ES2886122T3 - Moduladores antinflamatorios y metabólicos pluripotentes para el tratamiento de afecciones relacionadas con la inflamación - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria crónica, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto a un sujeto que lo necesite, en donde el sujeto es un mamífero.

Description

DESCRIPCIÓN

Moduladores antinflamatorios y metabólicos pluripotentes para el tratamiento de afecciones relacionadas con la inflamación

Antecedentes

La inflamación aguda y crónica parece subyacer a la mayoría, si no a todas, las enfermedades crónicas de hoy en día, incluyendo las enfermedades cardiovasculares, la diabetes de tipo 2, la nefropatía crónica, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer [1]. Sin embargo, los fármacos antiinflamatorios clásicos, incluyendo los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los fármacos antiinflamatorios esteroideos (AIE), no están indicados como parte del tratamiento habitual de estas enfermedades. Los tratamientos comunes incluyen agentes antiplaquetarios, inhibidores de la angiotensina II, sensibilizadores a la insulina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa y betabloqueantes. Asimismo, los AINE clásicos y los AIE no mostraron ningún beneficio, sino un efecto adverso, en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, metabólicas, neurodegenerativas, renales crónicas y el cáncer [2], Por tanto, las realizaciones de la invención que se describe en el presente documento abarcan tratamientos antiinflamatorios para la inflamación crónica de bajo grado que subyace a la mayoría de las enfermedades crónicas no transmisibles de hoy en día.

Anónimo: "Anti-infiammatory Activity of Aspirin - It’s All About Salicylic Acid', 25 de diciembre de 2015, desvela el ácido salicílico para el tratamiento de la inflamación.

HAUSEN ET AL: "Inhibition of thromboxane A2 and platelet adhesion with salicylic acid effectively ameliorates reperfusion injury following acute double lung transplantation in the rat", JOURNAL OF

HEART AND LUNG TRANSPLANTATION, MOSBY-YEAR BOOK, INC., SAN LUIS, MO, EE.UU., vol. 18, n.° 1, 1 de enero de 1999, desvela ácido salicílico que mejora la lesión por reperfusión después de un trasplante agudo de pulmón doble en una rata.

Sumario

La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines de información.

Cualesquier referencias en la descripción a métodos de tratamiento, diagnóstico o cirugía se refieren a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento, diagnóstico o cirugía del cuerpo humano o animal mediante terapia.

Una realización dentro del alcance de la invención es un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria crónica, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto a un sujeto que lo necesite, en donde el sujeto es un mamífero.

También se desvela un método de tratamiento de afecciones relacionadas con la inflamación que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable, y un agente terapéutico secundario.

También se desvela un método de tratamiento del rechazo de aloinjertos tisulares que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra realización dentro del alcance de la invención es un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos, comprendiendo dicho método administrar una cantidad eficaz del compuesto a un sujeto que lo necesite.

En una realización, un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para su uso en un método de tratamiento del rechazo de aloinjertos de piel, comprendiendo dicho método una cantidad eficaz del compuesto a un sujeto que lo necesite. Una realización dentro del alcance de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, para su uso en un método de tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar una composición farmacéutica compuesta por una cantidad eficaz del compuesto a dicho sujeto.

Descripción de los dibujos

La FIG. 1 demuestra la formación de aductos de SANA con p-mercaptoetanol (BME) y Glutatión (GSH).

La FIG. 2 muestra que la reacción entre el SANA y BME tiene una constante de velocidad de segundo orden. La FIG. 3 ilustra el efecto del SANA sobre la localización subcelular de NE-KB/p65 inducida por LPS en macrófagos THP-1.

La FIG. 4 muestra la inhibición de la expresión génica dependiente de NF-kB en macrófagos humanos por el SANA. La FIG. 5 muestra que el SANA es un inhibidor más potente de la expresión génica dependiente de NF-kB en estas células que el ácido salicílico.

Las FIG. 6 y 7 muestran la inducción de la expresión génica dependiente de las enzimas de fase dos Nrf2/Keap1 por el SANA pero no por el ácido salicílico.

En las FIG. 8 y 9 se muestra la inhibición del inflamosoma en células THP-1 diferenciadas en macrófagos (PMA 200 nM, 48 horas) por el SANA pero no por el ácido salicílico.

La FIG. 10 muestra el efecto del SANA sobre la fosforilación de la AMPK in vivo.

La FIG. 11 ilustra los niveles de fosforilación de la pAMPK del SANA en comparación con el ácido salicílico en hígados de ratón a niveles de dosificación de aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg.

En la FIG. 12 se ilustran los niveles de fosforilación de la pAMPK del SANA en comparación con el ácido salicílico en hígados de ratón a niveles de dosificación de aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 400 mg/kg. La FIG. 13 muestra que el SANA disminuye la secreción de ll-1b inducida por LPS en el peritoneo in vivo.

La FIG. 14 muestra que el SANA revierte la resistencia a la insulina en ratones obesos inducidos por DRG. La FIG. 15 muestra que el SANA, inesperadamente, no inhibe la actividad de la GAPDH, mientras que eso se observa habitualmente con los nitroalquenos.

La FIG. 16 demuestra que el SANA trató el rechazo de aloinjerto de piel mejor que el grupo de control.

La FIG. 17 ilustra que el SANA trató el rechazo de aloinjerto de piel mejor que el ácido salicílico.

