o cerca de la misma (por ejemplo, si el estimulador proporciona un campo magnético a un tejido cercano al IPC, o al propio IPC, entonces el estimulador no tiene que residir sobre la propia piel). El estimulador 14 puede ser configurado para fijarlo al paciente, por ejemplo, adhiriéndolo a la piel 20 del paciente mediante un adhesivo, o puede usar una banda u otro mecanismo de sujeción que sirva para mantener el estimulador 14 en su sitio. El estimulador 14 debe colocarse de modo que esté emparejado con el IPC, colocándolo, orientándolo, inclinándolo y/o configurándolo adecuadamente con dimensiones físicas de modo que el IPC proporcione efectivamente una modulación mejorada según lo previsto. Las dimensiones físicas de al menos un IPC y al menos un estimulador pueden ajustarse o seleccionarse de acuerdo con la distancia aproximada que existirá entre estos dos componentes del sistema durante la estimulación de un sujeto.

En diferentes realizaciones, la idoneidad de las ubicaciones, tanto para el estimulador como el IPC, puede determinarse de acuerdo con los diversos métodos y componentes que se dan a conocer. Por ejemplo, cuando el IPC contiene circuitos de comunicación, la ubicación adecuada del estimulador puede confirmarse mediante la comunicación entre el estimulador y el IPC. Aunque orientados hacia la estimulación inductiva magnética, los métodos y sistemas para permitir que los estimuladores externos y los componentes implantados se comuniquen (con el fin de indicar la ubicación adecuada del estimulador con respecto a los componentes implantados) son relevantes, por ejemplo, en la Solicitud US 20130079843, de Mashiach, titulada "Apparatus and methods for feedback-based nerve modulation". En una realización, puede configurarse un procesador 58 del dispositivo de estimulación 50 para determinar automáticamente el intervalo físico básico entre un estimulador 14 y el IPC 10. Por ejemplo, se puede suministrar una señal cuando el procesador 58 detecta que una antena primaria (o bobina) del estimulador 14 y una antena secundaria (o bobina) del IPC 10 están dentro de alcance entre sí. En dicha realización, cuando el procesador 58 detecta un grado suficiente de acoplamiento entre unas antenas primaria y secundaria, entonces el procesador 58 puede monitorizar el intervalo de acoplamiento y proporcionar una señal que indica que el acoplamiento permanece dentro de un intervalo aceptable.

Selección

Como método de selección, la eTNS tiene varias ventajas sobre el uso de estimulación percutánea (SNP). Una vez implantado el IPC, su efecto puede permanecer muy constante con respecto al aumento de la función de activación de una porción particular del nervio próximo al IPC. En el caso de PNS, la aguja debe insertarse y colocarse correctamente dentro del espacio subcutáneo al comienzo de cada sesión de estimulación. La eTNS puede permitir que se produzca un período de selección en el domicilio y/o en la clínica porque el paciente no necesita someterse a perforaciones repetidas de la piel. En consecuencia, la eTNS permite a los pacientes someterse a procedimientos de selección/tratamiento que pueden implicar una estimulación nerviosa varias veces al día, o que tengan lugar diariamente durante un período de varios meses, todo lo cual sería muy difícil de implementar si se necesitaran visitas clínicas. Adicionalmente, si el método de selección utiliza un estimulador que se fija a la piel de la persona para estimular al paciente durante las actividades normales de la vida diaria, quizás durante varias horas al día, entonces el enfoque eTNS proporciona una ventaja significativa sobre el SNP y varios otros enfoques alternativos, ya que puede efectuarse durante largos períodos de tiempo sin incomodar al paciente. Adicionalmente, dado que la implantación de un estimulador neural de precio elevado (con batería), implantado crónicamente, se considera bastante invasiva, muchos pacientes y médicos pueden desear la implantación rápida y sencilla de un IPC para determinar el curso adecuado de la terapia. Esto puede ser especialmente cierto cuando el IPC se incorpora como un manguito cilindrico conductor simple y económico. La eTNS también ofrece ventajas sobre los dispositivos que requieren colocar un cable temporal de forma transcutánea, ya que el enfoque del IPC puede evitar la posibilidad de infecciones debidas a la apertura de la piel. Cuando se usa junto a la selección, el IPC puede configurarse como un electrodo de estimulación de nervios, que se puede conectar a un dispositivo implantado en el caso de que el curso del tratamiento determine posteriormente la justificación de un estimulador crónico y completamente implantable.

Se pueden utilizar dos IPC diferentes tanto en la selección como en la terapia de tratamiento. La Fig. 22A ilustra un método para implantar unos IPC primero 200 y segundo 202 de longitudes L1 y L2, y luego situar al menos un primer y un segundo estimuladores 204 de modo que sea posible estimular un primer iPc y un segundo IPC, respectivamente. Una vez emparejados los componentes, el tratamiento puede ser proporcionado por los dos pares 206 de estimulador-IPC emparejados.

La Fig. 22B ilustra un método de uso de estimulación nerviosa transcutánea mejorada (eTNS) como método de selección de candidatos a tratamiento (pacientes) que podrían beneficiarse de varios tipos y modos de terapia de neuromodulación (por ejemplo, sistemas completamente implantados). En una realización, el método comprende la etapa de implantar, dentro del paciente, al menos un implante conductor próximo a un objetivo anatómico del paciente 2 l0. El objetivo se selecciona como un objetivo de terapia candidato que se evaluará durante los etapas del método. La siguiente etapa 212 consiste en proporcionar al menos una señal de estimulación al paciente desde un estimulador situado fuera del paciente, de acuerdo con un protocolo de selección. También está la etapa de evaluar la respuesta del paciente ante la provisión de la señal de estimulación, proporcionada de acuerdo con el protocolo de selección para producir un resultado de selección 214. El resultado de la selección puede calcularse a partir de una comparación de datos antes y después de la estimulación, o puede incluir una evaluación de datos antes, durante y/o después de que tenga lugar la estimulación. El resultado de selección se puede calcular a partir de los datos de una única sesión de estimulación o de múltiples sesiones de estimulación durante las cuales se utilizaron los mismos o diferentes parámetros de estimulación. En el método de selección, si el resultado de selección es positivo, entonces se realiza 216 al menos una actividad de resultado positivo de selección. Alternativamente, si el resultado de selección es negativo, entonces se realiza al menos una actividad 218 de resultado negativo de selección. Pueden obtenerse resultados positivos si se comparan los resultados de selección con al menos un criterio de selección y los datos pueden pasar satisfactoriamente al menos un criterio de selección. Pueden obtenerse resultados negativos si los resultados de selección no superan al menos un criterio de selección. En lo sucesivo se proporcionan ejemplos de resultados positivos y negativos de selección.

El método puede incluir, por ejemplo, una actividad 216 de resultado positivo de selección que incluya la implantación de un sistema de estimulación completamente implantable en caso de que el paciente cumpla al menos un criterio de selección. El resultado positivo de selección indica que está indicado un sistema totalmente implantable, ya que el resultado de una respuesta positiva por parte de un paciente a la estimulación transcutánea y/o eTNS se interpreta en el sentido de que el paciente es un buen candidato para un sistema de estimulación totalmente implantable, o relativamente más invasivo.

Una actividad 216 de resultado positivo de selección alternativa es la de no implantar un sistema de estimulación relativamente más invasivo. En este caso, el hecho de que un paciente cumpla al menos un criterio de selección se interpreta como una indicación de que el paciente no requiere la implantación de un sistema de estimulación completamente implantable, o relativamente más invasivo. En consecuencia, dependiendo de la intención de la prueba de selección, un resultado positivo puede indicar que es justificable un sistema completamente implantable o que es suficiente un sistema transcutáneo o eTNS.

Adicionalmente, la determinación clínica de la intervención apropiada para un paciente puede incluir una serie de pruebas de selección. Inicialmente, se prueba la TNS estándar y, en función de los resultados de esa prueba, se puede proporcionar una eTNS y, en función de la prueba de eTNS, se puede seleccionar la eTNS, se puede utilizar un sistema completamente implantado, o puede no implantarse sistema alguno (ya que el paciente no respondió ni a la TNS ni a la eTNS). Adicionalmente, en caso de que ni la TNS ni la eTNS resulten en que un paciente cumpla al menos un criterio de selección, entonces se puede justificar un modo de terapia diferente, tal como la implantación de un sistema de estimulación cerebral, ya que la estimulación vagal no produjo cambios suficientes.

El método puede incluir, por ejemplo, una actividad 218 de resultado negativo de selección que incluya la implantación de un sistema de estimulación completamente implantable en caso de que el paciente no haya respondido al protocolo de selección. En este caso, la selección es negativa al no cumplir con al menos un criterio de selección. Un resultado negativo de selección puede dar lugar a que el paciente reciba un tipo diferente de terapia, puede indicar que debe administrarse simultáneamente una terapia con medicamentos, puede indicar que debe cambiarse la ubicación de un IPC y rehacerse el protocolo de selección, puede indicar que deben ajustarse los parámetros de selección antes de volver a intentar la prueba de selección, o puede indicar vías de tratamiento alternativas.

En una realización, una actividad 218 de resultado negativo de selección incluye clasificar al paciente como no respondedor y buscar otra modalidad de tratamiento. Alternativamente, una actividad de resultado negativo de selección incluye cambiar el protocolo de estimulación y repetir el régimen de selección. El cambio en el protocolo de estimulación 22o puede incluir un cambio en el sitio de estimulación donde se encuentra el implante. En caso de que se haya implantado más de un IPC, cambiar el protocolo de estimulación puede implicar simplemente cambiar la ubicación del estimulador externo para estimular un IPC diferente, o para estimular un conjunto diferente de varios IPC. El cambio en el protocolo de estimulación puede incluir un cambio en el sitio de estimulación donde se encuentra el estimulador externo. Alternativamente, el cambio en el protocolo de estimulación puede incluir un cambio en la señal de estimulación utilizada para proporcionar la estimulación, incluyendo al menos uno de los siguientes parámetros de estimulación: intensidad de estimulación, frecuencia, intervalo entre estímulos, duración de la estimulación, número de estimulaciones de tratamiento proporcionadas dentro de un día, semana o período mensual.

Por supuesto, los resultados de las pruebas de selección pueden interpretarse en términos del cuadro clínico más amplio del paciente, y la información tal como el historial de respuesta a productos farmacéuticos, la edad del paciente, los síntomas, las preferencias, y los problemas relacionados con la comodidad pueden jugar un papel importante a la hora de determinar cómo se interpretan los resultados de la prueba de selección. Pueden utilizarse diversos criterios de selección en una prueba de selección, y estos pueden interpretarse de manera combinada. Por ejemplo, un primer criterio de selección puede ser menor que un segundo criterio de selección. Un paciente puede superar un primer criterio de selección, lo que indica que ha respondido p. ej. a la estimulación nerviosa vagal, pero puede no superar un segundo criterio de selección que sugiera la necesidad de un sistema implantado en lugar de un sistema TNS, o la necesidad de un sistema eTNS en lugar un sistema TNS.

La prueba de selección puede ser útil como medida que sirve a modo de criterio de inclusión en un ensayo clínico. Por ejemplo, solo los pacientes que responden a una terapia eTNS pueden ser considerados candidatos para un estimulador del nervio vago implantado de forma permanente y completa. De esta manera, un estudio clínico para un estimulador permanente del nervio vago no incluirá pacientes que no hayan mostrado una respuesta a eTNS y, por lo tanto, el ensayo puede mostrar un efecto de tratamiento mayor.

El estimulador externo utilizado en la selección puede ser al menos un electrodo que se fije temporalmente al paciente, o puede ser al menos un estimulador magnético situado externamente al paciente. El estimulador magnético puede configurarse para que proporcione estimulación directamente al tejido o para que funcione junto con un IPC, configurado para recibir energía magnética.

En una realización, un método de selección de pacientes o de eTNS puede comprender las etapas de proporcionar al menos una señal de estimulación 212 para el paciente, desde un estimulador situado externamente al paciente, de acuerdo con un régimen de selección, evaluar la respuesta 214 del paciente a la provisión de la señal de estimulación proporcionada de acuerdo con el régimen de selección, para producir un resultado de selección; y evaluar el resultado 214 de selección como positivo o negativo. En el caso de que el resultado de selección sea positivo 216 entonces el método incluye llevar a cabo al menos una actividad de resultado positivo de selección, mientras que si el resultado de selección es negativo, entonces el método incluye llevar a cabo al menos una actividad 218 de resultado negativo de selección. En el caso de resultados negativos, el método incluye implantar, dentro del paciente, al menos un IPC próximo a un objetivo anatómico del paciente, seleccionándose el objetivo como objetivo de terapia candidato y configurando el estimulador para que proporcione estimulación al implante. El estimulador utilizado durante el procedimiento de selección puede ser un estimulador eléctrico transcutáneo o un estimulador magnético transcutáneo. En el caso de un trastorno cerebral, el estimulador puede ser un estimulador magnético transcraneal. El al menos un implante comprende al menos un IPC pasivo que tiene al menos una superficie conductora eléctrica. En un ejemplo, puede buscarse tratamiento para un paciente con una patología cortical, pudiendo situars el IPC dentro de tejido que esté al menos a 5,08 cm (2 pulgadas) de la superficie de la corteza, y el estimulador puede ser un estimulador magnético diseñado para proporcionar estimulación a la corteza de un paciente.

Independientemente de la prueba de selección efectuada, los resultados de la prueba pueden calcularse en una evaluación subjetiva de los síntomas de un paciente, o en la evaluación de datos medidos tales como datos fisiológicos que incluyen la actividad eléctrica del cerebro, la actividad cardíaca, la presión arterial, una medida del ojo tal como la dilatación de la pupila, la frecuencia cardiaca u otras características que puedan usarse para evaluar al paciente tal como se ha dado a conocer en el presente documento. Cuando los resultados de la prueba se calculen en función de datos medidos, el módulo de selección 55 y el módulo de procesamiento 58 pueden proporcionar la recopilación y evaluación de datos.

Diseños de componentes implantables.

En las Figs. 28-31 de la presente solicitud se muestran un número de diseños de IPC ilustrativos. Algunos diseños de IAC, como el que se observa en la Fig.33, pueden estar alimentados por un dispositivo que utilice medios magnéticos o de RF para alimentar el IAC del sistema de estimulación, tal como se describe en el documento US 20130085545, titulado "Electrode Configuration for Implantable Modulator" y en el documento US 20130079843 titulado "Apparatus and methods for feedback-based nerve modulation", ambos concedidos a Mashiach.

Aunque, a diferencia de diversas realizaciones del IPC de la presente invención, la tecnología de Mashiach se basa en la conversión de señales electromagnéticas para todas las realizaciones de su invención, algunos de los principios para el diseño de electrodos dado a conocer por Mashiach son relevantes para los sistemas de la presente invención, tanto para implementaciones que usan señales electromagnéticas como para aquellas que simplemente usan señales eléctricas proporcionadas desde un estimulador externo en las realizaciones de eTENS.

El IPC 10 puede incluir uno o más elementos estructurales para facilitar la implantación, la orientación, y la obtención del IPC 10 en el tejido de un paciente 8. El/los elemento/s de seguridad 518 puede/n incluir, por ejemplo, brazos alargados, solapas, orificios de sutura, malla quirúrgica, pegamento biológico, ganchos o púas de tipo portador flexible que sirvan para anclar el IPC al tejido. Los elementos pueden facilitar la alineación del IPC 10 en una orientación deseada dentro del paciente, y pueden proporcionar puntos de fijación para asegurar el IPC 10. En una realización, el IPC 10 puede incluir un brazo alargado 540 con una primera extensión 542a y, opcionalmente, una segunda extensión 542b. Las extensiones 542a y 542b pueden ayudar a orientar el IPC 10 con respecto a un objetivo. Las extensiones 542 pueden configurarse para permitir que el IPC se adapte al menos parcialmente alrededor de tejido blando o duro (por ejemplo, nervio, hueso o músculo, etc.) debajo de la piel de un paciente. El IPC 10 se puede construir con diversas formas y puede tener estructuras adicionales o diferentes, en diferentes orientaciones. El IPC 10 puede crearse con una forma generalmente triangular, circular o rectangular, o con una forma que se determine en función de un objetivo particular en el paciente (y puede diseñarse en función de datos de obtención de imágenes o mediciones de un paciente en particular). En algunas realizaciones, la forma, el tamaño, la orientación y las características del IPC se pueden ajustar y seleccionar para facilitar la orientación del IPC 10 con respecto a factores tales como un tejido particular a modular, la forma del estimulador y la distancia entre el estimulador y el IPC.

