ES2891302T9 - Polímeros de poliuretano espumados para la regeneración del tejido conjuntivo - Google Patents

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Description

DESCRIPCIÓN
Polímeros de poliuretano espumados para la regeneración del tejido conjuntivo
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis y al uso de polímeros de poliuretano reticulados espumados como soporte tridimensional denominado "andamio" para cultivos celulares in vitro y para implante in vivo para la regeneración de tejidos conjuntivos tales como el tejido adiposo, el tejido osteocondral y el tejido óseo. El uso de materiales poliméricos en el sector biomédico es objeto de atención por parte de la comunidad científica que trabaja en el sector de la ingeniería de tejidos debido a una serie de ventajas relacionadas con su biocompatibilidad, versatilidad, bajo coste y facilidad de producción a escala industrial que caracterizan a esta clase de materiales.
Entre las clases de polímeros sintéticos más interesantes, los poliuretanos han sido objeto de numerosos estudios científicos, gracias a sus excelentes propiedades mecánicas, en comparación con otras categorías de uso más común, tales como los poliésteres.
Los principales problemas que dificultan la aplicación de poliuretanos en la medicina clínica están relacionados con la lenta degradación de estos materiales in vivo, la toxicidad de algunos de sus productos de degradación y su escasa humectabilidad.
Para espumas de poliuretano reticuladas, biodegradables y con hidrofilicidad mejorada, es útil que el procedimiento de síntesis potencie:
I) la miscibilidad de los componentes reactivos de viscosidad, peso molecular y afinidad hidrófila/hidrófoba variables;
II) el control de la cinética de reacción de las reacciones tanto de reticulación como de formación de espuma; III) una distribución homogénea de las burbujas de gas, liberadas en la matriz polimérica mediante la reacción de formación de espuma antes de la solidificación de la misma por reticulación;
IV) una distribución homogénea del calor producido por la reacción de poliadición exotérmica entre los polioles y los poliisocianatos;
V) la eliminación completa de los catalizadores, disolventes añadidos y sustancias sin reaccionar, sin alterar las propiedades físicas y químicas generales de la espuma, con especial atención a los aspectos económicos y medioambientales, minimizando así el despilfarro de disolventes y los costes relacionados con su eliminación. En algunas publicaciones de patentes anteriores se ha demostrado que algunos de los requisitos anteriores se pueden lograr mediante la adopción de enfoques sintéticos convencionales basados en:
- El uso de tensioactivos, para disminuir la tensión superficial de la mezcla reactiva, conocidos comúnmente como "abreporos", de naturaleza hidrófoba (por ejemplo, en el documento WO2011015568 A1);
- El uso de emulsionantes oleosos e hidrófobos para solubilizar los segmentos de poliéster biodegradables y poliisocianatos (por ejemplo, en el documento US 2010006817);
- El uso de precursores poliméricos, caracterizados por bajas temperaturas de transición vítrea (Tg), generalmente disponibles en estado líquido a temperatura ambiente (25 °C) y con pesos moleculares no superiores a 3000 Da (por ejemplo, en el documento US 8460378 B2).
El principal problema de la utilización de tensioactivos y emulsionantes oleosos es la reducción permanente de la naturaleza hidrófila de las espumas, debido a las estructuras químicas de dichos aceites que son ricos en grupos hidroxilo reactivos y fácilmente copolimerizables por poliadición con poliisocianatos.
La reducción de la naturaleza hidrófila de las espumas compromete drásticamente la capacidad de las espumas para favorecer la colonización y la proliferación celular en las mismas, además de reducir la cinética de degradación debido a la falta de humectabilidad (Narine, Suresh s., et al.2007).
Por otra parte, el uso de segmentos poliméricos de Tg reducida limita la elección de segmentos flexibles "blandos" o rígidos "duros" y, en consecuencia, limita la capacidad de manipular las propiedades físicas y químicas de las espumas.
El documento US 2013108821 A1 divulga un dispositivo médico absorbible implantable y más específicamente dispositivos médicos que comprenden polímeros de grupo éter y/o éster unidos con grupos uretano y/o urea para su implante en el tejido vivo de un mamífero. Sin embargo, este documento no divulga ningún dispositivo médico en forma de espuma.
Según los procedimientos de síntesis anteriores, por lo tanto, es imposible obtener espumas de poliuretano reticuladas utilizando monómeros o precursores poliméricos sólidos o semisólidos (cerosos), debido a su falta de miscibilidad a temperatura ambiente y hasta 60 °C, además de la dificultad de activar los grupos terminales de dichos precursores poliméricos en condiciones heterogéneas.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es obtener un procedimiento para la producción de espumas de poliuretano destinadas a la regeneración de tejido conjuntivo tanto duro como blando que permita superar los inconvenientes de los procedimientos del estado de la técnica.
Dicho procedimiento se define en las reivindicaciones adjuntas. Otro objeto de la invención son espumas de poliuretano alifáticas reticuladas.
Otras características y ventajas de la presente invención serán más claramente comprensibles a partir de la descripción que se proporciona a continuación de algunas formas de realización, proporcionada a modo de ejemplo no limitante con referencia a los dibujos adjuntos:
Figura 1: Micrografías de microscopía electrónica de barrido SEM de Soft Foam 1 (A, B), Soft Foam 2 (C, D) y Soft Foam 3 (E, F), sintetizadas según el ejemplo 1 de la presente invención.
Figura 2: Micrografías de microscopía electrónica de barrido SEM de DexFoam 1 (A, B, C) y DexFoam 1' (D, E, F), sintetizadas según el ejemplo 2 de la presente invención.