Descripción

Ha de comprenderse que la terminología utilizada en la descripción tiene por objeto describir las versiones o realizaciones particulares únicamente, y no tiene por objeto limitar el alcance de la presente invención, que estará limitada únicamente por las reivindicaciones adjuntas. A menos que definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende normalmente un experto habitual en la materia.

También cabe destacar que, como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", y "el/la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto estipule claramente otra cosa. Por tanto, por ejemplo, la referencia a una "célula" es una referencia a una o más células y equivalentes de las mismas conocidas por los expertos en la materia, etc.

Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" significa más o menos un 5 % del valor numérico del número que se está usando. Por tanto, aproximadamente el 50 % significa en el intervalo de 45 %-55 %.

"Administrar", cuando se usa junto con un producto terapéutico, significa administrar un producto terapéutico directamente a un sujeto, mediante el cual el agente repercute positivamente en la diana. La "administración" de una composición puede realizarse mediante, por ejemplo, inyección, administración oral, administración tópica, o mediante estos métodos en combinación con otras técnicas conocidas. Dichas técnicas de combinación incluyen calor, radiación, ultrasonidos y el uso de agentes de entrega. Cuando un compuesto se proporciona en combinación con uno o más de otros agentes activos (por ejemplo, otros agentes antiateroescleróticos tales como la clase de las estatinas), se entiende que "administración" y sus variantes incluyen cada uno el suministro simultáneo y secuencial del compuesto o sal y otros agentes.

Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente, adyuvante o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.

"Composición", como se usa en el presente documento, tiene por objeto abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Dicho término, con respecto a "composición farmacéutica", tiene por objeto abarcar un producto que comprende el principio o principios activos y el ingrediente o ingredientes inertes que componen el vehículo, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de dos o más ingredientes cualesquiera o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Como se usan en el presente documento, los términos "agente", "agente activo", "agente terapéutico" o "producto terapéutico" significa un compuesto o composición utilizado para tratar, combatir, mejorar, prevenir o mejorar una afección o enfermedad no deseada de un paciente. Por otro lado, los términos "agente", "agente activo", "agente terapéutico" o "producto terapéutico" abarcan una combinación de uno o más de los compuestos de la presente invención.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de una composición es una cantidad predeterminada calculada para conseguir el efecto deseado, es decir, inhibir, bloquear o invertir la activación, migración, proliferación, alteración de la función celular, y conservar la función normal de las células. La actividad contemplada por los métodos que se describen en el presente documento incluye el tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico, según corresponda, y las composiciones de la invención pueden usarse para proporcionar una mejoría en cualquiera de las afecciones descritas. También se contempla que las composiciones que se describen en el presente documento puedan administrarse a sujetos sanos o a individuos que no presenten síntomas pero que puedan estar en riesgo de desarrollar un trastorno particular. La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con la presente invención para obtener efectos terapéuticos y/o profilácticos se determinará, por supuesto, en función de las circunstancias particulares del caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración y la afección que se está tratando. Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención es normalmente una cantidad de manera que cuando se administra en una composición excipiente fisiológicamente tolerable, es suficiente para conseguir una concentración sistémica eficaz o una concentración local en el tejido.

Los términos "tratar", "tratado" o "tratamiento", como se usan en el presente documento, se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas, en donde el objetivo es prevenir o ralentizar (disminuir) una afección fisiológica, trastorno o enfermedad no deseados, o para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados. Para los fines de la presente invención, los resultados beneficiosos o deseados incluyen el alivio de los síntomas; la disminución de la extensión de la afección, trastorno o enfermedad; la estabilización (es decir, el no empeoramiento) del estado de la afección, trastorno o enfermedad; el retraso en la aparición o la ralentización de la progresión de la afección, trastorno o enfermedad; la mejoría de la afección, trastorno o patología; y la remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable, o la potenciación o la mejoría de la afección, trastorno o enfermedad. Tratamiento incluye prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento.

El término "sujeto", como se usa en el presente documento, describe un organismo, incluyendo mamíferos, a los que puede administrarse el tratamiento con las composiciones y compuestos de acuerdo con la divulgación en cuestión. Las especies de mamíferos que pueden beneficiarse de los métodos desvelados incluyen, pero sin limitación, simios, chimpancés, orangutanes, seres humanos, monos; y otros animales tales como perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, ovejas, cabras, pollos, ratones, ratas, cobayas y hámsteres. Normalmente, el sujeto es un ser humano.

El término "tejido", como se usa en el presente documento, describe un agregado de células normalmente de un tipo particular junto con su sustancia intercelular que forman uno de los materiales estructurales de un sujeto. El término "órgano", como se usa en el presente documento, describe un grupo de tejidos que realizan una función específica. Por ejemplo, la piel es un tipo de órgano contenido en el presente documento.

Administración y composiciones

Los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse por medios que produzcan el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente. Pueden administrarse por medios convencionales disponibles para su uso junto con productos farmacéuticos en un intervalo de dosificación de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal de mamífero (por ejemplo, ser humano) por día en una única dosis o en dosis divididas. Un intervalo de dosificación es de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal por día por vía oral, en una única dosis o en dosis divididas. La administración puede entregarse como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Pueden administrarse solos, pero normalmente se administran con un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado basándose en la vía de administración elegida y en la práctica farmacéutica convencional.