La Fig. 33 muestra componentes tales como una antena y/o bobina 544, electrodos 546a, 546b, y unos circuitos relacionados con la conversión de energía 548, comunicación 550, seguridad 552, ID, tal como un chip RFID 554, memoria para almacenar protocolos e información 556, y control 558, pueden estar montados, acoplados o integrados con respecto al componente activo implantable (IAC) y estar contenidos dentro de una carcasa 560 del IAC, cuando se proporcione dicha carcasa. Se pueden usar varios componentes de circuito y cables de conexión para conectar los circuitos a los electrodos IAC 546. Para proteger diversos componentes del IAC con respecto al medio ambiente del interior del cuerpo de un paciente, el IAC y sus componentes pueden incluir una capa protectora. En algunas realizaciones, el revestimiento protector puede estar fabricado con un material flexible para permitir que se doblen ciertos componentes tales como los electrodos. El material de encapsulación del revestimiento protector también puede resistir la penetración de la humedad. En algunas realizaciones, el revestimiento protector puede incluir silicona, poliimidas, feniltrimetoxisilano (PTMS), polimetilmetacrilato (PMMA), parileno C, poliimida líquida, poliimida laminada, poliimida, Kapton, epoxi negro, poliéter cetona (PEEK), polímero de cristal líquido (LCP), o cualquier otro revestimiento biocompatible adecuado. En algunas realizaciones, el revestimiento protector puede incluir una pluralidad de capas, que incluyan diferentes materiales o combinaciones de materiales en diferentes capas.

Los IAC e IPC 10 pueden tener circuitos e incluir electrodos fabricados con materiales conductores, tal como oro, platino, titanio, o cualquier otro material conductor biocompatible o combinación de materiales conductores biocompatibles. El IAC/iPc , incluyendo su carcasa, puede fabricarse con un grosor adecuado para su implantación debajo de la piel del paciente. Un IAC/IPC 10 puede tener un grosor máximo inferior a aproximadamente 4 mm o inferior a aproximadamente 2 mm, y los componentes conductores del IPC pueden tener un grosor de solo 0,02 mm, como lo respaldan los datos de la Fig. 7.

Estrategias de alineación.

Algunos de los beneficios de la presente invención se basan en el IPC correctamente alineado con al menos 1 estimulador externo. La Fig. 24a muestra un controlador para controlar un dispositivo estimulador 400 mostrado en la Fig. 24b, que puede utilizarse con la presente invención y que es cercano al estimulador de tejido GammaCore. El dispositivo 400 puede tener todos los componentes dados a conocer, por ejemplo, en la solicitud US 20130066392 de Simon, titulada "Non-invasive magnetic or electrical nerve stimulation to treat or prevent dementia". Alternativamente, el dispositivo estimulador se puede implementar con forma de mesa distribuida, tal como el dispositivo 50 dado a conocer en la Fig. 17. En una realización, se proporcionan dos estimuladores 402, 404 en el dispositivo estimulador 400, cada uno de los cuales puede estar compuesto por placas conductoras, cada una de las cuales puede servir como ánodo o cátodo. Adicionalmente, en realizaciones alternativas de la presente invención, la superficie de las placas 402, 404 puede dividirse en regiones separadas que pueden estar activas o inactivas. Por ejemplo, la placa 404 mostrada comprende una serie de superficies de contacto horizontales 412, cada una de las cuales puede activarse individualmente y que pueden estar separadas por superficies no conductoras tales como crestas. Solo una parte de los contactos horizontales 412 puede activarse para determinar la forma funcional del estimulador. Adicionalmente, las superficies horizontales 412 pueden activarse de forma ajustable (por parte del paciente o de otra manera) de modo que queden bien alineadas con al menos un IPC 10 implantado. Adicionalmente, las superficies horizontales 412 pueden activarse para proporcionar al menos un electrodo bipolar.

En una realización, se proporciona una cámara 406 que puede mostrar al usuario si el dispositivo 400 está colocado correctamente. Por ejemplo, el dispositivo 400 puede usar su módulo de comunicación 68 para comunicarse con una tableta o teléfono inteligente 420, que se haya configurado para ejecutar un software relacionado con el posicionamiento del dispositivo 400 durante el uso. Esto puede producirse usando un medio inalámbrico tal como WiFi o usando un cable físico 422 que conecte el teléfono inteligente al dispositivo 400, usando el puerto 410. Durante el funcionamiento, el dispositivo 400 envía los datos de video al teléfono inteligente, que muestra imágenes para que el usuario pueda visualizar qué área de la piel está siendo estimulada.

En una realización, puede tatuarse al usuario un símbolo permanente o temporal, tal como el símbolo "+", que sirva a modo de marcador de ubicación 424. En otra realización, están presentes al menos 2 tatuajes a fin de alinear con más precisión el dispositivo. En una realización adicional, los tatuajes son electroconductores y permiten que al menos un sensor del dispositivo 400 emita una señal cuando un estimulador o sensor del dispositivo 400 entre en contacto con el tatuaje, ya que este podría diseñarse para que establezca un circuito eléctrico cerrado. A continuación, el estimulador proyecta o representa una señal 426 de alineación visual con un recuadro, allí donde se ubicaría el campo. Las señales visuales pueden superponerse en la pantalla, a modo de flechas de navegación 428a y 428b que pueden indicar a un usuario cómo colocar el dispositivo 400 antes de administrar la estimulación. En otras palabras, los usuarios intentarán asegurarse de que el símbolo se encuentre dentro del recuadro antes y durante la estimulación. Adicionalmente, en lugar de contar con un símbolo "+", el dispositivo 400 también puede proporcionar un módulo de guía de ubicación 408 que puede comprender circuitos y rutinas para ayudar a alinear los componentes del sistema, y también puede contener un sensor y/o láser NIRS. El marcador 424 de ubicación "x" puede ser generado por un software que pueda detectar ópticamente, o de otro modo, la posición y/u orientación del IPC 10. Un altavoz 430 del teléfono inteligente también puede emitir señales de guía auditivas, tales como "Mueva el estimulador ligeramente hacia arriba", o un tren continuo de pitidos que aumenten en frecuencia a medida que los bordes de ambos electrodos de superficie y el IPC queden bien alineados.

En una realización, el estimulador 400 puede utilizar los datos de imagen visual captados por la cámara 406 con el fin de activar solamente ciertas regiones de las placas 402, 404 del estimulador, en respuesta a los datos de modo que las regiones que se activen en los estimuladores puedan ajustarse para mejorar la alineación y la ubicación del campo de estimulación, en relación con al menos un IPC colocado por vía subcutánea.

En una realización, el dispositivo 400 puede comunicarse con una tableta o un teléfono inteligente 420 que se haya configurado para permitir que un usuario modifique los parámetros o protocolos de estimulación. Aunque el dispositivo 400 puede estar provisto de controles situados en su carcasa para ajustar la estimulación, algunos pacientes (tales como pacientes ancianos o físicamente discapacitados) podrían no ser capaces de proporcionar un control manual preciso de la estimulación. Usando un teléfono inteligente u otro tipo de controlador, que no esté dispuesto dentro de la carcasa del dispositivo 400 sino que esté conectado con un cable (en el puerto de accesorios 416) o de forma inalámbrica, puede permitir que los pacientes tengan un mayor control sobre los parámetros de estimulación para un uso más fácil.

En una realización, el Gamma Core puede tener un puerto de accesorios 416. El puerto de accesorios puede servir para conectar con al menos un electrodo/estimulador adicional. Por ejemplo, un estimulador o sensor (tal como un electrodo desechable) puede conectarse a un cable que se enchufe en el puerto de accesorios 416. El dispositivo 400 puede entonces estimular solo desde el estimulador 402 o 404 en combinación con el electrodo que esté situado más distalmente. Este puede resultar útil, por ejemplo, si el dispositivo 400 está configurado no solo para la estimulación sino también para detectar qué ocurre antes, durante o después de la estimulación. En este caso, el electrodo puede colocarse de manera que un dipolo medido se registre como más grande de lo que sucedería si se usara el 402 con referencia al 404, tanto para estimular como para detectar, ya que estos pueden estar en el mismo lado del dipolo. En el registro de datos cardíacos o electroencefalográficos, esto puede proporcionar una medición mejorada. Un ejemplo de cómo podría usarse esto es si el dispositivo 400 estimulara el nervio vago mientras también registra la actividad cardíaca, usando dos o más electrodos que se conectaran al puerto de accesorios 416. Otro beneficio es que si se usa el dispositivo para estimular la sien de un paciente, puede usarse al menos uno de los dos estimuladores rígidos 402, 404 para estimular la sien de un sujeto, mientras que el electrodo situado distalmente puede situarse en la parte posterior de la cabeza para hacer que la señal de estimulación se desplace desde los estimuladores fijos al electrodo (es decir, desde la parte delantera hasta la parte posterior de la cabeza, o viceversa), lo que puede garantizar una mayor transmisión de la señal al cerebro del paciente de la que podría darse en caso de utilizar los dos estimuladores fijos situados próximamente entre sí.

En una realización, el puerto 416 podría utilizarse para registrar señales captadas por un electrodo de superficie, lo que podría proporcionar una señal de retroalimentación (por ejemplo, una medición tal como un EMG de pie) que puede utilizarse para alinear el estimulador con el IPC implantado en el PTN. En otra realización, el electrodo de e Mg puede colocarse sobre la laringe para medir la activación del nervio vago durante la eTNS.

En una realización, el dispositivo 400 está configurado como un dispositivo que tiene al menos un estimulador fijo 402 o 404, y al menos 1 electrodo que es flexible y que puede colocarse al menos a 12,7 cm (5 pulgadas) de distancia con respecto al estimulador fijo 402, 404. El al menos un electrodo fijo puede ser al menos 2 electrodos fijos, como en el dispositivo 400 mostrado en la Fig. 25. Adicionalmente, cuando se usa el electrodo flexible, solo puede activarse selectivamente 1 de los 2 estimuladores fijos 402, 404.

La Fig. 24c muestra una realización alternativa en la que un dispositivo portátil 400' ha sido configurado para proporcionar un estimulador 402' de tipo láser, ultrasónico, eléctrico o magnético. Aunque en la figura la parte de estimulador parece fija, el estimulador puede ser ajustable. Por ejemplo, dentro de la carcasa pueden existir bobinas magnéticas móviles que pueden estar en ángulo. Además, las bobinas pueden ser reemplazables y ajustables (por ejemplo, puede reemplazarse una bobina hemholtz con una bobina en forma de 8).

La Fig. 24d muestra una realización alternativa en la que un dispositivo portátil 400' ha sido configurado para proporcionar un estimulador 402" de tipo ultrasónico, eléctrico o magnético. El dispositivo 400" puede configurarse con al menos un estimulador ajustable, de modo que el ángulo u otras características de un estimulador puedan ajustarse en relación con una combinación de objetivo particular IPC para que queden bien emparejados. En una realización, un método para proporcionar a un sujeto terapia de estimulación transdérmica comprende colocar un dispositivo 400" con un estimulador 402" sobre al menos una de las superficies superior o inferior del pie de un paciente, cerca de un IPC situado cerca de un tejido objetivo, y proporcionar una señal de estimulación a través de la superficie de la piel para estimular el nervio objetivo. En una realización del método, el IPC se sitúa cerca del dedo gordo del pie de un sujeto y el tejido objetivo es el MPN. En otra realización, el IPC se sitúa cerca de los tres dedos más pequeños del pie de un sujeto y el tejido objetivo es el LPN.

La Fig. 25a muestra una realización que presenta una matriz de estimulación cutánea 440 con contactos múltiples que puede usarse con el dispositivo 400'" mostrado en la Fig.25b, por ejemplo, durante la estimulación nerviosa vagal o tibial. La matriz 440 tiene una serie de estimuladores 442a-e por electrodo de contacto, pudiendo activarse todos ellos de forma independiente. Si solo se utilizan los contactos 442a y 442b para proporcionar una señal de estimulación, esto producirá un terminal funcional más pequeño que si se estimularan todos los contactos 442a-e. Adicionalmente, pueden utilizarse subconjuntos de los contactos 442a-e para estimular un IPC de menor o mayor longitud, permitiendo que un paciente o médico controle qué contactos se utilizan durante la provisión de la terapia, o definiéndolos o determinándolos como parte de un protocolo de estimulación. La matriz de estimulación 440 también puede consistir en uno o más bucles de alineación 444a, 444b que pueden usarse para lograr una alineación mejorada con el IPC situado subcutáneamente. Por ejemplo, un paciente puede tener tatuajes permanentes o temporales colocados de acuerdo con la ubicación del IPC, de modo que puedan usarse los orificios (444a, 444b) para visualizar con precisión estos marcadores anatómicos en el paciente. La figura muestra el lado superior de la matriz de estimulación 440, donde el sustrato puede fabricarse usando un material flexible y eléctricamente no conductor, tal como elastómero de silicona o nailon. El lado inferior simplemente tendrá los contactos de superficie 442a-e y una superficie adhesiva que está configurada para fijarse a la piel de un sujeto. Las conexiones eléctricas 448 van desde cada contacto 442a-e hasta un puerto 449, que se conecta a un enchufe del cable 422 para poder controlar y alimentar el estimulador 400 desde el puerto de accesorios 416. El subconjunto de los contactos de electrodo 442a-442e utilizados puede controlarse mediante el dispositivo 400, ya sea mediante ajuste manual, seleccionando un protocolo de estimulación en particular, o usando una interfaz visual a modo de esquema que se presente en el teléfono inteligente, en donde un usuario puede activar 1 o más de los contactos de electrodo tocando el electrodo virtual del esquema mostrado en el teléfono inteligente.

En otra realización puede fijarse a la piel un punto de referencia físico, tal como al menos un cordón, o implantarse debajo de la piel a fin de ayudar a colocar correctamente el dispositivo 400 o un estimulador 402, 404. El punto de referencia puede proporcionar indicaciones táctiles, visuales o de otro tipo que ayuden a colocar correctamente los estimuladores externos con respecto a al menos un IPC implantado.

Controlar y conformar el campo de eTNS

En otra realización, la matriz de estimulación 440 puede acoplarse a un IPC que también se componga de múltiples elementos eléctricamente conductores que estén espaciados de forma regular, con distancias entre los contactos 442a a 442e, a lo largo de uno o más nervios objetivo (Fig. 26a). Alineando uno de los extremos opuestos de los contactos de electrodo de estimulación transcutánea 442a a 442e con un correspondiente borde de la matriz IPC 452 de contactos eléctricamente pasivos 454a a 454e, de la matriz IPC (452) colocada quirúrgicamente, se puede lograr una modulación mejorada de la actividad neural. La modulación mejorada puede proporcionarse, por ejemplo, modificando independientemente la función de activación (por ejemplo, una excitación neural mejorada) en múltiples ubicaciones a lo largo de uno o varios nervios. La estimulación eléctrica transcutánea a través de todos los contactos puede maximizar la activación general de las fibras nerviosas objetivo. Alternativamente, cuando el espaciado es suficiente, o cuando se proporcionan las señales de estimulación en diferentes momentos, puede utilizarse cada contacto pasivo 452a a 452e para activar fibras a una frecuencia de estimulación diferente. De esta manera, pueden usarse uno o más contactos para promover la generación de potenciales de acción unidireccional de los nervios, o para activar selectivamente solo fibras de diámetro más pequeño. Los dos últimos métodos pueden lograrse mediante diversos medios, tal como usando estimulación de alta frecuencia, CC o pulsos cuasitrapezoidales (p. ej., Fang ZP y Mortimer JT, IEEE Trans BME 1991; Kilgore KM y Bhadra N, Med Eng Biol Comp., 2004).