Un objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación de espumas de poliuretano que tienen hidrofilia mejorada que implica el uso de dos tipos de catalizadores, uno para la reacción de reticulación y otro para la reacción de formación de espuma, y el uso de al menos un disolvente aprótico polar de alto punto de ebullición. Dicho procedimiento comprende las etapas siguientes en secuencia:
a) proporcionar una solución de un poliol o una mezcla de polioles en un disolvente o una mezcla de disolventes;
b) calentar la solución de la etapa a) a una temperatura superior a la temperatura de reblandecimiento de dichos polioles;
c) añadir opcionalmente un material de carga orgánico o inorgánico;
d) añadir a la mezcla de la etapa c) un poliisocianato alifático o una mezcla de poliisocianatos alifáticos;
e) añadir a la mezcla de la etapa (d) un aditivo porogénico;
f) añadir a la mezcla de la etapa e) simultáneamente un catalizador de reticulación de polioles con poliisocianatos y un catalizador de formación de espuma para formar un polímero o copolímero de espuma de poliuretano;
g) aislar la espuma de poliuretano polimérica o copolimérica producida en la etapa f).
Etapa a)
Los polioles que se pueden usar en la etapa a) del procedimiento se pueden seleccionar del grupo que consiste en: 1- polialcoholes, preferentemente glicerol, xilitol, manitol, sorbitol y galactitol;
2- monosacáridos, preferentemente glucosa, fructosa y galactosa;
3- oligosacáridos, preferentemente alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina y metil-betaciclodextrina;
4- polisacáridos, preferentemente dextrina, maltodextrina, dextrano, agarosa, pectina, almidón y celulosa;
5- poliéster polioles lineales, preferentemente poli(épsilon-caprolactona)diol, poli(glicolida)diol (también conocido como poli(ácido glicólico) terminado en dihidroxilo), poli(lactida)diol (también conocido como poli(ácido láctico) terminado en dihidroxilo), poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida)diol, poli(lactida-co-glicolida)diol (también conocido como poli(ácido láctico-co-glicólico) terminado en dihidroxilo) y poli(épsilon-caprolactona-co-lactida-coglicolida)diol;
6- poliéster polioles ramificados, hiperramificados o en forma de estrella, preferentemente basados en poli(épsiloncaprolactona) terminada en polihidroxilo, poli(glicolida) terminada en polihidroxilo (también conocida como poli(ácido glicólico) terminado en polihidroxilo) , poli(lactida) terminada en polihidroxilo (también conocida como poli(ácido láctico) terminado en polihidroxilo), poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida) terminada en polihidroxilo, poli(lactida-co-glicolida) terminada en polihidroxilo (también conocida como poli(ácido láctico-co-glicólico) terminado en polihidroxilo) y poli(épsilon-caprolactona-co-lactida-co-glicolida) terminada en polihidroxilo;
7- poliéter polioles o poliéter epóxidos, preferentemente poli(etilenglicol), poli(óxido de propileno) y poli(óxido de etileno)-bloque-poli(óxido de propileno);
8- poli(óxido de alquileno) terminado en diamina, preferentemente 0,0'-bis(2-aminopropil)poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol);
9- copolímeros de bloque terminados en grupos hidroxilo, preferentemente poli(épsilon-caprolactona)-bloquepoli(etilenglicol)-bloque-poli(épsilon-caprolactona)diol, poli(lactida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(lactida)diol (también conocido como poli(ácido láctico)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(ácido láctico) terminado en dihidroxilo), poli(glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(glicolida)diol (también conocido como poli(ácido glicólico)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(ácido glicólico) terminado en dihidroxilo), poli(épsilon-caprolactonaco-glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida)diol, po l i(lact id a-co-g l ico lida)-bloque-poli(etilenglicol)bloque-poli(lactida-co-glicolida)diol (también conocido como poli(ácido láctico-co-glicólico)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(ácido láctico-co-glicólico) terminado en dihidroxilo) y poli(épsilon-caprolactonaco-lactida-co-glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(épsiIon-caprolactona-co-lactida-co-glicolida)diol.
En la etapa a) solo se puede usar un poliol o una mezcla de dos o más polioles, preferentemente elegidos del grupo enumerado anteriormente.
El disolvente o la mezcla de disolventes usados en el procedimiento según con la presente invención son preferentemente disolventes de alto punto de ebullición. El término "disolvente de alto punto de ebullición" se entiende como un disolvente con una temperatura de ebullición de al menos 15 °C superior a la temperatura de reblandecimiento de los polioles utilizados. Por ejemplo, si el poliol tiene una temperatura de reblandecimiento de 60 °C, como es el caso del polietilenglicol, el disolvente tendrá un punto de ebullición de al menos 75 °C. Por lo tanto, el disolvente se selecciona basándose en la temperatura de reblandecimiento de los precursores poliméricos utilizados, tal como se define a continuación.
El uso de disolventes de alto punto de ebullición permite eliminar rápidamente el exceso de calor liberado durante la etapa de reticulación, lo que ayuda a controlar el grado de porosidad del poliuretano final.
En formas de realización preferidas, el disolvente o la mezcla de disolventes es preferentemente un disolvente aprótico polar que tiene un índice de polaridad de Snyder P superior o igual a 5,5, en particular disolventes miscibles con agua.
El índice de polaridad de Snyder es un parámetro de clasificación de disolventes conocido y se puede calcular tal como se describe por L. R. Snyder, Classification of the solvent properties of common liquids, J. Chrom. Sci., 1978, 16, 223-234.