Los compuestos pueden administrarse por una o más vías. Por ejemplo, pueden utilizarse las siguientes vías: oral, parenteral (incluyendo inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión), inhalación, bucal, sublingual o rectal, en forma de una dosis unitaria de una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz del compuesto y, opcionalmente, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como estabilizantes, antioxidantes, lubricantes, agentes formadores de volumen, cargas, portadores, adyuvantes, vehículos, diluyentes y otros excipientes fácilmente conocidos en la práctica farmacéutica convencional.

Los preparados líquidos adecuados para la administración oral (por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires y otros líquidos similares) pueden emplear medios tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares. Los preparados sólidos adecuados para la administración oral (por ejemplo, polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos) pueden emplear excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes, antioxidantes y similares.

Las composiciones parenterales normalmente emplean agua estéril como vehículo y, opcionalmente, otros ingredientes, tales como adyuvantes de la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, usando un vehículo que comprende una solución salina, una solución de glucosa o una solución que contiene una mezcla de solución salina y glucosa. Se proporcionan directrices adicionales para métodos adecuados para su uso en la preparación de composiciones farmacéuticas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (Lippincott Williams & Wilkins, 2006).

Pueden administrarse compuestos terapéuticos por vía oral en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal de mamífero (por ejemplo, ser humano) por día en una única dosis o en dosis divididas. Un intervalo de dosificación es de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal por día por vía oral, en una única dosis o en dosis divididas. Para la administración oral, las composiciones pueden suministrarse en forma de comprimidos o cápsulas que contienen aproximadamente de 1,0 a 500 mg del principio activo, particularmente aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500 y 750 mg del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que ha de tratarse. El nivel de dosis y la frecuencia de la dosificación específicos para cualquier paciente particular puede variarse y dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y el momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el hospedador que se somete a la terapia. En vista de los factores que afectan al nivel de dosis y a la frecuencia específica, se contempla que la frecuencia de la dosis puede variar desde múltiples dosis diarias hasta dosificaciones mensuales. La frecuencia de dosis preferida varía de dos veces al día a cada dos semanas. Una frecuencia de dosis más preferida varía de dos veces al día a semanalmente. Una frecuencia de dosis mucho más preferida varía de dos veces al día y dos veces a la semana.

En los métodos de diversas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que incluyen el agente activo pueden administrarse a un sujeto en una "cantidad eficaz". Una cantidad eficaz puede ser cualquier cantidad que proporcione un efecto beneficioso al paciente y, en realizaciones particulares, la cantidad eficaz es una cantidad que puede 1) evitar que el sujeto experimente uno o más efectos adversos asociados a los agentes administrados, tales como los utilizados para diagnosticar, identificar y tratar afecciones médicas, 2) reducir los efectos secundarios experimentados por el sujeto como resultado de una terapia médica o reducir los efectos secundarios que se sabe que son resultado de dichas terapias, y/o 3) eliminar los efectos secundarios resultantes de un tratamiento médico experimentado por el sujeto antes de la administración del agente activo o eliminar los efectos secundarios que se sabe que son resultado de dicho tratamiento. Una cantidad eficaz puede ser además cualquier cantidad que proporcione un efecto beneficioso al paciente y, en realizaciones particulares, la cantidad eficaz es una cantidad que puede 1) prevenir o reducir el rechazo de aloinjertos tisulares y/o 2) prevenir o reducir el rechazo de un órgano trasplantado.

Las formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención y un vehículo adecuado pueden estar en diversas formas, incluyendo sólidos, soluciones, polvos, emulsiones fluidas, suspensiones fluidas, semisólidos y polvos secos que incluyen una cantidad eficaz de un agente activo de la invención. También se sabe en la técnica que los principios activos pueden estar contenidos en dichas formulaciones con diluyentes farmacéuticamente aceptables, cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, tensioactivos, vehículos hidrófobos, vehículos hidrosolubles, emulsionantes, tampones, humectantes, hidratantes, solubilizantes, antioxidantes, conservantes y similares. Los medios y métodos de administración se conocen en la técnica y un artesano puede consultar diversas referencias farmacológicas para orientarse. Por ejemplo, Modern Pharmaceutics, Banker y Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); y Goodman & Gilman's, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6a edición, MacMillan Publishing Co., Nueva York (1980).

Otras realizaciones de la invención incluyen el agente activo preparado como se ha descrito anteriormente que se formula como una forma farmacéutica sólida para la administración oral incluyendo cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En dichas realizaciones, el compuesto activo puede mezclarse con uno o más diluyentes inertes, tales como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas pueden comprender también agentes tamponantes y pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.

En otra realización de ejemplo, una preparación oleosa de un agente activo preparada como se ha descrito anteriormente puede liofilizarse para formar un sólido que puede mezclarse con uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables para formar un comprimido, y en otra realización más, el agente activo puede cristalizarse para formar un sólido que puede combinarse con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para formar un comprimido.

Los medios y métodos de formación de comprimidos se conocen en la técnica y un experto habitual en la materia puede consultar diversas referencias para orientarse. Por ejemplo, Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Production and Processes, Shayne Cox Gad, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, Nueva Jersey (2008).