En otra realización, el IPC puede estar configurado para activar selectivamente un subconjunto de fibras o fascículo de nervios particular situado dentro de un tronco compuesto de nervios. Algunos ejemplos de tales nervios pueden incluir el nervio vago, el nervio ciático, el nervio pudendo, el nervio tibial posterior y el nervio femoral. Este tipo de activación eléctrica espacialmente selectiva de tales subconjuntos de fibras nerviosas se logra mediante un diseño cilíndrico hueco de IPC (como en la Fig. 26b), que consta de un material de sustrato con conductividad baja o nula 452 y una tira de material con alta conductividad 452f a lo largo del IPC. Esta realización mejorará selectivamente la excitabilidad de las fibras nerviosas en las proximidades de la tira 452f, mientras que las fibras adyacentes situadas más cerca del material menos conductor 452 exhibirán una disminución en la excitabilidad o no exhibirán cambio alguno. Teniendo conocimiento previo de múltiples objetivos (p. ej., fascículos dentro de un tronco nervioso), pueden colocarse estratégicamente múltiples tiras conductoras 452f alrededor del IPC. También puede variar el ancho (alrededor de la circunferencia del nervio) y grosor de las tiras.

En otra realización, la activación neural mejorada puede mejorarse adicionalmente mediante la aplicación de una capa eléctricamente aislante en la superficie externa de un IPC hueco con forma cilíndrica. El grado en que la capa aislante cubra la superficie expuesta externamente puede ser parcial (por ejemplo, un cuarto o la mitad del IPC cilíndrico) o completo (toda la superficie). Este efecto puede mejorarse adicionalmente si se aplica también esta capa aislante en la superficie interior del IPC. Un área clave que debe permanecer expuesta eléctricamente al entorno circundante incluye los bordes circunferenciales de ambos extremos del IPC. Este método para mejorar la excitabilidad neural funciona conjuntamente con el diseño preferido de electrodos de estimulación externos (p. ej., transcutáneos) (Fig.

20a y Fig. 20b).

Otra manera de conformar el campo proporcionado por el estimulador es proporcionar plantillas de estimulación, tales como las mostradas en la Fig. 27. Un beneficio de usar una plantilla de estimulación es que se logra una modulación nerviosa mejorada al alinear los bordes del estimulador y el IPC. Otro beneficio es que, incluso sin un IPC, puede ser mejor usar un campo conformado que el campo más grande producido por toda la superficie del estimulador 402, 404. Las plantillas permiten a un usuario o médico restringir el campo con diversos fines. Adicionalmente, la plantilla puede conformarse de acuerdo con datos que se obtengan de diversas maneras, como p. ej. visualmente por medición durante la operación de implantación, o usando datos de imágenes, o usando datos relacionados con una dimensión física del IPC, o usando datos de retroalimentación del sujeto durante una prueba rutinaria que determine el área deseada en la superficie de la piel del paciente donde debe proporcionarse estimulación. Una ventaja de este enfoque es ayudar a alinear el borde de un estimulador con un borde del IPC. Como se ilustra, puede usarse una plantilla de estimulación 460 de tipo caperuza para dar forma al campo proporcionado en la ubicación cutánea, debido a que presenta una silueta 461 o "recorte" que solo permita que una parte de la superficie del estimulador 402 estimule la piel de un sujeto. La plantilla 460 de tipo caperuza puede fijarse al dispositivo 400 por medio de un componente receptor de caperuza, configurado dentro de la carcasa del dispositivo. En una realización alternativa, puede usarse una plantilla de estimulación 462 de tipo pegatina con la superficie de estimulación 404, que tiene un adhesivo en un lado de manera que pueda fijarse temporalmente a la superficie de estimulación 404. En lugar de usar un adhesivo, la plantilla de tipo pegatina o caperuza puede estar fabricada con un material magnético, para poder fijarla temporalmente en la superficie de estimulación 404 y retirarla de la misma. En una realización adicional, la plantilla de tipo pegatina puede fijarse a la piel del paciente en lugar de a la superficie de estimulación.

Independientemente de que la plantilla sea de tipo caperuza o pegatina, las plantillas de estimulación deben tener una profundidad suficiente para permitir aplicar un gel de manera que la silueta 461 retenga el mismo mientras la superficie de la plantilla permanece seca. La silueta 461 puede estar configurada adicionalmente con un ligero reborde para ayudar a retener el gel dentro de la forma de la silueta 461. Adicionalmente, el gel puede ser de tipo relativamente "suelto", similar al gel conductor que se usa a menudo durante los registros de ECG, o puede ser más una pasta conductora más firme, como la que puede usarse para hacer registros de EEG, que es una pasta más firme para mantener los electrodos en su sitio en el cuero cabelludo. Se fabrican medios conductores adicionales, p. ej. de hidrogel, para que mantengan una forma específica y pueden fabricarse para que encajen dentro de la silueta 461 con el fin de proporcionar una especificidad mejorada en el campo conformado.

Diseños de los componentes del IPC.

Los IPC utilizados en la invención dada a conocer pueden tener muchas formas. Las realizaciones mostradas en las Figs. 28-30 muestran algunas realizaciones ilustrativas, con el entendimiento de que los elementos del IPC pueden tener muchas formas, dimensiones y tamaños. Los IPC ilustrativos pueden tener características adicionales que no se muestran en el presente documento.

La Fig. 28a muestra un IPC 500 que es una varilla con una funda exterior 502 que puede estar compuesta por un material eléctricamente no conductor o un material conductor, y por una parte interior 504 que es conductora. Una posible ventaja de esta realización tal vez sea que la corriente eléctrica proporcionada por un estimulador se desplazaría a través de la parte conductora, y que los bordes conductores pueden servir como 2 puntos que pueden aumentar la activación del tejido nervioso adyacente, en cada borde del IPC, para estimular el nervio 12 con una estimulación nerviosa mejorada. La Fig. 28b muestra una realización alternativa en la que la funda exterior 502 aísla la mayor parte de la parte conductora 508, pero un labio conductor 510 se extiende fuera de la funda y estimula el nervio 12 que se muestra orientado perpendicularmente al IPC. Esta puede ser una orientación/configuración preferida cuando el propósito de la estimulación sea proporcionar un bloqueo nervioso en una porción específica del nervio 12. La Fig. 28c muestra una realización del IPC en la que es simplemente una varilla conductora 506 (en sección transversal con respecto a la vista). La Fig. 28d muestra una varilla que está fabricada con un material de malla 505 que sirve para disminuir el área de superficie del IPC y, por lo tanto, puede servir para aumentar el acoplamiento con su estimulador emparejado. La Fig. 28e muestra una realización en la que el IPC es un cilindro conductor hueco 510 que se envuelve alrededor del nervio 12, como puede verse con los diseños de manguitos nerviosos convencionales. El cilindro tiene una abertura 512 que le permite aceptar tejido en una parte interior, de modo que el cilindro pueda rodear un tejido objetivo tal como un nervio 12.

En lugar de ser una varilla conductora, un IPC puede ser un cilindro conductor, o puede ser un hilo conductor (similar a una sutura de alambre conductor como la que puede asegurar al tejido cercano a un nervio objetivo), una malla, un gel conductor biocompatible capaz de mantener su forma (tal como un gel conductor, una composición orgánica y flexible de polímeros conductores modelados en rodajas de hidrogel que pueden implantarse quirúrgicamente cerca del nervio objetivo, o en un receptáculo que tenga una cavidad para recibir el gel), una pluralidad de partículas conductoras (que pueden inyectarse en el nervio objetivo, tejido situado alrededor del nervio objetivo), materiales micro o nano adecuados que permitan tanto una biocompatibilidad como una conductividad adecuada, así como diferentes tipos de electrodos de manguito nervioso conductor.

La Fig.29a muestra 3 IPC situados en diferentes ubicaciones de un nervio 12 que está situado perpendicularmente a sus longitudes, donde el primer IPC 500a tiene una longitud diferente al 500b para permitir que 2 estimuladores diferentes estimulen diferencialmente las 2 porciones del nervio mientras proporcionan un tratamiento de estimulación. La Fig. 29b muestra un IPC que está alineado en el mismo plano que el nervio para proporcionar estimulación a lo largo del nervio (tanto el IPC como el nervio están en sección transversal con respecto a la vista). La Fig.29c muestra un IPC fabricado de tal manera que se enrolle por sí mismo para formar un cilindro hueco cuando está en reposo, donde el diámetro interno es aproximadamente igual al diámetro del nervio 12. Esta propiedad de autodimensionamiento proporcionará una interfaz íntima entre el IPC y el nervio, y también evitará la compresión del nervio por parte del IPC tras la implantación (p. ej., debido a la inflamación del nervio).

La Fig. 30a muestra un IPC con una parte conductora 514 y una parte no conductora 516, que también puede realizarse mediante una parte del IPC que esté revestida para no permitir el acoplamiento eléctrico con un estimulador. En una realización, el revestimiento de la parte no conductora solo puede residir en la mitad del IPC, p. ej. puede servir para revestir la parte inferior del IPC (si el estimulador estuviera situado en la parte superior de la página). En el caso de que el IPC esté situado entre dos nervios donde uno es el nervio objetivo 12a y el otro es el nervio no objetivo 12b adyacente, entonces el blindaje parcial puede prevenir, o impedir, que el nervio no objetivo se vea afectado por la eTENS. En consecuencia, un estimulador que estuviera situado en la parte superior de la página, o colocado en el ángulo del lector según visualiza la página, proporcionaría preferiblemente estimulación al nervio objetivo 12a, mientras que la parte no conductora 516 aislaría el campo con respecto al área tisular no objetivo 12b. Se puede proporcionar en el IPC al menos un elemento 518 de fijación de orificios de sutura, para permitir fijar el IPC al tejido situado en el área del nervio.

La Fig.30b muestra un IPC con al menos una primera porción 519 y una segunda porción 520. Esto permite estimular el nervio si se alinea el estimulador con un borde de la porción 519 o 520. Una ventaja de esta realización es que aumenta la posibilidad de alinear el estimulador aproximadamente con al menos un borde del IPC. Un elemento conductor 521 puede servir para conectar eléctricamente las dos porciones conductoras 519, 520 de modo que si la primera porción influye en un campo eléctrico del tejido próximo, el elemento conductor 521 puede permitir que el IPC extienda esta influencia al tejido próximo a la segunda porción 520 del IPC.

Un sistema de enrutador de estímulos (SRS, desarrollado en la Universidad de Alberta) es otro ejemplo de un dispositivo implantado que logra un medio mínimamente invasivo para activar eléctricamente el sistema nervioso periférico. El SRS consta de un disco de metal 524 (denominado "terminal de captación") que está conectado físicamente mediante cables conductores a un electrodo nervioso implantado. El terminal de captación se coloca quirúrgicamente justo debajo de la superficie de la piel, y "captura y redirige" los pulsos eléctricos aplicados por un electrodo externo administrado por vía cutánea. Por tanto, el electrodo nervioso se alimenta mediante un mecanismo de acoplamiento transcutáneo. En la actualidad, el sistema está siendo sometido a pruebas de viabilidad clínica. Este sistema es esencialmente idéntico a los sistemas convencionales de estimulación nerviosa, excepto por la ausencia de un generador de impulsos implantado. En lugar de una fuente eléctrica implantada, este enfoque utiliza un dispositivo de estimulación externa y al menos una terminal de captación subcutáneo, que resuelve el problema de control/alimentación a costa de otros problemas potenciales relacionados con el uso a largo plazo del SRS. Adicionalmente, la eficacia del sistema SRS puede verse comprometida por un diseño no óptimo de su electrodo de superficie el mecanismo de acoplamiento de terminales de captación. Los sistemas de la presente invención pueden usarse para mejorar el sistema SRS.

La Fig. 30c muestra una realización de un IPC en la cual un primer componente conductor 518 está fijado por un elemento conductor flexible 524 a un electrodo 526, alejado del primer componente conductor. En un caso, el primer componente conductor 518 sirve como electrodo de "captación" que luego puede transmitir energía eléctrica a una ubicación más distal. Si el primer elemento conductor 518 o el electrodo 526 está situado directamente debajo de la piel, entonces esta realización puede ser similar a un sistema SRS. Sin embargo, a medida que el electrodo de captación se aleja de la piel, se pueden utilizar los principios y directrices de la invención dada a conocer (relacionados con la eTENS) para emparejar el IPC con el estimulador de manera más eficaz. Por ejemplo, se ha dado a conocer la alineación de los bordes del estimulador con el componente conductor 518 o el electrodo 526, o la modificación de la forma de un estimulador y de un componente conductor 518 emparejado y de acuerdo con la distancia entre los dos componentes del sistema, así como otros factores. Siguiendo los principios de la invención, puede aumentarse la distancia entre el estimulador y el IPC mucho más de lo que se pensaba anteriormente, al tiempo que se proporciona suficiente estimulación del tejido objetivo para lograr la terapia. Adicionalmente, puede usarse un tubo o manguito nervioso creado a partir de, o que tenga al menos una parte compuesta de, un material no conductor para aislar los nervios no objetivo con respecto a los campos eléctricos, al tiempo que se usa un IPC conductor para aumentar la respuesta del nervio objetivo a la estimulación. Un IPC puede configurarse con porciones no conductoras (por ejemplo, unas "solapas protectoras" 118) que se desplieguen/sitúen durante la implantación para evitar que los nervios no objetivo respondan a la estimulación.

La Fig. 30d muestra una realización del IPC en la que están presentes varias porciones con un atributo particular 518a, 518b, 518c (por ejemplo, el atributo puede ser eléctricamente conductor) que están intercaladas con unas porciones sin dicho atributo 522a, 522b (es decir, no son eléctricamente conductoras). Este diseño puede usarse para estimular diferentes porciones de un nervio o para aumentar la probabilidad de alinear al menos un borde del estimulador con un borde de una porción conductora, para aumentar el acoplamiento de acuerdo con los principios de la presente invención. En lugar de porciones conductoras y no conductoras, el atributo particular puede ser sónicamente resonante a la energía proporcionada, por ejemplo, por un transductor ultrasónico (las porciones resonantes pueden absorber más energía cuando se accionan a una frecuencia que coincide con una frecuencia natural, o armónica, de vibración de la energía del estimulador). Dado que la resonancia acústica es una forma de resonancia mecánica, puede usarse cualquier fuente para estimulador que produzca energía con una frecuencia que coincida con la frecuencia natural de la porción IPC con ese atributo particular 518a, 518b, 518c. En una realización, la parte resonante del IPC puede ser una varilla sólida o hueca que resuene a una frecuencia proporcionada por el estimulador. En otra realización, la parte con un atributo particular 518a, 518b, 518c está configurada para reflejar o absorber luz con el fin de mejorar la estimulación del tejido adyacente. Por ejemplo, las porciones pueden ser reflectantes y pueden tener un ángulo tal que las porciones situadas sobre un área específica de tejido a estimular reflejen la energía luminosa enviada desde un transmisor.

La Fig. 31 muestra un estimulador intravascular que está conectado mediante un cable conductor a un estimulador externo. Al proporcionar estimulación a través de un estimulador vascular a un IPC colocado sobre un nervio, puede mejorarse la estimulación nerviosa.

La Fig. 32 muestra dos matrices de estimuladores de superficie 528a-e y 530a-e. Los estimuladores se sitúan en la espalda de un paciente y al menos un estimulador se empareja con un IPC implantado, situado cerca de un nervio espinal. Activando los estimuladores 528a y 530a, la señal de estimulación proporcionada puede modularse mediante al menos un IPC situado dentro del paciente. Alternativamente, activando pares seleccionados de estimuladores de la matriz, tales como los estimuladores 528a y 530b, la señal de estimulación puede seguir una ruta diferente cuando proporcione estimulación a al menos un IPC situado en un paciente. En la realización de la Fig. 32, cada uno de los estimuladores puede conectarse a un dispositivo 50/400 capaz de activar de forma independiente los estimuladores, para proporcionar patrones de estimulación de acuerdo con un protocolo de terapia almacenado en el dispositivo, o que puede ser controlado por el paciente mediante controles manuales para activar selectivamente cada estimulador.

APLICACIONES CLÍNICAS

La presente invención puede aplicarse a numerosas terapias que utilicen cualquier forma de estimulación de tejidos.