Disolventes particularmente adecuados para el procedimiento de la invención son dimetilformamida (DMF), N,N'-dimetilacetamida (DMAc), dimetilsulfóxido (DMSO) y acetonitrilo (ACN).
Etapa b)
La temperatura de reblandecimiento o punto de reblandecimiento de los polioles es la temperatura a la que el polímero comienza a cambiar su estado de agregación de sólido a líquido.
La temperatura de reblandecimiento puede determinarse según la norma ASTM D6493-11 (el denominada ensayo de "anillo y bola").
La etapa b) se realiza preferentemente con agitación, de forma más preferida por medio de un agitador mecánico. La velocidad de agitación se encuentra preferentemente entre 100 y 700 rpm, o entre 200 y 700 rpm, de forma más preferida entre 300 y 700 rpm, de forma incluso más preferida a aproximadamente 400 rpm. El uso de una temperatura de reacción superior a la temperatura de reblandecimiento de los precursores poliméricos permite evitar las transiciones vítreas de dichos materiales y promover su miscibilidad con los otros componentes de la mezcla de reacción. Esto permite evitar el uso de tensioactivos oleosos, que menoscaban la humectabilidad de la espuma de poliuretano y la consiguiente penetración de los líquidos en el interior de los poros.
Etapa c)
Aunque la etapa c) es opcional, se prefiere la adición de una carga a la mezcla de reacción. Preferentemente, las cargas utilizadas en el procedimiento de la invención se seleccionan del grupo que consiste en:
- cargas inorgánicas seleccionadas de entre fosfato de beta-tri-calcio (TCP), hidroxiapatita (HA), óxido de calcio (CaO2) e hidróxido de magnesio (brucita Mg(OH)2);
- cargas orgánicas seleccionadas de entre micropartículas y nanopartículas a base de lípidos o polímeros de origen sintético y/o natural, que comprenden factores de crecimiento y/o de diferenciación celular o fármacos. La adición de una carga adecuada permite mejorar las propiedades biológicas y químico-físicas de las espumas de poliuretano, conservando las propiedades originales de dichas cargas.
La carga se puede añadir a la mezcla de reacción en cantidades en peso que oscilan entre el 5% y el 120%, preferentemente entre el 5% y el 50%, con respecto al peso de los polioles o la mezcla de polioles.
La adición se realiza siempre con agitación, pero preferentemente a una velocidad de entre 200 y 500 rpm, de forma más preferida de aproximadamente 300 rpm.
También se ha demostrado experimentalmente que la adición de cargas de la forma prevista en la presente invención no afecta al grado de porosidad ni a la interconexión de poros de la espuma.
Etapa d)
Para los fines de la presente invención, el poliisocianato puede elegirse del grupo que consiste en:
1- Diisocianatos alifáticos, preferentemente diisocianato de hexametileno, diciclohexildiisocianato de metileno, diisocianato de isoforona, diisocianato de ciclohexano, diisocianato de L-lisina de éster metílico, diisocianato de L-lisina de éster etílico y triisocianato de L-lisina de éster etílico;
2- Poliisocianatos alifáticos, preferentemente diisocianato de poli(épsilon-caprolactona), diisocianato de poli(glicolida) (también conocido como diisocianato de poli(ácido glicólico)), diisocianato de poli(lactida) (también conocido como diisocianato de poli(ácido láctico)), diisocianato de poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida), diisocianato de poli(lactida-co-glicolida) (también conocido como diisocianato de poli(ácido láctico-co-glicólico)) y diisocianato de poli(épsilon-caprolactona-co-lactida-co-glicolida);
3- Poliésteres lineales, ramificados e hiperramificados terminados en grupos isocianato basados en poli(épsiloncaprolactona), poli(glicolida) (también conocida como poli(ácido glicólico)), poli(lactida) (también conocida como poli(ácido láctico)), poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida), poli(lactida-co-glicolida) (también conocida como poli(ácido láctico-co-glicólico)) o poli(épsilon-caprolactona-co-lactida-co-glicolida);
4- Copolímeros de bloque terminados en grupos isocianato, preferentemente diisocianato de poli(épsiloncaprolactona)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(épsilon-caprolactona), diisocianato de poli(lactida)-bloquepoli(etilenglicol)-bloque-poli(lactida) (también conocida como diisocianato de poli(ácido láctico)-bloquepoli(etilenglicol)-bloque-poli(ácido láctico)), diisocianato de poli(glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloquepoli(glicolida) (también conocida como diisocianato de poli(ácido glicólico)-bloque-poli(etilenglicol)-bloquepoli(ácido glicólico)), diisocianato de poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloquepoli(épsilon-caprolactona-co-glicolida), diisocianato de poli(lactida-co-glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloquepoli(lactida-co-glicolida) (también conocida como diisocianato de poli(ácido láctico-co-glicólico)-bloquepoli(etilenglicol)-bloque-poli(ácido láctico-co-glicólico)) y diisocianato de poli(épsilon-caprolactona-co-lactida-coglicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(épsilon-caprolactona-co-lactida-co-glicolida).
Puede usarse un tipo de isocianato o una mezcla de dos o más isocianatos.
El intermedio diisocianato o poliisocianato se utiliza en una relación molar en defecto en comparación con el poliol o los polioles utilizados en la síntesis.
Preferentemente, la adición de isocianato se realiza con agitación a velocidades de entre 300 y 700 rpm, de forma más preferida a aproximadamente 400 rpm.
Etapa e)
El término "aditivo porogénico" significa un compuesto capaz de reaccionar con los diisocianatos o poliisocianatos liberando dióxido de carbono dentro de la espuma de polímero durante la etapa de reticulación.