Las realizaciones adicionales que pueden ser útiles para la administración oral del agente activo incluyen formas farmacéuticas líquidas. En dichas realizaciones, una dosificación líquida puede incluir una emulsión, solución, suspensión, jarabe y elixir farmacéuticamente aceptable que contienen diluyentes inertes habitualmente utilizados en la técnica, tales como agua. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. Por tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, en forma de una sal poco soluble. Otros diluyentes adecuados incluyen, pero sin limitación, los que se describen a continuación:

Aceite vegetal: Como se usa en el presente documento, la expresión "aceite vegetal" se refiere a un compuesto, o mezcla de compuestos, formado a partir de etoxilación de aceite vegetal, en donde al menos una cadena de polietilenglicol se une covalentemente al aceite vegetal. En algunas realizaciones, los ácidos grasos pueden tener entre aproximadamente doce carbonos y aproximadamente dieciocho carbonos. En algunas realizaciones, la cantidad de etoxilación puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 200, aproximadamente de 5 a 100, de aproximadamente 10 a aproximadamente 80, de aproximadamente 20 a aproximadamente 60, o de aproximadamente 12 a aproximadamente 18 unidades de repetición de etilenglicol. El aceite vegetal puede ser hidrogenado o no hidrogenado. Los aceites vegetales adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de soja, benzoato de bencilo, aceite de sésamo, aceite de semillas de algodón y aceite de palma. Otros aceites vegetales adecuados incluyen aceites sintéticos disponibles en el mercado, tales como Miglyol™ 810 y 812 (disponibles en Dynamit Nobel Chemicals, Suecia), Neobee™ M5 (disponible en Drew Chemical Corp.), Alofine™ (disponible en Jarchem Industries), la serie Lubritab™ (disponible en JRS Pharma), el Sterotex™ (disponible en Abitec Corp.), Softisan™ 154 (disponible en Sasol), Croduret™ (disponible en Croda), Fancol™ (disponible en Fanning Corp.), Cutina™ HR (disponible en Cognis), Simulsol™ (disponible en CJ Petrow), EmCon™ CO (disponible en Amisol Co.), Lipvol™ CO, SES y HS-K (disponibles en Lipo) y Sterotex™ HM (disponible en Abitec Corp.). Otros aceites vegetales adecuados, incluyendo los aceites de sésamo, ricino, maíz y semillas de algodón, incluyen los enumerados en R. C. Rowe y P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (2006), 5a ed. Los aceites vegetales polietoxilados adecuados, incluyen, pero sin limitación, Cremaphor™ serie EL o RH (disponible en BASF), Emulphor™ EL-719 (disponible en Stepan products) y Emulphor™ EL-620P (disponible en GAF).

Aceites minerales: Como se usa en el presente documento, la expresión "aceite mineral" se refiere al aceite mineral tanto sin refinar como refinado (ligero). Los aceites minerales adecuados incluyen, pero sin limitación, los grados Avatech™ (disponibles en Avatar Corp.), los grados Drakeol™ (disponibles en Penreco), los grados Sirius™ (disponibles en Shell) y los grados Citation™ (disponibles en Avater Corp.).

Aceites de ricino: Como se usa en el presente documento, la expresión "aceite de ricino", se refiere a un compuesto formado a partir de la etoxilación de aceite de ricino, en donde al menos una cadena de polietilenglicol se une covalentemente al aceite de ricino. El aceite de ricino puede ser hidrogenado o no hidrogenado. Los sinónimos de aceite de ricino polietoxilado incluyen, pero sin limitación, aceite de ricino polioxilo, aceite de ricino polioxilo hidrogenado, ricinoleato de macrogolglicerol, hidroxiestearato de macrogolglicerol, aceite de ricino polioxilo 35 y aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40. Los aceites de ricino polietoxilados adecuados incluyen, pero sin limitación, la serie Nikkol™ HCO (disponible en Nikko Chemicals Co. Ltd.), tales como Nikkol HCO-30, h C-40, HC-50 y HC-60 (aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol-30, aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol-40, aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol-50 y aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol-60, Emulphor™ EL-719 (aceite de ricino 40 moletoxilado, disponible en Stepan Products), la serie Cremophore™ (disponible en BASF), que incluye Cremophore RH40, RH60 y EL35 (aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol-40, aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol-60 y aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol-35, respectivamente), y las series Emulgin® RO y HRE (disponibles en Cognis PharmaLine). Otros derivados adecuados de aceite de ricino polioxietilenado incluyen los enumerados en R. C. Rowe y P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (2006), 5a ed.

Esterol: Como se usa en el presente documento, el término "esterol" se refiere a un compuesto, o mezcla de compuestos, derivado de la etoxilación de la molécula de esterol. Los esteroles polietoxilados adecuados incluyen, pero sin limitación, PEG-24 colesterol éter, Solulan™ C-24 (disponible en Amerchol); PEG-30 colestanol, Nikkol™ DHC (disponible en Nikko); Fitoesterol, serie GENEROL™ (disponible en Henkel); PEG-25 fitoesterol, Nikkol™ BPSH-25 (disponible en Nikko); PEG-5 esterol de soja, Nikkol™ BPS-5 (disponible en Nikko); PEG-10 esterol de soja, Nikkol™ BPS-10 (disponible en Nikko); PEG-20 esterol de soja, Nikkol™ BPS-20 (disponible en Nikko); y PEG-30 esterol de soja, Nikkol™ BPS-30 (disponible en Nikko).