Los sistemas mejorados de estimulación nerviosa transcutánea de la presente invención pueden usarse para la terapia de neuromodulación. Una realización implica la estimulación eléctrica de nervios periféricos que se encuentren en una proximidad relativamente cercana a la superficie de la piel. Algunos ejemplos de objetivos anatómicos adecuados incluyen el nervio occipital, nervio vago, nervio laríngeo recurrente, nervios espinales sacros, nervio pudendo, nervio tibial posterior y nervios torácicos/lumbares (espalda baja). Se pueden usar uno o más objetivos nerviosos para tratar el dolor agudo/crónico, la disfunción urinaria/fecal inferior, la epilepsia, la depresión, la disfasia y otros trastornos, como es bien sabido. En algunas de estas realizaciones terapéuticas, se puede usar un dispositivo implantable para proporcionar una terapia de estimulación eléctrica mejorada. Por ejemplo, un sistema implantado puede estimular el nervio sacro, y se usa un sistema de estimulación nerviosa mejorado para estimular el PTN.

La estimulación nerviosa mejorada también puede usarse para tratar pacientes que sean refractarios a la terapia con medicamentos o la terapia de estimulación transcutánea convencional. También se puede usar en combinación con la terapia con medicamentos para mejorar la terapia o para mejorar la capacidad de respuesta de los pacientes refractarios.

Las realizaciones de la presente divulgación pueden usarse con pacientes que tengan afecciones específicas que se modulen por estimulación eléctrica. Las realizaciones pueden usarse con cualquier paciente que desee la modulación nerviosa del cerebro o del cuerpo. Además del uso en pacientes con apnea obstructiva del sueño, migraña, dolores de cabeza, hipotensión, hipertensión, adicción, trastornos alimentarios, etc., las realizaciones pueden usarse en muchas otras áreas. La aplicación puede incluir, pero sin limitación: estimulación cerebral (por ejemplo, tratamiento de Parkinson y depresión); estimulación de los músculos del estómago; tratamiento de la obesidad; dolor de espalda; incontinencia; vejiga hiperactiva; dolor menstrual y o cualquier otro trastorno que pueda verse afectado por modulación del tejido.

Las realizaciones de la invención dada a conocer se pueden usar en terapias de rehabilitación, tales como estimulación eléctrica funcional (por ejemplo, lesión crónica de la médula espinal o apoplejía), que se usan para restaurar la función perdida o deteriorada. Algunos ejemplos incluyen estrategias de rehabilitación que incluyen una estimulación proporcionada para modular la función de las extremidades superiores e inferiores, la estabilidad del tronco y la deglución. Por ejemplo, en la disfagia, los IPC de la presente invención podrían mejorar la fiabilidad de un estimulador externo para estimular un músculo objetivo con el fin de evitar la aspiración.

La invención dada a conocer también puede usarse para mejorar la terapia convencional de estimulación cerebral y estimulación cerebral profunda (DBS). Una realización implica una terapia que se mejora implantando quirúrgicamente uno o más IPC en el tejido objetivo, en proximidad física a un electrodo de DBS implantado. El IPC se implanta en una ubicación objetivo para permitir la activación eléctrica adecuada de una zona objetivo y disminuye el efecto de cualquier colocación o migración subóptima de un electrodo de DBS. Es menos probable que el IPC migre porque no está conectado a un generador de impulsos. El IPC se puede utilizar con un estimulador de DBS que funciona en modo bipolar o en modo unipolar. En el caso del modo bipolar, el IPC es preferiblemente del mismo tamaño que la distancia entre los contactos de los electrodos adyacentes de un cable de DBS que proporciona la estimulación. En el caso de la estimulación monopolar, el tamaño del IPC puede definirse en función de la distancia entre el electrodo monopolar y ya sea el IPC o el dispositivo médico implantado que proporcione la señal de estimulación (y sirva de electrodo inactivo). Como ejemplo de estimulación monopolar, el electrodo de retorno se puede colocar de manera similar a la superficie de corte de la pierna, lo más alejado del electrodo de estimulación (véase la Fig. 1a). Estos sistema y método novedosos pueden compensar la mala colocación de los electrodos que, alternativamente, pueden requerir amplitudes de estimulación relativamente más altas. Una ventaja es la sustitución menos frecuente de la batería, así como evitar la habituación. La menor amplitud de estimulación también puede disminuir los efectos secundarios provocados por la estimulación y la estimulación del tejido no objetivo.

Estimulación nerviosa para la modulación del peso y el tratamiento de la obesidad.

Según lo revisado por Yoneshiro y colaboradores (Recruited Brown adipose tissue as an antiobesity agent in humans, 2013), Tam y colaboradores (Brown Adipose Tissue, Mechanisms and Potential Therapeutic Targets, 2012) y Breeders y colaboradores (Endogenous ways to stimulate brown adipose tissue in humans, 2014), el tejido adiposo pardo (BAT) ha surgido como un mecanismo prometedor para modular el peso e intervenir en trastornos tales como la obesidad. La modulación (p. ej., activación, reactivación o captación) de BAT utilizando un estimulador y al menos un IPC, implantado en un tejido objetivo relevante, puede usarse para proteger contra la aparición de la obesidad, y los trastornos metabólicos relacionados, modulando la distribución y nivel de grasa. La modulación del BAT según la presente invención también se puede usar para la modulación del peso, el tratamiento de la obesidad y sus comorbilidades, tales como diabetes e hipertensión y la modulación de los mecanismos que involucran el control metabólico, la ingesta y el procesamiento de alimentos, así como la sensación de saciedad. Dado que el BAT puede desempeñar un papel en la modulación de la termogénesis, la lipólisis y el metabolismo oxidativo, la modulación mejorada de la actividad del BAT, utilizando un IPC de la presente invención, puede mejorar la modulación de estos otros procesos. La estimulación eléctrica proporcionada por los IPC de la presente invención puede usarse para mejorar la estimulación transcutánea del tejido en combinación con intervenciones de BAT tales como la temperatura y la dieta.

Puesto que el nervio vago actúa de mediador para las señales periféricas del sistema nervioso central, conectado a los nervios simpáticos que inervan el BAT, se puede utilizar la estimulación del nervio vago usando un IPC y un estimulador externo para modular la actividad del BAT, afectando al gasto de energía, la tasa metabólica basal, el índice de masa corporal y la grasa corporal. La estimulación del nervio vago, usando los sistemas de la presente invención, puede usarse para un tratamiento aproximadamente crónico, agudo o periódico. Por ejemplo, el estimulador puede ser un electrodo que se adhiere al cuello del paciente durante largos períodos de cada día o por la noche, durante el sueño.

El uso del IPC para proporcionar una mayor selectividad de la estimulación del nervio vago por parte de un estimulador externo es una forma mejorada de proporcionar terapia para modular el peso de un paciente, la actividad del sistema nervioso simpático y la actividad del sistema nervioso parasimpático. Dado que el tejido adiposo blanco (WAT) y el BAT se comunican con el cerebro a través de los nervios sensoriales, el IPC puede ser implantado en determinados nervios sensoriales objetivo. La implantación del IPC y el uso de un estimulador para estimular el nervio vago pueden usarse para tratar cualquier trastorno para el que se usen otros tipos de estimulación del nervio vago.

La Fig.21 muestra un esquema de un sistema de estimulación nerviosa que incluye al menos un IPC que se implanta en un sitio apropiado para modular la actividad neural relacionada con la regulación del tejido adiposo pardo, tal como su distribución, crecimiento o función. En una realización, se coloca quirúrgicamente el IPC #2 dentro del BAT, muy cerca de los nervios autónomos que inervan el tejido adiposo situado en la zona supraclavicular. Las dimensiones tanto del IPC como del electrodo de superficie se ajustan de manera que se reduzcan los umbrales de estimulación para activar las fibras nerviosas autónomas (es decir, aumenta la excitabilidad neural). El sistema de estimulación puede modificarse para adaptarlo a la activación eléctrica del BAT en otras localizaciones anatómicas (p. ej., las zonas perivascular, paraespinal, renal y subescapular). En otra realización, la actividad metabólica o fisiológica del BAT puede modularse mediante estimulación eléctrica usando el IPC #1 implantado quirúrgicamente para estimular el nervio vago. La Fig. 21 muestra un IPC implantado alrededor del nervio vago cervical y que utiliza estimuladores de superficie para administrar estímulos eléctricos. Algunos métodos alternativos para administrar estímulos eléctricos pueden incluir colocar el electrodo estimulador dentro de la vena o la arteria carótidas (dentro del área cervical), para lograr una estimulación nerviosa transvascular.

La modulación del peso y/o el apetito también puede proporcionarse mediante estimulación nerviosa eléctrica del dermatoma T6 y áreas relacionadas con T1 a T12. Por ejemplo, Ruiz-Tovar y colaboradores (Percutaneous electrical neurostimulation of dermatome T6 for appetite reduction and weight loss in morbidly obese patients, 2014) demostraron que la estimulación eléctrica del dermatoma T6 podía proporcionar tanto la reducción del apetito como la pérdida de peso. En una realización de la invención, en el bloque 46 elegirse un paciente que esté deseoso de la modulación del peso. Según se muestra en la Fig. 17, en el bloque 48 se puede elegir y/o evaluar al menos un tejido objetivo que sea adecuado. Se puede implantar quirúrgicamente al menos un IPC sobre, o junto a, al menos un tejido objetivo 12 mostrado en las Figs. 1a-1c como un tejido objetivo 132 de la zona T6 (por ejemplo, zonas de piel, nervios espinales torácicos, raíces dorsales, relacionados con t 6) de la Fig. 19. El IPC se puede unir a las vértebras, a la duramadre cercana o al tejido de la pia, ligamentos enticulados u otra estructura que en el bloque 48 se considere apropiada para mantener el IPC en una ubicación adecuada. En el bloque 32 se puede colocar cutáneamente al menos un estimulador 130, representado en la Fig. 19, para proporcionar estimulación al tejido adyacente al IPC. El bloque 36 de estimulación del tejido puede efectuarse entonces mediante un dispositivo de estimulación nerviosa 50 de acuerdo con un régimen que administra la terapia de acuerdo con el régimen de estimulación del bloque 36. Entonces puede efectuarse la estimulación del bloque 36 de acuerdo con un régimen que proporciona la administración de la terapia. A continuación, se pueden evaluar los resultados en el bloque 38 y continuar la terapia de acuerdo con el régimen del bloque 40, o ajustar el bloque 44 si se considera apropiado en el bloque 42.

Se pueden implantar IPC para proporcionar estimulación eléctrica neuromuscular (NMES) de objetivos que se pueden usar para modular el gasto de energía y promover la pérdida de peso. Hsu y colaboradores, (Effect of neuromuscular electrical muscle stimulation on energy expenditure in healthy adults, 2011) demostraron que existía una relación lineal dosis-respuesta entre la intensidad de la estimulación NMES y el aumento del gasto energético. Dado que el uso de IPC permite que el nivel de intensidad de la estimulación cutánea sea funcionalmente más alto con respecto al tejido objetivo (es decir, el tejido objetivo responde más a la señal eléctrica proporcionada por un estimulador), esto puede permitir una menor intensidad de estimulación a la vez que se obtiene un efecto que normalmente requiere una estimulación de mayor amplitud sin el IPC, debido al tejido intermedio. Los tejidos objetivo para la implantación del IPC pueden ser los músculos abdominales, glúteos máximos, cuádriceps, etc.

El IPC de la presente invención puede implantarse en una región auricular y usarse con un estimulador para proporcionar modulación de objetivos de tejido nervioso auricular que pueden usarse para modular diversas afecciones médicas o crear los cambios deseados en los pacientes. Por ejemplo, Schukro y colaboradores (The effects of auricular electroacupuncture on obesity in female patients - a prospective randomized placebo-controlled pilot study, 2014) demostraron que se puede utilizar la estimulación auricular para promover la pérdida de peso. Puede colocarse cutáneamente al menos un estimulador para proporcionar estimulación al tejido adyacente al IPC, por ejemplo, para proporcionar acupuntura auricular eléctrica. En una realización, puede colocarse el IPC próximamente a objetivos que incluyen el núcleo intermediolateral o el nervio esplácnico o diversas proyecciones del nervio espinal que proporcionen conexiones aferentes o eferentes a tejidos y órganos que modulen el peso, el apetito y el metabolismo, y puede colocarse de manera adecuada un estimulador para proporcionar estimulación mejorada a dichos objetivos y así modular los estados o trastornos de un paciente.

Modulación de los nervios faciales para el tratamiento de trastornos tales como el dolor de cabeza.

Una aplicación de la invención está relacionada con la colocación quirúrgica del IPC en la región facial para estimular los nervios facial, intermedio y/o craneal. El sistema y el método pueden incluir al menos un IPC implantado en, alrededor de o próximo a, al menos uno de un nervio vidiano (VN), un nervio petroso mayor (GPN), un nervio petroso profundo (DPN) o una rama de los mismos, de la persona. Se puede usar al menos un estimulador para aplicar una señal eléctrica a un objetivo cercano al IPC, tal como el VN, el GPN, el DPN o una rama de los mismos. En una realización, la señal eléctrica utilizada para estimular un objetivo nervioso cercano al IPC puede ser proporcionada por al menos dos estimuladores cutáneos, con al menos uno de los electrodos colocado en la cara o la cabeza de la persona. En el tratamiento de la migraña o los dolores de cabeza, se utiliza la modulación nerviosa mejorada (p. Ej., la inhibición) proporcionada por el IPC y un estimulador emparejado para reducir la sensación de dolor o para bloquear un proceso relacionado con la generación de la migraña. Se puede utilizar un dispositivo implantado 110, que se muestra, por ejemplo, en la Fig. 18b, en un tratamiento combinado, con un IPC y un estimulador externo, para proporcionar una estimulación transcutánea mejorada, de forma aguda, cuando se necesita una terapia adicional. Por ejemplo, la sensación de dolor o el tratamiento de la migraña pueden requerir la implantación subcutánea en la parte posterior del cuello, cerca de la línea del cabello de un sujeto o detrás de la oreja de un sujeto, para modular el nervio occipital, el nervio occipital mayor, el nervio occipital menor y/o el nervio trigémino.

Modulación del crecimiento, el deterioro y la fuerza de los huesos.

En la presente invención según se muestra en la Fig. 18b, se puede elegir en el bloque 46 un paciente deseoso de recibir tratamiento para tratar o prevenir la pérdida de hueso o promover tanto el crecimiento como el fortalecimiento de los mismos. En el bloque 30 puede situarse quirúrgicamente al menos un IPC en, o adyacente a, una zona objetivo de modo que se estimule el tejido objetivo, tal como hueso (por ejemplo, las vértebras espinales). En el bloque 32 se puede elegir al menos un estimulador y colocarlo cutáneamente, en función de las características del IPC, incluida la posición del IPC en relación con el estimulador, para proporcionar en el bloque 34 estimulación de acuerdo con los parámetros de estimulación seleccionados. Entonces, puede efectuarse la estimulación en el bloque 36 según un régimen de tratamiento. Los resultados relacionados con la estimulación pueden evaluarse en el bloque 38 y la terapia continuar de acuerdo con el régimen en el bloque 40, o ser ajustada en el bloque 44 si se ha considerado apropiado en el bloque 42. El uso del IPC para mejorar el nivel de estimulación en una región ósea objetivo deseada puede aumentar funcionalmente la intensidad de un estimulador de superficie en comparación con el que se proporcionaría en ausencia del IPC. Algunos medicamentos o intervenciones médicas pueden mostrar una mayor especificidad, activación o unión para una zona objetivo en presencia de un IPC cuando se proporciona estimulación a esa región. Se puede obtener un mecanismo de terapia cuando el IPC hace que el tejido objetivo se vuelva más permeable, por ejemplo, a un fármaco.

Modulación del crecimiento, el deterioro y la fuerza de los músculos.

En algunas realizaciones, puede usarse la presente invención de estimulación mejorada para prevenir la atropía muscular profunda o para modular de algún otro modo el tono, el crecimiento, la actividad y el deterioro muscular. Por ejemplo, Tanaka y colaboradores (Comparison of pre-modulated interferential and pulsed current electrical stimulation in prevention of deep muscle atrophy in rats, 2014) utilizaron un modelo con ratas y compararon los efectos de la estimulación eléctrica utilizando corriente pulsada (PC) y corriente interferencial pre-modulada para la prevención de la atrofia muscular de la capa muscular profunda de la pantorrilla. En la presente invención se puede elegir un paciente que pueda tener un trastorno muscular o que desee evitar la atrofia o aumentar el crecimiento. Puede colocarse quirúrgicamente al menos un IPC en una zona objetivo de modo que el tejido objetivo, relacionado con la modulación del tono o actividad muscular, quede adyacente al IPC. Puede colocarse cutáneamente al menos un estimulador para proporcionar estimulación al tejido adyacente al IPC. A continuación, puede efectuarse la estimulación de acuerdo con un protocolo que prevé administrar la terapia de acuerdo con el régimen de estimulación. A continuación se pueden evaluar los resultados y ajustar la terapia si es necesario. En una realización, la estimulación se proporciona mediante una corriente interferencial modulada previamente proporcionada por al menos dos estimuladores de tratamiento (por ejemplo, el tratamiento del síndrome del túnel carpiano).