Los aditivos porogénicos preferidos para los fines de la presente invención se eligen de entre agua y ácido fórmico. El aditivo porogénico se añade en cantidades que oscilan entre el 5% y el 30% en peso con respecto al peso del intermedio isocianato.
Etapa f)
La adición simultánea de un catalizador de reticulación y un catalizador de formación de espuma es un elemento esencial de la presente invención. De esta forma, de hecho, es posible hacer que las dos reacciones, la reticulación y la liberación de dióxido de carbono por los grupos isocianato, transcurran en paralelo para obtener un grado de expansión hasta 10 veces el volumen inicial antes de alcanzar el punto de reticulación que da lugar a la "gelificación" de la matriz polimérica.
El catalizador de reticulación se añade a la mezcla de reacción en una relación en peso que oscila del 0,05% al 1,5% con respecto al peso de los otros componentes de la mezcla, incluidos monómeros, cargas y disolventes. El catalizador de formación de espuma se puede añadir a la mezcla de reacción en una relación en peso que oscila del 0,01% al 1,5% con respecto al peso de los otros componentes de la mezcla, incluidos monómeros, cargas y disolventes.
Variando la relación del catalizador de reticulación y el catalizador de formación de espuma se puede modular el nivel de porosidad y la densidad de la espuma de poliuretano.
Por lo tanto, de la forma que se acaba de describir es posible modular la porosidad interna del producto de espuma de poliuretano. Deberán considerarse útiles dos tipos de porosidad para promover la colonización celular dentro de las espumas de poliuretano: porosidad microscópica de 5-50 pm y porosidad macroscópica de 50-1000 micrómetros. Para el tejido óseo, el tamaño de los poros de las espumas se encuentra entre 50 y 800 micrómetros, mientras que para el tejido adiposo se encuentra entre 50 y 500 micrómetros. La microporosidad, entre 5 y 50 micrómetros, determina la capacidad de los fluidos fisiológicos y las células del tejido huésped transportadas por los mismos para infiltrarse en la matriz polimérica.
La aceleración de la reacción NCO/OH en comparación con la reacción NCO/agua da como resultado poros de tamaño pequeño (20-50 micrómetros) que no están interconectados; a la inversa, si la reacción NCO/agua se acelera en comparación con NCO/OH, se obtienen poros grandes y heterogéneos (300-800 micrómetros) que están interconectados; por lo tanto, es apropiado que ambas reacciones se desarrollen con una velocidad comparable, para obtener el grado de porosidad e interconectividad deseado.
La porosidad de las espumas de poliuretano se puede medir mediante análisis de porosimetría de mercurio. La relación exacta entre los dos catalizadores y la cantidad de los mismos en comparación con los otros componentes de la mezcla debe determinarse experimentalmente cada vez dependiendo de los requerimientos y del uso previsto de la espuma de poliuretano.
Los catalizadores con una mayor selectividad química hacia la reacción de reticulación (en adelante "NCO/OH") adecuados para los fines de la presente invención pueden seleccionarse del grupo que consiste en:
- carboxilatos metálicos, preferentemente carboxilatos de bismuto, zinc, circonio y carboxilato mixtos de bismuto y zinc, preferentemente neodecanoato de bismuto y citrato de zinc;
- acetilacetonato de hierro (III);
- bis(2-etilhexanoato) de manganeso;
- derivados orgánicos de estaño, preferentemente dilaurato de dibutilestaño (DBT), 2-etilhexanoato de estaño (II), carboxilato de dimetilestaño, carboxilato de dioctilestaño, mercaptoacetato de dioctilestaño, mercapturo de dibutilestaño y mercapturo de dimetilestaño;
- derivados orgánicos de titanio, preferentemente etilacetoacetato de titanio y titanato de tetra-n-propilo;
- óxidos metálicos, preferentemente etóxido de magnesio.
Los catalizadores con una mayor selectividad química hacia la reacción con los agentes espumantes (en adelante "NCO/agua") adecuados para los fines de la presente invención pueden seleccionarse del grupo que consiste en: - 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU);
- 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO);
- N,N-dimetilciclohexilamina (DMCHA);
- N,N-dietiletanamina (TEA) y
- N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TEMED).
El tiempo de reticulación y de detención de la formación de espuma es generalmente de entre 5 segundos y dos minutos, o de entre aproximadamente 5 segundos y 1 minuto.
Etapa g)
El aislamiento y la purificación de la espuma de poliuretano producida en la etapa f) puede tener lugar ventajosamente mediante extracción en disolventes de bajo punto de ebullición para los disolventes de alto punto de ebullición, los reactivos residuales, los catalizadores y los subproductos formados en la reacción.
Preferentemente, se utiliza un sistema de extracción con disolvente hirviendo, de forma más preferida un procedimiento de extracción continuo.
Los disolventes de bajo punto de ebullición adecuados para los fines de la invención son, por ejemplo, disolventes clorados tales como cloroformo y diclorometano, heptano, hexano, ciclohexano, dietil éter, éter de petróleo, dioxano, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo.
A continuación se muestran algunos ejemplos de espumas de poliuretano adecuadas para su uso como soporte tridimensional, denominado "andamio", para la regeneración de tejidos duros y blandos.
Los ejemplos de síntesis se notifican en modo comparativo para enfatizar las ventajas que caracterizan el procedimiento de la presente invención, en comparación con enfoques tradicionales anteriores, en particular:
Ejemplo 1: formulaciones blandas producidas a partir de éteres de éster de poliuretano reticulados, sintetizadas manteniendo inalterados: la cantidad de reactivos; el disolvente; la temperatura de reacción y la velocidad de agitación de la mezcla, pero variando las proporciones de los dos catalizadores de reticulación y de formación de espuma, para demostrar la ventaja de poder controlar finamente el grado de porosidad y otras propiedades físicoquímicas de las espumas.
