ES2878102T3 - Activador de NRF2 - Google Patents

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Brian Lucas
Edward Lin
Andrew Capacci
Zhili Xin
Istvan Enyedy
Teyu Chen
John Jones
Vloten Kurt Van
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Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CN, -C(O)Ra, CH3S(O)2- o alquilo C1-8 sustituido con uno o más átomos de flúor; Ra es H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -NR13OR13, -NR13S(O)2R13, -NR13C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13 o - N(R13)C(O)N(R13)2, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y el heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; R2 es H, halo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, - OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, - N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, - S+(R13)2 o -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; R3a es H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, - N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 o -S(O)2N(R13)2, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; y R3b es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, - N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 o -S(O)2N(R13)2, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; o R3a y R3b se toman juntos y son alquileno C2-12, alquenileno C2-12 o alquinileno C2-12; en donde cada uno del alquileno C2-12, alquenileno C2-12, alquinileno C2-12 y carbociclilo de 3-6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; R4 es H, halo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, - OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, - N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, - S+(R13)2 o -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; " " es un enlace sencillo o un enlace doble, en donde cuando " encuentra ausente; y cuando " " es un enlace sencillo, entonces " es un enlace doble, entonces R5 se R5 es H, halo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, - OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, - 0 N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, - S+(R13)2 o -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; o R5 y R3b se toman junto con los carbonos a los que están unidos cada uno para formar un carbociclilo de 3-6 miembros, en donde el carbociclilo de 3-6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; R6, en cada aparición, es independientemente halo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, - C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, - N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, - S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 o -Si(R13)3; o dos R6 unidos al mismo carbono del anillo para formar un oxo, =NR14 o alquilideno C1-12, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y alquilideno C1-12 está sustituido opcionalmente con uno o más R21; X es NRb u O; Rb es H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc o -S(O)2NRcRc, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; Rc, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; R11, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, acilo C1-12 y -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y acilo C1-12 está sustituido opcionalmente con uno o más R21; R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alcoxi C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2- 12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros y -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alcoxi C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros y acilo C1-12, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y acilo C1-12 está sustituido opcionalmente con uno o más R21; R21, en cada aparición, se selecciona independientemente de halo, -OH, -S(O)2R16, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, alcoxi C1-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, alcoxi C1-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; R16, en cada aparición, se selecciona independientemente de H o alquilo C1-12; n es 0 o un número entero de 1 a 8; p es 0, 1 o 2; y q es 1, 2 o 3, siempre que la suma de p y q no sea 4 ni 5.

Description

DESCRIPCIÓN
Activador de NRF2
El factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2 (NF-E2) (Nrf2) pertenece a la familia de factores de transcripción Cap "N" Collar (CNC) y contiene una estructura de cremallera de leucina básica (bZIP) conservada. La función principal de Nrf2 es activar la respuesta celular antioxidante al inducir la producción de proteínas que son capaces de combatir los efectos dañinos del estrés oxidativo.
Se está estudiando la activación de la ruta de Nrf2 para tratar enfermedades causadas por el estrés oxidativo, tales como una enfermedad neurodegenerativa, inflamación y/o una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, una enfermedad isquémica fibrótica, un cáncer, envejecimiento prematuro, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad hepática, una hemoglobinopatía y un trastorno metabólico.
Además, se ha mostrado que la activación de Nrf2 regula al alza la hemoglobina fetal, que puede mejorar los síntomas de la hemoglobinopatía, tales como anemia falciforme y talasemia (p. ej., beta-talasemia).
Por lo tanto, existe la necesidad de activadores de Nrf2 para tratar estas enfermedades. El documento JP2008110962 se dirige a una sustancia particular que activa Nrf2 como principio activo para indicaciones keraconjuntivales.
Resumen
Una primera realización de la invención es un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es -CN, -C(O)Ra, ChbS(O)2- o alquilo C1-8 sustituido con uno o más átomos de flúor; Ra es H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -NR13OR13, -NR13S(O)2R13, -NR13C(O)R13, -N(R13)N(R13)2 , -N(R13)C(O)OR13 o -N(R13)C(O)N(R13)2, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, el carbociclilo de 3 a 12 miembros y el heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R2 es H, halo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13,
-SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 o -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R3a es H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 o -S(O)2N(R13)2, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; y
R3b es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros,
-C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2 , -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 o -S(O)2N(R13)2 , en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; o
R3a y R3b se toman juntos y son alquileno C2-12, alquenileno C2-12 o alquinileno C2-12; en donde cada uno del alquileno C2-12, alquenileno C2-12, alquinileno C2-12 y carbociclilo de 3-6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R4 es H, halo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13 -SC(O)R13, -OC(S)R13,
-SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 o -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
" ---------- " es un enlace sencillo o un enlace doble, en donde cuando "----------- " es un enlace doble, entonces R5 se encuentra ausente; y cuando "-----------! es un enlace sencillo, entonces
R5 es H, halo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13,
-SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 o -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; o
R5 y R3b se toman junto con los carbonos a los que están unidos cada uno para formar un carbociclilo de 3-6 miembros, en donde el carbociclilo de 3-6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R6, en cada aparición, es independientemente halo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 o -Si(R13)3; o dos R6 unidos al mismo carbono del anillo para formar un oxo, =NR14 o alquilideno C1-12, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y alquilideno C1-12 está sustituido opcionalmente con uno o más R21; X es NRb u O;
Rb es H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc o -S(O)2NRcRc, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
Rc, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R11, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, acilo C1-12 y -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y acilo C1-12 está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alcoxi C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros y -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alcoxi C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros y acilo C1-12, en donde cada uno del alquilo C1 12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y acilo C1-12 está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R21, en cada aparición, se selecciona independientemente de halo, -OH, -S(O)2R16, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, alcoxi C1-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, alcoxi C1-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4;
R16, en cada aparición, se selecciona independientemente de H o alquilo C1-12;
n es 0 o un número entero de 1 a 8;
p es 0, 1 o 2; y
q es 1, 2 o 3,
siempre que la suma de p y q no sea 4 o 5.
Figure imgf000004_0001
R1 es -CN, -C(O)Ra o alquilo C1-8 sustituido con uno o más átomos de flúor;
Ra es H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -NR13OR13, -NR13S(O)2R13, -NR13C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13 o -N(R13)C(O)N(R13)2, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R2 es H, halo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 o -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R3a es H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 o -S(O)2N(R13)2, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; y
R3b es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2 , -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 o -S(O)2N(R13)2, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; o
R3a y R3b se toman juntos y son alquileno C2-12, alquenileno C2-12 o alquinileno C2-12;
R4 es H, halo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13 -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, S+(R13)2 o -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
" ---------- " es un enlace sencillo o un enlace doble, en donde cuando "----------- " es un enlace doble, entonces R5 se encuentra ausente; y cuando "-----------" es un enlace sencillo, entonces
R5 es H, halo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 o -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R6, en cada aparición, es independientemente halo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O) N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 o -Si(R13)3; o dos R6 unidos al mismo carbono del anillo para formar un oxo, =NR14 o alquilideno C1-12, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y alquilideno C1-12 está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
X es NRb u O;
Rb es H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc o -S(O)2NRcRc, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
Rc, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R11, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, acilo C1-12 y -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y acilo C1-12 está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alcoxi C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros y -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alcoxi C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros y acilo C1-12, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y acilo C1-12 está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
R21, en cada aparición, se selecciona independientemente de halo, -OH, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, alcoxi C1-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, alcoxi C1-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH y alcoxi C1-4;
n es 0 o un número entero de 1 a 8;
p es 1 o 2; y
q es 1 o 2,
siempre que la suma de p y q no sea 4.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona un método para la activación de Nrf2 en un sujeto que lo necesite, en donde el método comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, activando de esta manera Nrf2 en el sujeto. También se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad causada por el estrés oxidativo en un sujeto que lo necesite, en donde el método comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según un cualquiera de los descritos en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tratando de esta manera la enfermedad en el sujeto.
También se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, inflamación y/o una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, una enfermedad isquémica fibrótica, un cáncer, envejecimiento prematuro, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad hepática, una hemoglobinopatía o un trastorno metabólico en un sujeto que lo necesite, método que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según uno cualquiera de los descritos en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tratando de esta manera las enfermedades neurodegenerativas, la inflamación y/o enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, enfermedad isquémica fibrótica, cáncer, envejecimiento prematuro, enfermedad cardiovascular, enfermedad hepática, hemoglobinopatía o trastorno metabólico en el sujeto.
Otras características o ventajas resultarán evidentes a partir de la descripción de diversas realizaciones, detallada a continuación, y también a partir de las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1A a 1D muestran la transcripción de GCLC (Figura 1A), HMOX1 (Figura 1B), OSGIN1 (Figura 1C) y NQOl (Figura 1D) en astrocitos humanos tratados con concentraciones crecientes del Compuesto 12-Entl durante 20 horas. El eje x representa log (concentraciones molares del compuesto 12-Entl). Los valores que se muestran son la media ± S.E.M. n=4-5 experimentos.
La Figura 2 muestra los niveles de Compuesto 12-Entl glutatión intracelular en astrocitos humanos tratados con concentraciones crecientes del Compuesto 12-Entl durante 20 horas. El eje x representa log (concentraciones molares del compuesto 12-Entl). Los valores que se muestran son la media ± S.E.M. n=5-6 experimentos.
La Figura 3 muestra los niveles de protección de los astrocitos por concentraciones crecientes del Compuesto 12-Ent1 de la muerte celular inducida por estrés oxidativo causado por arsenito de sodio 25 pM. El compuesto se añadió a los astrocitos humanos 20 hrs antes de la adición de arsenito y los astrocitos se incubaron adicionalmente durante 22 horas después de la adición de arsenito. El eje x representa log (concentraciones molares del compuesto 12-Entl). Esta figura muestra los resultados de 3 experimentos separados.
Las Figuras 4A a 4D muestran la expresión de Akrlb8 (Figura 4A), Nqol (Figura 4B), Hmoxl (Figura 4C) y Osginl (Figura 4D) en riñón, aislados de ratones con Nrf2 de tipo salvaje o Nrf2-/-, a las 2 horas y 6 horas después de haber sido tratados con el Compuesto 12-Entl (25mg/kg) o un vehículo.
Las Figuras 5A a 5D muestran la expresión de Akrlb8 (Figura 5A), Nqol (Figura 5B), Hmoxl (Figura 5C) y Osginl (Figura 5D) en yeyuno, aislado de ratones con Nrf2 de tipo salvaje o Nrf2-/-, a las 2 horas y 6 horas después de haber sido tratados con el Compuesto 12-Entl (25mg/kg) o un vehículo.
Las Figuras 6A a 6D muestran la expresión de Akrlb8 (Figura 6A), Nqol (Figura 6B), Hmoxl (Figura 6C) y Osginl (Figura 6D) en bazo, aislado de ratones con Nrf2 de tipo salvaje o Nrf2-/-, a las 2 horas y 6 horas después de haber sido tratados con el Compuesto 12-Entl (25mg/kg) o un vehículo.
Las Figuras 7A a 7D muestran la expresión de Akrlb8 (Figura 7A), Nqol (Figura 7B), Hmoxl (Figura 7C) y Osginl (Figura 7D) en cerebro, aislado de ratones con Nrf2 de tipo salvaje o Nrf2-/-, a las 2 horas y 6 horas después de haber sido tratados con el Compuesto 12-Entl (25mg/kg) o un vehículo.
La Figura 8 muestra los niveles de la proteína HbF en células HUDEP cultivadas tratadas con concentraciones crecientes de 12-Entl, en los dos experimentos separados.
Las Figuras 9A a 9D muestran cada una la evolución temporal y respuesta a la dosis del compuesto 12-Entl para la inducción del gen de la Y-globina en el bazo de ratones townes, incluyendo una única dosis y dos dosis del compuesto 12-Entl, es decir, una única dosis de 10 mg/kg (Figura 9A), 25 mg/kg (Figura 9B) o 50 mg/kg (Figura 9D), y dos dosis de 25 mg/kg (Figura 9C). Las dos dosis se administraron con 12 horas de diferencia.
Las Figuras 10A a 10C muestran cada una la evolución temporal y respuesta a la dosis del compuesto 12-Entl para la inducción de NQO1 en el bazo de ratones townes, incluyendo una única dosis y dos dosis del compuesto 12-Entl, es decir, una única dosis de 10 mg/kg (Figura 10A) o 50 mg/kg (Figura 10C) y dos dosis de 25 mg/kg (Figura 10B). Las dos dosis se administraron con 12 horas de diferencia.
La Figura 11 es un gráfico de barras que muestra las respuestas a la dosis del compuesto 12-Entl para la inducción del gen de la Y-globina en el bazo de ratones townes en el punto de tiempo de 24 horas, incluyendo una única dosis y dos dosis del compuesto 12-Entl, es decir, una única dosis de 10 mg/kg, 25 mg/kg (tal como se indica con QD) o 50 mg/kg, y dos dosis de 25 mg/kg (tal como se indica con BID). Las dos dosis se administraron con 12 horas de diferencia.
La Figura 12 es un gráfico de barras que muestra las respuestas a las dosis del compuesto 12-Entl para la inducción de NQOl en el bazo de ratones townes en el punto de tiempo de 6 horas, incluyendo una única dosis y dos dosis del compuesto 12-Entl, es decir, una única dosis de 10 mg/kg o 50 mg/kg, y dos dosis de 25 mg/kg (tal como se indica con BID). Las dos dosis se administraron con 12 horas de diferencia.
Descripción detallada
Los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tal como se describen en la presente memoria pueden ser activadores de Nrf2,
En una segunda realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra es H, alquilo C1-4 (que está sustituido opcionalmente con 1 a 4 grupos halo), -SH, -OR11, -N(R12)2, -NR13OR13, -NR13S(O)2R13, -NR13C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13 o -N(R13)C(O)N(R13)2, en donde R11 a R13, en cada aparición, son independientemente H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera realización o la primera realización alternativa. Preferentemente, Ra es H, alquilo C1-4 (que está sustituido opcionalmente con 1 a 4 grupos halo), -OR11 o -N(R12)2, en donde R11 y R12, en cada aparición, son independientemente H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH o alcoxi C1-4. Más preferentemente, Ra es H o alquilo C1-4.
En una tercera realización
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
Figure imgf000007_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
En una quinta realización de la invención, el compuesto se representa por la Fórmula ll(B):
Figure imgf000008_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
En una sexta realización de la invención, el compuesto se representa por la Fórmula III
Figure imgf000008_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
En una séptima realización de la invención, el compuesto se representa por la Fórmula lll(A):
Figure imgf000008_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
En una novena realización de la invención, el compuesto se representa por la siguiente fórmula:
Figure imgf000009_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
En una décima realización de la invención, el compuesto se representa por la siguiente fórmula:
Figure imgf000009_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
En una décimo primera realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A) o V(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rb es H, alquilo C1-12, un arilo de 6 a 12 miembros, un heterociclilo de 3-12 miembros, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc o -S(O)2NRcRc, en donde Rc es H, alquilo C1-6, un cicloalquilo de 3 a 8 miembros, un heterociclilo de 3 a 8 miembros o un arilo de 6 a 12 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo, en cada aparición, en Rb o Rc están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros en donde cada uno del heterociclilo y heteroarilo comprende de 1 a 3 heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en N, S y O; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización. En una décimo segunda realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A) o V(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rb es H, alquilo C1-6, fenilo, oxetanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidilo, en donde el alquilo C1-6 está sustituido opcionalmente con 1 a 3 halo, fenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidilo; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
En una décimo tercera realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A) o V(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rb es -C(O)Rc, -S(O)2Rc o -C(O)NRcRc; y Rc, en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-6, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, oxetanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidilo, en donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, oxetanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos alquilo C1-4; y el alquilo C1-6 está sustituido con halo, fenilo o alcoxi C1-4; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
En una décimo cuarta realización de la invención, el compuesto se representa por la Fórmula VI:
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
Figure imgf000010_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
Figure imgf000010_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
Figure imgf000011_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
Figure imgf000011_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
En una décimo
Figure imgf000011_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
En una vigésima realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, V iI(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CN, -CF3 o -C(O)Ra; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda y/o décimo tercera realización.
En una vigésimo primera realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CN; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, décimo primera, décimo segunda y/o décimo tercera realización.
En una vigésimo segunda realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CF3; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, décimo primera, décimo segunda y/o décimo tercera realización.
En una vigésimo tercera realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -C(O)Ra; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, décimo primera, décimo segunda y/o décimo tercera realización.
En una vigésimo cuarta realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es H, -OH, halo, alquilo C1-12 o alcoxi C1-12, en donde cada uno del alquilo y el alcoxi están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda y/o vigésimo tercera realización.
En una vigésimo quinta realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H o alquilo C1-4; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda y/o vigésimo tercera realización.
En una vigésimo sexta realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda y/o vigésimo tercera realización.
En una vigésimo séptima realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es H; y R3b es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un arilo de 6 a 12 miembros, un heteroarilo de 5 a 12 miembros, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 o -N(R13)C(O)R13, en donde R11, en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-12, acilo C1-12, un arilo de 6 a 12 miembros o un heteroarilo de 5 a 12 miembros; y R12 y R13, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C1-12, un arilo de 6 a 12 miembros o un heteroarilo de 5 a 12 miembros, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y acilo, en cada aparición, en R11, R12 y R13 están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -Oh , alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta y/o vigésimo sexta realización. En particular, R3a es H; y R3b es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 o -N(R13)C(O)R13; en donde cada uno de R11 a R13 son independientemente H o alquilo C1-4.
En una vigésimo octava realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 o -S(O)2N(R13)2, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta y/o vigésimo sexta realización.
En una vigésimo novena realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R3a y R3b es independientemente alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 o -N(R13)C(O)R13; y cada uno de R11 a R13 es independientemente H o alquilo C1-4; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido en la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta y/o vigésimo sexta realización.
En una trigésima realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, V iI(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R3a y R3b son independientemente alquilo C1-12; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta y/o vigésimo sexta realización.
En una trigésimo primera realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R3a y R3b son independientemente alquilo C1-4; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta y/o vigésimo sexta realización.
En una trigésimo segunda realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R3a y R3b son metilo; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta y/o vigésimo sexta realización.
En una trigésimo tercera realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R3a y R3b se toman juntos y son alquileno C2-12, alquenileno C2-12 o alquinileno C2-12; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta y/o vigésimo sexta realización.
En una trigésimo cuarta realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a y R3b se toman juntos y son alquileno C2-5; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido en la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta y/o vigésimo sexta realización. En un aspecto particular, el alquileno C2-5 se selecciona del grupo que consiste en -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2- y -CH(CH3)C(CH3)2-.
En una trigésimo quinta realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es H, -OH, halo, alquilo C1-12, alcoxi C1-12 o arilo de 6 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo, alcoxi y arilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta, vigésimo sexta, vigésimo séptima, vigésimo octava, vigésimo novena, trigésima, trigésimo primera, trigésimo segunda, trigésimo tercera y/o trigésimo cuarta realización.
En una trigésimo sexta realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es alquilo C1-6 o fenilo; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta, vigésimo sexta, vigésimo séptima, vigésimo octava, vigésimo novena, trigésima, trigésimo primera, trigésimo segunda, trigésimo tercera y/o trigésimo cuarta realización.
En una trigésimo séptima realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es alquilo C1-4 o fenilo; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta, vigésimo sexta, vigésimo séptima, vigésimo octava, vigésimo novena, trigésima, trigésimo primera, trigésimo segunda, trigésimo tercera y/o trigésimo cuarta realización.
En una trigésimo octava realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) o VI(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, -OH, halo, alquilo C1-12 o alcoxi C1-12, en donde cada uno del alquilo y el alcoxi están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta, vigésimo sexta, vigésimo séptima, vigésimo octava, vigésimo novena, trigésima, trigésimo primera, trigésimo segunda, trigésimo tercera, trigésimo cuarta, trigésimo quinta, trigésimo sexta y/o trigésimo séptima realización.
En una trigésimo novena realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) o VI(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H o alquilo C1-6; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta, vigésimo sexta, vigésimo séptima, vigésimo octava, vigésimo novena, trigésima, trigésimo primera, trigésimo segunda, trigésimo tercera, trigésimo cuarta, trigésimo quinta, trigésimo sexta y/o trigésimo séptima realización.
En una cuadragésima realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) o VI(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta, vigésimo sexta, vigésimo séptima, vigésimo octava, vigésimo novena, trigésima, trigésimo primera, trigésimo segunda, trigésimo tercera, trigésimo cuarta, trigésimo quinta, trigésimo sexta y/o trigésimo séptima realización.
En una cuadragésimoprimera realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es -OH, halo, alquilo C1-12 o alcoxi C1-12, en donde cada uno del alquilo y el alcoxi está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta, vigésimo sexta, vigésimo séptima, vigésimo octava, vigésimo novena, trigésima, trigésimo primera, trigésimo segunda, trigésimo tercera, trigésimo cuarta, trigésimo quinta, trigésimo sexta, trigésimo séptima, trigésimo octava, trigésimo novena y/o cuadragésima realización. En una realización particular, R6 es metilo.
En una cuadragésimo segunda realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1 o 2; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta, vigésimo sexta, vigésimo séptima, vigésimo octava, vigésimo novena, trigésima, trigésimo primera, trigésimo segunda, trigésimo tercera, trigésimo cuarta, trigésimo quinta, trigésimo sexta, trigésimo séptima, trigésimo octava, trigésimo novena, cuadragésima y/o cuadragesimoprimera realización.
En una cuadragésimo tercera realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 2; y dos R6 se unen al mismo carbono del anillo para formar un oxo, =NR14 o alquilideno C1-12; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta, vigésimo sexta, vigésimo séptima, vigésimo octava, vigésimo novena, trigésima, trigésimo primera, trigésimo segunda, trigésimo tercera, trigésimo cuarta, trigésimo quinta, trigésimo sexta, trigésimo séptima, trigésimo octava, trigésimo novena y/o cuadragésima realización.
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es O, NR22 o C(R22)2, en donde R22, en cada aparición, es independientemente H o un alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH y alcoxi C1-4; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta, vigésimo sexta, vigésimo séptima, vigésimo octava, vigésimo novena, trigésima, trigésimo primera, trigésimo segunda, trigésimo tercera, trigésimo cuarta, trigésimo quinta, trigésimo sexta, trigésimo séptima, trigésimo octava, trigésimo novena y/o cuadragésima realización.
En una cuadragésimo quinta realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula VIII(B):
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es O, NR22 o C(R22)2, en donde R22, en cada aparición, es independientemente H o un alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH y alcoxi C1-4; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta, vigésimo sexta, vigésimo séptima, vigésimo octava, vigésimo novena, trigésima, trigésimo primera, trigésimo segunda, trigésimo tercera, trigésimo cuarta, trigésimo quinta, trigésimo sexta, trigésimo séptima, trigésimo octava, trigésimo novena y/o cuadragésima realización.
En una cuadragésimo sexta realización de la invención, el compuesto se representa por la siguiente fórmula:
Figure imgf000015_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es O, NR22 o C(R22)2, en donde R22, en cada aparición, es independientemente H o un alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH y alcoxi C1-4; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta, vigésimo sexta, vigésimo séptima, vigésimo octava, vigésimo novena, trigésima, trigésimo primera, trigésimo segunda, trigésimo tercera, trigésimo cuarta, trigésimo quinta, trigésimo sexta, trigésimo séptima, trigésimo octava, trigésimo novena y/o cuadragésima realización.
En una cuadragésimo séptima realización de la invención, el compuesto se representa por la siguiente fórmula:
Figure imgf000016_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es O, NR22 o C(R22)2, en donde R22, en cada aparición, es independientemente H o un alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH y alcoxi C1-4; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta, vigésimo sexta, vigésimo séptima, vigésimo octava, vigésimo novena, trigésima, trigésimo primera, trigésimo segunda, trigésimo tercera, trigésimo cuarta, trigésimo quinta, trigésimo sexta, trigésimo séptima, trigésimo octava, trigésimo novena y/o cuadragésima realización.
En una cuadragésimo octava realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula VIII(A), VIII(B), IX(A), IX(B), X(A) o X(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es O; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta, vigésimo sexta, vigésimo séptima, vigésimo octava, vigésimo novena, trigésima, trigésimo primera, trigésimo segunda, trigésimo tercera, trigésimo cuarta, trigésimo quinta, trigésimo sexta, trigésimo séptima, trigésimo octava, trigésimo novena y/o cuadragésima realización.
En una cuadragésimo novena realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, décimo primera, décimo segunda, décimo tercera, vigésima, vigésimo primera, vigésimo segunda, vigésimo tercera, vigésimo cuarta, vigésimo quinta, vigésimo sexta, vigésimo séptima, vigésimo octava, vigésimo novena, trigésima, trigésimo primera, trigésimo segunda, trigésimo tercera, trigésimo cuarta, trigésimo quinta, trigésimo sexta, trigésimo séptima, trigésimo octava, trigésimo novena y/o cuadragésima realización.
En una quincuagésima realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) o VI(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CN, -CF3 o -C(O)Ra; R2 es H, -OH, halo, alquilo C1-12 o alcoxi C1-12, en donde cada uno del alquilo y el alcoxi está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros; R3a es H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 o -N(R13)C(O)R13; y R3b es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 o -N(R13)C(O)R13, en donde cada uno de R11 a R13 es independientemente H o alquilo C1-4 ; o R3a y R3b se toman junto con el carbono, al cual están unidos ambos, formando un anillo no aromático de C3-6 miembros; R4 es H, -OH, halo, alquilo C1-12, alcoxi C1-12 o arilo de 6 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo, alcoxi y arilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros; " " es un enlace sencillo; R5 es H, -OH, halo, alquilo C1-12 o alcoxi C1-12, en donde cada uno del alquilo y el alcoxi está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros; Rb es H, alquilo C1-12, un arilo de 6 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc o -S(O)2NRcRc, en donde Rc, en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-6, un cicloalquilo de 3 a 8 miembros, un heterociclilo de 3 a 8 miembros o un arilo de 6 a 12 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo, en cada aparición, en Rb o Rc están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros, en donde el heterociclilo comprende de 1 a 3 heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en N, S y O; y n es 0 o 2, en donde, cuando n es 2, dos R6 están unidos al mismo carbono del anillo para formar un oxo, =NR14 o alquilideno C1-12; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera realización o primera realización alternativa. De manera alternativa, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) o VI(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CN o -CF3 ; R2 es H o alquilo C1-4; R3a es H o alquilo C1-6 y R3b es alquilo C1-6; o R3a y R3b tomados junto con el carbono, al cual están unidos ambos, forman un anillo no aromático de C3-6 miembros; R4 es alquilo C1-6 o fenilo; "---------- " es un enlace sencillo; R5 es H o alquilo C1-6; Rb es H, alquilo C1-6, fenilo, oxetanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidilo, en donde el alquilo C1-6 está sustituido opcionalmente con 1 a 3 de halo, fenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidilo; y n es 0 o 2, en donde, cuando n es 2, dos R6 están unidos al mismo carbono del anillo para formar un oxo; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera realización o la primera realización alternativa. En otra alternativa, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A), II(B), IV, IV(A),
IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) o VI(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CN o -CF3;
R2 es H o alquilo C1-4; R3a es H o alquilo C1-6 y R3b es alquilo C1-6, o R3a y R3b tomados junto con el carbono, al que están unidos ambos, forman un anillo no aromático de C3-6 miembros; R4 es alquilo C1-6; "---------- " es un enlace sencillo; R5 es H o alquilo C1-6; Rb es -C(O)Rc, -S(O)2Rc o -C(O)NRcRc, en donde Rc, en c independientemente H, alquilo C1-6, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, oxetanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidilo, en donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, oxetanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos alquilo C1-4; y el alquilo C1-6 está sustituido con halo, fenilo o alcoxi C1-4; y n es 0 o 2, en donde, cuando n es 2, dos R6 están unidos al mismo carbono del anillo para formar un oxo; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera realización o la primera realización alternativa.
En una alternativa adicional, el compuesto se representa por la fórmula I, II, II(A) o II(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CN; R2 es H; R3a es H o alquilo C1-4 y R3b es alquilo C1-4, o R3a y R3b tomados junto con el carbono, al que están unidos ambos, forman un anillo no aromático de C3-6 miembros; R4 es alquilo C1-4 o fenilo; " ---------- " es un enlace sencillo; R5 es H; X es NRb, en donde Rb es H, alquilo C1-4, fenilo, bencilo, oxetanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, -C(O)Rc, -C(O)NHRc o -S(O)2Rc; en donde el alquilo C1-4, fenilo, bencilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidilo están sustituidos opcionalmente con 1 o 2 grupos alquilo C1-4 o 1 a 4 halo; y Rc es H, alquilo C1-6, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, oxetanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidilo; en donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, oxetanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos alquilo C1-4; y el alquilo C1-6 está sustituido con fenilo o alcoxi C1-4; n es 0 o 2, en donde, cuando n es 2, dos R6 están unidos al mismo carbono del anillo para formar un oxo; cada uno de p y q es 1; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera realización o la primera realización alternativa.
En una quincuagésimo primera realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula I, III, III(A), III(B),
VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CN, -CF3 o -C(O)Ra; R2 es H,
-OH, halo, alquilo C1-12 o alcoxi C1-12, en donde cada uno del alquilo y el alcoxi está sustituido opcionalmente con 1 a
3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros;
R3a es H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 o -N(R13)C(O)R13; y R3b es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 o -N(R13)C(O)R13, en donde cada uno de R11 a R13 es independientemente H o alquilo C1-4; o R3a y R3b tomados junto con el carbono, al que están unidos ambos, forman un anillo no aromático de C3-8 miembros; R4 es H, -OH, halo, alquilo C1-12, alcoxi C1-12 o arilo de 6 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo, alcoxi y arilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros; "----------- " es un enlace doble; Rb es H, alquilo C1-12, un arilo de 6 a 12 miembros, un heterociclilo de 3-12 miembros, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc o -S(O)2NRcRc, en donde Rc, en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-6, un cicloalquilo de 3 a 8 miembros, un heterociclilo de 3 a 8 miembros o un arilo de 6 a 12 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo, en cada aparición, en Rb o Rc están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -Oh , alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros, en donde cada uno del heterociclilo y el heteroarilo comprende de 1 a 3 heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en N, S y O; y n es 0; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido en la primera realización o la primera realización alternativa. De forma alternativa, el compuesto se representa por la fórmula I, III, III(A), III(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CN o -CF3; R2 es H o alquilo C1-4; R3a es alquilo C1-6 y R3b es alquilo C1-6, o R3a y R3b, tomados junto con el carbono, al que están unidos ambos, forman un anillo no aromático de C3-6 miembros; R4 es alquilo C1-6; "----------- " es un enlace doble; Rb es H, alquilo C1-6, fenilo, oxetanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo
0 pirimidilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 de halo, fenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidilo; y n es 0; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera realización o la primera realización alternativa. En otra alternativa, el compuesto se representa por la fórmula I, III, III(A), III(B), VII, VII(A) o VII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CN o -CF3; R2 es H o alquilo C1-4; R3a es alquilo C1-6 y R3b es alquilo C1-6, o R3a y R3b, tomados junto con el carbono al que están unidos ambos, forman un anillo no aromático de C3-6 miembros; R4 es alquilo C1-6; "----------- " es un enlace doble; Rb es -C(O)Rc, -S(O)2Rc o -C(O)NRcRc; en donde Rc, en cada aparición, es independientemente
H, alquilo C1-6, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, oxetanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidilo, en donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, oxetanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidilo está sustituido opcionalmente con
1 a 3 grupos alquilo C1-4; y el alquilo C1-6 está sustituido con halo, fenilo o alcoxi C1-4; y n es 0; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera realización o la primera realización alternativa.
En una alternativa adicional, el compuesto se representa por la fórmula I, III, III(A) o III(B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CN; R2 es H; R3a es alquilo C1-4 y R3b es alquilo C1-4, o R3a y R3b tomados junto con el carbono, al que están unidos ambos, forman un anillo no aromático de C3-6 miembros; R4 es alquilo C1-4; "
---------- " es un enlace doble; X es NRb, en donde Rb es alquilo C1-4, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo o -C(O)Rc, en
donde Rc es alquilo C1-6; n es 0; y cada uno de p y q es 1; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera realización o la primera realización alternativa.
En una quincuagésimo segunda realización de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: (4aR,5R,8aS)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(3-piridilmetil)-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(3-piridilmetil)-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aR)-2-(2-hidroxietil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aS)-2-(2-hidroxietil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5R,8aR)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(2-piridilmetil)-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5S,8aS)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(2-piridilmetil)-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aS)-2-ciclobutil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-2-ciclobutil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aR)-5-metil-2-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,5S,8aS)-5-metil-2-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,5R,8aS)-2-[(3-metoxifenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-2-[(3-metoxifenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-2-[(3-fluorofenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aS)-2-[(3-fluorofenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-2-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aS)-2-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aS)-2-isopropil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aR)-2-isopropil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-2-(ciclopropilmetil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aS)-2-(ciclopropilmetil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-2-[(4-fluorofenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aS)-2-[(4-fluorofenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-2-(2,2-difluoroetil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aS)-2-(2,2-difluoroetil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-2-[(2-fluorofenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aS)-2-[(2-fluorofenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2-(2-metoxietil)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aR)-2-(2-metoxietil)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-2-(2-metoxietil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aS)-2-(2-metoxietil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aS)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aR)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-(2-metilpirimidin-4-il)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (5aR,9aS)-3-acetil-5a,9,9-trimetil-8-oxo-2,4,5,9a-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carbonitrilo;
hidrocloruro de (4aR,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-(6-metilpirimidin-4-il)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (5aS,9aR)-2-(2,2-difluoroetil)-6,6,9a-trimetil-7-oxo-3,4,5,5a-tetrahidro-1H-2-benzazepin-8-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-(2-metilpirimidin-5-il)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-2-etil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-2-etil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-2-etil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2-etil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5S,8aR)-2-acetil-5-etil-5,8a-dimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(5R,8aR)-2-acetil-5-bencil-5,8a-dimetil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(5S,8aR)-2-acetil-5-bencil-5,8a-dimetil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(5R,8aR)-2-acetil-5-etil-5,8a-dimetil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(5S,8aR)-2-acetil-5-etil-5,8a-dimetil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5R,8aR)-2,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5S,8aS)-2,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5R,8aR)-2-etil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5S,8aS)-2-etil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2-[(2S)-2-fluoropropanoil]-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2-[(2R)-2-fluoropropanoil]-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2-(2,2-difluoroetil)-5,5-dimetil-6-oxo-8a-fenil-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-2-(2,2-difluoroetil)-5,5-dimetil-6-oxo-8a-fenil-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-7-ciano-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de metilo;
(4aS,8aR)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aR)-7-ciano-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo;
(4aS,8aR)-2-acetil-5,5-dimetil-6-oxo-8a-fenil-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-2-acetil-5,5-dimetil-6-oxo-8a-fenil-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aS)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidro-2H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidro-2H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-pirazin-2-il-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-2-(2,2-difluoroetil)-8a-etil-5,5-dimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aS)-2-(2,2-difluoroetil)-8a-etil-5,5-dimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-8a-etil-5,5-dimetil-6-oxo-2-pirimidin-2-il-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-8a-etil-5,5-dimetil-6-oxo-2-pirimidin-2-il-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2-acetil-8a-etil-5,5-dimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-2-acetil-8a-etil-5,5-dimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aR)-2-(2-metoxietil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-(2-metilsulfoniletil)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (5aS,9aR)-2-acetil-6,6,9a-trimetil-7-oxo-3,4,5,5a-tetrahidro-1H-2-benzazepin-8-carbonitrilo;
(5aS,9aR)-6,6,9a-trimetil-3,7-dioxo-2,4,5,5a-tetrahidro-1H-2-benzazepin-8-carbonitrilo;
(5aR,9aS)-5a,9,9-trimetil-4,8-dioxo-2,3,5,9a-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carbonitrilo;
(5aS,9aS)-1,6,6,9a-tetrametil-2,7-dioxo-3,4,5,5a-tetrahidro-1-benzazepin-8-carbonitrilo;
(5aS,9aS)-6,6,9a-trimetil-2,7-dioxo-3,4,5,5a-tetrahidro-1H-1-benzazepin-8-carbonitrilo;
(3R,4aS,8aR)-2-acetil-3,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(3S,4aR,8aS)-2-acetil-3,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-3,6-dioxo-4,4a-dihidro-1H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2,5,5,8a-tetrametil-3,6-dioxo-4,4a-dihidro-1H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-3,6-dioxo-1,2,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-3,6-dioxo-1,2,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,7aR,8aR)-3-etil-7a-metil-4,7-dioxo-4a-fenil-2,8-dihidro-1H-ciclopropa[e]isoquinolin-6-carbonitrilo; (4aS,7aS,8aS)-3-etil-7a-metil-4,7-dioxo-4a-fenil-2,8-dihidro-1H-ciclopropa[e]isoquinolin-6-carbonitrilo; (4aR,8aR)-2-etil-5,5-dimetil-8a-fenil-7-(trifluorometil)-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-1,6-diona;
(4aS,8aS)-2-etil-5,5-dimetil-8a-fenil-7-(trifluorometil)-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-1,6-diona;
(4aS,8aR)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-7-(trifluorometil)-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-6-ona;
(4aR,8aS)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida;
(4aS,8aR)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida;
(8aR)-8a-(4-fluorofenil)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-8a-(4-fluorofenil)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-8a-(4-clorofenil)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-8a-(4-clorofenil)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-8a-(3-fluorofenil)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-8a-(3-fluorofenil)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-8a-(4-metoxifenil)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (8aR)-8a-(4-metoxifenil)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-8a-bencil-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-8a-bencil-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aS)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-7-metilsulfonil-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-6-ona; (8aS)-5,5-dimetil-2-(1-metilpirazol-3-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (8aR)-5,5-dimetil-2-(1-metilpirazol-3-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (8aS)-5,5-dimetil-2-(1-metilpirazol-4-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (8aR)-5,5-dimetil-2-(1-metilpirazol-4-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (8aS)-5,5-dimetil-2-(2-metilpirazol-3-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (8aR)-5,5-dimetil-2-(2-metilpirazol-3-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (8aS)-5,5-dimetil-2-(1-metilimidazol-2-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (8aR)-5,5-dimetil-2-(1-metilimidazol-2-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (8aS)-5,5-dimetil-2-(6-metilpirimidin-4-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (8aR)-5,5-dimetil-2-(6-metilpirimidin-4-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (8aS)-5,5-dimetil-2-(2-metilpirimidin-4-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (8aR)-5,5-dimetil-2-(2-metilpirimidin-4-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-piridazin-4-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-piridazin-4-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-5-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-5-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-piridazin-3-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-piridazin-3-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirazin-2-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirazin-2-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-4-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-4-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(2-piridil)-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(2-piridil)-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(3-piridil)-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(3-piridil)-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(4-piridil)-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(4-piridil)-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-2-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-2-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-2-(4-metoxifenil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,5R,8aS)-2-(4-metoxifenil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,5S,8aR)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,5R,8aS)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,5S,8aR)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-4-il-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,5R,8aS)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-4-il-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,5R,8aR)-5-metil-1,6-dioxo-2,8a-difenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5S,8aS)-5-metil-1,6-dioxo-2,8a-difenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aS)-2-etil-5,8a-dimetil-1,6-dioxo-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-2-etil-5,8a-dimetil-1,6-dioxo-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aS)-2,5,8a-trimetil-1,6-dioxo-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-2,5,8a-trimetil-1,6-dioxo-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aR)-2-isopropil-5,5,8a-trimetil-1,6-dioxo-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aS)-2-isopropil-5,5,8a-trimetil-1,6-dioxo-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-1,6-dioxo-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aR)-2,5,5,8a-tetrametil-1,6-dioxo-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-2-etil-5,5,8a-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-2-etil-5,5,8a-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-2-ciclobutil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-2-ciclobutil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(3-piridilmetil)-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(3-piridilmetil)-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-2-ciclopropil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-2-ciclopropil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-2-isopropil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-2-isopropil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-2-ciclopentil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-2-ciclopentil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-2-isobutil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-2-isobutil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-2-bencil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-2-bencil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (8aR)-2-(2-metoxietil)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-2-(2-metoxietil)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-2-(ciclopropilmetil)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-2-(ciclopropilmetil)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aS)-2-bencil-5,8a-dimetil-1,6-dioxo-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-2-bencil-5,8a-dimetil-1,6-dioxo-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-2,5,5,8a-tetrametil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aS)-5-metil-2-[(2-metil-4-piridil)metil]-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,5S,8aR)-5-metil-2-[(2-metil-4-piridil)metil]-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,5R,8aS)-5-metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,5S,8aR)-5-metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,5R,8aS)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(4-piridilmetil)-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(4-piridilmetil)-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(5aS,9aR)-5a,9,9-trimetil-4,8-dioxo-2,3,4,5,5a,8,9,9a-octahidro-1H-benzo[d]azepin-7-carbonitrilo;
(5aR,9aS)-6,6,9a-trimetil-3,7-dioxo-2,3,4,5,5a,6,7,9a-octahidro-1H-benzo[c]azepin-8-carbonitrilo;
(5aR,9aS)-2-acetil-6,6,9a-trimetil-7-oxo-2,3,4,5,5a,6,7,9a-octahidro-1H-benzo[c]azepin-8-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2-(2-fluoroetil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
hidrocloruro de (8aR)-2,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
hidrocloruro de (8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-(oxetan-3-il)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-2-(oxetan-3-il)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
hidrocloruro de (8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-pirimidin-2-il-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
hidrocloruro de (8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-pirimidin-2-il-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aS)-2-bencil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-2-bencil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2-formil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-2-formil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2-(2,2-difluoroetil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-2-(2,2-difluoroetil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-7-ciano-N,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-2-carboxamida;
(4aR,8aS)-7-ciano-N,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-2-carboxamida;
(4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-pirimidin-2-il-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-pirimidin-2-il-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aS)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-(2-metilpropanoil)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-2-(2-metilpropanoil)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-propanoil-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-propanoil-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,5S,8aR)-2-acetil-5,8a-dimetil-6-oxo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,5R,8aS)-2-acetil-5,8a-dimetil-6-oxo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aR)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-2-(1-metilpirazol-4-carbonil)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-(1-metilpirazol-4-carbonil)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-(pirimidin-5-carbonil)-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-(pirimidin-5-carbonil)-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-(piridin-3-carbonil)-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-(piridin-3-carbonil)-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-2-(2-metoxiacetil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2-(2-metoxiacetil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-2-(oxetan-3-carbonil)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-(oxetan-3-carbonil)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aS)-2-(ciclopropanocarbonil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-2-(ciclopropanocarbonil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-2-butanoil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-2-butanoil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2-(ciclohexanocarbonil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aS)-2-(ciclohexanocarbonil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-2-bencil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aS)-2-bencil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2-(bencenosulfonil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-2-(bencenosulfonil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-metilsulfonil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-2-metilsulfonil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2-benzoil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-2-benzoil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
hidrocloruro de (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2,3,4,4a-tetrahidro-1H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
hidrocloruro de (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2,3,4,4a-tetrahidro-1H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aR,8aS)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(4aS,8aR)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
(8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3-dihidroisocromen-7-carbonitrilo;
(8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisocromen-7-carbonitrilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Figure imgf000025_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
En una quincuagésimo cuarta realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula XI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rb es H, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, -C(O)Rc, fenilo o un heteroarilo monocíclico, en donde el alquilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más de halo, hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo monocíclico; y en donde el cicloalquilo, fenilo y heteroarilo monocíclico, en cada aparición, están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa y/o segunda realización.
En una quincuagésimo quinta realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula XI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CN o -CF3; R2 es H o alquilo C1-4; R3a es H o alquilo C1-4; R3b es alquilo C1-4; R5 es H, o R5 y R3b se toman junto con los carbonos a los que están unidos cada uno para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros; Rb es H, alquilo C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, -C(O)Rc, fenilo, o un heteroarilo monocíclico, en donde cada uno del cicloalquilo, fenilo y heteroarilo monocíclico, como valores de Rb, está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos que se seleccionan de halo, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4, en donde el alquilo, como un valor de Rb, está sustituido opcionalmente con 1 a 3 halo, hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo monocíclico, en donde cada uno del cicloalquilo, fenilo y heteroarilo monocíclico, como sustituyentes de Rb, está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alcoxi C1-4 o alquilo C1-4; y en donde el heteroarilo monocíclico, como un valor de Rb o un sustituyente de Rb, en cada aparición, se selecciona del grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo y pirimidilo; Rc es H o alquilo C1-4; R21 es halo, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; m es 0, 1 o 2; y n es 0 o 2, si n es 2, dos R6 unidos al mismo carbono del anillo, tomados juntos, forman un oxo.
En una quincuagésimo sexta realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula XI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H; R3a es H o metilo; R3b es metilo; R5 es H o R5 y R3b se toman junto con los carbonos a los que están unidos cada uno para formar ciclopropilo; Rb es H, acetilo, metilo (sustituido opcionalmente con ciclopropilo, fenilo, fenilo sustituido con flúor, fenilo sustituido con metoxi, pirazolilo sustituido con metilo, piridinilo, piridinilo sustituido con metilo, isoxazol sustituido con metilo, pirimidilo o pirimidilo sustituido con metilo), etilo (sustituido opcionalmente con un hidroxilo, un metoxi o dos flúor), isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo (sustituido opcionalmente con flúor o metoxi), pirazolilo (sustituido opcionalmente con metilo), imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidilo; R21 es flúor, cloro o metoxi; y m es 0 o 1; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, la primera alternativa, segunda, quincuagésimo cuarta y/o quincuagésimo quinta realización.
En una quincuagésimo séptima realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula XI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CF3; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, quincuagésimo cuarta, quincuagésimo quinta y/o quincuagésimo sexta realización.
En una quincuagésimo octava realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula XI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CN; y en donde los valores de las otras variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, quincuagésimo cuarta, quincuagésimo quinta y/o quincuagésimo sexta realización.
Figure imgf000026_0001
fórmula XII:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R6 es H, o ambos R6 tomados juntos son un oxo; y en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, quincuagésimo cuarta, quincuagésimo quinta, quincuagésimo sexta, quincuagésimo séptima y/o quincuagésimo octava realización.
En una sexagésima realización de la invención, el compuesto se representa por la fórmula XIII:
Figure imgf000027_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, quincuagésimo cuarta, quincuagésimo quinta, quincuagésimo sexta, quincuagésimo séptima y/o quincuagésimo octava realización.
En una sexa ésimo primera realización de la invención, el compuesto se representa por una de las si uientes fórmulas:
Figure imgf000027_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los valores de las variables son tales como se han definido para la primera, primera alternativa, segunda, quincuagésimo cuarta, quincuagésimo quinta, quincuagésimo sexta, quincuagésimo séptima y/o quincuagésimo octava realización.
En una sexagésimo segunda realización de la invención, el compuesto se representa por una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000028_0001
definido para la primera, primera alternativa, segunda, quincuagésimo cuarta, quincuagésimo quinta, quincuagésimo sexta, quincuagésimo séptima y/o quincuagésimo octava realización.
En una realización, el compuesto representado por la Fórmula XI, XII, XIII, XV(A), XV(B), XVI(A) o XVI(B) no es (4aR,5R,8aR)-2-bencil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo ni (4aS,5S,8aS)-2-bencil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" hace referencia a un resto hidrocarburo, ramificado o no ramificado, completamente saturado. A menos que se especifique de otro modo, el alquilo comprende de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono o más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alquileno" hace referencia a un grupo divalente no aromático, en donde el grupo alquileno se une con dos enlaces a, con dos átomos de carbono saturados como puntos de unión. Un alquileno es una estructura acíclica lineal o ramificada sin enlaces carbono-carbono dobles o triples y sin otros átomos que carbono e hidrógeno. Los grupos, -CH2- (metileno), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2- y -CH2CH2CH2- son ejemplos no limitantes de grupos alquileno.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo" hace referencia a un grupo hidrocarburo insaturado que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Se prefieren los grupos alquenilo con 2-12 átomos de carbono o 2-6 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede contener 1, 2 o 3 enlaces dobles carbono-carbono o más. Preferentemente, los grupos alquenilo contienen uno o dos enlaces dobles, más preferentemente un enlace doble. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alquenileno" hace referencia a un grupo divalente no aromático, en donde el grupo alquenileno se une con dos enlaces a, con dos átomos de carbono como puntos de unión. Un alquenileno es una estructura acíclica lineal o ramificada que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono no aromático sin enlaces triples carbono-carbono y sin otros átomos que carbono e hidrógeno. Los grupos -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2- y -CH=CHCH2- son ejemplos no limitantes de grupos alquenileno.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alquinilo" hace referencia a un grupo hidrocarburo insaturado que es lineal o ramificado y que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Pueden preferirse los grupos alquinilo con 2-12 átomos de carbono o 2-6 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede contener 1, 2 o 3 enlaces triples carbono-carbono o más. Preferentemente, los grupos alquinilo contienen uno o dos enlaces triples, más preferentemente un enlace triple. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, n-propinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alquinileno" hace referencia a un grupo divalente no aromático, en donde el grupo alquinileno se une con dos enlaces a, con dos átomos de carbono como puntos de unión. Un alquinileno es una estructura acíclica lineal o ramificada que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono sin otros átomos más que carbono e hidrógeno. Los grupos -CeC-, -CeCCH2- y -CeCCH(CH3)- son ejemplos no limitantes de grupos alquinileno.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alquilideno" hace referencia al grupo divalente =CRR', en donde el grupo alquilideno se une con un enlace a y un enlace n, en el cual R y R' son independientemente hidrógeno, alquilo o R y R' se toman juntos para representar alquileno. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilideno incluyen: =CH2, =CH(CH2CH3) y =C(CH3)2,
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "acilo" hace referencia a un grupo monovalente con un átomo de carbono de un grupo carbonilo como punto de unión, que tiene además una estructura lineal o ramificada, ciclo, cíclica o acíclica, que además no tiene átomos adicionales que no sean carbono o hidrógeno, más allá del átomo de oxígeno del grupo carbonilo. Los grupos -CHO, -C(O)Ch3 (acetilo, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, -C(O)C6H4CH3, -C(O)C6H4CH2CH3, -COC6H3(CH3)2 y -C(O)CH2C6H5 son ejemplos no limitantes de grupos acilo. Por lo tanto, el término "acilo" engloba, pero no está limitado a, grupos a los que a veces se hace referencia como grupos "alquil carbonilo" o "aril carbonilo".
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alcoxi" hace referencia al grupo -OR, en el que R es un alquilo C1-12, tal como se ha definido dicho término anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen: -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2)2, -O-ciclopropilo, -O-ciclobutilo, -O-ciclopentilo y -O-ciclohexilo.
El número de átomos de carbono en un grupo se especifica en la presente memoria mediante el prefijo "Cx-xx", en donde x y xx son números enteros. Por ejemplo, "alquilo C1-4" es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "halógeno" o "halo" puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "heterociclilo" hace referencia a un sistema de anillo saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico (p. ej., sistemas de anillo puenteados, fusionados o espiro) que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo, o en particular de 3 a 6 miembros en el anillo o de 5 a 7 miembros en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo, y hasta 4 (p. ej., 1, 2, 3 o 4) de los cuales pueden ser heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de O, S y N, y en donde C puede estar oxidado (p. ej., C(O)), N puede estar oxidado (p. ej., N(O)) o cuaternizado, y S puede estar oxidado opcionalmente a sulfóxido y sulfona. Los anillos heterocíclicos insaturados incluyen anillos heteroarilo y anillos heterocíclicos que no son aromáticos. Tal y como se usa en la presente memoria, el término "heteroarilo" hace referencia a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico aromático de 5 a 12 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y en donde N puede estar oxidado (p. ej., N(O)) o cuaternizado, y S puede estar oxidado opcionalmente a sulfóxido y sulfona. En una realización, un heterociclilo es un anillo monocíclico saturado de 3 a 7 miembros o uno monocíclico saturado de 3 a 6 miembros o uno monocíclico saturado de 5 a 7 miembros. En una realización, un heterociclilo no aromático es un anillo monocíclico insaturado de 3 a 7 miembros o uno monocíclico insaturado de 3 a 6 miembros o uno monocíclico insaturado de 5 a 7 miembros. En otra realización, un heterociclilo es un anillo bicíclico de 6 o 7 miembros. El grupo heterociclilo puede unirse en un heteroátomo o un átomo de carbono. Los ejemplos de heterociclilos incluyen anillos aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo, tritianilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo, dihidropiranilo y heteroarilo, incluyendo azirinilo, oxirenilo, tiirenilo, diazirinilo, azetilo, oxetilo, tietilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo (o tienilo), imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, oxatianilo, triazinilo, tetrazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1-oxo-piridilo, hidantoinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tienilo, valerolactamilo, y similares. Los ejemplos de sistemas de anillo heterocíclico bicíclico incluyen azaindolilo, bencimidazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,4]dioxinilo, benzofurilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, ciclopentaimidazolilo, ciclopentatriazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, oxazolopiridinilo, purinilo, pirazolo[3,4]pirimidinilo, piridopiazinilo, piridopirimidinilo, pirrolo[2,3]pirimidinilo, pirrolopirazolilo, pirroloimidazolilo, pirrolotriazolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrahidroindolilo, tiazolopiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo y 5-azaespiro[2,3]hexanilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "carbociclilo" hace referencia a grupos hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos, saturados, parcialmente insaturados o aromáticos de 3-12 átomos de carbono, 3-6 átomos de carbono o 5-7 átomos de carbono. El término "carbociclilo" engloba los grupos cicloalquilo y los grupos aromáticos. El término "cicloalquilo" hace referencia a grupos hidrocarburo completamente saturados, monocíclicos o bicíclicos o espiro de 3-12 átomos de carbono, 3-6 átomos de carbono o 5-7 átomos de carbono. "Grupo aromático" o "arilo" hace referencia a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico aromático de 6-12 miembros. Los grupos carbociclilo monocíclicos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopenentilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclobutadienilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo, fenilo y cicloheptatrienilo. Los grupos carbociclilo bicíclicos ejemplares incluyen biciclo[2,1.1]hexilo, biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo[2,2,1]heptenilo, triciclo[2,2,1.026]heptanilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, espiro[2,2]pentanilo y espiro[3.3]heptanilo.
El término "sistema de anillo puenteado", tal y como se usa en la presente memoria, es un sistema de anillo que tiene un anillo carbociclilo o heterociclilo en donde dos átomos no adyacentes del anillo se conectan (puentean) mediante uno o más (preferentemente de uno a tres) átomos seleccionados de C, N, O o S. Un sistema de anillo puenteado puede tener de 6-7 miembros en el anillo.
El término "sistema de anillo fusionado", tal y como se usa en la presente memoria, es un sistema de anillo que tiene un anillo carbociclilo o heterociclilo en donde dos átomos adyacentes del anillo se conectan (puentean) mediante uno o más (preferentemente de uno a tres) átomos seleccionados de C, N, O o S. Un sistema de anillo fusionado puede tener de 4-10 miembros en el anillo.
El término "sistema de anillo espiro", tal y como se usa en la presente memoria, es un sistema de anillo que tiene dos anillos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de un carbociclilo o un heterociclilo, en donde las dos estructuras de anillo tienen un átomo del anillo en común. Los sistemas de anillo espiro tienen de 5 a 7 miembros en el anillo.
En los casos en los que un compuesto proporcionado en la presente memoria es lo suficientemente básico o ácido como para formar sales ácidas o básicas estables no tóxicas, puede resultar adecuada la preparación y administración de los compuestos como sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácido orgánicas formadas con ácidos que forman un anión fisiológico aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, acetoglutarato o a-glicerofosfato. También pueden formarse sales inorgánicas, incluyendo sales de hidrocloruro, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos estándar muy conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto lo suficientemente básico, tal como una amina, con un ácido adecuado, lo que proporciona un anión fisiológicamente aceptable. También pueden prepararse sales de un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o un metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos.
Es posible preparar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales de bases inorgánicas pueden incluir, pero no están limitadas a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas pueden incluir, pero no están limitadas a, sales de aminas primarias, secundarias o terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di(alquil)aminas sustituidas, tri(alquil)aminas sustituidas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenil) aminas sustituidas, tri(alquenil) aminas sustituidas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilamina disustituida, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilamina disustituida, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, heterocicloalquilaminas, diheterocicloalquilaminas, triheterocicloalquilaminas o diaminas y triaminas mixtas donde al menos dos de los sustituyentes de la amina pueden ser diferentes y pueden ser alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y similares. También se incluyen aminas donde los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocicloalquilo y heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de aminas pueden incluir isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, Nalquilglucaminas, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares. Pueden ser útiles otros derivados de ácido carboxílico, por ejemplo, amidas de ácido carboxílico, incluyendo carboxamidas, carboxamidas de alquilo inferior, carboxamidas de dialquilo y similares.
Los compuestos descritos, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden contener uno o más centros asimétricos en la molécula. Según la presente descripción, debe entenderse que cualquier estructura que no designe la estereoquímica engloba todos los diversos estereoisómeros (p. ej., diastereómeros y enantiómeros) en forma pura o sustancialmente pura, así como mezclas de los mismos (tal como una mezcla racémica o una mezcla enantioméricamente enriquecida). En la técnica, se conoce bien cómo preparar dichas formas ópticamente activas (por ejemplo, resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral o separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral). Los compuestos descritos pueden existir en formas tautoméricas y se contemplan las mezclas y los tautómeros individuales separados. Además, algunos compuestos pueden presentar polimorfismo.
Cuando se ilustra un estereoisómero particular (p. ej., enantiómero, diastereómero, etc.) de un compuesto usado en los métodos descritos mediante nombre o estructura, la pureza estereoquímica de los compuestos es de al menos un 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 97 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 %. "Pureza estereoquímica" significa el porcentaje en peso del estereoisómero deseado con relación al peso combinado de todos los estereoisómeros.
En una realización, se pretende que cualquier posición ocupada por hidrógeno también incluya el enriquecimiento por deuterio sobre la abundancia natural de deuterio. Por ejemplo, se remplazan uno o más átomos de hidrógeno con deuterio en una abundancia que es al menos 3.340 veces mayor que la abundancia natural del deuterio, que es el 0,015 % (es decir, al menos el 50,1 % de incorporación de deuterio), al menos 3.500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4.000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4.500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5.000 (75 % de deuterio), al menos 5.500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6.000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6.333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6.466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6.600 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6.633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio). En una realización, el hidrógeno está presente en todas las posiciones en su abundancia natural. Los compuestos, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tal y como se describe en la presente memoria, pueden existir en formas tautoméricas y se contemplan las mezclas y los tautómeros individuales separados.
Otra realización es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden ser útiles para activar la ruta de NRF2 en una célula. En una realización, el método comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto que se proporciona en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la célula se pone en contacto in vitro o in vivo. En una realización, el contacto de la célula incluye la administración del compuesto a un sujeto.
Una realización de la invención incluye un método para activar Nrf2 en un sujeto que lo necesite, método que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, activando de esta forma Nrf2 en el sujeto. Una realización de la invención incluye un método para inhibir una proteína KEAP1 en una célula, método que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, inhibiendo de esta forma una proteína KEAP1 en la célula.
Una realización de la invención incluye un método para aumentar la capacidad de una célula de resistir un estrés, método que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aumentando de esta forma la capacidad de la célula de resistir el estrés. El estrés se selecciona del grupo que consiste en choque térmico, estrés oxidativo, estrés osmótico, daño en el ADN, nivel de sales inadecuado, nivel de nitrógeno inadecuado y nivel de nutrientes inadecuado.
Una realización de la invención incluye un método para mimetizar el efecto de la restricción de nutrientes en la célula, método que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mimetizando de esta forma el efecto de la restricción de nutrientes en la célula.
Una realización de la invención incluye un método para promover la supervivencia de una célula eucariota (p. ej., una célula de mamífero) o aumentar la duración de la vida de la célula, método que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, promoviendo se esta forma la supervivencia de la célula eucariota o aumentando la duración de la vida de la célula.
Un aspecto de la descripción incluye un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con la muerte celular en un sujeto que lo necesite, método que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tratando de esta forma la enfermedad asociada con la muerte celular en el sujeto.
Un aspecto de la descripción incluye un método para el tratamiento de una enfermedad causada por el estrés oxidativo en un sujeto que lo necesite, método que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tratando de esta forma la enfermedad causada por el estrés oxidativo en el sujeto.
Una realización de la invención incluye un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno en un sujeto que lo necesite, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad neurodegenerativa, inflamación/una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, una enfermedad isquémica fibrótica, un cáncer, envejecimiento prematuro, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad hepática, una hemoglobinopatía, talasemia (p. ej., betatalasemia) y un trastorno metabólico, en donde el método comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tratando de esta forma el trastorno en el sujeto. La hemoglobinopatía incluye anemia falciforme (SCD). En una realización, el trastorno es anemia falciforme o talasemia (p. ej., beta-talasemia). Más específicamente, el trastorno es anemia falciforme.
En una realización, la enfermedad neurodegenerativa puede seleccionarse del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD) y otras enfermedades con repetición del triplete CAG (o poliglutamina), esclerosis lateral amiotrófica (ALS; enfermedad de Lou Gehrig), enfermedad con cuerpos de Lewy difusos, corea-acantocitosis, esclerosis lateral primaria, esclerosis múltiple (MS), demencia frontotemporal, ataxia de Friedreich y epilepsia (supresión de la activación de la microglía). Más preferentemente, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson o esclerosis lateral amiotrófica.
En una realización, la enfermedad inflamatoria puede seleccionarse del grupo que consiste en colecistitis crónica, estenosis de la válvula aórtica, restenosis, una enfermedad de la piel, enfermedades pulmonares y una enfermedad de las vías respiratorias, uveítis inflamatoria, ateroesclerosis, artritis, conjuntivitis, pancreatitis, una enfermedad renal crónica (CDK), una afección inflamatoria asociada con la diabetes, una isquemia, un rechazo de trasplante, una sepsis mediada por CD14, una sepsis no mediada por CD14, síndrome de Behcet, espondilitis anquilosante, sarcoidosis y gota. En algunas realizaciones, la enfermedad de la piel se selecciona del grupo que consiste en sarpullido, dermatitis por contacto y dermatitis atópica. En una realización, la enfermedad pulmonar y enfermedad de las vías respiratorias se selecciona del grupo que consiste en síndrome de enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar, una enfermedad pulmonar intersticial, asma, tos crónica, rinitis alérgica, bronquiectasia y bronquitis. En una realización, la afección inflamatoria asociada con la diabetes se selecciona de una retinopatía diabética, una cardiomiopatía diabética y daño aórtico inducido por diabetes.
En una realización, la enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes tipo 1, esclerosis sistémica y síndrome de Sjogren. En una realización, la enfermedad intestinal inflamatoria es enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa. En una realización, la enfermedad autoinmune es diabetes tipo 1. De manera alternativa, la enfermedad autoinmune es esclerosis múltiple.
En una realización, la enfermedad isquémica fibrótica se selecciona del grupo que consiste en apoplejía, lesión pulmonar aguda, lesión renal aguda, lesión isquémica cardíaca, lesión hepática aguda y lesión isquémica del músculo esquelético.
En una realización, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de mama (p. ej., ejemplo, cáncer de mama con BRCA1 mutado), cáncer de cuello y cabeza, leucemia linfocítica crónica, cáncer de timo, carcinoma hepatocelular, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer de piel, cáncer pancreático, leucemia, cáncer de pulmón, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, linfoma, macroglobulinemia de Waldenstrom y mieloma múltiple.
En una realización, la enfermedad cardiovascular puede seleccionarse del grupo que consiste en hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistémica, arteriopatía coronaria, arteriopatía periférica y ateroesclerosis.
En una realización, la enfermedad hepática puede seleccionarse del grupo que consiste en esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad hepática alcohólica, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria.
En una realización, la hemoglobinopatía es una afección que implica una mutación en la beta-globina humana o una secuencia de control de la expresión de la misma, tal como la anemia falciforme (SCD) o beta-talasemia. La SCD surge típicamente de una mutación que sustituye timina por adenina en el sexto codón del gen de cadena beta de la hemoglobina (es decir, GAG a GTG del gen de HBB). Esta mutación causa una sustitución de glutamato a valina en la posición 6 de la cadena beta de la Hb. La Hb resultante, a la que se hace referencia como HbS, tiene las propiedades físicas de formar polímeros en condiciones desoxi. La SCD es típicamente un trastorno autosómico recesivo. Las betatalasemias son un grupo de trastornos sanguíneos hereditarios causados por una diversidad de mecanismos de mutación que producen una reducción o ausencia de la síntesis de la p-globina y conducen a la acumulación de agregados de cadenas a insolubles y sin aparear, lo que causa una eritropoyesis ineficaz, destrucción acelerada de los glóbulos rojos y anemia grave. Los sujetos con beta-talasemia presentan fenotipos variables que varían de anemia grave a individuos clínicamente asintomáticos. Las mutaciones genéticas presentes en las p talasemias son diversas y pueden estar causadas por varias mutaciones diferentes. Las mutaciones pueden implicar una sustitución de una única base o deleciones o inserciones en, cerca o en 5' del gen de la p globina. Por ejemplo, las mutaciones ocurren en las regiones promotoras que preceden a los genes de la beta-globina o causan la producción de variantes anómalas de corte y empalme.
Los ejemplos de talasemias incluyen talasemia menor, talasemia intermedia y talasemia mayor.
La talasemia menor hace referencia a talasemia donde únicamente uno de los alelos de la beta-globina tiene una mutación. Los individuos padecen típicamente anemia microcítica. La detección normalmente implica un valor de MCV menor de lo normal (<80 fL) más un aumento en la fracción de hemoglobina A2 (>3,5 %) y una disminución en la fracción de hemoglobina A (<97,5 %). Los genotipos pueden ser p+/p o p-0/p.
La talasemia intermedia hace referencia a una talasemia intermedia entre las formas mayor y menor. Los individuos afectados frecuentemente pueden tener una vida normal, pero pueden necesitar transfusiones ocasionales, p. ej., en momentos de enfermedad o embarazo, dependiendo de la gravedad de su anemia. Los genotipos pueden ser p+/p+ o p-0/p.
La talasemia mayor hace referencia a una talasemia donde ambos alelos de la beta-globina tienen mutaciones de talasemia. Esta es una anemia hipocrómica microcítica grave. Si no se trata, causa anemia, esplenomegalia y deformidades óseas graves y típicamente produce la muerte antes de los 20 años. El tratamiento consiste en transfusiones de sangre periódicas; esplenectomía si hay esplenomegalia, y tratamiento para la sobrecarga de hierro causada por las transfusiones. Es posible una cura mediante el trasplante de la médula ósea. La anemia de Cooley se denomina así por Thomas Benton Cooley. Los genotipos incluyen p+/p-0 o p-0/p-0 o p+/p+.
Si bien los portadores del rasgo de células falciformes no padecen SCD, los individuos con una copia de HbS y una copia de un gen que codifica otra variante anómala de la hemoglobina, tal como beta-talasemia HbC o Hb, tienen una forma menos grave de la enfermedad. Por ejemplo, otro defecto específico en la beta-globina causa otra variante estructural, la hemoglobina C (HbC). La hemoglobina C (abreviada como Hb C o HbC) es una hemoglobina anómala en la cual se ha producido una sustitución de un residuo de ácido glutámico con un residuo de lisina en la 6a posición de la cadena de la p-globina. Un sujeto que es doble heterocigoto para HbS y HbC (enfermedad HbSC) se caracteriza típicamente por síntomas de una gravedad clínica moderada.
Otra variante estructural común de la beta-globina es la hemoglobina E o la hemoglobina E (HbE). La HbE es una hemoglobina anómala en la cual se ha producido una sustitución de un residuo de ácido glutámico con un residuo de lisina en la 26a posición de la cadena de la p-globina. Un sujeto que es doble heterocigoto para HbS y HbE tiene el síndrome HbS/HbE, que normalmente causa un fenotipo similar a la talasemia HbS/b+, que se trata más adelante. Algunas mutaciones en el gen de la beta-globina pueden causar otras variaciones estructurales de la hemoglobina o pueden causar una deficiencia en la cantidad de p-globina producida. Estos tipos de mutaciones se denominan mutaciones de beta-talasemia.
La ausencia de beta-globina se denomina talasemia beta-cero (p-0). Un sujeto que es doble heterocigoto para HbS y talasemia p-0 (es decir, HbS/talasemia p-0) puede padecer síntomas que no se pueden distinguir clínicamente de la anemia falciforme.
Una cantidad reducida de beta-globina se denomina talasemia p-más (p+). Un sujeto que es doble heterocigoto para HbS y talasemia p+ (es decir, HbS/talasemia p+) puede tener síntomas clínicos con una gravedad de leve a moderada con variabilidad entre las diferentes etnias.
Las combinaciones poco comunes de HbS con otras hemoglobinas anómalas incluyen HbD Los Ángeles, G-Filadelfia, HbO Árabe y otras.
Nrf2 regula al alza la hemoglobina fetal que alivia algunos de los síntomas de estos trastornos. Por lo tanto, en algunas realizaciones, las composiciones descritas se usan para tratar SCD o talasemia (p. ej., beta-talasemia).
En algunas realizaciones, las composiciones y métodos descritos se usan para tratar a un sujeto con un genotipo HbS/p-0, un genotipo HbS/p+, un genotipo HBSC, un genotipo HbS/HbE, un genotipo HbD Los Ángeles, un genotipo G-Filadelfia o un genotipo abHbO Árabe.
En algunas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria se administran a un sujeto en una cantidad eficaz para tratar uno o más síntomas de anemia falciforme, una talasemia (p. ej., beta-talasemia) o un trastorno relacionado. En sujetos con anemia falciforme, o un trastorno relacionado, los cambios fisiológicos en las RBC pueden producir una enfermedad con los siguientes signos: (1) anemia hemolítica; (2) crisis vasooclusiva; y (3) lesión multiorgánica por microinfartos, incluyendo corazón, esqueleto, bazo y sistema nervioso central. La talasemia puede incluir síntomas tales como anemia, fatiga y debilidad, palidez de la piel o ictericia (coloración amarillenta de la piel), abdomen prominente con aumento del bazo y el hígado, orina oscura, anomalías en los huesos faciales y falta de crecimiento, y falta de apetito.
También es posible tratar la retinopatía debida a SCD mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto según uno cualquiera de los descritos en la presente memoria. La retinopatía falciforme sucede cuando los vasos sanguíneos de la retina son ocluidos por glóbulos rojos falciformes y la retina se vuelve isquémica, se dan factores angiogénicos en la retina. En la anemia falciforme, esto ocurre mayormente en la retina periférica, que no oscurece la visión en un principio. Finalmente, toda la retina periférica del paciente con células falciformes se ocluye y pueden producirse muchas formaciones neovasculares. La administración de un compuesto según uno cualquiera de los descritos en la presente memoria puede reducir o inhibir la formación de oclusiones en la retina periférica de un paciente con células falciformes.
En una realización, el trastorno metabólico es diabetes, obesidad, síndrome metabólico o hipertensión. En particular, la diabetes es diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 o diabetes gestacional.
Tal y como se usa en la presente memoria, los términos "sujeto" y "paciente" se pueden usar indistintamente y hacen referencia a un mamífero que necesita tratamiento, p. ej., animales de compañía (p. ej., perros, gatos y similares), animales de granja (p. ej., vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras y similares) y animales de laboratorio (p. ej., ratas, ratones, cobayas y similares). Típicamente, el sujeto es un ser humano que necesita tratamiento.
Tal y como se usa en la presente memoria, los términos "tratar" o "tratamiento" hacen referencia a la obtención de un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser terapéutico, lo que incluye lograr, parcial o sustancialmente, uno o más de los siguientes resultados: reducir parcial o totalmente el grado de la enfermedad, trastorno o síndrome; aliviar o mejorar un síntoma clínico o indicador asociado con el trastorno; y retrasar, inhibir o disminuir la probabilidad de la progresión de la enfermedad, trastorno o síndrome.
La dosis de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a un sujeto puede ser 10 pg -5.000 mg; 10 pg a 1 mg; 1 a 500 mg; o 500 a 5.000 mg.
La administración de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero comprende cualquier método de administración adecuado. La administración de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero incluye administrar un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por vía tópica, enteral, parenteral, transdérmica, transmucosal, mediante inhalación, por vía intracisternal, epidural, intravaginal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intravítrea al mamífero. La administración de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero incluye también la administración por vía tópica, enteral, parenteral, transdérmica, transmucosal, mediante inhalación, por vía intracisternal, epidural, intravaginal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica e intravítrea a un mamífero de un compuesto que se metaboliza dentro o en una superficie del cuerpo del mamífero en un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Por lo tanto, un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en la presente memoria, puede administrarse de forma sistémica, p. ej., por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Pueden estar contenidos en cápsulas de gelatina duras o blandas, se pueden comprimir en comprimidos o se pueden incorporar directamente al alimento de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en la presente memoria, puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en la forma de comprimidos que se puedan ingerir, comprimidos bucales, pastillas, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes u obleas, y similares. Dichas composiciones y preparaciones deberían contener al menos aproximadamente un 0,1 % del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y las preparaciones puede, por supuesto, variar y convenientemente puede ser entre aproximadamente un 2 y aproximadamente un 60 % del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles puede ser tal que se obtenga un nivel de dosificación eficaz.
Los comprimidos, píldoras, pastillas, cápsulas y similares pueden incluir lo siguiente: aglutinantes tales como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz y gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa y aspartamo; y un agente saborizante.
El compuesto activo también puede administrarse por vía intravenosa o intraperitoneal mediante infusión o inyección.
Las disoluciones del compuesto activo o sus sales pueden prepararse en agua, opcionalmente mezclada con un tensioactivo no tóxico.
Las formas de dosificación farmacéuticas ejemplares para inyección o infusión pueden incluir disoluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles que comprenden el ingrediente activo, que se adaptan para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables o factibles por infusión estériles. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento.
Las disoluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando el compuesto activo en la cantidad necesaria en el disolvente adecuado con diversos de los otros ingredientes listados anteriormente, según sea necesario, seguido por la esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación pueden ser las técnicas de secado en vacío y liofilización que pueden proporcionar un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las disoluciones filtradas previamente en condiciones estériles.
Los vehículos sólidos ejemplares pueden incluir sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes, glicoles y mezclas de agua-alcohol/glicol, en los cuales se pueden disolver o dispersar los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describe en la presente memoria, en niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos.
Las dosificaciones útiles de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en la presente memoria pueden determinarse comparando su actividad in vitro y su actividad in vivo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en ratones y otros animales a seres humanos se conocen en la técnica; por ejemplo, véase la Pat. de EE. UU. No. 4.938.949, que se incorpora por referencia en su totalidad.
La cantidad de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en la presente memoria, requerida para su uso en el tratamiento, puede variar no solo con la sal particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y estado del paciente y, en última instancia, puede quedar a discreción del médico o clínico tratante. Sin embargo, en general, una dosis puede encontrarse en el rango de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día.
El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en la presente memoria, se puede administrar convenientemente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, que contiene 0,01 a 10 mg o 0,05 a 1 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. En algunas realizaciones, puede ser adecuada una dosis de 5 mg/kg o menor.
La dosis deseada se puede presentar, convenientemente, en una dosis única o como dosis divididas administradas en intervalos apropiados.
El método descrito puede incluir un kit que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en la presente memoria y material instructivo que puede describir la administración de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en la presente memoria o una composición que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en la presente memoria a una célula o un sujeto. Debe interpretarse que esto incluye otras realizaciones de kits que son conocidas por los expertos en la técnica, tales como un kit que comprende un disolvente (como un disolvente estéril) para la disolución o suspensión de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en la presente memoria o una composición antes de administrar un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en la presente memoria o una composición a una célula o a un sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un ser humano.
Ejemplo
Los términos "Entl" y "Ent2" no infieren una asignación estructural en cuanto a un enantiómero o el otro. La configuración absoluta de los compuestos finales se determinó únicamente en determinados casos, tal como se describe más adelante:
Clave:
A: Configuración absoluta determinada por cristalografía por rayos x y/o dicroísmo circular.
B: Configuración absoluta asignada mediante una comparación con un compuesto de clase A o derivada de un intermedio común en la síntesis de un compuesto de clase A.
C: Configuración absoluta asignada según la bibliografía precedente.
D: Configuración absoluta desconocida.
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Ejemplo 1. Síntesis de los compuestos 12-Ent1 y 12-Ent2
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Preparación del compuesto 12-B
Se añadió el compuesto 12-A (20 g, 98 mmoles, 1,0 eq.) en 200 mL de MeOH a -5 oC a una disolución de MeONa que se preparó con 2,5 g de Na (1,1 eq.) en 100 mL de MeOH. Después de 1 hora a -5 oC, se añadió el compuesto etil vinil cetona (14,8 mL, 147,6 mmoles, 1,5 eq.) en 50 mL de MeOH gota a gota y se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a -5 oC. La TLC (PE/EA = 5/1) mostró que el material de partida permaneció y se detectó un nuevo punto. Se vertió la mezcla en 50 mL de agua, se concentró y se extrajo el residuo con EA (50 mL x 3), se secó la capa orgánica sobre Na4SO4 anhidro, se filtró y se concentró, se purificó el residuo por cromatografía (PE/EA = 30/1) en gel de sílice para proporcionar 12 g del compuesto 12-B (rendimiento ~63,5 %) como un aceite amarillo.1
1H RMN: (400 MHz, CDCb) ó: 7,35-7,23 (m, 5H), 3,56 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,61-2,40 (m, 6H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 4H), 1,57-1,51 (m, 1H), 1,34 (s, 3H).