Polietilenglicol: Como se usa en el presente documento, el término "polietilenglicol" o "PEG" se refiere a un polímero que contiene unidades monoméricas de etilenglicol de fórmula -O-CH²-CH²-. Los polietilenglicoles adecuados pueden tener un grupo hidroxilo libre en cada extremo de la molécula del polímero, o pueden tener uno o más grupos hidroxilo eterificados con un alquilo inferior, por ejemplo, un grupo metilo. También son adecuados los derivados de polietilenglicoles que tienen grupos carboxi esterificables. Los polietilenglicoles útiles en la presente invención pueden ser polímeros de cualquier longitud de cadena o peso molecular, y pueden incluir ramificaciones. En algunas realizaciones, el peso molecular promedio del polietilenglicol es de aproximadamente 200 a aproximadamente 9000. En algunas realizaciones, el peso molecular promedio del polietilenglicol es de aproximadamente 200 a aproximadamente 5000. En algunas realizaciones, el peso molecular promedio del polietilenglicol es de aproximadamente 200 a aproximadamente 900. En algunas realizaciones, el peso molecular promedio del polietilenglicol es de aproximadamente 400. Los polietilenglicoles adecuados incluyen, pero sin limitación, polietilenglicol-200, polietilenglicol-300, polietilenglicol-400, polietilenglicol-600 y polietilenglicol-900. El número que sigue al guion en el nombre se refiere al peso molecular promedio del polímero. En algunas realizaciones, el polietilenglicol es polietilenglicol-400. Los polietilenglicoles adecuados incluyen, pero sin limitación, las series Carbowax™ y Carbowax™ Sentry (disponibles en Dow), la serie Lipoxol™ (disponible en Brenntag), la serie Lutrol™ (disponible en BASF) y la serie Pluriol™ (disponible en BASF).

Ester de ácido graso de propilenglicol: Como se usa en el presente documento, la expresión "éster de ácido graso de propilenglicol" se refiere a un monoéter o un diéster, o mezclas de los mismos, formados entre propilenglicol o polipropilenglicol y un ácido graso. Los ácidos grasos que son útiles para derivar éteres de alcohol graso de propilenglicol incluyen, pero sin limitación, los definidos en el presente documento. En algunas realizaciones, el monoéster o diéster deriva de propilenglicol. En algunas realizaciones, el monoéster o diéster tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 unidades de oxipropileno. En algunas realizaciones, la porción de polipropilenglicol de la molécula tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 unidades de oxipropileno. En algunas realizaciones, el monoéster o diéster tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 50 unidades de oxipropileno. En algunas realizaciones, el monoéster o diéster tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 30 unidades de oxipropileno. Los ésteres de ácidos grasos de propilenglicol adecuados incluyen, pero sin limitación, lauratos de propilenglicol: Lauroglycol™ FCC y 90 (disponibles en Gattefosse); caprilatos de propilenglicol: Capryol™ PGMC y 90 (disponibles en Gatefosse); y dicaprilocapratos de propilenglicol: Labrafac™ PG (disponible en Gatefosse).

Glicérido de estearoil macrogol: Glicérido de estearoil macrogol se refiere a un glicérido poliglicolizado sintetizado predominantemente a partir de ácido esteárico o a partir de compuestos derivados predominantemente de ácido esteárico, aunque también pueden usarse en la síntesis otros ácidos grasos o compuestos derivados de otros ácidos grasos. Los glicéridos de estearoil macrogol adecuados incluyen, pero sin limitación, Gelucire® 50/13 (disponible en Gattefosse).

En algunas realizaciones, el componente diluyente comprende uno o más de entre manitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, glicolato sódico de almidón, almidón pregelatinizado, un fosfato de calcio, un carbonato de metal, un óxido metálico o un aluminosilicato metálico.

Los excipientes o vehículos de ejemplo para su uso en formas farmacéuticas sólidas y/o líquidas incluyen, pero sin limitación:

Sorbitol: Los sorbitoles adecuados incluyen, pero sin limitación, PharmSorbidex E420 (disponible en Cargill), Liponic 70-NC y 76-NC (disponibles en Lipo Chemical), Neosorb (disponible en Roquette), Partech SI (disponible en Merck) y Sorbogem (disponible en SPI Polyols).

El almidón, el glicolato sódico de almidón y el almidón pregelatinizado incluyen, pero sin limitación, los descritos en R. C. Rowe y P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (2006), 5a ed.

Disgregante: El disgregante puede incluir uno o más de entre croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio, crospovidona, ácido algínico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de calcio, una resina de intercambio iónico, un sistema efervescente a base de ácidos alimentarios y un componente de carbonato alcalino, arcilla, talco, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón, floculado de celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato de calcio, un carbonato de metal, bicarbonato de sodio, citrato de calcio o fosfato de calcio.

Otras realizaciones adicionales de la invención incluyen el agente activo administrado en combinación con otros agentes activos tales como, por ejemplo, adyuvantes, inhibidores de proteasas u otros fármacos o compuestos compatibles cuando dicha combinación se considere deseable o ventajosa para conseguir los efectos deseados de los métodos que se describen en el presente documento.

Otras realizaciones de la presente invención incluyen una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del agente activo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Otras realizaciones incluyen una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de sales farmacéuticamente aceptables del agente activo. Otras realizaciones incluyen una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de sales farmacéuticamente aceptables de agente activo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otras realizaciones más, el agente activo puede combinarse con uno o más agentes terapéuticos secundarios. Los agentes terapéuticos secundarios pueden incluir, pero sin limitación: un agente antiplaquetario, un inhibidor de la angiotensina II, un inhibidor de la ECA, un bloqueante de los canales de Ca++, un sensibilizador a la insulina, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un betabloqueante, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un fármaco antiinflamatorio esteroideo, moduladores de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y combinaciones de los mismos.