Ejemplo 2 : formulaciones rígidas producidas a partir de éteres de poliuretano, sintetizadas manteniendo inalteradas: las relaciones entre los reactivos; la proporción de catalizadores; la temperatura de reacción y la velocidad de agitación de la mezcla, pero variando el disolvente utilizado para disolver y homogeneizar la mezcla de reacción, para demostrar la ventaja de utilizar un disolvente polar aprótico de alto punto de ebullición (índice de polaridad superior a 5,5) en comparación con otros disolventes que tienen un polaridad inferior.
Ejemplo 3 : formulaciones rígidas producidas a partir de éteres de éster de poliuretano sintetizadas manteniendo inalteradas: las proporciones de los reactivos, las proporciones de los catalizadores, la temperatura de reacción y la velocidad de agitación de la mezcla, pero con la única diferencia de utilizar un disolvente polar aprótico de alto punto de ebullición (índice de polaridad 6,4) en lugar del emulsionante/tensioactivo lipófilo, enfatizando la diferencia entre su grado de absorción de agua.
Ejemplo 1: Síntesis de espuma de poliuretano blanda, rellena con hidroxiapatita que contiene segmentos de poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida)diol y poli( etilenglicol) y reticulada con glicerol y xilitol, identificada con la denominación: Soft Foam
En un recipiente de polipropileno (PP) se introducen los reactivos siguientes:
- 1 g de xilitol
- 1 g de glicerol
- 9 g de poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(épsilon-caprolactona-coglicolida)diol, peso molecular promedio en número: 13.000 Da
- poli(etilenglicol), peso molecular promedio en número: 6000 Da
- 5,5 ml de N,N'-dimetilformamida (DMF).
La temperatura de la mezcla que contiene los componentes enumerados anteriormente se eleva a la temperatura de reblandecimiento (Tg) de los macrodioles. La mezcla se agita utilizando un agitador mecánico a una velocidad de 600 rpm durante diez minutos antes de la adición de la carga (9 g de hidroxiapatita) con agitación mecánica a una velocidad reducida a 400 rpm. Después de 5 minutos, la velocidad de agitación se restablece a 600 rpm antes de añadir 9 ml de diisocianato de hexametileno.
La temperatura de la mezcla se lleva a 40 °C antes de añadir 2 g de una solución acuosa de xilitol al 50% (peso/peso) con agitación continua a 600 rpm.
Por último se añade la solución de catalizador compuesta por:
1 g de neodecanoato de bismuto (Bi.Neo) y 1 g de 1,4-diazobiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 5 ml de DMF en las cantidades indicadas en la tabla 1, basadas en los requerimientos específicos de la espuma en términos de grado de porosidad, expansión y densidad de la espuma.
Tabla 1: Efecto del cambio de la cantidad de catalizadores de reticulación y de formación de espuma sobre las propiedades físicas y morfología de las espumas Soft Foam, sintetizadas según el ejemplo 1
Figure imgf000008_0001
El tiempo de reticulación y de detención de la expansión de la espuma de poliuretano es de entre 20 y 40 segundos después de la adición de los catalizadores.
Se pueden conformar/cortar piezas de varios tamaños y geometrías a partir de la espuma sin tratar.
La purificación de la espuma para su uso en ingeniería de tejidos se realiza mediante extracción por ebullición con cloroformo, aplicando una agitación magnética de 800 revoluciones por minuto, con cambio periódico de disolvente de entre 2 y 30 veces, según el tamaño y la cantidad de las espumas en cuestión.
Las espumas obtenidas según este ejemplo se caracterizan por:
1. Índice de hinchamiento a 37 °C en solución salina tamponada con fosfato PBS IX del 250%
2. Permeabilidad a 372C de 7,7 * 10-11 m2
3. Módulo elástico y resistencia a la compresión de 30 kPa y 377 N/m respectivamente.
La biocompatibilidad de Soft Foam 1 y su capacidad para promover un soporte tridimensional adecuado para la colonización celular se demostró in vivo mediante un implante subdérmico en un modelo murino durante un período de 21 días. Las espumas mostraron una respuesta inflamatoria mínima por parte del organismo huésped con una encapsulación muy baja. Las espumas favorecieron la infiltración de tejido en su interior, una excelente adhesión celular a las paredes de los poros y un depósito de matriz extracelular (MEC).
Ejemplo 2: Síntesis de espuma rígida de poliuretano, rellena con hidroxiapatita, reticulada con dextrano que contiene segmentos de poli(etilenglicol), identificada con la denominación: DexFoam 1.
En un recipiente de polipropileno (PP) se introducen los reactivos siguientes:
- 10 g de poli(etilenglicol), peso molecular promedio en número: 2000 Da
- 3 g de dextrano, peso molecular promedio en número: 9000-11.000 Da
- 3 g de estearato de calcio
- 23 ml de disolvente.
Disolventes analizados:
- N,N'-dimetilformamida (DMF), (punto de ebullición 153 °C; índice de polaridad 6,4), en el caso de DexFoam 1. - Acetato de etilo (EtOAc), (punto de ebullición 77,1 °C; índice de polaridad 4,4), en el caso de DexFoam 1'.