Modulación de la deglución y trastornos y síntomas de la deglución

Puede usarse la modulación de objetivos neuromusculares para tratar diversos trastornos de la deglución. En la presente invención, en el bloque 46 se puede elegir un paciente que esté experimentando disfagia, que esté experimentando un globo o que desee evitar problemas relacionados con la aspiración. Según se muestra en la Fig.

17, en el bloque 48 se puede elegir y/o evaluar al menos un tejido objetivo que sea adecuado. Puede colocarse quirúrgicamente al menos un IPC en, o adyacente a, al menos un tejido objetivo 30, tal como tejido objetivo de una zona de la parte anterior del cuello que puede ser el sitio que constituya la causa principal de la disfagia, según se muestra por 142c en la Fig. 21. Puede colocarse cutáneamente al menos un estimulador 142c(por ejemplo, el electrodo de superficie #3), según se muestra en el bloque 32 de la Fig. 17, para proporcionar estimulación al tejido adyacente al IPC 32. En una realización, se proporcionan al menos 4 cables tales como dos pares de electrodos (uno para cada lado del cuello), estimulando cada par de cables principalmente un IPC respectivo. La estimulación puede efectuarse entonces mediante un dispositivo de estimulación nerviosa 50 de acuerdo con un régimen que prevé que la terapia se administre de acuerdo con el régimen de estimulación en el bloque 36. A continuación, se pueden evaluar los resultados en el bloque 38 y continuar la terapia de acuerdo con el régimen del bloque 40, o ajustar el bloque 44 si se considera apropiado en el bloque 42. Un régimen que puede ser apropiado es colocar los estimuladores y los IPC para apuntar al vientre anterior (y/o posterior) de los objetivos digástricos, miohioideos y/o tirohioideos, u otros músculos infrahioideos, con el fin de mejorar la excursión/elevación hiolaríngea con contracción muscular. Esta terapia puede servir para evitar la atrofia. En una realización, pueden usarse sensores para proporcionar una medida de acelerometría, tal como medidas de las señales de vibración epidérmica en el cuello de un paciente durante la deglución o medidas relacionadas con la actividad/tonalidad muscular que se pueden realizar antes o después de la deglución, o en un período de no deglución, o en un período tanto de deglución como de no deglución. Los datos de los sensores pueden ser evaluados en el bloque 38 por un algoritmo en el dispositivo 50, o por el paciente o el médico.

Modulación y tratamiento de trastornos respiratorios y apnea obstructiva del sueño (OSA)

En pacientes con OSA, una respuesta objetivo principal de la estimulación nerviosa puede incluir la contracción de un músculo de la lengua con el fin de mover la lengua a una posición que no bloquee las vías respiratorias del paciente. El más grande de los músculos faríngeos responsable de la dilatación de las vías respiratorias superiores es el músculo geniogloso, que es uno de los diferentes músculos de la lengua. El músculo geniogloso es responsable del movimiento hacia adelante de la lengua y del endurecimiento de la pared faríngea anterior. En algunos pacientes con OSA, la actividad neuromuscular del músculo geniogloso está disminuida en comparación con los individuos sin OSA, lo que explica la respuesta y contracción insuficientes para abrir las vías respiratorias en comparación con un individuo sin OSA.

Cuando el dispositivo 50 utiliza, o está provisto de un sensor y un sistema sensor 55, se puede configurar un módulo procesador 58 para detectar la aparición o presencia de un evento de apnea del sueño (por ejemplo, el ronquido puede ser detectado por un micrófono o una disminución del flujo de aire puede ser detectada por medio de un sensor de flujo) o de un precursor de la apnea del sueño (por ejemplo, un cambio particular en el patrón del EMG que tiende a preceder a un evento). La detección de tal evento por el módulo procesador 58 puede requerir que se produzca la estimulación. Por ejemplo, la colocación adecuada del IPC que se aprecia en el bloque 48 puede permitir la estimulación según el bloque 36 para modular el músculo geniogloso del paciente para aliviar o evitar el evento relacionado con la OSA. Tal estimulación puede resultar en la contracción del músculo y el movimiento de la lengua del paciente alejándose de las vías respiratorias del paciente.

Un sistema 50 para la modulación del tejido puede ser realizado como un sistema de tratamiento de trastornos respiratorios durante el sueño que comprende un IPC 10 para proporcionar una mayor estimulación del tejido objetivo, con al menos un par de electrodos de estimulación 88, 90, representados en la Fig. 18a, configurados para proporcionar un campo eléctrico que apunta al tejido próximo al IPC 10 con el fin de modular el tejido objetivo, en donde el IPC 10 está configurado para la implantación en un sujeto, próximo a al menos uno de un músculo geniogloso en las proximidades de un nervio hipogloso (es decir, el nervio craneal XII) y el nervio hipogloso. En una realización, los estimuladores están configurados para proporcionar un campo eléctrico de tal manera que una porción de las líneas de campo se extienda a lo largo de una longitud del nervio hipogloso de manera que la entrega de la señal eléctrica, en presencia de unos IPC apropiadamente situados, provoque la modulación del nervio hipogloso desde una ubicación separada del nervio hipogloso. El estimulador puede colocarse externamente a un vaso sanguíneo y el IPC puede colocarse dentro o cerca de un vaso sanguíneo, para la estimulación de un nervio adyacente.

Modulación de estados patológicos.

La modulación de objetivos vagales puede desempeñar un papel para evitar complicaciones relacionadas con la enfermedad. Por ejemplo, Schulte y colaboradores (Loss of vagal tone aggravates systemic inflammation and cardiac impairment in endotoxemic rats, 2014) han demostrado, utilizando ratas vagotomizadas, que, después de la vagotomía, se agravó la respuesta inflamatoria medida por niveles elevados de citocinas tanto en plasma como en tejido ventricular. Para revertir los efectos hemodinámicos e inmunológicos de la disminución del tono vagal, incluso una breve estimulación del nervio vago fue suficiente para el shock séptico inducido por lipopolisacáridos (LPS) durante la infusión inicial de LPS. En consecuencia, la modulación del nervio vago parasimpático objetivo, usando al menos un IPC de acuerdo con los métodos de la presente invención, podría desempeñar un papel importante en el mantenimiento de la estabilidad hemodinámica y la homeostasis inmunitaria cardíaca durante trastornos tales como el shock séptico. En consecuencia, los pacientes que padecen diversos estados patológicos, tales como los pacientes con TBI, pueden ser elegidos según el bloque 46 para la modulación del nervio vago objetivo, mediante la presente invención, que puede ofrecer un tratamiento adecuado. La modulación de otros objetivos tales como el nervio mediano, utilizando iPc , también puede ayudar en la modulación de estados patológicos.

Modulación del dolor e información sensorial

Diversos tipos de dolor agudo y crónico pueden ser modulados de acuerdo con la presente invención de estimulación nerviosa transcutánea mejorada. El tratamiento, mediante al menos un IPC y un estimulador emparejado, de los trastornos del dolor relacionados con una actividad no deseada dentro del nervio cubital, mediano u otros nervios, puede ayudar a los pacientes con síndrome del túnel cubital o síndrome del túnel carpiano. El tratamiento de pacientes que padecen síndrome del túnel tarsiano o fascitis plantar puede ser asistido por estimulación dirigida de objetivos tales como nervios del pie, tobillo y otros lugares (por ejemplo, nervio tibial).

Modulación de la administración de fármacos

Los sistemas de la presente invención se pueden utilizar además de, o como una alternativa a, otros sistemas de administración de fármacos transdérmicos de la técnica anterior para transportar portadores de fármacos a través de la barrera de la piel, y adicionalmente se pueden utilizar con infusión de fármacos por micro-aguja o subcutánea para guiar los fármacos hasta un tejido objetivo más eficazmente a lo largo de una ruta prevista.

En consecuencia, en la presente invención se puede elegir un paciente que esté experimentando un trastorno, síntoma o estado para el que el paciente desea recibir tratamiento. A continuación, se elige una terapia apropiada usando un régimen de fármacos (por ejemplo, dosis, área de administración, etc.) dirigido y adecuado para la administración del fármaco a un tejido objetivo particular. A continuación, puede colocarse quirúrgicamente al menos un IPC en una zona objetivo de modo que el tejido objetivo, relacionado con la modulación de la afección, quede adyacente al IPC. A continuación, se puede introducir un fármaco en el paciente para que se localice dentro del paciente. Esto puede llevarse a cabo mediante varios métodos, incluida la inyección de nanopartículas. Se puede colocar al menos un estimulador externo al paciente para proporcionar estimulación al tejido adyacente a al menos un IPC. A continuación, puede efectuarse la estimulación de acuerdo con un régimen de estimulación que prevé que la terapia se administre de la manera deseada. Después se evaluarán los resultados y se ajustará la terapia si es necesario.

Según se muestra en la Fig. 23a, cuando se colocan dos estimuladores 122c, d de tal manera que exista tejido entre los estimuladores, el campo eléctrico no perfilado 230a que surge puede ser bastante ancho, y su forma puede depender de las estructuras e impedancias heterogéneas y no lineales de los tejidos, incluido el tejido cutáneo. Sin embargo, mediante la implantación de al menos un IPC 10a puede conformarse la vía eléctrica entre los dos estimuladores (por ejemplo, estrecharse). Cuando se utilizan múltiples IPC 10a, b, c , entonces estos pueden servir para formar una vía conductora 236, que tiene un campo eléctrico perfilado 230b que se dirige a lo largo de una trayectoria y que es más estrecho que el campo no perfilado 230a. En esta realización, un estimulador puede ser subcutáneo, percutáneo o implantado, y el 2° estimulador puede ser del mismo tipo o de otro tipo. La Fig. 23b muestra un segundo ejemplo tanto de un campo no perfilado (lado izquierdo de la figura) como de un campo perfilado (lado derecho de la figura). En esta realización, según se muestra en el lado izquierdo de la figura, se introduce un fármaco 234 en el tejido del paciente, que también tiene al menos un IPC implantado (en la figura hay 3). A continuación, se proporciona estimulación y se guía el fármaco en su difusión a lo largo del campo eléctrico perfilado hasta el objetivo 232 para proporcionar una administración mejorada del fármaco. La parte inferior de la figura muestra un estimulador monopolar l22d y dos IPC configurados para guiar un fármaco 234 hasta un objetivo 232, el electrodo de retorno está situado distalmente y no sirve para dirigir el campo.

Modulación y tratamiento de trastornos autonómicos y neurológicos.

En una realización, un método para modular, suprimir o prevenir una afección médica en un sujeto puede comprender las etapas de: colocar al menos un IPC 10 en, o próximo a, al menos uno de un nervio vidiano (VN), un nervio petroso mayor (GPN), un nervio petroso profundo (DPN), o una rama de los mismos, del sujeto; y colocar un estimulador para activar el tejido alrededor de al menos un IPC 10 para aplicar una señal eléctrica para modular la actividad de al menos uno de los VN, GPN, DPN o la rama de los mismos. El método se puede utilizar para un trastorno médico en el que intervenga una disfunción autónoma o neurológica. El método puede incluir la etapa de estimulación, representada en el bloque 36 de la Fig. 17 para interrumpir la generación o la transmisión de señales nerviosas en, o a través de, al menos uno de los VN, GPN, DPN o la rama de los mismos. Además, cuando se produce la etapa de posicionamiento 30, puede comprender hacer avanzar el al menos un IPC por la fosa pterigopalatina, sin penetrar en el cráneo, de modo que el al menos un IPC esté situado en, o cerca de, al menos uno de los VN o la rama del mismo. El al menos un IPC y el estimulador forman un "par de estimulación", lo que significa que los dos componentes deben tener unos parámetros físicos correspondientes que sean adecuados para trabajar juntos, según se describe en el presente documento, para que el IPC pueda proporcionar una estimulación eléctrica dirigida.

En otra realización, un método para suprimir o prevenir una afección médica en un sujeto comprende las etapas de: colocar al menos un IPC 30 sobre un tejido objetivo o en la proximidad de al menos uno que incluya un VN, un GPN, un DPN, o una rama de los mismos, del sujeto. Se incluye adicionalmente la etapa 36 de activar al menos un estimulador para aplicar un campo eléctrico en la región que rodea el al menos un IPC para aplicar una señal eléctrica al menos a uno de los VN, GPN, DPN o ramas de los mismos. El paciente se elige de modo que el trastorno médico tratado se encuentre en el grupo que consiste en dolor, trastornos del movimiento, epilepsia, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades autoinmunes, trastornos del sueño, trastornos autonómicos, trastornos de la vejiga urinaria, estados metabólicos anormales, trastornos del sistema muscular, trastornos cardiovasculares, pulmonares, inflamatorios y neuropsiquiátricos. En una realización, se proporciona en la etapa 32 al menos un estimulador, en una ubicación cutánea de la cabeza, o dentro de las aberturas nasales u orales, que tiene un tamaño físico que se ha ajustado en la etapa 32 para corresponder con el tamaño y la ubicación del IPC 10. El al menos un IPC y el estimulador forman un "par de estimulación".

En una realización, un procedimiento para suprimir o prevenir una afección médica en un sujeto comprende las etapas de: implantar al menos un IPC 30 en, o próximo a, un tejido objetivo que es al menos uno de un ganglio esfenopalatino, un nervio esfenopalatino, un nervio vidiano, o una rama de los mismos, del paciente; y suministrar estimulación según un bloque 36 mediante un estimulador que está localizado de manera que esté suficientemente próximo al menos a un IPC 10 para aplicar una señal eléctrica apuntada al objetivo. La afección o trastorno médico puede incluir síntomas de dolor que resultan de uno o más de odontalgia atípica, síndrome de tic de racimo, neuralgia geniculada, neuralgia occipital y arteritis temporal. El método puede comprender adicionalmente la etapa de interrumpir la generación o transmisión de la señal de dolor en al menos un tejido objetivo mediante la estimulación de la etapa 36. Puede avanzarse el estimulador 22 y/o el IPC 10 sin penetrar en la cavidad nasal o el paladar. La afección médica también puede ser una disfunción autonómica resultante de uno o más de los siguientes síntomas: síndrome de Holmes-Adie, hipotensión ortostática, degeneración estriatonigral, síncope vasovagal, enfermedad de Lyme e inestabilidad autonómica. La afección médica también puede ser un trastorno neurológico resultante de uno o más de espasmos hemifaciales, síndrome de Melkersson-Rosenthal y síndrome de Parry-Romberg.

Neuroestimulación transcutánea para mejorar la memoria, la atención y el rendimiento, así como el tratamiento de diversos trastornos.

Se han utilizado sistemas de TENS aplicando campos eléctricos al cerebro con el fin de modular el sueño, la ansiedad, la depresión y el dolor. Otros usan la TENS para aplicar campos eléctricos al cerebro con el fin de modular (por ejemplo, mejorar) la atención, la memoria y otros tipos de procesamiento cognitivo/sensorial supuestamente al aumentar el flujo sanguíneo en sitios intracraneales, aunque otros mecanismos también pueden estar contribuyendo a estos efectos. Si bien muchos sistemas de TENS usan solo 2 o 3 estimuladores, la TENS también se puede aplicar al cerebro usando montajes de múltiples electrodos en toda la cabeza. Los sistemas de TENS también pueden comprender una unidad de estimulación y un electrodo dedicado en el oído para proporcionar estimulación de la rama auricular del nervio vago.

Según se desprende de estos ejemplos, existe la necesidad de sistemas que puedan aumentar la especificidad de la estimulación nerviosa, evitando a la vez las desventajas relacionadas con los métodos de estimulación convencionales transcutáneo, subcutáneo y percutáneo. Los sistemas y métodos de la presente invención relacionados con los pares de estimulador e IPC pueden proporcionar beneficios mejorados sobre las soluciones anteriores, y también pueden combinarse con algunas de las tecnologías que se utilizan en los enfoques actuales.