Preparación del compuesto 12-C
Se añadió una disolución de t-BuOK (22,3 mL, 22,3 mmoles, 1,5 eq, 1 M en THF) gota a gota a una disolución del compuesto 12-B (4 g, 14,9 mmoles, 1,0 eq.) en 30 mL de THF a 0 oC. Después de 0,5 horas, se añadió MeI (1,4 mL, 22,3 mmoles, 1,5 eq.) en 10 mL de THF gota a gota a la mezcla. La mezcla se agitó a 20 oC durante 1,5 horas. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo por HPLC Prep (TFA) para proporcionar 1,8 g del compuesto impuro 12-C que contenía el subproducto conocido. Se purificó una parte alícuota de 100 mg de 12-C impuro por TLC Prep (PE/EA = 8/1) con fines de caracterización.
LCMS: (M+H: 284,2)
1H RMN: (400 MHz, CDCb) ó: 7,35-7,22 (m, 5H), 5,50 (s, 1H), 3,68 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H), 2,78-2,74 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 3H), 1,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,22 (d, J = 9,6 Hz, 6H), 1,15 (s, 3H).
Preparación del compuesto 12-D
Se añadió hidruro de litio y aluminio (161 mg, 4,2 mmoles, 1,2 eq.) en partes al compuesto 12-C (1 g, 3,5 mmoles, 1,0 eq.) en THF (20 mL) a 0 oC, luego se agitó la mezcla a 20-23 oC durante 2 horas. La TLC (PE/EA = 8/1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se inactivó la reacción mediante la adición de 0,161 mL de agua, 0,161 mL de NaOH acuoso (15 %) y 0,483 mL de agua en turnos a la mezcla de reacción. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó la torta del filtro con acetato de etilo. Se concentró el filtrado para proporcionar 940 mg del compuesto 12-D (en bruto) como un aceite amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: (M+H: 285,9)
Preparación de los compuestos 12-E y 12-F
Se añadió Pd(OH)2/C (200 mg, al 20 %, seco) a una mezcla del compuesto 12-D (940 mg, 3,3 mmoles, 1,0 eq.) y Boc2O (863 mg, 3,96 mmoles, 1,2 eq.) en EtOH (30 mL) a 20-23 oC, luego se agitó la mezcla a 20-23 oC en un balón de H2 (~15 psi) durante 18 horas. La TLC (PE/EA = 5/1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se filtró y se concentró el filtrado, se purificó el residuo por cromatografía (PE/EA = 10/1) en gel de sílice para proporcionar una mezcla de compuestos 12-E y 12-F (~750 mg).
LCMS: (M-56+H: 242,0, 240,0)
Preparación del compuesto 12-E
Se añadió Pd(OH)2/C (200 mg, al 20 %, seco) a una mezcla del compuesto 12-E y 12-F (750 mg de mezcla) en EtOH (30 mL), luego se agitó la mezcla a 22~24 oC en un balón de H2 (~15 psi) durante 3 días. Se filtró y se concentró la mezcla para proporcionar el compuesto 12-E (640 mg, rendimiento ~85 %) como un aceite ligeramente amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M-56+H: 242,0)
Preparación del compuesto 12-G
Se añadió reactivo de Dess-Martin (1,1 g, 2,589 mmoles, 1,2 eq.) en partes al compuesto 12-E (640 mg, 2,15 mmoles, 1,0 eq.) en 20 mL de DCM a 26-28 oC, luego se agitó la mezcla a esta temperatura durante 1 hora. La TLC (PE/EA = 5/1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se inactivó la reacción con NaHCO3 (ac), se extrajo con DCM (10 mL x 3), se secó sobre Na4SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía (PE/EA = 10/1) en gel de sílice para proporcionar aproximadamente 600 mg del compuesto 12-G (rendimiento 94 %) como un sólido blanco.
LCMS: (M-100+H: 195,9)
1H RMN: (400 MHz, CDCls) ó: 4,34-4,21 (m, 1H), 3,88-3,71 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,37-2,27 (m, 2H), 1,63-1,42 (m, 14H), 1,28-0,84 (m, 9H).
Preparación del compuesto 12-H
Se añadió LDA (0,37 mL, 0,74 mmoles, 2 M en THF, 1,1 eq.) gota a gota a una disolución del compuesto 12-G (200 mg, 0,68 mmoles, 1,0 eq.) en 10 mL de THF a -70 oC, después de 1 hora a esta temperatura, se añadió TsCN (135 mg, 0,74 mmoles, 1,1 eq.) en 1 mL de THF a la mezcla a -70 oC, y se agitó la mezcla a -70 oC durante 1 hora más. La TLC (PE/EA = 3/1) mostró que el material de partida permaneció y se detectó un nuevo punto. Se inactivó la reacción con 2 mL de NH4Cl, se añadieron 10 mL de agua y se extrajo la mezcla con EA (10 mL x 3). Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró, se purificó el residuo por TLC prep (PE/EA = 3/1) para proporcionar aproximadamente 60 mg del compuesto 12-H (rendimiento ~28 %) como un sólido blanco.
LCMS: (M-56+42: 306,1)
Preparación del compuesto 12-I
Se agitó una mezcla del compuesto 12-H (60 mg, 0,19 mmoles, 1,0 eq.) y DDQ (64 mg, 0,28 mmoles, 1,5 eq.) en 3 mL de tolueno a reflujo durante 2 horas. Se filtró la mezcla y el filtrado se concentró. Se purificó el residuo por TLC prep (PE/EA = 3/1) para proporcionar aproximadamente 25 mg de 12-I (rendimiento ~41,7 %).1
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,37 (s, 1H), 4,36-3,88 (m, 2H), 2,61-2,49 (m, 2H), 1,79-1,75 (m, 1H), 1,64-1,42 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,15 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 1,03 (s, 3H).
Preparación del compuesto 12-J
Se agitó el compuesto 12-I (200 mg, 0,63 mmoles, 1,0 eq) en DCM/TFA (2/0,4 mL) a ~22 oC durante 3 horas. La TLC (PE/EA = 3/1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se retiró el disolvente y se usó el residuo directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional (~350 mg en bruto).
Preparación de los compuestos 12-Entl y 12-Ent2
Se añadió trietilamina (0,53 mL, 3,78 mmoles, 6,0 eq) al compuesto en bruto 12-J (191 mg en teoría, 350 mg en bruto, 0,63 mmoles, 1,0 eq) en 2 mL de DCM, luego se añadió cloruro de acetilo (65 uL, 0,945 mmoles, 1,5 eq.) en una porción. Se agitó la mezcla a 22 °C durante 1 h bajo N2, La TLC (EA) mostró que el material de partida se había consumido por completo, se purificó la mezcla por TLC prep (EA) y se separó por SFC (Columna: A d 250 mm x 30 mm, 5 um; Condición: Neu-ETOH; Comienzo B: 25 %; velocidad de flujo: 70 mL/min) para proporcionar 12-Ent1 (40 mg, Rt = 3,416 min) y 12-Ent2 (39,3 mg, Rt = 4,095 min) como sólidos blancos. No se asignó la estereoquímica absoluta.
Datos para 12-Ent1:
HPLC: (Pureza: 98,13%)
LCMS: (M+H: 261,0)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCls) ó: 7,38 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 13,6 Hz, 0,37H), 4,56 (d, J = 12,8 Hz, 0,68H), 3,99-3,95 (m, 0,69H), 3,56 (d, J = 12,8 Hz, 0,41H), 3,04-2,95 (m, 1H), 2,37-2,34 (m, 1H), 2,10-2,06 (m, 3H), 1,88-1,84 (m, 1H), 1,63-1,59 (m, 2H), 1,19 - 1,14 (m, 6H), 1,04 (s, 3H).
Datos para 12-Ent2:
HPLC: (Pureza: 96,86 %)
LCMS: (M+H: 261,1)
SFC: (ee: 99,5 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7 ,38 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 13,2 Hz, 0,51H), 4,56 (d, J = 12,8 Hz, 0,85H), 3,97 (d, J = 13,2 Hz, 0,80H), 3,56 (d, J = 12,8 Hz, 0,61H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,37-2,10 (m, 1H), 2,07 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 1,87-1,85 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 2H), 1,19 - 1,14 (m, 6H), 1,04 (s, 3H).
Determinación de la estereoquímica absoluta de 12-Ent1:
Se determinó la estereoquímica absoluta mediante un estudio de dicroísmo circular vibratorio llevado a cabo por Biotools, Inc. (Jupiter, FL). También se determinó la estereoquímica absoluta de 12-Ent1 mediante difracción de rayos X de cristal único llevado a cabo por Crystallographic Resources, Inc. (Dewitt MI). Sobre la base de la concordancia de ambos métodos, se determinó que 12-Ent1 es como se muestra a continuación:
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000043_0001
Se separó el compuesto racémico 12-J por SFC (Columna: C2250 mm x 30 mm, 10 um; Condición: Base-MeOH; comienzo B: 45 %; velocidad de flujo: 80 mL/min) para proporcionar 12-JEnt1 (51,9 mg, Rt = 6,15 min) y 44,9 mg de 12-JEnt2 (44,9 mg, Rt = 7,78 min) como sólidos amarillos. No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 12-JEnt1
HPLC: (Pureza: 97,78 %)
LCMS: (M+1: 219,1)
SFC: (99,63 %)
1H RMN: (400 MHz, MeOD-d4) ó: 7,75 (s, 1H), 3,44 (d, J = 39,2 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,08-3,02 (m, 2H), 2,25-2,21 (m, 1H), 1,97-1,92 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
Datos para 12-JEnt2:
HPLC: (Pureza: 94,56 %)
LCMS: (M+1: 219,1)
SFC: (98,87 %)
1H RMN: (400 MHz, MeOD-d4) ó: 7,75 (s, 1H), 3,53-3,47 (m, 1H), 3,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
A modo de alternativa a la síntesis racémica, es posible usar una síntesis enantioselectiva para proporcionar los intermedios enantioenriquecidos del esquema 12,
Síntesis del intermedio enantioenriquecido 12-G
Figure imgf000043_0002
Preparación del compuesto 12-K
A una disolución del compuesto 12-A (100 g, 0,49 moles, 1,0 eq) en tolueno (1L) se añadió (S)-1-feniletanamina (72 g, 0,59 moles, 1,2 eq) a 18 oC en una porción y se ajustó con un Dean-Stark. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 20 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 12-K (175 g), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 12-L Ent1
A una disolución del compuesto 12-K (175 g, 0,57 moles, 1,0 eq) en 1,5 L de THF anhidro se añadió EVK (58 g, 0,69 moles, 1,2 eq). Después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 días bajo nitrógeno. Se retiraron los disolventes. Se añadió HCl 1 N (50 mL) al aceite residual. Se diluyó la mezcla con agua (100 mL), se extrajo con EA (200 mL x 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 12-L-Ent1 (205 g), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 12-B Ent1
Se llevaron a cabo las reacciones en dos lotes y se combinó la preparación.
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2L que contenía 600 mL de metanol en un baño de hielo/agua se añadió sodio (8,05 g, 1,0 eq) por partes. Se añadió el compuesto 12-L Ent1 (100 g, 0,35 moles, 1,0 eq) como una disolución en 500 mL de metanol. Se calentó la reacción hasta 55 oC durante 5h. La TLC (PE/EA=5:1) mostró que el compuesto 12-L Ent1 se había consumido por completo. Se acidificó la mezcla para lograr pH = 7-9 en un baño de hielo y se concentró para proporcionar el residuo, que se diluyó en agua (400 ml) y se extrajo con EA (300 mL x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (300 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA=50:1-30:1-5:1) para proporcionar el compuesto 12-B Ent1 (83 g, rendimiento del 80 %) como un aceite amarillo pálido. (nota: purificación doble). Se evaluó la enantiopureza en esta etapa usando SFC quiral. Se halló que el ee era 86,3 %: Columna: Chiralcel OJ-3 150*4,6mm D.I. 3um, fase móvil: A: CO2; B:etanol (DeA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5min y se mantuvo a 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2,5 mL/min. Temp. columna: 35 0C. El Rt para 12-B Ent1 es 2,79 min. El Rt para 12-B Ent2 es 2,54 min en esas condiciones.
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,34 - 7,24 (m, 5H), 3,55 - 3,49 (m, 1H), 3,34 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,07 - 2,86 (m, 2H), 2,69 - 2,29 (m, 7H), 1,67 (s, 3H), 1,52 - 1,46 (m, 1H), 1,29 (s, 3H).
El compuesto 12-G-Ent1 se puede obtener a partir de 12-B Ent1 siguiendo la misma secuencia usada para el racemato descrita en el esquema 12, Los intermedios enriquecidos del esquema 12 en el enantiómero opuesto se pueden obtener como anteriormente empezando a partir de (R)-1 -feniletanamina.
Ejemplo 2, Síntesis de los compuestos 13-Entl y 13-Ent2
Figure imgf000044_0001
Se agitó una mezcla del compuesto racémico 12-J (480 mg en bruto, 1,45 mmoles, 1,0 eq) y (CH2 0 )n (217 mg, 7,25 mmoles, 5,0 eq.) en HCO2H (5 mL) a 90 oC durante 1,5 horas. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se retiró el disolvente en vacío y luego se ajustó a un pH de 9 ~ 10 con NaHCO3 (sat). Se extrajo la fase acuosa con DCM (10 mL x 4) y se secó la capa orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante TLC prep (Ea ) para proporcionar aproximadamente 120 mg del compuesto racémico que se separó por SFC (Columna: C2 250 mm x 30 mm, 10 um; Condición: Base-ETOH; comienzo B: 15 %; velocidad de flujo: 60 ml/min) para proporcionar 13-Ent1 (36,9 mg, Rt = 3,42 min) y 13-Ent2 (19,9 mg, Rt = 3,75 min) como sólidos amarillos. No se definió la estereoquímica absoluta.
Datos para 13-Ent1:
HPLC: (Pureza: 98,24 %)
LCMS: (M+1: 233,1)
SFC: (ee: 99,76 %)
1H RMN: (400 MHz, MeOD-d4) ó: 7,69 (s, 1H), 3,06 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,04 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,85-1,65 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,38 (s, 1H), 3,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,96 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,79 (dd, J = 2,4, 12,0 Hz, 1H), 1,66-1,57 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).
Datos para 13-Ent2:
HPLC: (Pureza: 96,37 %)
LCMS: (M+1: 233,1)
SFC: (ee: 99,1%)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 6: 7,39 (s, 1H), 3,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,92 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 1,91-1,71 (m, 1H), 1,66-1,59 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
1H RMN: (400 MHz, MeOD-d4) 6: 7,69 (s, 1H), 3,05 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,98 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,78-1,64 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).
Ejemplo 3. Síntesis de los compuestos 14-Ent1 y 14-Ent2
Figure imgf000045_0001
A una disolución del compuesto 12-J (racémico, 500 mg en bruto con una pureza de aproximadamente el 40 %, 0,91 mmoles, 1,0 eq) y TEA (458 mg, 4,58 mmoles, 5,0 eq), en DCM (5 mL) se añadió cloruro de benzoilo (192 mg, 1,37 mmoles, 1,5 eq) a 25 oC durante 1,5 h. Se agitó la mezcla de reacción a 25 oC durante 2 horas. La TLC (PE:EA = 2:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se inactivó la mezcla con NaHCO3 saturado (30 mL) y se extrajo con DCM (20 mL x 2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado en vacío para proporcionar el residuo, que se purificó por HPLC prep (ácido, Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 um, agua (HCl al 0,05 %)-ACN como fase móvil, de 41-61 %, velocidad de flujo: 25 mL/min) para proporcionar el producto racémico (120 mg, rendimiento: 41 %) como un sólido blanco. Separación adicional por SFC (columna: AD (250 mm x 30 mm, 5 um), condición: Base-EtOH) para proporcionar los enantiómeros 14-Ent1 (Rt = 3,576 min, 56,7 mg) y 14-Ent2 (Rt = 4,337 min, 55,3 mg), ambos como sólido blanco. No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 14-Ent1
1H-RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6: 7,55 - 7,30 (m, 6H), 5,12 - 4,62 (m, 1H), 4,08-3,52 (m, 1H), 3,12-2,52 (m, 2H), 1,94 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,72 (br, s., 1H), 1,58 (br, s., 3H), 1,32 (br, s., 1H), 1,21 (br, s., 3H), 1,09 (s, 3H). HPLC: (Pureza: 96,82 %).
SFC: (ee 98,65 %).
LCMS: (M+H: 323,0).
Datos para 14-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDC13) 6: 7,59 - 7,30 (m, 6H) 5,16-4,64 (m, 1H) 4,06 - 3,52 (m, 1H), 3,14 - 2,55 (m, 2H), 1,95 (d, J = 12,1 Hz, 1H) 1,72 (br, s., 1 H) 1,59 (br, s., 3 H) 1,32 (br, s., 1 H) 1,21 (br, s., 3 H) 1,09 (s, 3 H)
HPLC: (Pureza: 94,81 %).
SFC: (ee: 99 %).
LCMS: (M+H: 323,0).
Ejemplo 4. Síntesis de los compuestos 15-Ent1 y 15-Ent2
Figure imgf000046_0003
Figure imgf000046_0001
A una disolución del compuesto 12-J (500 mg racémico en bruto con una pureza de aproximadamente el 40 %, 0,91 mmoles, 1,0 eq) y TEA (458 mg, 4,58 mmoles, 5,0 eq), en DCM (5 mL) se añadió cloruro de metanosulfonilo (156 mg, I , 37 mmoles, 1,5 eq) a 25 oC durante 1,5 h. Se agitó la mezcla de reacción a 25 oC durante 2 horas. La TLC (PE:EA = 1:2) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se inactivó la mezcla con NaHCO3 saturado acuoso (30 mL) y se extrajo con DCM (20 mL x 2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado en vacío para proporcionar el residuo, que se purificó por TLC prep (PE:EA = 1:3) para proporcionar un producto racémico (120 mg, rendimiento; 45 %) como un sólido blanco. Separación adicional por SFC (columna: AD (250 mm x 30 mm, 5 um), condición: Base-EtOH) para proporcionar el enantiómero 15-Ent1 (19224-130-1, Rt = 3,764 min, 21,7 mg) y 15-Ent2 (19224-130-2, Rt = 4,591 min, 21,5 mg) ambos como sólido blanco. No se asignó la estereoquímica absoluta.
Datos para 15-Ent1
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó: 7,39 (s, 1H) 4,07 - 4,02 (m, 1H), 3,65 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,70 (td, J = 11,5, 2,74 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,92 - 1,73 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,13 (s, 3H). HPLC: (Pureza: 99,24 %).
SFC: (ee 98,02 %).
LCMS: (M+H: 297,2).
Datos para 15-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,39 (s, 1H), 4,04 - 4,01 (m, 1H), 3,65 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,70 (td, J = I I , 5, 2,74 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,90 - 1,72 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 97,43 %).
SFC: (ee: 96,82 %).
LCMS: (M+H: 297,1).
Ejemplo 5. Síntesis de los compuestos 16-Entl y 16-Ent2
Figure imgf000046_0002
A una disolución de 12-J (racémico, 500 mg en bruto, pureza de aproximadamente el 40 %, 0,91 mmoles, 1,0 eq) y TEA (458 mg, 4,58 mmoles, 5,0 eq) en DCM (5 mL) se añadió cloruro de bencenosulfonilo (241 mg, 1,37 mmoles, 1,5 eq) a 0 oC. La mezcla de reacción se agitó a 25 oC durante 2 horas. La TLC (PE:EA = 1:2) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se inactivó la mezcla con NaHCO3 saturado acuoso (30 mL) y se extrajo con DCM (20 mL x 2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado en vacío para proporcionar el residuo, que se purificó por TLC prep (PE:EA = 1:1) para proporcionar el producto (180 mg, racemato, rendimiento; 55 %) como un sólido blanco. Separación adicional por SFC (columna: AD (250 mm x 30 mm, 5 um), condición: Base-EtOH) para proporcionar el enantiómero 16-Ent1 (Rt = 4,425 min, 84,8 mg) y 16-Ent2 (Rt = 7,961 min, 43,1 mg), ambos como sólidos blancos. No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 16-Ent1
1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8: 7,75 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 1H), 3,65 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,26 (td, J = 11,7, 3,13 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,91 -1,85 (m, 1H), 1,68 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 95,59 %).
SFC: (ee: 100 %).
LCMS: (M+H: 359,1).
Datos para 16-Ent2
1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,76 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 4,07 - 4,01 (m, 1H), 3,65 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,26 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,91 - 1,85 (m, 1H), 1,73 - 1,61 (m, 2 H), 1,43 (s, 3H), 1,17 (s, 3H) 1,11 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 97,01 %).
SFC: (ee: 99,78 %).
LCMS: (M+H: 359,1).
Figure imgf000047_0001
A una disolución del compuesto 12-J (racemato, 500 mg, en bruto, pureza de aproximadamente el 40 %, 0,91 mmoles, 1,0 eq) y TEA (458 mg, 4,58 mmoles, 5,0 eq) en DCM (5 mL) se añadió (bromometil)benceno (186 mg, 1,01 mmoles, 1,2 eq) a 25 oC. La mezcla de reacción se agitó a 25 oC durante 18 horas. La LCMS mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se inactivó la mezcla con agua (15 mL) y se extrajo con DCM (10 mL x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado en vacío para proporcionar el residuo, que se purificó por HPLC prep (Phenomenex Gemini C18250 x 21,2 mm x 5 um, agua con 10 mM de NH4HCO3-ACN como fase móvil, de 53-83 %, velocidad de flujo 25 ml/min) para proporcionar el producto (racémico, 100 mg, rendimiento 35 %) como un aceite incoloro. Separación adicional por SFC (columna: OJ 250 mm x 30 mm, 5 um, condición: Base-EtOH) para proporcionar los dos enantiómeros 17-Ent1 (Rt = 2,907 min, 29,4 mg) y 17-Ent2 (Rt = 3,433 min, 35,4 mg) ambos como aceites incoloros.
Datos para 17-Ent1
1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,35 - 7,23 (m, 6H), 3,59 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,87 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,76 - 1,67 (m, 1H), 1,68 - 1,63 (m, 1H) 1,55 (dd, J = 12,5, 2,4 Hz, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (ee: 99,5 %).
LCMS: 19224-138-1C (M+H: 308,9).
Datos para 17-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 8: 7,35 - 7,23 (m, 6H), 3,59 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,80 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,76 - 167 (m, 1H), 1,68 - 1,63 (m, 1H) 1,56 (dd, J = 12,5, 2,4 Hz, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (ee: 99,64 %).
LCMS: (M+H: 309,0).
Ejemplo 7. Síntesis de los compuestos 18-Entl y 18-Ent2
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000048_0001
Se agitó una disolución de TEA (458 mg, 4,58 mmoles, 5,0 eq), HATU (522 mg, 1,37 mmoles, 1,5 eq) y ácido ciclohexanocarboxílico (176 mg, 1,37 mmoles, 1,5 eq) en DCM (5 mL) a 25 oC durante 1,5 h. Se añadió el compuesto 12-J (racémico, 500 mg en bruto, pureza de aproximadamente el 40 %, 0,91 mmoles, 1,0 eq) en DCM (2 mL) a la mezcla anterior gota a gota a 25 oC. La mezcla de reacción se agitó a 25 oC durante 18 horas. La TLC (PE:EA = 2:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se inactivó la mezcla con NaHCO3 saturado (30 mL) y se extrajo con DCM (20 mL x 2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado en vacío para proporcionar el residuo, que se purificó por TLC prep (PE:EA = 1:1) para proporcionar el producto racémico (100 mg, rendimiento: 32 %) como un sólido blanco. Separación adicional por SFC (columna: AD 250 mm x 30 mm, 5 um, condición: Base-EtOH) para proporcionar los enantiómeros 18-Ent1 (Rt = 4,347 min, 18,2 mg) y 18-Ent2 (19224-138-2, Rt = 4,983 min, 17,2 mg), ambos fueron sólidos blancos. No se definió la estereoquímica absoluta.
Datos para 18-Ent1
1H-RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó: 7,49 (s, 1H), 4,96 - 4,57 (m, 1H), 4,25 - 4,21 (m, 1H), 3,08 - 2,97 (m, 1H), 2,59 - 2,38 (m, 2H), 1,98 - 1,74 (m, 5H), 1,62 - 1,51 (m, 5H), 1,35 - 1,23 (m, 7H), 1,18 (s, 2H), 1,11 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (ee: 96,08 %).
LCMS: (M+H: 329,1).
Datos para 18-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,49 (s, 1H), 4,98 - 4,51 (m, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 1H), 3,08 - 2,97 (m, 1H), 2,59 - 2,38 (m, 2H), 1,97 - 1,74 (m, 5H), 1,62 - 1,49 (m, 5H), 1,35- 1,23 (m, 7H), 1,18 (s, 2H), 1,11 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 94,14 %).
SFC: (ee: 98,32 %).
LCMS: (M+H: 329,1).
Ejemplo 8. Síntesis de los compuestos 19-Entl y 19-Ent2
Figure imgf000048_0002
Se agitó una disolución de TEA (458 mg, 4,58 mmoles, 5,0 eq), HATU (522 mg, 1,37 mmoles, 1,5 eq) y ácido butírico (120 mg, 1,37 mmoles, 1,5 eq) en DCM (5 mL) a 25 oC durante 1,5 h. Se añadió el compuesto 12-J (500 mg en bruto, racémico, pureza de aproximadamente el 40 %, 0,91 mmoles, 1,0 eq) en DCM (2 mL) a la mezcla anterior gota a gota a 25 oC. La mezcla de reacción se agitó a 25 oC durante 18 horas. La TLC (PE:EA = 2:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se inactivó la mezcla con NaHCO3 saturado (30 mL) y se extrajo con DCM (20 mL x 2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado en vacío para proporcionar el residuo, que se purificó por TLC prep (PE:EA = 1:1) para proporcionar un producto racémico (200 mg, rendimiento; 60%) como un sólido blanco. Separación adicional por SFC (columna: AD (250 mm x 30 mm, 5 um), condición: Base-EtOH) para proporcionar el enantiómero 19-Ent1 (Rt = 3,621 min, 81,7 mg) y 19-Ent2 (Rt = 4,392 min, 96,8 mg), ambos como sólido blanco. No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 19-Ent1:
1H RMN (400 MHz, CDCla) ó: 7,51- 7,45 (m, 1H), 4,65 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,13 - 3,53 (m, 1H), 3,15 - 2,93 (m, 1H), 2,50 -2,24 (m, 3H), 1,95 -1, 85 (m, 1H), 1,77 - 1,65 (m, 4H), 1,24 (br. s., 4H), 1,20 (s, 2H), 1,11 (s, 3H), 1,05 - 0,88 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (ee: 100 %).
LCMS: (M+H: 289).
Datos para 19-Ent2:
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,51- 7,45 (m, 1H), 4,66 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,13 - 3,51 (m, 1H), 3,12 - 2,90 (m, 1H), 2,50 -2,24 (m, 3H), 1,95 -1, 85 (m, 1H), 1,77 - 1,65 (m, 4H), 1,25 (br. s., 4H), 1,20 (s, 2H), 1,11 (s, 3H), 1,05 - 0,88 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (ee: 99,8 %).
LCMS: (M+H: 289).
Figure imgf000049_0001
Se agitó una mezcla de ácido ciclopropanocarboxílico (203 mg, 2,35 mmoles, 1,2 eq.), HATU (1,1 g, 2,94 mmoles, 1,5 eq.) y TEA (595 mg, 5,88 mmoles, 3,0 eq.) en DCM (5 mL) a 20 oC durante 1 h. Luego se añadió el compuesto 12-J (500 mg,1,96 mmoles, 1,0 eq). Se agitó la mezcla a 20 oC durante 16 h. La LCMS mostró que se había completado la reacción. La mezcla se combinó con el lote 19243-114-1 y se elaboró en conjunto. Se purificó la mezcla por TLC prep (PE/EA = 1/1) para proporcionar el producto (200 mg, racemato, rendimiento del 44,0 %) como un sólido blanco. Los enantiómeros se separaron por SFC (fase móvil: CO2/EtOH supercrítico (NH3.H2O al 0,1 %); Columna: Chiralpak OD (250 mm x 30 mm, 10um); Longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar 20-Ent1 (Rt = 4,306 min, 76,3 mg, rendimiento del 38,15 %) como un sólido blanco y 20-Ent2 (Rt = 6,013 min, 63,3 mg, rendimiento del 31,65 %) como sólidos blancos. No se determinó la estereoquímica absoluta para ninguno de los enantiómeros.
Datos para 20-Ent1:
LCMS: (M+H: 287,2)
HPLC: (96,08 % de pureza)
SFC: (ee %: 100 %)
1HRMN: (400 MHz, CDCta) ó: 7,48 (s., 1H), 4,89 (br, s, 1H), 4,62 (br, s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 4,05 (br, s, 1H), 3,10 (br. s, 1H), 2,57 - 2,43 (m, 1H), 2,01 - 1,93 (m, 1H), 1,73 - 1,66 (m, 1H), 1,34 - 1,16 (m, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,00 (s., 2H), 0,82 (s., 2H).
Datos para 20-Ent2:
LCMS: (M+H: 287,1)
HPLC: (99,48 % de pureza)
SFC: (ee %: 100 %)
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 8: 7,48 (s., 1H), 4,89 (br, s, 1H), 4,62 (br, s, 1H), 4,47 (br, s, 1H), 4,05 (br, s, 1H), 3,10 (br, s, 1H), 2,58 - 2,42 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,80 (s., 1H), 1,30 - 1,16 (m, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,00 (s., 2H), 0,82 (s., 2H).
Ejemplo 10. Síntesis de los compuestos 21-Ent1 y 21-Ent2
Figure imgf000050_0001
Se agitó una mezcla de ácido oxetan-3-carboxílico (78 mg, 0,76 mmoles, 1,2 eq.); HATU (395 g, 0,95 mmoles, 1,5 eq.) y TEA (191 mg, 1,89 mmoles, 3,0 eq.) en DCM (5 mL) a 20 oC durante 1 h. Luego se añadió el compuesto 12-J (200 mg racemato, 0,63 mmoles, 1,0 eq). Se agitó la mezcla a 20 oC durante 16 h. La LCMS mostró que se había completado la reacción. Se purificó la mezcla por TLC prep (EtOAc) para proporcionar el producto racémico (60 mg, rendimiento del 31,3 %) como un aceite amarillo que se separó adicionalmente por SFC (fase móvil: CO2/MeOH supercrítico con NH3.H2O al 0,1 %; Columna: Chiralpak OD (250mm*30mm, 10 um); longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar el enantiómero único 21-Ent1 (Rt = 5,034 min, 8,0 mg, rendimiento del 13,3 %) como un sólido blanco y un enantiómero único 21-Ent2 (Rt = 5,754 min, 7,6 mg, rendimiento del 12,7 %) como un sólido blanco. No se determinó la estereoquímica absoluta para ninguno de los enantiómeros.
Datos para 21-Ent1
LCMS: (M+H: 303,2)
HPLC: (98,95 % de pureza)
SFC: (ee %: 99,64 %)
1HRMN: (400 MHz, MeOD) 8: 7,81 (s, 0,58H), 7,73 (s, 0,34H), 4,88 - 4,72 (m, 4H), 4,53 (d, J = 12,6 Hz, 0,74H), 4,36 -4,26 (m, 1H), 3,63 (d, J = 11,8 Hz, 0,77H), 3,43 (d, J = 12,0 Hz, 0,44H), 3,09 - 2,93 (m, 1H), 2,60 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,77 - 1,63 (m, 2H), 1,25 - 1,19 (m, 5H), 1,17 (s, 1H), 1,09 (s, 3H).
Datos para 21-Ent2
LCMS: (M+H: 303,2)
HPLC: (98,32 % de pureza)
SFC: (ee %: 100 %)
1HRMN: (400 MHz, MeOD) 8: 7,81 (s, 0,6H), 7,73 (s, 0,35H), 4,88 - 4,72 (m, 4H), 4,53 (d, J = 12,6 Hz, 0,7H), 4,32 -4,22 (m, 1H), 3,63 (d, J = 13,6 Hz, 0,75H), 3,43 (d, J = 13,0 Hz, 0,48H), 3,08 - 2,95 (m, 1H), 2,60 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 1,24 - 1,19 (m, 5H), 1,17 (s, 1H), 1,09 (s, 3H).
Figure imgf000051_0001
Se agitó una mezcla de ácido 2-metoxiacético (137 mg, 1,52 mmoles, 1,2 eq.); HATU (724 g, 1,91 mmoles, 1,5 eq.) y TEA (386 mg, 3,81 mmoles, 3,0 eq.) en DCM (5 mL) a 30 oC durante 1 h. Luego se añadió el compuesto 12-J (400 mg racemato, 1,27 mmoles, 1,0 eq). Se agitó la mezcla a 30 oC durante 16 h. La LCMS mostró que se había completado la reacción. Se purificó la mezcla por TLC prep (EtOAc) para proporcionar el producto racémico (200 mg, rendimiento del 54,2 %) como un sólido marrón. Se separó el producto obtenido por SFC (fase móvil: CO2/EtOH supercrítico con NH3.H2O al 0,1 %; Columna: Chiralpak OD (250mm*30mm, 5um); longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar el enantiómero único 22-Ent1 (Rt = 4,001 min, 38,3 mg, rendimiento del 19,2 %) como un sólido blanco y el enantiómero único 22-Ent2 (Rt = 4,631 min, 35,1 mg, rendimiento del 19,2 %) como un sólido blanco. No se determinó la estereoquímica absoluta para ninguno de los enantiómeros.
Datos para 22-Ent1:
MS: (M+H: 291,17)
HPLC: (93,64 % de pureza)
SFC: (ee %: 96,35 %)
1HRMN: (400 MHz, CDCla, T = 40 °C) ó: 7,48 - 7,38 (m, 1H), 4,83 (br, s., 0,45H), 4,58 (d, J = 12,0 Hz, 0,82H), 4,30 -4,02 (m, 3H), 3,86 (d, J = 9,4 Hz, 0,44H), 3,45 (s, 3H), 3,07 - 2,91 (m, 1H), 2,61 - 2,44 (m, 1H), 1,94 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,80 - 1,64 (m, 2H), 1,31 - 1,19 (m, 6H), 1,12 (s, 3H).
Datos para 22-Ent2:
MS: (M+H: 291,17)
HPLC: (93,40 % de pureza)
SFC: (ee %: 97,73 %)
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,50 - 7,41 (m, 1H), 4,83 (d, J = 12,8 Hz, 0,43H), 4,57 (d, J = 12,6 Hz, 0,8H), 4,29 - 4,19 (m, 0,8H), 4,17 - 4,04 (m, 2H), 3,83 (d, J = 12,6 Hz, 0,47H), 3,51 - 3,36 (m, 3H), 3,07 - 2,93 (m, 1H), 2,60 - 2,44 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 1H), 1,82 - 1,66 (m, 2H), 1,31 - 1,17 (m, 6H), 1,11 (s, 3H).
Ejemplo 12, Síntesis de los compuestos 23-Entl y 23-Ent2
Figure imgf000051_0002
Se agitó una mezcla de ácido nicotínico (187 mg, 1,52 mmoles, 1,2 eq.), HATU (724 g, 1,91 mmoles, 1,5 eq.) y TEA (386 mg, 3,81 mmoles, 3,0 eq.) en DCM (5 mL) a 30 oC durante 1 h. Luego se añadió el compuesto 12-J (400 mg de racemato, 1,27 mmoles, 1,0 eq). Se agitó la mezcla a 30 oC durante 16 h. La LCMS mostró que se había completado la reacción. Se purificó la mezcla por TLC prep (EtOAc) para proporcionar el producto racémico (230 mg, rendimiento del 60 %) como un sólido amarillo. Se separó el producto obtenido por SFC (fase móvil: CO2/MeOH supercrítico con NH3.H2O al 0,1 %; Columna: Chiralpak OD (250mm*30mm, 5um); longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar el enantiómero único 23-Ent1 (Rt = 4,928 min, 70,4 mg, rendimiento del 30,6 %) como un sólido blanco y el enantiómero único 23-Ent2 (Rt = 7,154 min, 63,5 mg, rendimiento del 27,6 %) como un sólido blanco.
Datos para 23-Ent1
MS: (M+H: 324,16)
HPLC: (98,83 % de pureza)
SFC: (ee %: 99,76 %)
1HRMN: (400 MHz, DMSO_d6, T = 80 °C) ó: 8,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,98 (br, s., 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 4,03 (br, s, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,05 - 2,96 (m, 1H), 2,11 (dd, J = 2,8, 12,6 Hz, 1H), 1,83-1,65 (m, 1H), 1,60 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,23 - 1,12 (m, 6H), 1,04 (s, 3H).
Datos para 23-Ent2:
MS: (M+H: 324,16)
HPLC: (98,39 % de pureza)
SFC: (ee %: 100 %)
1HRMN: (400 MHz, DMSO_d6) ó: 8,66 - 8,58 (m, 2H), 8,17 (s., 0,5H), 7,96 - 7,74 (m, 1,5H), 7,50 (dd, J = 5,2, 7,4 Hz, 1H), 4,74 - 4,52 (m, 1H), 3,71 - 3,49 (m, 1H), 3,18 - 3,03 (m, 1H), 2,80 - 2,62 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,85 - 1,59 (m, 1,6H), 1,51 (d, J = 11,6 Hz, 0,75H), 1,33 - 0,72 (m, 9H).
Ejemplo 13. Síntesis de los compuestos 24-Entl y 24-Ent2
Figure imgf000052_0001
Se agitó una mezcla de ácido pirimidina-5-carboxílico (189 mg, 1,52 mmoles, 1,2 eq.); HATU (724 g, 1,91 mmoles, 1,5 eq.) y TEA (386 mg, 3,81 mmoles, 3,0 eq.) en DCM (5 mL) a 30 oC durante 1 h. Luego se añadió el compuesto 12-J (400 mg, 1,27 mmoles, 1,0 eq). Se agitó la mezcla a 30 oC durante 16 h. La LCMS mostró que se había completado la reacción. Se purificó la mezcla por TLC prep (EtOAc) para proporcionar el producto en bruto (200 mg, en bruto). Se volvió a purificar por HPLC prep (fase móvil A: agua con ácido fórmico al 0,225 %, fase móvil B: acetonitrilo; Columna: Phenomenex Synergi C18 100*21,2mm*4um, longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar el producto racémico (100 mg, rendimiento del 24,3 %) como un sólido blanco. Se separó el producto obtenido por SFC (fase móvil: CO2/EtOH supercrítico con NH3.H2O al 0,1 %; Columna: Chiralpak OD (250mm*30mm, 5um); longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar el enantiómero único 24-Ent1 (Rt = 5,350 min, 34,7 mg, rendimiento del 34,7 %) como un sólido blanco y el enantiómero único 24-Ent2 (Rt = 7,285 min, 25,9 mg, rendimiento del 25,9 %) como un sólido amarillo claro.
Datos para 24-Ent1:
LCMS: (M+H: 325,2)
HPLC: (94,84 % de pureza)
SFC: (ee %: 98,71 %)
1HRMN: (400 MHz, DMSO_d6) ó: 9,29 (s, 1H), 8,99 - 8,80 (m, 2H), 8,17 (s., 0,53H), 7,88 (s., 0,36H), 4,74 - 4,46 (m, 1H), 3,71 - 3,68 (m, 1H), 3,38 -3,12 (m, 1H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,19 - 2,04 (m, 1H), 1,84 - 1,49 (m, 2H), 1,29 - 0,84 (m, 9H).
Datos para 24-Ent2:
LCMS: (M+H: 325,2)
HPLC: (100 % de pureza)
SFC: (ee %: 100 %)
1HRMN: (400 MHz, DMSO_d6) 6: 9,25 (s., 1H), 8,94 - 8,77 (m, 2H), 8,13 (s., 0,62H), 7,84 (s., 0,35H), 4,69 - 4,50 (m, 1H), 3,67 - 3,52 (m, 1H), 3,17 - 3,01 (m, 1H), 2,80 - 2,66 (m, 1H), 2,19 - 2,04 (m, 1H), 1,84 - 1,49 (m, 2H), 1,29 - 0,84 (m, 9H).
Figure imgf000053_0001
Se agitó una mezcla de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (192 mg, 1,52 mmoles, 1,2 eq.); HATU (724 g, 1,91 mmoles, 1,5 eq.) y TEA (385 mg, 3,81 mmoles, 3,0 eq.) en d Cm (5 mL) a 30 oC durante 1 h. Luego se añadió el compuesto 12-J (400 mg racemato, 1,27 mmoles, 1,0 eq). Se agitó la mezcla a 30 oC durante 16 h. La LCMS mostró que se había completado la reacción. Se purificó la mezcla por HPLC prep (fase móvil A: agua con ácido fórmico al 0,225 %, fase móvil B: acetonitrilo; Columna: Phenomenex Synergi C18 100*21,2mm*4um, longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar el producto racémico (200 mg, rendimiento del 48,3 %) como un sólido amarillo. Se separó el producto obtenido por s Fc (fase móvil: CO2/EtOH supercrítico con NH3.H2O al 0,1 %; Columna: Chiralpak OD (250mm*30mm, 5um); longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar el enantiómero único 25-Ent1 (Rt = 3,976 min, 59,0 mg, rendimiento del 29,5 %) como un sólido blanco y el enantiómero único 25-Ent2 (Rt = 5,133 min, 50 mg, rendimiento del 25,0 %) como un sólido blanco. No se determinó la estereoquímica absoluta para ninguno de los enantiómeros.
Datos para 25-Ent1:
LCMS: (M+H: 327,2)
HPLC: (95,04 % de pureza)
SFC: (ee %: 99,23 %)
1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 6: 8,15 - 8,02 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 4,50 - 4,19 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,97 (br, s., 2H), 2.09 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 1,70 (br, s., 1H), 1,58 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,18 - 1,05 (m, 6H), 1,00 (s, 3H).
Datos para 25-Ent2:
LCMS: (M+H: 327,2)
HPLC: (95,45 % de pureza)
SFC: (ee %: 100 %)
1HRMN: (400 MHz, DMSO_d6) 6: 8,15 - 8,00 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 4,48 - 4,22 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,96 (br, s., 2H), 2.09 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,77 - 1,66 (m, 1H), 1,58 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,18 - 1,05 (m, 6H), 1,00 (s, 3H).
Figure imgf000054_0001
eq) en DCM (2 mL) se añadió cloruro de propionilo (88 mg, 0,95 mmoles, 1,5 eq.) gota a gota. Se agitó la mezcla a 10 oC durante 30 min. La LCMS mostró que se había completado la reacción. Se purificó la mezcla por TLC prep (EtOAc) para proporcionar el racemato (80 mg, rendimiento del 47,1 %) como una goma marrón. Se separó el compuesto por SFC (fase móvil: CO2/EtOH supercrítico; Columna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar 26-Ent1 (Rt = 3,548 min, 35,7 mg, rendimiento del 44,6 %) como un sólido blanco y 26-Ent2 (Rt = 4,420 min, 33,1 mg, rendimiento del 41,4 %) como un sólido blanco. No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 26-Ent1:
HPLC: (Pureza: 100,0 %)
LCMS: (M+H: 275,1)
SFC: (ee: 99,28 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó = 7,51 - 7,41 (m, 1H), 4,94 (m, 0,4H), 4,65 (m, 0,8H), 4,09 (m, 0,7H), 3,68 (m, 0,4H), 3.08 - 2,95 (m, 1H), 2,52 - 2,33 (m, 3H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,32 - 1,15 (m, 9H), 1,11 (s, 3H). Datos para 26-Ent2:
HPLC: (Pureza: 100,00 %)
LCMS: (M+H: 275,2)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó = 7,51 - 7,41 (m, 1H), 4,94 (m, 0,4H), 4,65 (m, 0,8H), 4,09 (m, 0,7H), 3,68 (m, 0,4H), 3.08 - 2,95 (m, 1H), 2,52 - 2,33 (m, 3H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,32 - 1,15 (m, 9H), 1,11 (s, 3H). Ejemplo 16. Síntesis del compuesto 27-Ent1 y 27-Ent2
Figure imgf000054_0002
(2 mL) se añadió cloruro de isobutirilo (101 mg, 0,95 mmoles, 1,5 eq.) gota a gota. Se agitó la mezcla a 10 oC durante 30 min. La LCMS mostró que se había completado la reacción. Se purificó la mezcla por TLC prep (EtOAc) para proporcionar el racemato (90 mg, rendimiento del 48,1 %) como una goma marrón. Se separó por SFC (fase móvil: CO2/EtOH supercrítico; Columna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar 27-Ent1 (Rt = 3,587 min, 35,2 mg, rendimiento del 39,1 %) como un sólido blanco y 27-Ent2 (Rt = 4,469 min, 38,5 mg, rendimiento del 42,8 %) como un sólido blanco. No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 27-Ent1:
HPLC: (Pureza: 99,02 %)
LCMS: (M+H: 289,2)
SFC: (ee: 99,10 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCI3) 8 = 7,52 - 7,41 (m, 1H), 4,93 (br., 0,4H), 4,67 (m, 0,8H), 4,17 (m, 0,8H), 3,77 (br, s, 0,4H), 3.10 - 2,97 (m, 1H), 2,92 - 2,74 (m, 1H), 2,52 - 2,37 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,32 - 1,05 (m, 15H).
Datos para 27-Ent2:
HPLC: (Pureza: 98,75 %)
LCMS: (M+H: 289,2)
SFC: (ee: 99,44 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCl3) 8 = 7,52 - 7,41 (m, 1H), 4,93 (br., 0,4H), 4,67 (m, 0,8H), 4,17 (m, 0,8H), 3,77 (br, s, 0,4H), 3.10 - 2,97 (m, 1H), 2,92 - 2,74 (m, 1H), 2,52 - 2,37 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,32 - 1,05 (m, 15H).
Figure imgf000055_0001
mL) se añadió cloruro de pivaloilo (74 mg, 0,61 mmoles, 1,5 eq.) gota a gota. Se agitó la mezcla a 10 oC durante 30 min. La LCMS mostró que se había completado la reacción. Se purificó la mezcla por TLC prep (PE/EtOAc = 1/1) para proporcionar el racemato (70 mg, rendimiento del 69,3 %) como un sólido blanco. Se separó por SFC (fase móvil: CO2/EtOH supercrítico; Columna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar 28-Ent1 (Rt = 3,148 min, 14,7 mg, rendimiento del 21,0 %) como un sólido blanco y 28-Ent2 (Rt = 3,898 min, 13,3 mg, rendimiento del 19,0 %) como un sólido blanco. No se definió la estereoquímica.
Datos para 28-Ent1:
HPLC: (Pureza: 100,0 %)
MS: (M+H: 303,2088)
SFC: (ee: 98,54 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 8 = 7,49 (s, 1H), 4,65 - 4,62 (m, 1H), 4,53 - 4,48 (m, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1,78 - 1,64 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
Datos para 28-Ent2:
HPLC: (Pureza: 97,48 %)
MS: (M+H: 303,2087)
SFC: (ee: 99,78 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 8 = 7,49 (s, 1H), 4,65 - 4,62 (m, 1H), 4,53 - 4,48 (m, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1,78 - 1,64 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
Ejemplo 18. Síntesis de los compuestos 29-Entl y 29-Ent2
Figure imgf000056_0001
A una disolución de 12-J (100 mg, 0,39 mmoles, 1,0 eq.) en DCM (2 mL) se añadió TEA (120 mg, 1,17 mmoles, 3,0 eq.) y metilcarbárnico (59 mg, 0,59 mmoles, 1,5 eq.). Se agitó la mezcla a 20 oC durante 30 min. La LCMS mostró que se había completado la reacción. Se purificó la mezcla por TLC prep (EtOAc) para proporcionar el racemato (50 mg, rendimiento del 46,3 %) como un aceite amarillo. Se separó por SFC (fase móvil: CO2/MeOH supercrítico; Columna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar 29-Ent1 (Rt = 3,773 min, 20,4 mg, rendimiento del 40,8 %) como un sólido blanco y 29-Ent2 (Rt = 5,624 min, 22,1 mg, rendimiento del 44,2 %) como un sólido blanco. No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 29-Ent1:
HPLC: (Pureza: 100,0 %)
LCMS: (M+H: 276,2)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó = 7,45 (s, 1H), 4,47 (br, s., 1H), 4,10 - 4,06 (m, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 1H), 2,90 - 2,81 (m, 4H), 2,63 - 2,59 (m, 1H), 1,88 - 1,82 (m, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,65 - 1,61 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Datos para 29-Ent2:
HPLC: (Pureza: 100,0 %)
LCMS: (M+H: 276,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó = 7,45 (s, 1H), 4,47 (br, s., 1H), 4,10 - 4,06 (m, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 1H), 2,90 - 2,81 (m, 4H), 2,63 - 2,59 (m, 1H), 1,88 - 1,82 (m, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,65 - 1,61 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Ejemplo 19. Síntesis de los compuestos 30-Ent1 y 30-Ent2
Figure imgf000056_0002
Se agitó una mezcla del compuesto 12-J (145 mg, 0,59 mmoles, 1,0 eq.), 2-cloropirimidina (102 mg, 0,89 mmoles, 1,5 eq) y DIPEA (304 mg, 2,36 mmoles, 4,0 eq.) en THF (5 mL) a 70 oC durante 16 h. La lCm S mostró que se había completado la reacción. Se purificó la mezcla por TLC prep (PE/EtOAc = 2/1) para proporcionar el racemato (50 mg, rendimiento del 29,6 %) como un sólido blanco. Se separó por SFC (fase móvil: CO2/EtOH supercrítico; Columna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar 30-Ent1 (Rt = 3,791 min, 6,0 mg, rendimiento del 12,0 %) como un sólido blanco y 30-Ent2 (Rt = 5,451 min, 7,0 mg, rendimiento del 14,0 %) como un sólido blanco. No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 30-Ent1:
HPLC: (Pureza: 100,0 %)
LCMS: (M+H: 297,0)
SFC: (ee: 99.62%)
1H RMN: (400 MHz, CDCls) 8 = 8,32 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 6,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,09- 5,05 (dd, J = 4,4 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,87 - 2,71 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,84 - 1,68 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
Datos para 30-Ent2:
HPLC: (Pureza: 97,70 %)
LCMS: (M+H: 296,9)
SFC: (ee: 99,78 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCls) 8 = 8,32 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 6,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,09- 5,05 (dd, J = 4,4 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,87 - 2,71 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,84 - 1,68 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
Ejemplo 20.
Figure imgf000057_0001
12 J (racémico) Compuestos 31 -Ent1
y 31-Ent2
Se agitó una mezcla del compuesto 12-J (200 mg, 0,68 mmoles, 1,0 eq.), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-tnfluoroetilo (310 mg, 1,36 mmoles, 2,0 eq), y DIPEA (260 mg, 2,04 mmoles, 3,0 eq.) en THF (3 mL) a 75 oC durante 2 h. La LCMS mostró que se había completado la reacción. Se purificó la mezcla por TLC prep (PE/EtOAc = 4/1) para proporcionar el racemato (80 mg, rendimiento del 33,9 %) como un aceite amarillo. Se separó el producto racémico por SFC (fase móvil: CO2/MeOH supercrítico; Columna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar 31-Ent1 (Rt = 1,843 min, 24,9 mg, rendimiento del 31,1 %) como un sólido blanco y 31-Ent2 (Rt = 2,322 min, 23,3 mg, rendimiento del 29,1 %) como un sólido blanco. No se determinó la estereoquímica absoluta. Datos para 31-Ent1:
HPLC: (Pureza: 100,0 %)
LCMS: (M+H: 301,1)
SFC: (ee: 99,28 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 8 = 7,36 (s, 1H), 3,14 (m., 1H), 3,02 (m., 2H), 2,72 (m, 1H), 2,50 - 2,38 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 1H), 1,71 - 1,64 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Datos para 31-Ent2:
HPLC: (Pureza: 100,0 %)
LCMS: (M+H: 300,7)
SFC: (ee: 99,75 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCb) 8 = 7,36 (s, 1H), 3,14 (m., 1H), 3,02 (m., 2H), 2,72 (m, 1H), 2,50 - 2,38 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 1H), 1,71 - 1,64 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Ejemplo 21. Síntesis de los compuestos 32-Entl y 32-Ent2
Figure imgf000058_0001
Preparación del compuesto 32-A
Se agitó una mezcla del compuesto 12-A (80 g, 0,39 moles, 1 eq.) y Pd(OH)2/C (4 g) en etanol (800 mL) a 45 psi de H2 a 40 oC durante 20 horas. La TLC (PE/EtOAc = 5:1) indicó la finalización. Se filtró la suspensión a través de una almohadilla de celite y se lavó con EA (400 mL x 2), se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar un producto en bruto del compuesto 32-A (80 g, en bruto) como una goma incolora.
1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó: 4,20 - 4,13 (m, 1H), 3,33 - 3,14 (m, 1H), 2,56 - 2,35 (m, 3H), 2,02 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Preparación del compuesto 32-B
Se añadió Na (8,6 g, 0,375 moles, 1,0 eq) a MeOH (800 mL,) en muchas porciones a 25 oC y se agitó hasta que desapareció el Na y luego se añadió el compuesto 32-A (80 g, 37,5 mmoles), EVK (31,55 g, 0,375 moles, 1,0 eq) a la disolución anterior a 0 oC gota a gota durante 5 min en atmósfera de N2, La mezcla de reacción se agitó a 25 oC durante 18 horas. La TLC (PE/EA = 5:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se inactivó la mezcla con NH4Cl saturado (800 mL) y se extrajo con EA (800 mL x 2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado en vacío para proporcionar el residuo, que se purificó por HPLC prep (base, (Phenomenex Gemini C18250*21,2mm*5um, agua (NH4HCO310 mM)-ACN como fase móvil, de 53-83 %, velocidad de flujo (ml/min): 25) para proporcionar el compuesto 32-B (30 g, rendimiento del 42 %) como un sólido blanco.1
1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó: 4,03 - 3,73 (m, 1H), 3,01 - 2,59 (m, 3H), 2,55 - 2,36 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1,22 (s, 3H).
Preparación del compuesto 32-C
Se añadió terc-butóxido de potasio (108 mL, 108 mmoles, 1,0 eq) a la disolución del compuesto 32-B (30 g, 108 mmoles, 1,0 eq.) en THF (anhidro, 400 mL) gota a gota a 0~5 oC. Se agitó la disolución marrón resultante a 15 oC durante 2 hrs. Se añadió yoduro de metilo (17,1 g, 108 mmoles, 1,0 eq.) a la disolución a 0 oC mediante una jeringa. Se agitó la suspensión amarilla a 10~15 oC durante 18 hrs. La TLC (PE/EtOAc = 5:1) indicó la finalización. Se añadió NH4Cl sat. (300 mL), se retiró el disolvente THF a presión reducida. Se extrajo el residuo con EtOAc (300 mL x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (200 mL x 2), salmuera (100 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EtOAc = 30:1) para proporcionar el compuesto 32-C (21 g, 66,7 %) como un sólido blanco.
1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó: 5,64 - 5,42 (m, 1H), 4,40 - 4,14 (m, 1H), 3,96 - 3,48 (m, 2H), 2,44 - 2,79 (m, 3H), 1,76 (br, s., 2H), 1,47 (s, 9H), 1,25 (s, 6H), 1,08 (s, 3H).
Preparación del compuesto 32-D
A una suspensión amarilla del compuesto 32-C (1,9 g, 6,48 mmoles, 1,0 eq.) en THF anhidro (50 mL) se añadió LDA (2 M en THF/heptano, 6,48 mL, 12,9 mmoles, 2,0 eq.) gota a gota mediante una jeringa a -78 oC. Se agitó la suspensión amarilla a -78 oC durante 1 h antes de añadir TsCN (2,35 g, 12,9 mmoles, 2,0 eq.) en THF anhidro (10 mL) mediante una jeringa. Se agitó la mezcla amarilla resultante a 12 oC durante otras 18 hrs. La TLC (EtOAc/PE = 3:1) indicó la finalización. Se inactivó la mezcla de reacción con NH4Cl sat. (50 mL). Después de la separación, se eliminó el disolvente a presión reducida, luego se extrajo la capa de agua con EA (30 mL x 2). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 32-D (2,4 g, en bruto) como un sólido blanco, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 32-E
A una disolución amarilla del compuesto 32-D (2,2 g en bruto, 6,9 mmoles, 1,0 eq.) en tolueno (20 mL) se añadió DDQ (1,57 g, 6,9 mmoles, 1,2 eq.) en una parte. Se calentó la mezcla oscura resultante hasta 120 oC durante 2 horas. La TLC (EtOAc/PE = 3:1) indicó la finalización. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna (EA/PE = 10:1-5:1) para proporcionar el compuesto 32-E (700 mg 36,2 %) como un sólido amarillo.
1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó: 7,23 (s, 1H), 5,74 - 5,55 (m, 1H), 4,50 - 4,21 (m, 1H), 4,06 - 3,57 (m, 2H), 2,74 - 2,53 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Preparación del compuesto 32-F
A una disolución del compuesto 32-E (200 mg, 0,63 mmoles, 1,0 eq) en EA (5 mL) se añadió EA/HCl (5 mL) a 12 oC. La mezcla de reacción se agitó a 12 oC durante 2 horas. La TLC (PE/EA = 2:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se eliminó el disolvente para proporcionar el compuesto en bruto 32-F (220 mg, en bruto), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de los compuestos 32-Ent1 y 32-Ent2
A una disolución del compuesto 32-F (220 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq) y TEA (404 mg, 4,0 mmoles, 4,0 eq), en DCM (5 mL) se añadió cloruro de acetilo (117 mg, 1,5 mmoles, 1,5 eq) a 25 oC durante 1h. La mezcla de reacción se agitó a 12 oC durante 10 horas. La TLC (PE/EA = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se inactivó la mezcla con NaHCO3 saturado (30 mL) y se extrajo con DCM (20 mL x 2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado en vacío para proporcionar el residuo, que se purificó por HPLC prep (Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, agua (HCl al 0,05 %)-ACN como fase móvil, del 41-61 %, velocidad de flujo (ml/min): 25)) para proporcionar el producto racémico (100 mg, rendimiento; 41 %) como un sólido blanco. Separación adicional por SFC (columna: a D (250mm*30mm, 5um), condición: Base-EtOH) para proporcionar el enantiómero 32-Ent1 (19254-60-1, Rt = 6,937 min, 20,1 mg) y 32-Ent2 (19254-60-2, Rt = 7,718 min, 25,2 mg) ambos como sólido blanco.
Datos para 32-Ent1
1H RMN: (400 MHz, METANOL-d4) ó: 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,78 (dt, J = 18,6, 3,0 Hz, 1H), 4,55 - 4,49 (m, 1H), 4,34 - 4,29 (m, 0,6H), 4,06 - 3,90 (m, 1H), 3,65 - 3,59 (m, 0,5H), 3,03 (d, J = 12,9 Hz, 0,5H), 2,52 (d, J = 12,5 Hz, 0,6H), 2.17 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,46 - 1,39 (m, 3H), 1,34 (d, J = 1,6 Hz, 6H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (ee: 100 %).
LCMS: (M+H: 258,9).
Datos para 32-Ent2
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) ó: 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,78 (dt, J = 18,6, 3,0 Hz, 1H), 4,55 - 4,49 (m, 1H), 4,34 - 4,29 (m, 0,6H), 4,06 - 3,90 (m, 1H), 3,65 - 3,59 (m, 0,5H), 3,03 (d, J = 12,9 Hz, 0,5H), 2,52 (d, J = 12,5 Hz, 0,6H), 2.17 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,46 - 1,39 (m, 3H), 1,34 (d, J = 1,6 Hz, 6H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (ee: 99,85 %).
LCMS: (M+H: 259,3).
Figure imgf000060_0001
Preparación del compuesto 33-A
A una disolución del compuesto 32-B (1,9 g, 6,8 mmoles, 1,0 eq.) en EtOH (50 mL) se añadió Pd/C (0,2 g, 10 %). Se desgasificó la mezcla con H23 veces y luego se agitó a 10 oC durante 16 h en atmósfera de H2 (15 psi). La TLC (PE/EA =3/1) mostró que la reacción se había completado. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para proporcionar el compuesto 33-A (1,9 g, en bruto) como una goma incolora.
1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) ó = 4,11 (br, s., 1H), 3,85 - 3,52 (m, 2H), 2,76 - 2,54 (m, 2H), 2,37 - 2,09 (m, 3H), 1,61 - 1,46 (m, 2H), 1,40 (m, 9H), 1,29 - 1,15 (m, 2H), 1,06 - 0,80 (m, 6H).
Preparación del compuesto 33-B
A una disolución del compuesto 33-A (1,9 g, 6,75 mmoles, 1,0 eq.) en THF (50 mL) se añadió LDA (7,3 g, 13,50 mmoles, 2,0 eq, 2M) gota a gota a -78 oC. Se agitó la mezcla a -78 oC durante 3 horas. Luego se añadió una disolución de TsCN (2,45 g, 13,50 mmoles, 2,0 eq) en THF (10 mL) gota a gota a -78 oC. Se agitó la mezcla a 10 oC durante 16 h. La TLC (PE/EA = 3/1) mostró que se había completado la reacción. Se inactivó la mezcla de reacción con NH4Cl ac. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Se secó la capa orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 33-B (2,0 g, en bruto) como un aceite amarillo.
Preparación del compuesto 33-C
Se agitó una mezcla del compuesto 33-B (2,0 g, 6,3 mmoles, 1,0 eq.) y DDQ (2,8 g, 12,5 mmoles, 2,0 eq.) en tolueno (30 mL) a 120 oC durante 1 h. La TLC (PE/EA = 3/1) mostró que se había completado la reacción. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para proporcionar el producto en bruto. Se purificó por cromatografía en columna (PE/EA = 10/1) para proporcionar el compuesto 33-C (440 mg, rendimiento del 22,0 %) como un sólido marrón.1 1HRMN: (400 MHz, ACETONAS) ó = 7,79 (s, 1H), 4,34 - 4,10 (m, 2H), 2,83 (s, 1H), 2,68 (br, s., 1H), 2,57-2,42 (m, 1H), 1,91 (dt, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,19 (s., 3H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Se usaron experimentos NOE para confirmar la estereoquímica relativa.
Preparación del compuesto 33-D
A una disolución del compuesto 33-C (90 mg, 0,3 mmoles, 1,0 eq.) en EtOAc (1 mL) se añadió HCl/EtOAc (5 mL). Se agitó la mezcla a 20 oC durante 1h. La TLC (PE/EtOAc = 3/1) mostró que la reacción se había completado. Se concentró la mezcla para proporcionar el compuesto 33-D (71 mg, en bruto) como un sólido amarillo.
Preparación de los compuestos 33-Entl y 33-Ent2
A una disolución del compuesto 33-D (71 mg, 0,3 mmoles, 1,0 eq.) y TEA (121 mg, 1,2 mmoles, 4,0 eq.) en DCM (2 mL) se añadió cloruro de acetilo (28 mg, 0,35 mmoles, 1,2 eq.) gota a gota. Se agitó la mezcla a 10 oC durante 30 min. La TLC (EtOAc) mostró que se había completado la reacción. Se purificó la mezcla mediante TLC prep (EtOAc) para proporcionar el producto racémico (50 mg, rendimiento del 69,4 %) como un sólido blanco. Se separó el producto racémico por SFC (fase móvil: CO2/EtOH supercrítico; Columna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar 33-Ent1 (Rt = 3,911 min, 10,0 mg, rendimiento del 20,0 %) como un sólido blanco y el enantiómero único 33-Ent2 (Rt = 4,554 min, 9,2 mg, rendimiento del 18,4 %) como un sólido amarillo claro. No se estableció la configuración absoluta de cada enantiómero.
Datos para 33-Ent1
LCMS: (M+H: 247,1)
HPLC: (100 % de pureza)
SFC: (ee %: 98.22 %)
1HRMN: (400MHz, Acetona) 5: 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,73 - 4,61 (m, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2,58 - 2,45 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 1,52 - 1,39 (m, 1H), 1,32 - 1,21 (m, 2H), 1.19 - 1,07 (m, 4H).
Datos para 33-Ent2:
LCMS: (M+H: 247,1)
HPLC: (100 % de pureza)
SFC: (ee: 98.38 %)
1HRMN: (400MHz, Acetona) 57,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,73 - 4,61 (m, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2,58 - 2,45 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 1,52 - 1,39 (m, 1H), 1,32 - 1,21 (m, 2H), 1.19 - 1,07 (m, 4H).
Ejemplo 23. Síntesis de los compuestos 34-Entl y 34-Ent2
Figure imgf000061_0001
Se agitó una mezcla del compuesto 12-J (200 mg, 0,68 mmoles, 1,0 eq.), trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoro-2,A3-etilo (300 mg, 1,36 mmoles, 2,0 eq) y DIPEA (260 mg, 2,04 mmoles, 3,0 eq.) en THF (2 mL) a 75 oC durante 2 h. La LCMS mostró que se había completado la reacción. Se purificó la mezcla por TLC prep (PE/EtOAc = 4/1) para proporcionar el racemato (120 mg, rendimiento del 54,05 %) como un aceite amarillo. Se separó por SFC (fase móvil: CO2/MeOH supercrítico; Columna: Chiralpak AD (250mm*30mm,5um); longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar 34-Ent1 como el primer enantiómero eluyente (Rt = 2,426 min, 41,0 mg, rendimiento del 34,17 %) como un sólido blanquecino y 34-Ent2 como el segundo enantiómero eluyente (Rt = 2,729 min, 41,0 mg, rendimiento del 34,17 %) como un sólido blanquecino. No se determinó la estereoquímica absoluta
Datos para 34-Ent1:
HPLC: (Pureza: 95,98 %)
LCMS: (M+H: 282,6)
SFC: (ee: 98,713 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5 = 7,37 (s, 1H), 6,02 - 5,67 (m, 1H), 3,14 - 3,08 (m, 1H), 2,81 - 2,68 (m, 3H), 2,33 - 2,20 (m, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,70 - 1,57 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Datos para 34-Ent2:
HPLC: (Pureza: 96,067 %)
LCMS: (M+H: 282,9)
SFC: (ee: 99,382 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5 = 7,37 (s, 1H), 6,02 - 5,69 (m, 1H), 3,14 - 3,08 (m, 1H), 2,81 - 2,68 (m, 3H), 2,33 - 2,21 (m, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,70 - 1,59 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Ejemplo 24. Síntesis de los compuestos 35-Entl y 35-Ent2
Figure imgf000062_0001
A una disolución del compuesto 12-J (180 mg, racemato, 0,70 mmoles, 1,0 eq) y TBD-1 (104 mg, 1,4 mmoles, 2,0 eq) en tol (3 mL) se añadió formato de etilo (218 mg, 2,79 mmoles, 1,5 eq) a 25 oC. Se agitó la mezcla de reacción a 25 oC durante 18 horas. La TLC (PE/EA = 1:20) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se concentró la mezcla en vacío para proporcionar el residuo, que se purificó por TLC prep (PE/EA = 1:20) para proporcionar el producto (100 mg, rendimiento; 58 %) como un sólido blanco. La separación adicional por SFC (columna: AD (250mm*30mm, 5um), condición: Base-EtOH) proporcionó 35-Ent1 como el primer enantiómero eluyente (Rt = 3,807, 4,061 min, 44,5 mg) y 35-Ent2 como el segundo enantiómero eluyente (Rt = 4,960 min, 46,3 mg) ambos como sólidos blancos. No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 35-Ent1:
1H RMN (400 MHz, CDCb): ó: 8,14 - 7,90 (m, 1H), 7,46 - 7,28 (m, 1H), 4,64 - 4,25 (m, 1H), 3,81 - 3,24 (m, 1H), 3,12 -2.95 (m, 1H), 2,44 - 2,59 (m, 1H), 1,93 (dd, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H) 1,70 - 1,57 (m, 2H), 1,20 - 1,15 (m, 6H), 1,04 (d, J = 2,2 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 96,32 %).
SFC: (ee: 98,1 %).
LCMS: (M+H: 247,1).
Datos para 35-Ent2:
1H RMN (400 MHz, CDCla): ó: 8,13 - 7,91 (m, 1H), 7,46 - 7,29 (m, 1H), 4,66 - 4,22 (m, 1H), 3,84 - 3,21 (m, 1H), 3,16 -2.95 (m, 1H), 2,61 - 2,41 (m, 1H), 1,99 - 1,87(m, 1H), 1,71 - 1,59 (m, 2H), 1,20 - 1,14 (m, 6H), 1,04 (d, J = 2,2 Hz, 3H). HPLC: (Pureza: 99,69 %).
SFC: (ee: 99,6 %).
LCMS: (M+H: 247,1).
Ejemplo 25. Síntesis de los compuestos 36-Entl y 36-Ent2
Figure imgf000062_0002
A una disolución del compuesto 32-F (120 mg, 0,47 mmoles, 1,0 eq.) y TEA (190 mg, 1,88 mmoles, 4,0 eq) en DCM (5 mL) se añadió cloruro de pivaloilo (115 mg, 0,94 mmoles, 2,0 eq.) gota a gota. Se agitó la mezcla a 15 oC durante 1 h. La LCMS mostró que se había completado la reacción. Se purificó la mezcla por TLC prep (PE/EtOAc = 2/1) para proporcionar el racemato (70 mg, rendimiento del 50,0 %) como un sólido blanco. Se separó por SFC (fase móvil: CO2/EtOH supercrítico; Columna: Chiralpak (S, S) Whelk-01 250*30mm D.I.,10um) para proporcionar 36-Ent1 (Rt = 5,004 min, 26,0 mg, rendimiento del 37,14 %) como un sólido blanco y 36-Ent2 (Rt = 3,903 min, 20,1 mg, rendimiento del 28,71 %) como un sólido blanco. No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 36-Ent1:
HPLC: (Pureza: 100,0 %)
MS: M+H: 301,1904)
SFC: (ee: 99,074 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCls) 8: 7,35 (s, 1H), 5,68 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,61 - 4,53 (m, 2H), 3,96 - 3,90 (m, 1H), 2,63 - 2,59 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, sH), 1,34 (s, 9H).
Datos para 36-Ent2:
HPLC: (Pureza: 96,52 %)
MS: (M+H: 301,1892)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 8: 7,35 (s, 1H), 5,68 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,61 - 4,53 (m, 2H), 3,96 - 3,90 (m, 1H), 2,63 - 2,59 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, sH), 1,34 (s, 9H).
Figure imgf000063_0001
Se calentó una mezcla del compuesto 12-J (200 mg, 0,79 mmoles, 1,0 eq.), 4-cloropirimidina (178 mg, 1,58 mmoles, 2,0 eq) y DIPEA (1 g, 7,9 mmoles, 10,0 eq.) en THF (10 mL) a reflujo durante 5 h. La LCMS mostró que se obtuvo el producto diana. Se purificó la mezcla por P-TLC (EA/MeOH = 9:1) para proporcionar el producto final (100 mg, 42,9 %). Se separó por SFC (fase móvil: CO2/EtOH supercrítico; Columna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar 37-Ent1 (~40 mg, Rt = 4,609 min) y 37-Ent2 (~30 mg, Rt = 5,561 min). Se purificaron adicionalmente los compuestos por HPLC prep (fase móvil A: ácido fórmico en agua al 0,225 %, fase móvil B: acetonitrilo; Columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar 37-Ent1 (9,2 mg, rendimiento del 7,8 %) como un sólido blanco y 37-Ent2 (11,1 mg, rendimiento del 9,5 %) como una goma incolora.
Datos para 37-Ent1:
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 8: 8,60 (s, 1H), 8,25 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,57 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 2,94 - 2,86 (m, 1H), 2,72 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,03 - 1,98 (m, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100.0 %).
MS: (M+H: 297,1).
SFC: (ee: 97,9 %)
Datos para 37-Ent2:
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 8: 8,61 (s, 1H), 8,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,57 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 2,94 - 2,86 (m, 1H), 2,72 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,03 - 1,98 (m, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1,12 (s, 3H)
HPLC: (Pureza: 100,0 %).
SFC: (ee: 99,06 %)
MS: (M+H: 297,2).
Ejemplo 27. Síntesis del compuesto 38-Entl y 38-Ent2
Figure imgf000064_0001
A una disolución del compuesto 32-F (120 mg, 0,47 mmoles, 1,0 eq.) y TEA (190 mg, 1,88 mmoles, 4,0 eq) en THF (5 mL) se añadió 2-cloropirimidina (107,1 mg, 0,94 mmoles, 2,0 eq.) gota a gota. Se agitó la mezcla a 75 oC durante 2 h. La LCMS mostró que se había completado la reacción. Se purificó la mezcla por TLC prep (PE/EtOAc = 2/1) para proporcionar el racemato (50 mg, rendimiento del 36,0 %) como un sólido blanco. Se separó por SFC (Columna: OJ 250*30mm D.I., 5um, fase móvil: A: CO2 supercrítico, B: e To H, A:B =70:30 a 60 ml/min, temp. columna: 38 °C, presión de boquilla: 100 Bar, temp. de boquilla: 60 °C, temp. evaporador: 20 °C, temp. de ajuste: 25 °C, longitud de onda: 220 nm) para proporcionar 38-Ent1 (8 mg, Rt=3,580 min) y 38-Ent2 (4,8 mg, Rt=4,535 min), ambos como sólidos blancos. Se purifican adicionalmente los dos isómeros por HPLC prep (Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um agua (HCl al 0,05 %)-ACN como fase móvil, del 26-46 %, velocidad de flujo (ml/min): 25) para proporcionar 38-Ent1 (4,8mg) y 38-Ent2 (2,6 mg) ambos como sólidos blancos.
Datos para 38-Ent1:
HPLC: (Pureza: 98,77 %)
LCMS: (M+H: 295,1)
SFC: (ee: 99,01 %)
1H RMN: (400 MHz, MeOD) 6: 8,59 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 6,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,93 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 18,4, 2,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 18,43,52 Hz, 1 H), 2,98 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Datos para 38-Ent2:
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H: 295,1)
SFC: (ee: 99,48 %)
1H RMN: (400 MHz, MeOD) 6: 8,59 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 6,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,93 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 18,4, 2,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 18,4, 3,5 Hz, 1 H), 2,98 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Figure imgf000064_0002
A una disolución del compuesto 12-G Ent1 (10 g, 0,034 moles, 1,0 eq) en formiato de etilo (50,3 g, 0,68 moles, 20,0 eq) se añadió NaOMe/MeOH (21 mL, 116 mmoles, 3,4 eq, 5,4 M en MeOH) a 0-5 oC. Se agitó la mezcla a 28 oC en atmósfera de N2 durante 18 horas. La LCMS mostró que el compuesto 12-G Ent1 se había consumido por completo. Se inactivó la mezcla de reacción con agua (50 mL), se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (50 mL x 1 ), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 39 -A E n t1 (18,0 g) como un sólido amarillo pálido, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M-56: 268,4)
Preparación del compuesto 39-B Ent1
A una disolución del compuesto 39-A Ent1 (18 g, 58 mmoles, 1,0 eq) en 20 mL de EtOH/H2O (V = 5:1) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (5,12 g, 70 mmoles, 1,0 eq) a 28 oC. Después de la adición, se agitó la mezcla a 55 oC durante 18h. La TLC (PE/eA=3:1) mostró que el compuesto 39-A Ent1 se había consumido por completo. Se concentró la mezcla a presión reducida hasta aproximadamente 10 mL, se diluyó con agua (100 mL), se ajustó el pH a 8 mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3 ). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (30 mL x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA = 15:1-5:1) para proporcionar el compuesto 39-B Ent1 (4,2 g) como un aceite incoloro.
Preparación del compuesto 39-C Ent1
Se agitó una mezcla del compuesto 39 -B E n t1 (500 mg, 0,63 mmoles, 1,0 eq) en HCl/EA (10 mL) a 28 oC durante 3 horas. La TLC (PE/EA=3:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se retiró el disolvente para proporcionar el compuesto en bruto 39 -C E n t1 (600 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 39-D Ent1
Se agitó una disolución del compuesto 39 -C E n t1 (600 mg, en bruto), oxetan-3-ona (1,96 mg, 27,2 mmoles) y TEA (1,09 g, 0,72 mmoles) en THF (10 mL) a 28 °C durante 30 min y luego se añadió NaBH(OAc)3 (2,3 g, 10,8 mmoles). Se agitó la disolución de la mezcla a 28° C durante 18 horas adicionales. La LCMS mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se vertió la disolución de la reacción en agua (50 mL) y se extrajo con EA (50 mL x 2). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto 39 -D E n t1 (400 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M+H: 277,1)
Preparación del compuesto 39-E Ent1:
A una disolución del compuesto 39 -D E n t1 (400 mg, en bruto) en MeOH (3 mL) se añadió MeONa/MeOH (3,61 mL, 7,22 mmoles, 2M) a 25 oC. La mezcla de reacción se agitó a 25 oC durante 18 horas. La TLC (PE/EA=3:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se acidificó la mezcla con HCl (1M) hasta pH=7-9 y se concentró para retirar el MeOH. Luego, se diluyó la mezcla en agua (15 mL) y se extrajo con EA (30 mL x 2). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto 39 -E E n t1 (308 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Preparación del compuesto 39-Entl
A una disolución amarilla del compuesto 39-E Ent1 (308 mg, 1,11 mmoles, 1,0 eq.) en tolueno (10 mL) se añadió DDQ (252 mg, 1,11 mmoles, 1,0 eq.) en una porción. La mezcla se calentó hasta 85 °C durante 2 horas. La TLC (PE/EA=2:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se purificó el producto en bruto por TLC prep (EA/PE = 3:1 -2:1 -1:1) para proporcionar el producto (100 mg), que se separó adicionalmente por SFC (columna: a D (250 mm x 30 mm, 5um), condición: Neu-MeOH) para proporcionar el compuesto 39-Ent1 (Rt =3,603 min, 52,6 mg) como un aceite incoloro.