La temperatura de la mezcla que contiene los componentes enumerados anteriormente se eleva a la temperatura de reblandecimiento (Tg) de los poli(etilenglicoles), es decir, aproximadamente 60 °C. La mezcla se agita utilizando un agitador mecánico a una velocidad de 600 rpm durante diez minutos antes de la adición de la carga (10 g de hidroxiapatita) con agitación mecánica a una velocidad reducida a 400 rpm. Después de 5 minutos, la velocidad de agitación se restablece a 600 rpm antes de añadir 14 ml de diisocianato de hexametileno.
La temperatura de la mezcla se lleva a 40 °C antes de añadir 2,4 ml de agua bidestilada con agitación continua a 600 rpm.
Por último, se añaden simultáneamente dilaurato de dibutilestaño y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, 400 pl de cada uno. El tiempo de reticulación y de detención de la expansión de la espuma de poliuretano es de entre 10 y 20 segundos después de la adición de los catalizadores.
Se pueden conformar/cortar piezas de varios tamaños y geometrías a partir de la espuma sin tratar.
La purificación de la espuma para su uso en ingeniería de tejidos se realiza mediante extracción por ebullición con cloroformo, aplicando una agitación magnética de 400 revoluciones por minuto, con cambio periódico de disolvente de entre 15 y 40 veces, según el tamaño y la cantidad de las espumas en cuestión.
Las características generales de las espumas obtenidas según este ejemplo se muestran en la tabla 2.
Tabla 2: Efecto de la variación del disolvente sobre las propiedades físicas
y morfológicas de las espumas Soft Foam, sintetizadas según el ejemplo 1
Figure imgf000009_0001
La diferencia entre la morfología interna de DexFoam 1 y de DexFoam 1' se muestra en la figura 2.
Las imágenes muestran el efecto de los disolventes utilizados en la síntesis sobre la morfología interna de las espumas. La espuma DexFoam 1' resulta desprovista de microporosidad con bajas macroporosidad e interconectividad. En cambio, DexFoam 1 presenta macroporosidad y microporosidad además de interconexión entre los poros.
Ejemplo 3 : Síntesis de espuma rígida de poliuretano, rellena con hidroxiapatita reticulada con dextrano y que contiene segmentos de poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(épsiloncaprolactona-co- glicolida)diol y poli(etilenglicol), identificada con la denominación: DexFoam 2.
En un recipiente de polipropileno (PP) se introducen los reactivos siguientes:
- 3 g de poli(etilenglicol), peso molecular promedio en número: 6000 Da
- 1,7 g dextrano, peso molecular promedio en número: 9000-11.000 Da
- 9 g de poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(épsilon-caprolactona-coglicolida)diol, peso molecular promedio en número: 13.000 Da.
- 2 g de estearato de calcio
Las cantidades de disolvente o emulsionante utilizadas son las siguientes:
- 25 ml de N,N'-dimetilformamida (DMF), en el caso de DexFoam 2.
- 5 g de aceite de ricino, en el caso de DexFoam 2'.
La temperatura de la mezcla que contiene los componentes enumerados anteriormente se eleva a la temperatura de reblandecimiento (Tg) de los poli(etilenglicoles), es decir, aproximadamente 60 °C. La mezcla se agita utilizando un agitador mecánico a una velocidad de 600 rpm durante diez minutos antes de la adición de la carga (9 g de hidroxiapatita) con agitación mecánica a una velocidad reducida a 400 rpm. Después de 5 minutos, la velocidad de agitación se restablece a 600 rpm antes de añadir 10 ml de diisocianato de hexametileno.
La temperatura de la mezcla se lleva a 40 °C antes de añadir 1,5 ml de agua bidestilada con agitación continua a 600 rpm.
Por último, se añaden simultáneamente neodecanoato de bismuto y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, 600 pl de cada uno.
El tiempo de reticulación y de detención de la expansión de la espuma de poliuretano es de entre 20 y 40 segundos después de la adición de los catalizadores.
Se pueden conformar/cortar piezas de varios tamaños y geometrías a partir de la espuma sin tratar.
La purificación de la espuma para su uso en ingeniería de tejidos se realiza mediante extracción por ebullición con cloroformo, aplicando una agitación magnética de 300 revoluciones por minuto, con cambio periódico de disolvente de entre 15 y 40 veces, según el tamaño y la cantidad de las espumas en cuestión.
Tabla 2: Efecto del uso de disolvente aprótico polar en comparación con el del emulsionante oleoso aceite de ricino sobre la absorción de agua y la permeabilidad de las espumas a 37 °C.
Figure imgf000010_0001
Las ventajas del proceso de la invención son evidentes y en parte ya se han comentado anteriormente.
Una ventaja adicional es la posibilidad de copolimerización con segmentos reactivos biodegradables, principalmente basados en poliésteres o polisacáridos, de diferentes grados de polaridad, asegurando la miscibilidad sin tener que recurrir al uso de tensioactivos oleosos que comprometen tanto la biocompatibilidad de las espumas como su naturaleza hidrófila.
Además, el proceso es fácilmente reproducible y puede transferirse a escala industrial sin necesidad de precauciones especiales.
A diferencia de las espumas de poliuretano convencionales estudiadas en el pasado en el sector biomédico, los productos de degradación de las espumas de poliuretano de la presente patente son totalmente no tóxicos, gracias al uso exclusivo de isocianatos alifáticos en lugar de los más habituales de tipo aromático.
El reciclaje de más del 90% de los disolventes utilizados es otro aspecto importante de la invención, con un efecto positivo sobre la economía y la posibilidad de adaptación a los procesos de producción a escala industrial.
Otro objeto de la invención es la espuma de poliuretano polimérica o copolimérica obtenida utilizando el procedimiento de la invención tal como se ha descrito anteriormente.
Otro objeto más de la invención son los polímeros o copolímeros de la invención para su uso en la regeneración de tejido conjuntivo blando o duro.
Otras aplicaciones y usos de las espumas según la invención se enumeran a continuación:
- Soporte para el cultivo in vitro de células y/o tejidos para la producción de sustancias bioactivas, por ejemplo: el cultivo de células de los islotes de Langerhans para la producción de insulina
- Soporte para el cultivo de células o tejidos in vitro para el estudio de fármacos o moléculas biorreactivos o productos cosméticos
- Soporte para el cultivo de células o tejidos in vitro para el estudio de suplementos dietéticos
- Soporte tridimensional para el cultivo de células in vitro en condiciones dinámicas (biorreactor) para las aplicaciones siguientes:
1. Desarrollo de sistemas para ingeniería de tejidos.
2. Desarrollo de dispositivos implantables in vivo fabricados a partir de células y/o tejidos manipulados genéticamente, sembrados y cultivados en las espumas.
3. Desarrollo de sistemas para el estudio y el seguimiento in vitro o in vivo de tejidos específicos tales como: tejidos tumorales, tejido vascular, etc.
4. Desarrollo de sistemas alternativos para estudios in vivo para la validación de fármacos, moléculas biorreactivas y en el sector de la cosmética.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de espumas de poliuretano poliméricas o copoliméricas con hidrofilia mejorada, que implica el uso de un catalizador para la reacción de reticulación y un catalizador para la reacción de formación de espuma, que comprende las etapas siguientes en secuencia:
a) proporcionar una solución de un poliol o una mezcla de polioles en un disolvente o una mezcla de disolventes, en el que el disolvente es un disolvente aprótico polar de alto punto de ebullición que tiene un punto de ebullición al menos 15 °C superior a la temperatura de reblandecimiento de los polioles utilizados, es decir, la temperatura a la que los polioles comienzan a cambiar su estado de agregación de sólido a líquido, y un índice de polaridad de Snyder P superior o igual a 5,5, determinándose la temperatura de reblandecimiento y el índice de polaridad de Snyder P tal como se indica en la memoria descriptiva;
b) calentar la solución de la etapa a) a una temperatura superior a la temperatura de reblandecimiento de dichos polioles;
c) añadir opcionalmente un material de carga orgánico o inorgánico;
d) añadir a la mezcla de la etapa c) un poliisocianato alifático o una mezcla de poliisocianatos alifáticos;
e) añadir a la mezcla de la etapa d) un aditivo porogénico;
f) añadir a la mezcla en la etapa e) simultáneamente un catalizador de reticulación de polioles con poliisocianatos y un catalizador de formación de espuma para formar una espuma de poliuretano polimérica o copolimérica; g) aislar la espuma de poliuretano polimérica o copolimérica producida en la etapa f).
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que los polioles de la etapa a) del procedimiento se seleccionan del grupo que consiste en:
1- polialcoholes, preferentemente glicerol, xilitol, manitol, sorbitol y galactitol;
2- monosacáridos, preferentemente glucosa, fructosa y galactosa;
3- oligosacáridos, preferentemente alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina y metil-betaciclodextrina;
4- polisacáridos, preferentemente dextrina, maltodextrina, dextrano, agarosa, pectina, almidón y celulosa;
5- poliéster polioles lineales, preferentemente poli(épsilon-caprolactona)diol, poli(glicolida)diol (también conocido como poli(ácido glicólico) terminado en dihidroxilo), poli(lactida)diol (también conocido como poli(ácido láctico) terminado en dihidroxilo), poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida)diol, poli(lactida-co-glicolida)diol (también conocido como poli(ácido láctico-co-glicólico) terminado en dihidroxilo) y poli(épsilon-caprolactona-co-lactida-coglicolida)diol;
6- poliéster polioles ramificados, hiperramificados o en forma de estrella, preferentemente basados en poli(épsilon-caprolactona) terminada en polihidroxilo, poli(glicolida) terminada en polihidroxilo (también conocida como poli(ácido glicólico) terminado en polihidroxilo), poli(lactida) terminada en polihidroxilo (también conocida como poli(ácido láctico) terminado en polihidroxilo), poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida) terminada en polihidroxilo, poli(lactida-co-glicolida) terminada en polihidroxilo (también conocida como poli(ácido láctico-coglicólico) terminado en polihidroxilo) y poli(épsilon-caprolactona-co-lactida-co-glicolida) terminada en polihidroxilo; 7- poliéter polioles o poliéter epóxidos, preferentemente poli(etilenglicol), poli(óxido de propileno) y poli(óxido de etileno)-bloque-poli(óxido de propileno);
8- poli(óxido de alquileno) terminado en diamina, preferentemente 0,0'-bis(2-aminopropil)poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol);
9- copolímeros de bloque terminados en grupos hidroxilo, preferentemente poli(épsilon-caprolactona)-bloquepoli(etilenglicol)-bloque-poli(épsilon-caprolactona)diol, poli(lactida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(lactida)diol (también conocido como poli(ácido láctico)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(ácido láctico) terminado en dihidroxilo), poli(glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(glicolida)diol (también conocido como poli(ácido glicólico)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(ácido glicólico) terminado en dihidroxilo), poli(épsilon-caprolactonaco-glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida)diol, poli(lactida-co-glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)bloque-poli(lactida-co-glicolida)diol (también conocido como poli(ácido láctico-co-glicólico)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(ácido láctico-co-glicólico) terminado en dihidroxilo) y poli(épsilon caprolactona-co-lactida-co-glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(épsiIon-caprolactona-co-lactida-coglicolida)diol.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que el disolvente aprótico polar de alto punto de ebullición de la etapa a) se selecciona preferentemente de entre dimetilformamida (DMF), N,N'-dimetilacetamida (DMAc) y dimetilsulfóxido (DMSO) y acetonitrilo (ACN) o una mezcla de los disolventes anteriores.
4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que, en la etapa c), las cargas se seleccionan del grupo que consiste en:
- cargas inorgánicas seleccionadas de entre fosfato de beta-tri-calcio (TCP), hidroxiapatita (HA), óxido de calcio (CaO2) e hidróxido de magnesio (brucita Mg(OH)2);
- cargas orgánicas seleccionadas de entre micropartículas y nanopartículas a base de lípidos o polímeros de origen sintético y/o natural, que comprenden factores de crecimiento y/o de diferenciación celular o fármacos.
5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la carga se añade a la mezcla de reacción en cantidades en peso que oscilan entre el 5% y el 120%, preferentemente entre el 5% y el 50%, con respecto al peso de los polioles o la mezcla de polioles.
6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que, en la etapa d), el poliisocianato se selecciona del grupo que consiste en:
1- Diisocianatos alifáticos, preferentemente diisocianato de hexametileno, diciclohexildiisocianato de metileno, diisocianato de isoforona, diisocianato de ciclohexano, diisocianato de L-lisina de éster metílico, diisocianato de L-lisina de éster etílico y triisocianato de L-lisina de éster etílico;
2- Poliisocianatos alifáticos, preferentemente diisocianato de poli(épsilon-caprolactona), diisocianato de poli(glicolida), diisocianato de poli(lactida), diisocianato de poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida), diisocianato de poli(lactida-co-glicolida), diisocianato de poli(épsilon-caprolactona-co-lactida-co-glicolida);
3- Poliésteres lineales, ramificados e hiperramificados terminados en grupos isocianato basados en poli(épsiloncaprolactona), poli(glicolida), poli(lactida), poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida), poli(lactida-co-glicolida) o poli(épsilon-caprolactona-co-lactida-co-glicolida);
4- Copolímeros de bloque terminados en grupos isocianato, preferentemente diisocianato de poli(épsiloncaprolactona)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(épsilon-caprolactona), diisocianato de poli(lactida)-bloquepoli(etilenglicol)-bloque-poli(lactida), diisocianato de poli(glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(glicolida), diisocianato de poli(épsilon-caprolactona-co-glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(épsilon-caprolactonaco-glicolida), diisocianato de poli(lactida-co-glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(lactida-co-glicolida) y diisocianato de poli(épsilon-caprolactona-co-lactida-co-glicolida)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(épsiloncaprolactona-co-lactida-co-glicolida).
7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que, en la etapa e), el aditivo porogénico se selecciona de entre agua y ácido fórmico, y en el que el aditivo porogénico se añade preferentemente en cantidades que oscilan entre el 5% y el 30% en peso con respecto al peso del intermedio isocianato.
8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que, en la etapa f), el catalizador de reticulación se añade a la mezcla de reacción en una relación en peso que oscila entre el 0,05% y el 1,5% con respecto al peso de los otros componentes de la mezcla, incluidos monómeros, cargas y disolventes.
9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que, en la etapa f), el catalizador de formación de espuma se puede añadir a la mezcla de reacción en una relación en peso que oscila entre el 0,01% y el 1,5% con respecto al peso de los otros componentes de la mezcla, incluidos monómeros, cargas y disolventes.
10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que los catalizadores con la mayor selectividad química para la reacción de reticulación se seleccionan del grupo que consiste en: - carboxilatos metálicos, preferentemente carboxilatos de bismuto, zinc, circonio y carboxilato mixtos de bismuto y zinc, preferentemente neodecanoato de bismuto y citrato de zinc; acetilacetonato de hierro (III); bis(2-etilhexanoato) de manganeso; - derivados orgánicos de estaño, preferentemente dilaurato de dibutilestaño (DBT), 2-etilhexanoato de estaño (II), carboxilato de dimetilestaño, carboxilato de dioctilestaño, mercaptoacetato de dioctilestaño, mercapturo de dibutilestaño y mercapturo de dimetilestaño; - derivados orgánicos de titanio, preferentemente etilacetoacetato de titanio y titanato de tetra-n-propilo; - óxidos metálicos, preferentemente etóxido de magnesio.
11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que los catalizadores con la mayor selectividad química para la reacción con los agentes espumantes se seleccionan del grupo que consiste en: - 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU);
- 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO);
- N,N-dimetilciclohexilamina (DMCHA);
- N,N-dietiletanamina (TEA) y
- N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TEMED).
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la etapa g) comprende la purificación del poliuretano espumado producido en la etapa f) mediante extracción en disolventes de bajo punto de ebullición para los disolventes de alto punto de ebullición, los reactivos residuales, los catalizadores y los posibles subproductos formados en la reacción, preferentemente mediante extracción continua, y en el que dichos disolventes de bajo punto de ebullición se seleccionan preferentemente de entre cloroformo, diclorometano, heptano, hexano, ciclohexano, dietil éter, éter de petróleo, dioxano, acetona, acetonitrilo y acetato de etilo.
13. Polímeros o copolímeros de poliuretano espumados que pueden obtenerse mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. Polímeros o copolímeros de poliuretano espumados según la reivindicación 13, para su uso en la regeneración de tejido conjuntivo rígido o blando, tal como tejido adiposo, tejido osteocondral y tejido óseo.
15. Utilización de los polímeros o copolímeros de poliuretano espumados según la reivindicación 13 como soporte para el cultivo in vitro de células y/o tejidos.
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