Los moduladores antiinflamatorios y metabólicos pluripotentes y las composiciones farmacéuticas de los mismos, como se describen en el presente documento, pueden administrarse a sujetos para tratar una serie de afecciones inflamatorias y metabólicas, tanto agudas como crónicas. En algunas realizaciones, los moduladores antiinflamatorios y metabólicos pluripotentes y las composiciones farmacéuticas de los mismos, como se describen en el presente documento, pueden usarse para tratar afecciones agudas, incluyendo inflamación general, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades autoinflamatorias, estenosis arterial, rechazo de trasplantes de órganos y quemaduras, y afecciones crónicas tales como, lesión pulmonar crónica y dificultad respiratoria, diabetes, hipertensión, obesidad, artritis, trastornos neurodegenerativos y diversos trastornos cutáneos.

Sin embargo, en otras realizaciones, los moduladores antiinflamatorios y metabólicos pluripotentes y las composiciones farmacéuticas de los mismos, como se describen en el presente documento, pueden usarse para tratar cualquier afección que tenga síntomas que incluyan la inflamación crónica o aguda, tal como, por ejemplo, artritis, lupus, enfermedad de Lyme, gota, septicemia, hipertermia, úlceras, enterocolitis, osteoporosis, infecciones víricas o bacterianas, citomegalovirus, enfermedad periodontal, glomerulonefritis, sarcoidosis, neumopatía, inflamación pulmonar, fibrosis del pulmón, asma, síndrome de dificultad respiratoria adquirida, enfermedad pulmonar inducida por tabaco, formación de granulomas, fibrosis del hígado, enfermedad de injerto contra hospedador, inflamación postquirúrgica, reestenosis de vasos coronarios y periféricos después de angioplastia, colocación de stent o injerto de derivación, injerto de derivación de la arteria coronaria (IDAC), leucemia aguda y crónica, leucemia de linfocitos B, enfermedades neoplásicas, arteriesclerosis, ateroesclerosis, inflamación del miocardio, psoriasis, inmunodeficiencia, coagulación intravascular diseminada, esclerosis sistémica, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, encefalomielitis, edema, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de hiper IgE, metástasis o crecimiento del cáncer, terapia inmunitaria adoptiva, síndrome de reperfusión, quemaduras por radiación y alopecia.

El compuesto de Fórmula I y las composiciones farmacéuticas del mismo como se describen en el presente documento pueden administrarse a sujetos para tratar el rechazo de aloinjertos tisulares. En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula I y las composiciones farmacéuticas del mismo como se describen en el presente documento pueden administrarse a sujetos para prevenir o reducir el rechazo de un órgano trasplantado. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I y las composiciones farmacéuticas del mismo como se describen en el presente documento pueden usarse para prolongar la supervivencia de un tejido injertado. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I y las composiciones farmacéuticas del mismo como se describen en el presente documento pueden usarse para prolongar la supervivencia de un órgano trasplantado.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos contienen métodos detallados de preparación de compuestos de Fórmula I. Estas descripciones detalladas sirven para ejemplificar los esquemas de síntesis generales anteriores que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan con fines ilustrativos. Todas las partes están en peso y las temperaturas están en grados centígrados, a menos que se indique lo contrario. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN coherentes con sus estructuras asignadas.

Ejemplo 1: ácido 2-hidroxi-5-(2-nitroetenil)benzoico (SANA)

A una solución de ácido 5-formilsalicílico (1 g, 6,02 mmol) en etanol (16,5 ml), se le añadieron nitrometano (5,5 ml, 0,10 mmol) y acetato de amonio (1,39 g, 18,06 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 60 °C durante 1 h, se deja enfriar a temperatura ambiente y se mete en el frigorífico durante 15 minutos. El precipitado de color naranja formado se separó por filtración y se disolvió en agua (aproximadamente 250 ml). La solución se acidificó con HCI concentrado (aproximadamente 10 gotas) hasta la precipitación total. El sólido de color amarillo formado se separó por filtración y se secó al vacío. Rendimiento: 1,18 g (93 %).

RMN 1H (acetona-d⁶): 8= 8,35 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J=13,7, 1H), 8,06 (dd, J=8,72,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J=13,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,7 Hz, 1H). RMN 13C (acetona-d6): 8= 171,09, 164,66, 137,94, 136,51, 135,94, 133,21, 121,95, 118,51, 113,08

Actividad biológica

Los métodos que se describen a continuación se usan con el fin de demostrar la actividad biológica y el uso terapéutico.

Actividad in vitro

Como se muestra en la FIG. 1, se incubó SANA (100 mM) en tampón de fosfato 100 mM, pH 7,4 con p-mercaptoetanol (BME) (1 mM) o Glutatión (GSH) (1 mM) y se siguió la reacción por espectrofotometría (1 barrido cada 1 min durante un máximo de 15 min). El espectro UV-visible se obtuvo mediante un Varian Cary 50 Bio. Los barridos se realizaron cada minuto hasta los 15 min.

La reacción entre SANA y BME o GSH mostró un aumento de la absorción a la longitud de onda de 360 nm. El aumento a 360 nm demuestra la formación de aductos entre SANA y BME o GSH.