Datos para 39-Ent1:
HPLC: (Pureza: 99,49 %)
MS: (M+H: 275,16)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó: 7,29 (s, 1H), 4,65 - 4,46 (m, 4H), 3,42 (quin, J = 6,4 Hz, 1H), 2,84 (br d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,39 (dd, J = 1,4, 10,4 Hz, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 3H), 1,65 - 1,54 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,05 (s, 3H)
Ejemplo 29. Síntesis del compuesto 39-Ent2
Figure imgf000066_0001
A una disolución amarilla del compuesto 39-E Ent2 (110 mg, 0,39 mmoles, 1,0 eq., preparada de una forma análoga a la descrita para 39-E Ent1, que se describió anteriormente, con la excepción de que el material de partida es 12-G Ent2) en tolueno (2 mL) se añadió DDQ (90,5 mg, 0,39 mmoles, 1,0 eq.) en una porción. Se calentó la mezcla hasta 80 oC durante 2 horas. La TLC (PE/EA=3:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se purificó el producto en bruto por TLC prep (EA/PE = 3:1 -2:1) para proporcionar el compuesto (30 mg). Separación adicional por SFC (columna: AD (250mm*30mm, 5um), condición: Neu-MeOH) para proporcionar 39-Ent2 (Rt =3,847 min, 14,4 mg) como un aceite incoloro.
Datos para 39-Ent2:
HPLC: (Pureza: 99,67 %).
LCMS: (M+H: 275,1)
SFC: (ee: 99,62 %).
1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6: 7,37 (s, 1H), 4,67 - 4,51 (m, 4H), 3,51 - 3,45 (m, 1H), 2,90 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 10,2, 1,2 Hz, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 3H), 1,68 - 1,61 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Figure imgf000066_0002
A una disolución del compuesto 46-A (3-(bencilamino)propanoato de etilo, 20 g, 96,6 moles, 1,0 eq) y TEA (11,7 g, 115,9 moles, 1,2 eq) en Dc M (200 mL) se añadió cloruro de 2-fenilacetilo (14,9 g, 96,6 moles, 3 eq) gota a gota. Se agitó la mezcla a 28 °C durante 18 horas. La TLC (PE: EA= 1:1) mostró que todavía permanecía un poco del material de partida (Rf = 0,2) y se detectó un nuevo punto (Rf = 0,8). Se vertió la mezcla en NaHCO3 sat. (50 mL) y se extrajo con DCM (50 mL x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE: EA = 50:1-5:1) y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (eluyendo con PE) para proporcionar el compuesto 46-B (27 g, 80 %) como un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6: 7,36 - 7,25 (m, 8H), 7,09 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,65 - 4,47 (m, 3H), 4,19 - 4,10 (m, 4H), 3,84 (s, 1H), 2,02 (s, 2H), 1,22 - 1,19 (m, 3H).
Preparación del compuesto 46-C
A una disolución del compuesto 46-B (18 g, 55,6 moles, 1,0 eq) en THF (100 mL) se añadió NaH (2,8 g, 71,9 moles, 1,3 eq) en muchas porciones a 0 oC. La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. La TLC (PE: EA= 1:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se vertió la mezcla en NH4Cl sat. (50 mL) y se extrajo con EA (50 mL x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE: EA = 30:1-5:1) y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (eluyendo con PE) para proporcionar el compuesto 46-C (6 g, 25 %) como un sólido blanco.
Preparación del compuesto 46-D
A una disolución del compuesto 46-C (2 g, 7,16 moles, 1,0 eq) y TEA (2 g, 7,16 moles, 1,0 eq) en MeCN (100 mL) se añadió EVK (818 mg, 8,6 moles, 1,2 eq) gota a gota a 0 oC. La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. La TLC (PE: EA= 8:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se vertió la mezcla en agua (50 mL) y se extrajo con EA (50 mL x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 46-D (2,8 g, en bruto), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 46-E
A una disolución del compuesto 46-D (2,8 g, 7,7 moles, 1,0 eq) en MeOH (20 mL) se añadió MeONa/MeOH (3,85 mL, 7,7 moles, 2M, 1,2 eq) gota a gota a 0 oC. La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. La TLC (PE: EA= 8:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se vertió la mezcla en NH4Cl sat. (50 mL) y se extrajo con EA (50 mL x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE: EA = 30:1-5:1) y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (eluyendo con PE) para proporcionar el compuesto 46-E (1,1 g, 60 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6: 7,34 - 7,24 (m, 8H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 4,62 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,71 - 2,56 (m, 3H), 2,54 - 2,45 (m, 1H), 2,36 (J = 16,8, 3,6 Hz, 1H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,88 (s, 3H).
Preparación del compuesto 46-F
Se establecieron las reacciones en dos lotes en paralelo.
Se agitó una mezcla del compuesto 46-E (1,1 g, 3,17 moles, 1,0 eq.) y Pd/C (200 mg) en etanol (20 mL) a 15 psi de H2 a 27 oC durante 18 horas. La TLC (PE/EtOAc = 2:1) indicó la finalización. Se filtró la suspensión a través de una almohadilla de celite y se lavó con EA (200 mL x2), se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar un producto en bruto del compuesto 46-F (900 mg, en bruto), que se purificó por HPLC Prep para proporcionar el compuesto 46-F (300 mg, 27,3 %) como un sólido blanco.1
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6: 7,78 - 7,65 (m, 2H), 7,37 - 7,21 (m, 6H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 4,47 - 4,43 (m, 2H), 3,20 - 3,00 (m, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,79 - 2,68 (m, 1H), 2,37 - 2,27 (m, 3H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Preparación del compuesto 46-G
A una di solución del compuesto 46-F (140 mg, 0,4 mmoles, 1,0 eq) en formato de etilo (2 mL) se añadió NaOMe (0,25 mL, 1,36 mmoles, 3,4 eq, 5,4 M en MeOH) a 0-5 oC. Se agitó la mezcla a 23 oC en atmósfera de N2 durante 1 h y se transformó en una suspensión. La LCMS (19207-12-1A) mostró que se había completado la reacción. Se diluyó la mezcla de reacción con tolueno (10 mL), se inactivó con HCl ac. (1M) hasta pH = 7 y se extrajo con EtOAc (25 mL * 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 46-G (130 mg, en bruto) como una goma amarilla, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
MS: (M+H 376,6)
Preparación del compuesto 46-H
A una disolución del compuesto 46-G (130 mg, 0,34 mmoles, 1,0 eq) en EtOH4-hO (V=10:1, 3 mL) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (24,2 mg, 0,34 mmoles, 1,0 eq). Se agitó la mezcla a 50 oC durante 18 horas. La LCMS mostró que se había completado la reacción. Se concentró la mezcla a presión reducida para proporcionar el residuo, que se diluyó con agua (20 mL). Se extrajo la mezcla con EtOAc (25 mL x 3). Se secó la capa orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 46-H (105 mg, en bruto) como una goma amarilla, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
MS: (M+H 373,3)
Preparación del compuesto 46-1
A una disolución del compuesto 46-H (105 mg, 0,28 mmoles, 1,0 eq) en MeOH (2 mL) se añadió NaOMe/MeOH (0,56 mL, 1,12 mmoles, 4,0 eq, 2M). Se agitó la mezcla a 25 oC durante 18 horas. La TLC (PE/EA = 3:1) mostró que se había completado la reacción. Se acidificó la mezcla con HCl (1M) para alcanzar pH = 7-9, que se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 2). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 46-I (110 mg, en bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Preparación de los compuestos 46-Entl y 46-Ent2
A una disolución del compuesto 46-1 (110 mg, 0,48 mmoles, 1 eq) en tolueno (3 mL) se añadió DDQ (109,9 mg, 0,48 mmoles, 1 eq). Se agitó la mezcla a 80 oC durante 3 horas y se convirtió en una suspensión. Se concentró la mezcla en vacío para proporcionar el residuo, que se purificó por HPLC prep (PE/EA = 3:1) para proporcionar el producto racémico (45 mg). Separación adicional por SFC (columna: AD (250 mm x 30 mm, 10 um), condición: Neu-MeOH) para proporcionar el enantiómero 46-Ent1 (Rt = 3,670 min, 15,4 mg) y 46-Ent2 (Rt = 6,337 min, 21,4 mg), ambos como aceites.
Datos para 46-Ent1
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó: 8,46 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 8H), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 4,89-4,81 (m, 1H), 4,55 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,57 - 3,37 (m, 2H), 2,41 - 2,32 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 1H), 1,65 - 1,58 (m, 1H), 1,08 (br d, J = 6,3 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 94,06 %).
SFC: (ee 100 %).
LCMS: (M+H: 371,1).
Datos para 46-Ent2
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó: 8,46 (s, 1 H) 7,40 - 7,29 (m, 8H), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 4,89 - 4,80 (m, 1H), 4,55 (d, J= 14,1 Hz, 1H), 3,57 - 3,38 (m, 2H), 2,42 - 2,31 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 1H), 1,65 - 1,57 (m, 1H), 1,08 (br d, J = 6,3 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 98,14 %).
SFC: (ee 100 %).
LCMS: (M+H: 371,1).
Ejemplo 31. Síntesis del compuesto 47-Ent1
Figure imgf000068_0001
Boc
Figure imgf000068_0002
Boc
Figure imgf000068_0003
Preparación del compuesto 47-A Ent1
Se volvió a cristalizar el material de partida 39-B-Ent1 (600 mg) (20 mL, PE/EtOAc=10/1) a partir del compuesto en bruto 38-B-Ent1 (2 g, valor de ee =~87 %).
A una disolución del compuesto 39-B-Ent1 (600 mg, 1,8 mmoles, 1,0) en MeOH (3 mL) se añadió MeONa/MeOH (3,75 mL, 7,5 mmoles, 2M) a 27 oC. Se agitó la mezcla de reacción a 27 oC durante 18 horas. La TLC (PE/EA=3:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se acidificó la mezcla con HCl (1M) para alcanzar pH=7-9 y se concentró para eliminar el MeOH. Se diluyó la mezcla en agua (50 mL) y se extrajo con eA (30 mL x 2). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para proporcionar el producto en bruto 47-A Ent1 (620 mg) como un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 47-B Ent1
A una disolución amarilla del compuesto 47-A Ent1 (620 mg, 2,32 mmoles, 1,0 eq.) en tolueno (3 mL) se añadió DDQ (527 mg, 2,32 mmoles, 1,0 eq.) en una porción. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La TLC (PE/EA=3:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se purificó el producto en bruto por TLC prep (EA/PE = 20:1-5:1) para proporcionar el compuesto 47-B Ent1 (320 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó: 7,42 (s, 1H), 4,54 - 3,83 (m, 2H), 2,82 - 2,46 (m, 2H), 1,81 (dd, J = 2,7, 12,3 Hz, 1H), 1,74 - 1,61 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,20 (d, J=3,3 Hz, 6H), 1,08 (s, 3H).
Preparación del compuesto 47-C Ent1
A una disolución del compuesto 47-B Ent1 (150 mg, 0,47 mmoles, 1,0 eq) en EA (15 mL) se añadió HCl/EA (3 mL) a 25 oC. La mezcla de reacción se agitó a 25 oC durante 2 horas. La TLC (PE/EA=2:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se eliminó el solvente para proporcionar el compuesto en bruto 47-C Ent1 (130 mg, en bruto) como un sólido blanco, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 47-Entl
A una disolución del compuesto 47-C Ent1 (130 mg, 0,59 mmoles) y TEA (95,2 mg, 0,94 mmoles) en DMF (3 mL) se añadió 1-bromo-2-fluoroetano (118 mg, 0,94 mmoles) gota a gota. Se agitó la mezcla a 110 oC durante 1 h. La TLC (PE/EA = 3:1) mostró que se había completado la reacción. Se purificó la mezcla por TLC prep (PE/EtOAc = 2/1) para proporcionar 47-Ent1 (Rt=2,694 min, 39,8 mg) como un aceite incoloro.
Datos para 47-Ent1
HPLC: (Pureza: 98,83 %).
LCMS: (M+H: 265,1)
SFC: (ee: 96,3 %).
1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó: 7,37 (s, 1H), 4,67 - 4,38 (m, 2H), 3,08 (br d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,84 - 2,59 (m, 3H), 2,24 - 2,03 (m, 2H), 1,65 (br d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,56 (br d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,34 (br s, 3H), 1,18 (br s, 3H), 1,08 (br s, 3H).
Ejemplo 32, Síntesis de los compuestos 48-Ent1 y 48-Ent2
Figure imgf000070_0001
Preparación de los compuestos 32-E Ent1 y Ent2
El compuesto racémico 32-E (3,0 g, 9,5 mmoles, 1 eq) se separó por SFC (fase móvil: Supercrítico neutro: CO2/ EtOH; Columna: 150 mm x 4,6 mm, 3 um; longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar 32-E Ent1 (Rt = 3,781 min, 830 mg, rendimiento del 27,7 %) como un sólido blanco y 32-E Ent2 (Rt =5,448 min, 680 mg, rendimiento del 22,7 %) como un sólido blanco. La estereoquímica absoluta de cada enantiómero representada en el esquema anterior se asignó de manera arbitraria y no se determinó.
Datos para 32-E Ent1:
HPLC: (Pureza: 85,25 %).
SFC: (ee: 100 %).
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó = 7,31 (s, 1H), 5,75 - 5,58 (m, 1H), 4,52 - 4,23 (m, 1H), 4,16 - 3,90 (m, 1H), 3,78 - 3,62 (m, 1H), 2,78 - 2,56 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,45 (s, 3H), 1,36 (d, J=6,1 Hz, 6H).
Datos para 32-E-Ent2:
HPLC: (Pureza: 96,62 %).
SFC: (ee: 100 %).
1H RMN: (400 MHz, CD3CN) ó = 7,31 (s, 1H), 5,75 - 5,58 (m, 1H), 4,52 - 4,23 (m, 1H), 4,16 - 3,90 (m, 1H), 3,78 - 3,62 (m, 1H), 2,78 - 2,56 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,45 (s, 3H), 1,36 (d, J=6,1 Hz, 6H)
Preparación del compuesto 32-F Ent1
A una disolución del compuesto 32-E Ent1 (830 mg, 2,6 mmoles, 1,0 eq) en EtOAc (10 mL) se añadió HCl/EA (1,4 mL) a 25 oC. La mezcla de reacción se agitó a 25 oC durante 3 horas. La TLC (PE/EA=3:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se eliminó el disolvente para proporcionar el compuesto en bruto 32F Ent1 (650 mg, en bruto), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 48 Ent1
Se agitó una disolución del compuesto 32-F Ent1 (250 mg, 0,99 mmoles, 1,0 eq) y (CH2O)n (148,5 mg, 4,95 mmoles, 5,0 eq) en HCOOH (4 mL) a 90 oC durante 2 h. La TLC mostró que se había consumido el material de partida y se detectó un nuevo punto (Rf=0,5). Se vertió la mezcla de reacción en NaHCO3 sat. para mantener el pH=7 y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Se secó la capa orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el residuo, que se purificó por TLC prep (EtOAc) para proporcionar 19203-84-1 (150 mg, en bruto) y se purificó adicionalmente por la preparación de HPLC (columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; fase móvil: del 0 % al 14 % de agua (HCl al 0,05 %)-ACN;) para proporcionar 48-Ent1 (60 mg, rendimiento del 26,4 %) como un sólido blanco. No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 48-Ent1
HPLC: (Pureza: 99,41 %).
MS: (M+H: 231,1424)
SFC quiral: (ee: 79,952 %).
1H RMN: (400 MHz, D2O) ó = 7,68 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 1H), 3,69 - 3,50 (m, 2H), 3,15 (br d, J=12,1 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,34 (br d, J=8 , 6 Hz, 6 H)
El compuesto 48-Ent2 puede prepararse de una manera análoga a la descrita para 48-Ent1, comenzando con 32-E Ent2,
Datos para 48-Ent2
HPLC: (Pureza: 96,64 %).
MS: (M+H: 231,14)
Chiral SFC: (ee 95,37 %)
1H RMN: (400 MHz, D2O) ó = 7,68 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,09 - 3,98 (m, 1H), 3,71 - 3,50 (m, 1H), 3,70 - 3,50 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 3,01 - 2,95 (m, 3H), 2,98 (s,3H), 1,34 (br d, J=8,4 Hz, 6 H)
Ejemplo 33. Síntesis del compuesto 49-Ent1
Figure imgf000071_0001
Se estableció la reacción en dos lotes en paralelo y se combinó el tratamiento final.
A una disolución agitada de LDA (2 M en THF, 600 mL, 1,2 moles, 1,2 eq) en THF (200 mL) se añadió una disolución de tetrahidro-4H-piran-4-ona (100 g, 1,0 mol, 1,0 eq.) y HMPA (175 mL) en THF ( 600 mL) gota a gota a -70 oC bajo N2, y se agitó la mezcla de reacción a -70 oC durante 1 h. Luego, se añadió yoduro de metilo (695,44 g, 4,9 moles, 4,9 eq) en THF (200 mL) a la mezcla de reacción anterior a -70 oC, y se agitó la mezcla de reacción a 25 oC durante 16 h. La TLC (PE/EA = 4:1) mostró que permanecía el material de partida con el punto deseado detectado. Se inactivó la mezcla de reacción mediante una disolución de cloruro de amonio saturado (50 mL). Se añadieron EtOAc (100 mL) y H2O (200 mL). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (200 mL x 10). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto en bruto, que se purificó junto con el lote 19225-129-1 por cromatografía en columna (PE/EA = 50:1 a 20:1) para proporcionar el compuesto 49-A como un aceite incoloro (10 g, puro) y 56 g del compuesto en bruto 49-A.1H-RMN: (400 MHz, CDCI3) 6: 4,22-4,11 (m, 2H), 3,69-3,67 (m, 1H), 3,29 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,66-2,62 (m, 2H), 2,38-2,35 (m, 1H), 0,96 (d, J = 10.8 Hz, 1H).
Preparación del compuesto 49-B
A una disolución del compuesto 49-A (10 g, 87,7 mmoles, 1,0 eq) en PhMe (150 mL) se añadió (R)-1-feniletan-1-amina (10,6 g, 87,7 mmoles, 1,0 eq) y TsOH (151 mg, 0,88 mmoles, 0,01 eq) a 25 oC. Se agitó la mezcla de reacción a 140 oC con un aparato Dean-Stark durante 5 h. Luego, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se concentró en vacío. Se añadió PhMe (20 mL), se retiró por filtración el sólido formado y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 49-B, que se usó directamente para la siguiente etapa.
Preparación del compuesto 49-C Ent1
Se agitó una mezcla del compuesto 49-B (20,5 g, 94,5 mmoles, 1,0 eq) y etil vinil cetona (15,9 g, 189 mmoles, 2,0 eq.) en 150 mL de THF anhidro a 25 oC durante 3 días. Después de esto, se añadió una disolución de ácido acético acuoso al 20 % (20 mL) por debajo de 20 oC y se agitó la mezcla a 25 oC durante 3 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se añadió HCl 1 N (80 mL) al aceite residual, seguido por EtOAc (80 mL). La TLC (PE/EA = 4:1) mostró que se detectó un nuevo punto. Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (40 mL x 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro. Se filtraron, se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA = 40:2~10:1) para proporcionar el compuesto 49 -C E n t1 (12 g, en bruto) como un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa.
Preparación del compuesto 49-D Ent1
A una disolución del compuesto 49-C Ent1 (2,5 g, 12,6 mmoles, 1,0 eq.) en MeOH (18,9 mL) se añadió MeONa (2M, 18.9 mL, 37,8 mmoles, 3,0 eq.) a 0 oC, y se calentó la mezcla de reacción hasta 55 oC durante 16 h. La TLC (p E/EA = 4:1) mostró que se había consumido por completo el compuesto 49-C Ent1. Se eliminó el solvente en vacío para proporcionar un residuo. Se añadieron EtOAc (30 mL) y H2O (20 mL) y se separaron las dos fases. Se separó la capa acuosa y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro. Se filtró y se concentró, se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA = 20:1 ~4:1) para proporcionar el compuesto 49-D Ent1 (1,7 g, 74,9 %) como un aceite amarillo.
1H-RMN: (400 MHz, CDCla) 6: 4,16-4,13 (m, 1H), 3,59 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,13 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,52-2,45 (m, 4H), 1,76 (s, 3H), 1,60-1,56 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Preparación del compuesto 49-E Ent1
A una disolución del compuesto 49-D Ent1 (1,7 g, 9,4 mmoles, 1,0 eq.) en THF (40 mL) se añadió t-BuOK (1M en THF, 14,1 mL, 14,1 mmoles, 1,5 eq.) gota a gota a 0 oC bajo N2, y se agitó la mezcla de reacción a 25 oC durante 1 h. Luego, se añadió MeI (2,0 g, 14,1 mmoles, 1,5 eq.) en THF (10 mL) a la mezcla de reacción anterior a 0 oC. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 25 oC durante 1 h más. La TLC (PE: EA = 4:1) mostró que se había consumido el material de partida. Se añadió NH4Cl saturado (5 mL) para inactivar la reacción, seguido por EtOAc (10 mL) y H2O (10 mL). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (10 mL x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró, se concentró para proporcionar un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (PE: EA = 20:1 a 5:1) para proporcionar 49-E Ent1 como un aceite amarillo (1,1 g, 60,1 %).
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 6: 5,55 (s, 1H), 4,26-4,21 (m, 2H), 3,55 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,61­ 2,50 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
Preparación del compuesto 49-F Ent1
A una disolución del compuesto 49-E Ent1 (350 mg, 1,8 mmoles, 1,0 eq.) en THF (8 mL) se añadió LDA (1,08 mL, 2,16 mmoles, 1,2 eq.) a -78 oC bajo N2, Se agitó la mezcla de reacción a -78 oC durante 1 h. Luego, se añadió TsCN (391 mg, 2,16 mmoles, 1,2 eq.) en THF (2 mL) gota a gota a la mezcla de reacción anterior a -78 oC, y se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 1,5 h. La TLC (PE: EA = 4:1) mostró que se había consumido el material de partida. Se añadió NH4Cl saturado (5 mL) para inactivar la reacción, seguido por H2O (5 mL). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (10 mL x 2). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró, se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (PE/EA = 20:1 a 4:1) para proporcionar un producto en bruto del compuesto 49-F Ent1 (0,2 g, 50,6 %), que se usó para la siguiente etapa.
Preparación del compuesto 49-Entl
Se agitó una mezcla de reacción del compuesto 49-F Ent1 (200 mg, 0,91 mmoles, 1,0 eq.) y DDQ (247 mg, 1,09 moles, 1,2 eq.) en PhMe (10 mL) a reflujo durante 1,5 h. La TLC (PE/EA = 3:1) mostró que se había consumido el material de partida con un nuevo punto detectado. Se concentró el disolvente para proporcionar un producto en bruto, que se purificó junto con el lote 19225-144-1 por TLC prep (PE/EA = 2:1) para proporcionar 49-Ent1 (157,6 mg, 79,6 %) como un sólido blanco. No se determinó de manera definitiva el exceso enantiomérico.
1H-RMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,20 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,37 (dd, J = 17,2, 2,6 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).
HPLC: (95,16 %)
MS: (M+H: 218,1)
Ejemplo 34. Síntesis del compuesto 50-Entl
Figure imgf000073_0001
P re p a ra c ió n d e l co m p u e s to 50 -A -E n tl
A una disolución del compuesto 49-E-Ent1 (1,5 g, 7,73 mmoles, 1,0 eq.) en THF (30 mL) se añadió LiAlH4 (0,35 g, 9,27 mmoles, 1,2 eq.) a 0 oC. Se agitó la mezcla a esta temperatura durante 1 h. La TLC (PE/EA = 4/1) mostró que se había completado la reacción. Se inactivó la reacción con H2O (0,35 mL) lentamente a 0 oC, luego se añadieron NaOH ac. (15 %, 0,35 mL) y H2O (1,05 mL). Se secó la mezcla sobre Na2SO4, se filtró y se concentró el filtrado para proporcionar el compuesto en bruto 50-A-Ent1 (1,46 g, rendimiento del 96,6 %) que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional como un sólido blanco.1
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 5,49 (s., 1H), 4,20 (s., 2H), 3,44 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,88 -1,69 (m, 2H), 1,37-1,36 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,27 - 1,20 (m, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).
Preparación del compuesto 50-B-Ent1
A una disolución del compuesto 50-A-Ent1 (1,46 g, 7,45 mmoles, 1,0 eq.) en MeOH (20 mL) se añadió Pd/C (al 10 %, 0,3 g, 20 % p/p) bajo N2, se desgasificó la disolución y se purgó con H23 veces. Se agitó la mezcla bajo H2 (50 Psi) a 50 oC durante 16 h. La TLC mostró que se había completado la reacción. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para proporcionar el compuesto en bruto 50-B-Ent1 (1,3 g, rendimiento del 89 %) como un aceite que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 50-C-Ent1
A una mezcla del compuesto 50-B-Ent1 (1,3 g, 6,56 mmoles, 1,0 eq.) en DCM (20 mL) se añadió DMP (3,3 g, 7,87 mmoles, 1,2 eq.), se agitó la mezcla a 12 oC durante 3 h. La TLC (PE:EA = 3:1) mostró que se había completado la reacción. Se filtró la mezcla y se lavó el filtrado con NaHCO3 ac. (20 mL), se concentró la capa orgánica combinada para proporcionar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE:EA = 20:1 a 5:1) para proporcionar el compuesto 50-C-Ent1 (1,2 g, 93,7 %) como un aceite.
Preparación del compuesto 50-D-Entl
A una disolución del compuesto 50-C-Ent1 (1,2 g, 6,12 mmoles, 1,0 eq.) en THF (15 mL) se añadió LDA (2M en hexano, 6,12 mL, 12,24 mmoles, 2,0 eq.) a -78 oC, se agitó la mezcla a esta temperatura durante 1,5 h, luego se añadió TsCN (2,2 g, 12,24 mmoles, 2,0 eq.) en THF (5mL), se agitó la mezcla a 12 oC durante 16 h. La TLC (PE/EA = 3/1) mostró que se había completado la reacción. Se inactivó la mezcla con NH4Cl sat. (30 mL) y se extrajo con EA (10 mL x 3), se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentró el filtrado para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE:EA = 20:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto 50-D-Ent1 (0,6 g, 44,4 %) como un sólido.
Preparación del compuesto 50-Entl
A una disolución del compuesto 50-D-Ent1 (300 mg, 1,35 mmoles, 1,0 eq.) en tolueno (50 mL) se añadió DDQ (0,6 g, 2,7 mmoles, 2,0 eq.), se agitó la mezcla a 50 oC durante 16 h. La TLC (PE:EA = 3:1) mostró que se había completado la reacción. La mezcla se concentró en vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (PE/EA=15/1) para proporcionar el producto que se purificó adicionalmente por HPLC prep (fase móvil A: ácido fórmico en agua al 0,225 %, fase móvil B: acetonitrilo; Columna: Agela ASB 150*25mm*5um, longitud de onda de detección: 220 nm) para proporcionar el compuesto 50-Ent1 (38 mg, rendimiento del 12,7 %) como un sólido amarillo claro. Se obtuvo un único isómero del producto. Los estudios 2-D RMN NOESY fueron inconclusos en la determinación de la estereoquímica relativa de la fusión del anillo en este producto.
HPLC: (Pureza: 100 %).
LCMS: (M+H: 220,1).
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,33 (s, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 1H), 3,75 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,36 - 3,35 (m, 1H), 3,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,84 - 1,83 (m, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,34 - 1,33 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,17 (s, 3H). Ejem
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
Nota estereoquímica para los compuestos 51-53: Se adaptó la síntesis del compuesto intermedio 51-E descrita más adelante de Jabin, I.; Revial, G.; Melloul, K.; Pfau, M. Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8 1101. Se informó que el ee del compuesto 51-E obtenido mediante Jabin et al. fue de ~70 % y no se confirmó.
Preparación del compuesto 51-B
Se estableció la reacción en dos lotes en paralelo y se combinó el tratamiento final.
A una disolución agitada de 1 M de hexametildisilazida de litio en THF (1,056 L, 1,056 moles, 1,03 eq) a -60 oC se añadió el compuesto 51-A (160 g, 1,026 moles, 1 eq) en DMF (600 mL) lentamente usando un embudo de adición y se mantuvo la temperatura por debajo de -60 oC. Se dejó agitar la mezcla de reacción por debajo de -60 oC durante 1,5 h y luego se trató con yoduro de metilo (142 g, 1,00 mol, 0,99 eq) gota a gota. Se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La TLC (PE/EA = 3:1) mostró que permanecía un poco del compuesto 51-A. Se inactivó la mezcla de reacción mediante una disolución de cloruro de amonio medio saturado (1,5 L) por debajo de 20 oC. Se extrajo con MTBE (1 L x 6). Se concentró la fase orgánica combinada a presión reducida hasta aproximadamente 2 L, se lavó con salmuera (500 mL x 3). Se extrajo la capa de salmuera con MTBE (500 mL x 3). Se secó la capa orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se volvió azeotrópico el residuo con heptano 4 veces (300 mL x 4). El aceite resultante se puso en forma de suspensión de sólidos con heptanos (~ 800 mL) hasta que se disolvió a temperatura ambiente y luego se enfrió hasta -10 oC con agitación vigorosa. Surgió la reacción como aceite, pero finalmente se cristalizó. Se filtró el sólido amarillo pálido y se lavó con heptanos (300 mL x 3) para proporcionar el compuesto 51-B (260 g, rendimiento del 74,5 %) como un sólido amarillo pálido.
1H-RMN: (400 MHz, CDCla) ó: 4,14 - 3,92 (m, 4H), 2,81 - 2,58 (m, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 1H), 2,16 - 1,89 (m, 3H), 1,78 -1,67 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H)
Preparación del compuesto 51-C
A un matraz de fondo redondo de 2 L que contenía el compuesto 51-B (50 g, 0,294 moles, 1,0 eq), (R)-1-feniletan-1-amina (35,2 g, 0,291 moles, 1,0 eq) y TsOH (0,505 g, 2,94 mmoles, 0,01 eq) en 600 mL de tolueno anhidro se equipó con un Dean-Stark y se calentó a reflujo durante 20 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se concentró hasta aproximadamente 300 mL, el sólido formado se retiró por filtración, se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 51-C que se usó directamente para la siguiente etapa.
Preparación del compuesto 51-D Ent2
A la disolución del compuesto 51-C (80,29 g, 0,294 moles, 1,0 eq) en 100 mL de THF anhidro se añadió etil vinil cetona (39,04 g, 0,441 moles, 1,5 eq). Después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 días bajo nitrógeno. Después de eso, se añadieron 120 mL de una disolución acuosa de ácido acético al 20 % por debajo de 20 oC y se agitó la mezcla a 25 oC durante 3h. Se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se añadió HCl 1 N (40 mL) al aceite residual. Se diluyó la mezcla con agua (100 mL), se extrajo con MTBE (200 mL x 4), se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (200 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Se filtró, se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA = 30:1-20:1-10:1) para proporcionar el compuesto 51-D Ent2 (44 g, rendimiento del 59 %) como un aceite amarillo y 10 g de compuesto impuro 51-D Ent2 como un aceite amarillo.
1H-RMN: (400 MHz, CDCla) ó: 3,98 (d, J = 2,0 Hz, 4H), 2,65 - 2,46 (m, 2H), 2,45 - 2,32 (m, 3H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 2,01 - 1,90 (m, 3H), 1,85 - 1,69 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Preparación del compuesto 51-E Ent2
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 L que contenía 600 mL de metanol en un baño de hielo/agua se añadió sodio (11,95 g, 0,52 moles, 3,0 eq) por partes. Se añadió el compuesto 51-D Ent2 (44 g, 0,173 moles, 1,0 eq) como una disolución en 600 mL de metanol. Se calentó la mezcla de reacción hasta 55 oC durante 5 h. La TLC (PE/EA = 3:1) mostró que se había consumido por completo el compuesto 51-D Ent2, Se eliminó el disolvente en vacío. El residuo se puso en suspensión de sólidos en 1,0 L de MTBE y 160 mL de agua. Se añadió HCl 1N hasta un pH de ~ 4 en un baño de hielo. Se separó la capa acuosa y se extrajo con MTBE (300 mL x 2). Se lavó la fase orgánica con salmuera (300 mL x 3) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se filtró y se concentró, se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA = 50:1-30:1-15:1) para proporcionar el compuesto 51-E Ent2 (33 g, rendimiento del 80 %) como un aceite amarillo pálido.1
1H-RMN: (400 MHz, CDCb) ó: 4,07 - 3,98 (m, 2H), 3,97 - 3,89 (m, 2H), 2,75 (td, J = 3,7, 15,0 Hz, 1H), 2,61 - 2,34 (m, 3H), 1,97 - 1,89 (m, 1H), 1,88 - 1,70 (m, 6H), 1,68 - 1,62(m, 2H), 1,35 (s, 3H).
Preparación del compuesto 51-F Ent2
Se añadió terc-butóxido de potasio (18,16 g, 162 mmoles, 1,5 eq) a la disolución del compuesto 51-E Ent2 (25,5 g, 108 mmoles, 1 eq) en 900 mL de THF en porciones a 0-5 oC, luego se agitó la mezcla a 25 oC durante 1,5 h. Se añadió yoduro de metilo (34,88 g, 246 mmoles, 2,3 eq) a la mezcla a 0 oC gota a gota, y luego se agitó a 20-25 oC durante 18 h. La TLC (PE: EA = 4:1) mostró que permanecía el compuesto 51-E Ent2 y se observó el producto deseado. Se añadieron 50 mL de NH4Cl saturado a la mezcla y se extrajo la muestra con EtOAc (200 mL x 3). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con 100 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/acetona = 200:1) para proporcionar el compuesto 51-F Ent2 (12 g, rendimiento del 52 %) como un aceite amarillo.
Preparación del compuesto 51-G Ent2
A la suspensión de LAH (7,459 g, 38,2 mmoles, 1,2 eq) en 150 mL de THF anhidro se añadió el compuesto 51-F Ent2 (8,0 g, 32 mmoles, 1,0 eq) en 20 mL de THF anhidro gota a gota. Después de la adición, se agitó la mezcla a 25 oC durante 1,5 h. La TLC (PE: EA = 3:1) mostró que el compuesto 51-F Ent2 se había consumido por completo. Se añadieron lentamente 1,45 mL de agua (precaución: liberación de gas), luego se añadieron 1,45 mL de NaOH acuoso al 15 % y 4,5 mL de agua. Se diluyó la mezcla con EA (300 mL) y se agitó con Na2SO4 anhidro (20 g) durante 30 min, se filtró a través de una almohadilla de celite. Se lavó la torta del filtro con EA (500 mL x 2). Se concentró el filtrado combinado a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 51-G Ent2 (8,0 g) como un aceite amarillo pálido.
1H-RMN: (400 MHz, CDCb) 6: 5,52 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 4H), 3,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,47 - 2,36 (m, 1H), 2,34 - 2,24 (m, 1H), 1,89 - 1,76 (m, 1H), 1,74 - 1,62 (m, 3H), 1,60 - 1,51 (m, 2H), 1,47 (br, s., 1H), 1,29 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,07 (s, 3H).
Preparación del compuesto 51-H Ent2
A una disolución del compuesto 51-G Ent2 (8 g, 31,7 mmoles, 1,0 eq) en 80 mL de EtOH se añadió Pd(OH)2/C (2,0 g) en atmósfera de N2, Se desgasificó la suspensión en vacío y se purgó con H2 varias veces. Se agitó la mezcla bajo H2 (15 psi) a 20 oC durante 24 horas. La t Lc (PE/EA = 3:1, KMnO4) mostró que el compuesto 51-G Ent2 se había consumido por completo. Se filtró la suspensión a través de una almohadilla de celite y se lavó la almohadilla con EtOAc (300 mL * 2). Se concentró el filtrado combinado a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 51-H Ent2 (10 g) como un aceite incoloro. El compuesto en bruto 51-H Ent2 se puso en suspensión de sólidos con MTBE/heptanos (6 mL/10 mL) y se enfrió hasta -10 oC. Se recogió el material cristalino formado y se secó en vacío para proporcionar el compuesto 51-H Ent2 (4,0 g puro) como un sólido blanco.
1H-RMN: (400 MHz, CDCla) 6: 3,97-3,94 (m, 2H), 3,90-3,86 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 1H), 1,88-1,67 (m, 1H), 1,64-1,53 (m, 2H), 1,52-1,49 (m, 4H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,21-1,09 (m, 1H), 1,04 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,9-0,8 (m, 1H), 0,79 (s, 3H).
Preparación del compuesto 51-I Ent2
A una disolución del compuesto 51-H Ent2 (2,0 g, 7,87 mmoles, 1,0 eq) en 50 mL de DCM se añadió peryodinano de Dess-Marin (DMP) (4,0 g, 9,45 mmoles, 1,2 eq) en un baño de hielo. Se agitó la mezcla a 0-5 oC en atmósfera de N2 durante 1,5 h. La TLC (PE/EA = 3:1) mostró que el compuesto 51-H Ent2 se había consumido por completo. Se diluyó la mezcla con DCM (50 mL), se ajustó el pH a 8 mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de celite, se concentró. Se agitó el residuo en EtOAc (100 mL) y se filtró, se concentró, se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA = 50:1-40:1-30:1) para proporcionar el compuesto 51-I Ent2 (1,4 g, rendimiento del 72,4 %) como un sólido incoloro.1
1H-RMN: (400 MHz, CDCb) 6: 4,06 - 3,81 (m, 4H), 2,69-2,68 (m, 1H), 2,38-2,36 (m, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 1H), 1,74 -1,46 (m, 6H), 1,43 - 1,34 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
Preparación del compuesto 51 -J Ent2
A una disolución del compuesto 51-I Ent2 (4,5 g, 17,85 mmoles, 1,0 eq) en 28 mL de formato de etilo (26,39 g, 357 mmoles, 20,0 eq) se añadió NaOMe (11,23 mL, 60,69 mmoles, 3,4 eq, 5,4 M en MeOH) a 0-5 oC. Se agitó la mezcla a 23 oC en atmósfera de N2 durante 30 min, se puso en suspensión de sólidos con tolueno (30 mL) durante 4 h. La TLC (PE/EA = 6:1) mostró que el compuesto 51-I Ent2 se había consumido por completo. Se inactivó la reacción mediante la adición de agua (150 mL), se ajustó el pH a 5 mediante la adición de AcOH, se extrajo con EtOAc (50 mL * 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (30 mL * 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 51-J Ent2 (5,0 g) como un sólido amarillo pálido.
Preparación del compuesto 51-K Ent2
A una disolución del compuesto 51-J Ent2 (5,0 g, 17,8 mmoles, 1,0 eq) en 200 mL de EtOH4-hO (V:V = 10:1) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (1,23 g, 17,8 mmoles, 1,0 eq) en 20 mL de EtOH/H2O (V:V = 10:1) gota a gota. Después de la adición, se agitó la mezcla a 50 oC durante 18 h. La TLC (PE/EA = 2:1) mostró que el compuesto 51-J Ent2 se había consumido por completo. Se concentró la mezcla a presión reducida has aproximadamente 10 mL, se diluyó con agua (100 mL), se ajustó el pH a 7 mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado. Se extrajo con EtOAc (50 mL * 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (30 mL * 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el residuo se puso en suspensión de sólidos con MTBE (10 mL), se filtró. Se recogió la torta del filtro para proporcionar el compuesto 51-K Ent2 (2,1 g, rendimiento del 51 %) como un sólido blanco y una segunda cosecha de 1,0 g de compuesto impuro 51-K Ent2 como un sólido amarillo.
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,03 (s, 1H), 2,53 - 2,20 (m, 6H), 2,16 - 2,06 (m, 1H), 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,93 - 1,77 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
Preparación de los compuestos 51-L Ent2 y 51-M Ent2
Se combinaron el compuesto 51-K Ent2 (2,30 g, 9,86 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (822,21 mg, 11,83 mmoles, 492,34 uL) en 30 mL de etanol y se calentó hasta 50 °C. Después de 2h, se concentró la reacción hasta la sequedad y se depositó en 10 g de gel de sílice. Se purificó la reacción por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 25-35 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar dos sólidos cristalinos blancos. Se asignó el primer isómero eluyente la estructura del compuesto 51-L Ent2 (900,00 mg, 3,62 mmoles, rendimiento del 36,76 %). Al segundo isómero eluyente se le asignó la estructura del compuesto 51-M Ent2 (1,10 g, 4,43 mmoles, rendimiento del 44,93 %). Se confirmó la configuración de las oximas así asignadas mediante una posterior reorganización de Beckmann para formar el compuesto 51-N Ent2 (más adelante).
Datos para 51-L Ent2:
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 8,06 (s, 1 H) 6,79 (s, 1 H) 3,34 (dd, J=13,4, 2,4 Hz, 1 H) 2,52 - 2,59 (m, 1 H) 2,41 (d, J=2,0 Hz, 2 H) 2,15 (td, J=13,5, 5,1 Hz, 1 H) 1,93 - 2,00 (m, 1 H) 1,62 - 1,80 (m, 3 H) 1,57 (s, 1 H) 1,38 (s, 3 H) 1,23 (s, 3 H) 0,92 (s, 3 H).
Datos para 51-M Ent2:
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 8,03 - 8,06 (m, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 3,54 (ddt, J=14,2, 4,4, 2,1, 2,1 Hz, 1 H) 2,33 - 2,41 (m, 2 H) 2,25 (dd, J=13,4, 2,1 Hz, 1 H) 2,10 (d, J=13,6 Hz, 1 H) 1,93 (ddt, J=13,0, 5,5, 2,7, 2,7 Hz, 1 H) 1,54 - 1,80 (m, 4 H) 1,38 - 1,40 (m, 3 H) 1,20 - 1,24 (m, 3 H) 0,90 (s, 3 H)
Preparación del compuesto 51-N Ent2
Se disolvió el compuesto 51-L Ent2 en 30 mL de acetona y se trató con 9 mL de NaHCO3 sat. y 3 mL de agua. A esta mezcla se añadió cloruro de tosilo (682,53 mg, 3,58 mmoles) en 10 mL de acetona. Se calentó la reacción a reflujo durante 3h, luego se enfrió hasta TA y se agitó durante la noche. La LC/MS indica que la reacción estaba incompleta. A la reacción se añadió una carga adicional de 500 mg de Ts-Cl y se calentó la reacción nuevamente a reflujo durante 3h. Se permitió que la reacción se enfriara y se agitó durante la noche. Se concentró la reacción para eliminar la acetona y se volvió a disolver en acetato de etilo. Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó la reacción en una columna de gel de sílice de 24 g que se eluyó con un gradiente de acetona al 35-70 % en heptano para proporcionar el compuesto 51-N Ent2 (360,00 mg, 1,45 mmoles, rendimiento del 80,99 %).
Datos para 51-N Ent2:
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 8,34 (s, 1 H) 7,60 (br s, 1 H) 3,04 - 3,21 (m, 2 H) 2,74 (d, J=13,1 Hz, 1 H) 2,14 -2,38 (m, 2 H) 1,84 - 2,00 (m, 2 H) 1,74 (dd, J=12,3, 3,0 Hz, 1 H) 1,37 - 1,53 (m, 1 H) 1,19 - 1,27 (m, 5 H) 1,13 (s, 3 H) 0,84 (s, 3 H)
Preparación del compuesto 51-O Ent2
Se disolvió el compuesto 51-N Ent2 (26 mg, 0,10 mmoles) en 1 mL de metanol y se trató con 5,4 M de metóxido de sodio en metanol (0,06 mL, 0,3 mmoles). Se controló la reacción para determinar la desaparición del material de partida. Tras la finalización, se concentró la reacción hasta sequedad y se diluyó con acetato de etilo y agua. Se ajustó el pH a 3 con HCl 1N y se separó la fase orgánica, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,88 (s, 1 H) 7,56 (br s, 1 H) 2,95 - 3,16 (m, 2 H) 2,57 (d, J=13,1 Hz, 1 H) 2,16 (d, J=15,3 Hz, 1 H) 1,71 -1,87 (m, 3 H) 1,54 (dd, J=12,2, 2,6 Hz, 1 H) 1,27 - 1,44 (m, 1 H) 1,11 (s, 3 H) 0,97 (s, 3 H) 0,90 (s, 3 H).
Preparación del compuesto 51-Ent2
Se trató el compuesto 51-0 Ent2 (31 mg, 0,12 mmoles) en 3 mL de benceno con diclorodicianoquinona (DDQ) (34 mg, 0,15 mmoles) y se calentó a reflujo durante 3h. Se enfrió la reacción hasta TA y se filtró y se lavó con benceno. Se concentró el filtrado y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 2,5 % en diclorometano usando un cartucho de gel de sílice de 4g.
Datos para 51-Ent2:
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,05 (s, 14 H) 1,20 (s, 3 H) 1,30 (s, 3 H) 1,69 - 1,98 (m, 3 H) 2,42 (dd, J=13,93, 1,63 Hz, 1 H) 2,72(d, J=13,80 Hz, 1 H) 3,11 - 3,42 (m, 2 H) 6,12 (br, s., 1 H) 7,29 (s, 1 H).
Pureza HPLC: 95 %
LC/MS (M+H) = 247.
Preparación del compuesto 51-Ent1
El compuesto 51-Ent1 se preparó de una forma análoga a la descrita anteriormente para 51-Ent2 usando (S)-1-feniletan-1-amina en lugar de (R)-1-feniletan-1-amina.
1H RMN: (400 MHz, CD3CN) 6: 7,62 (s, 1H), 6,35 (br, 1H), 3,18-3,24 (m, 2H), 2,80 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,35 (dd, J = 2,0, 14,0 Hz, 1H), 2,11 (dd, J = 2,0, 12,0 Hz, 1H), 1,87 - 1,92 (m, 1H), 1,69-1,79 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,08 (s, 3H)
HPLC: (Pureza: 97,76 %).
SFC: (ee: 99,74 %).
LCMS: (M+H: 247,1)
Figure imgf000078_0001
Se disolvió el compuesto 51-M E n t2 (511,00 mg, 2,06 mmoles) en 30 mL de acetona y se trató con 9 mL de una disolución de NaHCO3 sat. y 3 mL de agua. Se trató la reacción con cloruro de p-tosilo (785,48 mg, 4,12 mmoles) en 4 mL de acetona y se calentó hasta 60 °C durante 3h. Se permitió que la reacción se enfriara y se agitó durante la noche. Se concentró la reacción para eliminar la acetona y se volvió a disolver en acetato de etilo. Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con una disolución de NaHCO3 sat. y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación en una columna de gel de sílice de 24g eluida con acetona al 35-60 % en heptano, proporcionó el compuesto 52-A E n t2 (330.00 mg, 1,33 mmoles, rendimiento del 64,51 %) como un sólido blanco. Datos para 52-A E n t2 : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,35 (s, 1 H) 7,48 (br s, 1 H) 3,23 (br d, J=12,8 Hz, 1 H) 2,53 - 2,69 (m, 1 H) 2,02 - 2,30 (m, 3 H) 1,85 (br dd, J=14,2, 8,2 Hz, 1 H) 1,64 (br d, J=11,8 Hz, 1 H) 1,41 (q, J=12,6 Hz, 1 H) 1,26 (s, 3 H) 1,10 (s, 3 H) 0,76 (s, 3 H).
Preparación del compuesto 52-B Ent2:
A una disolución del compuesto 52-A E n t2 en 5 mL de metanol se añadió metóxido de sodio 5,4 M en metanol (0,29 mL, 1,6 mmoles). Después de 3h, se concentró la reacción y se dividió entre agua y acetato de etilo. Se usó HCl 1N para ajustar el pH a 3. Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La LC/MS y la RMN mostraron la conversión incompleta al producto (conversión ~90 %). Se prosiguió con el intermedio en bruto para la siguiente etapa.
LC/MS (M+H) = 249.
Preparación del compuesto 52-Ent2
Se trató el compuesto 52-B E n t2 (120 mg, 0,48 mmoles) en 10 mL de benceno (insoluble) con diclorodicianoquinona (DDQ, 0,115 g, 0,507 mmoles) y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la reacción hasta TA, se filtró y se lavó con benceno. Se purificó el material en bruto dos veces usando cromatografía en gel de sílice usando heptanos/acetona como eluyente para proporcionar un producto que contenía ~7 % de una impureza. La purificación adicional por SFC proporcionó 52-Ent2 con una pureza del 98 %.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,01 (s, 1 H) 7,60 (br s, 1 H) 3,40 (br s, 5 H) 3,29 (dd, J=14,7, 4,9 Hz, 1 H) 2,97 (dd, J=14,7, 7,7 Hz, 1 H) 2,36 - 2,47 (m, 1 H) 2,25 (br dd, J=13,9, 7,4 Hz, 1 H) 2,03 (dd, J=11,8, 2,0 Hz, 1 H) 1,69 -1,83 (m, 1 H) 1,41 - 1,60 (m, 1 H) 1,15 (s, 3 H) 1,06 (s,3 H) 0,97 (s, 3 H).
Pureza HPLC: 98 %
LC/MS (M+H) = 247.
Preparación del compuesto 52-Ent1
El compuesto 52-Ent1 se preparó de una forma análoga a la descrita anteriormente para 52-Ent2 usando (S)-1-feniletan-1-amina en lugar de (R)-1-feniletan-1-amina.
Ejemplo 37. Síntesis del compuesto 53-Ent2
Figure imgf000079_0001
Preparación del compuesto 53-A Ent2:
Se trató el compuesto 52-A Ent2 (100,00 mg, 402,71 umoles) en 4 mL de THF anhidro con borano;tetrahidrofurano (1 M, 1,61 mL) durante la noche. Se inactivó la reacción mediante la adición lenta de 1 mL de HCl 1N y se permitió que se agitara durante 3h. Se inactivó la reacción con Na2CO3 sat. hasta un pH de 12, Se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó la reacción sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el producto mediante una extracción de ácido/base tal como sigue: Se dividió el material en bruto entre HCl 1N y éter etílico. Se descartó la capa de éter etílico ("orgánico neutro"). Se ajustó el pH de la capa de HCl a 12 usando NaOH 1N y luego se extrajo con diclorometano. Se secó la capa de diclorometano sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 53-A Ent2 (51,00 mg, 217,63 umoles, rendimiento del 54,04 %).
Datos para 53-A Ent2:
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 8,03 (s, 1 H) 3,23 (dd, J=11,4, 5,6 Hz, 1 H) 2,81 (d, J=14,1 Hz, 1 H) 2,65 (td, J=12,2, 4,5 Hz, 1 H) 2,44 - 2,57 (m, 2 H) 2,00 (d, J=14,8 Hz, 1 H) 1,79 - 1,93 (m, 2 H) 1,70 (br dd, J=13,2, 5,9 Hz, 1 H) 1,35 - 1,55 (m, 3 H) 1,33 (s, 3 H) 1,23 (s, 3 H) 0,83 (d, J=0,8 Hz, 3 H).
Preparación del compuesto 53-B Ent2:
Se trató el compuesto 53-A Ent2 (51,00 mg, 217,63 umoles) en 3 mL de DCM anhidro con trietilamina (66,07 mg, 652,90 umoles, 90,51 uL) y cloruro de acetilo (25,63 mg, 326,45 umoles, 23,30 uL). Después de 10 min, se inactivó la reacción mediante la adición de una disolución de NaHCO3 sat. y se diluyó con acetato de etilo. Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 53-B Ent2 en bruto (60,00 mg, 217,10 umoles, rendimiento del 99 %).
LC/MS (M+H) = 277.
Preparación del compuesto 53-C Ent2
A una disolución de 53-B Ent2 (60,00 mg, 217,10 umoles) en 3 mL de metanol se añadió metóxido de sodio (375,29 mg, 1,74 mmoles, pureza del 25 %). Se permitió que la reacción se agitara durante 3 días y se formó un único pico de la masa deseada por LC/MS. Se concentró la reacción y se dividió entre acetato de etilo y agua. Se ajustó la fase acuosa hasta un pH de 3 usando HCl 1 N y se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar el 53-C Ent2 en bruto. LC/m S (M+H) = 277.
Preparación del compuesto 53-Ent2
Se disolvió el compuesto 53-C Ent2 (80,00 mg, 289,47 umoles) en 6 mL de benceno anhidro, se trató con DDQ (72,28 mg, 318,41 umoles) y se calentó a reflujo durante 4h. Se enfrió la reacción hasta TA y se filtró. Se concentró el filtrado y se depositó en 400 mg de gel de sílice y se purificó dos veces usando acetona al 30 % en heptano para proporcionar un sólido blanco, 42 mg de 53-Ent2, El compuesto es un único pico por análisis de TLC y HPLc , pero parece ser una mezcla ~4:1 de atropisómeros por 1H-RMN.
Datos para 53-Ent2:
1H-RMN. (d6-DMSO): ó ppm 8,12 (s, 0,8H), 8,05 (s, 0,2H), 3,72 (d, J = 14,8 Hz, 0,2H), 3,58 (serie de m, 1,8H), 3,40­ 3,15 (serie de m, 2H), 2,09 (m, 0,2H), 2,04 (s, 0,6H), 2,02 (s, 2,4H), 1,90-1,65 (serie de m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,14 (s, 1,2H), 1,13 (s, 2,4H), 1,10 (s, 2,4H), 0,99 (m, 3H).
LC/MS (M+H): 275.
Pureza por HPLC: 99 %
Ejemplo 38. Síntesis del compuesto 54
Figure imgf000080_0001
Preparación del compuesto 54-A: A una disolución del compuesto 39-C-Ent1 (300 mg, 1,36 mmoles, 1,0 eq.) y TEA (274 mg, 2,72 mmoles, 2 eq) en THF (10 mL) se añadió 1-bromo-2-(metilsulfonil)etano (507 mg, 2,72 mmoles, 2 eq). La mezcla se agitó a 70 °C durante 16 horas. La mezcla se convirtió en una disolución negra amarronada. La LCMS mostró que se había completado la reacción. La mayoría del material de partida se había consumido y se detectó el producto deseado. La mezcla se concentró en vacío para proporcionar el compuesto 54-A (400 mg, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
LCMS: (M+H = 327,1)
Preparación del compuesto 54-B:
A una disolución del compuesto 54-A (400 mg, 1,22 mmoles, 1 eq) en MeOH (5 mL) se añadió una disolución de NaOMe en MeOH (1,83 mL, 3,66 mmoles, 3 eq, 2M). La mezcla se agitó a 28 °C durante 16 horas. La mezcla se tornó transparente. La TLC (PE: EA = 5:1) mostró que la reacción funcionó. La mayoría del material de partida se había consumido y se detectó un nuevo punto. La mezcla se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (25 mL x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar el compuesto 54-B (300 mg, en bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Preparación del compuesto 54:
A una disolución del compuesto 54-B (300 mg, 0,92 mmoles, 1 eq) en tolueno (5 mL) se añadió DDQ (208 mg, 0,92 mmoles, 1 eq). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla se convirtió en una suspensión negra amarronada. La TLC (PE: EA = 5:1) mostró que la reacción funcionó. La mayoría del material de partida se había consumido casi por completo, pero no se detectó ningún punto nuevo evidente, y no se detectó ningún producto deseado en la lCm S. La mezcla se calentó hasta 110 oC y se agitó a 110 oC durante 16 horas. La TLC (PE: Ea = 5:1) mostró que se había detectado un nuevo punto. La mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (25 mL x 3). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 ac. (50 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Se concentró el filtrado en vacío para proporcionar el residuo, que se purificó por TLC prep (PE:EA = 3:1) para proporcionar 54 (160 mg, en bruto) que se separó adicionalmente por SFC (C2 250mm*30mm,10um, condición: NH3H2O al 0,1% MEOH) para proporcionar 54 (19209-72-1, 19,4 mg, Rt = 6,20 min) como un sólido blanco.
Espectros para el compuesto 54
1H RMN (400MHz, CDCI3) 87,35 (s, 1H), 3,16 - 3,05 (m, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,91 - 2,86 (m, 2H), 2,67 - 2,54 (m, 1H), 2,15 - 1,98 (m, 2H), 1,74 - 1,63 (m, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,08 (s, 3H)
SFC: (ee: 98,60 %).
HPLC: (Pureza: 96,55 %).
LCMS: (M+H 325,1)
Ejemplo 39: Síntesis del compuesto 55
Figure imgf000081_0001
47-C-Ent1 55
A una disolución del compuesto 47-C Ent1 (80 mg, 0,37 mmoles, 1,0 eq.) y 1-bromo-2-metoxietano (61 mg, 0,44 mmoles, 1,2 eq.) en DMF (2 mL) se añadió TEA (112 mg, 1,11 mmoles, 3,0 eq.) gota a gota. Se agitó la mezcla a 110 oC durante 2 h. La TLC (PE/EtOAc = 1:1, Rf = 0,5) mostró que el compuesto 47-C-Ent1 se había consumido por completo. Se purificó la mezcla por TLC prep (PE/EtOAc = 1/1) para proporcionar un compuesto racémico, que se separó por s Fc (Condición: NH3H2O al 0,1% ETOH; Columna: OJ (250mm*30mm, 5um); longitud de onda de detección: 220 nm) para obtener 55 (28,8 mg) como un aceite amarillo.
Espectros de 55:
HPLC: (Pureza: 97,91 %).
MS: (M+H: 277,2)
SFC: (ee: 99,12 %).
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 8: 7,37 (s, 1H), 3,50-3,46 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,60-2,59 (m, 1H), 2,53-2,51 (m, 1 H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 1H), 1,64-1,61 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
Figure imgf000081_0002
Los compuestos 56-Ent1 y 56-Ent2 se prepararon de una forma análoga a los compuestos 12-Ent1 y 12-Ent2 (ejemplo 1), empezando a partir de 1-bencil-3-etilpiperidin-4-ona. Se separó la mezcla racémica por SFC (fase móvil: NH3.H2O al 0,1 %/MeOH; Columna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); velocidad de flujo: 60 mL/min) para proporcionar 56-Ent1 como el primer enantiómero eluyente (34,1 mg, Rt = 3,415 min) como un sólido amarillo claro y 56-Ent2 como el segundo enantiómero eluyente. (28,3 mg, Rt = 4,149 min) como un sólido amarillo claro. No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 56-Ent1:
HPLC: (Pureza: 97,69 %).
LCMS: (M+H: 275,2)
SFC: (Rt=3,024, ee: 99,05 %)
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 8 = 8,22 - 8,05 (m, 1H), 4,79 - 4,52 (m, 1H), 4,08 - 3,88 (m, 1H), 3,01 - 2,82 (m, 1H), 2,43 - 2,26 (m, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 4H), 1,76 - 1,49 (m, 3H), 1,40 - 1,27 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,91 - 0,82 (m, 3H)
1H RMN (T=80 oC): (400 MHz, DMSO) 6 = 8,04 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,95 (s, 1H),2,67-2,66 (m, 1H), 2,33 - 2,32 (m, 1H), 2,04 - 2,01 (m, 4H), 1,79 - 1,77 (m, 2H), 1,76 - 1,74 (m, 1H),1.,15 (s, 1H), 1,08 (s, 3H), 0,91 - 0,87 (m, 3H) Espectros para 56-Ent2:
HPLC: (Pureza: 97,24 %).
LCMS: (M+H: 275,1)
SFC: (Rt= 4,486, ee: 95,84 %)
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 6 = 8,21 - 8,04 (m, 1H), 4,80 - 4,51 (m, 1H), 4,08 - 3,87 (m, 1H), 3,01 - 2,83 (m, 1H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 4H), 1,86 - 1,58 (m, 2H), 1,53 (br d, J=10,2 Hz, 1H), 1,34 (br dd, J=6,8, 13,9 Hz, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,92 - 0,79 (m, 3H)
1H RMN (T=80oC): (400 MHz, DMSO) 6 = 8,06 (br s, 1H), 5,10 - 4,53 (m, 1H), 3,99 (br s, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,34 (br s, 1H), 2,07 - 2,02 (m, 4H), 1,89 - 1,62 (m, 2H), 1,57 (br d, J=11,5 Hz, 1H), 1,40 (br d, J=11,5 Hz, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,94 - 0,88 (t, J=7,5 Hz, 3H)
Síntesis de 57-Ent1 y 57-Ent2:
Figure imgf000082_0001
El compuesto racémico 57-J se obtuvo de forma análoga a la descrita para el intermedio 12-J (ejemplo 1), empezando a partir de 1 -bencil-3-etilpiperidin-4-ona. Los compuestos 57-Ent1 y 57-Ent2 se sintetizaron de forma análoga a la descrita para los compuestos 30-Ent1 y 30Ent2 (ejemplo 19), usando 57-J en vez de 12-J. Los compuestos 57-Ent1 y 57-Ent2 se separaron por SFC quiral (fase móvil: Neu-MeOH; Columna: Chiralpak OD (250mm*30mm, 5um); velocidad de flujo: 60 mL/min) para proporcionar el primer enantiómero eluyente denominado 57-Ent1 (22,0 mg, Rt = 3,091 min) como un sólido amarillo claro y el segundo enantiómero eluyente denominado 57-Ent2 (23,2 mg, Rt = 4,998 min) como un sólido amarillo. No se determinó la estereoquímica absoluta.
Espectros para 57-Ent1:
HPLC: (Pureza: 95,28 %).
LCMS: (M+H: 311,2)
SFC: (TA=3,091, ee: 100 %)
1H RMN: (400 MHz, CDC13) 6 = 8,33 (d, J=4,7 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 6,54 (t, J=4,7 Hz, 1H), 5,19 (dd, J=1,8, 13,1 Hz, 1H), 5,07 - 4,98 (m, 1H), 2,79 (dt, J=3,5, 12,7 Hz, 1H), 2,57 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 1H), 1,67 (br d, J=13,3 Hz, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,51 - 1,42 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,97 (t, J=7,6 Hz, 3H)
Espectros para 57-Ent2:
HPLC: (Pureza: 96,60 %).
LCMS: (M+H: 311,2)
SFC: (Rt= 4,998, ee: 100 %)
1H RMN: (400 MHz, CDC13) 6 =8,33 (d, J=4,7 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 6,54 (t, J=4,7 Hz, 1H), 5,20 (dd, J=2,0, 12,9 Hz, 1H), 5,06 - 4,98 (m, 1H), 2,79 (dt, J=3,3, 12,8 Hz, 1H), 2,57 (d, J=12,9 Hz, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,81 (dq, J=4,3, 12,7 Hz, 1H), 1,67 (br d, J=13,3 Hz, 1H), 1,56 (s, 6H), 1,51 - 1,43 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,97 (t, J=7,4 Hz, 3H)
Ej
Figure imgf000083_0002
Los compuestos 58-Ent1 y 58-Ent2 se sintetizaron de forma análoga a la descrita para los compuestos 31-Ent1 y 31Ent2 (ejemplo 20), usando 57-J en vez de 12-J. La separación quiral se llevó a cabo por SFC (fase móvil: Neu-MeOH; Columna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); velocidad de flujo: 60 mL/min) para proporcionar el primer enantiómero eluyente denominado 58-Ent1 (23,9 mg, Rt = 1,966 min) como un sólido amarillo claro y el segundo enantiómero eluyente denominado 58-Ent2 (38,4 mg, Rt = 2,629 min) como un sólido amarillo. No se determinó la estereoquímica absoluta.
Espectros para 58-Ent1:
HPLC: (Pureza: 99,74 %).
LCMS: (M+H: 297,1)
SFC: (Rt=1,966, ee: 100 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó = 7,49 (s, 1H), 6,06 - 5,68 (m, 1H), 3,18 - 3,08 (m, 2H), 2,85 - 2,72 (m, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,29 (dt, J=2,8, 11,5 Hz, 1H), 2,01 (br d, J=11,0 Hz, 1H), 1,86 (dq, J=4,3, 12,6 Hz, 1H), 1,56 (br dd, J=2,6, 13,0 Hz, 1H), 1,48 - 1,37 (m, 1H), 1,26 (br s, 1H), 1,18 (d, J=12,3 Hz, 6H), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H)
Espectros para 58-Ent2:
HPLC: (Pureza: 99,74 %).
LCMS: (M+H: 311,2)
SFC: (Rt= 2,629, ee: 99,90 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó = 7,49 (s, 1H), 6,05 - 5,69 (m, 1H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 2,85 - 2,70 (m, 2H), 2,45 - 2,34 (m, 1H), 2,29 (dt, J=3,1, 11,6 Hz, 1H), 2,01 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,73 - 1,66 (m, 1H), 1,56 (br dd, J=2,4, 13,0 Hz, 1H), 1,42 (qd, J=6,9, 13,6 Hz, 1H), 1,26 (br s, 1H), 1,18 (d, J=12,6 Hz, 6H), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H)
Ejemplo 42: Síntesis del compuesto 59
Figure imgf000083_0001
2,73 mmoles, 3,0 eq) y 2-cloropirazina (312 mg, 2,73 mmoles, 3,0 eq). Después de la adición, se agitó la mezcla a 120 oC durante 18 horas. La TLC (DCM: MeOH = 10:1) indicó la finalización. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL*3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró y se purificó por TLC prep (PE: Ea =1:2) para proporcionar el compuesto 59-A (200 mg, mezcla de isómero cis y trans) como una goma amarilla.
A una disolución del compuesto 59-A (200 mg, 0,67 mmoles, 1,0 eq) en 6 mL de metanol anhidro se añadió NaOMe (1,34 mL, 2,68 mmoles, 4,0 eq, 2 M en metanol). Se agitó la mezcla a 26 oC ~30 oC durante 18 horas. La TLC (PE/EA = 1:2) mostró que no se observó ningún punto nuevo. Se añadió NaOMe (1,34 mL, 2,68 mmoles, 4,0 eq, 2 M en metanol) y la mezcla se agitó a 26 oC ~30 oC durante 18 h. La TLC (PE/EA = 1:2) mostró que solo se observó un punto. Se concentró la mezcla; el residuo se diluyó con agua (15 mL), se ajustó el pH a 7 mediante la adición de HCl ac. 1N y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Se secó la capa orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 59-B (130 mg) como una goma amarilla clara.
A una disolución del compuesto 59-B (100 mg, 0,34 mmoles, 1,0 eq) en 4 mL/2 mL de tolueno/MeCN se añadió DDQ (91 mg, 0,4 mmoles, 1,2 eq). Se agitó la mezcla a 100 °C durante 1 h. La TLC (PE: EA = 1:1) mostró que se observó solamente un punto. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por TLC prep (PE: EA =2:3) dos veces para proporcionar el compuesto 59 (25 mg), que se volvió a purificar por SFC (columna: AD 250mm*30mm, 5 um, condición: NH3.H2O al 0,1%-EtOH) para proporcionar 59 (Rt = 6,30 min, 3,5 mg, rendimiento del 3,5 %) como una goma amarilla clara.
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,11 (s, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 3,93 - 3,85 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,21 - 3,09 (m, 1H), 2,05- 1,96 (m, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,50-1,45(m, 1 H),1,47 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
SFC: (Rt: 6,300 min, ee: 99,687 %)
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H: 297,1)
Ejemplo 43: Preparación de los compuestos 60-Entl y 60-Ent2
Figure imgf000084_0001
A una disolución del compuesto PMBNH2 (50 g, 36,5 mmoles, 1,0 eq) en EtOH (500 mL) se añadió el compuesto acrilato de metilo (36,5 g, 36,5 mmoles, 1,0 eq) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 15 oC durante 16 horas. La TLC (PE/EA = 2:1) mostró que el PMBNH2 se había consumido por completo. Se eliminó el disolvente para proporcionar el compuesto en bruto 60-A (75 g, en bruto) como un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó = 7,23 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,74 - 3,65 (m, 3H), 2,88 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2H), 1,30 - 1,20 (m, 4H).
Preparación del compuesto 60-B
A una disolución del compuesto 60-A (20 g, 84 mmoles, 1,0 eq) en acetona (200 mL) y H2O (20 mL) se añadió K2CO3 (12 g, 84 mmoles, 1,0 eq) y luego BnCOCl (16 g, 84 mmoles, 1,0 eq). La suspensión resultante se agitó a 28 °C durante 3 horas. La TLC (Pe /EA=3: 1) mostró que el compuesto 60-A se había consumido por completo. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N (200 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (200 mL x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 60-B (30 g, equivalente de rendimiento) como un aceite amarillo.1
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó = 7,37 - 7,30 (m, 3H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 1H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,91 - 6,82 (m, 2H), 4,61 - 4,48 (m, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 2H), 3,84 - 3,80 (m, 3H), 3,76 - 3,73 (m, 1H), 3,66 - 3,54 (m, 2H), 2,63 (t, J=7,0 Hz, 1H), 1,29 - 1,19 (m, 4H).
Preparación del compuesto 60-C
A una disolución del compuesto 60-B (30 g, 85 mmoles, 1,0 eq) en THF (300 mL) se añadió NaH (3,4 g, 10,2 mmoles, 1,2 eq) por partes a 25 oC. Se agitó la suspensión a 70 oC durante 16 h. La TLC (PE/EA = 3:1) mostró que el compuesto 60-B se había consumido por completo. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (300 mL), se ajustó a pH=4 mediante HCl 1N y se extrajo con EtOAc (400 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 60-C (30 g, en bruto) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó = 7,33 - 7,21 (m, 4H), 7,17 - 7,02 (m, 3H), 6,85 - 6,75 (m, 2H), 4,63 (d, J=2,3 Hz, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 2H), 3,74 (d, J=5,5 Hz, 3H), 3,57 - 3,43 (m, 2H), 2,58 - 2,48 (m, 2H)
Preparación del compuesto 60-D
A una disolución del compuesto 60-C (30 g, 97,1 mmoles, 1,0 eq.) y TEA (11,8 g, 116,5 mmoles, 1,2 eq) en MeCN (300 mL) se añadió EVK (9,7 g, 116,5 mmoles, 1,2 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a 75 oC durante 16 horas. La TLC (PE/EA=3:1) mostró que el compuesto 60-C se había consumido por completo. Se eliminó el disolvente para proporcionar el compuesto en bruto 60-D (32 g, en bruto) como un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M+H: 394,3)
Preparación del compuesto 60-E
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 L que contenía 460 mL de metanol en un baño de hielo/agua se añadió sodio (1,9 g, 81,4 mmoles, 1,0 eq) por partes. Se añadió el compuesto 60-D (32 g, 81,4 mmoles, 1,0 eq) como una disolución en 50 mL de metanol. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2h. La TLC (PE/EtoAc=3:1) mostró que el compuesto 60-D se había consumido por completo. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (500 mL), se ajustó a pH=4 mediante HCl 1N y se extrajo con EtOAc (300 mL x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EtOAc =10:1) para proporcionar el compuesto 60-E (9,6 g, 32,0 %) como un sólido amarillo.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó = 7,35 - 7,25 (m, 5H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 6,83 - 6,74 (m, 2H), 4,58 - 4,48 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,04 - 2,95 (m, 1H), 2,82 (ddd, J=6,0, 9,5, 13,1 Hz, 1H), 2,68 - 2,58 (m, 3H), 2,57 - 2,41 (m, 1H), 2,50 - 2,41 (m, 1H), 2,34 (td, J=3,5, 17,1 Hz, 1H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 2,07 (dd, J=2,2, 4,7 Hz, 1H), 1,86 (s, 3H)
Preparación del compuesto 60-F
A una disolución del compuesto 60-E (4,9 g, 13,1 mmoles, 1,0 eq) en MeCN4-hO (100 mL, V=2:1) se añadió CAN (21,44 g, 39,2 mmoles, 3,0 eq) a 0 oC en una parte. La mezcla se agitó a 30-35 oC durante 3 horas. La TLC (PE: EA = 1:2) mostró que se había completado la reacción. La mayoría del material de partida se había consumido y se detectó un nuevo punto. Se extrajo la mezcla con EtOAc (50 mL x 2). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA =2:1-EA, 100 %) para proporcionar el compuesto 60-F (2,4 g, 72 %) como un sólido amarillo.
1H RMN (400MHz, METANOL-d4) ó: 7,39 - 7,29 (m, 5H), 3,19 - 3,10 (m, 1H), 2,87 - 2,71 (m, 3H), 2,47 - 2,33 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 1,89 (s, 3H).
Preparación del compuesto 60-G
Se agitó una mezcla del compuesto 60-F (2 g, 3,92 moles, 1,0 eq.) y Pd(OH)2/C (200 mg) en Py/THF (40 mL) bajo 50 psi de H2 a 32 oC durante 30 horas. La LCMS indicó la terminación. Se filtró la suspensión a través de una almohadilla de celite y se lavó con EA (30 mL x 2), se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar un producto en bruto, que se purificó por HPLC prep (base) para proporcionar el producto deseado 60-G (1,52 g, rendimiento: 47 %) como un sólido amarillento.1
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) ó: 7,62 (br d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,40 - 7,28 (m, 3H), 3,27 - 3,22 (m, 1H), 3,11 (td, J = 6,5, 13,0 Hz, 1H), 2,77 - 2,57 (m, 2H), 2,36 - 2,14 (m, 4H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Preparación del compuesto 60-H
A una disolución del compuesto 60-G (300 mg, 1,17 mmoles, 1 eq) en formiato de etilo (1,74 g, 23,5 mmoles, 20 eq) se añadió una disolución de NaOMe/MeOH (0,74 mL, 3,99 mmoles, 3,4 eq, 5,4M) a 0 °C gota a gota. La mezcla se agitó a 32-35 oC durante 5 horas. La LCMS (19207-134-1A) mostró que se había completado la reacción. La mayoría del material de partida se había consumido. La mezcla se vertió en agua (20 mL) y se acidificó para obtener PH=6-8. Se extrajo la mezcla con EtOAc (25 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar 320 mg de producto bruto de formilación, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
A una disolución de producto bruto de formilación (320 mg, 1,12 mmoles, 1 eq) en EtOH (20 mL) y agua (2 mL) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (93 mg, 1,34 mmoles, 1,2 eq). La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se tornó transparente. La LCMS mostró que se había completado la reacción. La mayoría del material de partida se había consumido. La mezcla se concentró en vacío para proporcionar el residuo, que se trató con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (25 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado de concentró en vacío para proporcionar el residuo, que se purificó por HPLC prep (base) para proporcionar el compuesto 60-H (150 mg, rendimiento: 47 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400MHz, METANOL-d4) ó: 8,35 (s, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 5H), 3,61 - 3,54 (m, 1H), 3,45 (dt, J = 6,0, 12,3 Hz, 1H), 3,34 (br s, 1H), 2,96 (dd, J = 2,0, 16,8 Hz, 1H), 2,20 - 2,07 (m, 2H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,88 - 1,74 (m, 1H), 1,31 (br d, J = 6,4 Hz, 3H).
Preparación del compuesto 60-1
A una disolución del compuesto 60-H (120 mg, 0,42 mmoles, 1 eq) en MeOH (2 mL) se añadió una disolución de NaOMe/MeOH (0,85 mL, 1,7 mmoles, 4,0 eq, 2M). La mezcla se agitó a 30 oC durante 18 horas. La TLC (PE: EA = 1:1) mostró que mayoría del material de partida se había consumido y se detectó un nuevo punto. La mezcla se vertió en agua (20 mL) y se acidificó con (2M) para obtener PH=6-8. Se extrajo la mezcla con EtOAc (25 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar el compuesto 60-I (110 mg, en bruto) como un aceite incoloro, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Preparación de los compuestos 60-Entl y 60-Ent2
A una disolución del compuesto 60-1 (110 mg, 0,39 mmoles, 1 eq) en tolueno (3 mL) se añadió DDQ (88,5 mg, 0,39 mmoles, 1,0 eq). La mezcla se agitó a 85 oC durante 1 hora. La mezcla se convirtió en una suspensión. La TLC (PE: EA = 1:3) mostró que la mayoría del material de partida se había consumido y se detectó un nuevo punto. Se concentró la mezcla en vacío para proporcionar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA = 1:1) para proporcionar el producto (70 mg, rendimiento: 63 %) como una mezcla racémica. Se separó adicionalmente la mezcla racémica por SFC (columna: OJ (250mm*30mm, 5um) condición: NH3.H2O al 0,1 %-ETOH) para proporcionar 60-Ent1 (19207-143-1,22,2 mg, rendimiento: 31,2 % Rt = 4,078 min) y 60-Ent2 (19207-143-2, 17,6 mg, rendimiento: 31,2 %, Rt = 6,090 min). Ambos son sólidos blancos pálidos.
Espectros para 60-Ent1
1H RMN (400MHz, METANOL-d4) ó: 8,26 (s, 1H), 7,49 - 7,28 (m, 5H), 3,61 - 3,43 (m, 2H), 2,67 - 2,52 (m, 1H), 2,40 (qd, J = 6,6, 13,0 Hz, 1H), 1,87 (br dd, J = 6,7, 14,1 Hz, 1H), 1,67 - 1,51 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
SFC: (Rt: 4,001 min, ee: 96,7 %)
HPLC: (Pureza: 98,43 %)
LCMS: (M+H= 281,1)
Espectros para 60-Ent2
1H RMN (400MHz, METANOL-d4) ó: 8,26 (s, 1H), 7,49 - 7,28 (m, 5H), 3,61 - 3,43 (m, 2H), 2,67 - 2,52 (m, 1H), 2,40 (qd, J = 6,6, 13,0 Hz, 1H), 1,87 (br dd, J = 6,7, 14,1 Hz, 1H), 1,67 - 1,51 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
SFC: (Rt: 6,042 min, ee: 96,9 %)
HPLC: (Pureza: 97,21 %)
LCMS: (M+H= 281,1)
Ejemplo 44: Preparación de los compuestos 61-Entl y 61-Ent2
Figure imgf000087_0001
Preparación del compuesto 61-A:
Se añadió MeI (756 mg, 5,33 mmoles, 2,0 eq) a una disolución de terc-butóxido de potasio (598 mg, 5,33 mmoles, 2,0 eq), compuesto 60-E (1,0 g, 2,67 mmoles, 1,0 eq) en 20 mL de THF por partes a 0-5 °C, luego se agitó la mezcla a 25 °C durante 4 horas. La TLC (PE: EtOAc = 3:1) mostró que el compuesto 60-E se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 40 mL de agua y se extrajo con EtOAc (40 mL). La capa orgánica se lavó con 40 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EtOAc de 100:1 a 3:1) para proporcionar el compuesto 61-A (380 mg, rendimiento del 36,9 %) como un aceite incoloro.