La invención se puede utilizar de una manera relevante como tecnología de estimulación cerebral portátil que mejora la función cerebral. Los sistemas de estimulación eléctrica transcraneal (TES), incluida la estimulación transcraneal de corriente continua (tDCS), son relativamente sencillos de usar porque se basan en estimuladores externos, en lugar de implantados.

En una realización de la invención, se fija un IPC al lado izquierdo del cráneo y un IPC al lado derecho del cráneo. Por encima de cada IPC se proporciona al menos un estimulador respectivo que sirve para guiar las señales aplicadas externamente hacia el cráneo, mientras que los IPC disminuyen la dispersión de los campos de estimulación en el tejido circundante. En una segunda realización, cada IPC está realizado como un miembro conductor que reside dentro del cráneo, en lugar de estar simplemente fijado a la superficie, y que puede atravesar total o parcialmente el cráneo. Cada IPC guía la señal de estimulación hacia el cerebro debido a la disminución de la resistencia relativa al tejido circundante. Aunque la implantación del IPC es invasiva, suele ser mucho menos invasiva que la neurocirugía y la implantación de un neuroestimulador cerebral profundo. Es probable que la implantación se pueda realizar de forma ambulatoria. En una tercera realización, los iPc se colocan en la sien o en el área frontal, así como cerca de la mastoides. Esto puede permitir la provisión ya sea de estimulación lateralizada (cuando se utiliza la estimulación de sien a mastoides) o de estimulación anteroposterior cuando se produce estimulación tanto de la sien como de la mastoides. También pueden ser beneficiosas otras configuraciones para la implantación del IPC, tales como un IPC en la parte delantera de la cabeza y el otro cerca del inion, para proporcionar una estimulación anteroposterior que no está lateralizada. Adicionalmente, los IPC se pueden implantar en la superficie de la corteza, y por encima o por debajo de las estructuras bien conocidas de la duramadre, la aracnoides y la piamadre o dentro de la propia materia gris de la corteza cerebral. Al menos un estimulador está situado próximo al iPc en, o cerca de, la cabeza para proporcionar estimulación transcutánea mejorada (por ejemplo, TENS, magnética, TDCS o TNS) a un paciente. Para un paciente que padezca el trastorno de Alzheimer, o en el caso de un paciente con accidente cerebrovascular o TBI (lesión cerebral traumática) cuya terapia es eficaz solo con períodos de estimulación más prolongados, este tipo de intervención puede considerarse aceptablemente invasiva.

Los sistemas de la invención dada a conocer pueden contar con el dispositivo 400, que se muestra en la Fig.25, para proporcionar estimulación a uno o más IPC. Pueden usarse ya sea superficies estimuladoras fijas 402 o superficies ajustables. Adicionalmente, un estimulador 440 que se muestra en la Fig. 25 puede fijarse al cuero cabelludo de los pacientes para proporcionar estimulación durante un período de tiempo tal como 1 hora o más. El estimulador 440 puede tener varios electrodos 442a-442e que sirven para permitir la estimulación en ubicaciones ligeramente diferentes. Esto se puede utilizar cuando se implanta un IPC para elegir un electrodo que proporcione el mejor acoplamiento de estimulación al IPC. Sin embargo, este tipo de estimulador también se puede utilizar para lograr diversas ventajas al proporcionar estimulación transcutánea con o sin IPC.

En primer lugar, el estimulador de matriz 440 se puede utilizar para proporcionar patrones de activación espaciales o espacio-temporales que están relacionados con las ubicaciones de los IPC. En el caso de un paciente, esto puede provocar que se trate una zona más grande de la corteza sin necesidad de que el sujeto mueva manualmente el estimulador a diferentes ubicaciones. Con el tiempo, el electrodo activo puede elegirse en un patrón espacial temporal que permite estimular diferentes áreas de la corteza. Además, la activación temporal espacial puede tener lugar según la orientación del estimulador. Si se proporciona el estimulador en una dirección posteroanterior, entonces pueden producirse patrones espacio-temporales de activación de modo que la corteza sea estimulada de manera posteroanterior. Obviamente, esta característica puede extenderse a muchos más tipos de patrones de estimulación beneficiosos. La selección de patrones espaciales o espacio-temporales que sean beneficiosos para un paciente puede guiarse por la evaluación de los datos detectados o proporcionados por el paciente. En segundo lugar, el estimulador 440 puede ser utilizado para proporcionar una estimulación discreta utilizando contactos de electrodos más pequeños. Debido a que la densidad del campo eléctrico generalmente aumenta a medida que se usa un electrodo más grande, la capacidad de proporcionar individualmente superficies estimuladores discretas puede aumentar la densidad de corriente cerca de un objetivo cortical sin activar simultáneamente el tejido adyacente.

Cuando el IPC 10 está realizado como un sistema de redireccionamiento de estímulos (SRS) la placa de captación del electrodo puede estar situada fuera del cráneo y los electrodos puede encaminar la energía eléctrica a través de una abertura practicada en el cráneo hasta un electrodo implantado en el cerebro del paciente.

Biomodulación transvascular

Los ejemplos de objetivos de tejido a tratar mediante la presente invención, ya sea usando modulación nerviosa transvascular o de otro tipo, pueden incluir la cadena nerviosa simpática de un paciente y todos los correspondientes nervios y estructuras en comunicación con la cadena nerviosa simpática, tales como las glándulas endocrinas, incluida la glándula suprarrenal, o los nervios de los riñones. En una realización, un método para tratar a un paciente que padezca una afección pulmonar o respiratoria comprende insertar un dispositivo de administración de terapia (que puede incluir un estimulador) en un vaso del cuerpo del paciente; hacer avanzar el dispositivo de administración de terapia por el vaso hasta una posición adyacente a una glándula suprarrenal; desplegar un IPC en un tejido objetivo cerca de la glándula suprarrenal (por medio del dispositivo de administración de terapia o por otros medios), y colocar un estimulador para modular el tejido, en las proximidades del IPC, para enviar una señal de terapia a la glándula suprarrenal y modular eléctricamente la glándula suprarrenal para tratar la afección pulmonar o respiratoria del paciente. El estimulador puede ser un estimulador implantable o un estimulador situado fuera del paciente, y la señal de terapia es una señal de estimulación que modula la actividad de la glándula suprarrenal. El vaso puede ser una vena, una vena suprarrenal o un afluente de la misma, o una vena cava inferior o un afluente de la misma. La afección pulmonar o respiratoria puede ser asma o trastorno pulmonar obstructivo crónico. El IPC puede colocarse sobre, o adyacente a, la corteza suprarrenal, la médula suprarrenal o una o más estructuras neurales que inervan la médula suprarrenal. El estimulador que puede proporcionar al menos un campo de señal de estimulación en las proximidades del IPC puede implantarse en un espacio retroperitoneal, la parte inferior del abdomen o una vena del paciente. La estimulación puede ser, por ejemplo, una señal eléctrica que se ha determinado que provoca una liberación diferencial de epinefrina y norepinefrina o, más específicamente, que provoca la liberación de más epinefrina en relación con la liberación de norepinefrina.

Una realización está implementada como un método de tratamiento de un paciente cuando se desea la modulación de la glándula suprarrenal. El método puede incluir insertar un dispositivo de administración de terapia en el cuerpo de un paciente, tal como en un vaso del paciente y hacer avanzar el dispositivo de administración de terapia hasta una posición adyacente a una glándula suprarrenal. El dispositivo de terapia puede configurarse para proporcionar estimulación a la glándula suprarrenal junto con un iPc que se haya implantado previamente en el paciente. Alternativamente, el dispositivo de terapia puede ser un catéter que se usa para colocar el IPC en una ubicación en el paciente.

Modulación del tejido para el tratamiento de la hipertensión

En una realización de la invención, la modulación mejorada del tejido se puede configurar para mejorar, sesgar y/o conformar un campo eléctrico incluyendo la promoción de líneas de campo que se extiendan a lo largo de una trayectoria, tal como la dirección longitudinal de un vaso sanguíneo. El IPC 10 puede implantarse en, o alrededor de, una arteria carótida y, además, puede implantarse en una ubicación cercana a los barorreceptores carótidos. La modulación eléctrica del barorreceptor puede, a su vez, influir en el gasto cardíaco del corazón y en el músculo liso vascular para influir en la resistencia periférica total. Los barorreceptores actúan como parte de un sistema de retroalimentación negativa llamado barorreflejo y, si hay un cambio de la presión arterial media habitual, el reflejo puede servir para devolver la presión a un nivel normal. El IPC 10 se puede implantar en un lugar cercano a la ramificación de la arteria carótida interna y la arteria carótida externa. Modulando los campos eléctricos en las proximidades de los barorreceptores carotídeos, el IPC puede facilitar el enfoque de un campo eléctrico o magnético proporcionado por un estimulador que está configurado para modular los barorreceptores carotídeos y modular la presión sanguínea de un sujeto. "Modular" la presión sanguínea de un sujeto puede incluir reducir, aumentar, controlar, regular e influir de algún otro modo en la presión sanguínea de un sujeto.

Adicionalmente, el IPC 10 puede estar configurado para su implantación en un vaso sanguíneo, tal como la arteria carótida o la vena yugular, en un lugar que, cuando se combina con las señales de estimulación proporcionadas por un estimulador, sea adecuado para la modulación del nervio glosofaríngeo. Dado que el nervio glosofaríngeo inerva los barorreceptores carótidos, la estimulación de ese objetivo puede servir para modular la presión sanguínea de un sujeto. El nervio glosofaríngeo o barorreceptor puede ser modulado por un par de estimulador y IPC 10 cuando el estimulador está situado fuera del paciente, por vía cutánea o subcutánea. Ya sea el IPC 10 o el estimulador pueden situars en una ubicación vascular o no intravascular. La modulación de objetivos dentro del cuello, relacionados con la regulación del tono y la actividad cardiovascular, puede tener lugar simultáneamente, después o antes de intervenciones farmacéuticas o de otro tipo. Por tanto, los sistemas de la invención se pueden poner en práctica para mejorar o complementar otras intervenciones.

Modulación y control de los niveles de glucosa en sangre.

En una realización, un método de control del nivel de glucosa puede comprender proporcionar al menos un IPC adaptado para amplificar, guiar y dirigir un campo eléctrico proporcionado por al menos un estimulador con el fin de modular el páncreas. El tratamiento puede incluir la aplicación de un campo eléctrico para modular la actividad pancreática utilizando al menos un IPC y un estimulador emparejados.

Sistemas para usar la invención con tecnología Electrocore.

Los sistemas de la invención dada a conocer son relevantes para una serie de tecnologías, relacionadas con la modulación de tejidos, que han sido dadas a conocer por Electrocore Inc. Las tecnologías usan una estimulación eléctrica proporcionada por estimulación eléctrica cutánea o usan estimuladores implantados accionados por estimulación impulsada magnéticamente. En el caso de la estimulación eléctrica cutánea, la estimulación se suele proporcionar por medio de dos estimuladores fijos o "superficies de contacto eléctricamente permeables" denominados gammacore. Aunque el emparejamiento estimulador-IPC puede efectuarse usando el gammacore, en realizaciones mejoradas el estimulador gammacore puede usar estimuladores que estén configurados para adaptarse mejor a las dimensiones físicas de los IPC. Esta finalidad también se puede lograr proporcionando plantillas de estimulación, que son componentes que perfilan el campo proporcionado por al menos 1 estimulador fijo según se muestra en las Figs.

23a, 23b. Esta finalidad también se puede lograr usando otros tipos de estimuladores que se unen al dispositivo gammacore según se da a conocer en el presente documento.

Por ejemplo, un sistema para tratar una afección médica de un paciente puede comprender un estimulador con una carcasa que tiene al menos una superficie de contacto, eléctricamente permeable, para entrar en contacto con una superficie exterior de la piel del paciente. Una fuente de energía dentro de la carcasa está configurada para generar un campo eléctrico suficiente para transmitir una corriente eléctrica, a través de la superficie externa de la piel del paciente, hasta una región que incluye un IPC que se encuentra próximo a un objetivo dentro del paciente, tal como un nervio. La corriente eléctrica producida por el dispositivo, en combinación con los efectos del IPC, es suficiente para tratar la afección médica del paciente. Aunque el dispositivo se puede utilizar sin el IPC, la adición del IPC puede proporcionar un enfoque mejorado de la energía eléctrica hacia un objetivo anatómico y puede permitir una menor amplitud de estimulación en las señales de estimulación a nivel de la piel, y una menor propagación de la señal a las regiones adyacentes al IPC y al nervio objetivo. Según se dará a conocer, la superficie de contacto eléctricamente permeable y el IPC pueden emparejarse. En otras palabras, ambos pueden configurarse para aumentar el acoplamiento eléctrico del estimulador y el IPC en términos de sus dimensiones físicas, orientaciones y distancias. El emparejamiento puede tener lugar de acuerdo con las "reglas de emparejamiento" obtenidas empíricamente para producir una estimulación mejorada cuando se siguen.

En una realización, puede usarse la respuesta conductual de un paciente para informar al dispositivo, al paciente o al médico, que la estimulación ha cumplido algunos criterios relacionados con la provisión de estimulación eléctrica. Por ejemplo, un paciente puede presionar un botón cuando se produce un sentimiento subjetivo tal como "alivio de los síntomas". Adicionalmente, el dispositivo puede configurarse para detectar si la señal de modulación (por ejemplo, corriente eléctrica) está modulando efectivamente dicho nervio. Esto puede producirse usando un sensor que puede detectar una medida tal como una respuesta fisiológica del paciente. Por ejemplo, puede usarse el estimulador para la modulación dirigida del nervio vago conjuntamente con el IPC 10 que sirve para mejorar el patrón eléctrico proporcionado por el estimulador (que se usa para proporcionar estimulación cutánea al paciente) a un objetivo próximo a la ubicación del IPC.

En una realización, el sistema puede adicionalmente ser configurado con un sensor que es un micrófono configurado para detectar datos que son procesados por el procesador 58, representado en las Figs. 18a, 18b, para medir una propiedad de la voz del paciente y/o una señal electromiográfica laríngea y/o una señal electroglotográfica. Se pueden adaptar sensores adicionales, y el procesador 58 puede ser configurado similarmente para calcular las medidas relevantes a partir de los datos obtenidos del paciente a través del módulo de detección 55 y sus sensores, tales como el diámetro de la pupila y/o el flujo sanguíneo dentro de un ojo, la actividad electrodérmica y/o la variabilidad de la frecuencia cardíaca, una propiedad del sistema nervioso autónomo del paciente, el flujo sanguíneo de la arteria vagal, el flujo sanguíneo cerebral, un potencial provocado, un electroencefalograma y un electroencefalograma cuantificado (QEEG), un umbral de dolor y/o un vaivén y/o una sustancia química dentro de la sangre del paciente. En una realización, el sensor es un dispositivo óptico configurado para detectar datos relacionados con el paciente (por ejemplo, oxígeno en la sangre de un paciente o frecuencia cardíaca), o puede configurarse para detectar un medio de contraste u otro agente de medición tal como un material fluorescente que haya sido aplicado sobre o debajo de la piel del paciente.

En una realización, mediante el uso de al menos un sensor, el dispositivo 50 puede obtener los datos detectados que pueden ser procesados y evaluados por los módulos sensor y procesador 55, 58 con el fin de evaluar y ajustar el campo eléctrico proporcionado por el estimulador hasta que se considere suficiente, en combinación con el iPc , para modular un objetivo en una región objetivo tal como una fibra nerviosa. Los datos detectados también pueden usarse para asegurar que el campo eléctrico proporcionado por el estimulador, en presencia del IPC, no sea suficiente, por su amplitud u otras características, para modular sustancialmente un nervio o músculo que no sea el objetivo previsto, con el fin de reducir o evitar cualquier efecto secundario no deseado.

El sistema puede generar al menos 1 señal de estimulación en uno o más estimuladores configurados para generar un campo eléctrico en las cercanías del IPC próximo a una porción objetivo del nervio vago para que el campo esté por encima de un umbral, en presencia del IPC, para generar potenciales de acción dentro de las fibras A y B del nervio vago y por debajo de un umbral para generar potenciales de acción dentro de las fibras C del nervio vago.