En la FIG. 2, se muestra que la reacción entre SANA y BME se determinó como una constante de velocidad de segundo orden. Las mediciones cinéticas de flujo detenido se realizaron usando un analizador de flujo detenido Rx 2000 (Applied Photophysics). Mezclas de 150 ml de NATxO (25 mM) y soluciones de BME a 0,54 mM, 1,09 mM, 1,64 mM, 2,18 mM y 2,73 mM.

La reacción se controló siguiendo la absorbancia a 260 nm y los gráficos se ajustaron a una función de desintegración exponencial simple usando el software de laboratorio Origin (versión 8.0). La constante de pseudo primer orden observada en cada concentración de BME se extrajo de la ecuación y se representó frente a la concentración de BME. La segunda constante de velocidad de la reacción deriva de la pendiente de la curva y fue de 18266 M^' V . Todos los experimentos se realizaron a 25 °C por triplicado.

El factor nuclear kappa B (NF-kB) representa una familia de factores de transcripción proinflamatorios, presentes en todas las células eucariotas, que regulan la expresión inducible de una amplia gama de genes implicados en la respuesta inmunitaria y la regulación del ciclo celular. La activación de NF-kB va acompañada de la translocación nuclear de NF-kB. En consecuencia, la FIG. 3 ilustra la falta de translocación nuclear de NF-kB en presencia de SANA para demostrar adicionalmente sus efectos antiinflamatorios. Específicamente, la FIG. 3 ilustra el análisis por inmunofluorescencia y microscopía de epifluorescencia que muestra el efecto de SANA sobre la localización subcelular de NF-KB/p65 inducida por LPS en macrófagos THP-1. Inesperadamente, las células tratadas con SANA a una concentración de 0,1 mM, 2 h antes de la activación con LPS (1 ug/ml) mostró el mismo efecto que las células tratadas con ácido salicílico a 1 mM. Estos datos indican que el SANA fue significativamente más potente que el ácido salicílico.

La FIG. 4 muestra la inhibición de la expresión génica dependiente de NF-kB en macrófagos humanos por el SANA. Las células THP-1 se diferenciaron en macrófagos. Después, las células se trataron con SANA (100 y 200 uM) o Ácido Salicílico (SA: 100 y 200 uM) durante 2 horas. Después, las células se estimularon con LPS (1 mg/ml, 3 horas). Se extrajo el ARNm y se cuantificó el factor de cambio de la expresión génica de IL-6, TNF-a y MCP-1 con respecto al control mediante qPCR. Curiosamente, la FIG 4 muestra que cuando se usa a la misma concentración, el SA no fue capaz de inhibir la expresión génica dependiente de NF-kB en estas células.

En la FIG. 5 se trataron macrófagos murinos RAW264.7 con/sin SANA (0, 50; 100 y 200 uM, 2 horas) o SA (1 mM) para ver la posible inhibición de la expresión génica dependiente de NF-kB en macrófagos murinos. Después, las células se estimularon con LPS (50 ng/ml, 16 horas). Se recogieron los sobrenadantes y se midió la IL-6 mediante ELISA. Los presentes inventores aplicaron el ensayo estadístico ANOVA de una vía con Bonferroni a posteriori. (*): p< 0,05 en comparación con LPS-DMSO. La FIG. 5 muestra que el SANA es un inhibidor más potente de la expresión génica dependiente de NF-kB en estas células que el SA.

Las FIG. 6 y 7 muestran la inducción de la expresión génica dependiente de las enzimas de fase dos Nrf2/Keap1 por el SANA pero no por el SA. Se trataron células Hep G2 con SANA (0,1 mM) o ácido salicílico (0,2 y 5 mM) durante cinco horas. Se extrajo el ARNm de las células y se midió la expresión génica de HO-1, GCLM y NQO1 mediante qPCR.

En las FIG. 8 y 9 se muestra la inhibición del inflamosoma en células THP-1 diferenciadas en macrófagos (PMA 200 nM, 48 horas) por el SANA pero no por el SA cuando se aplica junto con la primera (FIG. 8) o la segunda (FIG. 9) señal. En la FIG. 8 las células se trataron con ácido salicílico (0,25 mM) o SANA (0,05; 0,125 y 0,25) junto con estimulación por LPS. Las células se estimularon con LPS (250 ng/ml, 3 horas) y después con ATP (5 mM, 45 minutos). Se recogió el sobrenadante y se midió la IL-1 b mediante ELISA. La viabilidad de las células se evaluó mediante ensayo MTT. Los valores se muestran como la media ± DT.

En la FIG. 9 las células THP-1 se diferenciaron en macrófagos con PMA (200 nM, 48 horas). Las células se estimularon con LPS (250 ng/ml, 3 horas) y después con ATP (5 mM, 45 minutos). Junto con el tratamiento con ATP, después las células se trataron con NATxMe (10 uM), ácido salicílico (0,25 mM) o SANA (0,05; 0,125 y 0,25 mM). Se recogió el sobrenadante y se midió la secreción de IL-1b mediante ELISA. La viabilidad de las células se evaluó mediante el ensayo MTT. Los valores se muestran como la media ± DT. Las FIG. 8 y 9 muestran que el SAN es un inhibidor potente del inflamosoma cuando se aplica con la primera o la segunda señal, mientras que el SA no puede inhibir esta potente vía celular proinflamatoria.