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,40-7,38 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,14 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,08­ 3,03 (m, 1H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,43-2,38 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,22 (s, 2H).
Preparación del compuesto 61-B
Se añadió NaBH4 (349 mg, 9,26 mmoles, 2,0 eq) a una disolución del compuesto 61-A (1,8 g, 4,63 moles, 1,0 eq) en 20 mL de MeOH a 0 °C, se agitó a 25 °C durante 14 horas. La TLC (PE: EtOAc = 1:1) mostró que el compuesto 6l-A se había consumido por completo. La reacción se inactivó con 10 mL de agua y se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con 50 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 61-B (1,9 g, rendimiento del 96,5 %) como un sólido amarillo.1
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,39-7,37 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,95-5,94 (m, 1H), 4,62 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,98-3,79 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,79-3,31 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 2H), 1,31-1,29 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,42 (s, 3H).
Preparación del compuesto 61-C
Se añadió LAH (348 mg, 9,20 mmoles, 2,0 eq) a una disolución del compuesto 61-B (1,8 g, 4,60 mmoles, 1,0 eq) en 20 mL de THF anhidro a 0 oC. La mezcla se agitó a 25 oC durante 14 horas. La TLC (PE: EtOAc = 1:2) mostró que el compuesto 61-B se había consumido por completo. La reacción se inactivó con 0,4 mL de agua, seguido por 0,4 mL de NaOH acuoso al 15 % y 1,2 mL de agua, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 61-C (1,93 g, rendimiento del 100 %) como un aceite incoloro, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Preparación del compuesto 61-D
Se añadió PtO2 (50 mg) a una disolución del compuesto 61-C (650 mg, 1,72 mmoles, 1,0 eq) en 20 mL de MeOH bajo Ar, se agitó bajo H2 (15 psi) a 25 oC durante 24 horas. La LCMS (19214-126-1A) mostró que el compuesto 61-C se había consumido por completo. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para proporcionar el compuesto 61-D (300 mg, rendimiento del 45,9 %) como un aceite incoloro. LCMS: (M+H: 380,3).
Preparación del compuesto 61-E
Se añadió Pd/C (50 mg) a una disolución del compuesto 61-D (300 mg, 0,79 mmoles, 1,0 eq), Boc2O (207 mg, 0,95 mmoles, 1,2 eq) en 10 mL de MeOH bajo Ar, se agitó bajo H2 (15 psi) a 25 oC durante 14 horas. La LCMS (19214-128-1B) mostró que el compuesto 5 se había consumido por completo. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para proporcionar el compuesto 61-E (200 mg, rendimiento del 100%) como un aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
LCMS: (M-56: 304,1).
Preparación del compuesto 61-F
Se añadió DMP (283 mg, 0,669 mmoles, 1,2 eq) a una disolución del compuesto 61-E (200 mg, 0,557 mmoles, 1,0 eq) en 8 mL de CH2Cl2 a 0 oC, se agitó a 25 °C durante 14 horas. La LCMS (19214-148-1A) mostró que el compuesto 61-E se había consumido por completo. Se diluyó la mezcla en 50 mL de agua, se extrajo con EtOAc (30 mL x 3), se lavó con 50 mL de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto 61-F (180 mg, rendimiento del 90,5 %) como un aceite amarillo claro.
LCMS: (M-56: 302,2).
Preparación del compuesto 61-G
Se añadió NaOMe (0,3 mL, 1,51 mmoles, 5,4 M en MeOH) a una disolución del compuesto 61-F (180 mg, 0,504 mmoles, 1,0 eq) en 4 mL de HCOOEt y se agitó a 25 °C durante 2 horas. La LCMS (19214-150-1A) mostró que el compuesto 61-F se había consumido por completo. Se diluyó la mezcla con 10 mL de agua, se ajustó a pH = 5 con HOAc, se extrajo con EtOAc (20 mL x 2), se lavó con 20 mL de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto 61-G (150 mg, rendimiento del 77,3 %) como un aceite amarillo. LCMS: (M-56: 330,1).
Preparación del compuesto 61-H
Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (37,7 mg, 0,584 mmoles, 1,0 eq) a una disolución del compuesto 61-G (150 mg, 0,39 mmoles, 1,0 eq) en 5 mL de EtOH/H2O (V:V = 10:1) y se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante 14 horas. La LCMS (19214-151-1A) mostró que el compuesto 61-G se había consumido por completo. Se diluyó la mezcla con agua (20 mL), se ajustó el pH a 7 mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (20 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (15 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 61-H (130 mg, rendimiento del 87,8 %) como un aceite amarillo.
LCMS: (M-56: 327,1).
Preparación del compuesto 61-1
Se añadió NaOMe/MeOH (0,3 mL, 5,0 eq, 1,70 mmoles, 5,4M) a una disolución del compuesto 61-H (130 mg, 0,34 mmoles, 1,0 eq) en MeOH (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 14 horas. La LCMS (19334-1-1A) mostró que el compuesto 61-H se había consumido por completo. Se ajustó la mezcla a pH = 7 con HCl 1N y se extrajo con EtOAc (20 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 61-1 (110 mg, rendimiento del 84,6 %) como un sólido blanco.
LCMS: (M-Boc: 282,9).
Preparación del compuesto 61-J
A una mezcla del compuesto 61-1 (160 mg, 0,42 mmoles, 1,0 eq) en 5 mL de MeOH se añadió DDQ (142 mg, 0,63 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 14 horas. La TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0,6) mostró que el compuesto 61-1 se había consumido por completo. Se concentró la mezcla y el residuo se purificó por TLC prep PE/EtOAc =3:1 para obtener el compuesto 61-J (90 mg, rendimiento del 56,6 %) como un sólido amarillo.
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,57 (s, 1H), 7,31-7,29 (m, 5H), 4,64-4,35 (m, 2H), 3,01-2,90 (m, 2H), 2,16-2,12 (m, 1H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,62-1,60 (m, 1H), 1,38-1,36 (m, 9H), 1,19 (s, 3H), 0,50 (s, 3H).
Preparación del compuesto 61-K
Se añadió HCl/EtOAc (1 mL, 4M) a una disolución del compuesto 61-J (90 mg, 0,24 mmoles, 1,0 eq) en EtOAc (1 mL) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La LCMS (19334-11-1A) mostró que el compuesto 61-J se había consumido por completo. Se concentró la mezcla para obtener el compuesto 61-K (74 mg, rendimiento del 98,9 %) como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS: (M+H: 281,1).
Preparación de los compuestos 61-Entl y 61-Ent2
Se añadió una disolución de AcCl (25,6 mg, 1,5 eq, 0,33 mmoles) en 1 mL de CH2Cl2 a una disolución del compuesto 61-K (69 mg, 0,22 mmoles, 1,0 eq), TEA (44 mg, 2,0 eq, 0,44 mmoles) en 3 mL de CH2Cl2 a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C en atmósfera de N2 durante 1 hora. La Lc Ms (19334-13-1A) mostró que el compuesto 61-K se había consumido por completo. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por TLC prep (PE/EtOAc = 1:2) para obtener un racemato, que se purificó adicionalmente por SFC (columna: AD (250mm*30mm, 10 um), condición: NH3H2O al 0,1 % ETOH) para proporcionar 61-Ent1 (12,5 mg, rendimiento del 33,3 %) y 61-Ent2 (12,5 mg, rendimiento del 33,3 %) como un sólido blanco.
Espectros para 61-Ent1:
1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) ó: 8,11-7,97 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 5H), 5,00-4,83 (m, 1H), 4,36-4,08 (m, 1H), 3,42­ 3,33 (m, 1H), 2,90-2,84 (m, 1H), 2,48-2,44 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,73-1,72 (m, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 99,37 %).
SFC: (ee: 100 %).
LCMS: (M+H: 323,2)
Espectros para 61-Ent2:
1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) ó: 8,11-7,96 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 5H), 4,99-4,83 (m, 1H), 4,36-4,08 (m, 1H), 3,42­ 3,38 (m, 1H), 2,90-2,85 (m, 1H), 2,47-2,44 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 1,78-1,72 (m, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (ee: 100 %).
LCMS: (M+H: 323,2).
Figure imgf000089_0001
Preparación del compuesto 62-A Ent1
A MeOH (16 mL) se añadió un sólido de Na (717 mg, 31,21 mmoles, 5 eq) en muchas partes a 25 °C y se agitó hasta desaparecer el Na. Luego se añadió el compuesto 39-B Ent1 (2 g, 6,24 mmoles, 1,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 12 horas. La TLC (PE/EA=3:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. Se inactivó la mezcla con NH4Cl sat. (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL * 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 62-A Ent1 (2 g) como un aceite amarillo.
Preparación del compuesto 62 Ent1
A una disolución del compuesto 62-A Ent1 (2 g, 6,24 mmoles, 1,0 eq) en Tol. (30 mL) se añadió DDQ (1,7 g, 7,49 mmoles, 1,2 eq) lentamente. Se agitó la mezcla a 50 °C durante 2 h. La TLC (PE/EA = 3:1) mostró que el compuesto 10 se había consumido por completo. La mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL * 3). Se secó la capa orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc =100:1-5:1) para proporcionar el compuesto en bruto 62 Ent1 (1,2 g, rendimiento del 60 %) como un sólido amarillo claro. LCMS: (M-99: 219.1)
Se purificó el compuesto en bruto 62 Ent1 (900 mg) por SFC (condición: Neu-MeOH; Columna: AD (250mm*30mm, 10um); velocidad de flujo: 50 mL/min) para proporcionar 450 mg como un sólido blanco. Una parte de 80 mg de este material se purificó adicionalmente por SFC (condición: Neu-MeOH; Columna: AD (250mm*30mm, 10um); velocidad de flujo: 50 mL/min) para proporcionar 62 Ent1 puro (37 mg, Rt = 3,737 min) como un sólido blanco.
Datos para 62-Ent1
HPLC: (Pureza: 98,81 %).
LCMS: M-Boc: 219,1)
SFC: (Rt=3,737, ee: 100 %)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó = 7,44 (s, 1H), 4,59 - 4,21 (m, 1H), 4,20 - 3,88 (m, 1H), 4,20 - 3,88 (m, 1H), 2,68 (s, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,63 - 1,59 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,23 (d, J=3,1 Hz, 6H), 1,10 (s, 3H)
Ejemplo 46: Preparación del Compuesto 63
Figure imgf000090_0001
A una mezcla del compuesto 12-J-Ent1 (100 mg, 0,39 mmoles, 1,0 eq.) y TEA (159 mg, 1,57 mmoles, 4,0 eq.) en DCM (5 mL) se añadió cloruro de acetilo-ab (64 mg, 0,78 mmoles, 2,0 eq.) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 10 °C durante 0,5 h. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y se observó el producto deseado. La mezcla se concentró en vacío y se purificó por HPLC prep (Columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, condición: agua (FA al 0,225 %)-ACN; velocidad de flujo: 25 mL/min) para proporcionar 63 (85 mg) como un sólido blanco. Se separó 63 en bruto por SFC (fase móvil: NH3.H2O al 0.1 %-EtOH; columna: Chiralpak OD (250mm*30mm, 5um); velocidad de flujo: 60 mL/min) para proporcionar 63 (36,0 mg, Rt =4,16 min, rendimiento: 35,5 %) como un sólido blanco.
LCMS: (M+H: 264,1, en bruto)
SFC: (Rt =3,86 min; en bruto)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó = 7,42-7,47 (m, 1H), 4,61-4,93 (m, 1H), 3,61-4,05 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 1H), 2,11-2,44 (m, 1H), 1,91-1,95 (m, 1H), 1,78-1,64 (m, 2H), 1,27-1,20 (m, 6H), 1,11 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 99,63 %).
LCMS: (M+H: 264,1)
SFC: (Rt = 4,16, ee: 98,9 %)
Ejemplo 47: Preparación del Compuesto 64
Figure imgf000091_0001
12-J Ent1
A una mezcla del compuesto 12-J-Ent1 (100 mg, 0,39 mmoles, 1,0 eq.) y TEA (159 mg, 1,57 mmoles, 4,0 eq.) en DCM (5 mL) se añadió metilcloroformiato (130 mg, 1,14 mmoles, 2,0 eq.). La mezcla se agitó a 10°C durante 0,5 h. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y se observó el producto deseado. La mezcla se concentró en vacío y se purificó por HPLC prep (Columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, condición: agua (FA al 0,225 %)-ACN; velocidad de flujo: 25 mL/min) para proporcionar 64 (120 mg, enantioenriquecido) como un sólido blanco. Se separó el 64 enantioenriquecido por SFC (fase móvil: Neu-EtOH; columna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 10um); velocidad de flujo: 50 mL/min) para proporcionar 64 (28,0 mg, Rt = 2,89 min, rendimiento: 28 %) como un sólido blanco.
1H RMN: (400 MHz, CDCI3) ó = 7,42 (s. br, 1H), 4,34-4,46 (m, 1H), 3,92-4,14 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,60-2,75 (m, 2H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,62-1,65 (m, 1H), 1,28 - 1,22 (m, 6H), 1,11 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 95,35 %).
LCMS: (M+H: 227,1).
SFC: (Rt=2,89, pureza: 97,36 %).
Ejemplo 48: Síntesis de los compuestos 65-Entl y 65-Ent2
Figure imgf000091_0002
y - n
Una mezcla del compuesto racémico 61-K (110 mg, 0,35 mmoles, 1,0 eq), trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (111,4 mg, 1,5 eq, 0,52 mmoles), DIEA (135 mg, 1,05 mmoles, 3,0 eq) en 3 mL de THF se agitó a 80 °C durante 2 horas. La LCMS mostró que el compuesto 61-K se había consumido por completo. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo por TLC prep (PE: EtOAc = 3:1) para obtener una mezcla, que se purificó adicionalmente por SFC (columna: AD (250mm*30mm,5um), condición: NH3H2O al 0,1 %/ETOH) para proporcionar 65-Ent1 (27 mg, rendimiento del 45,0 %) y 65-Ent2 (21 mg, rendimiento del 33,3 %) como un sólido blanco. No se determinó la configuración absoluta Espectros para 65-Ent1
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,85-7,82 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,31-7,29 (m, 3H), 6,06-5,76 (m, 1H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,48-2,46 (m, 1H), 1,96-1,94 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,46 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 98,86 %).
SFC: (Rt: 2,995 min, ee: 100 %)
LCMS: (M+H: 345,2)
Espectros para 65-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,85-7,82 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,32-7,29 (m, 3H), 6,08-5,78 (m, 1H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,48-2,47 (m, 1H), 1,96-1,94 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,46 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %)
SFC: (Rt: 3,509 min, ee: 98,55 %)
LCMS: (M+H: 345,2).
Ejemplo 49: Preparación de los Compuestos 66 y 67
Figure imgf000092_0001
Una mezcla del compuesto 12-J Ent1 (200 mg, 0,785 mmoles, 1,0 eq.), ácido 2-fluoropropanoico (72 mg, 0,785 mmoles, 1,0 eq.), DIEA (202 mg, 1,570 mmoles, 2,0 eq.) y HATU (298 mg, 0,785 mmoles, 1,0 eq.) en CH3CN (4 mL) se agitó a 20 °C durante 16 h. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y se observó el producto deseado. A la mezcla se añadió NH4Cl sat. (15 mL). Se extrajo el residuo con EtOAc (15 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep (columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, condición: agua (FA al 0,225 %)-ACN; velocidad de flujo: 25 mL/min) para proporcionar el diastereómero en bruto 66 (79 mg, rendimiento del 34,2 %) y el compuesto 67 (86 mg, rendimiento del 37,3 %). Ambos isómeros son sólidos amarillos. Los compuestos en bruto se purificaron adicionalmente por SFC de la siguiente manera:
Se separó el compuesto en bruto 66 (79 mg) por SFC (fase móvil: Neu-EtOH; columna: IC (250mm*30mm, 10 um); velocidad de flujo: 60 mL/min) para proporcionar 66 (34,8 mg, Rt = 7,26 min, rendimiento del 44 %) como un sólido amarillo. No se estableció la configuración absoluta del carbono que portaba flúor.
Espectros para 66:
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó = 7,50 - 7,40 (m, 1H), 5,44 - 5,15 (m, 1H), 4,91 - 4,50 (m, 1H), 4,35 - 3,86 (m, 1H), 3,17 - 2,92 (m, 1H), 2,65 - 2,43 (m, 1H), 2,06 - 1,89 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 2H), 1,59 - 1,56 (m, 3H), 1,29 - 1,20 (m, 6H), 1,12 (s, 3H)
HPLC: (Pureza: 99,04 %)
LCMS: (M+H: 293,2)
SFC: (TA=7,26 min, ee: 99,03 %)
Se separó el compuesto en bruto 67 (86 mg) por SFC (fase móvil: Neu-EtOH; columna: IC (250mm*30mm, 10 um); velocidad de flujo: 60 mL/min) para proporcionar 67 (46,1 mg, Rt = 6,013 min, rendimiento del 53,6 %) como un sólido amarillo. No se estableció la configuración absoluta del carbono que portaba flúor.
Espectros para 67:
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó = 7,54 - 7,43 (m, 1H), 5,50 - 5,18 (m, 1H), 4,89 - 4,55 (m, 1H), 4,32 - 3,99 (m, 1H), 3,15 - 2,94 (m, 1H), 2,73 - 2,47 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,91 - 1,69 (m, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 3H), 1,32 - 1,23 (m, 6H), 1,14 (s, 3H)
HPLC: (Pureza: 99,38 %)
LCMS: (M+H: 293,2)
SFC: (Rt = 6,013, ee: 100 %)
Ejemplo 50: Preparación de los compuestos 69-Entl
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A una mezcla de 3-(etilamino)propanoato de etilo (15 g, 100 mmoles, 1,0 eq) y BnCOCI (18 g, 120 mmoles, 1,2 eq) en acetona/EhO (300 mL, V=10:1) se añadió K2CO3 (16,6 g, 120 mmoles, 1,2 eq) a 0 °C en una parte. La disolución resultante se agitó a 12-18 °C durante 5 horas. La TLC (PE/EA=1:1) mostró que se había consumido por completo el 3-(etilamino)propanoato de etilo. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto 69-A (32 g, equivalente de rendimiento) como un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,37 - 7,10 (m, 5H), 4,19 - 4,03 (m, 2H), 3,78 - 3,66 (m, 2H), 3,65 - 3,53 (m, 2H), 3,42 -3,27 (m, 2H), 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,49 - 2,35 (m, 1H), 1,29 - 1,19 (m, 3H), 1,13 - 1,04 (m, 3H).
Preparación del compuesto 69-B
A una disolución del compuesto 69-A (32 g, 120 mmoles, 1,0 eq) en THF (300 mL) se añadió NaH (5,8 g, 150 mmoles, 1,2 eq) en muchas porciones a 45 oC. La suspensión se agitó a 75 °C durante 16 hs. La TLC (PE/EA=1:1) mostró que el compuesto 69-A se había consumido por completo y se detectó un punto nuevo. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (150 mL), se ajustó a pH=4 mediante HCl 1N y se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 69-B (22 g, en bruto) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.1
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,52 - 7,10 (m, 5H), 3,76 - 3,46 (m, 3H), 3,40 - 3,17 (m, 1H), 2,82 - 2,15 (m, 2H), 2,11 -2,00 (m, 1H), 1,29 - 1,23 (m, 5H).
Preparación del compuesto 69-C
A una disolución del compuesto 69-B (22 g, 100 mmoles, 1,0 eq.) y TEA (20,2 g, 200 mmoles, 2,0 eq) en MeCN (200 mL) se añadió EVK (8,5 g, 100 mmoles, 1,2 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a 75 oC durante 18 horas. La TLC (PE/EA=1:1) mostró que el compuesto 69-B se había consumido por completo y se detectó un punto nuevo. Se eliminó el disolvente para proporcionar el compuesto en bruto 69-C (25 g, en bruto) como aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M+H: 302,1)
Preparación del compuesto 69-D
A una disolución del compuesto 69-C (22 g, en bruto) en metanol (50 mL) MeOH/MeONa (150 mL, 1M) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 55 °C durante 18 horas. La LCMS (19336-83-1A) mostró que el compuesto 69-C se había consumido por completo. Se acidificó la mezcla de reacción con HCl 1N para obtener pH=7-9 y se concentró para eliminar el MeOH. Se diluyó el producto bruto en agua (80 mL) y se extrajo con EtOAc (80 mL x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró para obtener el residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EtOAc =10:1-5:1) para proporcionar el compuesto 69-D (6 g, 30,0 %) como un sólido amarillo.
LCMS: (M+H: 284,1)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,40 - 7,20 (m, 5H), 3,69 - 3,53 (m, 1H), 3,36 - 3,24 (m, 1H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 2,99 -2,90 (m, 1H), 2,86 - 2,66 (m, 2H), 2,59 - 2,48 (m, 1H), 2,44 - 2,26 (m, 2H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,10 - 0,96 (m, 1H).
Preparación del compuesto 69-E
Se agitó una mezcla del compuesto 69-D (4 g, 14,1 moles, 1,0 eq.) y Pd/C (400 mg) en Py/THF (40 mL, V=4:1) bajo 40-50 psi de H2 a 7-15 °C durante 18 horas. La TLC (PE/EA=1: 1) mostró que el compuesto 69-D se había consumido por completo. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se diluyó en EA (100 mL), se lavó con HCl (1M, 100 x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado 69-E (3,2 g, rendimiento: 80 %) como un sólido amarillo.
1HRMN (400MHz, CLOROFORMO-d) ó: 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,37 - 7,27 (m, 3H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 1H), 3,21 - 3,10 (m, 2H), 2,86 (qd, J = 6,4, 12,2 Hz, 1H), 2,69 - 2,64 (m, 1H), 2,37 - 2,31 (m, 1H), 2,30 - 2,17 (m, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Preparación del compuesto 69-F
A una disolución del compuesto 69-E (1,2 g, 4,21 mmoles, 1,0 eq) en formiato de etilo (6,2 g, 84,2 mmoles, 20 eq) se añadió una disolución de NaOMe/MeOH (3,11 mmoles, 16,8 mL, 3,4 eq, 5,4M) a 0 °C gota a gota. La mezcla se agitó a 17 °C durante 18 horas. La LCMS (19336-88-1A) mostró que se había completado la reacción. La mayoría del material de partida se había consumido. La mezcla se vertió en agua (50 mL) y se acidificó para obtener PH=3-4. Se extrajo la mezcla con EtOAc (50 mL x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar el compuesto 69-F (1,5 g, en bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
LCMS: (M+H: 314,1)
Preparación del compuesto 69-G
A una disolución del compuesto 69-F (1,5 mg, 4,79 mmoles, 1 eq) en EtOH/H2O (20 mL, V=5:1) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (330 mg, 4,79 mmoles, 1,0 eq). La mezcla se agitó a 55 °C durante 3 horas. La LCMS mostró que se había completado la reacción. La mezcla se concentró en vacío para proporcionar el residuo, que se trató con NaHCO3 saturado (50 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Se concentró el filtrado en vacío para proporcionar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA = 10:1-5:1-1:1) para proporcionar el compuesto 69-G (800 mg, rendimiento: 75 %) como un sólido amarillo.
LCMS: (M+H: 311,1)
1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) ó: 8,20 (s, 1H), 7,25 - 7,00 (m, 5H), 3,71 - 3,62 (m, 1H), 3,61 - 3,53 (m, 1H), 3,52 - 3,35 (m, 3H), 2,98 (dd, J = 2,6, 17,0 Hz, 1H), 2,35 - 2,23 (m, 1H), 2,16 (s, 1H), 2,05 - 1,91 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Preparación del compuesto 69-H
A una disolución del compuesto 69-G (800 mg, 2,57 mmoles, 1,0 eq) en MeOH (5 mL) se añadió una disolución de NaOMe/MeOH (5 mL, 2 M). La mezcla se agitó a 8-15 °C durante 18 horas. La TLC (PE: EA = 1:1) mostró que la mayoría del material de partida se había consumido y se detectó un nuevo punto. La mezcla se vertió en agua (30 mL) y se acidificó con HCl (1M) para obtener PH=4-5. Se extrajo la mezcla con EtOAc (30 mL x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar el compuesto 69-H (820 mg, en bruto) como un aceite incoloro, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Preparación de los compuestos 69-Entl y 69-Ent2
A una disolución del compuesto racémico en bruto 69-H (820 mg, 2,6 mmoles, 1,0 eq) en tolueno (10 mL) se añadió DDQ (590 mg, 2,6 mmoles, 1,0 eq). La mezcla se agitó a 85 °C durante 2 horas. La t Lc (PE: EA = 1:2) mostró que la mayoría del material de partida se había consumido y se detectó un nuevo punto. Se concentró la mezcla en vacío para proporcionar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA = 10:1-5:1-1:1) para proporcionar el producto oxidado (300 mg, rendimiento: 79,3 %) como una mezcla racémica. Se separó adicionalmente la mezcla racémica por SFC (columna: OJ (AD (250mm*30mm, 10 um)) condición: Neu-ETOH) para proporcionar 69-Ent1 (88 mg, rendimiento: 29,3 % Rt = 4,029 min) y 69-Ent2 (77 mg, rendimiento: 25,6 %, Rt = 5,739 min). Ambos como sólidos blancos pálidos. No se determinó una configuración absoluta.
Espectros para 69-Ent1
1H RMN (400MHz, CLOROFORMOS) ó: 8,45 (s, 1H), 7,32 - 7,44 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 2H), 3,46 - 3,74 (m, 4H), 2,46 - 2,35 (m, 2H), 1,89 (br dd, J = 7,0, 14,0 Hz, 1H), 1,75 - 1,61 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
SFC: (ee: 100 %)
HPLC: (Pureza: 96,64 %)
LCMS: (M+H= 309,0)
Espectros para 69-Ent2
1H RMN (400MHz, METANOLS) ó: 8,45 (s, 1H), 7,33 - 7,44 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 2H), 3,43 - 3,74 (m, 4H), 2,33 - 2,49 (m, 2H), 1,89 (br dd, J=7,0, 14,0 Hz, 1H), 1,74 - 1,61 (m, 1H), 1,29 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H).
SFC: (ee: 100 %)
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H= 309,0)
Ejemplo 51: Preparación del compuesto 53-Entl
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El compuesto 53-Ent1 puede obtenerse de una forma análoga a la descrita para el compuesto 53-Ent2 usando (S)-1-feniletan-1-amina en lugar de (R)-1-feniletan-1-amina en la conversión de 51-B en 51-C.
1HRMN: (400 MHz, M etanolS) ó: 7,96 (s, 1H), 3,74-3,78 (m, 1H), 3,57-3,58 (m, 2H), 3,38-3,39 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,10-2,12 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,64-1,66 (m, 2H), 1,20-1,25 (m, 6H), 1,10-1,08 (m, 3H).
HPLC: (Pureza: 97,98 %)
SFC: (Columna: Chiralcel OD-3 150*4.6mm D.I., fase móvil 3um: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2,5 mL/min. Temp. columna: 35 °C (ee: 96,4 %)
LCMS: (M+H: 275,1)
Ejemplo 52: Preparación del compuesto 70
Figure imgf000096_0001
se añadió K2CO3 (22,1 g, 160 mmoles, 1,5 eq.). Se añadió gota a gota cloruro de 2-fenilacetilo (19,8 g, 128 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla se agitó a 16 °C durante 2 horas. La TLC (PE/EA=1:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo y se observó un punto nuevo. La mezcla se vertió en agua (150 mL) y se extrajo con EtOAc (205 mL x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar el compuesto 70-A (21 g, en bruto) como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
LCMS: (M+H: 250,1).
Preparación del compuesto 70-B
A una disolución del compuesto 70-A (9 g, 36,1 mmoles, 1,0 eq.) en THF (anhidro, 100 mL) se añadió NaH (1,04 g, 43,3 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla se agitó a 70 °C durante 12 horas. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y se detectó el producto deseado. La mezcla se vertió en agua (100 mL) y se ajustó el pH a 3-4 al añadir HCl ac. 1N. Se extrajo la mezcla con EtOAc (100 mL x 4). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar el compuesto 70-B (9,5 g, en bruto) como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
LCMS: (M+H: 204,1).
Preparación del compuesto 70-C
A una disolución del compuesto 70-B (9 g, 44,3 mmoles, 1,0 eq.) en MeCN (90 mL) se añadió TEA (8,9 g, 8 , 86 mmoles, 2,0 eq.) y EVK (4,4 g, 53,1 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla se agitó a 75 °C durante 18 horas. La TLC (PE/EA=1:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo y se observó un punto nuevo. La mezcla se concentró en vacío para proporcionar el compuesto 70-C (8,5 g, en bruto) como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M+H: 288,1).
Preparación del compuesto 70-D
Se añadió Na (768 mg, 33,4 mmoles, 1,2 eq.) a MeOH agitado (160 mL) en muchas partes a 20 °C y hasta que hubiera desaparecido el Na. Luego se añadió el compuesto 70-C (8 g, 27.8 mmoles, 1,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. La TLC (PE/EA=1:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo y se observó un punto nuevo. Se inactivó la mezcla con NH4Cl sat. (160 mL) y se extrajo con EtOAc (300 mL x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida para proporcionar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc =100:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto 70-D (3,6 g, rendimiento del 48 %) como un sólido blanco.
LCMS: (M+H: 270,1).
1H RMN: (400 MHz, CDCb) ó 7,28-7,34 (m, 3H), 7,22-7,27 (m, 2H), 3,01-3,11 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,79-2,90 (m, 1H), 2,62-2,71 (m, 1H), 2,49 (dd, J=4,03, 14,67 Hz, 1H), 2,38-2,44 (m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,03-2,10 (m, 1H), 1,88 (t, J = 1 ,28 Hz, 3H).
Preparación del compuesto 70-E
A una disolución del compuesto 70-D (1,5 g, 5,57 mmoles, 1,0 eq.) en THF (anhidro, 30 mL) se añadió terc-butóxido de potasio (6,68 mL, 6,68 mmoles, 1,2 eq. 1 M en THF) lentamente a 0 °C. La disolución marrón resultante se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. Se añadió yoduro de metilo (790 mg, 5,57 mmoles, 1,0 eq.) a la disolución a 0 °C mediante una jeringa. La suspensión se agitó a 15 °C durante 16 horas. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y se detectó el producto deseado. A la mezcla se añadió NH4Cl sat. (50 mL). Se extrajo el residuo con EtOAc (50 mL x 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto 70-E (1,3 g, rendimiento del 86.6 %) como un sólido amarillo.
LCMS: (M+H: 284,1).
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó 7,37-7,48 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 1H), 6,09-6,22 (m, 1H), 3,84-3,95 (m, 1H), 3,70-3,78 (m, 1H), 2,90-2,94 (m, 3H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,27-2,51 (m, 2H), 1,58 (s, 1H), 1,33-1,40 (m, 3H), 1,19-1,26 (m, 3H)
Preparación del compuesto 70-F
Se añadió Na (0,36 g, 15,6 mmoles, 3,4 eq) a MeOH agitado (15 mL,) en muchas partes a 25 °C, y hasta que hubiera desaparecido el Na y luego se añadió el compuesto 70-E (1,3 g, 4,59 mmoles, 1,0 eq.), en HCOOEt (20 mL) a la disolución anterior a 0 °C gota a gota durante 5 minutos bajo N2, La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 12 horas. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y se detectó el producto deseado. Se inactivó la mezcla mediante agua (50 mL), se ajustó el pH a 5 mediante la adición de AcOH, se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (100 mL x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 70-F (1,4 g, en bruto) como un aceite amarillo. LCMS: (M+H: 312,1)
Preparación del compuesto 70-G
A una disolución del compuesto 70-F (1,4 g, 4,49 mmoles, 1,0 eq) en EtOH (15 mL) y H2O (3 mL) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (312 mg, 4,49 mmoles, 1,0 eq). Después de la adición, la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas. La TLC (PE/EA = 1:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo y se observó un punto nuevo. La mezcla se diluyó con NaHCO3 (20 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc =20:1 a 5:1) para proporcionar el compuesto 70-G (1,3 g, rendimiento del 92,8 %) como un sólido amarillo.
LCMS: (M+H: 309,1)
1H RMN: (400 MHz, CDCb) ó 8,19 (s, 1H), 7,11-7,26 (m, 5H), 6,09 (dd, J=2,6, 4,0 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=2,6, 18,2 Hz, 1H), 4,09 (dd, J=4,2, 18,2 Hz, 1H), 3,91 (d, J=16,6 Hz, 1H), 3,01-3,07 (m, 3H), 2,81 (d, J=16,4 Hz, 1H), 1,46-1,53 (m, 3H), 0,88-0,92 (m, 3H)
Preparación del compuesto 70-H
Se añadió Na (485 mg, 21,07 mmoles, 5,0 eq.) a MeOH agitado (11 mL) en muchas partes a 25 °C y hasta que hubiera desaparecido el Na. Luego se añadió el compuesto 70-G (1,3 g, 4,21 mmoles, 1,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a
20 °C durante 12 horas. La TLC (PE/EA=1:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo y se observó un punto nuevo. Se inactivó la mezcla con NH4CI sat. (20 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (150 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 70-H (1,2 g, en bruto) como un aceite amarillo. LCMS: (M+H: 309,1). Preparación de los compuestos 70-Entl y 70-Ent2
A una disolución del compuesto 70-H (1,2 g, 3,89 mmoles, 1,0 eq.) en Tol. (20 mL) se añadió DDQ (1,14 g, 4,67 mmoles, 1,2 eq) lentamente. La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y se detectó el producto deseado. La mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3 ). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc = 20:1 a 3:1) para proporcionar el producto racémico en bruto (200 mg) como un aceite incoloro. El residuo se purificó adicionalmente por SFC prep (columna: AD (250 mm*30 mm; 10 um); condición: Neu-EtOH; velocidad de flujo: 80 %) para proporcionar 70-Ent1 (59 mg, rendimiento del 4,9 %) como un sólido blanco y 70-Ent2 (78 mg, rendimiento del 6,5 %) como un sólido blanco.
Espectros para 70-Ent1
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó 8,83 (s, 1H), 7,29-7,42 (m, 5H), 6,18 (dd, J=1,8, 5,0 Hz, 1H), 4,23 (dd, J=1,8, 18,40 Hz, 1H), 3,95 (dd, J=5,2, 18,2 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 0,85 (s, 3H)
HPLC: (Pureza: 100 %)
SFC: (Rt=3,019, ee: 100 %)
LCMS: (M+H: 307,1)
Espectros para 70-Ent2:
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó 8,83 (s, 1H), 7,28-7,44 (m, 5H), 6,18 (dd, J=1,8 5,0 Hz, 1H), 4,23 (dd, J=1,8, 18,4 Hz, 1H), 3,95 (dd, J=5,2, 18,2 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 0,85 (s, 3H)
HPLC: (Pureza: 98,80 %)
SFC: (Rt=4,463, ee: 100 %)
LCMS: (M+H: 307,1)
Figure imgf000098_0001
Se añadió Pd/C (100 mg) a una disolución del compuesto 70-D (1,0 g, 3,71 mmoles, 1,0 eq) en 4 mL de piridina y 20 mL de MeOH bajo argón y la mezcla se agitó bajo H2 (45 psi) a 20 °C durante 14 horas. La TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0,5) mostró que el compuesto 70-D se había consumido por completo. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para proporcionar el compuesto 71-A (1,0 g, rendimiento del 100 %) como un aceite amarillo.1
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,29-7,31 (m, 1H), 3,24-3,27 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,76-2,68 (m, 2H), 2,35-2,36 (m, 1H), 2,23-2,26 (m, 2H), 2,11-2,14 (m, 3H), 1,16 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H).
Preparación del compuesto 71-B
Se añadió NaOMe (2 mL, 11,5 mmoles, 5,4 M en MeOH) a una disolución del compuesto 71-A (1,0 g, 3,69 mmoles, 1,0 eq) en 10 mL de HCOOEt y la mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas. La TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0,2) mostró que el compuesto 71-A se había consumido por completo. La mezcla se diluyó con 10 mL de agua y se ajustó a pH = 5 con HOAc, se extrajo con EtOAc (40 mL). Se lavó la capa orgánica con 20 mL de salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto 71-B (700 mg, rendimiento del 67,6 %) como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Preparación del compuesto 71-C
Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (178 mg, 2,57 mmoles, 1,1 eq) a una disolución del compuesto 71-B (700 mg, 2,34 mmoles, 1,0 eq) en 10 mL de EtoH/H2O (V:V = 10:1) y se agitó la mezcla a 50 °C durante 14 horas. La LCMS (19334-118-1A) mostró que el compuesto 71-B se había consumido por completo. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (40 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 71-C (500 mg, rendimiento del 83.8 %) como un aceite amarillo.
LCMS: (M+H: 297,1).
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 8,22 (s, 1H), 7,20-7,27 (m, 3H), 7,03-7,05 (m, 2H), 3,55-3,56 (m, 2H), 3,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,98-3,02 (m, 1H), 2,30-2,31 (m, 1H), 2,01-2,04 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Preparación del compuesto 71-D
Se añadió NaOMe/MeOH (1,3 mL, 5,0 eq, 6,76 mmoles, 5,4M) a una disolución del compuesto 71-C (400 mg, 1,35 mmoles, 1,0 eq) en 5 mL de MeOH y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. La LCMS (19334-119-1A) mostró que el compuesto 71-C se había consumido por completo. La mezcla se ajustó a pH = 7 con HCl 1N, se extrajo con EtOAc (20 mL). Se lavó la capa orgánica con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 71-D (110 mg, rendimiento del 84,6 %) como un sólido amarillo.
LCMS: (M+H: 297,1).
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7.67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 6H), 3,47-3,51 (m, 2H), 3,11-3,20 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,76-2,82 (m, 1H), 1,87-1,95 (m, 4H), 1,24-1,27 (m, 2H), 1,13-1,18 (m, 3H).
Preparación de los compuestos 71-Entl y 71-Ent2
Se añadió DDQ (402 mg, 1,77 mmoles, 1,5 eq) a una disolución del compuesto 71-D (350 mg, 1,18 mmoles, 1,0 eq) en 10 mL de tolueno, y la mezcla se agitó a 110 °C durante 1 hora. La t Lc (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0,6) mostró que el compuesto 71-D se había consumido por completo. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por TLC prep PE/EtOAc =1:1 para obtener un compuesto racémico, que se separó adicionalmente por SFC (columna: AD (250mm*30mm, 10um), condición: NH3^O al 0,1 %/ETOH) para proporcionar 71-Ent1 (70 mg, rendimiento del 20,2 %) y 71-Ent2 (70 mg, rendimiento del 20,2 %) como un sólido blanco.
Espectros de 71-Ent1
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 8,45 (s, 1H), 7,35-7,43 (m, 3H), 7,10-7,13 (m, 2H), 3,54-3,62 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,42­ 2,46 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 1H), 1,67-1,72 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %)
SFC: (Columna: Chiralcel OD-3 150*4.6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2; B: etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. columna: 35 °C (ee: 99,78 %)
LCMS: (M+H: 295,1).
Espectros de 71-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 8,46 (s, 1H), 7,35-7,43 (m, 3H), 7,10-7,13 (m, 2H), 3,52-3,59 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,42­ 2,44 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 1H), 1,67-1,72 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 99,45 %).
SFC: (Columna: Chiralcel OD-3 150*4.6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2; B: etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. columna: 35 °C (ee: 98,72 %).
LCMS: (M+H: 295,1).
Ejemplo
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Figure imgf000100_0002
Preparación del compuesto 72-A Ent1
Se disolvió 12-K (9,35 g, 30,5 mmoles) en THF (62,3 mL); luego se añadieron hex-1-en-3-ona (3,59 g, 36,6 mmoles) e hidroquinona (67,2 mg, 610 umoles). La mezcla se agitó a 50 °C protegida de la luz durante 3 días. La reacción se diluyó con HCl 1 N (2 eq). Después de agitar durante 30 minutos, se basificó la reacción mediante la adición de NaOH 10 N (4 eq). Después de agitar durante 10 minutos, se extrajo la reacción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice con 0-30 % de acetato de etilo en heptanos como eluyente para proporcionar 72-A Ent1 (5,59 g, rendimiento del 60,8 %). LCMS (M+H 302,2)
1H RMN (400MHz, CDCla) 6: 7,40 - 7,28 (m, 5H), 3,63 - 3,56 (m, 1H), 3,55 - 3,48 (m, 1H), 2,95 - 2,87 (m, 1H), 2,70 -2,58 (m, 2H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,43 - 2,28 (m, 4H), 2,28 - 2,16 (m, 3H), 1,80 - 1,66 (m, 1H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,91 (t, J=7,4 Hz, 3H)
Preparación de 72-B Ent1
A una disolución de 72-A Ent1 (5,59 g, 18,6 mmoles) en metanol (20,6 mL) se añadió metóxido de sodio (4,5 M en metanol, 13,2 mL, 59,4 mmoles). Se agitó la mezcla a 50 °C durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. Se purificó el material en bruto por cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo en heptanos (0-30 %) como eluyente. Se purificaron las fracciones mixtas (mismo método) y se combinaron para proporcionar 72-B Ent1 (4,36 g, rendimiento del 82,9 %) LCMS (M+H 284,2)
1H RMN (400 MHz, CDCla) 6: 7,40 - 7,28 (m, 5H), 3,62 - 3,55 (m, 1H), 3,42 (d, J=13,3 Hz, 1H), 3,09 - 3,02 (m, 1H), 2,68 - 2,44 (m, 4H), 2,43 - 2,23 (m, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,83 - 1,69 (m, 2H), 1,60 - 1,53 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,89 (t, J=7,5 Hz, 3H)
Preparación de 72-C Ent1
Se destiló de forma azeotrópica 72-B Ent1 (2,06 g, 7,27 mmoles) con tolueno y luego se recogió con THF (65,0 mL). La reacción se enfrió a través de un baño de agua a temperatura ambiente y a la reacción se añadió t-BuOK (929,8 mg, 8,29 mmoles) por partes. Después de agitar durante 1,5 horas, se añadió gota a gota yoduro de metilo (511 uL, 8,21 mmoles). Después de agitar durante 1 día, la reacción se diluyó con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en gel de sílice con 0-30 % de acetato de etilo en heptanos como eluyente proporcionó 72-C Ent1 (1,02 g, rendimiento del 47,2 %). Diastereómero individual mediante 1H RMN. Estructura confirmada mediante RMN (nOe).
LCMS (M+H 298,2)
1H RMN (400 MHz, CDCla) ó = 7,40 - 7,28 (m, 5H), 5,45 (dd, J=2,3, 4,3 Hz, 1H), 3,70 (d, J=13,3 Hz, 1H), 3,48 (d, J=13,3 Hz, 1H), 3,38 (dd, J=4,3, 16,6 Hz, 1H), 2,78 (dd, J=2,0, 16,6 Hz, 1H), 2,62 - 2,49 (m, 2H), 2,47 - 2,39 (m, 1H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,76 - 1,66 (m, 1H), 1,57 - 1,49 (m, 1H), 1,45 (dd, J=7,3, 13,6 Hz, 1H), 1,18 (d, J=3,0 Hz, 6H), 0,76 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Preparación de 72-D Ent1
Se disolvió 72-C Ent1 (323,0 mg, 1,09 mmoles) en metanol (10,0 mL) junto con Boc2O (284,4 mg, 1,30 mmoles) y Pd(OH)2/C (unos pocos miligramos). Se vació el recipiente y luego se rellenó con hidrógeno cinco veces. La reacción se hidrogenó (presión de balón) durante la noche. La reacción se filtró a través de Celite, se lavó con metanol y se evaporó para proporcionar 72-D Ent1 (366,9 mg, rendimiento del 109,5 %en bruto).
LCMS (M+H 308,3)
Preparación de 72-E Ent1
Se disolvió 72-D Ent1 (366,9 mg, 1,19 mmoles) en formiato de etilo (4,00 mL, 49,7 mmoles). Se añadió con agitación metóxido de sodio (4,37 M en metanol, 1,09 mL, 4,76 mmoles) lentamente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se añadió ácido acético (273 uL, 4,77 mmoles). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar 72-E Ent1 (431,2 mg, rendimiento del 108,0 % en bruto).
LCMS (M+H 336,3)
Preparación de 72-F Ent1 72-G Ent1
A una disolución de 72-E Ent1 (313,2 mg, 933,7 umoles) en alcohol etílico (8,9 mL) y agua (0,44 mL) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (648,8 mg, 9,34 mmoles). La disolución se agitó a reflujo durante 1,5 h. El disolvente se eliminó en vacío para proporcionar un sólido. Luego, se disolvió el sólido en carbonato de potasio acuoso saturado y acetato de etilo. Después, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar una mezcla (232,8 mg) de 72-F Ent1 y 72-G Ent1. LCMS (M+H 333,2, 233,1)
Preparación de 72-H Ent1
Una mezcla de 72-F Ent1 y 72-G Ent1 (232,8 mg) se disolvió en DCM (4,0 mL) y se añadió TFA (4,0 mL). La reacción se agitó durante 1,5 horas y luego se evaporó a sequedad. Después de someterse a destilación azeotrópica con DCM, el residuo se recogió en d Cm (8,0 mL) y se añadió anhídrido acético (141,8 uL, 1,50 mmoles). Se añadió con agitación diisopropiletilamina (524 uL, 3,00 mmoles). Después de agitar 3 horas a TA, se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio diluido, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 0-20 % de metanol en cloruro de metileno como eluyente proporcionó 72-H Ent1 (214,9 mg, 83,9 % de 72-E Ent1)
LCMS (M+H 275,1)
Preparación de 72-1 Ent1
A una disolución de 72-H Ent1 (214,9 mg, 783,3 umoles) en metanol (10,0 mL) bajo nitrógeno se añadió metóxido de sodio (al 25 % en metanol, 895,5 uL, 3,92 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. Luego, se diluyó la reacción con agua y se añadió 1 eq de HCl 1N (con respecto al NaOMe). Los volátiles se evaporaron a presión reducida. La disolución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, luego se filtró y se concentró para proporcionar 72-1 Ent1 (199,7 mg, rendimiento del 92,9 %en bruto).
LCMS (M+H 275,1)
Preparación de 72 Ent1
Se disolvió 72-1 Ent1 (199,7 mg, 727,9 umoles) en tolueno (9,0 mL) y se añadió DDQ (24,.8 mg, 1,09 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 60 minutos. La reacción se enfrió, se diluyó con tolueno y se filtró. La muestra se purificó por HPLC preparativa seguida por SFC (columna: CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um; método: 30 % de metanol en CO2 (velocidad de flujo: 100 mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi) para proporcionar 72 Ent1 (16,2 mg, 8,2 %). Datos para 72 Ent1:
HPLC (pureza: 100 %)
LCMS (M+H 273,1)
SFC (ee: 100 %)
1H RMN (400MHz, CD3OD) ó: 7,67 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 5,77 (t, J=3,3 Hz, 1H), 5,72 (t, J=3,1 Hz, 0,5H), 4,60 - 4,52 (m, 1H), 4,37 (dd, J=3,0, 18,3 Hz, 0,5H), 4,03 (dd, J=3,5, 18,3 Hz, 0,5H), 3,92 (d, J=12,5 Hz, 0,5H), 3,65 (dd, J=3,5, 19,8 Hz, 0,5H), 3,03 (d, J=12,5 Hz, 0,5H), 2,52 (d, J=12,3 Hz, 0,5H), 2,19 (s, 1,5H), 2,18 (s, 1,5H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,61 - 1,51 (m, 1H), 1,42 (s, 1,5H), 1,36 (s, 1,5H), 1,28 (s, 3H), 0,87 - 0,77 (m, 3H). La RMN fue consistente con una mezcla 1:1 de rotámeros.
Ejemplo 55. Síntesis del compuesto 73 Ent1
Figure imgf000102_0001
Preparación del compuesto 73-A
En primer lugar, se recogió 12-B Ent1 (122,3 mg, 0,40 mmoles, sal hidrocloruro) en acetato de etilo y se lavó con una disolución de NaOH 1N. Los orgánicos se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. La muestra se destiló de forma azeotrópica con tolueno, luego se recogió en THF (3,5 mL) y se enfrió en un baño de agua a temperatura ambiente. A la reacción se añadió t-BuOK (1M en THF, 454,5 uL, 0,454 mmoles). Después de agitar durante 1 h, se añadió yodoetano (36 uL, 0,45 mmoles). Después de agitar durante 1 día, la reacción se diluyó con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna usando 0-30 % de acetato de etilo en heptanos como eluyente proporcionó 73-A (22,5 mg, rendimiento del 8,9 %). Mezcla de diastereómeros de aproximadamente 5:3 mediante 1H RMN, el menor es 72-C Ent1.
LCMS (M+H 298,2)
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6: 7,41 - 7,29 (m, 4H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 5,49 - 5,41 (m, 1H), 3,69 (d, J=13,3 Hz, 1H), 3,48 (d, J=13,3 Hz, 1H), 3,43 - 3,27 (m, 1H), 2,83 - 2,72 (m, 1H), 2,63 - 2,48 (m, 2H), 2,48 - 2,32 (m, 1H), 2,02 - 1,88 (m, 1H), 1,85 - 1,61 (m, 2H), 1,59 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,13 (m, 6H), 0,75 (dt, J=3,4, 7,3 Hz, 3H). La muestra es una mezcla de diastereómeros en comparación con 72-C.
Preparación del compuesto 73-B
Se disolvió 73-A (410,5 mg, 1,38 mmoles) en metanol (12,7 mL) junto con Boc2O (361,4 mg, 1,66 mmoles) y Pd(OH)2/C (unos pocos mg). Se vació el recipiente y luego se rellenó con hidrógeno cinco veces. La reacción se hidrogenó (presión de balón) durante la noche. La reacción se filtró a través de Celite, se lavó con metanol y se evaporó para proporcionar 73-B (457,8 mg, rendimiento del 107,9 %en bruto).
LCMS (M+H-C4H8252,1)
Preparación del compuesto 73-C
A una disolución de 73-B (457,8 mg, 1,49 mmoles) en formiato de etilo (5,0 mL, 62,2 mmoles) a TA se añadió metóxido de sodio (4,37 M en metanol, 1,36 mL, 5,94 mmoles) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. La reacción se diluyó con agua, se llevó el pH a 5 con AcOH y luego se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 73-C (431,2 mg, 86,2 %).
LCMS (M+Na 358,1)
Preparación de los compuestos 73-D y 73-E
A una disolución de 73-C (431,2 mg, 1,29 mmoles) en alcohol etílico (12,2 mL) y agua (612 uL) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (893,3 mg, 12,85 mmoles). La disolución se agitó a reflujo durante 2,5 horas. Se retiró el disolvente en vacío para proporcionar un sólido. Luego, se disolvió el sólido en carbonato de potasio acuoso saturado y acetato de etilo. Después, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar una mezcla de 73-D y 73-E (295,1 mg).
LCMS (M+H 333,2, 233,1)
Preparación del compuesto 73-F
Una mezcla de 73-D y 73-E (295,1 mg) se disolvió en DCM (4,2 mL) y se añadió TFA (5,1 mL, 66,4 mmoles). La reacción se agitó durante 1,5 horas; momento en el que se evaporó la reacción hasta sequedad y luego se destiló de forma azeotrópica con DCM. El residuo se recogió en DCM (10,2 mL) y se añadió anhídrido acético (180,6 uL, 1,91 mmoles). Se añadió con agitación diisopropiletilamina (665,4 uL, 3,81 mmoles). Después de agitar durante 1 hora a TA, se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio diluido, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar 73-F (335,3 mg, rendimiento del 94,6 % a partir de 73-C).
LCMS (M+H 275,2)
Preparación del compuesto 73-G
A una disolución de 73-F (335,3 mg, 1,22 mmoles) en metanol (15,0 mL) bajo nitrógeno se añadió metóxido de sodio (al 25 % en metanol, 1,40 mL, 6,11 mmoles) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a 50 °C durante 1,5 horas. Luego, se diluyó la reacción con agua y se añadió 1 eq de HCl 1N (con respecto al NaOMe). Los volátiles se evaporaron a presión reducida. La disolución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, luego se filtró y se concentró para proporcionar 73-G (314,3 mg, rendimiento del 93,9 %).
LCMS (M+H 275,2).
Preparación de 73 Ent1
Se disolvió 73-G (314,3 mg, 1,15 mmoles) en tolueno (14,2 mL) y se añadió DDQ (390,1 mg, 1,72 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 60 minutos. La muestra se enfrió, se diluyó con tolueno y se filtró. Después de la separación por HPLC preparativa, se realizó una segunda HPLC preparativa (aquiral) (Columna: Waters Sunfire PREP C18 OBD 50x100mm, 5 um; método: agua al 95 %/ACN al 5 % (condicionales iniciales) a agua al 40 %/ACN al 60 % durante 15 minutos en TFA al 0,1 % (velocidad de flujo: 80 mL/min), luego SFC (Columna: CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um; método: metanol al 25 % en CO2 (velocidad de flujo: 100 mL/min), ABPR 120 bar, MBPR 40 psi) para proporcionar 73 Ent1 (E1, primer eluyente) (7,2 mg, rendimiento del 2,3 %) y 72 Ent1 (E2, segundo eluyente) (10,1 mg, rendimiento del 3,2 %).
Datos para 73 Ent1:
HPLC (pureza: 97,5 %)
LCMS (M+H 273,1)
SFC (ee: 100 %)
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6: 7,76 (s, 0,5H), 7,73 (s, 0,5H), 5,77 (t, J=3,4 Hz, 0,5H), 5,72 (t, J=3,3 Hz, 0,5H), 4,60 -4,49 (m, 1H), 4,33 (dd, J=3,1, 18,2 Hz, 0,5H), 4,08 (dd, J= 3,3 , 18,3 Hz, 0,5H), 3,95 (d, J=12,5 Hz, 0,5H), 3,70 (dd, J=3,3, 19,8 Hz, 0,5H), 3,20 (d, J=12,8 Hz, 0,5H), 2,68 (d, J=12,5 Hz, 0,5H), 2,19 (s, 1,5H), 2,18 (s, 1,5H), 2,06 - 1,84 (m, 2H), 1,41 (s, 1,5H), 1,35 (s, 1,5H), 1,34 (d, J=1,3 Hz, 3H), 0,75 (t, J=7,3 Hz, 3H). La RMN fue consistente con una mezcla 1:1 de rotámeros.
Ejemplo 56. Síntesis del compuesto 74 Ent1
Preparación de 74-B
Se añadió gota a gota bromuro de vinilmagnesio (1 M en THF, 111,8 mL, 111,8 mimóles) durante 1 hora a 3-fenilpropanal 74-A (10,00 g, 74,53 mmoles) en THF (150,0 mL) a -78 °C. La reacción se agitó durante 30 minutos, se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 30 minutos más. Luego, la mezcla se vertió en NH4Cl acuoso saturado (500 mL) y se extrajo con Et2Ü. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar 74-B (11,71 g, rendimiento del 96,9 %) como un aceite amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CDCla) ó = 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,16 (m, 3H), 5,92 (ddd, J=6,0, 10,5, 17,1 Hz, 1H), 5,26 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,15 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,15 (q, J=6,3 Hz, 1H), 2,79 - 2,66 (m, 2H), 1,91 - 1,83 (m, 2H), 1,73 (br s, 1H)
Preparación de 74-C
Se disolvió 74-B (11,71 g, 72,2 mmoles) en DCM (300,0 mL). A esto se añadió peryodinano de Dess-Martin (36,74 g, 86,6 mmoles) por partes. Después de agitar 2 horas a TA, se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con tiosulfato de sodio saturado, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La muestra se recogió en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua, luego una vez con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La muestra se recogió en 100 mL de éter y se filtró. Los orgánicos se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La muestra se purificó por columna en gel de sílice con 0-30 % de acetato de etilo en heptanos como eluyente para proporcionar el producto 74-C (3,93 g, rendimiento del 34,0 %).
1H RMN (400 MHz, CDC13) ó: 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,16 (m, 3H), 6,37 (dd, J=10,5, 17,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,84 (dd, J=0,6, 10,4 Hz, 1H), 3,01 - 2,88 (m, 4H)
Preparación de 74-D Ent1
Se disolvió 12-K (2,00 g, 6,53 mmoles) en THF (13,3 mL); luego se añadieron 74-C (1,20 g, 7,52 mmoles) e hidroquinona (14,4 mg, 131 umoles). La mezcla se agitó a 50 °C, protegida de la luz durante 2 días. La reacción se diluyó con HCl 1 N (2 eq), se basificó mediante la adición de NaOH 10 N (4 eq) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo en heptanos (0-30 %) como eluyente. Este material se disolvió en metanol (1,08 mL) y a esto se añadió metóxido de sodio (4,5 M en metanol, 691 uL, 3,11 mmoles). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice con 0­ 30 % de acetato de etilo en heptanos como eluyente para proporcionar 74-D Ent1 (195,0 mg, rendimiento del 8,6 %). LCMS (M+H 346,2)
1H RMN (400 MHz, CDCI3) ó: 7,38 - 7,29 (m, 4H), 7,26 - 7,19 (m, 3H), 7,17 - 7,04 (m, 3H), 3,76 - 3,62 (m, 2H), 3,55 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,42 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,02 - 2,95 (m, 1H), 2,72 - 2,40 (m, 5H), 2,02 - 1,92 (m, 1H), 1,91 - 1,71 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,42 (s, 3H)
Preparación de 74-E Ent1
Se destiló de forma azeotrópica 74-D Ent1 (195,0 mg, 564 umoles) con tolueno y luego se disolvió en THF (5,0 mL). A esto se añadió t-BuOK (76,0 mg, 677 umoles). Después de agitar durante 1 hora, se añadió yoduro de metilo (39,4 uL, 632 umoles). Después de agitar durante 1 día, se diluyó la reacción con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en gel de sílice con 0-30 % de acetato de etilo en heptanos como eluyente proporcionó 74-E Ent1 (64 , 8 mg, rendimiento del 31,9 %). Mezcla 7,5:1 de diastereómeros mediante 1H RMN, el menor es 75-A Ent1. Estructura confirmada mediante RMN (nOe).
LCMS (M+H 360,2)
1H RMN (400 MHz, CDCla) ó: 7,39 - 7,28 (m, 5H), 7,27 - 7,01 (m, 5H), 5,33 (dd, J=2,5, 4,0 Hz, 1H), 3,67 (d, J=13,3 Hz, 1H), 3,48 (d, J=13,3 Hz, 1H), 3,33 (dd, J=4,0, 16,6 Hz, 1H), 3,26 (d, J=13,1 Hz, 1H), 2,81 - 2,73 (m, 2H), 2,55 -2,48 (m, 2H), 2,44 (d, J=10,5 Hz, 1H), 1,97 (d, J=10,8 Hz, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 0,76 (s, 3H)
Preparación de 74-F Ent1
Se disolvió 74-E Ent1 (201,7 mg, 561 umoles) en metanol (5,4 mL) junto con Boc2O (146,9 mg, 673 umoles) y Pd(OH)2/C (unos pocos mg). Se vació el recipiente y luego se rellenó con hidrógeno cinco veces. La reacción se hidrogenó (presión de balón) durante la noche. Se añadió más Boc2O (52 mg, 238 umoles) y catalizador (unos pocos mg) y se continuó la hidrogenación (como anteriormente). Después de 4 horas, la reacción se filtró a través de Celite, se lavó con metanol y se evaporó para proporcionar 74-F Ent1 (259,1 mg, rendimiento del 125,0 % en bruto).
LCMS (M+Na 392,2)
Preparación de 74-G Ent1
Se disolvió 74-F Ent1 (259,1 mg, 701,2 umoles) en formiato de etilo (1,81 mL, 22,44 mmoles). A esto se añadió metóxido de sodio (4,37 M en metanol, 513,5 uL, 2,24 mmoles) gota a gota. Después de agitar durante la noche, se diluyó la reacción con agua y se añadió 1 eq de AcOH (con respecto al NaOMe). La reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar 74-G Ent1 (159,0 mg, 57,0 %).
LCMS (M+Na 420,2)
Preparación de 74-H Ent1 y 74-1 Ent1
A una disolución de 74-G Ent1 (159,0 mg, 400,0 umoles) en alcohol etílico (3,8 mL) y agua (190 uL) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (278,0 mg, 4,00 mmoles). La disolución se agitó a reflujo durante 1,5 horas. Se retiró el disolvente para proporcionar un sólido. Luego, se disolvió el sólido en carbonato de potasio acuoso saturado y acetato de etilo. Después, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar una mezcla de 74-H Ent1 y 74-1 Ent1 (135,3 mg).
LCMS (M+H 395,2, 295,2)
Preparación de 74-J Ent1
Una mezcla de 74-H Ent1 y 74-1 Ent1 (135,3 mg) se disolvió en DCM (3,5 mL) y se añadió TFA (3,5 mL). La reacción se agitó durante 1 hora; momento en el que se evaporó la reacción a sequedad y luego se destiló de forma azeotrópica con DCM. Se recogió el residuo en DCM (6,0 mL) y se añadió anhídrido acético (65,2 uL, 689 umoles). Se añadió con agitación diisopropiletilamina (240,8 uL, 1,38 mmoles). Después de 1 hora a TA, se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio diluido, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 0-20 % de metanol en cloruro de metileno como eluyente proporcionó 74-J Ent1 (109,7 mg, 81,5 % a partir de 74-G Ent1).
LCMS (M+H 337,2)
Preparación de 74-K Ent1
A una disolución de 74-J Ent1 (109,7 mg, 326 umoles) en metanol (5,0 mL) bajo nitrógeno se añadió metóxido de sodio (al 25 % en metanol, 372,8 uL, 1,63 mmoles) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a 50 °C durante 3 horas. Luego, se diluyó la reacción con agua y se añadió 1 eq de HCl 1N (con respecto al NaOMe). La disolución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, luego se filtró y se concentró para proporcionar 74-K Ent1 (104,7 mg, rendimiento del 95,4 %en bruto).
LCMS (M+H 337,2)
Preparación de 74 Ent1
Se disolvió 74-K Ent1 (104,7 mg, 311,2 umoles) en tolueno (5,1 mL) y se añadió DDQ (101,0 mg, 445 umoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 60 minutos. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente. La reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó luego por HPLC preparativa y después se separó por SFC (Columna: CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um; codisolvente: metanol al 35 % (sin modificadores) en c 02 (velocidad de flujo: 100 mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi) para proporcionar 74 Ent1 (13,5 mg, rendimiento del 13,0 %).
Datos para 74 Ent1:
HPLC (pureza: 100 %)
LCMS (M+H 335,2)
SFC (ee: 100 %)
1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó: 7,75 (s, 0,5H), 7,73 (s, 0,5H), 7,29 - 7,17 (m, 3H), 7,05 - 6,97 (m, 2H), 5,67 (t, J=3,4 Hz, 0,5H), 5,63 (t, J=3,3 Hz, 0,5H), 4,56 (d, J=12,3 Hz, 0,5H), 4,50 (dd, J=2,8, 19,8 Hz, 0,5H), 4,32 (dd, J=2,9, 18,4 Hz, 0,5H), 4,03 (dd, J=3,5, 18,3 Hz, 0,5H), 3,93 (d, J=12,5 Hz, 0,5H), 3,69 - 3,62 (m, 0,5H), 3,12 - 2,52 (m, 3H), 2,19 (d, J=1,5 Hz, 3H), 1,35 (s, 1,5H), 1,33 (s, 1,5H), 1,20 (d, J=3,0 Hz, 3H). La RMN fue consistente con una mezcla 1:1 de rotámeros.
Ejemplo 57. Síntesis del compuesto 75 Ent1
Figure imgf000107_0001
La sal hidrocloruro de 12-B Ent1 (2,50 g, 8,17 mmoles) se recogió primero en acetato de etilo, NaOH acuoso 1N. Los orgánicos se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Luego, se destiló el material de forma azeotrópica con tolueno, se recogió en THF (70,0 mL) y se enfrió en un baño de agua a temperatura ambiente. Se añadió t-BuOK (1,05 g, 9,40 mmoles) a la reacción. Después de agitar durante 1 hora, se añadió bromuro de bencilo (1,12 mL, 9,40 mmoles). Después de 1 día, la reacción se diluyó con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 0-30 % de acetato de etilo en heptanos como eluyente proporcionó 75-A Ent1 (2,12 g, rendimiento del 72,2 %). Diastereómero único mediante 1H RMN.
LCMS (M+H 360,2).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 6: 7,39 - 7,29 (m, 4H), 7,26 - 7,19 (m, 4H), 7,07 - 7,03 (m, 2H), 5,53 (dd, J=1,9, 4,4 Hz, 1H), 3,69 (d, J=13,1 Hz, 1H), 3,48 (d, J=13,1 Hz, 1H), 3,39 (dd, J=4,5, 16,3 Hz, 1H), 2,98 - 2,88 (m, 2H), 2,84 (dd, J = 1 ,6, 16,4 Hz, 1H), 2,47 - 2,34 (m, 2H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,84 (d, J=10,8 Hz, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,17 - 1,09 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 0,90 - 0,72 (m, 1H)
Preparación del compuesto 75-B Ent1
Se disolvió 75-A Ent1 (2,12 g, 5,90 mmoles) en metanol (50,0 mL) junto con Boc2O (1,87 g, 8,57 mmoles) y Pd(OH)2/C (unos pocos mg). Se vació el recipiente y luego se rellenó con hidrógeno cinco veces. La reacción se hidrogenó (presión de balón) durante la noche. La reacción se filtró a través de Celite, se lavó con metanol y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0-30 % de acetato de etilo en heptanos como eluyente para proporcionar 75-B Ent1 (1,52 g, rendimiento del 69,7 %).
LCMS (M+Na 392,2)
1H RMN (400 MHz, CDC13) 6: 7,25 - 7,19 (m, 3H), 7,05 - 6,99 (m, 2H), 5,55 - 5,36 (m, 1H), 4,48 - 4,21 (m, 1H), 3,88 - 3,61 (m, 2H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,55 - 2,37 (m, 2H), 2,31 - 2,15 (m, 1H), 1,60 - 1,49 (m, 2H), 1,48 (br s, 9H), 1,30 (s, 3H), 0,97 (s, 3H)
Preparación del compuesto 75-C Ent1
A una disolución de 75-B Ent1 (1,52 g, 4,11 mmoles) en formiato de etilo (13,8 mL, 171,7 mmoles) a TA se añadió metóxido de sodio (4,37 M en metanol, 3,77 mL, 16,5 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 días. La reacción se diluyó con agua y luego se añadió ácido acético (941,1 uL, 16,45 mmoles). Luego, se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 75-C Ent1 (1,76 g, rendimiento del 107,7 %).
LCMS (M+Na 420,2)
1H RMN (400 MHz, CDCb) ó: 14,81 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 3H), 7,00 - 6,94 (m, 2H), 5,74 - 5,59 (m, 1H), 4,54 - 4,27 (m, 1H), 3,86 - 3,62 (m, 2H), 3,07 - 2,92 (m, 2H), 2,46 - 2,27 (m, 1H), 1,58 - 1,39 (m, 14H), 0,98 - 0,80 (m, 3H)
Preparación del compuesto 75-D Ent1
A una disolución de 75-C Ent1 (1,76 g, 4,43 mmoles) en alcohol etílico (42,1 mL) y agua (2,11 mL) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (3,08 g, 44,28 mmoles). La disolución se agitó a reflujo durante 2 horas. Se retiró el disolvente para proporcionar un sólido. Luego, se disolvió el sólido en carbonato de potasio acuoso saturado y acetato de etilo. Luego, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material se disolvió en DCM (51,6 mL). A esto se añadió Boc2O (1,21 g, 5,54 mmoles) y luego trietilamina (1,28 mL, 9,24 mmoles) con agitación. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0-30 % de acetato de etilo en heptanos como eluyente para proporcionar 75-D Ent1 (1,45 g, rendimiento del 83,1 %).
LCMS (M+H 395,2).
1H RMN (400 MHz, CDCla) ó: 7,94 (s, 1H), 7,19 - 6,97 (m, 3H), 6,62 - 6,55 (m, 2H), 5,94 - 5,82 (m, 1H), 4,58 - 4,32 (m, 1H), 3,92 - 3,64 (m, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,49 - 2,31 (m, 1H), 1,91 - 1,82 (m, 1H), 1,67 - 1,43 (m, 13H), 0,93 (s, 3H) Preparación del compuesto 75-E Ent1
A una disolución en éter (17,2 mL) de 75-D Ent1 (850,0 mg, 1,72 mmoles, pureza del 80 %) (destilada antes de forma azeotrópica con éter) bajo nitrógeno se añadió metóxido de sodio (al 25 % en metanol, 1,97 mL, 8,62 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas, luego se diluyó con éter y se lavó dos veces con una disolución de HCl 1N. Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con éter, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua luego salmuera antes de secarlas sobre sulfato de sodio, y luego se filtraron y se concentraron para proporcionar 75-E Ent1 (725,2 mg, 106,9 % en bruto).
LCMS (M+Na 417,2).
Preparación del compuesto 75-F Ent1
A una disolución de 75-E Ent1 (150,3 mg, 381 umoles) en DMF (3,31 mL) a 0 °C, se añadió 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (63,0 mg, 220 umoles), y la disolución se agitó durante 2 horas. Se añadió piridina (1,69 mL, 21,0 mmoles) y se agitó la solución a 50 °C durante la noche. Después de concentración en vacío, se purificó el residuo en una columna de gel de sílice usando 0-30 % de acetato de etilo en heptanos como eluyente para proporcionar 75-F Ent1 (85,2 mg, rendimiento del 57,0 %).
LCMS (M+H 393,2).
1H RMN (400 MHz, CDCb) ó: 7,25 - 7,14 (m, 3H), 6,99 - 6,90 (m, 3H), 5,90 - 5,74 (m, 1H), 4,53 - 4,28 (m, 1H), 4,02 -3,68 (m, 2H), 3,25 - 3,01 (m, 2H), 2,72 - 2,50 (m, 1H), 1,53 - 1,43 (m, 12H), 1,25 (s, 3H)
Preparación del compuesto 75 Ent1
Se disolvió 75-F Ent1 (85,2 mg, 217 umoles) en DCM (1,50 mL). A esto se añadió ácido trifluoroacético (1,50 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiraron los volátiles mediante evaporación, seguido por destilación azeotrópica con diclorometano (dos veces). La muestra se disolvió en DCM (3,0 mL). A esto se añadió anhídrido acético (31,0 uL, 328 umoles), seguido por diisopropiletilamina (113,7 uL, 651 umoles) con agitación. Después de 1 hora, se evaporó la reacción hasta sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 75 Ent1 (50,8 mg, rendimiento del 70,0 %).
Datos para 75 Ent1:
HPLC (pureza: 100 %)
LCMS (M+H 335,1)
SFC (ee: 99,5 % en función del ee de 12-B Ent1)
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,38 (s, 0,5H), 7,34 (s, 0,5H), 7,24 - 7,13 (m, 3H), 6,99 - 6,94 (m, 2H), 6,04 (t, J=3,3 Hz, 0,5H), 5,99 (t, J=3,3 Hz, 0,5H), 4,59 (dd, J=3,0, 19,8 Hz, 0,5H), 4,43 (d, J=12,5 Hz, 0,5H), 4,38 (dd, J=3,3, 18,3 Hz, 0,5H), 4,13 (dd, J=3,4, 18,4 Hz, 0,5H), 3,81 (d, J=12,8 Hz, 0,5H), 3,74 (dd, J=3,5, 19,8 Hz, 0,5H), 3,27 - 3,20 (m, 1H), 3,14 (dd, J=4,3, 13,3 Hz, 1H), 2,95 (d, J=12,8 Hz, 0,5H), 2,45 (d, J=12,3 Hz, 0,5H), 2,18 (s, 1,5H), 2,14 (s, 1,5H), 1,51 (d, J=1,8 Hz, 3H), 1,26 (s, 1,5H), 1,20 (s, 1,5H)
Ejemplo 58. Síntesis del compuesto 76 Ent1
Figure imgf000109_0001
Preparación del compuesto 76-A Ent1
A un vial de reacción que contenía 72-C Ent1 (154,0 mg, 518 umoles) se añadió isopropanol anhidro (2,00 mL) y tris(2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodionato)manganeso(III) (31,3 mg, 51,8 umoles). La disolución se desgasificó durante 10 minutos al burbujear nitrógeno a través de esta. Por separado, se desgasificó fenilsilano (80,2 uL, 652 umoles) e hidroperóxido de terc-butilo (5,5 M en decano, 170,4 uL, 0,937 mmoles) en isopropanol (1,00 mL) durante 10 minutos de manera similar. La segunda disolución se añadió a la primera lentamente mediante una jeringa durante 15 minutos. Después de 1 día, la disolución se concentró y purificó en una columna de gel de sílice usando 0-30 % de acetato de etilo en heptanos como eluyente para proporcionar 76-A Ent1 (53,0 mg, rendimiento del 34,2 %). No se determinó la diastereoselectividad.
LCMS (M+H 300,2)
Preparación del compuesto 76-B Ent1
Se disolvió 76-A Ent1 (53,0 mg, 177 umoles) en metanol (5,0 mL). A esto se añadió Pd(OH)2/C (unos pocos mg). Se vació la reacción y luego se rellenó con hidrógeno tres veces. La reacción se hidrogenó bajo presión de balón de hidrógeno durante la noche. La reacción se filtró a través de Celite, que luego se lavó con metanol y se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (2,00 mL) y a esto se añadió Boc2O (47,9 mg, 219 umoles) y luego trietilamina (50,1 uL, 361 umoles). Después de agitar durante 1,5 horas, se diluyó la muestra con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 76-B Ent1 (87,2 mg, 159,2 % en bruto).
LCMS (M+H 310,3)
Preparación del compuesto 76-C Ent1
A una disolución de 76-B Ent1 (42,0 mg, 136 umoles) en formiato de etilo (2,20 mL, 27,3 mmoles) a TA se añadió metóxido de sodio (311 uL, 4,37 M, 1,36 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 día y luego se calentó a 55 °C durante 1 día. La reacción se había secado, de modo que se volvió a suspender la muestra en tolueno, se diluyó con agua, se llevó a pH 5 con ácido acético y luego se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 76-C Ent1 (41,5 mg, rendimiento del 90,6 % en bruto).
LCMS (M+H 338,2)
Preparación de los compuestos 76-D Ent1 76-E Ent1
A una disolución de 76-C Ent1 (41,5 mg, 123 umoles) en alcohol etílico (1,17 mL) y agua (58,5 uL) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (85,5 mg, 1,23 mmoles). La disolución se agitó a reflujo durante 1,5 horas. Se retiró el disolvente para proporcionar un sólido. Luego, se disolvió el sólido en carbonato de potasio acuoso saturado y acetato de etilo. Después, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar una mezcla de 76-D Ent1 y 76-E Ent1 (26,0 mg).
LCMS (M+H 335,1, 235,1)
Preparación del compuesto 76-F Ent1
Una mezcla de 76-D Ent1 y 76-E Ent1 (26,0 mg) se disolvió en DCM (1,00 mL) y se añadió TFA (1,00 mL). La reacción se agitó durante 2 horas; momento en el que se evaporó la reacción hasta sequedad y luego se destiló de forma azeotrópica con DCM. Se recogió el residuo en DCM (2,00 mL) y se añadió anhídrido acético (11,0 uL, 117 umoles). Se añadió con agitación diisopropiletilamina (40,7 uL, 233 umoles). Después de 2 horas a TA, se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 0-100 % de acetato de etilo en heptanos como eluyente proporcionó 76-F Ent1 (17,4 mg, 51,1 % a partir de 76-C Ent1).
LCMS (M+H 277,2)
Preparación del compuesto 76-G Ent1
A una disolución de 76-F Ent1 (17,4 mg, 63,0 umoles) en metanol (2,00 mL) bajo nitrógeno se añadió metóxido de sodio (al 25 % en metanol, 72,0 uL, 314,80 umoles) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a 50 °C durante 3 horas. Luego, se diluyó la reacción con agua y se añadió 1 eq de HCl 1N. La disolución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, luego se filtró y se concentró para proporcionar 76-G Ent1 (17,0 mg, rendimiento del 97,7 %en bruto).
LCMS (M+H 277,2)
Preparación del compuesto 76 Ent1
Se disolvió 76-G Ent1 (17,0 mg, 61,5 umoles) en tolueno (1,00 mL) y se añadió DDQ (20,0 mg, 88,0 umoles). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 4 horas y se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente. La reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna usando 0-20 % de metanol en cloruro de metileno como eluyente. El compuesto se purificó adicionalmente por SFC (columna: CHIRALPAK OX-H 30x250mm, 5um; codisolvente: metanol al 35 % en CO2 (velocidad de flujo: 100 mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi) para proporcionar 76 Ent1 (6 , 6 mg, 39,0 %).
Datos para 76 Ent1:
HPLC (pureza: 99,6 %)
LCMS (M+H 275,2)
SFC (ee: 100 %)
1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó: 7,70 (s, 0,6H), 7,69 (s, 0,4H), 4,76 (td, J=2,2, 13,2 Hz, 0,4H), 4,52 (dd, J=1,8, 12,5 Hz, 0,6H), 4,11 (td, J=2,2, 13,4 Hz, 0,6H), 3,84 (dd, J=1,8, 13,1 Hz, 0,4H), 3,10 (dt, J=3,4, 13,0 Hz, 0,6H), 3,02 (d, J=13,1 Hz, 0,4H), 2,56 (dt, J=4,5, 12,4 Hz, 0,4H), 2,49 (br d, J=12,3 Hz, 0,6H), 2,17 (s, 1,8H), 2,13 (s, 1,2H), 2,12 - 1,44 (m, 5H), 1,30 (s, 1,2H), 1,25 (s, 1,8H), 1,18 (s, 3H), 0,83 (t, J=7,5 Hz, 3H). La 1H RMN sugiere una mezcla 6:4 de rotámeros.
Ejemplo 59. Síntesis de los compuestos 77-Entl y 77-Ent2
Figure imgf000111_0001
Se añadió una disolución de LDA (0,44 M, 17,35 mL) bajo nitrógeno a -78C a una disolución del compuesto 69-E (1,98 g, 6,94 mmoles) en THF (46,27 mL) bajo nitrógeno a -78c . Después de 30 minutos, se añadió rápidamente cloruro de trimetilsililo (979,88 mg, 9,02 mmoles, 1,14 mL) a la disolución mediante una jeringa. Luego, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 60 minutos. Luego, la disolución se dividió entre EtOAc (150 ml) y NaHCO3 (150 ml). Después de la separación de las capas, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x150 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Luego, se disolvió este material en acetonitrilo (70 mL) y la mezcla se evacuó y se llenó nuevamente con nitrógeno (3x). Luego, se añadió acetato de paladio(II) (1,87 g, 8,33 mmoles) en una parte y el matraz se evacuó nuevamente y se rellenó nuevamente con nitrógeno (3x). Luego, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego, se filtró la mezcla a través de celite, que después se lavó con EtOAc y se concentró la disolución. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna (5-50 % de EtOAc/heptano) para proporcionar el compuesto 77-A (1,85 g, 6,53 mmoles, rendimiento del 94 %) como un sólido marrón que se usó como se encontraba. Se purificó una muestra pequeña (~150 mg) por cromatografía (5-50 % de EtOAc/heptano), luego se sometió a separación quiral por SFC para obtener 77A-ent-1 (28,6 mg, Rt = 2,73 min) y 77A-ent-2 (28,5 mg, Rt = 3,33 min). Condiciones de SfC: Columna: CHIRALCEL IC 30x250mm, 5 um; método: metanol al 40 % en CO2 (velocidad de flujo: 100 mL/min), ABPR 120 bar, MBPR 40 psi.
Datos para 77A-Ent-1
HPLC: (Pureza: 97 %)
LCMS: (M+H = 284,1)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 7,71 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,39-7,28 (m, 3H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,33 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,77-3,64 (m, 1H), 3,63-3,41 (m, 3H), 2,42-2,26 (m, 2H), 1,86 (br d, J=4,8 Hz, 1H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,3 Hz, 3H).
Datos para 77A-Ent-2
HPLC: (Pureza: 98 %)
LCMS: (M+H = 284,1)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 7,71 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,33 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,70 (dd, J=7,2, 13,4 Hz, 1H), 3,63-3,41 (m, 3H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,72­ 1,59 (m, 1H), 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5 Hz, 3H).
Procedimiento para la preparación del compuesto 77-B
El compuesto 77-A (750,00 mg, 2,65 mmoles) se disolvió en THF (26,50 mL) y se enfrió hasta -78 °C. Luego, se añadió una disolución de [bis(trimetilsilil)amino]litio (1 M, 26,47 mL) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 60 minutos y luego se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 60 minutos antes de enfriarla hasta -78 °C. Luego, se añadió yoduro de metilo (12,77 g, 89,99 mmoles, 5,60 mL) y la mezcla se agitó a -78 °C, luego se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (5-60 % de EtOAc/heptano) para proporcionar 77-B (443,5 mg, rendimiento del 56 %) como un sólido marrón que contenía una pequeña cantidad de material de partida. El material se usó sin purificación adicional.
1HRMN (500 MHz, CDCls) ó ppm 7,76 (d, J=10,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J=10,4 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,44 (d, J=10,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 2,46 (dd, J=2,4, 13,4 Hz, 1H), 2,06-2,05 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,81 (ddd, J=2,4, 6,9, 13,9 Hz, 1H), 1,27 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,16-1,12 (m, 3H), 0,54 (s, 3H).
Procedimiento para la preparación del compuesto 77-C
A una disolución del compuesto 77-B (312,00 mg, 1,05 mmoles) en piridina (1,40 mL) y tetracloruro de carbono (2,80 mL) se añadió yodo (798,84 mg, 3,15 mmoles) y la disolución se calentó a 60 °C durante 16 horas. Luego, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se inactivó con una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (25 mL) y se extrajo con DCM (2x50 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secaron con Na2SO4. Luego, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía en columna (5-50 % de EtOAc/heptanos) para proporcionar el compuesto 77-C (340,00 mg, rendimiento del 76.5 %) como una espuma amarilla con una pequeña cantidad de material monometilado 77-D. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1HRMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,54 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,16 (dd, J=1,1, 7,2 Hz, 2H), 3,73-3,61 (m, 2H), 3,55 (dt, J=6,9, 12,2 Hz, 1H), 3,49-3,38 (m, 1H), 2,54 (dd, J=2,0, 13,3 Hz, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,81 (br dd, J=7,4, 13,4 Hz, 1H), 1,27 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,17 (s, 3H), 0,57 (s, 3H).
Procedimiento para la preparación de los compuestos 77-Entl y 77-Ent2
El compuesto 77-C (200,00 mg, 472,49 umoles), cianuro de cinc (166,45 mg, 1,42 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (109,20 mg, 94,50 umoles) se recogieron en DMF (6,75 mL). El recipiente se purgó con nitrógeno durante 10 minutos y la reacción se agitó a 80 °C durante 40 minutos. Luego, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con éter, se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Luego, se purificó el material por cromatografía en columna (5-50 % de EtOAc/heptanos) para proporcionar un sólido blanco que luego se separó por SFC quiral para proporcionar 77-Ent1 (29,8 mg, Rt = 3,09 min) y 77-Ent-2 (26,9 mg, Rt = 4,90 min). Condiciones de SFC quiral: Columna: CHIRALPAK IA 30x250mm, 5 um. Método: metanol al 15 % en CO2 (velocidad de flujo: 100 mL/min), ABPR 120 bar, MBPR 40 psi.
Datos para 77-ent-1
HPLC: (Pureza: 98 %)
LCMS: (M+H = 323,1)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 8,52 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 3,74-3,64 (m, 2H), 3,56 (dt, J=6,7, 12,2 Hz, 1H), 3,44 (qd, J=7,3, 13,4 Hz, 1H), 2,46 (dd, J=2,1, 13,1 Hz, 1H), 2,10 (ddt, J=6,7, 11,6, 13,4 Hz, 1H), 1,85 (ddd, J=1,8, 6,7, 14,0 Hz, 1H), 1,28 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,60 (s, 3H).
Datos para 77-ent-2
HPLC: (Pureza: 99 %)
LCMS: (M+H = 323,1)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,52 (s, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,13 (dd, J=1,8, 7,9 Hz, 2H), 3,74­ 3,64 (m, 2H), 3,56 (dt, J=6,7, 12,2 Hz, 1H), 3,44 (qd, J=6,9, 14,7 Hz, 1H), 2,46 (dd, J=2,4, 13,4 Hz, 1H), 2,10 (ddt, J=7,3, 12,2, 14,0 Hz, 1H), 1,85 (ddd, J=2,1,6,6, 13,9 Hz, 1H), 1,28 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,60 (s, 3H).
Figure imgf000113_0001
A una disolución del compuesto 69-D (100,00 mg, 352,90 umoles) en THF (1,91 mL) se añadió terc-butóxido de potasio (1 M en THF, 423,48 uL) lentamente a 0 °C. La disolución resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Luego, se añadió yodometano (50,09 mg, 352,90 umoles, 22 uL) y la suspensión se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante la noche. La mezcla se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio saturado acuoso y se diluyó con EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación. LCMS: (M+H=298,2)
Procedimiento para la preparación del compuesto 78-B
El compuesto 78-A (105 mg, 353,07 umoles) se disolvió en el formiato de etilo (523,11 mg, 7,06 mmoles, 568,60 uL) y se trató con metóxido de sodio (5,4 M en metanol, 261,53 uL). Después de 30 minutos, se formó un sólido blanco y la mezcla se diluyó con tolueno (5,00 mL) y se agitó durante 3 horas adicionales. Luego, se añadió agua seguida por ácido acético para ajustar el pH a ~5. Luego, se añadió acetato de etilo y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Luego, este material se disolvió en etanol (3,34 mL) y agua (166,83 uL) y se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (243,45 mg, 3,50 mmoles, 145,78 uL). La disolución se agitó a reflujo durante 1 hora. Luego, se retiró el disolvente para proporcionar un sólido. Luego, se disolvió el sólido en bicarbonato de sodio saturado acuoso y acetato de etilo. Luego, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Este material (78-B) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M+H=323,1)
Procedimiento para la preparación del compuesto 78-C
A una disolución del compuesto 78-B (113,00 mg, 350,50 umoles) en éter (3,51 mL) bajo nitrógeno se añadió metóxido de sodio (4,37 M, 400,46 uL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas, luego se diluyó con éter y se lavó con una disolución de HCl al 5 % (2x). Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con éter (2x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego con salmuera antes de secarlas sobre sulfato de sodio, y luego se filtraron y se concentraron. Se obtuvo una espuma amarilla (78-C) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M+H=323,1)
Procedimiento para la preparación de los compuestos 78-Entl y 78-Ent2
El compuesto 78-C (113 mg, 350,50 umoles) se disolvió en tolueno (3,51 mL) y se añadió DDQ (87,52 mg, 385,55 umoles). La mezcla se calentó hasta 100 °C durante 60 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se filtró y se concentró. Luego, se purificó el residuo por cromatografía en columna (5-60 % de EtOAc/heptano, columna de 12 g). El producto se aisló como un sólido blanquecino y luego se separó por SFC para proporcionar 78-ent1 (17,3 mg, Rt = 2,26 min) y 78-ent-2 (17,4 mg, Rt = 2,89 min) como sólidos oscuros. Condiciones de SFC quiral: Columna: CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um. Método: Metanol al 35 % (sin modificadores) en CO2 (velocidad de flujo: 100 mL/min), ABPR 120 bar, MBPR 40 psi).
Datos para 78-Ent1
HPLC: (Pureza: 95 %)
LCMS: (M+H = 321,1)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 8,82 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 3H), 6,20 (dd, J=1,8, 5,5 Hz, 1H), 4,17 (dd, J=2,4, 18,3 Hz, 1H), 3,94 (dd, J=4,9, 18,3 Hz, 1H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,08 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,87 (s, 3H).
Datos para 78-Ent2
HPLC: (Pureza: 97 %)
LCMS: (M+H = 321,2)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 8,82 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 3H), 7,34-7,31 (m, 2H), 6,20 (dd, J=2,1, 5,2 Hz, 1H), 4,17 (dd, J=1,8, 18,3 Hz, 1H), 3,94 (dd, J=5,5, 18,3 Hz, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,40-3,33 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,08 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,87 (s, 3H).
Figure imgf000114_0001
A una disolución del compuesto 47-C Ent1 (124,00 mg, 568,05 umoles) en DCM (2,89 g, 34,08 mmoles, 2,18 mL) se añadió trietilamina (172,44 mg, 1,70 mmoles, 236,22 uL). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se agitó mientras se añadía 2,2,2-trifluoroacetato de (2,2,2-trifluoroacetilo) (131,24 mg, 624,86 umoles, 86,91 uL) gota a gota. La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió EtOAc, luego se lavó con NaHCO3(ac), H2O, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (C-18) para producir el compuesto 79 (50,7 mg, rendimiento del 28 %) como un polvo sólido blanquecino.
LCMS: ESI-MS (M-H)-: 313
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 87,41-7,50 (m, 1H), 4,79-4,85 (m, 0,34H), 4,53 (dd, J=1,83, 12,82 Hz, 0,69H), 4,22-4,28 (m, 0,68H), 3,81 (br d, J=13,43 Hz, 0,33H), 3,17 (ddd, J=3,66, 12,21, 14,04 Hz, 0,70H), 3,09 (d, J=13,43 Hz, 0,33H), 2,71-2,80 (m, 0,36H), 2,69 (d, J=12,21 Hz, 0,68H), 1,96-2,05 (m, 1H), 1,73-1,89 (m, 2H), 1,24-1,28 (m, 6H), 1,12-1,15 (m, 3H)
Ejemplo 62: Síntesis del compuesto 80
Figure imgf000115_0001
A un vial se añadió el compuesto 39-C Ent 1 (180,31 mg, 818,45 umoles), terc-butóxido de sodio (163,86 mg, 1,71 mmoles), RuPhos (31,83 mg, 68,20 umoles), RuPhos Pd G3 (57,04 mg, 68,20 umoles) y dioxano (1,42 mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 15 minutos y se añadió 5-bromo-2-metil-pirimidina (118,00 mg, 682,04 umoles). La reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas. Se añadió EtOAc, luego se lavó con HCl(ac.) 1N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, elución con gradiente EtOAc:heptano del 0 al 100 % para producir el compuesto en bruto 80-A (63 mg) como un aceite oscuro. El material en bruto se usó más adelante.
LCMS: ESI-MS (M+H)+: 313,1
Etapa 2: Preparación del compuesto 80-B
A una disolución del compuesto 80-A (63,00 mg, 201,66 umoles) en éter (1,43 g, 19,32 mmoles, 2,02 mL) se añadió metóxido de sodio (4,37 M, 230,73 uL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió éter, luego se lavó con una disolución de HCl(ac.) 1N y se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo (aceite amarillo) se usó más adelante sin purificación adicional. LCMS: ESI-MS (M+H)+: 313,1.
Etapa 3: Preparación del compuesto 80
A una disolución del compuesto 80-B (63,00 mg, 201,66 umoles) en tolueno (1,75 g, 19,01 mmoles, 2,01 mL) se añadió DDQ (59,51 mg, 262,16 umoles). La mezcla se calentó a reflujo 1,5 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió EtOAc, luego se lavó con NaHCO3(Ac.) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (C-18) para producir el compuesto 80 (20,1 mg, rendimiento del 32 %) como un polvo blanco.
LCMS: ESI-MS (M+H)+: 311,1.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,64 (s, 2H), 7,51-7,55 (m, 1H), 3,94-4,03 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 2,89­ 3,00 (m, 1H), 2,81-2,89 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,82-1,89 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,28 (s, 4H), 1,16 (s, 3H)
Ejemplo 63: Síntesis del compuesto 81-Ent1
Figure imgf000116_0001
Preparación de los compuestos 51-N-Entl y 52-A-Entl
A una disolución de 51-K Ent1 (obtenida de forma análoga a la que se describió para 51-K-Ent2, usando (S)-1-feniletan-1-amina en lugar de (R)-1-feniletan-1-amina en la transformación de 51-B en 51-C) (3,0 g, 12,85 mmoles, 1,0 eq) en 100 mL de CH2Cl2 se añadió MeSO3H (16,0 g, 167 mmoles, 13,0 eq) y seguido por NaN3 (1,7 g, 25,7 mmoles, 2,0 eq) a 0 oC. Se dejó que la mezcla de reacción se agitara a 20 oC durante 14 horas. La reacción se detectó en LCMS (19334-152-1A) y mostró que era casi el producto deseado. La mezcla de reacción se vertió en 150 mL de NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con CH2Cl2 (150 mL X 2). La fase orgánica se lavó con salmuera (150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar una mezcla de los compuestos 51-N-Ent1 y 52-A-Ent1 (2,0 g, rendimiento del 62,7 %) como un sólido amarillo.
LCMS: (M+H: 249,1).
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 6: 8,21 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,36-3,46 (m, 3H), 3,27-3,29 (m, 1H), 2,72-2,76 (m, 2H), 2,35-2,39 (m, 1H), 2,32-2,35 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,14-2,16 (m, 1H), 11,74-1,75 (m, 1H), 1,63-1,64 (m, 1H), 1,35-1,37 (m, 3H), 1,21-1,23 (m, 3H), 0,95-1,04 (m, 3H).
Preparación de los compuestos 81-A y 81-B
Se añadió BH3.Me2S (2,2 mL, 10 M/L, 21,7 mmoles, 3,0 eq) a una disolución de los compuestos 51-N-Ent1 y 52-A-Ent1 (1,8 g, 7,25 mmoles, 1,0 eq) en 50 mL de THF a 20 oC. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 14 horas. La TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0,5) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se inactivó con 50 mL de metanol, se concentró para proporcionar un residuo, que se purificó por gel de sílice (CH2Ch:MeOH de 20:1 a 5:1) para obtener una mezcla de los compuestos 81 -A y 81 -B (150 mg, rendimiento del 27,8 %) como un sólido amarillo.1
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 6: 8,01 (s, 1H), 3,22-3,26 (m, 1H), 2,80-2,84 (m, 1H), 2,64-2,70 (m, 1H), 2,52-2,54 (m, 2H), 2,50-2,51 (m, 1H), 1,99—2,03 (m, 1H), 1,80-1,82 (m, 1H), 1,43-1,46 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,83 (s, 3H). Preparación de los compuestos 81-C y 81-D
A una disolución de 81 -A y 81 -B (800 mg, 3,41 mmoles, 1,0 eq) en 20 mL de MeOH, se añadió Boc2O (893 mg, 4,10 mmoles, 1,1 eq), seguido por DIEA (879 mg, 6,82 mmoles, 2,0 eq). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 14 horas. La mezcla se concentró para obtener los compuestos 81-C y 81-D (800 mg, rendimiento del 70,1 %) como un sólido amarillo.
LCMS: (M+H: 335,2).
1HRMN: (400 MHz, CDCls) 6: 8,01 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,66-3,71 (m, 1H), 3,44-3,49 (m, 1H), 3,17-3,31 (m, 3H), 2,42­ 2,45 (m, 1H), 2,22-2,35 (m, 1H), 2,12-2,18 (m, 1H), 1,86-1,89 (m, 2H), 1,46-1,47 (m, 10H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
Preparación de los compuestos 81-E y 81-F
Se añadió NaOMe/MeOH (2,2 mL, 5,0 eq, 11,96 mmoles, 5,4M) a una disolución de los compuestos 81-C y 81-D (800 mg, 2,39 mmoles, 1,0 eq) en 10 mL de MeOH, que se agitó a 25 oC durante 14 horas. La LCMS mostró que los compuestos 81-C y 81-D se habían consumido por completo. La mezcla se ajustó a un pH = 5 con HCl 1N, se extrajo con EtOAc (40 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener una mezcla de los compuestos 81-E y 81-F (600 mg, rendimiento del 75,0 %) como un sólido blanco.
LCMS: (M-56: 279,1).
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 3,97-4,00 (m, 1H), 3,88-3,89 (m, 1H), 3,67-3,70 (m, 1H), 3,44-3,48 (m, 2H), 3,17-3,21 (m, 3H), 2,84-2,97 (m, 1H), 2,34-2,38 (m, 1H), 1,47-1,49 (m, 18H), 1,18-1,19 (m, 6H), 1,12-1,14 (m, 3H), 0,87-1,90 (m, 3H).
Preparación de los compuestos 81-G y 81-H
Se añadió DDQ (509 mg, 2,24 mmoles, 1,5 eq) a una disolución de los compuestos 81-E y 81-F (500 mg, 1,50 mmoles, 1,0 eq) en 10 mL de tolueno y se agitó a 110 oC durante 4 horas. La TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0,7) mostró que los compuestos 81-E y 81-F se habían consumido por completo. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa PE/EtOAc =3:1 para obtener los compuestos 81-G y 81-H (400 mg, rendimiento del 80,5 %) como un sólido amarillo.
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 7,60 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,61-3,77 (m, 1H), 3,44-3,47 (m, 1H), 3,26-3,29 (m, 1H), 3,13­ 3,18 (m, 1H), 1,78-1,92 (m, 3H), 1,45-1,48 (m, 1H), 1,20-1,22 (m, 10H), 1,18-1,19 (m, 3H), 1,09-1,10 (m, 3H).
Preparación de los compuestos 81-1 y 81-J
Se añadió HCl/EtOAc (4 mL, 4M) a una disolución de los compuestos 81-G y 81-H (400 mg, 1,20 mmoles, 1,0 eq) en 4 mL de EtOAc a 0 oC, la mezcla se agitó a 20 oC durante 14 horas. La TlC (PE: EtOAc = 3:1, Rf = 0,1) mostró que los compuestos 81-G y 81-F se habían consumido por completo. La mezcla se concentró para proporcionar los compuestos 81-1 y 81-J (320 mg, rendimiento del 100 %) como sólidos amarillos.
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 10,34 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,30-3,39 (m, 3H), 3,07 (s, 1H), 2,00-2,26 (m, 5H), 1,54 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
Preparación de 81-Entl
Una mezcla de 81-I y 81-J (20 mg, 0,074 mmoles, 1,0 eq), trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (31 mg, 0,149 mmoles, 2,0 eq), DIEA (28 mg, 0,222 mmoles, 3,0 eq) en 1 mL de THF. La mezcla se agitó a 20 oC durante 1 hora. La LCMS (19441-83-1A) mostró que los compuestos 81-1 y 81-J se habían consumido por completo. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa (PE/EtOAc = 3/1) para obtener un residuo, que se purificó adicionalmente por SFC (La primera vez: columna: OJ (250 mm*30 mm,5 um), condición: Neu-IPA; La segunda vez: columna: C2 (250 mm*30 mm,10 um), Neu-IPA; La tercera vez: columna: IC (250 mm*30 mm,10 um), condición: Neu-IPA) para obtener 81-Ent1 (11 mg, rendimiento del 50,0 %) como un sólido amarillo.
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 7,31 (s, 1H), 5,65-5,95 (m, 1H), 2,97-2,98 (m, 2H), 2,93-2,96 (m, 2H), 2,73 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,88-1,91 (m, 2H), 1,68-1,69 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %)
SFC:: (Columna: Chiralcel OD-3 150*4.6 mm D.I., 3 um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2,5 mL/min. Temp. columna: 35 oC, ee: 85,7 %).
LCMS: (M+H: 297,1).
Ejemplo 64: Síntesis del compuesto 82-Entl
Figure imgf000118_0001
82-Ent1
El Compuesto 81-C puede obtenerse a partir de una mezcla de 81-C y 81-D por purificación usando separación por HPLC preparativa (fase móvil A: agua (hidróxido de amoníaco al 0,05 % v/v)-ACN, fase móvil B: acetonitrilo; Columna: OBD preparativa Waters Xbridge C18 100*19 mm*5 um, longitud de onda de detección: 220 nm) para obtener el compuesto 81-C como un sólido amarillo y 81-D.
LCMS: (M+H: 335,1).
Espectros para 81C
1HRMN: (400 MHz, CDCls) 6: 8,02 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,44-3,49 (m, 1H), 3,18-3,25 (m, 3H), 2,42­ 2,46 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 1H), 1,90-2,08 (m, 2H), 1,46-1,47 (m, 9H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
Espectros para 81-D
1HRMN: (400 MHz, CDCb) 6: 8,01 (s, 1H), 4,86-5,01 (m, 1H), 3,71-4,13 (m, 1H), 3,31-3,58 (m, 4H), 2,98-3,02 (m, 1H), 2,32-2,36 (m, 1H), 2,17-2,20 (m, 1H), 1,46-1,48 (m, 9H), 1,33 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
Preparación del compuesto 81-E
Se añadió NaOMe/MeOH (0,6 mL, 5,0 eq, 2,98 mmoles, 5,4M) a una disolución del compuesto 81-C (200 mg, 0,60 mmoles, 1,0 eq) en 2 mL de MeOH, que se agitó a 20 oC durante 14 horas. La LCMS mostró que el compuesto 81-C se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 10 mL de agua y se ajustó a un pH = 7 con HCl 1N, se extrajo con EtOAc (20 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 81-E (150 mg, rendimiento del 75,0 %) como un aceite amarillo.
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 6: 4,85-5,01 (m, 1H), 3,98-4,04 (m, 1H), 3,71-3,73 (m, 1H), 3,43-3,46 (m, 2H), 3,32-3,39 (m, 3H), 3,13-3,15 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,19-1,24 (m, 3H), 1,11-1,12 (m, 3H), 0,82-0,97 (m, 3H).
Preparación del compuesto 81-G
Se añadió DDQ (152 mg, 0,67 mmoles, 1,5 eq) a una disolución de compuesto 81-E (150 mg, 0,45 mmoles, 1,0 eq) en 3 mL de tolueno y se agitó a 110 oC durante 1 hora. La TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0,6) mostró que el compuesto 81-E se había consumido por completo. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa PE/EtOAc =3:1 para obtener el compuesto 81-G (100 mg, rendimiento del 67,1 %) como un aceite amarillo.
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 6: 7,26 (s, 1H), 3,64-3,85 (m, 1H), 3,38-3,49 (m, 2H), 3,16-3,22 (m, 1H), 1,93-1,94 (m, 1H), 1,76-1,78 (m, 1H), 1,59-1,62 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,07 (d, J = 4,4 Hz, 3H).
Preparación del compuesto 81-1
Se añadió HCl/EtOAc (2 mL, 4M) a una disolución del compuesto 81-G (100 mg, 0,30 mmoles, 1,0 eq) en 2 mL de EtOAc a 0 oC, la mezcla se agitó a 20 oC durante 2 horas. La TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0,1) mostró que el compuesto 81-G se había consumido por completo. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto 81-1 (70 mg, rendimiento del 86,7 %) como un sólido amarillo.1
1HRMN: (400 MHz, CDCb) 6: 9,95 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,18-3,25 (m, 2H), 2,20 (br. s, 2H), 2,02 (br. s, 2H), 1,85 (br. s, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,26-1,28 (m, 4H), 1,11 (s, 3H).
Preparación del compuesto 81-Entl
Se añadió AcCl (25 mg, 0,32 mmoles, 1,5 eq) a una disolución del compuesto 81-1 (70 mg, 0,21 mmoles, 1,0 eq), DIEA (82 mg, 0,63 mmoles, 3,0 eq) en 2 mL de CH2Cl2 a 0 oC, la mezcla se agitó a 20 oC durante 14 horas. La LCm S mostró que el compuesto 81-1 se había consumido por completo. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH = 20/1) para obtener 81-Ent1 (23 mg, rendimiento del 32,1 %) como un sólido amarillo.
1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) ó: 7,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,73-3,97 (m, 2H), 3,47-3,62 (m, 2H), 2,11 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 1,71-2,00 (m, 5H), 1,32 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 14,0 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 4,0 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 99,05 %)
SFC:: (Columna: Chiralpak AS-3 150*4,6 mm D.I., 3 um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min, Velocidad de flujo: 2,5 mL/min. Temp. columna: 35 oC (ee: 96,6 %)
LCMS: (M+H: 275,0).
Ejemplo 65: Síntesis del compuesto 168-Entl
Figure imgf000119_0001
A una disolución de 12-J-Ent1 (100 mg, 0,39 mmoles, 1,0 eq.) y 4-cloro-6-metilpirimidina (150 mg, 1,17 mmoles, 3,0 eq) en dioxano (3 mL) se añadió DIPEA (150 mg, 1,17 mmoles, 3,0 eq.) en una parte a 10-18 oC. La mezcla de reacción se agitó a 130 oC durante 2 horas. La LCMC mostró que se obtuvo el producto diana. La mezcla se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa (agua (HCl al 0,05 %)-ACN (Columna: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4 um, velocidad de flujo ml/min: 25) para proporcionar 168-Ent1 (Rt = 4,159 min, 41 mg, rendimiento: 38,4 %) como un sólido amarillo.
Espectros para 168-Ent1:
1H RMN: (400 MHz, METANOL-d4) ó: 8,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74-7,98 (m, 1H), 6,98-7,27 (m, 1H), 5,21-5,51 (m, 1H), 4,26-4,54 (m, 1H), 3,26-3,32 (m, 1H), 2,96-3,05 (m, 1H), 2,62 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 2,31 (dd, J = 4,33, 11,3 Hz, 1H), 1,79-2,00 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,24 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 95,4 %).
LCMS: (M+H: 311,0).
Condición de SFC: (Columna: ChiralPak AD-3 150*4,6 mm D.I., 3 um, fase móvil: A: CO2 B:Etanol (DEA al 0,05 %), Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5,5 min y se mantuvo al 40 % durante 3 min, luego 5 % de B durante 1,5 min, Velocidad de flujo: 2,5 mL/min Temperatura de la columna: 40 °C, ee: 100 %)
Ejemplo 66: Síntesis del compuesto 83-Entl
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000119_0003
83-Ent1
A una disolución de 12-J-Ent1 (95 mg, 0,37 mmoles, 1,0 eq.) y 4-cloro-2-metilpirimidina (143 mg, 1,12 mmoles, 3,0 eq) en dioxano (3 mL) se añadió DIPEA (145 mg, 1,12 mmoles, 3,0 eq.) en una parte a 10-18 oC. La mezcla de reacción se agitó a 130 oC durante 2 horas. La LCMC mostró que se obtuvo el producto diana. La mezcla se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa (agua (HCl al 0,05 %)-ACN (Columna: Phenomenex Synergi C18150*30 mm*4 um, velocidad de flujo ml/min: 25) para proporcionar 83-Ent1 (Rt = 3,986 min, 16 mg, rendimiento: 15 %) como un sólido amarillo.
Espectros para 83-Ent1
1H RMN: (400 MHz, METANOL-cU) 8: 8,64 (d, J = 11,00 Hz, 1H), 7,76-7,93 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,14-5,54 (m, 1H), 4,18-4,57 (m, 1H), 3,24-3,30 (m, 1H), 2,91-3,06 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,24-2,36 (m, 1H), 1,82-2,00 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,22-1,25 (m, 3H), 1,13 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 97,5 %).
LCMS: (M+H: 311,0).
Condición de SFC: (Columna: ChiralCel OJ-H 150*4,6 mm D.I., 5 um, fase móvil: A: CO2 B:Etanol (DEA al 0,05 %), Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5,5 min y se mantuvo al 40 % durante 3 min, luego 5 % de B durante 1,5 min, Velocidad de flujo: 2,5 mL/min Temperatura de la columna: 40 oC, ee: 100 %)
Ejemplo 67: Síntesis de los compuestos 84-Entl y 84-Ent2
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Procedimiento para la preparación del compuesto 84-B
El compuesto 84-A puede obtenerse de forma análoga a la que se describió para el compuesto 60-E. A una disolución del compuesto 84-A (20 g, 49,32 mmoles, 1,0 eq., pureza del 80 %) en un disolvente de mezcla de piridina/THF (480 mL, 1/5, v/v) se añadió Pd/C seco al 10 % (5,0 g) con protección de N2, Se desgasificó la suspensión en vacío y se purgó varias veces con H2, La mezcla resultante se agitó bajo H2 (50 psi) a 30 °C durante 24 horas. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y que se detectó el valor de MS del compuesto deseado. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con EtOAc (800 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se trituró mediante un disolvente de mezcla de éter de petróleo/EtOAc (200 mL, 6/1, v/v) y se filtró para obtener el compuesto 84-B (14 g, rendimiento del 87 %) como un sólido blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa.
LCMS: (M+Na: 430,1).
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 87,62-7,61 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,28 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,41-6,37 (m, 2H), 4,57-4,44 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,21-3,04 (m, 2H), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,77-2,2,71 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 3H), 2,16-2,05 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,13 (d, J=6,0 Hz, 3H).
Procedimiento para la preparación del compuesto 84-C
Se añadió una disolución de LDA (0,44 M, 127 mL) bajo nitrógeno a -78C a una disolución de 84-B (20,73 g, 50,87 mmoles) en THF (127 mL) bajo nitrógeno a -78C mediante una cánula. Después de 60 minutos, se añadió cloruro de trimetilsililo (7,18 g, 66,13 mmoles, 8,35 mL) a la disolución mediante una jeringa. Luego, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, la disolución se dividió entre disoluciones de EtOAc (250 ml) y NaHCO3 (250 mL). Después de la separación de capas, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x75 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El residuo se disolvió en acetonitrilo (510 mL) y la mezcla se evacuó y se llenó nuevamente con nitrógeno (3x). Luego, se añadió acetato de paladio(II) (13,70 g, 61,04 mmoles) en una parte y el matraz se evacuó nuevamente y se rellenó nuevamente con nitrógeno (3x). Luego, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Luego, la mezcla se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc. Luego, la disolución de EtOAc se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/heptano al 5-60 %) para proporcionar 84-C (13,30 g, 32,80 mmoles, rendimiento del 64,5 %) como un sólido blanco.
LCMS: (M+H: 406,3).
1HRMN (400 MHz, CDCb) ó 7,76 (d, J=10,3 Hz, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 2H), 6,54­ 6,47 (m, 2H), 6,34 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,95 (d, J=14,1 Hz, 1H), 4,52 (d, J=14,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,57­ 3,47 (m, 1H), 3,40 (dt, J=7,0, 12,0 Hz, 1H), 2,42-2,22 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 1H), 1,62-1,49 (m, 1H), 1,07 (d, J=6,5 Hz, 3H).
Procedimiento para la preparación del compuesto 84-D
El compuesto 84-C (3,10 g, 7,65 mmoles) se disolvió en THF (41 mL) y se enfrió hasta -78 °C. Luego, se añadió una disolución de [bis(trimetilsilil)amino]litio (1,0 M, 14,92 mL) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 60 minutos y luego se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 60 minutos antes de enfriarla hasta -78 °C. Luego, se añadió yoduro de metilo (36,89 g, 259,93 mmoles, 16,18 mL) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora, luego se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado acuoso y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/heptano al 5-60 %) para proporcionar 84-D como un sólido marrón (2,1 g, rendimiento del 65 %).
1HRMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 7,82 (d, J=9,77 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,55 Hz, 1H), 7,26-7,19 (m, 5H), 6,53-6,47 (m, 2 H), 6,44 (d, J=10,38 Hz, 1H), 4,97 (d, J=14,04 Hz, 1H), 4,45 (d, J=14,04 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,63 (dd, J=12,82, 6,71 Hz, 1H), 3,43 (td, J=12,36, 7,02 Hz, 1H), 2,44 (dd, J=13,43, 2,44 Hz, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,72 (ddd, J=13,58, 6,56, 2,44 Hz, 1H), 1,11 (s, 3H), 0,51 (s, 3H).
Procedimiento para la preparación del compuesto 84-E
El compuesto 84-D (2,10 g, 5,01 mmoles) se disolvió en etanol (100 mL) y se añadió paladio sobre carbón al 10 % (533,16 mg, 501,00 umoles). La mezcla se desgasificó con nitrógeno y luego se colocó en un balón de hidrógeno. La mezcla se agitó durante 6 horas, luego se purgó con nitrógeno y se filtró a través de celite y se concentró. Luego, este residuo se disolvió en TFA (28,54 g, 250,50 mmoles, 19,2 mL). La mezcla se calentó hasta 50 °C durante 4 horas. Luego, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (10­ 65 % de [mezcla 1:1 de EtOAc/EtOH]: heptano) para proporcionar 84-E como un sólido blanquecino (1,23 g, rendimiento del 90 %).
1HRMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 7,34-7,27 (m, 4H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,01 (br s, 1H), 3,66 (br s, 1H), 3,55 (br s, 1H), 3,01-2,82 (m, 2H), 2,82-2,70 (m, 1 H), 2,62-2,41 (m, 2H), 2,11 (d, J=6,71 Hz, 1H), 1,73 (d, J=12,82 Hz, 1H), 1,09 (s, 3H), 0,21 (s, 3H).
Procedimiento para la preparación del compuesto 84-F
Una mezcla del compuesto 84-E (1,23 g, 4,53 mmoles), PPTS (342 mg, 1,36 mmoles), y etilenglicol (3,28 mL) en tolueno (16,4 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas con un aparato Dean-Stark. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 (2x), salmuera (2x), y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Luego, el material se purificó por cromatografía en columna (10-75 % de [1:1 de EtOAc/EtOH]: heptano) para proporcionar 84-F como un sólido blanquecino (793,00 mg, rendimiento del 56 %).
1HRMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 7,67-7,61 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 5,47 (br s, 1H), 4,09-3,89 (m, 4H), 3,70-3,61 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1 H), 2,87 (dt, J=14,37, 3,48 Hz, 1H), 2,46-2,33 (m, 2H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,84 (dt, J=13,43, 3,33 Hz, 1H), 0,87 (s, 3H), 0,53 (s, 3H).
Procedimiento para la preparación del compuesto 84-G
Se añadió hidruro de sodio (38,05 mg, 951,14 umoles, pureza del 60 %) a un vial secado al horno bajo nitrógeno y se disolvió en THF (2,4 mL), luego se enfrió hasta 0°C. Se añadió el compuesto 84-F (150 mg, 475,57 umoles) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Luego, se añadió yoduro de metilo (128 mg, 903,58 umoles, 56 uL) y la mezcla se agitó durante la noche. Luego, la reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (2x), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación. El residuo se disolvió en THF (0,79 mL) y se trató con HCl (1 M, 394,62 uL) y se permitió que se agitara durante la noche. La mezcla se diluyó con 20 mL de salmuera y 60 mL de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 20 mL de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera y luego se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se obtuvo un sólido cristalino blanco (84-G) y se usó en la siguiente etapa sin purificación.1
1HRMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 7,30-7,27 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 2H), 3,64-3,53 (m; 2H), 3,07 (s, 3H), 2,97-2,84 (m, 2H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 2H), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 0,20 (s, 3H).
Procedimiento para la preparación del compuesto 84-H
El compuesto 84-G (135,00 mg, 473,05 umoles) se disolvió en formiato de etilo (701 mg, 9,46 mmoles, 761,83 uL) y se trató con metóxido de sodio (5,4 M, 350,41 uL). La mezcla se diluyó con tolueno (6,76 mL) y se agitó durante la noche. Se añadió agua seguida por HCl 1N para ajustar el pH a ~5. Luego, se añadió acetato de etilo y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material se usó luego en la siguiente etapa sin purificación adicional. El residuo se disolvió en etanol (2,26 mL) y agua (113 uL) y se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (330 mg, 4,75 mmoles). La disolución se agitó a reflujo durante 2 horas. Se retiró el disolvente para proporcionar un sólido. Luego, se disolvió el sólido en bicarbonato de sodio saturado acuoso y acetato de etilo. Luego, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Luego, este material (84-H) se usó en la siguiente etapa sin purificación. 1HRMN (400 MHz, CDCls) ó ppm 8,25 (s, 1H), 7,21-7,16 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,90 (d, J=16,48 Hz, 1H), 2,28-2,17 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,49 (s, 3H).
Procedimiento para la preparación del compuesto 84-1
A una disolución del compuesto 84-H (147,60 mg, 475,53 umoles) en éter (4,76 mL) bajo nitrógeno se añadió metóxido de sodio (4,37 M, 544,08 uL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas, luego se diluyó con éter y se lavó con una disolución de HCl al 5 % (2x). Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con éter (2x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego con salmuera, antes de secarlas sobre sulfato de sodio, y luego se filtraron y se concentraron. La espuma amarrilla clara (84-I) obtenida apareció como una mezcla aparente de formas Ceto-Enol mediante 1H RMN y se usó en la siguiente etapa en la secuencia sin purificación adicional. LCMS: (M+H: 311,2).
Procedimiento para la preparación de los compuestos 84-Entl y 84-Ent2
El compuesto 84-I (147,60 mg, 475,53 umoles) se disolvió en tolueno (4,76 mL) y se añadió DDQ (118,74 mg, 523,08 umoles). La mezcla se calentó hasta 100 °C durante 60 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Luego, la reacción se concentró. Luego, se purificó el residuo por cromatografía en columna (EtOAc/heptano al 5-60 %, columna de 12 g). El producto se aisló como un sólido rojo pálido (122 mg, rendimiento del 62,5 %) que luego se separó por SFC quiral (Columna: CHIRALPAK IA 30x250 mm, 5 um; Método: Metanol al 40 % en Co 2 [velocidad de flujo: 100 mL/min], ABPR 120 bar, MBPR 40 psi) para proporcionar 84-Ent1 (38,9 mg, Rt = 1,45 min) y 84-Ent2 (40,2 mg, Rt = 1,91 min) como sólidos blanquecinos.
Datos para 84-Ent-1
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H: 309,2)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 8,52 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 3H), 7,13-7,10 (m, 2H), 3,69 (dd, J=12,21, 6,10 Hz, 1H), 3.58 (td, J=12,21, 6,71 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,49 (dd, J=13,43, 2,44 Hz, 1H), 2,11 (tdd, J=13,43, 13,43, 11,60, 7,33 Hz, 1H), 1,84 (ddd, J=13,89, 6,56, 2,14 Hz, 1H), 1,21 (s, 3H), 0,60 (s, 3H).
Datos para 84-Ent-2
HPLC: (Pureza: 99 %)
LCMS: (M+H: 309,2)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (500 MHz, CDCta) ó ppm 8,52 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 3H), 7,13-7,10 (m, 2H), 3,69 (dd, J=12,21, 6,10 Hz, 1H), 3.58 (td, J=12,21, 6,71 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,49 (dd, J=13,43, 2,44 Hz, 1H), 2,11 (tdd, J=13,43, 13,43, 11,60, 7,33 Hz, 1H), 1,84 (ddd, J=13,89, 6,56, 2,14 Hz, 1H), 1,21 (s, 3H), 0,60 (s, 3H).
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A una disolución del compuesto 60-G (1,06 g, 4,12 mimóles, 1 eq.) en THF (12 mL) se añadió etilenglicol (5,1 g, 82,4 mmoles, 20 eq.). Luego, se añadió BF3/OEt2 (292 mg, 2,06 mmoles, 0,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 10-20 oC durante 16 horas. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y que se detectó el producto deseado. La mezcla se inactivó con agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (25 mL*3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc =10:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto 85-A (900 mg, rendimiento del 72 %) como un aceite amarillo.
LCMS: (M+H: 302,1).
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó 7,62 (d, J=7,50 Hz, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 1H), 5,70 (br s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,17 (tt, J=4,38, 8,52 Hz, 1H), 2,88-3,02 (m, 1H), 2,48-2,64 (m, 1H), 2,24-2,32 (m, 1H), 2,11-2,17 (m, 3H), 1,91-2,02 (m, 1H), 1,61 (td, J=3,34, 13,62 Hz, 1H), 1,23-1,34 (m, 1H), 0,99 (d, J=6,62 Hz, 3H).
Preparación del compuesto 85-B
A una disolución del compuesto 85-A (700 mg, 2,33 mmoles, 1,0 eq.) en DMF (10 mL) se añadió NaH (186 mg, 4,66 mmoles, 2,0 eq.) a 0 oC y se agitó a 15 oC durante 0,5 horas. Luego, se añadió 1-bromo-2-metoxietano (484 mg, 3,49 mmoles, 1,5 eq.). La mezcla se agitó a 20 oC durante 2 horas. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y que se detectó el producto deseado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL). Luego, NaHCO3 saturado (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL*3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc =20:1 a 3:1) para proporcionar el compuesto 85-B (850 mg, rendimiento del 88 %) como un sólido amarillo pálido.
LCMS: (M+H: 360,1).
Preparación del compuesto 85-C
A una disolución del compuesto 85-B (800 mg, 1,90 mmoles, 1,0 eq.) en THF (anhidro, 20 mL) se añadió HCl (9 mL, 9,04 mmoles, 5 eq., 1 M en agua). La solución se agitó a 20 oC durante 12 horas. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y que se detectó el producto deseado. A la mezcla se añadió NH4HCO3 saturado (20 mL). El residuo se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto en bruto 85-C, que se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc =20:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto 85-C (310 mg, rendimiento del 44 %) como un aceite incoloro.
LCMS: (M+CH3CN: 346,1).
1H RMN: (400 MHz, CDCI3) 6 7,61 (d, J=7,02 Hz, 2H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,31 (d, J=7,02 Hz, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,39-3,53 (m, 3H), 3,28-3,38 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,64-2,73 (m, 1H), 1,96-2,40 (m, 6 H), 1,16 (d, J=6,58 Hz, 3H)
Preparación del compuesto 85-D
Se añadió Na (79 mg, 3,45 mmoles, 3,5 eq.) a MeOH (3,5 mL,) en muchas partes a 25 oC y se agitó hasta que desapareció el Na y luego se añadió una mezcla del compuesto 85-C (310 mg, 0,98 mmoles, 1,0 eq.) y HCOOEt (5 mL) a la disolución anterior gota a gota durante 5 min bajo N2, La mezcla de reacción se agitó a 20 oC durante 12 horas. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y que se detectó el producto deseado. A la mezcla se añadió NH4Cl saturado (25 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL*3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida para suministrar el compuesto 85-D (290 mg, rendimiento del 85 %) como un aceite amarillo.
LCMS: 19437-100-1C (M+H: 344,1).
Preparación del compuesto 85-E
A una disolución del compuesto 85-D (290 mg, 0,84 mmoles, 1,0 eq.) en EtOH (5 mL) y H2O (1 mL) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (64 mg, 0,93 mmoles, 1,1 eq.). Después de la adición, la mezcla se agitó a 50 oC durante 16 h. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y que se detectó el producto deseado. La mezcla se diluyó con NaHCO3 (20 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3 ). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 85-E (200 mg, rendimiento del 69 %) como una goma amarilla.
LCMS: (M+H: 341,1)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 6 8,23 (s, 1H), 7,19-7,24 (m, 3H), 7,09-7,16 (m, 2H), 3,87-3,95 (m, 1H), 3,72-3,80 (m, 2H), 3,53-3,70 (m, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,38-3,41 (m, 1H), 3,01 (dd, J=2,84, 16,88 Hz, 1H), 2,26 (br d, J=7,02 Hz, 1H), 1,84­ 1,96 (m, 2H), 1,32-1,37 (m, 3H).
Preparación del compuesto 85-E
Se añadió Na ( 68 mg, 2,94 mmoles, 5 eq.) a MeOH (1,5 mL) en muchas partes a 25 oC y se agitó hasta que despareció el Na. Luego, se añadió el compuesto 85-D (200 mg, 0,59 mmoles, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 20 oC durante 16 horas. La TLC (PE/EA=1:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo y se observó un nuevo punto. La mezcla se inactivó mediante NH4Cl saturado (15 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida para suministrar el compuesto 85-E (220 mg, en bruto) como una goma amarilla.
LCMS: (M+H: 341,1).
Preparación de los compuestos 85-Entl y 85-Ent2
A una disolución del compuesto 85-E (200 mg, 0,59 mmoles, 1,0 eq.) en tolueno (3 mL) se añadió DDQ (170 mg, 0,71 mmoles, 1,2 eq.) lentamente. La mezcla se agitó a 80 oC durante 2 horas. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y que se detectó el producto deseado. La mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Xtimate C18 150*25 mm*5 um; agua (NH4HCO3 10 mM)-ACN, Velocidad de flujo: 25 mL/min) para proporcionar el producto racemato (89 mg) como un aceite incoloro. El racemato se separó adicionalmente por SFC preparativa (columna: AD (250 mm*30 mm, 10 um); Condición: Neu-EtOH; Velocidad de flujo: 60 mL/min) para proporcionar el enantiómero 85-Ent1 (42 mg, rendimiento del 21 %) como un sólido amarillo claro y el enantiómero 85-Ent2 (43 mg, rendimiento del 21,5 %) como un sólido blanco.
Espectros para 85-Ent1:
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 6 8,45 (s, 1H), 7,34-7,44 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 2H), 3,93-3,98 (m, 1H), 3,74-3,82 (m, 2H), 3,56-3,71 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 1H), 2,35-2,47 (m, 2H), 1,86 (dd, J=7,20, 13,56 Hz, 1H), 1,64-1,76 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,24 Hz, 3H)
HPLC: (Pureza: 100 %)
SFC: (Rt=3,999 min, ee: 100 %)
LCMS: (M+H: 399,0)
Espectros para 85-Ent2:
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 88,45 (s, 1H), 7,34-7,44 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 2H), 3,93-3,98 (m, 1H), 3,74-3,82 (m, 2H), 3,56-3,71 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 1H), 2,35-2,47 (m, 2H), 1,86 (dd, J=7,20, 13,56 Hz, 1H), 1,64-1,76 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,24 Hz, 3H)
HPLC: (Pureza: 100 %)
SFC: (Rt=5,583min, ee: 99,94 %)
LCMS: (M+H: 399,0)
Ejemplo 69: Síntesis de los compuestos 86-Entl y 86-Ent2
Figure imgf000125_0001
Se añadió hidruro de sodio (25,36 mg, 634,10 umoles, pureza del 60 %) a un vial secado al horno bajo nitrógeno y se disolvió en THF (1,59 mL), luego se enfrió hasta 0 °C. Se añadió el compuesto 84-F (100,00 mg, 317,05 umoles) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Luego, se añadió 1-bromo-2-metoxi-etano (83,73 mg, 602,40 umoles, 56,57 uL) y la mezcla se agitó durante la noche. Luego, la mezcla se calentó hasta 60 °C durante 6 horas. Se añadió yoduro de sodio (95,05 mg, 634,10 umoles) y la mezcla se agitó a 60 °C durante la noche. Luego, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/Heptanos al 10-75 %, Rf~0,2 en EtOAc/heptanos al 50 %) para proporcionar 100 mg (rendimiento del 84 %) de un aceite amarillo que contenía un subproducto inseparable, no identificado. Esta mezcla se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El residuo (100,00 mg, 267,75 umoles) se disolvió luego en THF (1,34 mL) y se trató con HCl (1 M, 669,37 uL) y se permitió que se agitara durante la noche. Se añadió HCl adicional (1 M, 669,37 uL) y la mezcla se calentó hasta 75 °C durante 3 horas. Luego, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con 20 mL de salmuera y 60 mL de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 20 mL de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se aisló un sólido blanco (86-A) y se usó sin purificación adicional.
LCMS: (M+H: 330,2)
Procedimiento para la preparación del compuesto 86-B
El compuesto 86-A (88,00 mg, 267,13 umoles) se disolvió en el formiato de etilo (395,78 mg, 5,34 mmoles, 430,20 uL) y se trató con metóxido de sodio (5,4 M en metanol, 197,87 uL). La mezcla se diluyó con tolueno (3,82 mL) y se agitó durante la noche. Luego, se añadió agua seguida por HCl 1N para ajustar el pH a ~5. Luego, se añadió acetato de etilo y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite. El material se usó luego en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: (M+H: 358,2). El aceite obtenido previamente (95,50 mg, 267,18 umoles) se disolvió en etanol (1,27 mL) y agua (63,61 uL) y se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (185,66 mg, 2,67 mmoles). La disolución se agitó a reflujo durante 2 horas. Luego, se retiró el disolvente para proporcionar un sólido. Luego, se disolvió el sólido en bicarbonato de sodio saturado acuoso y acetato de etilo. Luego, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Luego, este material (86-B) se usó en la siguiente etapa sin purificación.
LCMS: (M+H: 355,2)
Procedimiento para la preparación del compuesto 86-C
A una disolución de 86-B (94,70 mg, 267,18 umoles) en éter (2,67 mL) bajo nitrógeno se añadió metóxido de sodio (4,37 M, 305,70 uL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas, luego se diluyó con éter y se lavó con una disolución de HCl al 5 % (2x). Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con éter (2x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego con salmuera, antes de secarlas sobre sulfato de sodio, y luego se filtraron y se concentraron. La espuma amarilla pálida (86-C) se usó en la siguiente etapa en la secuencia sin purificación adicional.
LCMS: (M+H: 355,2)
Procedimiento para la preparación de los compuestos 86-Entl y 86-Ent2
El compuesto 86-C (94,70 mg, 267,18 umoles) se disolvió en tolueno (2,67 mL) y se añadió DDQ (66,72 mg, 293,90 umoles). La mezcla se calentó hasta 100 °C durante 90 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se filtró y se concentró. Luego, se purificó el residuo por cromatografía en columna (EtOAc/heptano al 10­ 75 %, columna de 12 g). El producto se aisló como un aceite que luego se separó por SFC (columna: CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um. Método: Metanol al 40 % en CO2 [velocidad de flujo: 100 mL/min], ABPR 120 bar, MBPR 40 psi) para proporcionar 86-Ent-1 (14,8 mg, Rt = 2,49 min) y 86-Ent-2 (14,3 mg, Rt = 4,09 min) como sólidos blanquecinos. Datos para 86-Ent1
HPLC: (Pureza: 98 %)
LCMS: (M+H: 353,2)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (500 MHz, CDCla) ó 8,52 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 3H), 7,23-7,19 (m, 2H), 3,99-3,87 (m, 2H), 3,78-3,69 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 3H), 3,35 (ddd, J=3,7, 7,9, 14,0 Hz, 1H), 2,49 (dd, J=2,1, 13,1 Hz, 1H), 2,12 (ddt, J=7,3, 12,2, 13,4 Hz, 1H), 1,79 (ddd, J=2,1, 6,7, 13,7 Hz, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,59 (s, 3H).
Datos para 86-Ent2
HPLC: (Pureza: 98 %)
LCMS: (M+H: 353,2)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 8,52 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 3H), 7,23-7,20 (m, 2H), 4,00-3,87 (m, 2H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 3H), 3,35 (ddd, J=3,7, 7,9, 14,0 Hz, 1H), 2,49 (dd, J=2,4, 13,4 Hz, 1H), 2,12 (ddt, J=7,3, 12,2, 13,4 Hz, 1H), 1,79 (ddd, J=2,1, 6,6, 13,9 Hz, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,59 (s, 3H).
Ejemplo 70: Síntesis de los compuestos 87-Entl y 87-Ent2
Figure imgf000126_0001
Los compuestos 87-Ent1 y 87-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 85-Ent1 y 85-Ent2,
Procedimiento para la síntesis de 87-A.
Se añadió NaH (99 mg, 2,48 mmoles, 2,0 eq) a una disolución de compuesto 85-A (400 mg, 1,24 mmoles, 1,0 eq) en 10 mL de DMF a 0 oC. La mezcla se agitó a 0 oC durante 1 hora. Posteriormente, se añadió 2-fluorobencilcloruro (352 mg, 1,87 mmoles, 1,5 eq) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 14 horas. La LCMS mostró que el compuesto 85-A se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 50 mL de agua y se filtró. La torta se secó para obtener el compuesto 87-A (500 mg, rendimiento del 91,9 %) como un sólido amarillo.
LCMS: (M+H: 410,1).
1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) ó: 7,56-7,58 (m, 2H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,01-7,04 (m, 3H), 4,64 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,93-3,97 (m, 4H), 3,17-3,19 (m, 1H), 2,97-2,99 (m, 1H), 2,53-2,57 (m, 1H), 2,16-2,19 (m, 3H), 2,05-2,15 (m, 2H), 1,62-1,66 (m, 1H), 1,21-1,25 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,86-0,88 (m, 1H). Procedimiento para la purificación y la separación quiral de 87-Ent1 y 87-Ent2:
Se purificó la mezcla de reacción en bruto por TLC preparativa PE/EtOAc =2/1 para obtener un compuesto racémico, que se purificó adicionalmente por SFC (columna: AD (250 mm*30 mm, 10 um), condición: Neu-MeOH) para proporcionar 87-Ent1 (67 mg, rendimiento del 42,1 %) y 87-Ent2 (67 mg, rendimiento del 42,1 %) como un sólido blanco.
Espectros para 87-Ent1
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,47 (s, 1H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,34-7,36 (m, 4H), 7,09-7,19 (m, 2H), 7,06-7,08 (m, 2H), 4.88 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,51-3,63 (m, 2H), 2,39-2,43 (m, 2H), 1,83-1,89 (m, 1H), 1,65-1,66 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %)
SFC:: (Columna: Chiralpak AD-3 150*4.6 mm D.I., 3 um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 35 oC (ee: 99,82 %)
LCMS: (M+H: 389,1).
Espectros para 87-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,47 (s, 1H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,35-7,36 (m, 4H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,08-7,09 (m, 2H), 4.88 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,51-3,63 (m, 2H), 2,39-2,43 (m, 2H), 1,84-1,89 (m, 1H), 1,63-1,65 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC:: (Columna: Chiralpak AD-3 150*4.6 mm D.I., 3 um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 35 oC (ee: 98,96 %).
LCMS: (M+H: 389,0).
Ejemplo 71: Síntesis de los compuestos 88-Entl y 88-Ent2
Figure imgf000127_0001
Los compuestos 88-Ent1 y 88-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 85-Ent1 y 85-Ent2,
Procedimiento para la preparación de 88-A:
Se añadió NaH (120 mg, 3,0 mmoles, 2,0 eq) a una disolución del compuesto 85-A (450 mg, 1,50 mmoles, 1,0 eq) en 10 mL de DMF a 0 oC. La mezcla se agitó a 0 oC durante 1 hora. Posteriormente, se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (480 mg, 2,3 mmoles, 1,5 eq) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 14 horas. La LCMS mostró que el compuesto 85-A se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 50 mL de agua y se filtró. La torta se secó para obtener el compuesto 88-A (480 mg, rendimiento del 72,0 %) como un sólido amarillo.
1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) ó: 7,55-7,57 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,26-7,38 (m, 1H), 5,72-6,02 (m, 1H), 3,933,96 (m, 4H), 3,72-3,76 (m, 1H), 3,69-3,70 (m, 1H), 3,27-3,29 (m, 1H), 3,08-3,11 (m, 1H), 2,56-2,58 (m, 1H), 2,13-2,15 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 2H), 1,97-1,99 (m, 2H), 1,62-1,65 (m, 1H), 1,23-1,29 (m, 3H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86-0,88 (m, 1H).
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 88-Ent1 y 88-Ent2:
Se purificó la reacción en bruto por TLC preparativa (PE/EtOAc =2/1) para obtener un compuesto racémico, que se purificó adicionalmente por SFC (columna: AD (250mm*30mm,10um), condición: Neu-MeOH) para proporcionar 88-Ent1 (48 mg, rendimiento del 56,8 %) y 88-Ent2 (48 mg, rendimiento del 56,8 %) como un sólido blanco.
Espectros para 88-Ent1
1HRMN: (400 MHz, CDCls) ó: 8,38 (s, 1H), 7,39-7,43 (m, 3H), 7,13-7,16 (m, 2H), 6,02-6,32 (m, 1H), 3,90-3,99 (m, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,62-3,68 (m, 2H), 2,43-2,45 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 1H), 1,76-1,78 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H). HPLC: (Pureza: 100 %)
SFC:: (Columna: Chiralpak AD-3 150*4,6 mm D.I., 3 um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 35 °C (ee: 99,58 %)
LCMS: (M+H: 345,1).
Espectros para 88-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,34 (s, 1H), 7,41-7,43 (m, 3H), 7,13-7,16 (m, 2H), 6,02-6,32 (m, 1H), 3,99-4,02 (m, 1H), 3,70-3,77 (m, 1H), 3,62-3,68 (m, 2H), 2,43-2,45 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 1H), 1,74-1,79 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H). HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (Columna: Chiralpak AD-3 150*4,6 mm D.I., 3 um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 35C (ee: 99,30 %).
LCMS: (M+H: 345,1).
Ejemplo 72: Síntesis de 89-Ent1 y 89-Ent2:
Figure imgf000128_0001
Los compuestos 89-Ent1 y 89-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 85-Ent1 y 85-Ent2.
Procedimiento para la preparación de 89-A:
A una disolución del compuesto 85-A (600 mg, 2 mmoles, 1,0 eq) y cloruro de 4-fluorobencilo (576 mg, 4 mmoles, 1,0 eq) en DMF (10 mL) se añadió NaH (160 mg, 4 mmoles, 2,0 eq) en partes a 10-18 oC. Se agitó la mezcla de reacción a 10-18 oC durante 6 h. La LCMS mostró que el compuesto 85-A se había consumido por completo. Se inactivó la mezcla de reacción con NH4Cl saturado (100 mL) y se extrajo con MTBE (50 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL * 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 89-A (645 mg, rendimiento: 71 %) como un sólido blanco que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.1 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó: 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,03-7,15 (m, 3H), 6,90-6,99 (m, 2H), 4,49-4,63 (m, 2H), 4,39 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,88-4,00 (m, 4H), 3,06-3,17 (m, 1H), 2,88 (td, J = 8,2, 13,2 Hz, 1H), 2,49-2,61 (m, 1H), 1,87-2,22 (m, 5H), 1,64 (td, J = 3,4, 13,6 Hz, 1H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 89-Ent1 y 89-Ent2:
La mezcla de oxidación de DDQ final se concentró para proporcionar el producto en bruto y se diluyó con EtOAc (50 ml). La mezcla se lavó con NaHCO3 saturado (50 mL x3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por TLC preparativa (EtOAc /PE=1:1) para proporcionar 220 mg, rendimiento: 62 % como una mezcla racémica. Se separó adicionalmente la mezcla racémica por SFC (columna: AD (250mm*30mm, 5um) condición: Neu-MeOH) para proporcionar 89-Ent1 (35 mg, rendimiento: 16 % Rt = 3,355 min) y 89-Ent2 (36 mg, rendimiento: 16 %, Rt = 3,694 min). Ambos se obtuvieron como sólidos blancos pálidos.
Espectros para 89-Ent1
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó: 8,47 (s, 1H), 7,31-7,40 (m, 5H), 7,01-7,14 (m, 4H), 4,86 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,38-3,56 (m, 2H), 2,33-2,43 (m, 2H), 1,85 (br dd, J = 7,4, 13,4 Hz, 1H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
SFC: (ee: 98,2 %)
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H= 389,1)
Espectros para 89-Ent2
1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) ó: 8,47 (s, 1H), 7,31-7,40 (m, 5H), 7,01-7,14 (m, 4H), 4,86 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,38-3,56 (m, 2H), 2,33-2,43 (m, 2H), 1,85 (br dd, J = 7,4, 13,4 Hz, 1H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
SFC: (ee: 97,2 %)
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H= 389,1)
Ejemplo 73: Síntesis de 90-Ent1 y 90-Ent2:
Figure imgf000129_0001
Los compuestos 90-Ent1 y 90-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 85-Ent1 y 85-Ent2.
Procedimiento para la preparación de 90-A:
A una disolución del compuesto 85-A (600 mg, 2 mmoles, 1,0 eq) y NaH (160 mg, 4 mmoles, 2,0 eq) en DMF (10 mL) se añadió (bromometil)ciclopropano (536 mg, 4 mmoles, 1,0 eq) en una parte a 10-18 oC. La mezcla de reacción se agitó a 10-18 oC durante 18 h. La LCMs mostró que el compuesto 85-A se había consumido por completo. Se inactivó la mezcla de reacción con NH4Cl saturado (100 mL) y se extrajo con MTBE (50 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL x3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 90-A (620 mg, rendimiento: 71 %) como un sólido blanco, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional 1 1H RMN: (400 MHz, METANOL-d4) ó: 7,37-7,50 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 1H), 3,67-3,87 (m, 4H), 3,16-3,22 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 2,2, 9,2 Hz, 1H), 2,82-2,96 (m, 2H), 2,39 (qd, J = 6,4, 12,29 Hz, 1H), 2,02-2,12 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 2H), 1,72-1,85 (m, 2H), 1,47 (td, J = 3,2, 13,6 Hz, 1H), 1,06-1,11 (m, 1H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,67-0,78 (m, 2H), 0,17-0,30 (m, 2H), -0,08-0,05 (m, 2H)
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 90-Ent1 y 90-Ent2:
La mezcla de oxidación de DDQ final se concentró para proporcionar el producto en bruto y se diluyó con EtOAc (50 ml). La mezcla se lavó con NaHCO3 saturado (50 ml x3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por TLC preparativa (EtOAc /PE=1: 1) para proporcionar una mezcla racémica. Se separó adicionalmente la mezcla racémica por SFC (columna: AD (250mm*30mm, 5um) condición: Neu-MeOH) para proporcionar 90-Ent1 (19425-102-1, 72 mg, rendimiento: 34 % Rt = 3,336 min) y 9o-Ent2 (19425-102-2, 65 mg, rendimiento: 30,9 %, Rt = 3,934 min). Ambos como sólidos blancos pálidos.
Espectros para 90-Ent1
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 : 8,45 (s, 1H), 7,32-7,44 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 2H), 3,67-3,77 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 2H), 3,27 (dd, J = 6 ,8 , 13,8 Hz, 1H), 2,36-2,49 (m, 2H), 1,90 (br dd, J = 7,2, 13,8 Hz, 1H), 1,63-1,74 (m, 1H), 1,06-1,24 (m, 4H), 0,59-0,71 (m, 2H), 0,31-0,42 (m, 2H).
SFC: (ee: 99,1 %)
HPLC: (Pureza: 95,4 %)
LCMS: (M+H= 335,0)
Espectros para 90-Ent2
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 : 8,45 (s, 1H), 7,32-7,44 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 2H), 3,67-3,77 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 2H), 3,27 (dd, J = 6 ,8 , 13,8 Hz, 1H), 2,36-2,49 (m, 2H), 1,90 (br dd, J = 7,2, 13,8 Hz, 1H), 1,63-1,74 (m, 1H), 1,06-1,24 (m, 4H), 0,59-0,71 (m, 2H), 0,31-0,42 (m, 2H).
SFC: (ee: 99,5 %)
HPLC: (Pureza: 98,4 %)
LCMS: (M+H= 335,0)
Figure imgf000130_0001
Los compuestos 91-Ent1 y 91-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 85-Ent1 y 85-Ent2.
Procedimiento para la preparación de 91-A:
A una suspensión del compuesto 85-A (800 mg, 2,65 mmoles, 1,0 eq.) en DMF anhidro (10 mL) se añadió NaH al 60 % (530 mg, 13,25 mmoles, 5,0 eq.) bajo protección de N2, La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, entonces se añadió bromuro de isopropilo (1,6 g, 13,25 mmoles, 5,0 eq). La mezcla resultante se agitó durante 40 horas a 9-15 oC. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) mostró que se detectó un nuevo punto. Se inactivó la mezcla de reacción con NH4Cl acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con EtOAc (80 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida combinada (EtOAc del 5 % al 30 % en PE) para proporcionar el compuesto 91-A (500 mg, rendimiento del 55 %) como un sólido blanco.
LCMS: (M+H: 344,2)
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 8 7,53-7,55 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 1H), 4,78-4,85 (m, 1H), 3,91-3,98 (m, 4H), 3,02-3,08 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 2H), 1,78-2,26 (m, 5H), 1,57-1,62 (m, 1H), 1,20-1,31 (m, 1H), 1,05 (d, J=6 , 8 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6 , 8 Hz, 3H), 0,84 (d, J=6 , 8 Hz, 3H).
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 91-Ent1 y 91-Ent2:
La mezcla de reacción de DDQ en bruto se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con H2O (15 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (20 mL), se extrajo con EtOAc (40 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida combinada (EtOAc del 5 % al 40 % en PE) para proporcionar 200 mg del compuesto deseado, que se purificó adicionalmente por SFC preparativa (Columna: AD (250 mm*30 mm, 10 um); Condición: Neu-EtOH; 30 %) y se volvió a purificar por HPLC preparativa (Columna: Xtimate C18 150 mm*25 mm; 5 um); Condición: Agua (NH4HCO3 10 mM)-ACN; 35 %-65 %) para proporcionar el compuesto deseado 91-Ent1 (38 mg, rendimiento del 28 %) y 91-Ent2 (36 mg, rendimiento del 28 %) como un sólido blanco.
Espectros para 91-Ent1:
1HRMN: (400 MHz, CDCI3) 88,45 (s, 1H), 7,37-7,40 (m, 3H), 7,12-7,14 (m, 2H), 4,95-5,04 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 2H), 2.30- 2,48 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 1H), 1,62-1,71 (m, 1H), 1,32 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,24 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %)
SFC: (Rt=3,337 min, ee: 99,86 %)
LCMS: (M+H: 323,0)
Espectros para 91-Ent2:
1H RMN: (400 MHz, CDCb) 88,45 (s, 1H), 7,37-7,40 (m, 3H), 7,12-7,14 (m, 2H), 4,93-5,02 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 2H), 2.30- 2,48 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 1H), 1,60-1,71 (m, 1H), 1,32 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %)
SFC: (Rt=4,232 min, ee: 99,80 %)
LCMS: (M+Na: 345,1)
Ejemplo 75: Síntesis de los compuestos 92-Ent1 y 92-Ent2
Figure imgf000131_0001
Los compuestos 92-Ent1 y 92-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 85-Ent1 y 85-Ent2.
Procedimiento para la preparación de 92-A:
A una mezcla del compuesto 60-E (500 mg) en Py/THF (1 mL/5 mL) se añadió Pd/C (0,13 g, 10 %) bajo atmósfera de N2, La mezcla se agitó a 35 oC durante 20 horas bajo atmósfera de H2. La LCMS mostró que el material de partida casi se había consumido y se observó el producto deseado. La mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con H2O (10 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto 92-A (380 mg, rendimiento del 77 %) como un sólido amarillo.1
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 8 = 7,61 - 7,69 (m, 2H), 7,32 - 7,40 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,45 - 4,57 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,00 - 3,19 (m, 2H), 2,74 - 2,94 (m, 2H), 2,25 - 2,41 (m, 3H), 2,08 - 2,20 (m, 2H), 1,98 - 2,05 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 92-Ent1 y 92-Ent2:
Se diluyó la mezcla con H2O (20 mL) y se extrajo con EtOAc (25 mL x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Se concentró el filtrado para proporcionar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (PE: EtOAc = 5: 1) para proporcionar el producto racémico (40 mg, rendimiento del 66,7 %) como un sólido. El racemato se separó por SFC (columna: AD (250mm*30mm, 5um) fase móvil: Neu-MeOH; velocidad de flujo: 60 mL/min) para suministrar 92-Ent1 (5 mg, rendimiento del 12,5 %, Rt = 3,754 min) y 92-Ent2 (5 mg, rendimiento del 12,5 %, Rt = 5,122 min) como un sólido blanco.
Espectros de 92-Ent1:
1HRMN: (400 MHz, CDCb) 8 = 8,52 (s, 1H), 7,31 - 7,41 (m, 5H), 7,06 - 7,14 (m, 2H), 6,95 - 6,97 (m, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 4,88 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,83 - 3,90 (m, 3H), 3,40 - 3,60 (m, 2H), 2,27 - 2,50 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,63 - 1,70 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H)
HPLC: (Pureza: 99,1 %)
SFC: (ee: 100 %)
LCMS: (M+H: 401,0)
Espectros de 92-Ent1:
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 8 = 8,52 (s, 1H), 7,30 - 7,41 (m, 5H), 7,10 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,88 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,40 - 3,59 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,79 - 1,93 (m, 1H), 1,60 - 1,71 (m, 1H), 1,14 (d, J = 4,4 Hz, 3H)
HPLC: (Pureza: 100 %)
SFC: (ee: 99,3 %)
LCMS: (M+H: 401,0)
Ejemplo 76: Síntesis de 93-Ent1 y 93-Ent2:
Figure imgf000132_0001
Procedimiento para la preparación de 93-A:
A una suspensión de NaH (al 60 %, 150 mg, 3,75 mmoles, 1,5 eq.) en DMF (5 mL) se añadió el compuesto 85-A (750 mg, 2,5 mmoles, 1,0 eq.) a 16 oC y se agitó a 16 oC durante 1 hora. Luego, se añadió bromuro de 3-fluorobencilo (570 mg, 3,0 moles, 1,2 eq.) a 16 oC y se agitó a 16 oC durante 16 horas. Luego, se inactivó la disolución de reacción mediante agua (50 mL) y se extrajo mediante EA (50 mL x 3), la capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4. La evaporación de los disolventes proporcionó un sólido blanco 93-A (800 mg, enbruto).
LCMS: ([M+H]: 410,2)
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 93-Ent1 y 93-Ent2:
Luego, la reacción de DDQ completada se diluyó con EA (30 mL) y se lavó con disolución de NaHCO3 saturada (15 mL), agua (15 mL x 3) y salmuera (10 mL), y se secó sobre sulfato de sodio. La disolución se concentró a presión reducida para obtener un aceite negro, que se purificó por TLC preparativa (PE/EA=2/1) para obtener un sólido amarillo (170 mg). El producto (racemato, 170 mg) se separó por SFC (columna: AD 250mm*30mm, 10um; Condición: MeOH - CO2, 40 %) para obtener 93-Ent1 como un sólido blanco (36 mg, rendimiento=16 %) y 93-Ent2 como un sólido blanco (30 mg, rendimiento=13,6 %).
Espectros para 93-Ent1
1H RMN: (METANOL-d4, 400MHz): 5 = 8,34 (s, 1H), 7,34-7,50 (m, 4H), 7,23 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,14-7,20 (m, 3H), 7,05­ 7,12 (m, 1H), 4,82 (d, J=14,3 Hz, 1H), 4,64 (d, J=14,6 Hz, 1H), 3,48-3,64 (m, 2H), 2,57 (td, J=13,1, 2,8 Hz, 1H), 2,33­ 2,43 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 1,53-1,68 (m, 1H), 1,08 (d, J=6,6 Hz, 3H).
LCMS: ([M+H]: 389,0).
HPLC: (pureza: 95,97 %).
SFC: (ee: 100 %).
Espectros para 93-Ent2
1H RMN: (METANOL-d4, 400MHz): 5 = 8,34 (s, 1H), 7,34-7,50 (m, 4H), 7,23 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,14-7,20 (m, 3H), 7,05­ 7,12 (m, 1H), 4,82 (d, J=14,3 Hz, 1H), 4,64 (d, J=14,6 Hz, 1H), 3,48-3,64 (m, 2H), 2,57 (td, J=13,1, 2,8 Hz, 1H), 2,33­ 2,43 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 1,53-1,68 (m, 1H), 1,08 (d, J=6,6 Hz, 3H).
LCMS: ([M+Na]: 411,0).
HPLC: (pureza: 100 %).
SFC: (ee: 98,88 %).
Ejemplo 77: Síntesis de 94-Ent1 y 94-Ent2:
Figure imgf000133_0001
Los compuestos 94-Ent1 y 94-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 85-Ent1 y 85-Ent2.
Procedimiento para la preparación de 94-A:
Se añadió NaH (79 mg, 1,98 mmoles, 2,0 eq) a una disolución del compuesto 85-A (300 mg, 0,99 mmoles, 1,0 eq) en 4 mL de DMF a 0 oC. La mezcla se agitó a 0 oC durante 1 hora. Posteriormente, se añadió 3-metoxibencilcloruro (232 mg, 1,49 mmoles, 1,5 eq) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 14 horas. La LCMS (19441-143-1A) mostró que el compuesto 85-A se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 50 mL de agua y se filtró. La torta se secó para obtener el compuesto 94-A (410 mg, rendimiento del 97,7 %) como un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa directamente.
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 94-Ent1 y 94-Ent2:
Se concentró la mezcla de reacción de DDQ para obtener un residuo, y el residuo se purificó por TLC preparativa PE/EtOAc =2/1 para obtener un compuesto racémico, que se purificó adicionalmente por SFC (columna: AD (250 mm*30 mm, 10 um), condición: Neu-MeOH) para proporcionar 94-Ent1 (51 mg, rendimiento del 32,0 %) y 94-Ent2 (77 mg, rendimiento del 35,8 %) como un sólido blanco.
Espectros para 94-Ent1
1HRMN: (400 MHz, CDCls) 6: 8,50 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 4H), 7,10-7,12 (m, 2H), 6,92-6,94 (m, 2H), 4,92 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,44-3,54 (m, 2H), 2,39-2,41 (m, 2H), 1,82-1,84 (m, 1H), 1,60-1,66 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 96,51 %)
SFC:: (Columna: ChiralCel OJ-H 150*4,6 mm D.I., 3 um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2,5 mL/min. Temp. de la columna: 40 °C (ee: 95,46 %)
LCMS: (M+H: 401,1).
Espectros para 94-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 6: 8,50 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 4H), 7,11-7,12 (m, 2H), 6,92-6,94 (m, 2H), 4,92 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,44-3,56 (m, 2H), 2,39-2,41 (m, 2H), 1,82-1,87 (m, 1H), 1,63-1,65 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 98,57 %).
SFC:: (Columna: ChiraCel OJ-H 150*4,6 mm D.I., 3 um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2,5 mL/min. Temp. de la columna: 40 °C (ee: 96,25 %).
LCMS: (M+H: 401,1).
Ejemplo 78: Síntesis de 95-Ent1 y 95-Ent2:
Figure imgf000134_0001
Los compuestos 95-Ent1 y 95-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 85-Ent1 y 85-Ent2.
Procedimiento para la preparación de 95-A:
A una suspensión del compuesto 85-A (300 mg, 0,995 mmoles, 1,0 eq.) en DMF anhidro (8 mL) se añadió NaH al 60 % (119,4 mg, 2,985 mmoles, 3,0 eq.) y se agitó durante 30 minutos a 15-23 oC bajo protección de N2. Luego, se añadió cloruro de hidrógeno de 4-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol (216 mg, 1,294 mmoles, 1,3 eq) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 50 oC. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) mostró que el material de partida se había consumido por completo y se detectó un nuevo punto. Se inactivó la mezcla de reacción con NH4Cl acuoso saturado (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) (procesamiento combinado con 19146-85-1). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida combinada (EtOAc del 30 % al 100 % en PE) para proporcionar el compuesto 95-A (430 mg, rendimiento del 81,9 %) como un sólido amarillo claro. LCMS: (M+H: 396,1)
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó 7,58-7,60 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 3H), 7,20-7,23 (m, 2H), 4,25-4,39 (m, 2H), 3,92-3,97 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,09-3,15 (m, 1H), 2,89-2,99 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,29-2,35 (m, 1H), 1,91-2,21 (m, 4H), 1,60­ 1,64 (m, 1H), 1,25-1,32 (m, 1H), 0,96 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 95-Ent1 y 95-Ent2:
La mezcla de reacción de DDQ se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con agua (80 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (50 mL), se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida combinada (EtOAc del 10 % al 60 % en PE) para proporcionar el compuesto deseado, que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (Columna: Xtimate C18 150 mm*25 mm; 5 um); Condición: Agua (NH4HCO3 10 mM)-ACN; 30 %-60 %) y SFC preparativa (Columna: AD (250 mm*30 mm, 10 um); Condición: Neu-EtOH; 40 %) para proporcionar los compuestos deseados 95-Ent1 (77 mg, rendimiento del 50 %) y 95-Ent2 (73 mg, rendimiento del 50 %) como sólidos blancos.
Espectros de 95-Ent1:
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó 8,44 (s, 1H), 752 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,32-7,34 (m, 3H), 7,01-7,03 (m, 2H), 4,66-4,70 (m, 1H), 4,34-4,37 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,48-3,62 (m, 2H), 2,31-2,41 (m, 2H), 1,83-1,88 (m, 1H), 1,60-1,67 (m, 1H), 1.12 (d, J=6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %)
SFC: (Rt=3,593 min, ee: 100 %)
LCMS: (M+H: 375,0)
Espectros de 95-Ent2:
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó 8,44 (s, 1H), 752 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30-7,34 (m, 3H), 7,01-7,03 (m, 2H), 4,66-4,70 (m, 1H), 4,34-4,37 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,48-3,62 (m, 2H), 2,31-2,42 (m, 2H), 1,83-1,88 (m, 1H), 1,61-1,67 (m, 1H), 1.12 (d, J=6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 99,48 %)
SFC: (Rt=4,751 min, ee: 100 %)
LCMS: (M+H: 375,0)
Figure imgf000135_0001
Los compuestos 96-Ent1 y 96-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 85-Ent1 y 85-Ent2.
Procedimiento para la preparación de 96-A:
A una disolución del compuesto 85-A (500 mg, 1,66 mmoles, 1,0 eq) en 10 mL de DMF se añadió NaH (664 mg, 16,6 mmoles, 10,0 eq) a 0 oC. La mezcla se agitó a 0 oC durante 1 hora. Se añadió bromociclobutano (2,3 g, 16,6 mmoles, 10,0 eq.) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 14 horas. La LCMS mostró que el compuesto 85-A se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 50 mL de agua y se filtró. La torta se secó para obtener el compuesto 96-A (220 mg, rendimiento del 37,3 %) como un sólido amarillo.
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 8: 7,56-7,61 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 3H), 4,85-4,91 (m, 1H), 3,96-3,99 (m, 4H), 3,26-3,30 (m, 1H), 2,78-2,80 (m, 1H), 2,58-2,60 (m, 1H), 2,22-2,24 (m, 4H), 2,02-2,04 (m, 3H), 1,97-1,99 (m, 1H), 1,59-1,63 (m, 1H), 1,26-1,30 (m, 1H), 0,99-1,01 (m, 3H).
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 96-Ent1 y 96-Ent2:
Se concentró la mezcla de reacción de DDQ para obtener un residuo, y el residuo se purificó por TLC preparativa PE/EtOAc =3/1 para obtener un compuesto racémico, que se purificó adicionalmente por SFC (columna: AD(250mm*30mm,10um), condición: Neu-MeOH) para proporcionar 96-Ent1 (15 mg, rendimiento del 37,7 %) como un sólido blanco y 96-Ent2 (15 mg, rendimiento del 37,7 %) como un sólido blanco.
Espectros para 96-Ent1
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 8: 8,43 (s, 1H), 7,36-7,40 (m, 3H), 7,10-7,12 (m, 2H), 4,93-5,02 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3.49- 3,50 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 1H), 2,32-2,36 (m, 1H), 2,25-2,30 (m, 4H), 1,81-1,82 (m, 1H), 1,80-1,82 (m, 2H), 1,63­ 1,65 (m 1H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC:: (Columna: ChiralPak AD-3 150*4,6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 40°C (ee: 91,4 %).
LCMS: (M+H: 335,1).
Espectros para 96-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 8: 8,43 (s, 1H), 7,36-7,40 (m, 3H), 7,10-7,12 (m, 2H), 4,93-5,02 (m, 1H), 3,60-3,63 (m, 1H), 3.49- 3,50 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 1H), 2,30-2,32 (m, 1H), 2,25-2,28 (m, 4H), 1,81-1,82 (m, 1H), 1,79-1,80 (m, 2H), 1,64­ 1,66 (m 2H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC:: (Columna: ChiralPak AD-3 150*4,6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 40 C (ee: 92,3 %).
LCMS: (M+H: 335,1).
Ejemplo 80: Síntesis de 97-Ent1 y 97-Ent2:
Figure imgf000136_0001
Los compuestos 97-Ent1 y 97-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 85-Ent1 y 85-Ent2.
Procedimiento para la preparación de 97-A:
A una suspensión del compuesto 85-A (500 mg, 1,66 mmoles, 1,0 eq.) en DMF anhidro (12 mL) se añadió NaH al 60 % (266 mg, 6,64 mmoles, 4,0 eq.) y se agitó durante 30 minutos a 22-34oC bajo protección de N2. Luego, se añadió hidrocloruro de 2-(clorometil)piridina (354 mg, 2,16 mmoles, 1,3 eq) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 50 oC. La TLC (EtOAc) mostró que el material de partida se había consumido por completo y se detectó un nuevo punto. Se vertió la mezcla de reacción en NH4Cl acuoso saturado (80 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 97-A (786 mg, en bruto) como un sólido blanquecino, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
1HRMN: (400 MHz, CDCls) ó 8,45 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,53-7,62 (m, 3H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,10­ 7,14 (m, 1H), 7,04 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,95-3,98 (m, 4H), 3,02-3,22 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,09-2,35 (m, 4H), 1,86-1,97 (m, 1H), 1,62-1,65 (m, 1H), 1,24-1,32 (m, 1H), 0,98 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 97-Ent1 y 97-Ent2:
La mezcla de reacción de DDQ se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (40 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida combinada (EtOAc del 20 % al 100 % en PE) para proporcionar el compuesto deseado, que se purificó adicionalmente por SFC preparativa (Columna: Chiralcel Od (250 mm*30 mm; 5 um); condición: NH3H2O al 0,1 %-EtOH; 30 %) para proporcionar los compuestos deseados 97-Ent1 (28 mg, rendimiento del 40,9 %) y 97-Ent2 (29 mg, rendimiento del 40,9 %) como sólidos blancos. Espectros de 97-Ent1:
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó 8,63 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 4H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H), 4,96-5,00 (m, 1H), 4,61-4,65 (m, 1H), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 2,39-2,50 (m, 2H), 1.85- 1,90 (m, 1H), 1,68-1,76 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %)
SFC: (Rt=3,518 min, ee: 97,30 %)
LCMS: (M+H: 372,1)
Espectros de 97-Ent2:
1HRMN: (400 MHz, CDCls) ó 8,63 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 4H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,22-7,25 (m, 2H), 4,96-5,00 (m, 1H), 4,61-4,65 (m, 1H), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 2,37-2,50 (m, 2H), 1.85- 1,90 (m, 1H), 1,68-1,76 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 99,30 %)
SFC: (Rt=3,706 min, ee: 94,42 %)
LCMS: (M+H: 372,1)
Figure imgf000137_0001
Ent2, considerando que el grupo TBS se retira después del tratamiento con NH2OH*HCl y que se usa un procedimiento de oxidación alternativo en la etapa final, que se describe más adelante.
Procedimiento para la preparación de 98-A:
A una suspensión del compuesto 85-A (500 mg, 1,66 mmoles, 1,0 eq.) en DMF anhidro (12 mL) se añadió NaH al 60 % (265,6 mg, 6,64 mmoles, 4,0 eq.) y se agitó durante 30 minutos a 21-30 oC bajo protección de N2. Luego, se añadió el compuesto 85-A (516 mg, 2,16 mmoles, 1,3 eq) y la mezcla resultante se agitó durante 6 horas a 21-30 oC. La TLC (PE/EtOAc = 3/1) mostró que el material de partida se había consumido por completo y se detectó un nuevo punto. Se vertió la mezcla de reacción en NH4Cl acuoso saturado (80 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 98-A (890 mg, 1,66 mmoles, en bruto) como un aceite marrón claro, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M+H: 460,3).
Procedimiento para la preparación de 98-B:
El compuesto 98-B puede prepararse a partir del 98-A de forma análoga a la que se describió para la síntesis de 85-F a partir de 85-B.
Procedimiento para la preparación de 98-Ent1 y 98-Ent2 (protocolo de oxidación alternativo):
A una disolución del compuesto 98-B (240 mg, 0,735 mmoles, 1,0 eq.) en DMF anhidro (8 mL) enfriada hasta 0 oC en un baño de agua helada se añadió 1,3-Dibromo-5,5-Dimetilhidantoína [DBDMH (105,2 mg, 0,368 mmoles, 0,5 eq.) bajo protección de N2, La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora, se añadió piridina (581,4 mg, 7,35 mg, 10 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 55 oC durante 16 horas. La LCMS (19146-136-1A) mostró que se detectó el valor de MS del compuesto deseado. Luego, la mezcla de reacción se vertió en agua (80 mL), se extrajo con EtOAc (40 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida combinada (EtOAc del 20 % al 80 % en PE) para proporcionar el compuesto deseado, que se separó adicionalmente por SFC preparativa (Columna: AD (250 mm*30 mm; 5 um); Condición: Neu-IPA; 30 %) para proporcionar los compuestos deseados 98-Ent1 (56 mg, rendimiento del 46,9 %) y 98-Ent2 (56 mg, rendimiento del 46,9 %) como sólidos blancos.
Espectros de 98-Ent1:
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 68,41 (s, 1H), 7,35-7,43 (m, 3H), 7,19-7,22 (m, 2H), 3,91-4,02 (m, 3H), 3,72-3,77 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,46-3,52 (m, 1H), 2,39-2,48 (m, 3H), 1,87-1,92 (m, 1H), 1,67-1,77 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %)
SFC: (Rt=3,981 min, ee: 99,90 %)
MS: (M+H: 325,1)
Espectros de 98-Ent2:
1HRMN: (400 MHz, CDCI3) 68,40 (s, 1H), 7,35-7,43 (m, 3H), 7,19-7,22 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 3H), 3,72-3,77 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,46-3,52 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 3H), 1,87-1,92 (m, 1H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H). HPLC: (Pureza: 98,19 %)
SFC: (Rt=4,671 min, ee: 99,94 %)
MS: (M+H: 325,1)
Ejemplo 82: Síntesis de 99-Ent1 y 99-Ent2:
Figure imgf000138_0001
Los compuestos 99-Ent1 y 99-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 85-Ent1 y 85-Ent2. El procedimiento de oxidación de DBMDh alternativo descrito en el Esquema 98 se usó en la etapa final. Procedimiento para la preparación de 99-A:
A una disolución del compuesto 85-A (600 mg, 2 mmoles, 1,0 eq) y NaH (240 mg, 6 mmoles, 3,0 eq) en DMF (10 mL) se añadió 3-(clorometil)piridina (978 mg, 6 mmoles, 3,0 eq) en una parte a 10-22 oC. Se agitó la mezcla de reacción a 10-22 oC durante 18 h. La LCMS mostró que el compuesto 85-A se había consumido por completo. Se inactivó la mezcla de reacción con NH4Cl saturado (30 mL) y se extrajo con EA (50 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mLx2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar 99-A (800 mg, en bruto) como un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M+H: 393,2)
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 99-Ent1 y 99-Ent2:
Después de la finalización, la mezcla de oxidación de DBMDH en bruto se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL*4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por TLC preparativa (DCM: EtOAc = 2:1) para suministrar el racemato (~90 mg) que se separó por s Fc (condición: Neu-EtOH, columna: C2 250 mm*30 mm, 10 um) para suministrar 99-Ent1 (~30 mg, pureza: 92,03 % detectada con HPLC) como un sólido blanco y 99-Ent2 (~ 30mg, pureza: 85.88 % detectada con HPLC) como un sólido blanco.
Se volvió a purificar 99-Ent1 (30 mg, pureza: 92,03 %) por HPLC preparativa (condición: agua (FA-ACN al 0,225 %), columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um) para suministrar un producto impuro (~15 mg, pureza: 91,571 % detectada con SFC), por lo que se separó adicionalmente por SFC (condición: Neu-MeOH, columna: AD 250 mm*30 mm, 5 um) para suministrar 99-Ent1 (11 mg, rendimiento del 9,26 %, Rt =3,188 min) como un sólido blanco.
Se volvió a purificar 99-Ent2 (~30 mg, pureza: 85.88 %)por HPLC preparativa (condición: agua (FA-ACN al 0,225 %), columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um) para suministrar un producto impuro (~15 mg, pureza: 93,83 % detectada con SFC), por lo que se separó adicionalmente por SFC (condición: Neu-MeOH, columna: Chiral park AS-H 250 mm*30 mm, 5 um) para suministrar 99-Ent2 (11 mg, rendimiento del 9,26 %, Rt =5,216 min) como un sólido blanco
Espectros del compuesto 99-Ent1:
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 6: 8,64 (br s, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,80 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,40 (m, 4H), 7,02-7,08 (m, 2H), 4,85 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,45-3,62 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H)
HPLC: (pureza: 98,03 %)
SFC: (pureza: 98,491 %)
LCMS: (M+H: 372,0)
Espectros del compuesto 99-Ent2:
1HRMN: (400 MHz, CDCl3)8: 8,65 (br s, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,80 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,39 (m, 4H), 7,02-7,09 (m, 2H), 4,85 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 14, Hz, 1H),3,45-3,62 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,0 Hz, 3H)
HPLC: (Pureza: 93,35 %)
SFC: (pureza: 97,833 %)
LCMS: (M+H: 372,0)
Figure imgf000139_0001
Los compuestos 100-Ent1 y 100-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 85-Ent1 y 85-Ent2. El procedimiento de oxidación de DBMDH alternativo descrito en el Esquema 98 se usó en la etapa final. Procedimiento para la preparación de 100-A:
A una disolución del compuesto 85-A (600 mg, 2 mmoles, 1,0 eq) en 15 mL de DMF se añadió NaH (240 mg, 6 mmoles, 3,0 eq) a 0 oC gota a gota. Después de 15 minutos, se añadió 4-(clorometil)piridina y la mezcla de reacción se agitó a 22-26 oC durante 18 h. La LCMS mostró que se observó la respuesta de masa deseada. Se diluyó la mezcla con agua saturada (60 mL) y se extrajo con EA (40 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL*2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío para suministrar el compuesto 100-A bruto (800 mg, en bruto) como un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: ([M+H]: 393,2)
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 100-Ent1 y 100-Ent2:
Después de la finalización, la mezcla de oxidación de DBMDH en bruto se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (35 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron en vacío para obtener el residuo que se purificó por TLC preparativa (EtOAc, Rf=0,4) para suministrar el racemato (50 mg, rendimiento=74 %) como un aceite amarillo.
El racemato se separó adicionalmente por SFC (condición: Neu-EtOH, columna: AD (250 mm*30 mm, 5 um)) para suministrar 100-Ent1 (7 mg, Rt = 1,314min, rendimiento=28 %) como un sólido blanco y 100-Ent2 (7 mg, Rt = 2,667 min, rendimiento=28 %) como un sólido blanco.
Espectros para 100-Ent1
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 8: 8,68-8,63 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 2H), 4,73 (q, J=14,40 Hz, 2H), 3,59-3,42 (m, 2H), 2,46-2,39 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,80-1,69 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,0 Hz, 3H)
HPLC: (pureza: 98,22 %)
SFC: (pureza: 99,25 %)
LCMS: ([M+H]:372,1)
Espectros para 100-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCI3) 8: 8,67-8,62 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 2H), 4,73 (q, J=14,8 Hz, 2H), 3,57-3,41 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 1H), 1,14 (d, m, J=6,0Hz, 3H)
HPLC: (Pureza: 96 %)
SFC: (pureza: 97,42 %)
LCMS: ([M+H]:372,1)
Ejemplo 84: Síntesis de 101 -Ent1 y 101-Ent2:
Figure imgf000140_0001
Los compuestos 101-Ent1 y 101-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 85-Ent1 y 85-Ent2. El procedimiento de oxidación de DBMDH alternativo descrito en el Esquema 98 se usó en la etapa final. Procedimiento para la preparación de 101-A:
A una disolución del compuesto 85-A (500 mg, 1,7 mmoles, 1 eq) en 10 mL de DMF se añadió NaH (136 mg, 3,4 mmoles, 2,0 eq), la mezcla se agitó a 26 oC durante 1,5 h. Posteriormente, se añadió 3-(bromometil)-5-metilisoxazol (438 mg, 2,49 mmoles, 1,5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 23~28 oC durante 18 h. La TLC (PE: EtOAc = 2:1) mostró que se observó un nuevo punto. La mezcla se vertió en 30 mL de agua helada, se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por columna ultrarrápida (PE: EtOAc = 90:10~80:20~70:30) para suministrar el compuesto 101-A (540 mg, rendimiento del 62,8 %, pureza: 78,3 %) como una goma incolora.
LCMS: (M+H: 397,2)
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 101-Ent1 y 101-Ent2:
Después de la finalización, la mezcla de oxidación de DBMDH en bruto se diluyó con EtOAc (30 m), se lavó con HCl 1 M ac. (10 mL * 2), salmuera (10 mL * 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró y se purificó por TLC preparativa (PE: EtOAc = 1:1) para suministrar el racemato (~40 mg) que se separó por SFC (condición: Neu-IPA, columna: AD 250 mm*30 mm; 5 um) para suministrar 101-Ent1 (13 mg, rendimiento del 21,8 %, Rt =4,152 min) como un sólido blanco y 101-Ent2 (15 mg, rendimiento del 25,1 %, Rt = 4,827 min) como un sólido blanco.
Espectros de 101-Ent1:
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 8: 8,42 (s, 1H), 7,34-7,41 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 6,06 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,68-3,76 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,46 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,38-2,43 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6 Hz, 3H).
HPLC: (pureza: 99,34 %).
SFC: (pureza: 99,78 %).
LCMS: (M+H: 376,0).
Espectros de 101-Ent2:
1HRMN: (400 MHz, CDCla) 8: 8,42 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,82 (d, J =14,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,68-3,75 (m, 1H), 3,58 (m, 1H),2,46 (s, 3H), 2,38-2,43 (m, 2H), 1,89 (m Hz, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,14 (d, J =6,0 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 98,51 %).
SFC: (pureza: 99,91 %).
LCMS: (M+H: 376,0).
Ejemplo 85: Síntesis de 102-Ent1 y 102-Ent2:
Figure imgf000141_0001
Los compuestos 102-Ent1 y 102-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 85-Ent1 y 85-Ent2. El procedimiento de oxidación de DBMDH alternativo descrito en el Esquema 98 se usó en la etapa final. A una suspensión del compuesto 85-A (600 mg, 2,0 mmoles, 1,0 eq.) en DMF (15 mL) se añadió NaH (240 mg, 6,0 mmoles, 3,0 eq.) a 26 oC y se agitó a 26 oC durante 1 hora. Luego, se añadió 4-(clorometil)-2-metilpiridina (352 mg, 2,5 mmoles, 1,25 eq.) a 26 oC y la suspensión de la reacción se agitó a 26 oC durante 16 horas. Se inactivó la disolución de la reacción con agua (30 mL), se extrajo con EA (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. Se evaporó el filtrado a presión reducida para obtener un sólido amarillo (570 mg, rendimiento=70 %).
LCMS: ([M+H]: 407,2)
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 102-Ent1 y 102-Ent2:
Después de la finalización, la mezcla de oxidación de DBMDH en bruto se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con EA (30 mL x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 mL) y salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (EA) para obtener un sólido blanco (28 mg, rendimiento=91 %). Se separó el compuesto racémico (28 mg, 0,08 mmoles) por SFC (Columna: AD 250mm*30mm, 5um; Condición: EtOH-CO2, 40 %) para obtener 102-Ent1 como un sólido blanco (12 mg, rendimiento=42,9 %) y 102-Ent2 como un sólido blanco (9 mg, rendimiento=32,1 %).
Espectros para 102-Ent1
1H RMN: (CLOROFORMO-d, 400MHz): 5 = 8,46 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 6,99­ 7,06 (m, 3H), 4,72 (d, J=14,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J=14,6 Hz, 1H), 3,36-3,49 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,32-2,40 (m, 2H), 1,76­ 1,86 (m, 1H), 1,57-1,61 (m, 1H), 1,07 ppm (d, J=6,4 Hz, 3H)
HPLC: (pureza: 100 %)
SFC: (ee: 99,08 %)
LCMS: ([M+H]: 386,1)
Espectros para 102-Ent2
1H RMN: (CLOROFORMO-d, 400MHz): 5 = 8,46 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 6,99­ 7,06 (m, 3H), 4,72 (d, J=14,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J=14,6 Hz, 1H), 3,36-3,49 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,32-2,40 (m, 2H), 1,76­ 1,86 (m, 1H), 1,57-1,61 (m, 1H), 1,07 ppm (d, J=6,4 Hz, 3H)
HPLC: (pureza: 100 %)
Figure imgf000142_0001
Procedimiento para la preparación de 103-A:
A una disolución del compuesto 2,4-dimetoxibencilamina (100 g, 598 mmoles, 1,0 eq.) en EtOH (1 L) se añadió el compuesto acrilato de etilo (60 g, 598 mmoles, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 10-20 oC durante 16 h. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y que se detectó el producto deseado. Se concentró la mezcla en vacío para proporcionar el compuesto 103-A (158 g, en bruto) como una goma amarilla. LCMS: (M+H: 268,1)
Preparación del compuesto 103-B
A una disolución del compuesto 103-A (50 g, 187 mmoles, 1,0 eq) en DCM (500 mL) se añadió bromuro de 2-bromopropanoílo (48 g, 224 mmoles, 1,2 eq) y TEA (23 g, 224 mmoles, 1,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a 20 oC durante 16 h. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y que se detectó el producto deseado. A la mezcla se añadió agua (500 mL) y se extrajo con DCM (500 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 L), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró en vacío para proporcionar el compuesto 103-B (80 g, en bruto) como una goma amarilla.
LCMS: (M+H: 404,0)
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó 6,94-7,20 (m, 1H), 6,38-6,47 (m, 2H), 4,78-4,93 (m, 1H), 4,69-4,78 (m, 1H), 4,23-4,39 (m, 1H), 4,09-4,14 (m, 2H), 3,82-3,94 (m, 1H), 3,79-3,82 (m, 6H), 3,32-3,46 (m, 1H), 2,58-2,70 (m, 1H), 2,44-2,55 (m, 1H), 1,84-1,89 (m, 1H), 1,84-1,89 (m, 1H), 1,80 (d, J=6,62 Hz, 2H), 1,22-1,26 (m, 3H)
Preparación del compuesto 103-C
Se añadió THF (60 mL) a un matraz de fondo redondo y se calentó a 60 °C en atmósfera de N2, Se añadió una disolución del compuesto 103-B (15 g, 37,3 mmoles, 1,0 eq) en THF (90 mL) y una disolución de tBuMgCl (93 mL, 93 mmoles, 2,5 eq., 1 M en THF) gota a gota simultáneamente mediante una jeringa durante 30 min. Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 2 h. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y que se detectó el producto deseado. A la mezcla se añadió NH4Cl saturado (150 mL) y se extrajo con EtOAc (150 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 L), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró en vacío para proporcionar el producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EtOAc = 20:1 a 2:1) para suministrar el compuesto 103-C (7,5 g, rendimiento del 73 %) como una goma amarilla.
LCMS: (M+H: 278,1)
1HRMN: (400 MHz, CDCls) ó 7,18-7,23 (m, 1H), 6,44-6,47 (m, 2H), 4,64-4,71 (m, 1H), 4,53-4,60 (m, 1H), 3,81 (d, J=2,18 Hz, 6H), 3,61-3,70 (m, 1H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,35 (q, J=6,86 Hz, 1H), 2,51-2,60 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 1H), 1,35 (d, J=7,02 Hz, 3H).
Preparación del compuesto 103-D
A una disolución del compuesto 103-C (30 g, 108,2 mmoles, 1,0 eq.) en MeCN (300 mL) se añadió TEA (21,9 g, 21,64 mmoles, 2,0 eq.) y EVK (10,9 g, 129,8 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla se agitó a 70 oC durante 16 horas. La LCMS mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo y que se detectó el producto deseado. La mezcla se concentró en vacío y se añadió NH4Cl saturado (300 mL) y se extrajo con EtOAc (400 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró en vacío para proporcionar el compuesto 103-D (33 g, rendimiento del 84 %) como una goma amarilla.
LCMS: (M+H: 361,1).
Preparación del compuesto 103-E
A una disolución del compuesto 103-D (30 g, 83,0 mmoles, 1,0 eq) en MeOH (300 mL) se añadió NaOMe (5,4 g, 99,6 mmoles, 1,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a 50 oC durante 2 horas. La LCMS mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo y que se detectó el producto deseado. La mezcla se inactivó mediante NH4Cl saturado (300 mL) y se extrajo con EtOAc (300 mL*3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se trituró con EtOH (50 mL) y se filtró para proporcionar el compuesto 103-E (27 g, rendimiento del 94,7 %) como un sólido amarillo.
LCMS: (M+H: 344,1).
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó 7,16 (d, J=9,04 Hz, 1H), 6,45-6,48 (m, 2H), 4,61-4,67 (m, 1H), 4,52-4,58 (m, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,39-3,45(m, 1H), 3,19-3,25 (m, 1H), 2,77-2,83 (m, 1H), 2,49-2,61 (m, 3H), 2,35-2,43 (m, 1H), 1,99-2,08 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,49 (s, 3H)
Preparación del compuesto 103-F
A una disolución del compuesto 103-E (6,0 g, 17,49 mmoles, 1 eq) en 200 mL de THF se añadió terc-butóxido de potasio (3,53 g, 31,48 mmoles, 1,8 eq) con refrigeración de baño de hielo (0~5 oC) en partes, luego la mezcla se agitó a 0~5 oC durante 1,5 h. Se añadió el compuesto yoduro de metilo (3,73 g, 26,24 mmoles, 1,5 eq) gota a gota. Se agitó la mezcla resultante a 13 °C ~23 °C durante 18h. La TLC (PE: EA = 2:1) mostró que el compuesto 103-E permaneció en poca cantidad, se observaron varios puntos. La mezcla se vertió en 300 mL de agua y 50 mL de salmuera, se extrajo con EtOAc (150 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron. Se purificó el residuo por columna ultrarrápida (PE: EtOAc = 90:10~50:50) para proporcionar el compuesto 103-F (2,5 g, rendimiento del 40,06 %) como una goma amarilla pálida.
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,09-7,15 (m, 1H), 6,41-6,49 (m, 2H), 5,72 (dd, J = 1,97, 5,92 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 14,91 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 14,47 Hz, 1H), 3,83-3,91 (m, 1H), 3,80 (d, J = 1,75 Hz, 6H), 3,67-3,76 (m, 1H), 2,61-2,70 (m, 1H), 2,49-2,59 (m, 1H), 2,34-2,44 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,27 (d, J = 2,63 Hz, 6H).
Preparación del compuesto 103-G
Se añadió el compuesto 103-F (2,5 g, 7,0 mmoles, 1,0 eq) en 30 mL de TFA. Se agitó la mezcla resultante a 70 °C durante 1,5 h. La TLC (PE: EA = 2:1) mostró que el compuesto 103-F se había consumido por completo. Se concentró la mezcla, el residuo se diluyó con EtOAc (150 mL) y agua (100 mL), se ajustó el pH a 7~8 mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (100 mL * 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por columna ultrarrápida (PE: EtOAc = 80:20~50:50) para proporcionar el compuesto 103-G (900 mg, rendimiento del 62 %) como un sólido amarillo pálido.1
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 6,09 (br s, 1H), 5,81 (br d, J = 5,51 Hz, 1H), 4,00-4,09 (m, 1H), 3,81-3,91 (m, 1H), 2,35­ 2,61 (m, 3H), 2,06-2,20 (m, 1H), 1,35 (s, 3H),1,32 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
Preparación del compuesto 103-H
A una disolución del compuesto 103-G (400 mg, 1,93 mmoles, 1 eq) en 10 mL de THF se añadió NaH (108 mg, 2,71 mmoles, 1,4 eq), luego la mezcla se agitó a 20 oC durante 1,5 h. Se añadió yoduro de metilo (411 mg, 2,89 mmoles, 1,5 eq., 0,18 mL) y la mezcla resultante se agitó a 20 oC durante 2 h. La t Lc (PE: EA = 1:2) mostró que el compuesto 103-G se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 30 mL de agua y 5 mL de salmuera, se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por columna ultrarrápida (PE: EtOAc = 80:20~50:50) para proporcionar el compuesto 103-H (180 mg, rendimiento del 42,3 %) como un sólido amarillo pálido.
1HRMN: (400 MHz, CDCta) ó: 5,74 (dd, J = 2,01, 5,77 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 2,01, 17,57 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 5,52, 17,57 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,48-2,60 (m, 2H), 2,36-2,47 (m, 1H), 2,16-2,23 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Preparación del compuesto 103-I
A una disolución del compuesto 103-H (230 mg, 1,04 mmoles, 1 eq.) en 4 mL de formiato de etilo se añadió NaOMe (0,66 mL, 3,54 mmoles, 3,4 eq. 5,4 M en metanol). Se agitó la mezcla a 26 °C bajo N2 durante 1 h. La TLC (PE: EA = 1:1) mostró que el compuesto 103-H se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 30 mL de agua lentamente, se ajustó el pH a 6~7 mediante la adición de HCl acuoso 1M y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto en bruto 103-I (230 mg) como una goma amarilla pálida.
Preparación del compuesto 103-J
A una disolución del compuesto 103-I (230 mg, 0,92 mmoles, 1,0 eq.) en EtOH (5 mL) y H2O (1 mL) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (78 mg, 1,11 mmoles, 1,2 eq.). Después de la adición, se agitó la mezcla a 70 oC durante 12 h. La TLC (PE: EA= 1:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para suministrar el compuesto 103-J (220 mg) como un sólido amarillo pálido.1
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,12 (s, 1H), 5,84 (dd, J = 2,45, 4,28 Hz, 1H), 4,03-4,10 (m, 1H), 3,87-3,95 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,01 (d, J = 15,89 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 15,77 Hz,1H), 1,56 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
Preparación del compuesto 103-K
A una disolución del compuesto 103-J (220 mg, 0,89 mmoles, 1 eq.) en 4 mL de metanol se añadió NaOMe (1,78 mL, 3,58 mmoles, 4,0 eq. 2 M en metanol). Después de la adición, se agitó la mezcla a 24 oC durante 5 h. La TLC (PE: EA = 1:2) mostró que el compuesto 103-J se había consumido por completo. Se concentró la mezcla y el residuo se diluyó con agua (30 mL), se ajustó el pH a ~ 6 mediante la adición de HCl acuoso 1M y se extrajo con EtOAc (15 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para suministrar el compuesto en bruto 103-K (220 mg) como una goma amarilla pálida.
Preparación de 103-Ent1 y 103-Ent2
A una disolución del compuesto 103-K (220 mg, 0,89 mmoles, 1,0 eq) en tolueno/MeCN (2 mL /2 mL) se añadió DDQ (242 mg, 1,1 mmoles, 1,2 eq). La mezcla se agitó a 90 oC durante 3 h. La TLC (PE: EA = 1:2) mostró que el compuesto 103-K se había consumido por completo. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo por columna ultrarrápida (PE: EtOAc = 80:20~50:50) y TLC preparativa (PE: EA = 1:3) para suministrar el racemato (85 mg), que se separó por SFC (Condición: Neu-IPA, Columna: IC 250 mm*30 mm; 10 um) para suministrar el pico 1 (25 mg) con una pureza del 92 % y el pico 2 (28 mg) con una pureza del 83,8 %. El pico 1 (25 mg) se volvió a purificar por HPLC preparativa (condición: agua (FA-CAN al 0,225 %, columna: Agela ASB 150*25mm*5um) para suministrar el compuesto 103-Ent1 (6 mg, rendimiento del 2,7 %, Rt = 6,972 min) como un sólido amarillo pálido. El pico 2 (28 mg) se volvió a purificar por HPLC preparativa (condición: agua (FA-CAN al 0,225 %, columna: Agela ASB 150*25mm*5um) para suministrar el compuesto 103-Ent2 (5 mg, rendimiento del 2,3 %. Rt = 8,046 min) como un sólido amarillo pálido.
Espectros del compuesto 103-Ent1:
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 8,24 (br s, 1H), 5,90 (br d, J = 4,19 Hz, 1H), 4,11 (br d, J = 17,86 Hz, 1H), 3,81 (br dd, J = 5,18, 17,97 Hz, 1H), 3,03 (br s, 3H), 1,63 (br s, 3H), 1,42 (br s, 6H).
HPLC: (pureza: 98,73 %)
SFC: (pureza: 99,799 %)
LCMS: (M+H: 245,0)
Espectros del compuesto 103-Ent2:
1HRMN: (400 MHz, CDCls) 6: 8,24 (s, 1H), 5,90 (br d, J = 4,85 Hz, 1H), 4,11 (br d, J = 17,86 Hz, 1H), 3,81 (br dd, J = 5,62, 17,97 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,42 (s, 6H).
HPLC: (Pureza: 98,34 %)
SFC: (pureza: 99,322 %)
LCMS: (M+H: 245,0)
Figure imgf000145_0001
A una disolución del compuesto 103-E (5 g, 14,6 mmoles, 1 eq.) en Py (5 mL) y THF (50 mL) se añadió Pd/C (500 mg, al 10 %, seco) a 10 oC bajo N2, La mezcla se agitó a 25 oC durante 48 horas bajo H2 (50 psi). La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y que se detectó el producto deseado. Se filtró la suspensión a través de una almohadilla de celite y se lavó con DCM (30 mL x 2) y EtOH (30 mL), se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar un producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa (Columna: Waters XSELECT C18 150*30mm*5um; Condición: agua (TFA al 0,1 %)-CAN; velocidad de flujo: 25 mL/min) para proporcionar el compuesto 104-A (2,6 g, rendimiento del 52 %) como un aceite incoloro.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 67,05-7,13 (m, 1H), 6,40-6,45 (m, 2H), 4,56-4,63 (m, 1H), 4,40-4,49 (m, 1H), 3,78-3,80 (m, 6H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,09-3,20 (m, 1H), 2,91 (quin, J=6,34 Hz, 1H), 2,47-2,57 (m, 1H), 2,11-2,30 (m, 4H), 1,77 (d, J=13,68 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,31-1,36 (m, 1H), 1,00 (d, J=6,62 Hz, 3H)
Preparación del compuesto 104-B
Una disolución del compuesto 104-A (2,6 g, 7,5 mmoles, 1 eq.) en TFA (40 mL) se agitó a 60 °C durante 1h. La TLC (EtOAc, Rf=0,2, DNPH como coloración) mostró que el material de partida se había consumido por completo y se observaron varios puntos nuevos. Se vertió la mezcla de reacción en NaHCO3 (200 mL) y se lavó con EtOAc (30 mL x 1). Se extrajo la capa acuosa con CH2Cl2 (50 mL x 8). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener 104-B (1,04 g, rendimiento=71,1 %) como un sólido blanco.1
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 65,65-5,79 (m, 1H), 3,33-3,50 (m, 2H), 2,41-2,49 (m, 4H), 1,76-1,83 (m, 3H), 1,44 (s, 1H), 1,04-1,10 (m, 3H).
Preparación del compuesto 104-C
A una disolución del compuesto 104-B (1,03 g, 5,3 mmoles, 1 eq.) y etano-1,2-diol (4,9 g, 79 mmoles, 15 eq.) en THF (20 mL) se añadió BF3.Et2O (752 mg, 5,3 mmoles, 1 eq.) gota a gota a 20 oC, y la mezcla de reacción se agitó a 20 oC durante 16 h. La LCMS mostró que se observó la respuesta de masa deseada y la TLC (EtOAc=100%, Rf=0,3) mostró que no se observaron puntos nuevos. La mezcla de reacción se concentró para obtener el residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH2Cte/MeOH=30/1~2011) para obtener el producto del título 104-C como un sólido blanco. (Rendimiento=78,7 %, 1,0 g).
LCMS: (M+H: 240,0)
1H RMN: (400 MHz, CDCla) ó 5,39 - 5,60 (m, 1 H), 3,90 - 4,04 (m, 4 H), 3,23 - 3,41 (m, 2 H), 2,34 - 2,50 (m, 1 H), 1,99 - 2,07 (m, 1 H), 1,74 - 1,88 (m, 3 H), 1,57 - 1,72 (m, 3 H), 1,21 - 1,28 (m, 3 H), 0,87 - 0,94 (m, 3 H).
Preparación del compuesto 104-D
A una disolución del compuesto 104-C (300 mg, 1,3 mmoles, 1,0 eq) y NaH (80 mg, 2 mmoles, 2,0 eq) en DMF (3 mL) se añadió el compuesto bromuro de bencilo (340 mg, 2 mmoles, 1,5 eq) en una parte a 10-25 oC. La mezcla de reacción se agitó a 10-25 oC durante 18 h. La LCMS mostró que el compuesto 104-C se había consumido por completo. Se inactivó la mezcla de reacción con NH4Cl saturado (100 mL) y se extrajo con EA (60 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL x3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto 104-D (320 mg, rendimiento: 71 %) como un sólido blanco, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M+H: 330,1)
Preparación del compuesto 104-E
A una disolución del compuesto 104-D (320 mg, en bruto) en THF (8 mL) se añadió HCl (1 mL, 1M) gota a gota a 10­ 23 oC. La mezcla de reacción se agitó a 10-23 oC durante 1,8 horas. La LCMS mostró que el compuesto 104-D se había consumido por completo. Se ajustó la mezcla a pH=9 con NaHCO3 sólido. La mezcla se extrajo con EA (10 mL x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA = 10:1-5:1) para proporcionar el compuesto 104-E (150 mg, rendimiento: 42 %) como un aceite amarillo.
LCMS: (M+H: 286,1)
Preparación del compuesto 104-F
A una disolución del compuesto 104-E (150 mg, 0,52 mmoles, 1,0 eq) en formiato de etilo (5 ml) se añadió una disolución de NaOMe/MeOH (0,49 ml 2,6 mmoles, 5,0 eq, 5,4M) a 10-30 oC gota a gota. La mezcla se agitó a 10-18 oC durante 18 horas. La LCMS mostró que el compuesto 104-E se había consumido por completo. La mezcla se vertió en agua (30 mL) y se acidificó con HCl (1M) para obtener PH=4-5. Se extrajo la mezcla con EtOAc (30 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (50 mLx1), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar el compuesto 104-F (200 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. LCMS: (M+H: 237,1)
Preparación del compuesto 104-G
Una mezcla del compuesto 104-F (200 mg, 0,64 mmoles, 1,0 eq) e hidrocloruro de hidroxilamina (44 mg, 0,64 mmoles, 1,0 eq) en EtOH4-hO (5 mL, V=5:1) se agitó a 80 oC durante 18 horas. La LCMS mostró que se detectó el producto deseado. La mezcla se concentró para retirar el EtOH y se diluyó con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con EA (30 mL x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar 104-G en bruto (220 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
LCMS: (M+H: 311,1)
Preparación del compuesto 104-H
A una disolución del compuesto 104-G (220 mg, 0,7 mmoles, 1,0 eq) en MeOH (3 mL) se añadió una disolución de NaOMe/MeOH (1,4 mL, 2M, 4,0). La mezcla se agitó a 10-21 oC durante 18 horas. La TLC (PE: EA = 1:3) mostró que la mayoría del material de partida se había consumido y se detectó un nuevo punto. Se acidificó la mezcla con HCl (1M) para generar PH=4-5 y se diluyó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 104-H (180 mg, rendimiento: 81 %) como un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de los compuestos 104-Ent1 y 104-Ent2
A una disolución del compuesto 104-H (180 mg, 0,58 mmoles, 1,0 eq) en tolueno (5 mL) se añadió DDQ (132 mg, 0,58 mmoles, 1,0 eq) en una parte a 10-25 oC. La mezcla se agitó a 85 oC durante 2 horas. La TLC (p E: EA = 1:2) mostró que la mayoría del material de partida se había consumido y se detectó un nuevo punto. La mezcla se concentró para proporcionar el producto en bruto y se diluyó con EtOAc (30 ml). La mezcla se lavó con NaHCO3 saturado (30 ml x3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por TLC preparativa (EtOAc /PE=1:1) para proporcionar 80 mg, (rendimiento: 45 %) de un racemato. Se separó adicionalmente la mezcla racémica por SFC (columna: AD (250mm*30mm, 10um) condición: Neu-IPA) para proporcionar 104-Ent1 (19425-126-1, 9 mg, rendimiento: 11,5 % Rt = 4,787 min) y 104-Ent2 (19425-126-2, 10 mg, rendimiento: 12,5 %, Rt = 5,240 min), ambos como sólidos blancos pálidos.
Espectros de 104-Ent1
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó: 8,52 (s, 1H), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,22 (br d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,20-3,41 (m, 2H), 2,46 (qd, J = 6,6, 12,8 Hz, 1H), 2,19 (dt, J = 3,2, 12,6 Hz, 1H), 1,95-2,04 (m, 1H), 1,81-1,93 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
SFC: (ee: 95,1 %)
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H= 309,0)
Espectros de 104-Ent2
1H RMN (400MHz, METANOL-d4) ó: 8,52 (s, 1H), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,22 (br d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,20-3,41 (m, 2H), 2,46 (qd, J = 6,6, 12,8 Hz, 1H), 2,19 (dt, J = 3,2, 12,6 Hz, 1H), 1,95­ 2,04 (m, 1H), 1,81-1,93 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
SFC: (ee: 97,0 %)
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H= 309,0)
Ejemplo 88: Síntesis de 105-
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0002
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Se añadió MeI (5,9 g, 0,041 moles, 1,2 eq) a una mezcla de terc-butóxido de potasio (5,7 g, 0,051 moles, 1,5 eq) y el compuesto 84-A (14,0 g, 0,04 moles, 1,0 eq) en 150 mL de THF en partes a 0 oC, luego la mezcla se agitó a 20 oC durante 14 horas. La TLC (PE/EtOAc = 3:1, Rf = 0,5) mostró que el compuesto 84-A se había consumido por completo y se observó el producto deseado. Se añadieron 50 mL de agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 100 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EtOAc de 10/1 a 3:1) para proporcionar el compuesto 105-A (6,0 g, rendimiento del 38,7 %) como un sólido amarillo.
1HRMN: (400 MHz, CDCls) ó: 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,24-7,26 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,25-6,17 (m, 1H), 4,72 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,65-3,66 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,02-3,04 (m, 1H), 2,73-2,74 (m, 1H), 2,37-2,43 (m, 2H), 1,37 (s,3H), 1,23 (s, 3H). Preparación del compuesto 105-B
Se añadió el compuesto 105-A (5,0 g, 11,9 mmoles, 1,0 eq) a 50 mL de TFA, que se agitó a 70 oC durante 1 hora. La LCMS mostró que el compuesto 105-A se había consumido por completo. La mezcla se concentró hasta obtener un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EtOAc de 10/1 a 1:1) para proporcionar el compuesto 105-B (2,9 g, rendimiento del 90,3 %) como un sólido amarillo.
LCMS: (M+H: 270,0).
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,39-7,42 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 1H), 6,26 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,83-3,85 (m, 2H), 2,90-2,95 (m, 1H), 2,70-2,71 (m, 1H), 2,35-2,44 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Preparación del compuesto 105-C
Se añadió BF3.Et2O (1,37 g, 9,65 mmoles, 1,0 eq) a una disolución del compuesto 105-B (2,6 g, 9,65 mmoles, 1,0 eq) y etano-1,2-diol (6,0 g, 96,5 mmoles, 10,0 eq) en 40 mL de THF a 0 oC. La mezcla se agitó a 20 oC durante 14 horas. La LCMS (19441-148-1A) mostró que el compuesto 105-B se había consumido por completo. La mezcla se concentró hasta obtener un residuo. El residuo se vertió en MTBE (20 mL) y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar el compuesto 105-C (1,9 g, rendimiento del 63,3 %) como un sólido pálido, que se confirmó mediante HRMN (19441-148-1C).
LCMS: (M+H: 314,0).
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,43-7,45 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,23-7,24 (m, 1H), 6,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,21-4,24 (m, 1H), 4,16-4,18 (m, 1H), 3,93-4,00 (m, 4H), 3,09-3,14 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 2H), 1,71-1,75 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 0,57 (s, 3H).
Preparación del compuesto 105-D
A una disolución del compuesto 105-C (500 mg, 1,60 mmoles, 1,0 eq) en 4 mL de DMF se añadió NaH (200 mg, 4,80 mmoles, 3,0 eq) a 0 oC. La mezcla se agitó a 0 oC durante 1 hora. Se añadió (bromometil)ciclopropano (430 mg, 3,20 mmoles, 2,0 eq.) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 14 horas. La LCMS (19165-4-1A) mostró que el compuesto 105-C se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 50 mL de agua y se filtró. La torta del filtro se secó para obtener el compuesto 105-D (300 mg, rendimiento del 51,4 %) como un sólido amarillo. LCMS: (M+H: 368,1).1
1HRMN: (400 MHz, CDCls) ó: 7,39-7,44 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 5,97-6,01 (m, 1H), 4,26-4,32 (m, 1H), 4,12-4,14 (m, 1H), 3,96-3,99 (m, 4H), 3,33-3,35 (m, 1H), 3,13-3,15 (m, 1H), 3,02-3,07 (m, 1H), 2,00-2,03 (m, 2H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,11 (s, 3H), 0,78-0,80 (m, 1H), 0,56 (s, 3H), 0,41-0,43 (m, 2H), 0,20-0,21 (m, 1H), 0,06-0,08 (m, 1H).
Preparación del compuesto 105-E
A una disolución del compuesto 105-D (300 mg, 0,82 mmoles, 1,0 eq.) en 5 mL de THF se añadió HCl (1 mL, 12M). La mezcla se agitó a 20 oC durante 14 horas. La LCMS (19165-7-1A) mostró que el compuesto 105-D se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 20 mL de agua y se ajustó a pH = 8 con NaHCO3 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (40 mL) y se lavó con 20 mL de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto 105-E (250 mg, rendimiento del 94,7 %) como un aceite amarillo, que se confirmó mediante HRMN.
LCMS: (M+H: 324,0).
1HRMN: (400 MHz, CDCta) ó: 7,39-7,41 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 1H), 6,21-6,25 (m, 1H), 3,85-3,88 (m, 1H), 3,39-3,45 (m, 1H), 3,00-3,01 (m, 1H), 2,94-2,98 (m, 1H), 2,68-2,72 (m, 1H), 2,35-2,46 (m, 2H), 1,87-1,93 (m, 2H), 1,71-1,77 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 0,78-0,82 (m, 1H), 0,34-0,44 (m, 2H), 0,16-0,18 (m, 1H), 0,07-0,08 (m, 1H).
Preparación del compuesto 105-F
A una disolución del compuesto 105-E (250 mg, 0,78 mmoles, 1,0 eq) en 5 mL de HCO2Et se añadió NaOMe (0,4 mL, 5,4M en MeOH) a 20 oC. La mezcla se agitó a 20 oC durante 14 horas. La LCMS (19165-10-1A) mostró que el compuesto 105-E se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 20 mL de agua y se ajustó a pH = 5 con HCl 1N. La mezcla se extrajo con EtOAc (40 mL) y se lavó con 20 mL de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto 105-F (250 mg, rendimiento del 92,3 %) como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
LCMS: (M+H: 352,1).
Preparación del compuesto 105-G
A una disolución del compuesto 105-F (250 mg, 0,71 mmoles, 1,0 eq) en 5 mL de EtOH4-hO (V:V = 5:1) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (74 mg, 1,07 mmoles, 1,5 eq). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 14 horas. La LCMS (19165-16-1A) mostró que el compuesto 105-F se había consumido por completo. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (fase móvil A: agua (NH4HCO3 10 mM)-ACN, fase móvil B: acetonitrilo; Columna: Xtimate C18 150*25mm*5um, longitud de onda de detección: 220 nm) para obtener el compuesto 105-G (100 mg, rendimiento del 40,3 %) como un sólido blanco, que se confirmó mediante HRMN (19165-16-1C). LCMS: (M+H: 349,1).
1HRMN: (400 MHz, CDCls) ó: 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,14-7,21 (m, 5H), 6,08-6,13 (m, 1H), 4,38-4,23 (m, 1H), 4,17­ 4,22 (m, 1H), 3,87-3,91 (m, 1H), 3,53-3,56 (m, 1H), 3,19-3,22 (m, 1H), 2,81-2,85 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,00-1,01 (m, 1H), 0,88 (s, 3H), 0,48-0,50 (m, 2H), 0,20-0,29 (m, 2H).
Preparación del compuesto 105-H
A una disolución del compuesto 105-G (100 mg, 0,29 mmoles, 1,0 eq) en 2 mL de MeOH se añadió NaOMe/MeOH (0,2 mL, 3,0 eq, 0,86 mmoles, 5,4 M). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 14 horas. La LCMS (19165-25-1A) mostró que el compuesto 15-G se había consumido por completo. Se ajustó la mezcla a pH = 5 con HCl 1N, y se extrajo con EtOAc (20 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto 105-H (90 mg, rendimiento del 90,0 %) como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
LCMS: (M+H: 349,1).
Preparación de 105-Entl y 105-Ent2
A una disolución del compuesto 15-H (90 mg, 0,26 mmoles, 1,0 eq) en 2 mL de tolueno se añadió DDQ (88 mg, 0,39 mmoles, 1,5 eq). La mezcla se agitó a 110 oC durante 1 hora. La TLC (PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0,5) mostró que el compuesto 9 se había consumido por completo. Se concentró la mezcla para obtener un residuo, y el residuo se purificó por TLC preparativa PE/EtOAc =2/1 para obtener un compuesto racémico, que se purificó adicionalmente por SFC (columna: AD (250 mm*30 mm, 10 um), condición: Neu-MeOH) para proporcionar 105-Ent1 (17 mg, rendimiento del 38.0 %) y 105-Ent2 (17 mg, rendimiento del 38,0 %) como sólidos blancos.
Espectros para 105-Ent1
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,83 (s, 1H), 7,31-7,39 (m, 5H), 6,20-6,22 (m, 1H), 4,25-4,30 (m, 1H), 4,03-4,09 (m, 1H), 3.35- 3,38 (m, 1H), 3,13-3,18 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 0,88-0,89 (m, 4H), 0,44-0,52 (m, 2H), 0,22-0,24 (m, 1H), 0,10-0,13 (m, 1H).
HPLC: (Pureza: 98,48 %)
SFC: (Columna: ChiralPak AD-3 150*4,6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2; B: etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2,5 mL/min. Temp. de la columna: 40 °C (ee: 99,6 %)
LCMS: (M+H: 347,1).
Espectros para 105-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,82 (s, 1H), 7,31-7,39 (m, 5H), 6,20-6,22 (m, 1H), 4,25-4,30 (m, 1H), 4,03-4,09 (m, 1H), 3.36- 3,41 (m, 1H), 3,13-3,18 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 0,88-0,89 (m, 4H), 0,43-0,51 (m, 2H), 0,22-0,24 (m, 1H), 0,11-0,13 (m, 1H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (Columna: ChiralPak AD-3 150*4,6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2,5 mL/min. Temp. de la columna: 40°C (ee: 100 %).
LCMS: (M+H: 347,0).
Ejemplo 89: Síntesis de los compuestos 106-Entl y 106-Ent2
Figure imgf000150_0001
Procedimiento para la síntesis del compuesto 106-A:
A una disolución del compuesto 105-C (400 mg, 1,28 mmoles, 1,0 eq) en 4 mL de DMF se añadió NaH (102 mg, 2.56 mmoles, 2,0 eq) a 0 oC. La mezcla se agitó a 0 oC durante 1 hora. Se añadió 1-bromo-2-metoxietano (355 mg, 2.56 mmoles, 2,0 eq) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 14 horas. La LCMS mostró que el compuesto 105-C se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 50 mL de agua y se filtró. La torta se secó para obtener el compuesto 106-A (300 mg, rendimiento del 69,3 %) como un sólido amarillo.
LCMS: (M+H: 372,1).
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,41-7,43 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 1H), 5,95-5,96 (m, 1H), 4,33-4,38 (m, 1H), 4,14-4,16 (m, 1H), 3,93-3,99 (m, 4H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,33-3,37 (m, 1H), 3,23-3,28 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,11-3,15 (m, 1H), 2,00-2,05 (m, 2H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,11 (s, 3H), 0,55 (s, 3H).
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 106-Ent1 y 106-Ent2:
Se concentró la mezcla de oxidación de DDQ en bruto para obtener un residuo, y el residuo se purificó por TLC preparativa PE/EtOAc =2/1 para obtener un compuesto racémico, que se purificó adicionalmente por SFC (columna: AD (250 mm*30 mm, 10 um), condición: Neu-MeOH) para proporcionar l06-Ent1 (10 mg, rendimiento del 18,3 %) y 106-Ent2 (10 mg, rendimiento del 18,3 %) como un sólido blanco.
Espectros para 106-Ent1
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,80 (s, 1H), 7,31-7,38 (m, 5H), 6,15-6,16 (m, 1H), 4,33-4,38 (m, 1H), 4,14-4,15 (m, 1H), 3.64- 3,66 (m, 1H), 3,49-3,50 (s, 1H), 3,37-3,40 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 99,12 %)
SFC: (Columna: ChiralPak AD-3 150*4,6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 40 C (ee: 99,48 %)
LCMS: (M+H: 351,1).
Espectros para 106-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,79 (s, 1H), 7,31-7,38 (m, 5H), 6,15-6,16 (m, 1H), 4,33-4,37 (m, 1H), 4,14-4,15 (m, 1H), 3.64- 3,66 (m, 1H), 3,49-3,51 (s, 1H), 3,36-3,40 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (Columna: ChiralPak AD-3 150*4,6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 40 C (ee: 100 %).
LCMS: (M+H: 351,0).
Ejemplo 90: Síntesis de los compuestos 107-Ent1 y 107-Ent2
Figure imgf000151_0001
Los compuestos 107-Ent1 y 107-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 105-Ent1 y 105-Ent2.
Procedimiento para la síntesis del compuesto 107-A:
A una disolución del compuesto 105-C (300 mg, 0,96 mmoles, 1,0 eq) en 10 mL de DMF se añadió NaH (115 mg, 2,88 mmoles, 3,0 eq) a 0 oC. La mezcla se agitó a 0 oC durante 1 hora. Se añadió (bromometil)benceno (328 mg, 1,92 mmoles, 2,0 eq.) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 14 horas. La LCMS mostró que el compuesto 105-A se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 50 mL de agua y se filtró. La torta se secó para obtener el compuesto 107-A (320 mg, rendimiento del 82,9 %) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa directamente.
LCMS: (M+H: 404,1).
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 107-Ent1 y 107-Ent2:
Se concentró la mezcla de oxidación de DDQ para obtener un residuo, y el residuo se purificó por TLC preparativa PE/EtOAc =2/1 para obtener un compuesto racémico, que se purificó adicionalmente por SFC (columna: AD (250 mm*30 mm, 10 um), condición: Neu-MeOH) para proporcionar 107-Ent1 (23 mg, rendimiento del 42,0 %) y 107-Ent2 (24 mg, rendimiento del 43,9 %) como sólidos blancos.
Espectros para 107-Ent1
1HRMN: (400 MHz, CDCls) ó: 8,89 (s, 1H), 7,34-7,39 (m, 5H), 7,25-7,27 (m, 3H), 7,01-7,02 (m, 2H), 6,13-6,14 (m, 1H), 4.73 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,97-4,03 (m, 1H), 3,83-3,87 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). HPLC: (Pureza: 99,29%).
SFC: (Columna: ChiralCel OJ-H 150*4,6 mm D.I., 3 um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 40 °C (ee: 100 %)
LCMS: (M+H: 383,0).
Espectros para 107-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,89 (s, 1H), 7,35-7,39 (m, 5H), 7,25-7,27 (m, 3H), 7,01-7,02 (m, 2H), 6,13-6,14 (m, 1H), 4.73 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,98-4,03 (m, 1H), 3,83-3,87 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (Columna: ChiraCel OJ-H 150*4,6 mm D.I., 3 um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 2,5 min. Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 40 °C (ee: 99,10 %).
LCMS: (M+H: 383,0).
Ejemplo 91: Síntesis de los compuestos 108-Ent1 y 108-Ent2
Figure imgf000152_0001
Los compuestos 108-Ent1 y 108-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 105-Ent1 y 105-Ent2. El procedimiento de oxidación de DBMDH alternativo descrito en el Esquema 98 se usó en la etapa final. Procedimiento para la síntesis del compuesto 108-A:
A una disolución del compuesto 105-C (400 mg, 1,28 mmoles, 1 eq) en 10 mL de DMF se añadió NaH (102 mg, 2,55 mmoles, 2,0 eq) en baño de hielo (0~5 oC), luego la mezcla se agitó a 0~5 oC durante 1 h. Posteriormente, se añadió 1-bromo-2-metilpropano (349 mg, 2,55 mmoles, 2,0 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 20 oC durante 18 h. La TLC (PE: EA = 1:1) mostró que se observó un nuevo punto. La mezcla se vertió en 60 mL de agua helada y 10 mL de salmuera, se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por columna ultrarrápida (PE: EtOAc = 90:10~80:20~60:40) para suministrar el compuesto 108-A (400 mg, rendimiento del 84,7 %) como un sólido blanco.
1HRMN: (400 MHz, CDCls) ó: 7,40-7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,17-7,22 (m, 1H), 5,99 (dd, J = 2,14, 4,58 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 2,08, 17,85 Hz, 1H), 3,89-4,01 (m, 5H), 3,54(m, 1H), 3,11-3,19 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 1,85-2,03 (m, 3H), 1,68­ 1,74 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 0,82 (d, J = 6,72 Hz, 3H), 0,63 (d, J = 6,60 Hz,3H), 0,58 (s, 3H).
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 108-Ent1 y 108-Ent2:
Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción de DBMDH se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por TLC preparativa (PE: EtOAc = 2:1) para suministrar el racemato (~45 mg) que se separó por SFC (condición: Neu-EtOH, columna: AD 250 mm*30 mm; 10 um) para suministrar 108-Ent1 (9 mg, rendimiento del 12,8 %, Rt =3,152 min) como un sólido blanco y 108-Ent2 (8 mg, rendimiento del 11,4 %, Rt = 4,179 min) como un sólido blanco.
Espectros de 108-Ent1:
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,82 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 4H), 6,22 (dd, J = 1,83, 5,38 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 1,96, 18,22 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 5,50, 18,22 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 8,62, 13,39 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 6,66, 13,39 Hz, 1H), 1,84­ 1,97 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,81 (d, J = 6,72 Hz, 3H), 0,63 (d, J =6,60 Hz, 3H)
HPLC: (pureza: 97,57 %)
SFC: (pureza: 100 %)
LCMS: (M+H: 349,1)
Espectros de 108-Ent2:
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 8,82 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 4H), 6,22 (dd, J = 1,83, 5,38 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 1,96, 18,22 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 5,50, 18,22 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 8,56, 13,45 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 6,60, 13,45 Hz, 1H), 1,85­ 1,96 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 0,91-0,94 (m, 3H), 0,81 (d, J = 6,72 Hz, 3H), 0,63 (d,J = 6,60 Hz, 3H)
HPLC: (Pureza: 98,05 %)
SFC: (pureza: 99,894 %)
LCMS: (M+H: 349,1)
Ejemplo 92: Síntesis de los compuestos 109-Ent1 y 109-Ent2
Figure imgf000153_0001
Los compuestos 109-Ent1 y 109-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 105-Ent1 y 105-Ent2. El procedimiento de oxidación de DBMDH alternativo descrito en el Esquema 98 se usó en la etapa final. Procedimiento para la síntesis del compuesto 109-A:
A una disolución del compuesto 105-C (400 mg, 1,28 mmoles, 1,0 eq) en 10 mL de DMF se añadió NaH (102 mg, 2,56 mmoles, 2,0 eq) a 0 oC. La mezcla se agitó a 0 oC durante 1 hora. Se añadió bromociclopentano (286 mg, 1,92 mmoles, 2,0 eq.) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 14 horas. La LCMS mostró que el compuesto 105-C se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 20 mL de agua y se filtró. La torta se purificó por gel de sílice PE/EtOAc de 10/1 a 3/1 para obtener el compuesto 5 (170 mg, rendimiento del 50,0 %) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa directamente.
LCMS: (M+H: 382,2).
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 109-Ent1 y 109-Ent2:
Después de la finalización, la mezcla de reacción de DBMDH se concentró para obtener un residuo, que se purificó por HPLC preparativa (fase móvil A: agua (HCl al 0,05 %)-ACN, fase móvil B: acetonitrilo; Columna: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um, longitud de onda de detección: 220 nm) para obtener un compuesto racémico, que se purificó adicionalmente por SFC (columna: AD (250mm*30mm,10um), condición: Neu-MeOH) para proporcionar 109-Ent1 (15 mg, rendimiento del 43,1 %) como un sólido blanco y 109-Ent2 (15 mg, rendimiento del 43,1 %) como un sólido blanco. Espectros para 109-Ent1
1HRMN: (400 MHz, CDCls) ó: 8,82 (s, 1H), 7,31-7,37 (m, 5H), 6,22-6,24 (m, 1H), 4,65-4,73 (m, 1H), 3,85-4,01 (m, 2H), 1.86- 1,87 (m, 1H), 1,61-1,70 (m, 5H), 1,45-1,48 (m, 5H), 0,90 (d, J = 5,6 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (Columna: ChiralPak AD-3 150*4,6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 1,5 min, Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 40 °C (ee: 99,56 %).
LCMS: (M+H: 361,1).
Espectros para 109-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,82 (s, 1H), 7,31-7,37 (m, 5H), 6,22-6,24 (m, 1H), 4,69-4,71 (m, 1H), 3,85-4,01 (m, 2H), 1.86- 1,87 (m, 1H), 1,61-1,70 (m, 5H), 1,45-1,47 (m, 5H), 0,90 (d, J = 5,6 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (Columna: ChiralPak AD-3 150*4,6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 1,5 min, Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 40 C (ee: 99,10 %).
LCMS: (M+H: 361,1).
Ejemplo 93: Síntesis de los compuestos 110-Ent1 y 110-Ent2
Figure imgf000154_0001
105-Ent2. El procedimiento de oxidación de DBMDH alternativo descrito en el Esquema 98 se usó en la etapa final. Procedimiento para la síntesis del compuesto 110-A:
A una disolución del compuesto 105-A (300 mg, 0,96 mmoles, 1,0 eq) en 10 mL de DMF se añadió NaH (76 mg, 1,91 mmoles, 2,0 eq) a 0 oC. La mezcla se agitó a 0 oC durante 1 hora. Se añadió 2-bromopropano (235 mg, 1,91 mmoles, 2,0 eq.) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 14 horas. La LCMS mostró que el compuesto 105-A se había consumido por completo.
La mezcla se vertió en 20 mL de agua y se filtró. La torta se secó para obtener el compuesto 110-A (170 mg, rendimiento del 50,0 %) como un sólido amarillo.
LCMS: (M+H: 356,2).
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 7,39-7,41 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,21-7,23 (m, 1H), 6,02-6,03 (m, 1H), 4,67-4,72 (m, 1H), 3,94-4,01 (m, 6H), 3,15-3,18 (m, 1H), 2,00-2,03 (m, 2H), 1,74-1,75 (m, 1H), 1,26-1,30 (m, 1H), 1,12-1,13 (m, 6H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H).
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 110-Ent1 y 110-Ent2:
Después de la finalización, la mezcla de reacción de DBMDH se concentró para obtener un residuo, que se purificó por HPLC preparativa (fase móvil A: agua (HCl al 0,05 %)-ACN, fase móvil B: acetonitrilo; Columna: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um, longitud de onda de detección: 220 nm) para obtener un compuesto racémico, que se purificó adicionalmente por SFC (columna: AD (250mm*30mm,10um), condición: Neu-MeOH) para proporcionar 110-Ent1 (15 mg, rendimiento del 43,1 %) como un sólido blanco y 110-Ent2 (15 mg, rendimiento del 43,1 %) como un sólido blanco. Espectros para 110-Ent1
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 8,82 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H), 6,22-6,26 (m, 1H), 4,63-4,70 (m, 1H), 3,91-3,93 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,89 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 99,36 %).
SFC: (Columna: ChiralPak AD-3 150*4,6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 1,5 min, Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 40 °C (ee: 99,76 %).
LCMS: (M+H: 335,1).
Espectros para 110-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,82 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H), 6,22-6,24 (m, 1H), 4,63-4,70 (m, 1H), 3,86-3,97 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,89 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (Columna: ChiralPak AD-3 150*4,6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 1,5 min, Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 40 C (ee: 99,67 %).
LCMS: (M+H: 335,1).
Ejemplo 94: Síntesis de los compuestos 111 -Ent1 y 111-Ent2
Figure imgf000155_0001
105-Ent2. El procedimiento de oxidación de DBMDH alternativo descrito en el Esquema 98 se usó en la etapa final. Procedimiento para la síntesis del compuesto 111 -A:
Una mezcla del compuesto 105-C (400 mg, 1,28 mmoles, 1,0 eq), 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (429 mg, 2,56 mmoles, 2,0 eq), CS2CO3 (208 mg, 0,64 mmoles, 0,5 eq), piridina (303 mg, 3,84 mmoles, 3,0 eq) y Cu(OAc)2 (231 mg, 1,28 mmoles, 1,0 eq) en 2 mL de tolueno. La mezcla se agitó a 110 oC durante 14 horas. La mezcla se concentró para obtener un residuo, que se purificó por HPLC preparativa (fase móvil A: agua (NH4HCO310mM)-ACN, fase móvil B: acetonitrilo; Columna: Xtimate C18 150*25mm*5um, longitud de onda de detección: 220 nm) para obtener el compuesto 111-A (250 mg, rendimiento del 55,4 %) como un sólido blanco.
LCMS: (M+H: 354,1).
1HRMN: (400 MHz, CDCls) ó: 7,37-7,39 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 5,97-5,99 (m, 1H), 4,05-4,08 (m, 1H), 3,96-4,00 (m, 5H), 3,11-3,14 (m, 1H), 2,60-2,63 (m, 1H), 1,99-2,05 (m, 2H), 1,73-1,75 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 0,70-0,73 (m, 2H), 0,58-0,60 (m, 1H), 0,56 (s, 3H), 0,34-0,36 (m, 1H).
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 111 -Ent1 y 111 -Ent2:
Después de la finalización, la mezcla de reacción de DBMDH se concentró para obtener un residuo, que se purificó por HPLC preparativa (fase móvil A: agua (HCl al 0,05 %)-ACN, fase móvil B: acetonitrilo; Columna: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um, longitud de onda de detección: 220 nm) para obtener un compuesto racémico, que se purificó adicionalmente por SFC (columna: AD (250mm*30mm,10um), condición: Neu-MeOH) para proporcionar 111-Ent1 (15 mg, rendimiento del 30,1 %) como un sólido blanco y 111-Ent2 (15 mg, rendimiento del 30,1 %) como un sólido blanco. Espectros para 111-Ent1
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,79 (s, 1H), 7,27-7,36 (m, 5H), 6,17-6,19 (m, 1H), 4,03-4,09 (m, 1H), 3,91-3,96 (m, 1H), 2.65- 2,71 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,79-0,84 (m, 2H), 0,62-0,63 (m, 1H), 0,37-0,38 (m, 1H).
HPLC: (Pureza: 99,29 %).
SFC: (Columna: ChiralPak AD-3 150*4,6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 1,5 min, Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 40 °C (ee: 99,26 %).
LCMS: (M+H: 333,1).
Espectros para 111-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCls) ó: 8,78 (s, 1H), 7,27-7,36 (m, 5H), 6,17-6,19 (m, 1H), 4,03-4,08 (m, 1H), 3,91-3,96 (m, 1H), 2.65- 2,71 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,78-0,82 (m, 2H), 0,62-0,63 (m, 1H), 0,37-0,38 (m, 1H).
HPLC: (Pureza: 99,34 %).
SFC: (Columna: ChiralPak AD-3 150*4,6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 1,5 min, Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 40 C (ee: 99,17 %).
LCMS: (M+H: 333,0).
Figure imgf000156_0001
105-Ent2. El procedimiento de oxidación de DBMDH alternativo descrito en el Esquema 98 se usó en la etapa final. Procedimiento para la síntesis del compuesto 112-A:
A una disolución del compuesto 105-C (300 mg, 0,96 mmoles, 1,0 eq) en 6 mL de DMF se añadió NaH (77 mg, 1,92 mmoles, 2,0 eq) a 0 oC. La mezcla se agitó a 0 oC durante 1 hora. Posteriormente, se añadió 3-(clorometil) piridina (182 mg, 1,44 mmoles, 1,5 eq) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 14 horas. La LCMS mostró que el compuesto 105-C se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 30 mL de agua y se filtró. La torta se secó para obtener el compuesto 112-A (350 mg, rendimiento del 90,4 %) como un sólido amarillo.
LCMS: (M+H: 405,2).
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 8,47-8,48 (m, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 3H), 7,12­ 7,14 (m, 1H), 5,93-5,94 (m, 1H), 4,79 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,89-4,03 (m, 6H), 3,17-3,23 (m, 1H), 2,00-2,01 (m, 1H), 1,72-1,75 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 0,83-0,88 (m, 2H), 0,56 (s, 3H).
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 112-Ent1 y 112-Ent2:
Después de la finalización, la mezcla de reacción de DBMDH se concentró para obtener un residuo, que se purificó por HPLC preparativa (fase móvil A: agua (HCl al 0,05 %)-ACN, fase móvil B: acetonitrilo; Columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, longitud de onda de detección: 220 nm) para obtener un compuesto racémico, que se purificó adicionalmente por SFC (columna: AD (250mm*30mm,10um), condición: Neu-MeOH) para proporcionar 112-Ent1 (12 mg, rendimiento del 30,0 %) como un sólido amarillo y 112-Ent2 (12 mg, rendimiento del 30,0 %) como un sólido amarillo.
Espectros para 112-Ent1
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,84 (s, 1H), 8,52 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,32-7,39 (m, 6H), 7,18-7,19 (m, 1H), 6.15- 6,17 (m, 1H), 4,74 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,03-4,08 (m, 1H), 3,86-3,90 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (Columna: ChiralPak IC 100*4,6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2 B:Metanol (etanolamina 0,1 %) velocidad de flujo: 3 mL/min. Temp. de la columna: 40 °C (ee: 100 %).
LCMS: (M+H: 384,1).
Espectros para 112-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,84 (s, 1H), 8,52 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,32-7,39 (m, 6H), 7,18-7,19 (m, 1H), 6.15- 6,17 (m, 1H), 4,74 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,03-4,08 (m, 1H), 3,86-3,91 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (Columna: ChiralPak IC 100*4,6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2 B:Metanol (etanolamina 0,1 %) velocidad de flujo: 3 mL/min. Temp. de la columna: 40 C (ee: 95,26 %).
LCMS: (M+H: 384,1).
Figure imgf000157_0001
Los compuestos 113-Ent1 y 113-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 105-Ent1 y 105-Ent2. El procedimiento de oxidación de DBMDH alternativo descrito en el Esquema 98 se usó en la etapa final. Procedimiento para la síntesis de 113-A
A una disolución del compuesto 105-C (500 mg, 1,60 mmoles, 1,0 eq) en 10 mL de DMF se añadió NaH (320 mg, 8,0 mmoles, 5,0 eq) a 0 oC. La mezcla se agitó a 0 oC durante 1 hora. Posteriormente, se añadió bromociclobutano (1,1 g, 8,0 mmoles, 5,0 eq.) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 14 horas. La TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0,5) mostró que el compuesto 105-C se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 20 mL de agua y se filtró. La torta se purificó por gel de sílice PE/EtOAc de 10/1 a 3/1 para obtener el compuesto 113-A (150 mg, rendimiento del 25,6 %) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa directamente. 1HRMN: (400 MHz, CDCl3) ó: 7,38-7,40 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 6,02-6,04 (m, 1H), 4,63-4,72 (m, 1H), 4,07-4,09 (m, 2H), 3,92-3,98 (m, 4H), 3,12-3,15 (m, 1H), 1,97-2,14 (m, 6H), 1,64-1,72 (m, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,56 (s, 3H).
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 113-Ent1 y 113-Ent2:
Después de la finalización, la mezcla de reacción de DBMDH se concentró para obtener un residuo, que se purificó por HPLC preparativa (fase móvil A: agua (HCl al 0,05 %)-ACN, fase móvil B: acetonitrilo; Columna: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um, longitud de onda de detección: 220 nm) para obtener un compuesto racémico, que se purificó adicionalmente por SFC (columna: AD (250mm*30mm,10um), condición: Neu-MeOH) para proporcionar 113-Ent1 (13 mg, rendimiento del 32,7 %) como un sólido blanco y 113-Ent2 (13 mg, rendimiento del 32,7 %) como un sólido blanco. Espectros para 113-Ent1
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,79 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H), 6,23-6,25 (m, 1H), 4,65-4,74 (m, 1H), 4,03-4,04 (m, 2H), 2.12- 2,22 (m, 3H), 2,02-2,10 (m, 1H), 1,68-1,71 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (Columna: ChiralPak AD-3 150*4,6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 1,5 min, Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 40 °C (ee: 100 %).
LCMS: (M+H: 347,1).
Espectros para 113-Ent2
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,79 (s, 1H), 7,31-7,39 (m, 5H), 6,23-6,25 (m, 1H), 4,65-4,74 (m, 1H), 4,03-4,04 (m, 2H), 2.12- 2,15 (m, 3H), 2,02-2,10 (m, 1H), 1,68-1,71 (m, 2H), 0,90 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100 %).
SFC: (Columna: ChiralPak AD-3 150*4,6mm D.I., 3um fase móvil: A: CO2; B:etanol (DEA al 0,05 %) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y se mantuvo al 40 % durante 2,5 min, luego 5 % de B durante 1,5 min, Velocidad de flujo: 2.5 mL/min. Temp. de la columna: 40 C (ee: 100 %).
LCMS: (M+H: 347,1).
Figure imgf000158_0001
A una disolución del compuesto 103-F (800 mg, 3,86 mmoles, 1 eq.) en 10 mL de THF se añadió glicol (4,8 g, 77,2 mmoles, 20 eq) y BF3.Et2O (274 mg, 1,93 mmoles, 0,5 eq), luego la mezcla se agitó a 18~28 oC durante 18 h. La TLC (PE: EA = 1:2) mostró que se observó un nuevo punto. La mezcla se agitó a 18-28 oC durante 2 días. La TLC (PE: EA = 1:2) mostró que permaneció el compuesto 103-F, el producto 114-A se detectó mediante LCMS. La mezcla se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por columna ultrarrápida (PE: EtOAc = 60:40~50:50~20:80) para proporcionar el compuesto 114-A (540 mg, rendimiento del 55,8 %) como un sólido amarillo pálido.
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 6,15 (br s, 1H), 5,71 (br d, J = 4,85 Hz, 1H), 3,81-4,03 (m, 6 H), 1,89-2,10 (m, 3H), 1,64­ 1,72 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
Preparación del compuesto 114-B
A una disolución del compuesto 114-A (300 mg, 1,2 mmoles, 1 eq) en 5 mL de DMF se añadió NaH ( 86 mg, 2,16 mmoles, 1,8 eq), luego la mezcla se agitó a 18~28 oC durante 1,5 h. Se añadió yoduro de etilo (374 mg, 2,4 mmoles, 2,0 eq., 0,19 mL) y la mezcla resultante se agitó a 18-28 oC durante 18 h. La TLC (PE: EA = 1:2) mostró que el compuesto 114-A se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 30 mL de agua helada y 10 mL de salmuera, se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por columna ultrarrápida (PE: EtOAc = 70:30~50:50) para suministrar el compuesto 114-B (200 mg, rendimiento del 59,5 %) como un sólido amarillo pálido.
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 5,68 (dd, J = 1,76, 5,27 Hz, 1H), 3,90-4,02 (m, 5H), 3,71-3,79 (m, 1H), 3,51-3,61 (m, 1H), 3,27 (qd, J = 7,06, 13,71 Hz, 1H), 1,98-2,11 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 1H), 1,63-1,68 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,12 (s, 3H),1,12 (t, J = 8 Hz, 3H).
Preparación del compuesto 114-C
A una disolución del compuesto 114-B (360 mg, 1,28 mmoles, 1 eq.) en 5 mL de THF se añadió HCl acuoso (5 mL, al 10%), luego se agitó la mezcla a 70 oC durante 18 h. La TLC (PE: EA = 1:1) mostró que el compuesto 114-B se había consumido por completo. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó con EtOAc (20 mL) y agua (25 mL) y se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por columna ultrarrápida (PE: EtOAc = 60:40~50:50) para proporcionar el compuesto 114-C (230 mg, rendimiento del 76,7 %) como una goma amarilla pálida.1
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 5,78 (dd, J = 1,76, 5,73 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 1,87, 17,53 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 5,73, 17,42 Hz, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,55-2,65 (m,1H), 2,47-2,65 (m, 1H), 2,47-2,54 (m, 1H), 2,32-2,44 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,17 Hz, 3H).
Preparación del compuesto 114-D
A una disolución del compuesto 114-C (230 mg, 0,98 mmoles, 1 eq.) en 5 mL de formiato de etilo se añadió NaOMe (0,62 mL, 3,33 mmoles, 3,4 eq. 5,4 M en metanol) en un baño de hielo. Se agitó la mezcla a 28 °C bajo N2 durante 1 h. La TLC (PE: EA = 1:1) mostró que el compuesto 114-C se había consumido por completo. La mezcla se vertió en 20 mL de agua helada lentamente, se ajustó el pH a 4~5 mediante la adición de HCl acuoso 1M y se extrajo con EtOAc (15 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto en bruto 114-D (240 mg) como una goma amarilla pálida. Preparación del compuesto 114-EA una disolución del compuesto 114-D (240 mg, 0,91 mmoles, 1,0 eq.) en EtOH (5 mL) y H2O (1 mL) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (83 mg, 1,19 mmoles, 1,3 eq.). Después de la adición, se agitó la mezcla a 70 oC durante 18 h. La TLC (PE: EA= 1:1) mostró que los materiales de partida se habían consumido por completo. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para suministrar el compuesto 114-E en bruto (220 mg) como un sólido amarillo pálido.
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,12 (s, 1H), 5,86 (dd, J = 2,32, 4,30 Hz, 1H), 4,01-4,09 (m, 1H), 3,85-3,94 (m, 1H), 3,52­ 3,62 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,00 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,17 Hz, 3H)
Preparación del compuesto 114-F
A una disolución del compuesto 114-E (220 mg, 0,84 mmoles, 1 eq.) en 2 mL de metanol se añadió NaOMe (2,1 mL, 4,2 mmoles, 5,0 eq. 2 M en metanol). Después de la adición, la mezcla se agitó a 22~31 oC durante 18 h. La TLC (PE: EA = 1:1) mostró que el compuesto 114-E se había consumido por completo. La mezcla se concentró. El residuo se diluyó con agua (20 mL), se ajustó el pH a 5-6 mediante la adición de HCl acuoso 1M y se extrajo con EtOAc (15 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para suministrar el compuesto en bruto 114-F (220 mg) como un sólido amarillo pálido.
Preparación de los compuestos 114-Ent1 y 114-Ent2
A una disolución del compuesto 114-F (220 mg, 0,84 mmoles, 1,0 eq) en tolueno/MeCN (3 mL /3 mL) se añadió DDQ (286 mg, 1,26 mmoles, 1,5 eq). Se agitó la mezcla a 90 oC durante 1 h. La TLC (PE: EA = 1:2) mostró que permaneció el compuesto 114-F. La mezcla se agitó a 110 oC durante 2 h. La TLC (PE: EA = 1:2) mostró que el compuesto 114-F se había consumido por completo. Se concentró la mezcla y el residuo se diluyó con EtOAc (60 mL), se lavó con NaHCO3 saturado (40 mL x 3), salmuera (30 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró y se purificó por TLC preparativa (PE: EtOAc = 1:1,5) para suministrar el racemato (90 mg), que se separó por SFC (condición: Neu-EtOH, columna: ADY 250 mm*30 mm; 10 um) para suministrar 114-Ent1 (13 mg, rendimiento del 6,0 %, Rt =3,399 min) como un sólido blanco y 114-Ent2 (20 mg, rendimiento del 9,3 %, Rt = 4,521 min) como un sólido amarillo pálido.
Espectros del compuesto 114-Ent1:
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,23 (s, 1H), 5,92 (dd, J = 1,47, 5,87 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 1,90, 17,91 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 5,93, 17,91 Hz, 1H), 3,36-3,58 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,42 (d, J = 2,08 Hz, 6H), 1,17 (t, J = 7,21 Hz, 3H) HPLC: (pureza: 100 %)
SFC: (pureza: 99,82 %)
LCMS: (M+H: 259,1)
Espectros del compuesto 114-Ent2:
1HRMN: (400 MHz, CDCls) ó: 8,23 (s, 1H), 5,92 (dd, J = 1,47, 5,87 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 1,90, 17,91 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 5,93, 17,91 Hz, 1H), 3,37-3,58 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,42 (d, J = 2,20 Hz, 6H), 1,17 (t, J = 7,15 Hz, 3H) HPLC: (Pureza: 98,69 %)
SFC: (pureza: 99,93 %)
LCMS: (M+H: 259,1)
Eemplo 98: Síntesis de los compuestos 115-Ent1 115-Ent2
Figure imgf000160_0001
A la suspensión de LAH (1,098 g, 28,9 mmoles, 1,2 eq) en 250 mL de THF anhidro se añadió el compuesto 103-F (8,6 g, 24,09 mmoles, 1,0 eq) en 50 mL de THF anhidro gota a gota en un baño de hielo (0~5 oC). Después de la adición, se agitó la mezcla a 0~20 oC durante 1,5 h. La TLC (PE: EtOAc = 3:1) mostró que el compuesto 103-F se había consumido por completo. Se añadieron lentamente 1,1 mL de agua (se formó mucho gas), luego se añadieron 1,1 mL de NaOH acuoso al 15 % y 3,3 mL de agua en partes. Se diluyó la mezcla con THF (300 mL) y se agitó con Na2SO4 anhidro (10 g) durante 30 min y se filtró con una almohadilla de celite. Se lavó el sólido con EtOAc (300 mL x 2) y se filtró. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida y se purificaron por columna ultrarrápida (PE: EtOAc = 80:20~50:50~40:60) para suministrar el compuesto 115-A (4,5 g, rendimiento del 52,03 %) como un sólido amarillo pálido.1
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 7,09-7,19 (m, 1H), 6,45 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 4,77 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 6H),3,72-3,80 (m,1H), 366-3,74 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,82 (m,2H),1,63-1,72 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,11(s, 3H).
Preparación del compuesto 115-B
A una disolución del compuesto 115-A (4,3 g, 11,98 mmoles, 1,0 eq) en 80 mL de EtOH se añadió Pd/C (1,5 g, al 10 % p/p, agua que contenía <1 %) bajo atmósfera de Ar. La suspensión se desgasificó en vacío con Ar y H23 veces casa uno, y se agitó bajo H2 (50 psi) a 40 oC durante 16h. La LCMS mostró que el compuesto 115-A se había consumido por completo. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de celite, se lavó la almohadilla con EtOAc (80 mL x 2) y se filtró. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 115-B (3,7 g) como una goma amarrilla pálida.
LCMS: (M+H: 362,2)
Preparación del compuesto 115-C
A una disolución del compuesto 115-B (3,5 g, 9,7 mmoles, 1,0 eq) en 60 mL de DCM se añadió DMP (4,93 g, 11,6 mmoles, 1,2 eq) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a 18-25 oC durante 2,5 h. La TLC (PE: EtOAc = 1:1) mostró que el compuesto 115-B se había consumido por completo. La mezcla se diluyó con NaHCO3 saturado acuoso (200 mL), se filtró a través de una almohadilla de celite, se separó la fase de DCM, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL x 3), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por columna ultrarrápida (PE: EtOAc = 70:30~50:50) para proporcionar el compuesto 115-C (2,7 g, rendimiento del 79,4 %) como una goma amarilla pálida.
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 7,09-7,21 (m, 1H), 6,43-6,48 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 3,78-3,83 (m, 6H), 3,16-3,38 (m, 2H),2,60-2,72 (m, 1H), 2,29-2,53 (m, 2H), 1,68-1,96 (m, 4H), 1,30-1,38 (m, 3H), 1,01-1,10 (m, 6H). Preparación del compuesto 115-D
Se añadió el compuesto 115-C (2,83 g, 7,88 mmoles, 1,0 eq) en 30 mL de TFA. Se agitó la mezcla resultante a 70 °C durante 1,5 h. La TLC (PE: EA = 1:3) mostró que el compuesto 115-C se había consumido por completo. Se concentró la mezcla, el residuo se diluyó con agua (150 mL) y EtOAc (50 mL), se ajustó el pH a 7~8 mediante la adición de NaHCO3 acuoso 1M y se extrajo con EtOAc (100 mL * 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron. Se purificó el residuo por columna ultrarrápida (PE: EtOAc = 60:40~50:50~40:60) para proporcionar el compuesto 115-D (1,5 g, rendimiento del 90,9 %) como un sólido blanco.
Preparación del compuesto 115-E
El compuesto 115-D (1,45 g, 6,94 mmoles, 1 eq.) y el compuesto BF3.Et2O (493 mg, 3,47 mmoles, 0,5 eq) se añadieron a glicol (172 g, 278 mmoles, 40 eq, ~17,2 mL). La mezcla se agitó a 22~31 oC durante 18 h. La TLC (PE: EA = 1:5) mostró que permaneció poco compuesto 115-D, se observó un punto nuevo. Se diluyó la mezcla con agua (100 mL), se extrajo con DCM/MeOH (60 mL x 3, V:V=20:1). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por columna ultrarrápida (PE: EtOAc = 60:40~40:60) para proporcionar el isómero 115-E (600 mg, rendimiento del 34,2 %)como un sólido blanco y producto impuro (900 mg). El producto impuro (900 mg) se purificó por HPLC preparativa (condición: agua (NH4HCO3 10 mM)-ACN), columna: Xtimate C18 150*25mm*5um) para suministrar el isómero 115-F (340 mg, rendimiento del 19,4 %) como un sólido blanco.
Espectros del compuesto 115-E
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 5,55 (br s, 1H), 3,87-3,99 (m, 4H), 3,40-3,54 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 1,90-2,02 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,49(m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,96 (s, 3H)
Espectros del compuesto 115-F
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 5,54-5,71 (m, 1H), 3,87-4,02 (m, 4H), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,22-3,31 (m, 1H), 1,94-2,01 (m, 1H), 1,71-1,90 (m, 5H),1,57-1,64 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Preparación del compuesto 115-G
A una disolución del compuesto 115-F (340 mg, 1,34 mmoles, 1 eq) en 10 mL de THF se añadió NaH (80,4 mg, 2,01 mmoles, 1,5 eq), luego la mezcla se agitó a 18-27 oC durante 1,5 h. Se añadió yoduro de metilo (382 mg, 2,69 mmoles, 2,0 eq., 170 mL) y la mezcla resultante se agitó a 18-27 oC durante 18 h. La TLC (PE: EA = 1:2) mostró un nuevo punto. La LCMS indicó la terminación. La mezcla se vertió en 20 mL de agua y 5 mL de salmuera, se extrajo con EtOAc (20 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para suministrar el compuesto en bruto 115-G (350 mg) como un sólido amarillo pálido.
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 3,87-4,01 (m, 4H), 3,20-3,35 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,70-1,89 (m, 5H), 1,57­ 1,62 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Preparación del compuesto 115-H
A una disolución del compuesto 115G (350 mg, 1,31 mmoles, 1 eq.) en 5 mL de THF se añadió HCl acuoso (2 mL, al 10 %), luego se agitó la mezcla a 80 oC durante 18 h. La TLC (PE: EA = 1:3) mostró que el compuesto 115-G se había consumido por completo. La mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por TLC preparativa (PE: EtOAc = 1:2) para proporcionar el compuesto 115-H (210 mg, rendimiento del 71,9 %) como un sólido amarillo pálido.1
1HRMN: (400 MHz, CDCb) ó: 3,26-3,42 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,60-2,71 (m, 1H), 2,34-2,51 (m, 2H), 1,75-2,04 (m, 4H), 1,35 (s, 3H), 1,11 (d, J = 12,4 Hz, 6H).
Preparación del compuesto 115-I
A una disolución del compuesto 115-H (210 mg, 0,94 mmoles, 1 eq.) en 5 mL de formiato de etilo se añadió NaOMe (0,60 mL, 3,2 mmoles, 3,4 eq. 5,4 M en metanol). Se agitó la mezcla a 22-27 °C bajo N2 durante 3 h. La LCMS indicó la terminación. La mezcla se diluyó con agua helada (20 mL), se ajustó el pH a ~5 mediante la adición de HCl acuoso 1M y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto en bruto 115-I (230 mg) como un aceite amarillo pálido.
Preparación del compuesto 115-J
A la mezcla del compuesto 115-I (230 mg, 0,92 mmoles, 1,0 eq.) en EtOH (5 mL) y H2O (1 mL) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (96 mg, 1,37 mmoles, 1,5 eq.). Después de la adición, se agitó la mezcla a 70 oC durante 18 h. La LCMS indicó la terminación. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por TLC preparativa (PE: EtOAc = 1:2) para suministrar el compuesto 115-J (120 mg, rendimiento del 52,6 %, como un sólido blanco.
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,09 (s, 1H), 3,30-3,44 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,91 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 1,87-1,99 (m, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,27 (s, 3H) 1,18 (s, 3H).
Preparación del compuesto 115-K
A una disolución del compuesto 115-J (120 mg, 0,48 mmoles, 1 eq.) en 2 mL de metanol se añadió NaOMe (1,2 mL, 2,42 mmoles, 5,0 eq. 2 M en metanol). Después de la adición, la mezcla se agitó a 22~26 oC durante 18 h. La TLC (PE: EA = 1:2) mostró que el compuesto 115-J se había consumido por completo. La mezcla se concentró. El residuo se diluyó con agua (20 mL), se ajustó el pH a ~5 mediante la adición de HCl acuoso 1M y se extrajo con EtOAc (15 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para suministrar el compuesto en bruto 115-K (120 mg) como un sólido blanco.
Preparación de 115-Ent1 y 115-Ent2
A una disolución del compuesto 115-K (110 mg, 0,44 mmoles, 1,0 eq) en DMF (5 mL) se añadió DBDMH (76 mg, 0,27 mmoles, 0,6 eq). Se agitó la mezcla a 24 oC durante 1 h. Se añadió piridina (348 mg, 4,4 mmoles, 10 eq.) y la mezcla se agitó a 60 oC durante 4 h. La LCMS indicó la terminación. La mezcla se diluyó con agua (20 mL), se ajustó el pH a ~5 mediante la adición de HCl 1N, se extrajo con EtOAc (15 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por TLC preparativa (PE: EtOAc = 1:3) para suministrar el racemato (~50 mg) que se separó por s Fc (condición: Neu-IPA, columna: IC 250 mm*30 mm; 10 um) para suministrar el primer compuesto eluyente (115-Ent1, 9 mg, rendimiento del 8,3 %, Rt =4,478 min) como un sólido blanco y el segundo compuesto eluyente (~20 mg) que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (condición: agua (HCl al 0,05 %)-ACN), columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um) para suministrar el isómero 115-Ent2 (9 mg, rendimiento del 8,3 %, Rt =6,135 min) como sólido blanco.
Espectros de 115-Ent1
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,46 (s, 1H), 3,43-3,51 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,02-2,16 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,48 (s,3H), 1,26 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
HPLC: (pureza: 99,72 %)
SFC: (pureza: 100 %)
LCMS: (M+H: 247,0)
Espectros del compuesto 115-Ent2:
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,46 (s, 1H), 3,43-3,51 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,02-2,15 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 98,42 %)
SFC: (pureza: 100 %)
LCMS: (M+H: 247,1)
Ejemplo 99: Síntesis de los compuestos 116-Ent1 y 116-Ent2
Figure imgf000163_0001
Los compuestos 116-Ent1 y 116-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 115-Ent1 y 115-Ent2.
Procedimiento para la síntesis del compuesto 116-A:
A una disolución del compuesto 115-F (500 mg, 1,98 mmoles, 1,0 eq) en 20 mL de DMF se añadió NaH (395 mg, 9.88 mmoles, 5,0 eq), luego la mezcla se agitó a 30 oC durante 1 h. Posteriormente, se añadió yodopropano (1,679 g, 9.88 mmoles, 5,0 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 50 oC durante 40 h. La TLC (PE: EA = 1:4, 1:1) mostró un nuevo punto. La mezcla se vertió en 100 mL de agua helada lentamente y 50 mL de salmuera, se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por columna ultrarrápida (PE: EtOAc =70:30-50:50-30:70) para suministrar el compuesto 116-A (150 mg, rendimiento del 25,6 %) como una goma amarilla pálida.
LCMS: (M+H: 296,2)
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 116-Ent1 y 116-Ent2:
La mezcla de oxidación de DBDMH final se diluyó con EtOAc (30 mL), se lavó con HCl acuoso (15 mL), salmuera (15 mL x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró y se purificó por TLC preparativa (PE: EtOAc = 1:1) para suministrar el racemato (~26 mg) que se separó por SFC (condición: Neu-EtOH, columna: OD 250 mm*30 mm; 5 um) para suministrar 116-Ent1 (9 mg, rendimiento del 13,6 %, Rt =2,678 min) como un sólido gris y 116-Ent2 (9 mg, rendimiento del 13,6 %, Rt = 3,094 min) como un sólido gris.
Espectros del compuesto 116-Ent1:
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,47 (s, 1H), 4,70-4,84 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 1H), 3,18-3,29 (m, 1H), 2,13-2,22 (m, 1H), 1,93-2,07 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,17(s, 3H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
HPLC: (pureza: 96,49 %)
SFC: (pureza: 99,53 %)
LCMS: (M+H: 275,0)
Espectros del compuesto 116-Ent2:
1HRMN: (400 MHz, CDCla) ó: 8,47 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,36-3,46 (m, 1H), 3,18-3,30 (m, 1H), 2,13-2,22 (m, 1H), 1,94­ 2,03 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,26 (s, 4H), 1,18 (s,3H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
HPLC: (Pureza: 97,89 %)
SFC: (pureza: 100 %)
LCMS: (M+H: 275,1)
Figure imgf000164_0001
Preparación de 117-A
A una mezcla del compuesto 104-C (500 mg, 2,1 mmoles, 1,0 eq) y NaH (936 mg, 21 mmoles, 10,0 eq) en DMF (10 mL) se añadió el compuesto CH3 I (2,97 g, 21 mmoles, 10,0 eq) en una parte a 10-25 oC. La mezcla de reacción se agitó a 10-25 oC durante 18 h. La TLC (PE/EA=1:2) mostró que el compuesto 1 se había consumido por completo. Se inactivó la mezcla de reacción con NH4Cl saturado (50 mL) y se extrajo con EA (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mLx1), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto (800 mg) como un aceite rojo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M+H: 254,2)
Preparación del compuesto 117-B
A una disolución del compuesto 117-A (800 mg, en bruto) en THF (5 mL) se añadió HCl (1 mL, 1M) gota a gota a 10­ 28 oC. La mezcla de reacción se agitó a 10-28 oC durante 18 horas. La LCMS mostró que el compuesto 117-A se había consumido por completo. La mezcla se vertió en agua (30 mL) y se ajustó a pH=9 con NaHCO3 sólido. La mezcla se extrajo con EA (30 mL * 3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA = 10:1-1:2) para proporcionar el compuesto 117-B (305 mg, rendimiento de dos etapas: 42 %) como un aceite rojo.
LCMS: (M+H: 224,1)
Preparación del compuesto 117-C
A una disolución del compuesto 117-B (300 mg, 1,44 mmoles, 1,0 eq) en formiato de etilo (10 mL) se añadió una disolución de NaOMe/MeOH (1,59 mL, 5,4M) a 10-30 oC gota a gota bajo N2, La mezcla se agitó a 10-27 oC durante 18 horas. La TLC (PE/EA=1:2) mostró que el compuesto 3 se había consumido por completo. La mezcla se vertió en agua (30 mL) y se acidificó con HCl (1M) para obtener PH=4-5. Se extrajo la mezcla con EtOAc (30 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar el compuesto en bruto (330 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. LCMS: (M+H: 238,0)
Preparación de los compuestos 117-D-Ent1 y 117-D-Ent2
Una mezcla del compuesto 117-C (300 mg, 1,19 mmoles, 1,0 eq) e hidrocloruro de hidroxilamina (107 mg, 1,55 mmoles, 1,0 eq) en EtOH/H2O (5 mL, V=5:1) se agitó a 55 oC durante 18 horas. La LCMS mostró que se detectó el producto deseado. La mezcla se concentró para retirar el EtOH y se diluyó con agua (30 mL). La mezcla se extrajo con EA (30 mL * 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA = 5:1-2:3) para proporcionar el producto racémico (240 mg, rendimiento: 76 %) como un aceite amarillo. Se separó adicionalmente el compuesto por SFC (columna: AD (250mm*30mm, 5um)) condición: NH3H2O ETOH al 0,1 %) para proporcionar el enantiómero 117-D-Ent1 (40 mg, rendimiento: 22,7 %) y el enantiómero 117-D-Ent2 (60 mg, rendimiento: 22,7 %) ambos como sólidos blancos.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,10 (s, 1H), 3,35-3,41 (m, 2H), 2,94-2,98 (m, 3H), 2,59-2,72 (m, 1H), 2,51 (dd, J = 2,6, 16,22 Hz, 1H), 2,03-2,10 (m, 1H), 1,69-1,88 (m, 3H), 1,39 (d, J = 6 , 6 Hz, 3H), 1,10 (s, 3H) Preparación del compuesto 117-E-Ent1
A una disolución del compuesto 117-D-Ent1 (30 mg, 0,128 mmoles, 1,0 eq) en MeOH (3 mL) se añadió una disolución de NaOMe/MeOH (1 mL, 5,4 M). La mezcla se agitó a 10-38 oC durante 18 horas. La TLC (PE: EA = 1:3) mostró que la mayoría del material de partida se había consumido y se detectó un nuevo punto. Se acidificó la mezcla con HCl (1M) para generar un pH=4-5 y se diluyó con agua (20 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 117-E-Entl (40 mg) como un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 117-E-Ent2
A una disolución del compuesto 117-D-Ent2 (50 mg, 0,26 mmoles, 1,0 eq) en MeOH (3 mL) se añadió una disolución de NaOMe/MeOH (0,22 mL, 5,4M, 6,0). La mezcla se agitó a 10-38 oC durante 18 horas. La TlC (PE: EA = 1:3) mostró que la mayoría del material de partida se había consumido y se detectó un nuevo punto. Se acidificó la mezcla con HCl (1M) para generar un pH=4-5 y se diluyó con agua (20 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 117-E-Ent2 (52 mg) como un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 117-Ent1
Una mezcla del compuesto 117-E-Ent1 (40 mg, 0,128 mmoles, 1,0 eq) y DBDMH (22 mg, 0,07 mmoles, 0,6 eq) en DMF ( 6 mL) se agitó a 0 o C durante 1 hora bajo N2, Se añadió piridina (101 mg, 1,28 mmoles, 10,0 eq) a la mezcla anterior en una parte a 0 o C. Se agitó la mezcla a 60 °C durante 18 horas bajo N2, La LCMS mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. La mezcla se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa (Condición: agua (HCl al 0,05 %)-CAN, Columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um) para proporcionar 117-F-Ent1 (10 mg, pureza: 80 %) como un sólido blanco. La purificación adicional se separó por TLC preparativa (PE/EA=1:3) para proporcionar el producto deseado (5 mg, rendimiento: 12,5 %, Rt=5,526 min) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5: 8,46 (s, 1H), 3,32-3,50 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,46 (qd, J = 6 ,6 , 13,05 Hz, 1H), 2,14-2,22 (m, 1H), 2,00-2,13 (m, 1H), 1,87-2,00 (m, 1H), 1,39-1,47 (m, 3H), 1,25 (d, J = 6 , 6 Hz, 3H).
SFC: (ee: 98,1 %)
HPLC: (Pureza: 98,01 %)
LCMS: (M+H: 233,0)
Preparación del compuesto 117-Ent2
Una mezcla del compuesto 117-E-Ent2 (52 mg, 0,2 mmoles, 1,0 eq) y DBDMH (35 mg, 0,12 mmoles, 0,6 eq) en DMF (5 mL) se agitó a 0 o C durante 1 hora bajo N2, Se añadió piridina (158 mg, 2 mmoles, 10,0 eq) a la mezcla anterior en una parte a 0 °C. Se agitó la mezcla a 55 °C durante 18 horas bajo N2, La TLC (PE/ EtOAc=1:3) mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con HCl (30 mL x2, 1 M), salmuera (30 mL x 1 ), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por TLC preparativa (PE/EA=1:3) para proporcionar el producto deseado (25 mg, no puro mediante 1HRMN) como un sólido blanco. La purificación adicional se separó por HPLC preparativa (Condición: agua (HCl al 0,05 %)-CAN, Columna: Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um) para proporcionar 117-Ent2 (15 mg, rendimiento: 38,6 %, Rt = 6,101 min) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5: 8,46 (s, 1H), 3,32-3,50 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,46 (qd, J = 6 ,6 , 13,05 Hz, 1H), 2,14-2,22 (m, 1H), 2,00-2,13 (m, 1H), 1,87-2,00 (m, 1H), 1,39-1,47 (m, 3H), 1,25 (d, J = 6 , 6 Hz, 3H).
SFC: (ee: 98,0 %)
HPLC: (Pureza: 99,39 %)
LCMS: (M+H: 247,0)
Ejemplo 101: Síntesis
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000166_0002
Los compuestos 118-Ent1 y 118-Ent2 pueden prepararse de forma análoga a la que se describió para 117-Ent1 y 117-Ent2.
Procedimiento para la síntesis de 118-A
A una mezcla del compuesto 104-C (800 mg, 3,34 mmoles, 1,0 eq) y NaH (668 mg, 16,7 mmoles, 5,0 eq) en DMF (10 mL) se añadió yoduro de etilo (2,61 g, 16,7 mmoles, 5,0 eq) en una parte a 10-25 oC. La mezcla de reacción se agitó a 10-25 oC durante 18 h. La LCMS mostró que el compuesto 104-C se había consumido por completo. Se inactivó la mezcla de reacción con NH4Cl saturado (30 mL) y se extrajo con EA (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mLx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto 118-A (800 mg, rendimiento: 85 %) como un aceite rojo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M+H: 268,3)
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 118-B-Ent1 y 118-B-Ent2:
Después que se completó la reacción de formación de isoxazol (tal como se describe en la conversión de 117-C en 117-D-Ent1 y 117-D-Ent2), la mezcla se extrajo con EA (30 mL x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 1:3) para proporcionar el producto racémico (220 mg, rendimiento: 75 %) como un aceite amarillo. El producto se purificó adicionalmente por SFC (columna: OJ (250mm*30mm, 5 um) condición: NH3H2O al 0,1 % IPA) para proporcionar el enantiómero 118-B-Ent1 (50 mg, rendimiento: 22,7 %) y el enantiómero 118-B-Ent2 (50 mg, rendimiento: 22,7 %) ambos como sólidos blancos.1
1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,10 (s, 1H), 3,34-3,43 (m, 4H), 2,88 (d, J=15,35 Hz, 1H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,42-2,55 (m, 1H), 2,07 (br d, J=4,39 Hz, 1H), 1,69-1,85 (m, 2H), 1,39 (d, J=7,02 Hz, 3H), 1,13 (t, J=7,24 Hz, 3H), 1,08 (s, 3H).
Purificación y datos espectrales para 118-Ent1
Después de que se completó la reacción, la mezcla de oxidación de DBDMH en bruto se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con HCl (30 mL x2, 1M), salmuera (30 mL x1), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa (Condición: agua (HCl al 0,05 %)-CAN, Columna: Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um) para proporcionar 118-Ent1 (10 mg, rendimiento: 20,4 %, Rt = 3,863 min) como un sólido blanco.
Espectros de 118-Ent1
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,33 (s, 1H), 3,33-3,53 (m, 4H), 2,61 (qd, J = 6,6, 12,8 Hz, 1H), 2,27 (dt, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
SFC: (ee: 98,1 %)
HPLC: (Pureza: 94,87 %)
LCMS: (M+H: 247,0)
Purificación y datos espectrales para 118-Ent2
Después de que se completó la reacción, la mezcla de oxidación de DBDMH en bruto se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con HCl (30 mL x2, 1M), salmuera (30 mL x1), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa (Condición: agua (HCl al 0,05 %)-CAN, Columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um) para proporcionar 118-Ent2 (9 mg, rendimiento: 20,1 %, Rt = 4,074 min) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8: 8,33 (s, 1H), 3,33-3,53 (m, 4H), 2,54-2,68 (m, 1H), 2,27 (dt, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 1,89-2,00 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
SFC: (ee: 98,0 %)
HPLC: (Pureza: 97,27 %)
LCMS: (M+H: 247,0)
Ejemplo 102: Método general para la síntesis de compuestos mediante acoplamiento cruzado
Figure imgf000167_0001
Un matraz de secado al horno, que se equipó con una barra de agitación magnética y se ajustó con un tabique, se cargó con 60 -H (1,0 eq.), yoduro de arilo (1,5 eq.), yoduro de cobre(I) (0,3 eq.), 1,10-fenantrolina (0,3 eq.), K3PO4 (3,0 eq.) y DMSO (0,2 M). La disolución de la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de 5 veces) y se agitó a 100 °C durante 24 horas. El análisis mediante LCMS reveló que 60 -H se había consumido por completo y un pico nuevo con una masa consistente con el producto deseado R C -1. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla corta de Celite® para retirar el catalizador, y el DMSO se retiró mediante alto vacío para proporcionar la mezcla en bruto del compuesto R C -1 , que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación de compuestos de tipo RC-2-Ent1 y RC2-Ent2
A un vial de vidrio, que se cargó con el compuesto R C -1 en bruto (1,0 eq.) en tolueno (0,1 M), se añadió DDQ (1,3 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una disolución de NaHCO3 saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. El disolvente se retiró en vacío y el residuo se purificó por HPLC y se separó por SFC quiral.
Ejemplo 103: Ejemplo específico del Ejemplo 102, síntesis de los compuestos 120-Ent1 y 120-Ent2.
Figure imgf000168_0001
Preparación del compuesto 120-A
Un matraz secado al horno, que se equipó con una barra de agitación magnética y se ajustó con un tabique, se cargó
con 60 -H (96,0 mg, 338 pmoles, 1,0 eq.), yodobenceno (103,2 mg, 506 pmoles, 1,5 eq.), yoduro de cobre(I) (19,2 mg,
102 pmoles, 0,3 eq.), 1,10-fenantrolina (18,2 mg, 102 pmoles, 0,3 eq.), K3PO4 (214,8 mg, 1.012 pmoles, 3,0 eq.) y
DMSO (1,6 mL, 0,2 M). La disolución de la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente
se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de 5 veces) y se agitó a 100 °C durante 24 horas.
El análisis mediante LCMS reveló que 60 -H se había consumido por completo y un pico nuevo con una masa
consistente con el producto deseado 120-A . La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla corta de
Celite® para retirar el catalizador, y el DMSO se retiró mediante alto vacío para proporcionar la mezcla en bruto del
compuesto 120 -A que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de los compuestos 120-Entl y 120-Ent2
A un vial de vidrio, que se cargó con 120 -A en bruto (100 mg, 212 pmoles, 1,0 eq.) en tolueno (2,2 mL, 0,1 M), se
añadió DDQ (62,6 mg, 276 pmoles, 1,3 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 125 °C durante 2 horas. Después de
enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una disolución de
NaHCO3 saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces) y las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre MgSO4. El disolvente se retiró en vacío y el residuo se purificó por HPLC y se separó por SFC (Columna:
CHIRALPAK IA 30 x 250mm, 5 um; Condición: Metanol al 40 % con d Ea al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100
mL/min; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi) para proporcionar 120 -E n tl (15,3 mg, Rt = 2,070 min) y 120 -E n t2 (13,7 mg, Rt
= 3,250 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 120-Ent1
HPLC: (Pureza: 98,7 %)
LCMS: (M+H: 357,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,22 (d, J=6,1 Hz, 3 H), 1,85 - 1,90 (m, 1 H), 2,0 - 2,04 (m, 1 H), 2,50 -2.57 (m, 1 H), 2,61 - 2,67 (m, 1 H), 3,88 - 3,91 (m, 2 H), 7,33 - 7,51 (m, 10 H), 8,44 (s, 1 H)
Datos para 120-Ent2
HPLC: (Pureza: 99,1 %)
LCMS: (M+H: 357,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,22 (d, J=6,1 Hz, 3 H), 1,86 - 1,89 (m, 1 H), 2,0 - 2,03 (m, 1 H), 2,50 -2.57 (m, 1 H), 2,61 - 2,67 (m, 1 H), 3,88 - 3,91 (m, 2 H), 7,33 - 7,51 (m, 10 H), 8,44 (s, 1 H)
Figure imgf000169_0001
Purificación por SCF: (Columna: CHIRALPAK IA 30 x 250mm, 5 um; Condición: Etanol al 45 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi) para proporcionar 121 -E n t1 (9,7 mg, Rt = 2,926 min) y 121 -E n t2 (9,9 mg, Rt = 4,069). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 121-Ent1
HPLC: (Pureza: 98,8 %)
LCMS: (M: 358,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,87 - 1,94 (m, 1 H), 2,20 - 2,23 (m, 1 H), 2,54 - 2,60 (m, 1 H), 2,63 - 2,69 (m, 1 H), 4,16 - 4,20 (m, 1 H), 4,35 - 4,38 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 10,0, 2 H), 7,43 - 7,47 (m, 3 H), 8,37 (s, 1H), 8,40 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,75 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 9,17 (s, 1 H)
Datos para 121-Ent2
HPLC: (Pureza: 99,7 %)
LCMS: (M: 358,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,87 - 1,94 (m, 1 H), 2,19 - 2,22 (m, 1 H), 2,54 - 2,60 (m, 1 H), 2,59 - 2,69 (m, 1 H), 4,15 - 4,20 (m, 1 H), 4,34 - 4,37 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 10,0, 2 H), 7,43 - 7,47 (m, 3 H), 8,37 (s, 1H), 8,39 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,75 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 9,17 (s, 1 H)
Ejemplo 105: Síntesis de los compuestos 122-Ent1 y 122-Ent2
Figure imgf000169_0002
Los compuestos 122-Entl y 122-Ent2 pueden prepararse según el Ejemplo 102.
SFC (Columna: CHIRALPAK OX-H 30 x 250mm, 5 um; Condición: 2-propanol al 35 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR 120 bar; m Bp R 40 psi) para proporcionar 122 -E n t1 (14,1 mg, Rt = 2,324 min) y 122 -E n t2 (14,8 mg, Rt = 2,830). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 122-Ent1
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M: 374,1)
SFC: (ee: 98,02 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,21 (d, J=6,7 Hz, 3 H), 1,83 - 1,90 (m, 1 H), 2,0 - 2,04 (m, 1 H), 2,49 -2.56 (m, 1 H), 2,60 - 2,65 (m, 1 H) 3,85 - 3,88 (m, 2 H) 7,15 - 7,19 (m, 2 H) 7,30 - 7,34 (m, 4 H), 7,41 - 7,49 (m, 3 H), 8.42 (s, 1 H)
Datos para 122-Ent2
HPLC: (Pureza: 99,3 %)
LCMS: (M+H: 374,1)
SFC: (ee: 99,6 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,21 (d, J=6,7 Hz, 3 H), 1,85 - 1,90 (m, 1 H), 2,0 - 2,04 (m, 1 H), 2,51 -2.56 (m, 1 H), 2,60 - 2,65 (m, 1 H) 3,85 - 3,88 (m, 2 H) 7,15 - 7,19 (m, 2 H) 7,30 - 7,34 (m, 4 H), 7,41 - 7,49 (m, 3 H), 8.42 (s, 1 H)
Figure imgf000170_0001
SFC (Columna: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; Condición: Metanol al 25 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi) para proporcionar 123 -E n t1 (26,1 mg, Rt = 2,354 min) y 123 -E n t2 (25,4 mg, Rt = 2,941 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 123-Ent1
HPLC: (Pureza: 98,5 %)
LCMS: (M+H: 387,2)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,21 (d, J = 6,71 Hz, 3 H), 1,85 - 1,88 (m, 1 H), 1,98 - 2,02 (m, 1 H), 2.50 - 2,55 (m, 1 H), 2,59 - 2,65 (m, 1 H), 3,84 - 3,87 (m, 2H), 3,84 (s, 3 H), 6,97 - 7,0 (m, 2 H), 7,25 - 7,26 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 7,32 Hz, 2 H), 7,40 - 7,48 (m, 3 H) 8,44 (s, 1 H)
Datos para 123-Ent2
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H: 387,2)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,21 (d, J = 6,71 Hz, 3 H), 1,83 - 1,88 (m, 1 H), 1,98 - 2,02 (m, 1 H), 2.50 - 2,55 (m, 1 H), 2,59 - 2,65 (m, 1 H), 3,84 - 3,87 (m, 2H), 3,84 (s, 3 H), 6,97 - 7,0 (m, 2 H), 7,24 - 7,26 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 7,32 Hz, 2 H), 7,40 - 7,48 (m, 3 H) 8,44 (s, 1 H)
Ejemplo 107: Procedimiento para la síntesis de 124-C
Figure imgf000171_0001
Un matraz secado al horno, que se equipó con una barra de agitación magnética y se ajustó con un tabique, se cargó con 105 -A (2,6 g, 6,3 mmoles, 1,0 eq.), formiato de etilo (10,1 mL, 125,8 mmoles, 20,0 eq.), metóxido de sodio (disolución madre 4,4 M en MeOH, 5,7 mL, 25,2 mmoles, 4,0 eq.) y tolueno (50,0 mL, 0,12 M). Se agitó la disolución de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. El análisis por LCMS reveló que 105-A se había consumido por completo y un pico nuevo con una masa consistente con el producto deseado 124-A . La mezcla de reacción se inactivó con agua y se acidificó hasta pH ~5 con una disolución de HCl (1N). Se añadió EtOAc a la disolución acuosa y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Se eliminó el disolvente en vacío para proporcionar el compuesto 124 -B en bruto (2,5 g, rendimiento del 88,4 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M+1: 448,2)
Procedimiento para la síntesis de 124-B
A una disolución de 124-A en bruto (2,55 g, 5,7 mmoles, 1,0 eq.) en etanol/agua (27 mL/1,4 mL, 95:5, 0,2 M) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (7,9 g, 113,4 mmoles, 20,0 eq.). La disolución se calentó a reflujo durante 2 horas. El análisis por LCMS reveló que 124-A se había consumido por completo y un pico nuevo con una masa consistente con el producto deseado 124-B . El disolvente se retiró y el residuo se disolvió luego en una disolución de NAHCO3 (saturado). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (30 mL, 3 veces) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y luego se secaron sobre MgSO4. Se eliminó el disolvente en vacío para proporcionar el compuesto 124 -B en bruto (2,2 g, rendimiento del 87,3 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M+1: 445,2)
Procedimiento para la síntesis de 124-C
El compuesto 124 -B (2,5 g, 5,6 mmoles, 1,0 eq.) se disolvió en TFA (21,3 mL, 277,7 mmoles, 50,0 eq.), y la mezcla de reacción se calentó hasta 85 °C durante 16 horas. El análisis por LCMS reveló que 124 -B se había consumido por completo y un pico nuevo con una masa consistente con el producto deseado 124-C . El disolvente se retiró en vacío y el residuo morado se recogió en una cantidad mínima de cloroformo y luego se sometió a cromatografía de columna (EtOAc del 35 % al 55 % al 90 % en Heptano) para proporcionar 124 -C (1,2 g, rendimiento del 75,4 %) como un sólido marrón. LCMS: (M: 294,1)
1H RMN (500 MHz, METANOL-Ó4) ó ppm 0,86 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 16,48 Hz, 1 H), 3,88 (d, J = 16,48, 2 H), 4,16 (dd, J = 18,62, 3,97 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 18,92, 2,44 Hz, 1 H), 6,29 - 6,31 (m, 1 H), 7,19 - 7,22 (m, 1 H), 7,23 - 7,30 (m, 4 H), 8,40 (s, 1 H)
Ejemplo 108: Procedimiento general para la síntesis de compuestos mediante acoplamiento cruzado.
Figure imgf000171_0002
Un matraz secado al horno, que se equipó con una barra de agitación magnética y se ajustó con un tabique, se cargó con 124 -C (1,0 eq.), yoduro de arilo (1,5 eq.), yoduro de cobre(I) (0,3 eq.), 1,10-fenantrolina (0,3 eq.), K3PO4 (3.0 eq.) y DMSO (0,2 M). La disolución de la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de 5 veces) y se agitó a 100 °C durante 24 horas. El análisis por LCMS reveló que 124-C se había consumido por completo y un pico nuevo con una masa consistente con el producto deseado R C -3. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla corta de Celite® para retirar el catalizador, y el DMSO se retiró mediante alto vacío para proporcionar la mezcla en bruto del compuesto R C -3 que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
A un vial de vidrio, que se cargó con R C -3 en bruto (1,0 eq.) en tolueno (0,1 M), se añadió DDQ (1,3 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 125 °C durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una disolución de NaHCO3 saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. El disolvente se retiró en vacío y el residuo se purificó por HPLC y se separó por SFC quiral.
Ejemplo 109: Ejemplo específico del Ejemplo 108; síntesis de los compuestos 124-Ent1 y 124-Ent2
Figure imgf000172_0001
Un matraz secado al horno, que se equipó con una barra de agitación magnética y se ajustó con un tabique, se cargó con 124 -C (100,0 mg, 340 pmoles, 1,0 eq.), 2-yodopirimidina (105,0 mg, 510 pmoles, 1,5 eq.), yoduro de cobre(I) (19,4 mg, 102 pmoles, 0,3 eq.), 1,10-fenantrolina (18,4 mg, 102 pmoles, 0,3 eq.), K3PO4 (216,4 mg, 1.020 pmoles, 3,0 eq.) y DMSO (1,7 mL, 0,2 M). La disolución de la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de 5 veces) y se agitó a 100 °C durante 24 horas. El análisis por LCMS reveló que 124 -C se había consumido por completo y un pico nuevo con una masa consistente con el producto deseado 124-D . La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla corta de Celite® para retirar el catalizador, y el DMSO se retiró mediante alto vacío para proporcionar la mezcla en bruto del compuesto 124 -D que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de los compuestos 124-Entl y 124-Ent2
A un vial de vidrio, que se cargó con R C -1 bruto (100 mg, 279 pmoles, 1,0 eq.) en Tolueno (2,8 mL, 0,1 M), se añadió DDQ (82,2 mg, 362 pmoles, 1,3 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 125 °C durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una disolución de NaHCO3 saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. El disolvente se retiró en vacío y el residuo se purificó por HPLC y se separó por SFC (Columna: CHIRALPAK IA 30 x 250mm, 5 um; Condición: Metanol al 40 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi) para proporcionar 124 -E n tl (15,3 mg, Rt = 2,070 min) y 124 -E n t2 (13,7 mg, Rt = 3,250 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 124-Ent1
HPLC: (Pureza: 97,3 %)
LCMS: (M+H: 371,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,06 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 4,44 (dd, J = 18,01, 2,14 Hz, 1 H), 4,79 -4.84 (m, 1 H), 6,40 (dd, J = 6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 4,88 Hz, 1 H), 7,33 - 7,37 (m, 1 H), 7,38 - 7,42 (m, 2 H), 7.45 - 7,47 (m, 2 H), 8,71 (d, J = 4,88 Hz, 2 H), 8,74 (s, 1 H)
Datos para 124-Ent2
HPLC: (Pureza: 98,4 %)
LCMS: (M+H: 371,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,05 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 4,44 (dd, J = 18,01, 2,14 Hz, 1 H), 4,79 -4.84 (m, 1 H), 6,41 (dd, J = 6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 4,88 Hz, 1 H), 7,32 - 7,37 (m, 2 H), 7,38 - 7,42 (m, 2 H), 7.45 - 7,47 (m, 2 H), 8,71 (d, J = 4,88 Hz, 2 H), 8,74 (s, 1 H)
Figure imgf000173_0001
SFC (Columna: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; Condición: Etanol al 40 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi) para proporcionar 125 -E n t1 (5,3 mg, Rt = 2,109 min) y 125 -E n t2 (5,0 mg, Rt = 2,583 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 125-Ent1
HPLC: (Pureza: 96,4 %)
LCMS: (M+H: 370,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,13 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 4,42 - 4,46 (m, 2 H), 6,43 - 6,48 (m, 1 H), 7,41 - 7,47 (m, 5 H), 7,87 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,58 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 6,71 Hz, 2 H)
Datos para 125-Ent2
HPLC: (Pureza: 98,1 %)
LCMS: (M+H: 370,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,13 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 4,44 - 4,46 (m, 2 H), 6,43 - 6,48 (m, 1 H), 7,39 - 7,47 (m, 5 H), 7,87 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,58 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 6,71 Hz, 2 H)
Figure imgf000173_0002
SFC (Columna: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; Condición: Metanol al 30 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi) para proporcionar 126 -E n t1 (1,6 mg, Rt = 2,617 min) y 126 -E n t2 (1,3 mg, Rt = 3,105 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 126-Ent1
HPLC: (Pureza: 96,4 %)
LCMS: (M+H: 370,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,04 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 4,33 - 4,37 (m, 1 H), 4,58 - 4,62 (m, 1 H), 6.40 (d, J = 4,88 Hz, 1 H), 7,33 - 7,49 (m, 5 H), 7,70 - 7,73 (m, 1 H), 8,19 (d, J = 8,55 Hz, 1 H), 8,6 (m, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,79 (br s, 1 H)
Datos para 126-Ent2
HPLC: (Pureza: 98,1 %)
LCMS: (M+H: 370,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,04 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 4,32 - 4,36 (m, 1 H), 4,57 - 4,61 (m, 1 H), 6.41 (d, J = 4,88 Hz, 1 H), 7,33 - 7,49 (m, 5 H), 7,70 - 7,73 (m, 1 H), 8,19 (d, J = 8,55 Hz, 1 H), 8,6 (m, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,79 (br s, 1 H)
Figure imgf000174_0001
SFC (Columna: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; Condición: Etanol al 40 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi) para proporcionar 127 -E n t1 (11,5 mg, Rt = 2,164 min) y 127 -E n t2 (10,7 mg, Rt = 3,485 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 127-Ent1
HPLC: (Pureza: 97,1 %)
LCMS: (M+H: 370,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,04 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 4,60 (d, J = 3,66 Hz, 2 H), 6,40 (t, J = 3,97 Hz, 1 H) 7,31 - 7,37 (m, 2 H) 7,39 - 7,45 (m, 4 H), 7,66 (d, J = 7,94 Hz, 1 H), 7,87 - 7,90 (m, 1 H), 8,53 (dd, J = 5,49, 1.22 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H)
Datos para 127-Ent2
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H: 370,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,04 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 4,60 (d, J = 3,66 Hz, 2 H), 6,40 (t, J = 3,97 Hz, 1 H) 7,31 - 7,37 (m, 2 H) 7,39 - 7,46 (m, 4 H), 7,66 (d, J = 7,94 Hz, 1 H), 7,87 - 7,90 (m, 1 H), 8,53 (dd, J = 5,49, 1.22 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H)
Ejemplo 113: Síntesis de los compuestos 128-Ent1 y 128-Ent2
Figure imgf000175_0001
SFC (Columna: CHIRALPAK IG 30 x 250 mm, 5 um; Condición: 2-propanol al 35 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR 120 bar; MBPR 60 psi) para proporcionar 128 -E n tl (15,1 mg, Rt = 3,152 min) y 128 -E n t2 (5,3 mg, Rt = 3,495 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 128-Entl
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H: 370,1)
SFC: (ee: 98,3 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,10 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 4,29 - 4,33 (m, 1 H), 5,01 - 5,06 (m, 1 H), 6.45 (dd, J = 6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,36 - 7,47 (m, 5 H), 8,24 (dd, J = 6,10, 1,22 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H)
Datos para 128-Ent2
HPLC: (Pureza: 98,1 %)
LCMS: (M+H: 370,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,10 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 4,29 - 4,33 (m, 1 H), 5,01 - 5,06 (m, 1 H), 6.45 (dd, J = 6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,36 - 7,47 (m, 5 H), 8,24 (dd, J = 6,10, 1,22 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H)
Figure imgf000175_0002
SFC (Columna: CHIRALPAK IG 30 x 250 mm, 5 um; Condición: 2-propanol al 40 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 60 psi) para proporcionar 129 -E n t1 (2,2 mg, Rt = 3,724 min) y 129 -E n t2 (2,4 mg, Rt = 4,555 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 129-Ent1
HPLC: (Pureza: 99,6 %)
LCMS: (M+H: 371,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,05 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 4,40 - 4,44 (m, 1 H), 4,81 - 4,86 (m, 1 H), 6.43 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 7,34 - 7,38 (m, 1 H), 7,40 - 7,46 (m, 4 H), 8,36 - 8,39 (m, 2 H), 8,74 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H)
Datos para 129-Ent2
HPLC: (Pureza: 99,1 %)
LCMS: (M+H: 371,1)
SFC: (ee: 99,2 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,06 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 4,41 - 4,44 (m, 1 H), 4,81 - 4,86 (m, 1 H), 6.43 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 7,34 - 7,38 (m, 1 H), 7,40 - 7,46 (m, 4 H), 8,36 - 8,39 (m, 2 H), 8,74 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H)
Figure imgf000176_0001
Los compuestos 130-Entl y 130-Ent2 pueden prepararse según el Ejemplo 108.
SFC (Columna: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; Condición: 2-propanol al 40 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 60 psi) para proporcionar 130 -E n t1 (2,3 mg, Rt = 2,375 min) y 130 -E n t2 (2,4 mg, Rt = 3,193 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 130-Entl
HPLC: (Pureza: 94,6 %)
LCMS: (M+H: 371,1)
SFC: (ee: 98,4 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d 3) 6 ppm 1,06 (s, 3 H), 1,52 (s, 4 H), 4,60 - 4,70 (m, 1 H), 4,98 - 5,08 (m, 1 H), 6.45 - 6,48 (m, 1 H), 7,33 - 7,60 (m, 4 H), 8,20 - 8,27 (m, 1 H), 8,65 - 8,72 (m, 1 H), 9,04 (s, 1 H)
Datos para 130-Ent2
HPLC: (Pureza: 97,0 %)
LCMS: (M+H: 371,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,06 (s, 3 H), 1,52 (s, 4 H), 4,60 - 4,70 (m, 1 H), 4,98 - 5,08 (m, 1 H), 6.45 - 6,48 (m, 1 H), 7,33 - 7,60 (m, 4 H), 8,20 - 8,27 (m, 1 H), 8,65 - 8,72 (m, 1 H), 9,04 (s, 1 H)
Figure imgf000177_0001
SFC (Columna: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; Condición: Metanol al 15 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 20 psi) para proporcionar 131 -E n t1 (2,7 mg, Rt = 2,228 min) y 131 -E n t2 (2,6 mg, Rt = 2,858 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 131-Ent1
HPLC: (Pureza: 95,6 %)
LCMS: (M+H: 371,1)
SFC: (ee: 98,5 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,03 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 4,28 - 4,32 (m, 1 H), 4,54 (dd, J = 17,09, 1.83 Hz, 1 H), 6,39 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 7,38 - 7,42 (m, 1 H), 7,43 - 7,46 (m, 4 H), 8,69 (s, 2 H), 8,70 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H)
D a to s p a ra 131 -E n t2
HPLC: (Pureza: 98,4 %)
LCMS: (M+H: 371,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,02 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 4,28 - 4,32 (m, 1 H), 4,54 (dd, J = 17,09, 1.83 Hz, 1 H), 6,39 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 7,39 - 7,42 (m, 1 H), 7,43 - 7,46 (m, 4 H), 8,69 (s, 2 H), 8,70 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H)
Ejemplo 117: Síntesis de los compuestos 132-Ent1 y 132-Ent2
Figure imgf000177_0002
SFC (Columna: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; Condición: Etanol al 40 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 40 psi) para proporcionar 132 -E n t1 (2,0 mg, Rt = 2,515 min) y 132 -E n t2 (2,3 mg, Rt = 2,995 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 132-Ent1
HPLC: (Pureza: 98,6 %)
LCMS: (M: 370,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,10 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 4,37 (dd, J = 16,48, 6,10 Hz, 1 H), 4,47 -4.51 (m, 1 H), 6,43 (dd, J = 6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,39 - 7,47 (m, 5 H), 7,71 (dd, J = 6,10, 3,05 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9.19 (d, J = 6,10 Hz 1 H), 9,30 (s, 1 H)
Datos para 132-Ent2
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M: 370,1)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,10 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 4,37 (dd, J = 16,48, 6,10 Hz, 1 H), 4,47 -4.51 (m, 1 H), 6,43 (dd, J = 6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,39 - 7,47 (m, 5 H), 7,72 (dd, J = 6,10, 3,05 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9.19 (d, J = 6,10 Hz 1 H), 9,30 (s, 1 H)
Figure imgf000178_0001
Los compuestos 133-Entl y 133-Ent2 pueden prepararse según el Ejemplo 108.
SFC (Columna: CHIRALCEL OD-H 30 x 250 mm, 5 um; Condición: 2-propanol al 30 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; m Bp R: 60 psi) para proporcionar 133 -E n t1 (18,7 mg, Rt = 2,810 min) y 133 -E n t2 (17,9 mg, Rt = 3.,235 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 133-Entl
HPLC: (Pureza: 98,6 %)
LCMS: (M+H: 385,2)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,14 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 2,79 (s, 3 H), 4,28 (dd, J = 18,31, 1,83 Hz, 1 H), 5,06 - 5,11 (m, 1 H), 6,46 (dd, J = 6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,37 - 7,46 (m, 5 H), 8,32 (d, J = 6,71 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 6,71 Hz, 1 H)
Datos para 133-Ent2
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H: 385,2)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,14 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 2,79 (s, 3 H), 4,28 (dd, J = 18,31, 1,83 Hz, 1 H), 5,05 - 5,10 (m, 1 H), 6,47 (dd, J = 6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,37 - 7,46 (m, 5 H), 8,32 (d, J = 6,71 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 6,71 Hz, 1 H)
Figure imgf000179_0001
SFC (Columna: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; Condición: 2-propanol al 25 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 60 psi) para proporcionar 134 -E n t1 (11,6 mg, Rt = 1,642 min) y 134-E n t2 (13,6 mg, Rt = 1,773 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 134-Ent1
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H: 385,2)
SFC: (ee: 97,2 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,11 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 4,31 (dd, J = 18,31, 1,83 Hz, 1 H), 5,04 (dd, J = 18,92, 6,1 Hz, 1 H), 6,45 (dd, J = 6,1, 1,83 Hz, 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 5 H), 8,23 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H)
Datos para 134-Ent2
HPLC: (Pureza: 95,6 %)
LCMS: (M+H: 385,2)
SFC: (ee: 92,5 %)
Ejemplo 120: Síntesis de los compuestos 135-Ent1 y 135-Ent2
Figure imgf000179_0002
Los compuestos 135-Entl y 135-Ent2 pueden prepararse según el Ejemplo 108.
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,12 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 4,31 (dd, J = 18,31, 1,83 Hz, 1 H), 5,04 (dd, J = 18,92, 6,1 Hz, 1 H), 6,45 (dd, J = 6,1, 1,83 Hz, 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 5 H), 8,23 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H)
SFC (Columna: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; Condición: Etanol al 40 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 40 psi) para proporcionar 135 -E n t1 (3,3 mg, Rt = 2,029 min) y 135 -E n t2 (4,3 mg, Rt = 2,450 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 135-Entl
HPLC: (Pureza: 97,7 %)
LCMS: (M: 372,2)
SFC: (ee: 97,3 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,0 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 4,64 - 4,76 (m, 2 H), 6,41 (br s, 1 H), 7,0 (br s, 1 H), 7,29 - 7,33 (m, 1 H), 7,41 - 7,45 (m, 1 H), 7,47 - 7,50 (m, 4 H) 8,63 (s, 1 H)
Datos para 135-Ent2
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M: 372,2)
SFC: (ee: 92,5 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,0 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 4,64 - 4,76 (m, 2 H), 6,41 (br s, 1 H), 7,0 (br s, 1 H), 7,29 - 7,33 (m, 1 H), 7,41 - 7,45 (m, 1 H), 7,46 - 7,50 (m, 4 H) 8,63 (s, 1 H)
Ejemplo 121: Síntesis de los compuestos 136-Ent1 y 136-Ent2
Figure imgf000180_0001
Los compuestos 136-Entl y 136-Ent2 pueden prepararse según el Ejemplo 108.
SFC (Columna: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; Condición: Etanol al 30 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 40 psi) para proporcionar 136 -E n t1 (8,4 mg, Rt = 1,896 min) y 136 -E n t2 (8,3 mg, Rt = 2,426 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 136-Entl
HPLC: (Pureza: 95,4 %)
LCMS: (M: 372,2)
SFC: (ee: 99,3 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,0 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H), 4,27 (dd, J = 18,01, 5,19 Hz, 1 H), 4,38 - 4,42 (m, 1 H), 6,14 - 6,17 (m, 1 H), 6,35 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 7,37 - 7,42 (m, 1 H), 7,44 - 7,49 (m, 4 H), 7,53 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H)
Datos para 136-Ent2
HPLC: (Pureza: 99,6 %)
LCMS: (M: 372,2)
SFC: (ee: 98,9 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,0 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H), 4,27 (dd, J = 18,01, 5,19 Hz, 1 H), 4,38 - 4,42 (m, 1 H), 6,14 - 6,17 (m, 1 H), 6,35 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 7,37 - 7,42 (m, 1 H), 7,44 - 7,49 (m, 4 H), 7,53 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H)
Figure imgf000181_0001
SFC (Columna: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; Condición: Etanol al 40 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 40 psi) para proporcionar 137 -E n t1 (13,0 mg, Rt = 2,220 min) y 137-E n t2 (13,4 mg, Rt = 2,669 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 137-Ent1
HPLC: (Pureza: 98,9 %)
LCMS: (M+H: 373,2)
SFC: (ee: 100 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 0,92 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 4,34 (dd, J = 17,7, 5,49 Hz, 1 H), 4,50 (dd, J = 17,40, 2,14 Hz, 1 H), 6,30 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 7,31 - 7,39 (m, 5 H), 7,56 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H)
Datos para 137-Ent2
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H: 373,2)
SFC: (ee: 98,5 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 0,93 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 4,34 (dd, J = 17,7, 5,49 Hz, 1 H), 4,50 (dd, J = 17,40, 2,14 Hz, 1 H), 6,30 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 7,32 - 7,37 (m, 5 H), 7,56 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H)
Figure imgf000181_0002
SFC (Columna: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; Condición: Metanol al 25 % con DEA al 0,1 % en CO2; velocidad de flujo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 40 psi) para proporcionar 138 -E n t1 (15,4 mg, Rt = 2,046 min) y 138-E n t2 (14,8 mg, Rt = 2,409 min). No se determinó la estereoquímica absoluta.
Datos para 138-Entl
HPLC: (Pureza: 95,2 %)
LCMS: (M: 372,2)
SFC: (ee: 97,2 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,96 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 4,51 (dd, J = 18,62, 2,14 Hz, 1 H), 4,63 (dd, J = 18,62, 5,80 Hz, 1 H), 6,32 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 7,29 - 7,33 (m, 1 H), 7,35 - 7,41 (m, 4 H), 8,80 (m, 1 H)
Datos para 138-Ent2
HPLC: (Pureza: 95,6 %)
LCMS: (M: 372,2)
SFC: (ee: 95,4 %)
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,96 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 4,51 (dd, J = 18,62, 2,14 Hz, 1 H), 4,63 (dd, J = 18,62, 5,80 Hz, 1 H), 6,32 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 7,30 - 7,33 (m, 1 H), 7,35 - 7,41 (m, 4 H), 8,80 (m, 1 H)
Ejemplo 124: Síntesis del compuesto 166
Figure imgf000182_0001
Una parte sólida de hidrocloruro de hidroxilamina (1,37 g, 19,72 mmoles, 820,36 uL) se disolvió en etanol (48,00 mL) y NaHCO3 saturado (12,00 mL). La disolución se agitó hasta dejó de ser turbia. Se añadió el compuesto 166-A (Yajima, A., Mori, K. Tetrahedron Letters, 2000, 41, p. 351-354) (1,17 g, 4,64 mmoles) como un sólido. La reacción se agitó a TA durante 1,5 h, luego se diluyó con 50 mL de disolución saturada de NaHCO3 (advertencia: burbujeo) y 200 mL de acetato de etilo. La reacción se diluyó adicionalmente con 50 mL de salmuera y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con 75 mL de EtoAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener 1,36 g de 166-B en bruto que se usó sin purificación adicional.1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,77 (s, 3 H) 0,93 (s, 3 H) 1,09 (s, 3 H) 1,11 - 1,24 (m, 1 H) 1,37 (dd, J=11,60, 3,05 Hz, 1 H) 1,42 - 1,58 (m, 4 H) 1,64 - 1,80 (m, 2 H) 1,81 - 1,98 (m, 2 H) 3,12 (br dd, J=14,35, 3,36 Hz, 1 H) 3,32 (s, 1 H) 3,73 - 3,84 (m, 1 H) 3,84 - 3,95 (m, 3 H) 10,16 (s, 1 H)
Preparación de 166-C
Se añadió una parte sólida de bicarbonato de sodio (3,42 g, 40,69 mmoles) a 20 mL de agua y se agitó a TA durante 10 min. Se añadió el compuesto 166-B (1,36 g, 5,09 mmoles) en 45 mL de acetona, seguido por cloruro de tosilo (1,94 g, 10,17 mmoles) en 4,5 mL de acetona. La reacción se calentó hasta 65 °C y se agitó durante 2 horas. Se añadió una carga adicional de cloruro de tosilo (1 eq) y bicarbonato de sodio (4 eq) y la reacción se calentó nuevamente hasta 65 °C. Después de 2 h, se concentró la reacción para retirar la acetona y se diluyó con acetato de etilo. Se separaron las fases y la capa de acetato de etilo se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación en un cartucho de gel de sílice de 40 g eluido con acetona al 20-60 % en heptanos proporcionó 166-C (780,00 mg, 2,92 mmoles, rendimiento del 57,32 %) como el producto principal.
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 0,83 - 1,00 (m, 6 H) 1,44 - 1,50 (m, 3 H) 1,52 - 1,71 (m, 5 H) 1,73 - 1,83 (m, 2 H) 1,87 - 2,00 (m, 3H) 2,50 - 2,58 (m, 2 H) 3,91 - 4,04 (m, 4 H) 5,59 (br s, 1 H).
Preparación de 166-D
El compuesto 166-C (230,00 mg, 860,26 umoles) se disolvió en 4mL de THF y se trató con 2 mL de HCl 1N y se permitió que se agitara durante la noche. La reacción se diluyó con 20 mL de salmuera y 60 mL de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 20 mL de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido blanco (180 mg).
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,06 (s, 3 H) 1,17 (s, 3 H) 1,60 - 1,66 (m, 4 H) 1,77 - 2,09 (m, 6 H) 2,39 (dt, J=15,26, 3,97 Hz, 1 H) 2,56 - 2,65 (m, 2 H) 2,70 (td, J=14,80, 5,19 Hz, 1 H) 5,67 (br s, 1 H)
Preparación de 166-E:
El compuesto 166-D (180,00 mg, 806,05 umoles) y formiato de etilo (1,19 g, 16,12 mmoles, 1,30 mL) se combinaron y se trataron con metóxido de sodio (4,3 M, 749,81 uL) y se permitió que se agitara durante la noche. La reacción se inactivó mediante la adición de 3,2 mL de HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un sólido ceroso. El sólido se disolvió en 4 mL de etanol y 1 mL de agua y se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (180,83 mg, 2,60 mmoles, 108,28 uL) y se agitó durante la noche. La reacción se concentró para retirar el etanol. La reacción se diluyó adicionalmente con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 166-E (215,00 mg, 865,82 umoles, rendimiento del 99,82 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,40 (s, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 2,54 - 2,69 (m, 2 H) 2,27 - 2,48 (m, 2 H) 1,96 - 2,07 (m, 1 H) 1,79 - 1,95 (m, 2 H) 1,63 - 1,76 (m, 1 H) 1,37 - 1,52 (m, 2 H) 1,30 (s, 3 H) 1,20 (s, 3 H) 1,14 - 1,17 (m, 3 H).
Preparación de 166-F:
El compuesto 166-E (215,00 mg, 865,82 umoles) se disolvió en 5 mL de metanol y se trató con metóxido de sodio (4,3 M, 805,41 uL). Se observó que el color de la reacción cambió de rojo, luego verde, luego amarillo. Después de 3 días, la reacción se inactivó mediante la adición de 3,5 mL de HCl 1N y se concentró para retirar el metanol. La fase orgánica se dividió entre acetato de etilo y salmuera. Se separaron las capas y se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se llevó a la siguiente etapa.
Preparación de 166:
El compuesto 166-F en bruto (215,00 mg, 865,82 umoles) en 10 mL de benceno se calentó a reflujo con DDQ (216,20 mg, 952,40 umoles). Después de 2 h, la reacción se enfrió hasta TA, se filtró a través de Celite™ y se lavó con 10 mL de benceno. El filtrado se concentró y se depositó en gel de sílice (1,2 g). Se purificó por cromatografía en columna tres veces - dos veces usando acetona al 30-50 % en heptano en una columna de 12 g, la purificación final usando acetato de etilo al 90-100 % en heptano en una columna de gel de sílice de 4 g. Se aisló 166 (56,00 mg, 227,37 umoles, rendimiento del 26,26 %, pureza del 100 %) como un sólido amarillo anaranjado.
Pureza por HPLC: >99 %
LCMS: (M+H) 247,1
ee: desconocido
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó ppm 0,96 - 1,02 (m, 3 H) 1,18 (s, 3 H) 1,39 - 1,52 (m, 1 H) 1,54 - 1,60 (m, 3 H) 1,76 -1,96 (m, 3 H) 2,12 - 2,21(m, 1 H) 2,31 (br s, 1 H) 2,57 (ddd, J=15,11, 12,97, 1,83 Hz, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,80 (s, 1 H).
Ejemplo 125: Síntesis del compuesto 167
Figure imgf000184_0001
A una suspensión de hidruro de sodio, dispersión al 60 % en aceite mineral (44,00 mg, 1,10 mmoles) en THF (1,1 mL) se añadió 166-C (268,00 mg, 1,00 mmol) en 4 mL de THF. Se permitió que la reacción se agitara a TA durante 1 h. Se añadió yodometano (177,43 mg, 1,25 mmoles, 77,82 uL) y se permitió que la reacción se agitara durante la noche. Se inactivó la reacción mediante la adición de una disolución saturada de NH4Cl, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La mezcla de reacción en bruto se depositó en 1,5 g de gel de sílice y eluyó en una columna de gel de sílice de 12 g con acetona al 30-50 % en heptanos para obtener 167-A como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 0,95 (s, 3 H) 1,05 (s, 3 H) 1,37 (s, 3 H) 1,52 (dt, d=13,73, 4,12 Hz, 1 H) 1,66 - 1,85 (m, 5 H) 1,87 - 2,06 (m, 2 H) 2,21 - 2,29 (m, 1 H) 2,47 - 2,66 (m, 2 H) 2,82 (s, 3 H) 3,80 - 4,04 (m, 4 H). Preparación de 167-B
El compuesto 167-A (225,00 mg, 799,60 umoles) se disolvió en 4 mL de THF y se trató con 2 mL de HCl 1N y se permitió que se agitara durante la noche. La reacción se diluyó con 20 mL de salmuera y 60 mL de EtOAc y las capas se separaron. Se extrajo la capa acuosa con 20 mL de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido cristalino blanco denominado 167-B (190,00 mg, 800,54 umoles, rendimiento del 100,12 %).1
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 2,92 (s, 3 H) 2,69 - 2,78 (m, 1 H) 2,58 - 2,65 (m, 1 H) 2,47 - 2,57 (m, 1 H) 2,33 - 2,44 (m, 1 H) 2,08 - 2,28 (m, 3 H) 1,73 - 1,94 (m, 4 H) 1,54 (s, 3 H) 1,19 (s, 3 H) 1,14 (s, 3 H).
Preparación de 167-C:
El compuesto 167-B (180,00 mg, 758,41 umoles) y formiato de etilo (1,12 g, 15,17 mmoles, 1,22 mL) se combinaron y se trataron con metóxido de sodio (4,3 M, 705,49 uL) y se permitió que se agitara durante la noche. La reacción se inactivó mediante la adición de 3,2 mL de HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite amarillo (200,00 mg, 753,72 umoles) se disolvió en 4 mL de etanol y 1 mL de agua. A esta disolución se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (157,13 mg, 2,26 mmoles, 94,09 uL) y se agitó durante la noche. Se concentró la reacción para retirar el etanol y luego se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 167-C como un sólido blanco.
LCMS (M+H) = 263,1
Preparación de 167-D
El compuesto 167-C (200,00 mg, 762,34 umoles) se disolvió en 5 mL de metanol y se trató con metóxido de sodio (4,3 M, 709,15 uL) y se permitió que se agitara a TA. Después de 3 días, la reacción se inactivó mediante la adición de 3,5 mL de HCl 1N y se concentró para retirar el metanol. La fase orgánica se dividió entre acetato de etilo y salmuera. Se separaron las capas y se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto (167-D) se llevó a la siguiente etapa.
LCMS (M+H) = 263,1
Preparación de 167
El compuesto en bruto 167-D (140,00 mg, 533,64 umoles) se disolvió en 6 mL de benceno anhidro y se trató con DDQ y se calentó a reflujo durante 1h. La reacción se concentró y se purificó mediante dos columnas de gel de sílice usando acetona al 35 % en heptano para obtener 167 (58,00 mg, 222,79 umoles, rendimiento del 41,75 %, pureza del 100 %).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó ppm 0,97 (s, 3 H) 1,17 (s, 3 H) 1,31 - 1,47 (m, 1 H) 1,71 (s, 3 H) 1,82 - 2,00 (m, 3 H) 2,13 - 2,23 (m, 1 H) 2,42 (dd, J=15,57, 4,58 Hz, 1 H) 2,78 - 2,97 (m, 4 H) 8,17 (s, 1 H).
LCMS (M+H) = 261,1
Ee: desconocido
Pureza por HPLC >99 %
Los Ejemplos 126 a 132 se eliminan intencionadamente.
Ejemplo 133: Síntesis del compuesto 149
Figure imgf000185_0001
139 149
A una disolución del compuesto 139 (107,90 mg, 343,39 umoles) en DMF (936,42 mg, 12,81 mmoles, 996,19 uL) se añadió metanosulfinato de sodio (157,76 mg, 1,55 mmoles) y yoduro de cobre(I) (98,10 mg, 515,09 umoles, 17,46 uL). La mezcla de reacción se desgasificó bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 135 °C durante la noche. Se añadió EtOAc, luego se lavó con NaHCO3(ac), H2O, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (C-18) para producir el compuesto 149 (18,1 mg, rendimiento del 17 %) como un polvo sólido blanquecino.
LCMS: ESI-MS (M+H)+: 314,1
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó 7,74-7,81 (m, 1H), 4,89-4,95 (m, 0,36H), 4,70 (dd, J=1,83, 12,21 Hz, 0,52H), 4,06 (td, J=2,14, 13,43 Hz, 0,54H), 3,74 (dd, J=1,83, 12,82 Hz, 0,36H), 3,20 (d, J=3,66 Hz, 3H), 3,13-3,19 (m, 0,44H), 3,09-3,13 (m, 0,66H), 2,54 (d, J=12,21 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,94 (br s, 1H), 1,64-1,82 (m, 2H), 1,25 (s, 4H), 1,20-1,22 (m, 2H), 1,14 (s, 3H)
Eje
Figure imgf000185_0002
Figure imgf000185_0003
A una disolución de 3-(metilamino)propanoato de etilo (10,00 g, 76,24 mmoles), ácido 2-bromo-3-fenil-propanoico (17,46 g, 76,24 mmoles), y DMAP (931,39 mg, 7,62 mmoles) en DCM (381,20 mL) se añadió DIC (10,58 g, 83,86 mmoles, 12,90 mL) a 0 °C. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Luego, la mezcla se inactivó tras la adición de agua. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa 2x con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, luego se purificaron por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5-40 %/heptano) para proporcionar 7,14 g (rendimiento del 27 %) de 150-A como una mezcla aparente de rotámeros de amida.
1HRMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 7,36-7,28 (m, 3H), 7,27-7,20 (m, 2H), 4,87-4,80 (m, 1H, rotámero menor), 4,56 (dd, J=6,7, 8,5 Hz, 1H, rotámero principal), 4,15-4,06 (m, 2H), 3,76 (td, J=7,4, 15,1 Hz, 1H, rotámero menor), 3,64-3,53 (m, 2H), 3,36 (ddd, J=5,5, 7,3, 15,3 Hz, 1H, rotámero menor), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,00 (s, 3H, rotámero principal), 2,92 (s, 3H, rotámero menor), 2,59-2,49 (m, 2H), 2,43-2,32 (m, 1H, rotámero menor), 1,34-1,15 (m, 3H, rotámero principal), 0,89 (t, J=7,0 Hz, 3H, rotámero menor).
Procedimiento para la preparación del compuesto 150-B
Se añadió THF (30,62 mL) a un matraz secado al horno bajo nitrógeno. La disolución se calentó hasta 60 °C y se añadió una disolución de 150-A (6,55 g, 19,14 mmoles) en THF (45,94 mL) simultáneamente con una disolución 2M de terc-butil(cloro)magnesio (23,93 mL) en éter etílico.
Luego, la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con una disolución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5-50 %/heptano) para obtener 1,96 g (rendimiento del 47 %) de 150-B como un sólido blanco que apareció como una mezcla de tautómeros por 1H RMN.
1HRMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 7,31-7,18 (m, 5H), 3,74 (s, 1H, tautómero menor), 3,48-3,28 (m, 4H, tautómeros principal y menor), 3,02 (s, 3H, tautómero principal), 2,99 (s, 3H, tautómero menor), 2,98-2,90 (m, 1H, tautómeros principal y menor), 2,78 (d, J=4,9 Hz, 1H, tautómero menor), 2,62-2,37 (m, 2H, tautómeros principal y menor).
Procedimiento para la preparación del compuesto 150-C
A una disolución de 150-B (1,96 g, 9,02 mmoles) en acetonitrilo (18,04 mL) se añadió trietilamina (2,50 mL, 18,04 mmoles) y etil vinil cetona (1,07 mL, 10,82 mmoles). La mezcla se calentó hasta 75 °C durante la noche y luego se concentró. Luego, el residuo se disolvió en MeOH (45 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se añadió NaOMe (4,37 M, 2,48 mL). Luego, la mezcla se agitó durante 15 horas momento en el que se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Luego, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5-60 %/Heptano) para proporcionar 150-C como un aceite rojo (750 mg, rendimiento del 29 %). 1HRMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 7,26-7,22 (m, 3H), 7,10-7,03 (m, 2H), 3,45 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,19 (ddd, J=4,3, 11,0, 12,2 Hz, 1H), 3,01 (br d, J=13,4 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,71-2,57 (m, 2H), 2,55­ 2,48 (m, 2H), 2,04 (dt, J=5,5, 13,4 Hz, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,69-1,62 (m, 1H).
Procedimiento para la preparación del compuesto 150-D
A una disolución de 150-C (750,00 mg, 2,65 mmoles) en THF (16,56 mL) se añadió terc-butóxido de potasio (1 M en THF, 3,18 mL) lentamente a 0 °C. La disolución resultante se agitó a 0 °C durante 60 minutos. Luego, se añadió yodometano (376,14 mg, 2,65 mmoles, 165 uL) y la suspensión se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante la noche. La mezcla se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio saturado acuoso y se diluyó con EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. Luego, el material se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5-50 %/heptanos) para obtener 441,5 mg (rendimiento del 56 %) de 150-D.
1HRMN (500 MHz, CDCta) ó ppm 7,23-7,19 (m, 3H), 7,06-7,01 (m, 2H), 5,69 (dd, J=1,8, 5,5 Hz, 1H), 3,18 (dd, J=5,5, 17,1 Hz, 1H), 3,00 (d, J=12,8 Hz, 1H), 2,72-2,68 (m, 4H), 2,66-2,48 (m, 4H), 2,24 (dd, J=1,5, 17,4 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
Procedimiento para la preparación del compuesto 150-E
Se disolvió 150-D (440,14 mg, 1,48 mmoles) en formiato de etilo (2,38 mL, 29,60 mmoles) y se trató con metóxido de sodio (4,37 M en metanol, 1,35 mL). La mezcla se diluyó con tolueno (21,14 mL) y se agitó durante 16 h. Luego, se añadió agua seguida por HCl 1M para ajustar el pH a ~5. Luego, la mezcla se concentró para retirar el metanol antes de que se añadiera luego acetato de etilo y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se usó luego en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: (M+H = 326,1). A una disolución de 8a-bencil-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,8aoctahidroisoquinolina-7-carbaldehido (482 mg, 1,48 mmoles) en etanol (6,87 mL) y agua (0,53 mL) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (1,03 g, 14,80 mmoles). La disolución se agitó a reflujo durante 2 horas. Se retiró el disolvente para proporcionar un sólido. Luego, se disolvió el sólido en bicarbonato de sodio saturado acuoso y acetato de etilo. Luego, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El 150-E en bruto se usó luego en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M+H = 323,2)
Procedimiento para la preparación del compuesto 150-F
A una disolución de 150-E (477 mg, 1,48 mmoles) en éter (14,8 mL) bajo nitrógeno se añadió metóxido de sodio (4,37 M en metanol, 1,69 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 4 horas luego se diluyó con EtOAc, luego se lavó con una disolución de HCl al 5 % (2x), luego se lavó con agua y salmuera antes de secarla sobre sulfato de sodio, luego se filtró y se concentró. El 150-F en bruto obtenido se usó en la siguiente etapa en la secuencia sin purificación adicional.
LCMS: (M+H = 323,1)
Procedimiento para la preparación de los compuestos 150-Ent1 y 150-Ent2
El compuesto 150-F (477 mg, 1,48 mmoles) se disolvió en DMF (12,9 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió 1,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (254 mg, 888 umoles) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a esta temperatura. Luego, se añadió piridina (2,00 mL) y la mezcla se calentó hasta 60 °C durante 4 horas. Luego, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. Luego, el material se purificó por cromatografía en columna para obtener 254,6 mg (rendimiento del 53 %) del producto deseado. Luego, el racemato se separó por SFC (columna: CHIRALPAK IA 30x250mm, 5um; método: metanol al 25 % en CO2 (velocidad de flujo: 100 mL/min), ABp R 120 bar, MBPR 20 psi) para obtener 150-Entl (46 mg, Rt = 1,83 min) y 150-Ent2 (61,4 mg, Rt = 2,18 min) como sólidos blanquecinos.
Datos para 150-Entl
HPLC: (Pureza: 98 %)
LCMS: (M+H = 321,1)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (500 MHz, CDCls) ó ppm 8,39 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,10-7,17 (m, 2H), 5,85 (dd, J=5,80, 1,53 Hz, 1H), 3,34 (d, J=12,82 Hz, 1H), 3,21 (dd, J=17,70, 6,10 Hz, 1H), 2,97 (d, J=12,82 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,23 (dd, J=17,70, 1,83 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).
Datos para 150-Ent2
HPLC: (Pureza: 98 %)
LCMS: (M+H = 321,1)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 8,39 (s, 1 H), 7,27-7,35 (m, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,12-7,16 (m, 2 H), 5,85 (dd, J=6,10, 1,83 Hz, 1 H), 3,34 (d, J=12,82 Hz, 1 H), 3,22 (dd, J=17,70, 6,10 Hz, 1 H), 2,97 (d, J=12,82 Hz, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,23 (dd, J=18,01, 1,53 Hz, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H).
Ejemplo 135: Síntesis del compuesto 151-Entl y 151-Ent2
Figure imgf000188_0001
Los compuestos 151-Entl y 151-Ent2 pueden sintetizarse de forma análoga a la que se describió para los compuestos 70-Entl y 70-Ent2.
Procedimiento para la síntesis de 151-A:
A una disolución de 3-(metilamino)propanoato de etilo (5,1 g, 39 mmoles), ácido 2-(4-metoxifenil)acético (7,1 g, 43 mmoles) y HATU (17,4 g, 46 mmoles) en DCM (50 mL) se añadió TEA (7,8 g, 76 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con DCM (50 mL*3). La capa orgánica combinada se secó y se concentró. El residuo se purificó por columna en gel de sílice (PE: EA = 5:1) para proporcionar 151-A (9,5 g, R: 87 %) como un aceite marrón.
LCMS: (M+H = 280,1)
Procedimiento para la purificación y la separación quiral de los compuestos 151-Entl y 151-Ent2
Después de la oxidación de DDQ, la reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 10-75 %/Heptano). El producto (79,9 mg, rendimiento del 30 %) se aisló como un aceite que luego se separó por SFC (columna: Ch IrAlp Ak IC 30x250mm, 5um; método: metanol al 40 % en CO2 [velocidad de flujo: 100 mL/min], ABPR 120 bar, MBPR 40 psi) para proporcionar 151-Entl (13,3 mg, Rt = 2,74 min) y 151-Ent2 (15,9 mg, Rt = 3,55 min) como sólidos blanquecinos.
Datos para 151-Entl
HPLC: (Pureza: 95 %)
LCMS: (M+H = 337,1)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,80 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,15 (dd, J=5,5, 1,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J=18,3, 1,8 Hz, 1H), 3,92 (dd, J=18,3, 5,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
Datos para 151-Ent2
HPLC: (Pureza: 99 %)
LCMS: (M+H = 337,1)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 8,80 (s, 1 H) 7,22-7,25 (m, 2 H) 6,85-6,91 (m, 2 H) 6,15 (dd, J=5,49, 1,83 Hz, 1 H) 4,19 (dd, J=18,31, 1,83 Hz, 1 H) 3,92 (dd, J=18,31, 5,49 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 2,97 (s, 3 H) 1,44 (s, 3 H) 0,89 (s, 3 H).
Figure imgf000189_0001
Los compuestos 152-Ent2 y 152-Ent2 pueden sintetizarse de forma análoga a la que se describió para los compuestos 151-Entl y 151-Ent2, empezando con el ácido 3-fluorofenilacético.
Purificación y separación quiral de los compuestos 152-Entl y 152-Ent2
Después de completarse la reacción, la reacción de oxidación de DDQ final se filtró y se concentró. Luego, se purificó el residuo por cromatografía en columna (EtOAc al 10-75 %/heptano, columna de 12g). El producto se aisló como un aceite (126 mg, rendimiento del 20 %) que luego se separó por SFC (columna: CHIRALPAK IA 30x250mm, 5um; método: metanol al 15% en CO2 (velocidad de flujo: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 20psi) para proporcionar 152-Entl (18,1 mg, Rt = 2,24 min) y 152-Ent2 (19,5 mg, Rt = 2,79 min) como sólidos amarillos pálidos.
Datos para 152-Entl
HPLC: (Pureza: 97 %)
LCMS: (M+H = 325,2)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,76 (s, 1H), 7,37 (dt, J=5,8, 8,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=1,8, 7,9 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,20 (dd, J=2,1, 5,2 Hz, 1H), 4,24 (dd, J=1,8, 18,9 Hz, 1H), 3,96 (dd, J=4,9, 18,3 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
Datos para 152-Ent2
HPLC: (Pureza: 98 %)
LCMS: (M+H = 325,2)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (500 MHz, CDCb)ó ppm 8,76 (s, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,15 (dd, J=1,8, 7,9 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,20 (dd, J=2,1, 5,2 Hz, 1H), 4,24 (dd, J=1,8, 18,9 Hz, 1H), 3,96 (dd, J=4,3, 18,9 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
Ejemplo 137: Síntesis de los compuestos 153-Entl y 153-Ent2
Figure imgf000189_0002
Los compuestos 153-Ent2 y 153-Ent2 pueden sintetizarse de forma análoga a la que se describió para los compuestos 151-Ent1 y 151-Ent2, empezando con el ácido 4-clorofenilacético.
Purificación y separación quiral de los compuestos 153-Entl y 153-Ent2
Después de completarse la reacción, la reacción de oxidación de DDQ final se filtró y se concentró. Luego, se purificó el residuo por cromatografía en columna. El producto (331 mg, rendimiento del 59 %) se aisló como un aceite que luego se separó por SFC (columna: CHIRAl Pa K IA 30x250 mm, 5 um; Método: metanol al 40 % en CO2 (velocidad de flujo: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi) para proporcionar 153-Ent1 (69,1 mg, Rt = 1,76 min) y 153-Ent2 (65,3 mg, Rt = 2,18 min) como sólidos blancos.
Datos para 153-Entl
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H = 341,1)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (400 MHz, CDCls) ó ppm 8,76 (s, 1 H), 7,33-7,38 (m, 2 H), 7,27-7,30 (m, 2 H), 6,19 (dd, J=5,27, 2,01 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J=18,57, 2,01 Hz, 1 H), 3,95 (dd, J=18,45, 5,15 Hz, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H).
Datos para 153-Ent2
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H = 341,1)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,76 (s, 1 H), 7,33-7,39 (m, 2 H), 7,27-7,30 (m, 2 H), 6,19 (dd, J=5,27, 2,01 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J=18,57, 2,01 Hz, 1 H), 3,95 (dd, J=18,45, 5,15 Hz, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H).
Figure imgf000190_0001
Los compuestos 154-Ent2 y 154-Ent2 pueden sintetizarse de forma análoga a la que se describió para los compuestos 151-Ent1 y 151-Ent2, empezando con el ácido 4-fluorofenilacético.
Purificación y separación quiral de los compuestos 154-Entl y 154-Ent2:
Después de completarse la reacción, la reacción de oxidación de DDQ final se filtró y se concentró. Luego, se purificó el residuo por cromatografía en columna para obtener 232 mg (rendimiento del 41 %) del producto deseado como un aceite que se separó luego por SFC (Columna: CHIRALPAK IC 30x250mm, 5um; método: metanol al 30 % en CO2 (velocidad de flujo: 100 mL/min), ABPR 120 bar, MBPR 40 psi) para obtener 154-Ent1 (35,2 mg, Rt = 2,47 min) y 154-Ent2 (36,1 mg, Rt = 3,00 min) como sólidos blanquecinos.
Datos para 154-Entl
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H = 325,1)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,78 (s, 1 H), 7,28-7,36 (m, 2 H), 7,04-7,10 (m, 2 H), 6,15-6,23 (m, 1 H), 4,20 (dd, J=18,92, 2,44 Hz, 1 H), 3,95 (dd, J=18,31, 5,49 Hz, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H).
Datos para 154-Ent2
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H = 325,1)
SFC: (ee: 100 %)
1HRMN (500 MHz, CDCla) 5 ppm 8,78 (s, 1 H), 7,30-7,34 (m, 2 H), 7,05-7,10 (m, 2 H), 6,18 (dd, J=5,19, 2,14 Hz, 1 H), 4,20 (dd, J=18,31, 2,44 Hz, 1 H), 3,95 (dd, J=18,31, 5,49 Hz, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H).
Ejemplo 139: Síntesis del compuesto 155-Entl
Figure imgf000191_0001
El compuesto 12-Ent1 (80,00 mg, 307,30 umoles) se disolvió en una disolución de etanol (2,00 mL) y agua (500,00 uL) Se añadió catalizador hidruro (ácido dimetilfosfinoso-kP)[hidrógeno bis(dimetilfosfinito-kP)]platino(N) de Ghaffar-Parkins (39,57 mg, 92,19 umoles) y la reacción se calentó hasta 80 °C durante 18 h. La reacción se filtró y el filtrado se lavó con 10 ml de metanol. El disolvente se retiró en vacío. La purificación por cromatografía en columna con MeOH al 0-10 % en CH2Cl2 proporcionó el compuesto deseado 155-Entl con un rendimiento del 65 %.
LCMS: ESI-MS (M+H)+: 279,2.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,45 (br d, J=10,54 Hz, 1H), 7,95-8,14 (m, 1H), 5,71 (br s, 1H), 4,80-5,00 (m, 0,5H), 4,67 (dd, J=1,88, 12,67 Hz, 0,5H), 4,02 (td, J=2,20, 13,43 Hz, 0,5H), 3,68 (dd, J=1,76, 13,05 Hz, 0,5H), 2,96­ 3,15 (m, 1H), 2,45 (br d, J=12,55 Hz, 1H), 2,14 (d, J=15,31 Hz, 3H), 1,81-1,94 (m, 1H), 1,60-1,76 (m, 2H), 1,07-1,27 (m, 9H).
Ejemplo 140: Síntesis del compuesto 155-Ent2
Figure imgf000191_0002
El compuesto 155-Ent2 se preparó de forma análoga a la que se describió para 155-Entl.
LCMS: ESI-MS (M+H)+: 279,1
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,44 (br d, J=8,78 Hz, 1H), 7,90-8,11 (m, 1H), 7,90-8,11 (m, 1H), 5,81 (br s, 1H), 4,81-4,97 (m, 0,5H), 4,67 (dd, J=1,76, 12,55 Hz, 0,5H), 4,02 (td, J=2,13, 13,30 Hz, 0,5H), 3,68 (dd, J=1,88, 12,93 Hz, 0,5H), 2,95-3,15 (m, 1H), 2,40-2,59 (m, 1H), 2,15 (d, J=15,31 Hz, 3H), 1,83-1,96 (m, 1H), 1,60-1,76 (m, 2H), 1,07­ 1,27 (m, 9H).
Ejemplo 141: Síntesis del compuesto 156
Figure imgf000192_0001
El compuesto 139 (55,00 mg, 175,04 umoles) y yoduro de cobre(I) (40,00 mg, 210,04 umoles) se disolvieron en NMP anhidro (1,00 mL) en un vial secado con llama bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (218,57 mg, 1,14 mmoles, 144,75 uL) y le reacción se calentó hasta 80 °C durante 6 horas. El calentamiento descendió hasta 70 °C y la reacción se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción en bruto con EtOAc y se filtró. La purificación por HPLC de fase inversa: acetonitrilo al 20 % y gradiente lineal hasta acetonitrilo al 50 % durante 15 min en modificador TFA al 0,1 % (velocidad de flujo: 80 mL/min) proporcionó el compuesto deseado 156 con un rendimiento del 30 %.
LCMS: ESI-MS (M+H)+: 304,0
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 67,49 (d, J=11,04 Hz, 1H), 4,71-4,81 (m, 0,5H), 4,54 (dd, J=2,26, 12,55 Hz, 0,5H), 4,05-4,18 (m, 0,5H), 3,90 (dd, J=2,13, 13,18 Hz, 0,5H), 2,97-3,20 (m, 1H), 2,48-2,66 (m, 1H), 2,15 (d, J=16,56 Hz, 3H), 1,93-2,09 (m, 1H), 1,57-1,88 (m, 2H), 1,14-1,35 (m, 6H), 1,09 (d, J=1,51 Hz, 3H).
Los Ejemplos 142 y 143 se eliminan intencionadamente.
Ejemplo 144: Síntesis de los compuestos 159 Ent1 y 159 Ent2
Figure imgf000192_0002
Se añadió el compuesto 77-C a un vial secado con llama. Se añadieron yoduro de cobre(l) (48,59 mg, 255,14 umoles, 8,65 uL), NMP anhidro (5,00 mL) y 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (265,50 mg, 1,38 mmoles, 175,83 uL). Se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos y la reacción se selló y se calentó hasta 80 °C durante 6 horas. El calentamiento descendió hasta 70 °C y la reacción se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción en bruto con EtOAc y se filtró. La purificación por HPLC de fase inversa: acetonitrilo al 20 % y gradiente lineal hasta acetonitrilo al 50 % durante 15 min en modificador TFA al 0,1 % (velocidad de flujo: 80mL/min) separó los productos dimetilo y monometilo. La purificación adicional de cada conjunto de isómeros en una columna c HiRALPAK IG 30x250mm, 5 um (metanol al 15 % (sin modificador) en CO2 (velocidad de flujo: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi) proporcionó tres productos limpios 159-Entl y 159-Ent2.
Compuesto 159-Entl
LCMS: ESI-MS (M+H)+: 366,1.
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 68,20 (s, 1H), 7,25-7,47 (m, 3H), 7,08-7,25 (m, 2H), 3,72-3,86 (m, 1H), 3,56-3,73 (m, 2H), 3,34-3,52 (m, 1H), 2,58 (dd, J=2,51, 13,30 Hz, 1H), 2,09 (ddt, J=7,03, 12,05, 13,55 Hz, 1H), 1,90 (ddd, J=2,51, 6,46, 13,87 Hz, 1H), 1,26 (t, J=7,15 Hz, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,49 (s, 3H).
Compuesto 159-Ent2
LCMS: ESI-MS (M+H)+: 366,1.
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 6 8,20 (s, 1H), 7,29-7,45 (m, 3H), 7,10-7,26 (m, 2H), 3,73-3,83 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,32-3,49 (m, 1H), 2,58 (dd, J=2,51, 13,30 Hz, 1H), 2,09 (ddt, J=7,03, 12,05, 13,55 Hz, 1H), 1,90 (ddd, J=2,51, 6,53, 13,80 Hz, 1H), 1,26 (t, J=7,15 Hz, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,49 (s, 3H).
Ejemplo
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000193_0002
El compuesto 69-D (325,00 mg, 1,15 mmoles) y heptahidrato de cloruro de cerio(III) (428,47 mg, 1,15 mmoles, 2,88 mL) se combinaron en 11,5 mL de metanol y se enfriaron hasta -10 °C usando un baño de hielo/sal. A la reacción se añadió borohidruro de sodio (87,01 mg, 2,30 mmoles) y la reacción se dejó agitar a -10 °C. Finalmente, se calentó hasta 10 °C durante ~3 horas, se inactivó mediante la adición de agua y se agitó durante la noche. El disolvente se extrajo en vacío. La reacción se dividió entre acetato de etilo y HCl 0,1N. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas y se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró hasta obtener un sólido blanco pálido. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,00 - 1,07 (m, 3 H) 1,30 - 1,39 (m, 1 H) 1,87 (s, 3 H) 1,88 - 1,94 (m, 1 H) 2,04 (ddd, J=13,89, 5,34, 2,75 Hz, 1 H) 2,27 (td, J=13,73, 2,44 Hz, 1 H) 2,39 - 2,48 (m, 1 H) 2,54 - 2,66 (m, 1 H) 2,80 - 2,90 (m, 1 H) 2,97 (ddd, J=12,82, 6,71, 2,44 Hz, 1 H) 3,21 - 3,33 (m, 1 H) 3,53 - 3,65 (m, 1 H) 4,08 - 4,15 (m, 1 H) 7,23 - 7,27 (m, 1 H) 7,30 - 7,37 (m, 4 H).
Preparación del compuesto 161-B
A una disolución de diyodometano (183,01 mg, 683,29 umoles, 54,96 uL) en 5 mL de diclorometano a 0 °C se añadió dietilcinc (562,62 mg, 683,29 umoles, 614,89 uL, pureza del 15 %). Después de 5 minutos, se añadió 161-A (150,00 mg, 525,61 umoles) en 4,0 mL de diclorometano. La reacción se dejó calentar lentamente hasta TA durante 4 h. Se observó el producto deseado mediante LC/MS. La reacción se dejó agitar durante la noche, y luego se trató con NaOH 1N durante 20 min y se extrajo con diclorometano. Las capas de diclorometano se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación en gel de sílice con acetato de etilo al 40-70 % en heptano proporcionó el producto 161-B (66,00 mg, 220,43 umoles, rendimiento del 41,94 %)
LCMS (M+H) 300,1
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 0,42 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 1,17 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 1,33 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 1,35 (d, J=3,66 Hz, 1 H) 1,37 - 1,40 (m, 3 H) 1,41 - 1,53 (m, 2 H) 1,56 (s, 2 H) 1,57 - 1,71 (m, 2 H) 2,18 - 2,36 (m, 2 H) 3,12 - 3,29 (m, 1 H) 3,37 (td, J=11,75, 5,19 Hz, 1 H) 3,42 - 3,58 (m, 2 H) 4,01 - 4,09 (m, 1 H) 7,15 - 7,25 (m, 1 H) 7,26 - 7,39 (m, 2 H) 7,46 - 7,61 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 161-C
A una disolución de 161-B (132,49 mg, 442,50 umoles) en 5 mL de DCM anhidro se añadió peryodinano de Dess-Martin (225,22 mg, 531,00 umoles). Después de 2 h, se añadió gota a gota agua (9,57 mg, 531,00 umoles, 9,57 uL) en 10 mL de DCM. Después de 1 h, se inactivó mediante la adición de 1:1 tiosulfato de sodio saturado:NaHCO3 saturado. Se agitó durante 1 h. Se lavó con 1:1 tiosulfato de sodio saturado:NaHCO3 saturado, NaHCO3 saturado, salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación usando acetato de etilo al 10-50 % en heptanos en una columna de gel de sílice de 12 g proporcionó 75 mg de 161-C.
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,14 (t, J=7,02 Hz, 4 H) 1,43 (s, 3 H) 1,60 (ddd, J=14,65, 6,71, 2,44 Hz, 1 H) 1,74 (ddd, J=14,35, 12,21, 6,41 Hz, 1 H) 2,10 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 2,26 - 2,47 (m, 3 H) 2,60 (ddd, J=14,19, 7,17, 1,83 Hz, 1 H) 3,14 (ddd, J=12,21, 7,33, 1,83 Hz, 1 H) 3,30 (td, J=11,60, 6,71 Hz, 1 H) 3,41 (dq, J=14,04, 6,84 Hz, 1 H) 3,51 (dq, J=13,43, 7,33 Hz, 1 H) 7,24 - 7,28 (m, 1 H) 7,30 - 7,41 (m, 2 H) 7,43 - 7,54 (m, 2 H)
Preparación del compuesto 161-D
El compuesto 161-C (75,00 mg, 252,19 umoles) se disolvió en el formiato de etilo (1,87 g, 25,22 mmoles, 2,03 mL) y se trató con metóxido de sodio (4,3 M, 234,60 uL). La reacción se dejó agitar durante la noche a TA. Se inactivó la reacción mediante la adición de HCl 1N hasta un pH de 3. Se extrajo la reacción con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 161-D (80 mg). El material se llevó en bruto a la siguiente etapa.
LCMS (M+H) = 326,1
Preparación del compuesto 161-E
El compuesto 161-D (80 mg, 0,245 mmoles) en 4 mL de etanol/1 mL de agua se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (42,71 mg, 614,63 umoles) durante la noche. Se concentró la reacción hasta sequedad y se dividió entre acetato de etilo y disolución de bicarbonato de sodio. Se separaron las capas y la fase orgánica se lavó con una disolución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido blanco, 161-E, 75 mg.
LCMS (M+H) = 323,1
Preparación del compuesto 161-F
El compuesto 161-E en 2 mL de metanol anhidro se trató con metóxido de sodio (4,3 M, 216,40 uL) y se dejó agitar a TA durante 24 h. Se inactivó la reacción mediante la adición de HCl ~ 1,1N hasta un pH de 3 y se concentró para retirar el metanol. La reacción se dividió entre acetato de etilo y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 161-F.
LCMS (M+H) = 323,1
Preparación de los compuestos 161-Entl y 161-Ent2
El compuesto 161-F (80,00 mg, 248,14 umoles) se recogió en 5 mL de benceno y se trató con DDQ (61,96 mg, 272,95 umoles). Se calentó la reacción a reflujo durante 4h, luego se enfrió hasta TA y se concentró. La reacción se depositó en gel de sílice y se sometió a cromatografía dos veces usando acetato de etilo al 20-60 % en heptanos. La primera columna fue en 12 g de gel de sílice, la segunda columna usó un cartucho de gel de sílice de 4 g. Se aislaron 20 mg de un sólido blanco (racémico) y se sometieron a SFC quiral. El método usado para la separación quiral fue; columna: CHIRALPAK IA 30x250 mm, 5 um; método: metanol al 30 % con dietilamina al 0,1 % en CO2 (velocidad de flujo: 100 mL/min), ABPR 120 bar, MBPR 40 psi para proporcionar el primer enantiómero eluyente 161-Entl (8,40 mg, 20-60 % 26,22 umoles, rendimiento del 10,57 %) y el segundo enantiómero eluyente 161-Ent2 (7,90 mg, 24,66 umoles, rendimiento del 9,94 %).
Datos para 161-Entl
LCMS (M+H) = 321,1
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,98 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 1,24 (t, J=7,33 Hz, 3 H) 1,48 - 1,52 (m, 3 H) 1.53 - 1,66 (m, 3 H) 2,46 (ddd, J=14,96, 10,99, 7,63 Hz, 1 H) 3,18 - 3,35 (m, 1 H) 3,35 - 3,50 (m, 2 H) 3,60 - 3,80 (m, 1 H) 7,16 - 7,26 (m, 2 H) 7,32 - 7,49 (m, 3 H) 7,63 (s,1 H)
SFC: RT 1,67 min; ee = 100 %
Datos para 161-Ent2
LCMS (M+H) = 321,1
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,98 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 1,24 (t, J=7,33 Hz, 3 H) 1,48 - 1,52 (m, 3 H) 1.53 - 1,66 (m, 3 H) 2,46 (ddd, J=14,96, 10,99, 7,63 Hz, 1 H) 3,18 - 3,35 (m, 1 H) 3,35 - 3,50 (m, 2 H) 3,60 - 3,80 (m, 1 H) 7,16 - 7,26 (m, 2 H) 7,32 - 7,49 (m, 3 H) 7,63 (s,1 H)
SFC: RT 2,35 min; ee = 100 %
El Ejemplo 146 se elimina intencionadamente.
Figure imgf000195_0001
Se añadió peryodato de sodio (9,73 g, 45,49 mmoles) a una disolución de hidrato de óxido de rutenio(IV) (654 mg, 4,33 mmoles) en agua (82 mL) y se formó una disolución amarilla. Luego, se añadió lentamente una disolución de 39-B racémico (6,94 g, 21,66 mmoles) en acetato de etilo (135 mL) y la mezcla se agitó de forma vigorosa a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró la disolución, luego se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo negro se purificó luego por cromatografía en columna (EtOAc al 5-35 %/heptano) para proporcionar 483 mg (rendimiento del 6,67 %) de 163-A como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 8,08 (s, 1 H), 3,76 (d, J=12,5 Hz, 1 H), 3,24 (d, J=12,6 Hz, 1 H), 2,66 (d, J=9,3 Hz, 2 H), 2,43 (d, J=15,2 Hz, 1 H), 2,34 (d, J=15,2 Hz, 1 H), 2,06 (t, J=9,8 Hz, 1 H), 1,55 (s, 9 H), 1,34 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H)
Procedimiento para la preparación del compuesto 163-B
Una disolución de 163-A (483 mg, 1,44 mmoles) en diclorometano (4,80 mL) y TFA (221 uL, 2,89 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. En este momento, el análisis por LCMS indicó el consumo completo del material de partida y luego se concentró la mezcla. Luego, se diluyó el residuo con DCM y NaHCO3 acuoso saturado y, después de la separación de capas, se extrajo la capa acuosa con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El sólido blanco (163-B) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M+H: 235,1)
Procedimiento para la preparación del compuesto 163-C
A una disolución de 163-B (150 mg, 640 umoles) en éter (3,20 mL) bajo nitrógeno se añadió metóxido de sodio (732 ul, 3,20 mmoles, al 25 % en MeOH) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1,5 horas, luego se diluyó con EtOAc y se lavó con una disolución de HCl al 5 % (2x). Se combinaron las capas acuosas y se extrajeron con EtOAc (2x), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, luego se filtraron y se concentraron. Se obtuvo 163-C (104,5 mg) y se usó en la siguiente etapa en la secuencia sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 6,57 (br s, 1 H), 4,04 (dd, J=14,18, 4,89 Hz, 1 H), 3,10 (d, J=11,04 Hz, 1 H), 3,01 (dd, J=12,05, 4,52 Hz, 1 H), 2,44 (d, J=9,04 Hz, 2 H), 2,31 (dd, J=13,18, 4,89 Hz, 1 H), 1,93-1,98 (m, 1 H), 1,39 (s, 3 H), 1,14-1,18 (m, 6 H).
Procedimiento para la preparación de los compuestos 163-Ent1 y 163-Ent2
El compuesto 163-C (104,5 mg, 446,0 umoles) se disolvió en tolueno (4,46 mL) y se añadió DDQ (132 mg, 580 umoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 60 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se filtró y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 50-100 %/heptano). El residuo rojo obtenido se diluyó luego con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto como un aceite (18,5 mg, rendimiento del 17,9 %). Luego, se purificó este material por SFC quiral (columna: Chiralcel OD-H 21x250 mm; método: metanol al 20 % en CO2 [velocidad de flujo: 80 g/min], ABPR 110 bar) para proporcionar 163-Entl (6,0 mg, Rt = 0,9 min) y 163-Ent2 (6,2 mg, Rt = 1,1 min) como sólidos blancos.
Datos para 163-Entl
HPLC: (Pureza: 97,5 %).
LCMS: (M+H: 233,1)
SFC: (ee: 99,5 %).
1HRMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 7,37 (s, 1 H), 5,71 (s, 1 H), 3,30 (d, J=12,3 Hz, 1 H), 3,13 (dd, J=11,3, 4,5 Hz, 1 H), 2.56 (dd, J=18,1, 5,8 Hz, 1 H), 2,42 - 2,51 (m, 1 H), 2,30 (dd, J=13,1, 5,3 Hz, 1 H), 1,42 (d, J=0,8 Hz, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H).
Datos para 163-Ent2
HPLC: (Pureza: 97,3 %).
LCMS: (M+H: 233,1)
SFC: (ee: 96,9 %).
1HRMN (400 MHz, CDCls) ó ppm 7,37 (s, 1 H), 5,72 (s, 1 H), 3,30 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 3,13 (dd, J=11,3, 4,5 Hz, 1 H), 2.56 (dd, J=17,8, 5,5 Hz, 1 H), 2,42 - 2,50 (m, 1 H), 2,30 (dd, J=12,8, 5,5 Hz, 1 H), 1,42 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H).
Ejemplo 148: Síntesis de los compuestos 164-Ent1 y 164-Ent2
Figure imgf000196_0001
El compuesto 163-B (125 mg, 533 umoles) se disolvió en THF (5,34 mL) y DMF (1,25 mL) y se enfrió hasta 0 °C, luego se añadió hidruro de sodio (44,8 mg, 1,12 mmoles, al 60 % en aceite mineral). Esta disolución se agitó durante 30 minutos, luego se añadió yoduro de metilo (36,5 uL, 586,88 umoles) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó luego con cloruro de amonio saturado acuoso y se diluyó con acetato de etilo. Después de la separación de las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera y agua, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar 83 mg de 164-A, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (M+H: 249,1)
Procedimiento para la preparación de los compuestos 164-Ent1 y 164-Ent2
El compuesto 164-A (83 mg, 334 umoles) se disolvió en tolueno (3,3 mL) y se añadió DDQ (99 mg, 434 umoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 60 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se filtró y se concentró, y luego se purificó el residuo por cromatografía en columna (EtOAc al 50-100 %/heptano, columna de 12g). El residuo rojo obtenido se diluyó luego con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto como un aceite que luego se purificó por SFC quiral (método preparativo: Columna: ChromegaChiral CCS 20x250mm, método: metanol al 20 %/isopropanol [1:1] en CO2 [velocidad de flujo: 80g/min], ABPR 120 bar; método analítico: Columna: Chiralpak AS-H 4.6x100 mm, método: metanol al 10 %:isopropanol [1:1] en CO2 [velocidad de flujo: 4 mL/min], ABPR 125 bar) para proporcionar 164-Ent1 (6,2 mg, Rt = 2,84 min) y 164-Ent2 (5,8 mg, Rt = 2,46 min) como sólidos blancos.
Datos para 164-Entl
HPLC: (Pureza: 93 %).
LCMS: (M+H: 247,1)
SFC: (ee: 99,3 %).
1HRMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 7,36 (s, 1 H), 3,34 (d, J=11,5 Hz, 1 H), 3,04 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 2,57 (dd, J=18,1, 5,8 Hz, 1 H), 2,42-2,52 (m, 1 H), 2,28 (dd, J=13,1, 5,5 Hz, 1 H), 1,38 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H). Datos para 164-Ent2
HPLC: (Pureza: 91 %).
LCMS: (M+H: 247,1)
SFC: (ee: 97,8 %).
1HRMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 7,36 (s, 1 H), 3,35 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 3,04 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 2,36­ 2,60 (m, 2 H), 2,29 (dd, J=14,1, 5,8 Hz, 1 H), 1,38 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H).
Ejemplo 149: Síntesis de los compuestos 165-Entl y 165-Ent2
Figure imgf000197_0001
Procedimiento para la preparación de los compuestos 165-Ent1 y 165-Ent2
Una disolución de 163-B (231 mg, 0,691 mmoles) en THF (3,45 mL) se enfrió hasta -78 °C bajo nitrógeno. A esta disolución se añadió bromuro de metilmagnesio (299 uL, 3,0 M en THF). La mezcla se agitó durante dos horas y luego se inactivó mediante la adición de HCl (0,97 mL, 1 M en agua). La mezcla se extrajo con éter y luego se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener 165-A en bruto. Este material se usó luego en la siguiente etapa en la secuencia sin purificación adicional.
LCMS: (M-tBu+H: 295,1)
Procedimiento para la preparación del compuesto 165-B
Una disolución de 165-A (242 mg, 0,691 mmoles) en diclorometano (1,73 mL) y TFA (1,73 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se concentró la mezcla. Este residuo se disolvió luego en DCE (2,16 mL) y se añadió ácido acético (39,5 uL, 0,691 mmoles), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (205 mg, 0,967 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora y luego se inactivó mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL). La disolución se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), luego se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 137,6 mg de 165-B en bruto. Este material se usó luego en la siguiente etapa en la secuencia sin purificación adicional.
LCMS: (M+H: 235,2)
Procedimiento para la preparación del compuesto 165-C
El compuesto 165-B (137,6 mg, 587 umoles) se disolvió en THF (2,49 mL) y agua (0,45 mL), luego se añadieron bicarbonato de sodio (148 mg, 1,76 mmoles) y anhídrido acético (83 uL, 881 umoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Luego, se diluyó la mezcla con EtOAc (20 mL) y agua (20 mL). Después de la separación de las capas, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna (EtOAc al 10-100%/heptano) para proporcionar 69,6 mg (rendimiento del 43 %) de 165-C como un aceite incoloro.
LCMS: (M+H: 277,1)
Procedimiento para la preparación del compuesto 165-D
A una disolución de 165-C (69,6 mg, 252 umoles) en éter (2,52 mL) bajo nitrógeno se añadió metóxido de sodio (288 ul, 1,26 mmoles, al 25 % en metanol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se diluyó con EtOAc (25 mL) y se lavó con una disolución de HCl al 5 % (2x15 mL). Se combinaron las capas acuosas y se extrajeron con EtOAc (2x25 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, luego se filtraron y se concentraron para proporcionar 165-D en bruto. Este material se usó en la siguiente etapa en la secuencia sin purificación adicional.
LCMS: (M+H: 277,2)
Procedimiento para la preparación de los compuestos 165-Ent1 y 165-Ent2
El compuesto 165-D (69,6 mg, 252 umoles) se disolvió en tolueno (2,52 mL) y se añadió DDQ (74 mg, 327 umoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 60 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se filtró y se concentró, y el residuo se purificó luego por cromatografía en columna (EtOAc al 50-100 %/heptano). El residuo rojo obtenido se diluyó luego con bicarbonato de sodio saturado (20 mL) y se extrajo con DCM (3x25 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto como un aceite rojo (37 mg, 53 %, pureza del 92 % por HPLC). Luego, se purificó este material por SFC quiral (columna: Chiralcel a D-H 21x250 mm; método: metanol al 20 % en CO2 [velocidad de flujo: 80 g/min], ABp R 110 bar) para proporcionar 165-Entl (12 ,1 mg, 1,82 min) y 165-Ent2 (10,4 mg, Rt = 2,32 min) como sólidos blanquecinos.
Datos para 165-Entl
HPLC: (Pureza: 92 %).
LCMS: (M+H: 275,1)
SFC: (ee: 82,32 %).
1HRMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 7,72 (s, 1H), 3,81-3,96 (m, 2H), 3,13 (d, J=14,3 Hz, 1H), 2,11-2,15 (m, 3H), 1,79-1,91 (m, 2H), 1,36-1,47 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
Datos para AGC-9012-Ent-2 (BIO-1472595-01)
HPLC: (Pureza: 95 %).
LCMS: (M+H: 275,2)
SFC: (ee: 94,70 %).
1HRMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,72 (s, 1H), 3,82-3,97 (m, 2H), 3,13 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,12-2,15 (m, 3H), 1,80-1,91 (m, 2H), 1,38-1,47 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
Ejemplo 150. Ensayo celular
Se llevó a cabo el ensayo por DiscoverX Corporation, 42501 Albrae Street, Suit 100, Fremont, CA 94538. El ensayo de traslocación nuclear PathHunter® detecta la traslocación de una proteína diana hacia, o desde, el núcleo. En este sistema, ProLinkTM (PK), un pequeño fragmento de enzima, se fusiona con la proteína de interés y se localiza EA en el núcleo. La activación de la vía de señalización induce a la proteína diana para que se dirija al núcleo, lo que fuerza de este modo la complementación de los fragmentos PK y eA, o fuera del núcleo, lo que impide la complementación de los fragmentos.
Se llevaron a cabo determinaciones de CE50 por duplicado a 10 concentraciones con diluciones seriadas de 3 veces a una concentración máxima de 30 pM o una concentración máxima especificada.
Manejo de las células; Se expandieron líneas celulares de vía PathHunter a partir de disoluciones madre congeladas de acuerdo con los procedimientos estándares. Se sembraron 5.000 células en reactivo de siembra de células en placas 0 (que contenía FBS al 1 %) a un volumen total de 20 uL en microplacas de 384 pocillos con paredes blancas y se incubó durante la noche antes del ensayo.
Formato agonista; Para la determinación de agonistas, se incubaron células con la muestra para inducir una respuesta. Se diluyeron en serie disoluciones madre de muestra en DMSO para generar muestras 100X. Se llevó a cabo una dilución intermedia de las disoluciones madre de muestra para generar muestras 5X en el tampón del ensayo (reactivo de siembra de células en placas 0 que contenía FBS al 1 %). Se añadieron 5 pL de muestra 5x a las células y se incubaron a temperatura ambiente durante 6 horas. La concentración del vehículo fue el 1 %.
Detección de la señal: Se generó una señal de ensayo mediante la adición única de 25 pL (100 % v/v) de reactivo de detección ultrarrápida PathHunter, seguido por una hora de incubación a temperatura ambiente. Se leyeron las microplacas después de la generación de la señal con un instrumento PerkinElmer Envision™ para la detección de la señal quimioluminiscente.
Análisis de los datos: Se analizó la actividad del compuesto con la serie de análisis de datos CBIS (Chemlnnovation, CA). Para los ensayos del modo agonista, se calculó el porcentaje de actividad usando la siguiente fórmula: % de actividad = 100 % x (RLU media de la muestra de ensayo - RLU media del control de vehículo) / (RLU MAX media del ligando de control - RLU media del control de vehículo). Para la determinación de CE50, los datos se normalizaron respecto a la respuesta máxima y mínima observada en presencia del ligando de control y el vehículo, respectivamente. Se usó éster metílico CDDO como compuesto de control.
Se analizaron los compuestos descritos en la presente memoria en el ensayo de traslocación nuclear anterior. Se proporcionan los resultados más adelante, en donde el número del compuesto corresponde a los números que se muestran en los ejemplos anteriores, un "+" representa una CE50 mayor de 10 pM, un "++" representa una CE50 menor o igual de 10 pM, un "+++" representa una CE50 menor o igual de 1 pM, un "++++" representa una CE50 menor o igual de 0,1 pM y un "+++++" representa una CE50 menor o igual de 0,01 pM.
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
Ejemplo 151. Ensayo de los compuestos activadores de Nrf2 en astrocitos humanos cultivados.
Células
Se cultivaron astrocitos humanos de ScienCell (no. de catálogo 1820) en medio de astrocitos según las instrucciones del proveedor. Se siembran células cultivadas durante no más de dos subcultivos en placas de 96 pocillos recubiertas con poli-D-lisina a 40.000 células por pocillo para los experimentos de transcripción génica y 20.000 células por pocillo para los ensayos de glutatión y citoprotección.
Expresión génica
Se trataron los cultivos primarios de astrocitos de médula espinal humana con los compuestos de ensayo durante 20 horas. Luego, se lavaron las células en PBS, se lisaron y se procesaron para ARN con un kit Cells-to-CT Taqman™ de Ambion. Se almacenó el ADNc resultante a -200C hasta el análisis por la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR). Se diluyó la mezcla de ADNc a partir de Cells-to-CT 5x antes de cargarla en la PCR. Esto proporciona resultados similares a los obtenidos usando 6 ng de ADNc purificado. Se llevó a cabo la RT-PCR en una plataforma QuantStudio de Life Technologies usando una técnica de OpenArray de acuerdo con el protocolo del fabricante, usando los siguientes cebadores Taqman:
Figure imgf000200_0002
Se usó el método CT comparativo para calcular las veces de cambio usando el software Cloud de ThermoFisher para el análisis de PCR. Se compararon muestras con control de vehículo de DMSO al 0,03 %.
Tal como se muestra en las Figuras 1A a 1D, el compuesto 12-Ent1 induce la transcripción de los genes diana de Nrf2, incluyendo GCLC, HMOX1, OSGIN1 y NQO1.
Ensayo de glutatión
Se midió el glutatión intracelular después de una exposición de 20-hr a los compuestos de ensayo mediante un proceso de dos etapas. En primer lugar, se lisaron las células y la luciferina generada de manera cuantitativa a partir del sustrato, se catalizó mediante la glutatión-S-transferasa en presencia del analito glutatión. Luego, se analizó la luciferina usando luciferasa estabilizada para producir una señal luminiscente proporcional a la concentración de glutatión (Promega GSH-Glo, no. de catálogo V6912).
Tal como se muestra en la Figura 2, el compuesto 12-Ent1 aumenta el glutatión intracelular.
C itoprotección
Se trataron astrocitos durante 20 hrs con los compuestos de ensayo, luego se eliminó el medio y se reemplazó con medio de crecimiento sin complementos y sin suero, con y sin arsenito de sodio 25 pM. Después de 22 hrs., se lavaron las células con PBS, se fijaron con paraformaldehído al 4 %/sacarosa al 4 % en p Bs , se tiñeron con dihidrocloruro de 4',6-Diamidino-2-fenilindol (DAPI) y se contaron mediante microscopía fluorescente cuantitativa.
Tal como se muestra en la Figura 3, el compuesto 12-Ent1 protege a las células de la muerte celular inducida por el estrés oxidativo causado por arsenito de sodio 25 pM.
Ejemplo 152, Método para el ensayo de los compuestos activadores de Nrf2 en ratones.
Animales
Todos los procedimientos que implicaban animales se llevaron a cabo de acuerdo con los estándares establecidos en la Guía para el Cuidado y el Uso de Animales de Laboratorio, tal como la adopta el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos. Todos los protocolos con animales fueron aprobados por el Comité Institucional para el Cuidado y el Uso de Animales de Biogen, que tiene acreditación de la Asociación Internacional para la Evaluación y Acreditación del Cuidado de Animales de Laboratorio. Se mantuvo a ratones hembra C57BL/6 de tipo salvaje y Nrf2-/- de 6-10 semanas de edad (Itoh et al, 1997; mantenidos en Jackson Labs, Bar Harbor, ME) en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y se les dio acceso a comida y agua ad libitum.
Se administró el compuesto 12-Ent1 (25mg/kg) como una única dosis oral en un vehículo de Soluto1 HS-15/polietilenglicol/etanol/agua (10/10/10/70) a ratones C57BL/6 (wt) y Nrf2 -/-. Se recogieron cerebro, yeyuno, riñón y bazo a las 2 o 6 horas después de la dosificación y se congelaron de manera ultrarrápida para el análisis de ARN de los genes diana de Nrf2.
Extracción de ARN tisular
Para la preparación del ARN, se colocaron los tejidos congelados en bloques de 96 pocillos sin ARNAsa de 2 mL con 1,5 ml de reactivo para lisis QIAzol (QIAgen) y una perla de acero inoxidable de 3,2 mm (BioSpec Products, Bartlesville, OK). Los tejidos se disrumpieron durante cuatro ciclos de 45 segundos en un Mini-Beadbeater (Biospec Products). Se extrajo el ARN en cloroformo y se mezcló la fase acuosa con un volumen igual de etanol al 70 %. Se aplicó el ARN extraído a placas RNeasy 96 y se purificó mediante el método de centrifugado de acuerdo con el protocolo del fabricante (Protocolo universal de tejido para RNeasy 96, QIAgen, Hilden, Alemania).
PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR)
Se llevó a cabo la qRT-PCR a partir del ARNm total aislado de los tejidos y se sometieron a transcripción inversa en ADNc de acuerdo con los protocolos del fabricante (Life Technologies, Carlsbad, CA). Se mezclaron conjuntos de cebador/sonda de ratón de genes diana Taqman 20X (véase la tabla a continuación) con ADNc y la mezcla maestra universal Taqman 2X a un volumen final de 20 uL. Todas las reacciones finales contenían 100 ng de ADNc, 900 nM de cada cebador y 250 nM de sondas TaqMan® y se ciclaron en un sistema QuantStudio™ 12K Flex (Life Technologies). Se midieron todas las muestras por triplicado usando beta actina como gen de normalización. Se llevó a cabo un análisis final usando el método CT comparativo para calcular las veces de cambio y se normalizaron las muestras con respecto al control de vehículo de tipo salvaje en cada punto de tiempo.
Ensayos de sonda/cebador Taqman (Life Technologies)
Gen___________Ensayo Taqman ID
H M O X 1 M m 00516005 _ m 1
O S G IN 1 M m 00660947 _ m 1
N Q O 1 M m 01253561 _ m 1
A K R 1 B 8 M m 00484314 _ m 1
A C T B M m 02619580 _ g 1
T a l c o m o s e m u e s tra e n la s F ig u ra s 4 A a 4 D , e l c o m p u e s to 12 -E n t1 a u m e n ta la e x p re s ió n d e A k r1 b 8 , N q o 1 , H m o x1 y O s g in 1 e n e l r iñ ó n a la s 2 h o ra s y 6 h o ra s d e s p u é s d e la d o s if ic a c ió n y lo s a u m e n to s d e p e n d e n d e N rf2. T a l c o m o se m u e s tra e n la s F ig u ra s 5 A a 5 D , e l c o m p u e s to 12 -E n t1 a u m e n ta la e x p re s ió n d e A k r1 b 8 , N q o 1 , H m o x1 y O s g in 1 en e l y e y u n o a la s 2 h o ra s y 6 h o ra s d e s p u é s d e la d o s if ic a c ió n y lo s a u m e n to s d e p e n d e n d e N rf2. T a l c o m o s e m u e s tra e n la s F ig u ra s 6 A a 6 D , e l c o m p u e s to 12 -E n t1 a u m e n ta la e x p re s ió n d e N q o l, H m o x1 y O s g in 1 e n e l b a z o a la s 2 h o ra s y 6 h o ra s d e s p u é s d e la d o s if ic a c ió n y lo s a u m e n to s d e p e n d e n d e N rf2. T a l c o m o se m u e s tra e n la s F ig u ra s 7 A a 7D , e l c o m p u e s to 12 -E n t1 a u m e n ta la e x p re s ió n d e N q o l, H m o x1 y O s g in 1 e n e l c e re b ro a la s 2 h o ra s y 6 h o ra s d e s p u é s d e la d o s if ic a c ió n y lo s a u m e n to s d e p e n d e n d e N rf2.
R e fe re n c ia s :
Ito h K, C h ib a T, T a k a h a s h i S, Ish ii T , Ig a ra s h i K, K a to h Y , O y a k e T , H a y a s h i N, S a to h K, H a ta y a m a I, Y a m a m o to M, N a b e s h im a Y. B io c h e m B io p h y s R e s C o m m u n . 18 d e ju l io d e 1997 ; 236 (2 ) :313 -22.
E je m p lo 153. M é to d o p a ra e l e n s a y o d e lo s c o m p u e s to s a c t iv a d o re s d e N r f2 e n H U D E P c u lt iv a d a s
C é lu la s
S e c u lt iv a ro n c é lu la s e r i tro id e s h u m a n a s d e r iv a d a s d e l c o rd ó n u m b il ic a l h u m a n o (H U D E P ; d e l In s t itu to R ik e n , J a p ó n ) e n m e d io S te m s p a n S F E M (S te m c e ll T e c h n o lo g ie s , V a n c o u v e r , C a n a d á ) s u p le m e n ta d o c o n c ito q u in a s e r i tro id e s y fa c to re s d e c re c im ie n to . S e lle v a ro n a c a b o la s in c u b a c io n e s d e l c o m p u e s to e n c é lu la s H U D E P e n m e d io d e d ife re n c ia c ió n .
E x p re s ió n g é n ic a
S e c u lt iv a ro n la s c é lu la s H U D E P d e d ife re n c ia c ió n c o n c o n c e n tra c io n e s c re c ie n te s d e 12 -E n t1 o c o n c e n tra c io n e s e q u iv a le n te s d e D M S O d u ra n te 72 h o ra s y s e m id ie ro n lo s n iv e le s d e p ro te ín a H b F u s a n d o un E L IS A d is p o n ib le c o m e rc ia lm e n te e s p e c íf ic o p a ra H b F h u m a n a (B e th y l L a b o ra to r ie s , T X ) d e a c u e rd o c o n e l p ro to c o lo d e l fa b r ic a n te . T a l c o m o s e m u e s tra e n la F ig u ra 8, e l c o m p u e s to 12 -E n t1 in d u c e la p ro te ín a H b F en la s c é lu la s H U D E P c u lt iv a d a s e n c o m p a ra c ió n c o n la s c é lu la s H U D E P in c u b a d a s co n D M S O .
E je m p lo 154. M é to d o p a ra e l e n s a y o d e la in d u c c ió n d e l g e n d e la Y -g lo b in a en ra to n e s T o w n e s u s a n d o lo s c o m p u e s to s a c t iv a d o re s d e N rf2.
A n im a le s
T o d o s lo s e x p e r im e n to s c o n a n im a le s c u m p lie ro n c o n la g u ía e m it id a p o r e l C o m ité In s t itu c io n a l d e C u id a d o y U s o d e A n im a le s d e B io g e n y q u e se d e s c r ib e n e n lo s p ro to c o lo s a p ro b a d o s . L a c e p a d e ra tó n S C D q u e se u s ó e n lo s e s tu d io s in vivo e s la d e ra tó n T o w n e s S C D [W u L C , S u n C W , R y a n T M , P a w lik K M , R e n J, T o w n e s T M . C o r re c t io n o f s ic k le c e ll d is e a s e b y h o m o lo g o u s re c o m b in a t io n in e m b ry o n ic s te m c e lls . B lo o d . 2006 , 108 (4 ) : 1183 -8 ]. E s to s ra to n e s e s tá n m o d if ic a d o s g e n é t ic a m e n te c o n d e le c io n e s d e lo s g e n e s e n d ó g e n o s d e h e m o g lo b in a m u r in a y c o n in s e rc io n e s d e los g e n e s d e a lfa , b e ta y g a m m a g lo b in a h u m a n o s , d e lo s c u a le s lo s g e n e s d e b e ta g lo b in a p o s e e n la m u ta c ió n fa lc ifo rm e . C a b e d e s ta c a r q u e e s to s ra to n e s s o lo t ie n e n e l g e n d e la A y g lo b in a y n o p o rta n e l g e n d e G y . E s to s ra to n e s q u e t ie n e n la s m u ta c io n e s d e c é lu la s fa lc ifo rm e s e n la c a d e n a d e la s p -g lo b in a s d e h e m o g lo b in a m u e s tra n la p re s e n c ia de a n e m ia fa lc ifo rm e c a ra c te r iz a d a p o r d is m in u c ió n a n ó m a la d e h e m o g lo b in a , e r itro c ito s fa lc ifo rm e s c irc u la n te s , g ra d o s d iv e rs o s d e d a ñ o e n lo s ó rg a n o s in te rn o s ta le s c o m o e l b a zo , e l h íg a d o y lo s r iñ o n e s . S e u s a ro n ra to n e s T o w n e s S S m a c h o s y h e m b ra s d e 8 a 12 s e m a n a s d e e d a d p a ra lo s e s tu d io s q u e s e d e s c r ib e n e n la p re s e n te m e m o r ia .
E s tu d io d e S C D a g u d a : S e lle v a ro n a c a b o c u a tro e s tu d io s d e S C D c o n e l c o m p u e s to 12 -E n t1 , H u b o t re s e s tu d io s en lo s c u a le s s e a d m in is tró u n a ú n ic a d o s is d e 10 , 25 y 50 m g /k g d e l c o m p u e s to a lo s ra to n e s . E n e l c u a r to e s tu d io , se a d m in is tra ro n d o s d o s is d e 25 m g /k g co n u n a s e p a ra c ió n d e 12 h o ra s . P a ra c a d a e s tu d io , s e a s ig n a ro n d e m a n e ra a le a to r ia 12 ra to n e s d e l m is m o g ru p o d e e d a d s e g ú n s e x o , p e s o y fe c h a d e n a c im ie n to e n 3 g ru p o s d e 4 c a d a u n o -c o n t ie m p o s d e 3 h o ra s , t ie m p o s d e 6 h o ra s y t ie m p o s d e 24 h o ra s . U n g ru p o d e 4 ra to n e s s e u só c o m o c o n tro l, a los q u e s e a d m in is tró ú n ic a m e n te u n v e h íc u lo e q u iv a le n te . S e a d m in is t ró e l c o m p u e s to e n S P E W (S o lu to l H S -15 /p o lie t i le n g lic o l/e ta n o l/a g u a (10 /10 /10 /70 ) ) m e d ia n te s o n d a g á s tr ic a o ra l. E n c a d a p u n to d e t ie m p o c o rre s p o n d ie n te d e s p u é s d e la d o s if ic a c ió n , s e p ra c t ic ó e u ta n a s ia a l g ru p o d e ra to n e s m e d ia n te a s f ix ia e n u n a c á m a ra d e C O 2 , T ra s la e u ta n a s ia , s e d e s a n g ró a los ra to n e s y s e re c o g ió la s a n g re d e la v e n a c a v a y s e c o lo c ó in m e d ia ta m e n te e n tu b o s EDTA a temperatura ambiente. Se centrifugó la sangre completa a 5.000 rpm durante 10 mins para el aislamiento del plasma para análisis de PK. Después de desangrarlos, se recogieron los bazos y se congelaron de manera ultrarrápida en hielo seco para la extracción y análisis del ARN.
Extracción del ARN de bazos, conversión a ADNc y PCR en tiempo real
Se colocaron los bazos congelados a temperatura ambiente. Antes de que se descongelaran completamente, se añadieron el tampón RLT Plus (Qiagen, Hilden, Alemania) que contenía p-mercaptoetanol y el reactivo DX (Qiagen) a las muestras de bazos para la lisis de tejidos. Se homogeneizaron las muestras de bazo usando un disruptor de tejido gentleMACS (Miltenyi Biotec, Alemania). Luego, se lisó adicionalmente una parte alícuota de 50 pl del homogenado usando un instrumento Tissuelyser LT (Qiagen). Se extrajo el ARN de los lisados usando el kit RNeasy Plus (Qiagen). Luego, se cuantificó el ARN eXtraído usando una nanogota y se convirtió 1 pg de ARN total en ADNc usando el kit VILO Mastermix de acuerdo con el protocolo del fabricante.
El ADNc preparado a partir de ARN aislado de las muestras de tejido se usó para determinar los niveles de expresión génica usando PCR en tiempo real basada en Taqman (Life Technologies, ThermoFisher Scientific). Se adquirieron pares de cebadores-sondas para cada gen de interés en Life Technologies. Se preparó la mezcla de reacción usando 50 ng de ADNc, reactivo Taqman 2x y pares de cebadores-sondas y se llevó a cabo la reacción según la recomendación del fabricante en la máquina de PCR en tiempo real ABI 7900 Fast Block (Applied Biosystems, Foster City, CA). Se analizaron los resultados usando el software 7500, versión 2.0.5 y se midieron los niveles relativos de los transcritos con GAPDH como el control de gen constitutivo endógeno usando el método de cuantificación relativo 2-MCt
Resultados
Tal como se muestra en las Figuras 9A-9D y 11, el compuesto 12-Entl induce el gen de la Y-globina humana en el bazo, al menos en el punto de tiempo de las 24 horas. Tal como se muestra en las Figuras 10A-10C y 12, el compuesto 12-Ent1 también induce el gen de NQO-1 en el bazo, al menos en el punto de tiempo de las 6 horas.
Otras realizaciones se encuentran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000204_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    R1 es -CN, -C(O)Ra, CH3S(O)2- o alquilo C1-8 sustituido con uno o más átomos de flúor;
    Ra es H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -NR13OR13, -NR13S(O)2R13, -NR13C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13 o -N(R13)C(O)N(R13)2, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y el heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
    R2 es H, halo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 o -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
    R3a es H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 o -S(O)2N(R13)2, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; y
    R3b es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 o -S(O)2N(R13)2, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; o
    R3a y R3b se toman juntos y son alquileno C2-12, alquenileno C2-12 o alquinileno C2-12; en donde cada uno del alquileno C2-12, alquenileno C2-12, alquinileno C2-12 y carbociclilo de 3-6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
    R4 es H, halo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13 -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 o -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
    " ---------- " es un enlace sencillo o un enlace doble, en donde cuando "----------- " es un enlace doble, entonces R5 se encuentra ausente; y cuando "-----------" es un enlace sencillo, entonces
    R5 es H, halo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 o -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; o
    R5 y R3b se toman junto con los carbonos a los que están unidos cada uno para formar un carbociclilo de 3-6 miembros, en donde el carbociclilo de 3-6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
    R6, en cada aparición, es independientemente halo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 o -Si(R13)3; o dos R6 unidos al mismo carbono del anillo para formar un oxo, =NR14 o alquilideno C1-12, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y alquilideno C1-12 está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
    X es NRb u O;
    Rb es H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc o -S(O)2NRcRc, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
    Rc, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
    R11, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, acilo C1-12 y -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y acilo C1-12 está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
    R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alcoxi C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros y -Si(R13)3, en donde cada uno del alquilo C1-12, alcoxi C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
    R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21;R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros y acilo C1-12, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y acilo C1-12 está sustituido opcionalmente con uno o más R21;
    R21, en cada aparición, se selecciona independientemente de halo, -OH, -S(O)2R16, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, alcoxi C1-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, alcoxi C1-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; R16, en cada aparición, se selecciona independientemente de H o alquilo C1-12;
    n es 0 o un número entero de 1 a 8;
    p es 0, 1 o 2; y
    q es 1, 2 o 3,
    siempre que la suma de p y q no sea 4 ni 5.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por:
    Figure imgf000206_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rb es H, alquilo C1-12, un arilo de 6 a 12 miembros, un heterociclilo de 3-12 miembros, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, S(O)2ORc o -S(O)2NRcRc, en donde Rc, en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-6, un cicloalquilo de 3 a 8 miembros, un heterociclilo de 3 a 8 miembros o un arilo de 6 a 12 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo, en cada aparición, en Rb o Rc están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -Oh , alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros en donde cada uno del heterociclilo y heteroarilo comprende de 1 a 3 heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en N, S y O.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por
    Figure imgf000207_0001
    o una sal farmacéuticamente del mismo.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente del mismo, en donde
    R1 es -CN, -CF3 o -C(O)Ra; y/o
    R2 es H, -OH, halo, alquilo C1-12 o alcoxi C1-12, en donde cada uno del alquilo y alcoxi está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente del mismo, en donde bien:
    (i) R3a es H; y R3b es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un arilo de 6 a 12 miembros, un heteroarilo de 5 a 12 miembros, -C(O)R13, -OR11, -N(R(i) 12)2 o -N(R13)C(O)R13, en donde R11 es independientemente H, alquilo C1-12, acilo C1-12, un arilo de 6 a 12 miembros o un heteroarilo de 5 a 12 miembros; y R12 y R13, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C1-12, un arilo de 6 a 12 miembros o un heteroarilo de 5 a 12 miembros, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y acilo, en cada aparición, en R11, R12 y R13 están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros; o
    (ii) R3a es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 o -S(O)2N(R13)2, en donde cada uno del alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más R21; o
    (iii) R3a y R3b se toman juntos y son alquileno C2-12, alquenileno C2-12 o alquinileno C2-12.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente del mismo, en donde: (i) R4 es H, -OH, halo, alquilo C1-12, alcoxi C1-12 o arilo de 6 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo, alcoxi y arilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros; y/o
    (ii) R5 es H, -OH, halo, alquilo C1-12 o alcoxi C1-12, en donde cada uno del alquilo y alcoxi está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros; y/o
    (iii) R6 es -OH, halo, alquilo C1-12 o alcoxi C1-12, en donde cada uno del alquilo y alcoxi está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente del mismo, en donde: (i) n es 1 o 2; o
    (ii) en donde n es 2; y dos R6 se unen al mismo carbono del anillo para formar un oxo, =NR14 o alquilideno C1-12; o (iii) n es 2 y el compuesto se representa por
    Fórmula V I I I (A )
    Figure imgf000208_0002
    o
    Figure imgf000208_0001
    o
    Figure imgf000209_0002
    o
    Figure imgf000209_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es:
    (a) O, NR22 o C(R22)2, en donde R22, en cada aparición, es independientemente H o un alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH y alcoxi C1-4; o
    (b) Z es 0; o
    (iv) n es 0.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, o 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    R1 es -CN, -CF3 o -C(O)Ra;
    R2 es H, -OH, halo, alquilo C1-12 o alcoxi C1-12, en donde cada uno del alquilo y alcoxi está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros;
    R3a es H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 o -N(R13)C(O)R13; y R3b es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 o -N(R13)C(O)R13, en donde cada uno de R11 a R13 es independientemente H o alquilo C1-4; o R3a y R3b se toman junto con el carbono, al que están unidos ambos, para formar un anillo no aromático de C3-8 miembros;
    R4 es H, -OH, halo, alquilo C1-12, alcoxi C1-12 o arilo de 6 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo, alcoxi y arilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros;
    " ---------- " es un enlace sencillo;
    R5 es H, -OH, halo, alquilo C1-12 o alcoxi C1-12, en donde cada uno del alquilo y alcoxi está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros;
    Rb es H, alquilo C1-12, un arilo de 6 a 12 miembros, un heterociclilo de 3-12 miembros, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc o -S(O)2NRcRc, en donde Rc, en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-6, un cicloalquilo de 3 a 8 miembros, un heterociclilo de 3 a 8 miembros o un arilo de 6 a 12 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo, en cada aparición, en Rb o Rc están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -Oh , alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros, en donde el heterociclilo comprende de 1 a 3 heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en N, S y O; y
    n es 0 o 2, en donde, cuando n es 2, dos R6 se unen al mismo carbono del anillo para formar un oxo, =NR14 o alquilideno C1-12.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    R1 es -CN, -CF3 o -C(O)Ra;
    R2 es H, -OH, halo, alquilo C1-12 o alcoxi C1-12, en donde cada uno del alquilo y alcoxi está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros;
    R3a es H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 o -N(R13)C(O)R13; y R3b es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 o -N(R13)C(O)R13, en donde cada uno de R11 a R13 es independientemente H o alquilo C1-4; o R3a y R3b se toman junto con el carbono, al que están unidos ambos, para formar un anillo no aromático de C3-8 miembros;
    R4 es H, -OH, halo, alquilo C1-12, alcoxi C1-12 o arilo de 6 a 12 miembros, en donde cada uno del alquilo, alcoxi y arilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros;
    " ---------- " es un enlace doble;
    Rb es H, alquilo C1-12, un arilo de 6 a 12 miembros, un heterociclilo de 3-12 miembros, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc o -S(O)2NRcRc, en donde Rc, en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-6, un cicloalquilo de 3 a 8 miembros, un heterociclilo de 3 a 8 miembros o un arilo de 6 a 12 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo, en cada aparición, en Rb o Rc están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -Oh , alcoxi C1-4, un arilo de 6 a 12 miembros y un heteroarilo de 5 a 12 miembros, en donde cada uno del heterociclilo y el heteroarilo comprende de 1 a 3 heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en N, S y O; y
    n es 0.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    (4aS,5S,8aR)-2-bencil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-1,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-2-bencil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-1,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(3-piridilmetil)-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(3-piridilmetil)-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aR)-2-(2-hidroxietil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aS)-2-(2-hidroxietil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5R,8aR)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(2-piridilmetil)-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,5S,8aS)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(2-piridilmetil)-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-2-ciclobutil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-2-ciclobutil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aR)-5-metil-2-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,5S,8aS)-5-metil-2-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,5R,8aS)-2-[(3-metoxifenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-2-[(3-metoxifenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-2-[(3-fluorofenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-2-[(3-fluorofenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-2-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-2-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aS)-2-isopropil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aR)-2-isopropil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-2-(ciclopropilmetil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-2-(ciclopropilmetil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-2-[(4-fluorofenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-2-[(4-fluorofenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-2-(2,2-difluoroetil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-2-(2,2-difluoroetil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-2-[(2-fluorofenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-2-[(2-fluorofenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-2-(2-metoxietil)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aR)-2-(2-metoxietil)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-2-(2-metoxietil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-2-(2-metoxietil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aS)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aR)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-(2-metilpirimidin-4-il)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (5aR,9aS)-3-acetil-5a,9,9-trimetil-8-oxo-2,4,5,9a-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carbonitrilo;
    hidrocloruro de (4aR,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-(6-metilpirimidin-4-il)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (5aS,9aR)-2-(2,2-difluoroetil)-6,6,9a-trimetil-7-oxo-3,4,5,5a-tetrahidro-1H-2-benzazepin-8-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-(2-metilpirimidin-5-il)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (8aR)-2-etil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-2-etil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-2-etil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-2-etil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5S,8aR)-2-acetil-5-etil-5,8a-dimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (5R,8aR)-2-acetil-5-bencil-5,8a-dimetil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (5S,8aR)-2-acetil-5-bencil-5,8a-dimetil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (5R,8aR)-2-acetil-5-etil-5,8a-dimetil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (5S,8aR)-2-acetil-5-etil-5,8a-dimetil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5R,8aR)-2,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5S,8aS)-2,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5R,8aR)-2-etil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5S,8aS)-2-etil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-2-[(2S)-2-fluoropropanoil]-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-2-[(2R)-2-fluoropropanoil]-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-2-(2,2-difluoroetil)-5,5-dimetil-6-oxo-8a-fenil-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aS)-2-(2,2-difluoroetil)-5,5-dimetil-6-oxo-8a-fenil-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-7-ciano-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de metilo;
    (4aS,8aR)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aR)-7-ciano-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo; (4aS,8aR)-2-acetil-5,5-dimetil-6-oxo-8a-fenil-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-2-acetil-5,5-dimetil-6-oxo-8a-fenil-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidro-2H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidro-2H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-pirazin-2-il-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-2-(2,2-difluoroetil)-8a-etil-5,5-dimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aS)-2-(2,2-difluoroetil)-8a-etil-5,5-dimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-8a-etil-5,5-dimetil-6-oxo-2-pirimidin-2-il-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-8a-etil-5,5-dimetil-6-oxo-2-pirimidin-2-il-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-2-acetil-8a-etil-5,5-dimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-2-acetil-8a-etil-5,5-dimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aR)-2-(2-metoxietil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-(2-metilsulfoniletil)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (5aS,9aR)-2-acetil-6,6,9a-trimetil-7-oxo-3,4,5,5a-tetrahidro-1H-2-benzazepin-8-carbonitrilo;
    (5aS,9aR)-6,6,9a-trimetil-3,7-dioxo-2,4,5,5a-tetrahidro-1H-2-benzazepin-8-carbonitrilo;
    (5aR,9aS)-5a,9,9-trimetil-4,8-dioxo-2,3,5,9a-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carbonitrilo;
    (5aS,9aS)-1,6,6,9a-tetrametil-2,7-dioxo-3,4,5,5a-tetrahidro-1-benzazepin-8-carbonitrilo;
    (5aS,9aS)-6,6,9a-trimetil-2,7-dioxo-3,4,5,5a-tetrahidro-1H-1-benzazepin-8-carbonitrilo;
    (3R,4aS,8aR)-2-acetil-3,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (3S,4aR,8aS)-2-acetil-3,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-3,6-dioxo-4,4a-dihidro-1H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-2,5,5,8a-tetrametil-3,6-dioxo-4,4a-dihidro-1H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-3,6-dioxo-1,2,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-3,6-dioxo-1,2,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,7aR,8aR)-3-etil-7a-metil-4,7-dioxo-4a-fenil-2,8-dihidro-1H-ciclopropa[e]isoquinolin-6-carbonitrilo; (4aS,7aS,8aS)-3-etil-7a-metil-4,7-dioxo-4a-fenil-2,8-dihidro-1H-ciclopropa[e]isoquinolin-6-carbonitrilo; (4aR,8aR)-2-etil-5,5-dimetil-8a-fenil-7-(trifluorometil)-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-1,6-diona;
    (4aS,8aS)-2-etil-5,5-dimetil-8a-fenil-7-(trifluorometil)-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-1,6-diona;
    (4aS,8aR)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-7-(trifluorometil)-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-6-ona;
    (4aR,8aS)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida;
    (4aS,8aR)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida;
    (8aR)-8a-(4-fluorofenil)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-8a-(4-fluorofenil)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-8a-(4-clorofenil)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-8a-(4-clorofenil)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-8a-(3-fluorofenil)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-8a-(3-fluorofenil)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-8a-(4-metoxifenil)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-8a-(4-metoxifenil)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-8a-bencil-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-8a-bencil-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aS)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-7-metilsulfonil-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-6-ona;
    (8aS)-5,5-dimetil-2-(1-metilpirazol-3-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-5,5-dimetil-2-(1-metilpirazol-3-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (8aS)-5,5-dimetil-2-(1-metilpirazol-4-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-5,5-dimetil-2-(1-metilpirazol-4-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-5,5-dimetil-2-(2-metilpirazol-3-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-5,5-dimetil-2-(2-metilpirazol-3-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-5,5-dimetil-2-(1-metilimidazol-2-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-5,5-dimetil-2-(1-metilimidazol-2-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-5,5-dimetil-2-(6-metilpirimidin-4-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-5,5-dimetil-2-(6-metilpirimidin-4-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-5,5-dimetil-2-(2-metilpirimidin-4-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-5,5-dimetil-2-(2-metilpirimidin-4-il)-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-piridazin-4-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-piridazin-4-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-5-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-5-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-piridazin-3-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-piridazin-3-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirazin-2-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirazin-2-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-4-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-4-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(2-piridil)-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(2-piridil)-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(3-piridil)-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(3-piridil)-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(4-piridil)-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(4-piridil)-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-2-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-2-il-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-2-(4-metoxifenil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,5R,8aS)-2-(4-metoxifenil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,5S,8aR)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,5R,8aS)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,5S,8aR)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-4-il-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,5R,8aS)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-4-il-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,5R,8aR)-5-metil-1,6-dioxo-2,8a-difenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5S,8aS)-5-metil-1,6-dioxo-2,8a-difenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-2-etil-5,8a-dimetil-1,6-dioxo-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-2-etil-5,8a-dimetil-1,6-dioxo-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-2,5,8a-trimetil-1,6-dioxo-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-2,5,8a-trimetil-1,6-dioxo-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aR)-2-isopropil-5,5,8a-trimetil-1,6-dioxo-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aS)-2-isopropil-5,5,8a-trimetil-1,6-dioxo-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-1,6-dioxo-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aR)-2,5,5,8a-tetrametil-1,6-dioxo-4,4a-dihidro-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-2-etil-5,5,8a-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-2-etil-5,5,8a-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-2-ciclobutil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-2-ciclobutil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(3-piridilmetil)-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(3-piridilmetil)-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-2-ciclopropil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-2-ciclopropil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-2-isopropil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-2-isopropil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-2-ciclopentil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-2-ciclopentil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-2-isobutil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-2-isobutil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-2-bencil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-2-bencil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-2-(2-metoxietil)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-2-(2-metoxietil)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-2-(ciclopropilmetil)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-2-(ciclopropilmetil)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-2-bencil-5,8a-dimetil-1,6-dioxo-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,5S,8aR)-2-bencil-5,8a-dimetil-1,6-dioxo-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-2,5,5,8a-tetrametil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-1,6-dioxo-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-5-metil-2-[(2-metil-4-piridil)metil]-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,5S,8aR)-5-metil-2-[(2-metil-4-piridil)metil]-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,5R,8aS)-5-metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,5S,8aR)-5-metil-2-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,5R,8aS)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(4-piridilmetil)-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(4-piridilmetil)-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (5aS,9aR)-5a,9,9-trimetil-4,8-dioxo-2,3,4,5,5a,8,9,9a-octahidro-1H-benzo[d]azepin-7-carbonitrilo;
    (5aR,9aS)-6,6,9a-trimetil-3,7-dioxo-2,3,4,5,5a,6,7,9a-octahidro-1H-benzo[c]azepin-8-carbonitrilo;
    (5aR,9aS)-2-acetil-6,6,9a-trimetil-7-oxo-2,3,4,5,5a,6,7,9a-octahidro-1H-benzo[c]azepin-8-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-2-(2-fluoroetil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    hidrocloruro de (8aR)-2,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    hidrocloruro de (8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-(oxetan-3-il)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-2-(oxetan-3-il)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    hidrocloruro de (8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-pirimidin-2-il-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    hidrocloruro de (8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-pirimidin-2-il-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-2-bencil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-2-bencil-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-2-formil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-2-formil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-2-(2,2-difluoroetil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-2-(2,2-difluoroetil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-7-ciano-N,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-2-carboxamida;
    (4aR,8aS)-7-ciano-N,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-2-carboxamida;
    (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-pirimidin-2-il-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-pirimidin-2-il-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aS)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-(2-metilpropanoil)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-2-(2-metilpropanoil)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-propanoil-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-propanoil-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,5S,8aR)-2-acetil-5,8a-dimetil-6-oxo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,5R,8aS)-2-acetil-5,8a-dimetil-6-oxo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-isoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aR)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3-dihidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-2-(1-metilpirazol-4-carbonil)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-(1-metilpirazol-4-carbonil)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-(pirimidin-5-carbonil)-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-(pirimidin-5-carbonil)-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-(piridin-3-carbonil)-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-(piridin-3-carbonil)-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-2-(2-metoxiacetil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-2-(2-metoxiacetil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-2-(oxetan-3-carbonil)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-(oxetan-3-carbonil)-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aS)-2-(ciclopropanocarbonil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-2-(ciclopropanocarbonil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-2-butanoil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-2-butanoil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-2-(ciclohexanocarbonil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aS)-2-(ciclohexanocarbonil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aS,8aR)-2-bencil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-2-bencil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-2-(bencenosulfonil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-2-(bencenosulfonil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-2-metilsulfonil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-2-metilsulfonil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-2-benzoil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aS)-2-benzoil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-2,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aR,8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; hidrocloruro de (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2,3,4,4a-tetrahidro-1H-isoquinolin-7-carbonitrilo; hidrocloruro de (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2,3,4,4a-tetrahidro-1H-isoquinolin-7-carbonitrilo; (4aR,8aS)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (4aS,8aR)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo;
    (8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3-dihidroisocromen-7-carbonitrilo y
    (8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisocromen-7-carbonitrilo,
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por:
    (i) Fórmula XI:
    Figure imgf000218_0001
    y en donde R1 es opcionalmente -CF3 o -CN; o
    (¡i) Fórmula XIII:
    Figure imgf000218_0002
    y en donde R1 es opcionalmente -CF3 o -CN.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 11, en donde el compuesto es
    (8aR)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo representado por la siguiente fórmula:
    Figure imgf000219_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
    o (8aS)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-3H-isoquinolin-7-carbonitrilo representado por la siguiente fórmula
    Figure imgf000219_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de:
    (i) un trastorno, en donde el trastorno es una enfermedad neurodegenerativa, inflamación/una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, una enfermedad isquémica fibrótica, un cáncer, envejecimiento prematuro, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad hepática, una hemoglobinopatía, o un trastorno metabólico;
    (ii) una hemoglobinopatía, en donde la hemoglobinopatía es anemia falciforme o la talasemia;
    (iii) un trastorno neurodegenerativo, en donde el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, corea-acantocitosis, esclerosis lateral primaria, esclerosis múltiple, demencia frontotemporal, ataxia de Friedreich o epilepsia;
    (iv) inflamación/una enfermedad inflamatoria, en donde la inflamación/una enfermedad inflamatoria es colecistitis crónica, estenosis de la válvula aórtica, restenosis, una enfermedad de la piel, enfermedades pulmonares y una enfermedad de las vías respiratorias, uveítis inflamatoria, ateroesclerosis, artritis, conjuntivitis, pancreatitis, una enfermedad renal crónica (CDK), una afección inflamatoria asociada con la diabetes, una isquemia, un rechazo de trasplante, una sepsis mediada por CD14, una sepsis no mediada por CD14, síndrome de Behcet, espondilitis anquilosante, sarcoidosis o gota;
    (v) una enfermedad de la piel, en donde la enfermedad de la piel es sarpullido, dermatitis por contacto o dermatitis atópica;
    (vi) enfermedades pulmonares y una enfermedad de las vías respiratorias, en donde las enfermedades pulmonares y una enfermedad de las vías respiratorias es síndrome de enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar, una enfermedad pulmonar intersticial, asma, tos crónica, rinitis alérgica, bronquiectasia o bronquitis;
    (vii) una afección inflamatoria asociada con la diabetes, en donde la afección inflamatoria asociada con la diabetes es una retinopatía diabética, una cardiomiopatía diabética o daño aórtico inducido por diabetes;
    (viii) una enfermedad autoinmune, en donde la enfermedad autoinmune es psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes tipo 1, esclerosis sistémica o síndrome de Sjogren;
    (ix) enfermedad intestinal inflamatoria, en donde la enfermedad intestinal inflamatoria es enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa;
    (x) una enfermedad isquémica fibrótica, en donde la enfermedad isquémica fibrótica es apoplejía, lesión pulmonar aguda, lesión renal aguda, lesión isquémica cardíaca, lesión hepática aguda o lesión isquémica del músculo esquelético;
    (xi) un cáncer, en donde el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de mama (p. ej., cáncer de mama con BRCA1 mutado), cáncer de cuello y cabeza, leucemia linfocítica crónica, cáncer de timo, carcinoma hepatocelular, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer de piel, cáncer pancreático, leucemia, cáncer de pulmón, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, linfoma, macroglobulinemia de Waldenstrom o mieloma múltiple; (xii) una enfermedad cardiovascular, en donde la enfermedad cardiovascular es hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistémica, arteriopatía coronaria, arteriopatía periférica o ateroesclerosis;
    (xiii) una enfermedad hepática, en donde la enfermedad hepática es esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad hepática alcohólica, cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante primaria;
    (xiv) talasemia, en donde la talasemia es beta-talasemia;
    (xv) talasemia menor, talasemia intermedia o talasemia mayor;
    (xvi) enfermedad de células falciformes, en donde la enfermedad de células falciformes es retinopatía falciforme; (xvii) un trastorno metabólico, en donde el trastorno metabólico es diabetes, obesidad, síndrome metabólico o hipertensión; o
    (xviii) diabetes, en donde la diabetes es diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 o diabetes gestacional.
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