En otra realización, un método para probar la estimulación de una rama de un nervio vago en un paciente comprende estimular eléctricamente el tejido cerca de una rama de un nervio vago de un paciente en el que se ha implantado un IPC y hacer que el paciente vocalice un glissando. La rama del nervio vago puede ser un nervio laríngeo recurrente para el que se ha seleccionado un par de estimulador e IPC y que está situado de forma adecuada para poder proporcionar al paciente una modulación nerviosa mejorada. El método puede incluir adicionalmente una etapa en la que se realiza una electromiografía o electroglotografía durante la implantación del IPC y/o el posicionamiento del estimulador. Adicionalmente, un método más comprende probar una rama de un nervio vago en un paciente: implantando un IPC en el paciente, utilizando un estimulador externo para estimular eléctricamente dicha rama de un nervio vago, y midiendo una respuesta fisiológica del paciente tal como el diámetro de la pupila de un ojo del paciente. El método puede incluir adicionalmente medir el diámetro absoluto o relativo de la pupila de los ojos izquierdo y derecho del paciente, una latencia de respuesta de la pupila, un flujo sanguíneo dentro del ojo del paciente o dentro de los ojos izquierdo y derecho del paciente. Las medidas se pueden comparar utilizando criterios de lateralización, donde un cambio relacionado con un período de referencia de preestimulación debe ser aproximadamente simétrico o asimétrico. El módulo procesador 58 puede calcular una medida de la simetría.

Los sistemas de la presente invención pueden tratar afecciones médicas, tales como la migraña, estimulando eléctricamente un objetivo, de manera relativamente no invasiva, utilizando unos IPC y estimuladores que hayan sido emparejados. El objetivo puede ser al menos una parte de al menos un nervio vago situado dentro del cuello de un paciente. Las realizaciones preferidas permiten que un paciente se trate a sí mismo/a y/o module una afección, estado, atributo o síntoma no deseados. El sistema y el método pueden ayudar a garantizar que al menos un estimulador esté posicionado correctamente y que la amplitud y otros parámetros de la estimulación, junto con el IPC, permitan que el campo de estimulación sea mejorado por el IPC de modo que el nervio vago sea intencionadamente modulado mediante una señal terapéutica en forma de onda. Estos métodos pueden comprender medir las propiedades de la laringe del paciente, los diámetros de las pupilas, el flujo sanguíneo dentro de un ojo, la actividad electrodérmica y/o la variabilidad de la frecuencia cardíaca como medio para evaluar, detener o ajustar al menos una señal de modulación.

Una realización puede incluir un método para tratar la cefalea de un paciente que comprende colocar un estimulador adyacente a la superficie de la piel del cuello del paciente e implantar al menos un IPC en el cuello del paciente, en donde el estimulador y el IPC han sido emparejados. El estimulador está alimentado por uno o más impulsos eléctricos generados por el dispositivo. Los impulsos eléctricos del estimulador trabajan en conjunto con el IPC para modular el nervio vago del paciente para proporcionar una estimulación mejorada. En una realización, los impulsos eléctricos pueden tener una frecuencia de aproximadamente 1.000 Hz a aproximadamente 10.000 Hz y se eligen para que sean suficientes para aliviar al menos parcialmente el dolor asociado a la cefalea cuando se proporciona la estimulación y está presente el IPC. El método incluye adicionalmente el uso de impulsos eléctricos de estimulación que, usados en conjunto con el IPC, son suficientes para generar potenciales de acción dentro de las fibras del nervio vago responsables de activar vías neurales que provocan cambios dentro del cerebro del paciente para aliviar, al menos parcialmente, el dolor asociado a la cefalea.

El método comprende adicionalmente generar un campo eléctrico y dar forma al campo eléctrico de manera que el campo eléctrico, creado por el IPC y el estimulador, sea suficiente para modular principalmente el nervio vago; y en donde el campo eléctrico no es suficiente para modular sustancialmente un nervio o músculo presente entre la superficie exterior de la piel y la región objetivo. El método puede modificar la etapa de transmisión para que se implemente generando un campo magnético exterior al paciente que, cuando el IPC está presente, es suficiente para inducir un impulso eléctrico en, o cerca de, el nervio seleccionado dentro del paciente que está mejor apuntado de lo que estaría si el IPC no estuviera presente. La evidencia de la influencia del IPC puede incluir, por ejemplo, menos efectos secundarios, mayor número de pacientes respondedores, o capacidad de estimular con estímulos de menor intensidad que en ausencia del IPC. En algunas realizaciones, los impulsos eléctricos pueden tener una frecuencia de ciclo de trabajo de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 10 %. El método puede utilizar una frecuencia de estimulación de aproximadamente 4000 Hz a aproximadamente 6000 Hz, o aproximadamente 5000 Hz. El método puede usarse para tratar a un paciente con una cefalea que se elige entre: una cefalea por migraña, una cefalea en racimos, una cefalea por tensión, o una cefalea sinusal.

En otra realización, un método para tratar o prevenir un trastorno en un paciente, que comprende implantar un IPC en, o cerca de, un nervio vago del paciente, elegir al menos un estimulador que esté emparejado adecuadamente con la ubicación y dimensión física del al menos un IPC, y aplicar uno o más impulsos eléctricos a la piel en una región cercana a un nervio vago del paciente según un paradigma de tratamiento. Pueden elegirse pacientes que muestren respuesta a un paradigma de tratamiento, en donde el paradigma de tratamiento comprende aplicar los impulsos eléctricos aproximadamente de forma continua durante un período de tiempo de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 5 minutos como una dosis única. El paradigma de tratamiento comprende adicionalmente aplicar una o más dosis a diario. Adicionalmente, una dosis única puede comprender aplicar los impulsos eléctricos durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 60 segundos y aproximadamente tres minutos, o durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 90 segundos y aproximadamente 150 segundos.

Adicionalmente, el método puede incluir un funcionamiento en el que los impulsos eléctricos no se aplican al nervio vago entre cada dosis única, o en el que el paradigma de tratamiento comprende aplicar una dosis única de dos a cinco veces al día o en el cual el paradigma de tratamiento comprende aplicar una o más sesiones de tratamiento al día, en donde cada sesión de tratamiento comprende la aplicación de una dosis única de 2 a 4 veces en un período de tiempo de una hora, o en el que la sesión de tratamiento comprende la aplicación de una dosis única dos veces en un período de tiempo de 15 minutos, o en el que cada dosis única se aplica dentro de los 5 minutos entre una y otra. Se pueden elegir algunos pacientes que hayan sido clasificados como más resistentes. Los pacientes más resistentes pueden recibir terapia con: a) señales de estimulación más intensas, b) sesiones de estimulación más largas o más frecuentes, c) estimulación proporcionada por un emparejamiento adicional de estimulador y IPC, y d) tratamiento farmacéutico concurrente administrado antes, después o simultáneamente con el tratamiento de estimulación. En una realización, a los pacientes se les proporciona en primer lugar una terapia que utiliza un estimulador y sin IPC, y a aquellos que resulten refractarios se les implanta un IPC para proporcionar una estimulación mejorada al nervio vago.

En otra realización, solo a los pacientes que tengan un índice de masa corporal (BMI) superior a cierto valor se les puede implantar un IPC, mientras que otros pacientes con un BMI inferior a cierto valor no se les implanta un IPC.

En otra realización, solo a los pacientes que tengan una distancia de piel grasa objetivo (SFTD) superior a cierto valor se les puede implantar un IPC, mientras que a otros pacientes con una SFTD inferior a cierto valor no se les implanta un IPC. En otras palabras, para algunos pacientes, la distribución de piel, grasa y tejido objetivo puede hacer que la estimulación cutánea no sea efectiva, o sea menos efectiva de lo deseado, y el uso de al menos un IPC puede proporcionar una estimulación mejorada que sea suficientemente efectiva para producir un cambio deseado dentro del paciente.

Sistemas para usar la invención con estimuladores del nervio vago implantables.

Los sistemas de la invención dada a conocer son relevantes para una serie de tecnologías, relacionadas con la modulación del tejido, dadas a conocer por Cyberonics Inc. Las tecnologías utilizan estimulación eléctrica proporcionada por dispositivos de estimulación eléctrica implantados, algunos de los cuales son estimuladores implantados activados por estimulación magnética o fuentes de energía inalámbrica externas al paciente. La invención dada a conocer puede usarse además de, o como alternativa a, estimuladores del nervio vago completamente implantables, y puede usarse antes o después de la implantación de un sistema parcial o completamente implantable. La invención dada a conocer también se puede utilizar como tecnología de selección que puede identificar candidatos apropiados para diferentes tipos de sistemas implantados crónicamente, tales como los dados a conocer en la Fig.

22b y el texto asociado.

En una realización, un método para usar un sistema de neuroestimulación, para gestionar la bradicardia a través de la estimulación del nervio vago, comprende un IPC implantable configurado para mejorar la estimulación terapéutica eléctrica, proporcionada por un estimulador externo, de una manera que produzca la creación y propagación, en direcciones tanto aferente como eferente, de potenciales de acción dentro de las fibras neurales de un nervio vago cervical de un paciente. El sistema puede comprender adicionalmente una memoria grabable 60 configurada para almacenar un modo de funcionamiento de un régimen de tratamiento que es operado por un procesador 58 para controlar un generador de pulsos 62 conectado al menos a un estimulador 88. El régimen de tratamiento puede comprender dosis de mantenimiento, definidas paramétricamente, de la estimulación terapéutica eléctrica que se ha ajustado y sintonizado para restaurar el equilibrio autónomo cardíaco mediante la aplicación del régimen de tratamiento. El régimen de tratamiento puede incluir parámetros de estimulación que producen patrones de señales de estimulación tales como pulsos eléctricos de ciclo continuo, intermitente y periódico. Bajo el control del procesador 58, el generador de pulsos 62 (también conocido como generador de señales) está configurado para administrar terapéuticamente las dosis de mantenimiento al menos a un estimulador, con el fin de modular el nervio vago a través de una terapia de estimulación nerviosa acoplada eléctricamente al IPC 10. El régimen de terapia puede configurarse para administrar la terapia independientemente del ciclo cardíaco. Adicionalmente, el módulo sensor 54 y un sensor tal como un sensor fisiológico pueden ser configurados para monitorizar al paciente y obtener datos detectados relevantes para la fisiología del paciente. Tras procesar los datos detectados y detectar una condición indicativa de bradicardia, puede configurarse el régimen de tratamiento para hacer que el dispositivo suspenda la administración de las dosis de mantenimiento por el generador de pulsos 62. El sistema también puede incluir un régimen de tratamiento configurado para provocar que el procesador 58 espere un lapso de tiempo progresivamente creciente, teniendo cada lapso de tiempo progresivamente creciente un período de tiempo mayor que el período de tiempo de un retraso inicial y, al detectar una condición indicativa de una ausencia o terminación de la bradicardia después de la suspensión de la administración de las dosis de mantenimiento, el procesador 58 puede estar configurado para luego reanudar la administración al estimulador de dosis de mantenimiento parciales, progresivamente crecientes, con el fin de administrar la estimulación de campo eléctrico a una zona cercana al nervio vago, a través de la cual es dirigida adicionalmente a una porción específica del nervio vago por medio del IPC. El régimen de terapia puede configurarse adicionalmente de modo que cada dosis de mantenimiento parcial progresivamente creciente tenga un ciclo de trabajo menor que el ciclo de trabajo de una dosis de mantenimiento completa. En una realización, el neuroestimulador comprende unos módulos sensor y procesador para detectar marcadores fisiológicos de ritmo sinusal anormalmente lento como indicativos de bradicardia, y esta detección se especifica como parte del modo operativo del régimen de terapia que se almacena en la memoria grabable. El sistema puede utilizar adicionalmente el sensor de electrodos para monitorizar el ritmo sinusal del paciente, y el procesador 58 está configurado adicionalmente para, al detectar los marcadores fisiológicos del ritmo sinusal anormalmente lento, desencadenar la suspensión de la administración de la dosis de mantenimiento por parte del generador de pulsos 62. El método dado a conocer anteriormente puede proporcionarse como una terapia, o puede proporcionarse como un método de selección que se proporciona durante un período de selección para determinar si el paciente es un candidato adecuado para la implantación de un sistema crónico.

En una realización, un método de tratamiento de un individuo, que sufra un trastorno cerebral tal como epilepsia, comprende proporcionar estimulación a un sitio que comprenda un volumen de tejido neural en una zona del cerebro del individuo seleccionada del grupo consistente en: ínsula, área subcallosa, cíngulo, tálamo, córtex cerebral prefrontal, lóbulo temporal mesial, cerebelo, hipotálamo, amígdala, tronco encefálico, lóbulo occipital, lóbulo temporal, lóbulo frontal, lóbulo parietal, área de Wernicke, área tempestas, ganglio basal, globus pallidus, colículo superior, cuerpo estriado, cuerpo estriado ventral, pallidum ventral, núcleo caudado, putamen, núcleo accumbens, sustancia negra, tegmento ventral, áreas de Brodmann 24, 25, 32, córtex piriforme, región ventricular, pallidum ventral y órganos circumventriculares del cerebro anterior, sustancia innominada reticular, cerebro medio rostral, núcleo rojo, gris periacueductal y/o tractos de materia blanca que conducen a un área o núcleo antes mencionado. En algunas realizaciones, el estimulador cerebral puede ser externo o implantado y puede estimular un objetivo neural directamente o puede acoplarse a al menos un IPC situado en una región del cerebro objetivo.

De esta manera, dicha combinación de al menos una primera y una segunda modulación atenúa al menos un tipo de síntoma cerebral tal como un síntoma de epilepsia y/o evita la recurrencia de un episodio epiléptico. El método incluye elegir y ajustar una segunda señal de estimulación que provoca una estimulación suficiente de un sitio del nervio vago cuando el IPC está presente, que al menos una vía o circuito de activación neural del nervio vago se vea afectado de una manera que sea deseable para el paciente y que sirve como objetivo de la estimulación. El método puede causar un efecto de respuesta sobre la actividad neural en al menos una zona del cerebro para atenuar aún más el mismo síntoma de epilepsia o uno diferente y/o para evitar aún más la recurrencia de un evento epiléptico. El método también puede modificarse para proporcionar estimulación únicamente en el nervio vago, o para proporcionar estimulación en el nervio vago en momentos diferentes, antes o después de otros tipos de modulación del tejido. Por supuesto, se puede proporcionar la estimulación además de terapia farmacéutica.

El uso de un sistema implantable para la estimulación cerebral y un sistema externo para la estimulación vagal proporciona varias ventajas. En primer lugar, la configuración de los electrodos es menos complicada y el dispositivo médico implantado no tiene que enviar electrodos de estimulación tanto al cerebro como al nervio vago objetivo. Esto proporciona beneficios tanto al paciente (por ejemplo, mayor comodidad) como al médico implantador (por ejemplo, menor complejidad). En segundo lugar, esta configuración puede ahorrar energía en el dispositivo implantable ya que se está aplicando energía externa. En tercer lugar, el uso de un IPC proporcionará una mejor terapia y menos casos refractarios.

En una realización, un sistema médico para tratar a un paciente epiléptico comprende: un estimulador externo y un dispositivo que, cuando se activa, sirve para generar formas de onda eléctricas seleccionadas que representan regímenes de terapia preprogramados para controlar ataques epilépticos; un IPC implantable adaptado para su colocación en, o cerca de, un nervio craneal seleccionado; estando el estimulador y el IPC configurados para proporcionar dichos regímenes de terapia elegidos para modular el campo eléctrico cercano a un nervio craneal preseleccionado del paciente y modular así la actividad eléctrica del nervio elegido de una manera predeterminada para controlar las convulsiones. El dispositivo puede configurarse adicionalmente con un sensor y un procesador que opera un subsistema de detección para detectar la tasa de cambio, a lo largo del tiempo, de la frecuencia cardíaca del paciente a partir de la actividad cardíaca detectada por el sensor, y que está configurado para proporcionar estimulación en respuesta a la detección de una velocidad repentina de cambio de frecuencia cardíaca inconsistente con la actividad física normal del paciente, como indicativo de una convulsión inminente, para activar automáticamente los medios electrónicos para generar uno de los regímenes de terapia para la aplicación de una señal de estimulación al estimulador, por lo que se proporciona un estímulo deseado para modular el nervio craneal elegido. El sistema de detección está configurado para incluir un algoritmo para evaluar la tasa de cambio, a lo largo del tiempo, de la actividad cardíaca detectada en relación con una pendiente de umbral preestablecida indicativa de una convulsión inminente. El método dado a conocer anteriormente puede proporcionarse como una terapia, o puede proporcionarse como un método de selección que se proporciona durante un período de selección para determinar si el paciente es un candidato adecuado para la implantación de un sistema crónico.