Actividad in vivo

La FIG. 10 muestra el efecto del SANA sobre la fosforilación de la AMPK in vivo. Se trataron ratones C57BL/6 con SANA (200 mg/kg, sonda oral) o PBS (Na2HPO476 mM; NaH2PO424 mM; NaCI 17 mM pH 7,4. Una hora después de la administración, se extirparon los hígados y después se homogeneizaron en tampón de lisis NETN. Después, se detectó la pAMPK mediante transferencia Western. Cada condición se estudió en dos ratones (n=2).

En la FIG. 11 se trataron ratones C57BL/6 con SANA o SA (100, 200 y 300 mg/kg, intraperitoneal) o PBS, pH 7,4 (Na2HPO476 mM; NaH2PO424 mM; NaCI 17 mM). Dos horas después de la administración, se extirparon los hígados y después se homogeneizaron en tampón de lisis NETN. Después, se detectó la pAMPK mediante transferencia western. Cada condición se estudió en un ratón (n=1).

En la FIG. 12 se trataron ratones C57BL/6 con SANA hasta 400 mg/kg por vía intraperitoneal o PBS, pH 7,4 (Na2HPO4 76 mM; NaH2PO424 mM; NaCl 17 mM). Dos horas después de la administración, se extirparon los hígados y después se homogeneizaron en tampón de lisis NETN. Después, se detectó la pAMPK mediante transferencia western. Cada condición se estudió en un ratón (n=1).

La FIG. 13 muestra que el SANA disminuye la secreción de ll-1b inducida por LPS en el peritoneo in vivo.

La FIG. 14 muestra que el SANA revierte la resistencia a la insulina en ratones obesos inducidos por DRG. Se trataron ratones sometidos a DRG durante hasta 7 meses (con un peso medio de aproximadamente 40 g) con SANA (100 mg/kg; sonda oral) o tampón de fosfato (control) cada día durante cuatro semanas. Los ensayos de tolerancia a la glucosa se realizaron según los procedimientos convencionales bien conocidos.

La FIG. 15 muestra que el SANA, inesperadamente, no inhibe la actividad de la GAPDH, mientras que eso se observa habitualmente con los nitroalquenos.

Como se muestra en la FIG. 16, la administración de SANA a los sujetos demostró una supervivencia prolongada de la piel injertada en comparación con un grupo de control. Se injertaron ratones C57BL/6 hembra con piel de la cola de ratones C57BL/6 macho. El injerto de piel es un cuadrado pequeño (1 cm2) y se implantó en la región subescapular izquierda de los ratones hembra. Desde un día antes del trasplante hasta 15 días después del mismo, los ratones se trataron a diario con SANA (100 mg/kg, por sonda oral; grupo SANA) o vehículo (grupo de control). El vehículo utilizado fue una solución de carboximetilcelulosa al 0,5 % m/v y Tween 80 al 0,5 % v/v. Al final del 15° día de administración, los aloinjertos se comprobaron cada 48/72 horas para evaluar el estado de la piel injertada. El rechazo se diagnosticó clínicamente cuando el aloinjerto perdió más del 50 % de su tamaño y/o más del 10 % del aloinjerto estaba necrosado.

Los resultados de la FIG. 17 indican que el tratamiento con SANA proporcionó una reducción significativa del rechazo del aloinjerto cutáneo en comparación con el ácido salicílico. El estudio siguió el protocolo descrito anteriormente para la FIG. 1, pero incluyó además un grupo de salicilato. Se injertaron ratones C57BL/6 hembra con piel de la cola de ratones C57BL/6 macho. El injerto de piel es un cuadrado pequeño (1 cm2) y se implantó en la región subescapular izquierda de los ratones hembra. Desde un día antes del trasplante hasta 15 días después del mismo, los ratones se trataron a diario con salicilato (100 mg/kg, por sonda oral; grupo de salicilato), SANA (100 mg/kg, por sonda oral; grupo SANA) o vehículo (grupo de control). El vehículo utilizado fue una solución de carboximetilcelulosa al 0,5 % m/v y Tween 80 al 0,5 % v/v. Al final del 15° día de administración, los aloinjertos se comprobaron cada 48/72 horas para evaluar el estado de la piel injertada. El rechazo se diagnosticó clínicamente cuando el aloinjerto perdió más del 50 % de su tamaño y/o más del 10 % del aloinjerto estaba necrosado.

Citas no de patente

1. Manabe, I. "Chronic Inflammation Links Cardiovascular, Metabolic and Renal Diseases", Circ J. 75(12): 2739-48 (2011).

2. Antman, EM et al. "Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association", Circulation 115(12): 1634-42 (27 de marzo de 2007).

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria crónica, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto a un sujeto que lo necesite, en donde el sujeto es un mamífero.

2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde el método comprende adicionalmente administrar un agente terapéutico secundario.

3. El compuesto para el uso de la reivindicación 2, en donde el agente terapéutico secundario se selecciona del grupo que consiste en un agente antiplaquetario, un inhibidor de la angiotensina II, un inhibidor de la ECA, un bloqueante de los canales de Ca++, un sensibilizador a la insulina, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un betabloqueante, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un fármaco antiinflamatorio esteroideo, moduladores de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y combinaciones de los mismos.

4. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos, comprendiendo dicho método administrar una cantidad eficaz del compuesto a un sujeto que lo necesite.

5. El compuesto para el uso de la reivindicación 4, en donde el trasplante de órganos es un aloinjerto de piel.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, para su uso en un método de tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar una composición farmacéutica compuesta por una cantidad eficaz del compuesto a dicho sujeto.

7. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 6, en donde el trasplante de órganos es un aloinjerto de piel.