Sistemas para utilizar la invención con tecnología tipo Cerbomed.

En una realización, un aparato para la estimulación transcutánea de la piel de un ser humano comprende una carcasa configurada para encajar completamente en el pabellón auricular del ser humano y una unidad de estimulación, alojada dentro de la carcasa, configurada para producir una señal de estimulación electrónica. El sistema también cuenta con controles electrónicos (que pueden realizarse en forma de módulos procesador y de estimulación), alojados en la carcasa, que están configurados para controlar la estimulación transcutánea. El sistema proporciona una primera sección curva que tiene un extremo proximal y un extremo distal en donde el extremo proximal de la primera sección curva está unido a un extremo de la carcasa; una segunda sección curva que tiene un extremo proximal y un extremo distal, en donde el extremo proximal de la segunda sección curva está unido al otro extremo de la carcasa, teniendo cada una de las secciones curvas una acción de resorte para asegurar la carcasa y las secciones curvas en el pabellón auricular. Esta configuración permite situar estratégicamente dos estimuladores para proporcionar estimulación terapéutica utilizando un primer electrodo estimulador, que está montado en el extremo distal de la primera sección curva, y un segundo electrodo estimulador que está montado en el extremo distal de la segunda sección curva, separados por una distancia D. El primer y segundo electrodos estimuladores están conectados eléctricamente a los controles electrónicos para aplicar estimulación eléctrica a la piel del paciente. En una realización preferida, la distancia D entre los dos electrodos se configura de acuerdo con las dimensiones físicas (por ejemplo, la longitud) de un IPC que se haya implantado en el paciente, y también están configurados para promover la alineación de al menos un borde de un electrodo y el IPC. El emparejamiento entre los dos electrodos y el IPC permite una estimulación mejorada de un objetivo en particular con menos difusión del campo en las zonas cercanas. El aparato puede usar electrodos de forma esférica y situados de manera que al menos el primer electrodo tenga un borde configurado para residir sobre un borde del IPC. La carcasa y los electroestimuladores del aparato pueden diseñarse de modo que los electrodos descansen cerca, en la región de, un objetivo y en la proximidad del IPC, y los electrodos están diseñados de manera que los electrodos queden situados sobre la piel, por encima del IPC implantado, próximos a una zona del nervio vago y/o de una región cercana al trago y/o de una región situada por encima o por debajo de los aferentes cutáneos del nervio vago (nervus vagus).

En una realización, la invención se usa para estimular un punto de acupuntura auricular mediante la implantación de un IPC próximo a un objetivo que es conocido por tratar un síntoma, al servir como objetivo de la acupuntura, y luego proporcionar estimulación utilizando estimuladores de electrodos que han sido configurados, perfilados y situados en el espacio para proporcionar una estimulación mejorada como método de electroacupuntura.

Modulación para la estimulación de la médula espinal y para la inhibición del dolor.

Aunque la tecnología de estimulación mejorada de la presente invención se puede utilizar en muchas zonas del cuerpo y/o de la cabeza para tratar trastornos (tales como la cefalea o la alodinia trigeminal, conocida como "dolor facial") y para evitar, modular y disminuir las señales de dolor y la experiencia de dolor resultante, la estimulación espinal puede considerarse un área candidata principal para la tecnología.

En una realización, en una realización, un método para proporcionar la modulación selectiva de la médula espinal a alta frecuencia, para la inhibición del dolor con efectos secundarios reducidos, incluye proporcionar a un estimulador modulación de alta frecuencia, en el intervalo de aproximadamente 1,5 KHz a aproximadamente 50 KHz, aplicada ya sea por vía cutánea o por vía subcutánea a la región de la médula espinal del paciente para tratar el dolor lumbar, a la vez que también coloca al menos un IPC cerca del tejido objetivo para evitar la aparición de efectos secundarios sensoriales y/o motores no deseados.

En una realización, el estimulador (por ejemplo, un electrodo) se coloca cerca de un objetivo espinal primario y pueden implantarse uno o más IPC en objetivos adyacentes para conducir el campo proporcionado hacia el objetivo primario. En consecuencia, en lugar de tener que proporcionar varios cables, se puede implantar un único estimulador y se pueden implantar uno o más IPC a distancias suficientes del estimulador para poder modular múltiples objetivos proporcionando estimulación en el sitio del electrodo. También se pueden configurar múltiples IPC para guiar la estimulación proporcionada cutáneamente por uno o más estimuladores con el fin de aumentar la terapia TENS. El método dado a conocer anteriormente puede proporcionarse como una terapia, o puede proporcionarse como un método de selección que se proporciona durante un período de selección para determinar si el paciente es un candidato adecuado para la implantación de un sistema crónico. En varias realizaciones, puede proporcionarse la estimulación de la médula espinal usando diferentes frecuencias, regímenes de estimulación, número de estimuladores y de IPC, formas de los estimuladores y los IPC, siempre que el sistema siga los principios descritos en el presente documento para proporcionar una estimulación mejorada.

También se puede usar un método de estimulación nerviosa eléctrica transcutánea mejorada que module un objetivo en el cuello para modular al menos una glándula de un paciente. Por ejemplo, el método puede incluir la primer etapa de implantar en el paciente al menos un IPC próximo a al menos una glándula del paciente, teniendo el IPC una longitud L y un borde distal y un borde proximal. El método también puede incluir proporcionar al menos una señal de estimulación al paciente desde un estimulador, situado fuera del paciente, que está configurado con al menos un borde alineado con al menos uno de los bordes distal o proximal del IPC.

En una realización, la provisión de al menos una señal de estimulación al paciente desde un estimulador de tejidos, situado fuera del paciente y que está configurado con al menos un borde alineado con al menos uno de los bordes distal o proximal del IPC, incluye al menos ambos bordes distal y proximal del IPC. En esta realización del método, la glándula puede ser la glándula tiroides. En este caso, el IPC se puede situar cerca de al menos una de las dos glándulas tiroideas de un paciente, o se pueden implantar dos IPC, uno para cada glándula tiroides. La estimulación proporcionada por el estimulador externo puede diseñarse para modular la glándula tiroides con el fin de aumentar o disminuir la cantidad de tiroxina producida por la glándula. Alternativamente, la estimulación puede servir para proporcionar una modulación que aumente, disminuya, o module de algún otro modo la actividad fisiológica o el metabolismo de la glándula. La estimulación puede estar destinada al tratamiento de un trastorno, un estado no deseado o una complicación de la tiroides. El tratamiento también puede ser para la obesidad.

En otras realizaciones de la invención, otros sitios apropiados para los IPC pueden ser: supraclavicular, subclavicular, cervical, subescapular (debajo de la escápula), rodeando la corteza renal/del riñón, paraespinal, y los vasos sanguíneos principales. Aunque en algunos sitios es difícil proporcionar estimulación transcutánea por medio de una correspondiente estimulación de superficie, se puede acceder a los mismos mediante un método de estimulación transvascular o de otro tipo. El enfoque transvascular será beneficioso para ciertas aplicaciones, tales como cuando la terapia incluye solo protocolos de estimulación mensuales o de intervalos largos.

Modulación de nervios relacionados con los sitios de acupuntura.

El IPC puede ser implantado en cualquier sitio del oído que se use en acupuntura o electroacupuntura con el fin de proporcionar un aumento de la terapia dirigida. Debe entenderse que cualquier sitio utilizado en acupuntura o electroacupuntura para estimular el tejido, a fin de efectuar un cambio en un paciente, puede activarse más específicamente mediante el uso de un IPC y un estimulador emparejado para efectuar un cambio similar al que proporciona la acupuntura en ese sitio.

INCORPORACIÓN POR REFERENCIA

La totalidad de la presente divulgación contiene referencias y citas a otros documentos tales como patentes, solicitudes de patentes, publicaciones de patentes, revistas, libros, documentos y contenidos web.

EQUIVALENTES

La invención puede ser realizada en otras formas específicas sin apartarse de las características esenciales de la misma. Por lo tanto, las realizaciones anteriores deben considerarse en todos los aspectos ilustrativas más que limitativas de la invención descrita en el presente documento.

Las diversas etapas dadas a conocer en el presente documento (tal como, a modo de ejemplo no limitativo, la lógica que realiza una función o proceso) pueden ser descritas como datos y/o instrucciones incorporados en varios medios legibles por ordenador, en términos de su comportamiento, y/u otras características. La lógica y los métodos descritos en el presente documento pueden comprender, de acuerdo con las diversas realizaciones de la invención, software, hardware o una combinación de software y hardware.

A menos que el contexto requiera claramente lo contrario, a lo largo de la descripción y de las reivindicaciones, las palabras "comprende/n", "que comprende/n", y similares se deben interpretar en un sentido inclusivo en oposición a un sentido exclusivo o exhaustivo; es decir, en el sentido de que "incluye/n, pero sin limitación". Las palabras que usan el número singular o plural también incluyen el número plural o singular respectivamente. Cuando se usa la palabra "o" en referencia a una lista de dos o más elementos, esa palabra cubre todas las siguientes interpretaciones de la palabra: cualquiera de los elementos de la lista, todos los elementos de la lista y cualquier combinación de los elementos de la lista.

Las descripciones anteriores de realizaciones ilustradas del sistema, métodos o dispositivos no pretenden ser exhaustivas o estar limitadas a la forma precisa dada a conocer. Aunque en el presente documento se describen realizaciones y ejemplos específicos del sistema, métodos o dispositivos con fines ilustrativos, son posibles diversas modificaciones equivalentes dentro del alcance del sistema, métodos o dispositivos, tal como reconocerán las personas expertas en la materia pertinente. Las enseñanzas del sistema, métodos o dispositivos proporcionados en el presente documento pueden aplicarse a otros sistemas, métodos o dispositivos, no solo a los sistemas, métodos o dispositivos descritos.

En general, en las siguientes reivindicaciones, los términos utilizados no deben interpretarse para limitar el sistema, los métodos o los dispositivos a las realizaciones específicas dadas a conocer en la memoria técnica y las reivindicaciones, sino que deben interpretarse como inclusivos de todos los sistemas que operen bajo las reivindicaciones.

Si bien en el presente documento se han mostrado y descrito realizaciones preferidas de la presente invención, será obvio para las personas expertas en la técnica que tales realizaciones se proporcionan solamente a modo de ejemplo. A las personas expertas en la técnica se les ocurrirán numerosas variaciones, cambios y sustituciones sin apartarse de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un sistema de estimulación transcutánea del tejido nervioso, que comprende:

(a) un generador de señales para generar una señal de estimulación;

(b) al menos un primer estimulador acoplado a dicho generador de señales, estando dicho primer estimulador adaptado para ser colocado adyacente a un paciente para proporcionar una señal para modular un tejido objetivo del paciente; y,

(c) al menos un primer miembro implantado, pasivo, adaptado para modificar la señal del primer estimulador, en donde el primer miembro implantado:

tiene una parte del mismo que es eléctricamente conductora; y

está físicamente desconectado del primer estimulador; en donde

el sistema de estimulación transcutánea del tejido nervioso está desprovisto de cualquier otro elemento que acople el primer estimulador al primer miembro implantado pasivo, de modo que, en uso, la señal del primer estimulador se propaga desde la superficie de la piel del paciente hasta el primer miembro implantado pasivo únicamente a través del tejido corporal del paciente; y

la modulación del tejido objetivo mejora con respecto a la modulación que tendría lugar en ausencia del primer miembro pasivo, caracterizado por que dicho miembro implantado está configurado para ser situado, a lo largo de aproximadamente toda su longitud, adyacente o contiguo al tejido objetivo.

2. El sistema de estimulación nerviosa transcutánea de la reivindicación 1, en donde al menos un primer estimulador está configurado para proporcionar estimulación eléctrica transcutánea.

3. El sistema de estimulación nerviosa transcutánea de la reivindicación 1, en donde el al menos un primer estimulador está configurado con al menos una bobina para proporcionar estimulación magnética transcutánea.

4. El sistema de estimulación nerviosa transcutánea de la reivindicación 2, en donde dicho primer miembro implantado incluye un primer y un segundo extremos opuestos que definen una primera longitud del miembro implantado, teniendo dicho primer estimulador un primer y un segundo extremos opuestos que definen una primera longitud del estimulador, estando dicho primer miembro implantado alejado de dicho primer estimulador a una distancia de profundidad predeterminada desde la superficie de la piel.

5. El sistema de estimulación nerviosa transcutánea de la reivindicación 4, en donde al menos una de dicha longitud del primer miembro implantado y dicha longitud del primer estimulador son ajustables selectivamente en función de dicha distancia de profundidad predeterminada.

6. El sistema de estimulación nerviosa transcutánea de la reivindicación 4, que incluye adicionalmente un segundo estimulador que tiene un primer y un segundo extremos opuestos, y en donde dicha longitud del primer estimulador, dicha longitud del primer miembro implantado y la separación entre dicho primer estimulador y el segundo estimulador son ajustables selectivamente en función de la distancia entre dicho primer estimulador y dicho primer miembro implantado.

7. El sistema de estimulación nerviosa transcutánea de la reivindicación 1, en donde dicho primer estimulador es un estimulador bipolar que tiene dos contactos eléctricos en sus extremos opuestos y la distancia entre los contactos y la longitud del primer miembro implantado está ajustada de manera proporcional.

8. El sistema de estimulación nerviosa transcutánea de la reivindicación 1, en donde dicho primer miembro implantado se selecciona del grupo de: una varilla conductora, una varilla hueca conductora, un cilindro conductor, un hilo conductor, una malla conductora, una tira conductora, un gel conductor, una pluralidad de partículas conductoras, o un electrodo de manguito de nervio conductor.

9. El sistema de estimulación nerviosa transcutánea de la reivindicación 1, en donde dicho primer miembro implantado, que tiene una parte del mismo eléctricamente conductora, es seleccionado por al menos una característica del grupo de: grosor, conductividad, longitud, anchura y distancia desde el tejido nervioso objetivo, para aumentar la mejora de la activación del tejido nervioso objetivo.

10. El sistema de estimulación nerviosa transcutánea de la reivindicación 4, en donde uno de los extremos opuestos del primer miembro implantado está situado a una distancia seleccionada de uno de los extremos opuestos del primer estimulador, estando dicho primer estimulador configurado para proporcionar estimulación monopolar.

11. El sistema de estimulación nerviosa transcutánea de la reivindicación 6, en donde el primer y el segundo estimuladores se sitúan para que estén separados por una distancia que sea aproximadamente igual a la longitud del primer miembro implantado, por lo que un extremo del primer estimulador queda aproximadamente alineado con un primer extremo del miembro implantado y un extremo del segundo estimulador queda aproximadamente alineado con un segundo extremo del miembro implantado, estando dichos primer y segundo estimuladores configurados para proporcionar estimulación bipolar.

12. El sistema de estimulación nerviosa transcutánea de la reivindicación 1, en donde el tejido objetivo es seleccionado del grupo de: el nervio tibial posterior, el nervio plantar lateral, el nervio plantar medial, el calcáneo y el nervio safeno, y el sistema está orientado al tratamiento de la vejiga hiperactiva.

13. El sistema de estimulación nerviosa transcutánea de la reivindicación 1, en donde el tejido objetivo es seleccionado del grupo de: el nervio vago y el nervio occipital.

14. El sistema de estimulación nerviosa transcutánea de la reivindicación 1, en donde el sistema está orientado al tratamiento de uno de los siguientes trastornos seleccionados del grupo de: obesidad, cefalea, migraña, dolor, epilepsia, trastornos psicológicos o del estado de ánimo, o trastornos cardíacos.

15. El sistema de estimulación nerviosa transcutánea de la reivindicación 1, en donde el tejido objetivo es uno de los objetivos seleccionados del grupo de: el nervio hipogloso y el nervio laríngeo, para el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño.