ES2876014T3 - Preparación sólida oral con liberación modificada - Google Patents

Abstract

Matriz polimérica para administración oral con liberación modificada, que comprende partículas recubiertas de sustancia activa en forma de polvo, estando cubiertas las partículas directamente con una membrana de regulación de liberación como recubrimiento, donde los soportes o núcleos inertes en las partículas se eliminan, cada una de las partículas presenta un núcleo compuesto solo por la sustancia activa y que omite todas las sustancias inertes, las partículas recubiertas tienen un tamaño, junto con el recubrimiento sobre las mismas, de entre aproximadamente 790 micras y aproximadamente 425 micras, la sustancia activa es ácido tióctico, y la membrana de regulación de liberación comprende etilcelulosa con talco y/o almidón de maíz, donde la relación de peso entre el núcleo activo y el recubrimiento en cada gránulo es de aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:1.

Description

DESCRIPCIÓN

Preparación sólida oral con liberación modificada

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención se refiere a una matriz polimérica polivalente, adecuada para la administración oral de productos sólidos de liberación modificada y al método relacionado de su producción.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] Los sistemas tradicionales para obtener formas de administración oral de medicamentos o complementos alimenticios con liberación modificada comprenden la preparación de comprimidos, cápsulas, pellets o granulados que, una vez ingeridos, liberan la sustancia activa en el tracto gastrointestinal conforme a modos predeterminados.

[0003] Esta liberación se obtiene, en el caso de los pellets y granulados, mediante la aplicación de la sustancia activa en un núcleo inerte y, en el caso de los comprimidos, formando un conglomerado comprimido de principio activo mezclado con componentes inertes (como aglutinantes y similares) y cubriendo después el conjunto con una o más capas de membranas externas que comprenden sustancias adaptadas para proporcionar la liberación modificada deseada, que puede ser una liberación controlada, retardada o prolongada según las sustancias utilizadas para las membranas de recubrimiento.

[0004] De este modo, se obtienen los denominados microgránulos, pellets o minipellets, comprimidos o minicomprimidos, según su tamaño.

[0005] No obstante, estos sistemas presentan inevitablemente algunos inconvenientes, principalmente debidos a la necesidad de añadir ingredientes inertes (como núcleos de soporte disponibles en el mercado, conocidos como esferas de azúcar) a la sustancia activa. Por lo tanto, para la administración de la dosis requerida, el volumen de la forma de administración final se debe incrementar, con dificultades para tragar relevantes, más concretamente para dosis elevadas, o bien se debe dividir la dosis total en varias dosis unitarias.

[0006] El documento EP 2074991 A1 da a conocer una matriz con liberación modificada que comprende partículas de ácido tióctico recubiertas con goma laca.

[0007] El documento WO 2004/009058 A1 da a conocer partículas de cafeína con un doble recubrimiento.

[0008] El documento US 2006/024367 A1 da a conocer partículas de ácido alfa lipoico recubiertas con Eudragit. El solicitante ha descubierto sorprendentemente que el uso de etilcelulosa para recubrir partículas de ácido tióctico presenta ventajas relacionadas con la estabilidad y la liberación prolongada de ácido tióctico, como muestran las pruebas comparativas proporcionadas por el solicitante, y llevadas a cabo por el Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad Estatal de Milán.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0009] La presente invención soluciona de forma brillante y sorprendente los problemas anteriormente mencionados, proporcionando de manera revolucionaria una matriz polivalente que comprende un aglomerado formado por partículas de sustancia activa, cubiertas directa e individualmente por una o más capas de membranas poliméricas que presentan unas características tales como para mantener la sustancia activa completamente aislada del entorno exterior y para ajustar la liberación conforme a modos predeterminados, suprimiendo así totalmente la necesidad de un núcleo de soporte inerte. En concreto, las partículas que solo tienen el ingrediente activo están recubiertas directamente, eliminando la necesidad de un núcleo interno inerte.

[0010] De este modo, tal matriz puede lograr formas de dosificación final con un título de sustancia activa mucho mayor que los microgránulos, pellets y minipellets, comprimidos y minicomprimidos convencionales, permitiendo así realizar formas de administración finales con dosis mucho más elevadas y una mejor posibilidad para añadir otras sustancias activas, evitando recurrir a la división de la dosificación total en varias dosis unitarias.

[0011] Esta matriz también presenta una función polivalente, ya que permite realizar formas de administración innovadoras de productos orales sólidos, tales como comprimidos de alta dosificación, incluso fraccionables, sin alterar las características de liberación modificada (como sucede con los comprimidos retardados tradicionales), permitiendo así obtener una flexibilidad óptima de las dosis unitarias que se van a administrar.

[0012] Estos comprimidos de la invención también pueden desmenuzarse, en caso de que existan dificultades para tragar, en una cuchara o directamente en la cavidad oral y ser ingeridos después con una mínima cantidad de agua u otros líquidos.

[0013] Además, la matriz en la formulación de comprimidos de desintegración, que se deben considerar como un mero recipiente o dosificador de la sustancia activa de liberación modificada y no como un comprimido tradicional, también permite obtener suspensiones extemporáneas con una gran variedad de dosis, desintegrando, por ejemplo, medio comprimido = 200 mg; un comprimido = 400 mg; un comprimido y medio = 600 mg, etc., en cualquier líquido adecuado, e ingiriendo después la sustancia activa, cuyas características de liberación modificada no se vieron afectadas, en forma de suspensión homogénea, muy adecuada para uso geriátrico y pediátrico.

[0014] Asimismo, la misma matriz de la presente invención, cuando se utiliza en su forma más simple de aglomerado de partículas de sustancia activa recubiertas directamente con una o más capas de membrana polimérica, permite realizar otras formas de dosificación final, tales como cápsulas de gelatina duras, sobres monodosis, sobres solubles para vía oral, o botellas monodosis con tope de dosificación.

[0015] Todas las formas de dosificación anteriormente mencionadas provocan que la sustancia activa alcance rápidamente después de la administración el tracto gastrointestinal y comience la liberación modificada, a nivel estomacal y/o intestinal, según las propiedades de la membrana utilizada y teniendo en cuenta las características particulares del tamaño de partícula fino y fluido, la sustancia activa se extiende de forma rápida y uniforme en toda la superficie del tracto gastrointestinal.

[0016] El hecho de recubrir cada partícula individual de polvo micronizado de ingrediente activo con una membrana permite la administración directa del producto donde la membrana proporciona un enmascaramiento del sabor y un flujo suave del producto hacia el estómago, además de una dosis disponible más elevada de cada forma de administración individual. La eliminación de la necesidad de presentar núcleos internos inertes también evita la administración accidental de gránulos sueltos, lo que provoca dificultades para tragar, además de problemas de sabor. Además, las composiciones de la invención son más fáciles de preparar que los comprimidos de la técnica anterior, ya que el proceso de la invención para prepararlas no requiere calor, lo cual sería perjudicial para la mayoría de medicamentos y complementos alimenticios. La única energía necesaria para preparar los comprimidos o gránulos recubiertos de la invención es la energía eléctrica requerida para que funcionen las bandejas giratorias, los lechos fluidizados y los tamices requeridos.

[0017] En el documento EP 2074991 A1 del mismo solicitante se divulga una matriz polimérica de desintegración rápida e inmediata de ácido tióctico como único ensayo de un estudio de viabilidad preliminar de este método. Este documento no divulga matrices de otras sustancias activas ni membranas de recubrimiento más allá de una solución de goma laca en etanol y talco. Tampoco se dan a conocer otros métodos para preparar la membrana de recubrimiento, como la dispersión o suspensión del polímero de formación de membrana en un líquido, ni la fluidización de las partículas de sustancia activa en un lecho fluidizado.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0018] Las ventajas y características positivas de la matriz de la invención son numerosas e importantes para las diversas formas de administración que pueden formularse, y se pueden mencionar las siguientes, sin limitarse a las mismas.

[0019] Sea cual sea la forma final implementada, como comprimidos, preparaciones extemporáneas, sobres solubles para vía oral, botellas monodosis con tope de dosificación, las partículas de la matriz que los forman siempre muestra las mismas características predeterminadas de liberación progresiva, constante y gradual mediante difusión o mediante desintegración con el tiempo.

[0020] Incluso cuando están formuladas como un comprimido, la matriz siempre recubre una amplia superficie del tracto gastrointestinal, debido a la desintegración inmediata del comprimido, con una concentración mínima de la sustancia activa en torno a cada partícula, con las ventajas anteriormente mencionadas con respecto a los comprimidos tradicionales, incluso superior a los pellets y minipellets, habida cuenta del tamaño de partícula más fino.

[0021] El comportamiento de las partículas de la matriz no se ve afectado por la operación de fabricación de comprimidos, a la luz de su muy reducido tamaño y la mayor resistencia a la presión también en comparación con los pellets y minipellets tradicionales.

[0022] La formulación en comprimido de la matriz no produce fenómenos de polimerización de la superficie, que son muy frecuentes con algunos ingredientes activos de baja fusión, como el ácido tióctico o el ácido alfa lipoico, un problema clásico asociado con los comprimidos tradicionales, con la consiguiente interrupción de la liberación y modificación del efecto de retraso. El ingrediente activo es ácido tióctico, mientras que la membrana de recubrimiento preferida alrededor del gránulo activo es etilcelulosa, con talco y/o almidón de maíz, p. ej., en solución de etanol.

[0023] Independientemente de la sustancia activa procesada, los componentes de la matriz presentan propiedades de enmascaramiento del sabor, permitiendo así que la formulación de las formas de administración tenga un contacto directo con las papilas gustativas.

[0024] También se pueden añadir ingredientes aromatizantes o edulcorantes a los componentes de la matriz, para que la ingesta de estas formas finales, tales como comprimidos fraccionables o desmenuzados, suspensiones extemporáneas, sobres monodosis o botellas monodosis con tope de dosificación también sean de sabor más agradable, con ventajas evidentes especialmente en caso de uso pediátrico.

[0025] Los componentes de la matriz presentan tal peso específico, teniendo en cuenta su tamaño mínimo y la ausencia de soportes inertes de apelmazamiento, como para permitir una suspensión uniforme en el líquido utilizado para las suspensiones extemporáneas, sobres monodosis o botellas individuales con topes de dosificación, durante el tiempo requerido para su ingesta tras una mínima agitación del recipiente, eliminando el pie del producto que permanece en el recipiente vacío, como suele suceder cuando se administran minipellets.

[0026] En concreto, cada gránulo, con el recubrimiento, tiene un tamaño menor de aproximadamente 900 micras (incluyendo el recubrimiento), preferiblemente un tamaño inferior a aproximadamente 800 micras, más preferiblemente un tamaño inferior a aproximadamente 700 micras, aún más preferiblemente un tamaño de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 700 mieras, y más preferiblemente un tamaño de entre aproximadamente 600 y aproximadamente 300 mieras. El espesor del propio recubrimiento alrededor de cada gránulo es un espesor de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 300 mieras, más preferiblemente un espesor de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mieras, y más preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 150 mieras. La relación de peso entre núcleo activo y recubrimiento en eada gránulo es preferiblemente de aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:1, más preferiblemente de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:1, y más preferiblemente de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1.

[0027] La presente invención se explicará de forma más detallada por medio de los siguientes ejemplos, en los que la diferencia entre las formas de «sabor enmascarado» y «liberación controlada» de los gránulos recubiertos de distintas maneras se determina por el espesor y/o la composición del recubrimiento en torno a los respectivos gránulos.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 (EP 2074991 A1)

[0028] Como ejemplo meramente ilustrativo y no limitativo de la aplicación general de la presente invención, se proporciona a continuación el método de preparación de una matriz polimériea polivalente con características de liberación controlada de ácido tióetieo, un complemento alimenticio que está bien adaptado para ser un ejemplo ilustrativo.

[0029] Para obtener una matriz con las características mencionadas, es necesario disponer de un material de partida con un tamaño de partícula de entre 200 y 700 pm.

[0030] El método de producción para llevar a cabo la aplicación directa sobre la sustancia activa de una o más capas de membrana polimériea que regula la liberación es el siguiente:

se depositan 3,0 kg de un material de partida que presenta el tamaño de partícula indicado arriba en una bandeja giratoria de 10 l.

[0031] Mientras gira la bandeja, el ingrediente activo se recubre utilizando una solución al 30 % de 300 g de goma laca en etanol y 300 g de talco.

[0032] La operación de recubrimiento puede efectuarse de forma continua o en diversas etapas hasta alcanzar la tasa de liberación requerida.

[0033] Al término de dicha operación, el producto se tamiza con una malla de 790 pm y se espolvorea con una malla de 425 pm.

[0034] El producto se deja secar en la bandeja durante 3 horas a temperatura ambiente.

[0035] El producto acabado presenta un título final de 880 mg/g, y los datos de liberación obtenidos utilizando la metodología «Ensayo de disolución para formas orales sólidas» descrita en la Farmacopea Europea son las siguientes: tras 1 hora: 18,9 %; tras 2 horas: 36,0 %; tras 4 horas: 62,3 %; tras 8 horas: 86,9 %.

[0036] La densidad aparente resulta ser de entre 0,3-0,5, para que el producto obtenido según se ha indicado anteriormente pueda mezclarse con excipientes como celulosa, almidón de maíz, sabores en polvo y otros, para realizar una compresión obteniendo un comprimido en el que la sustancia activa se distribuye de manera homogénea, conforme a los criterios establecidos por la Farmacopea Europea.

[0037] Los comprimidos de la invención producidos utilizando una mezcla del producto obtenido como se ha indicado anteriormente y excipientes por compresión directa, analizados de acuerdo con la metodología descrita arriba, no mostraron variaciones en la liberación, de modo que el método de preparación de los comprimidos de la invención es tal como para no provocar la degradación del ácido lipoieo y para que todo el proceso de producción mantenga la integridad química de esta sustancia activa.

EJEMPLO DE REFERENCIA 2

PROCESO DE PRODUCCIÓN DE ENMASCARAMIENTO DE SABOR DEL ÁCIDO TIÓCTICO ETAPA 1 - SELECCIÓN DEL MATERIAL DE PARTIDA

[0038] Se montó una red de 630 mieras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el orificio del tamiz para recoger el producto seleccionado. Se colocaron aproximadamente 4,0 kg de ácido tióetieo sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 630 mieras había pasado a través de la red, la fracción > 630 mieras se retiró y se colocó en un recipiente. La operación anterior se repitió hasta que se alcanzó la cantidad de la fracción < 630 mieras necesaria para la producción del lote (100,0 kg 10 %).

[0039] La red de 630 mieras se retiró, y se montó una red de 250 mieras sobre el tamiz vibratorio, con un recipiente situado bajo el orificio del tamiz para recoger el producto seleccionado. Se colocaron aproximadamente 2,0 kg de ácido tióetieo sobre la red y se tamizaron, con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 250 mieras había pasado a través de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en un recipiente para su almacenamiento. La operación anterior se repitió hasta alcanzar la cantidad necesaria para la producción del lote (100,0 kg). Se reservó la fracción < 250 mieras.

ETAPA 2 - PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO AL 20,66 % QUE COMPRENDE GOMA LACA AL 19.83 % p/p EN ETANOL 96 % 0,83 % DE POLISORBATO 80

[0040] Se colocaron 14,40 kg de etanol 96 % en un dispersor de acero inoxidable con una capacidad de aproximadamente 60 l. Se añadieron lentamente 3,60 kg de goma laca bajo agitación, manteniéndose la agitación hasta su completa disolución (aproximadamente 2 horas). A continuación, se añadieron 0,150 kg de polisorbato 80, con agitación durante aproximadamente 10 minutos.

ETAPA 3 - AJUSTE DE CAUDAL DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO AL 20,66 % QUE COMPRENDE GOMA LACA AL 19,83 % p/p EN ETANOL 96 % 0,83 % DE POLISORBATO 80

[0041] Se colocaron en un recipiente 6,250 kg de la solución de recubrimiento al 20,66 % que comprende goma laca al 19.83 % p/p en etanol 96 % 0,83 % de polisorbato 80 (preparado anteriormente, etapa 2). Se colocó una manguera en el recipiente conectada a una bomba de membrana, estando la bomba de membrana activada y configurada a una velocidad de 40 rpm. Se colocó un recipiente para recoger la solución cerca de la boquilla del atomizador, y se calibró para realizar una prueba de suministro de un minuto (cantidad teórica 250 g, intervalo 230-270 g). Si la cantidad suministrada era inferior al intervalo, las revoluciones de la bomba aumentaron, y si era superior al intervalo, las revoluciones disminuyeron. Al término de la prueba, se recuperó la solución, y se volvió a colocar en el recipiente.

ETAPA 4 - RECUBRIMIENTO DE ÁCIDO TIÓCTICO CON 6,250 kg DE SOLUCIÓN AL 20,66 % DE GOMA LACA POLISORBATO 80 p/p EN ETANOL 96 % Y 10,0 KG DE ALMIDÓN DE MAÍZ

[0042] Se colocaron 100,0 kg de la fracción de entre 250 y 630 micras del material de partida de ácido tióctico seleccionado en las etapas anteriores dentro de una bandeja giratoria automática con capacidad de aproximadamente 200 l. La rotación de la bandeja comenzó a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, se añadió 1 kg de talco y giró durante 5 minutos antes de empezar la operación de recubrimiento. La velocidad de la bandeja se incrementó hasta 22 rpm ± 2 rpm, el atomizador se colocó a aproximadamente 20 cm con respecto a la masa giratoria, y el chorro se dirigió al cuadrante superior izquierdo, con la presión de nebulización del atomizador ajustada a 1 bar (es decir, un intervalo de 0,8 - 1,2 bar). Se pulverizaron 250 g de solución al 20,66 % de goma laca polisorbato 80 p/p en etanol 96 % durante un minuto, y al final se espolvorearon 400 g de almidón de maíz. La operación anterior se repitió tras aproximadamente dos minutos, y se continuó del mismo modo hasta que se aplicaron 6,250 kg de solución y 10,00 kg de almidón de maíz en el producto. A continuación, el producto se secó en la bandeja a temperatura ambiente a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm durante 5 horas.

ETAPA 4a - RECUBRIMIENTO DE ÁCIDO TIÓCTICO CON 11,90 kg DE SOLUCIÓN AL 20,66 % DE GOMA LACA POLISORBATO 80 p/p EN ETANOL 96 % Y 11,90 KG DE TALCO

[0043] La bandeja se configuró a una velocidad de 22 rpm ± 2 rpm, el atomizador se colocó a aproximadamente 20 cm con respecto a la masa giratoria, y el chorro se dirigió al cuadrante superior izquierdo, con la presión de nebulización del atomizador ajustada a 1 bar (es decir, un intervalo de 0,8 - 1,2 bar). Se pulverizaron 250 g de solución al 20,66 % de goma laca polisorbato 80 p/p en etanol 96 % durante aproximadamente un minuto, y al final se espolvorearon 250 g de talco. Tras aproximadamente 5 minutos, la operación anterior se repitió y se continuó del mismo modo hasta que se aplicaron 11,90 kg de solución y 11,90 kg de talco en el producto. A continuación, el producto se secó en la bandeja a temperatura ambiente a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm durante 5 horas.

ETAPA 5 - SELECCIÓN FINAL DEL PRODUCTO OBTENIDO

[0044] Se hizo girar la bandeja a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, y se añadieron 0,100 kg de dióxido de silicio coloidal, y posteriormente se puso en rotación durante 10 minutos. Se montó una red de 790 micras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el tamiz para recoger el producto seleccionado. El tamiz se activó, con aproximadamente 4,0 kg de ácido tióctico recubierto colocado sobre la red con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 790 micras había pasado a través de la red, se retiró la fracción > 790 micras y se colocó en un recipiente para su descarte. La operación anterior se repitió hasta terminar el tamizado para obtener el producto que, a continuación, se seleccionó con una red de 250 micras. La red de 790 micras se retiró, y en su lugar se montó la red de 250 micras sobre el tamiz vibratorio, con un recipiente situado bajo el orificio del tamiz para recoger el producto < 250 micras. El tamiz se activó, con aproximadamente 2,0 kg de ácido tióctico recubierto colocado sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación.

[0045] Cuando la totalidad de la fracción < 250 micras había pasado a través de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en el recipiente proporcionado para la operación de envasado. La operación anterior se repitió hasta el final de la selección, y con la fracción < 250 micras descartada. A continuación, la muestra se analizó para determinar el título y la tasa de liberación in vitro.

[0046] Utilizando el procedimiento de análisis de acuerdo con el Ejemplo 1 anterior, se determinó que el producto tenía una tasa de disolución del 77,3 % tras 1 hora (0,74 % de desviación típica) y del 99,6 % tras 2 horas (0,42 % de desviación típica).

EJEMPLO 3

PROCESO DE PRODUCCIÓN DE ENMASCARAMIENTO DE SABOR DEL ÁCIDO TIÓCTICO CON MEMBRANA DE ETILCELULOSA ETAPA 1 - SELECCIÓN DEL MATERIAL DE PARTIDA

[0047] Se montó una red de 630 micras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el tamiz para recoger el producto seleccionado. Se colocaron aproximadamente 4,0 kg de ácido tióctico sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 630 micras había pasado a través de la red, se retiró la fracción > 630 micras y se colocó en un recipiente. La operación anterior se repitió hasta que se alcanzó la cantidad requerida para la producción del lote (100,0 kg 10 %).

[0048] La red de 630 micras se retiró, y se montó una red de 250 micras sobre el tamiz vibratorio, con un recipiente situado bajo el orificio del tamiz para recoger el producto seleccionado. Se colocaron aproximadamente 2,0 kg de ácido tióctico sobre la red y se tamizaron, con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 250 micras había pasado a través de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en un recipiente para su almacenamiento. La operación anterior se repitió hasta alcanzar la cantidad requerida para la producción del lote (100,0 kg). Se reservó la fracción < 250 micras.

ETAPA 2 - PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO QUE COMPRENDE ETILCELULOSA AL 5 % p/p EN ETANOL 96 %

[0049] Se colocaron 19,00 kg de etanol 96 % en un dispersor de acero inoxidable con una capacidad de aproximadamente 60 l. Se añadió lentamente 1,00 kg de etilcelulosa N 100, manteniéndose la agitación hasta su completa disolución (aproximadamente 4 horas). A continuación, la solución obtenida se almacenó en un recipiente.

ETAPA 3 - AJUSTE DE CAUDAL DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO QUE COMPRENDE ETILCELULOSA AL 5 % p/p EN ETANOL 96 %

[0050] La solución de etilcelulosa se colocó en un recipiente. Se colocó una manguera en el recipiente conectada a una bomba de membrana, estando la bomba de membrana activada y configurada a una velocidad de 40 rpm. Se colocó un recipiente para recoger la solución cerca de la boquilla del atomizador, y se calibró para realizar una prueba de suministro de un minuto (cantidad teórica 200 g, intervalo 180-220 g). Si la cantidad suministrada era inferior al intervalo, las revoluciones de la bomba aumentaron, y si era superior al intervalo, las revoluciones disminuyeron. Al término de la prueba, se recuperó la solución, y se volvió a colocar en el recipiente.

ETAPA 4 - RECUBRIMIENTO DE ÁCIDO TIÓCTICO CON 20 kg DE SOLUCIÓN DE ETILCELULOSA AL 5 % p/p EN ETANOL 96 % Y 20,0 KG DE TALCO

[0051] Se colocaron 100,0 kg de la fracción de entre 250 y 630 micras del material de partida de ácido tióctico seleccionado en las etapas anteriores dentro de una bandeja giratoria automática con capacidad de aproximadamente 200 l. La rotación de la bandeja comenzó a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, se añadió 1 kg de talco y giró durante 5 minutos antes de empezar la operación de recubrimiento. La velocidad de la bandeja se incrementó hasta 22 rpm ± 2 rpm, el atomizador se colocó a aproximadamente 20 cm con respecto a la masa giratoria, y el chorro se dirigió al cuadrante superior izquierdo, con la presión de nebulización del atomizador ajustada a 1 bar (es decir, un intervalo de 0,8 - 1,2 bar). Se pulverizaron 250 g de solución de etilcelulosa al 5 % p/p en etanol 96 % durante aproximadamente un minuto y quince segundos, y al final se espolvorearon 450 g de talco. La operación anterior se repitió tras aproximadamente cinco minutos, y se continuó del mismo modo hasta que se aplicaron 20 kg de solución y 20 kg de talco en el producto. A continuación, el producto se secó en la bandeja a temperatura ambiente a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm durante 5 horas.

ETAPA 5 - SELECCIÓN FINAL DEL PRODUCTO OBTENIDO

[0052] Se hizo girar la bandeja a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, y se añadieron 0,100 kg de dióxido de silicio coloidal, y posteriormente se puso en rotación durante 10 minutos. Se montó una red de 790 micras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el tamiz para recoger el producto seleccionado. El tamiz se activó, con aproximadamente 4,0 kg de ácido tióctico recubierto colocado sobre la red con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 790 micras había pasado a través de la red, se retiró la fracción > 790 micras y se colocó en un recipiente para su descarte. La operación anterior se repitió hasta terminar el tamizado para obtener el producto obtenido que, a continuación, se seleccionó con una red de 250 micras. La red de 790 micras se retiró, y en su lugar se montó la red de 250 micras sobre el tamiz vibratorio, con un recipiente situado bajo el orificio del tamiz para recoger el producto < 250 micras. El tamiz se activó, con aproximadamente 2,0 kg de ácido tióctico recubierto colocado sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación.

[0053] Cuando la totalidad de la fracción < 250 micras había pasado a través de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en el recipiente proporcionado para la operación de envasado. La operación anterior se repitió hasta el final de la selección, y con la fracción < 250 micras descartada. A continuación, la muestra se analizó para determinar el título y la tasa de liberación in vitro.

[0054] Utilizando el procedimiento de análisis de acuerdo con el Ejemplo 1 anterior, se determinó que el producto tenía una tasa de disolución del 100,4 % tras 1 hora (0,61 % de desviación típica) y del 100,7 % tras 2 horas (0,65 % de desviación típica).

EJEMPLO DE REFERENCIA 4

PROCESO DE PRODUCCIÓN DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE ÁCIDO TIÓCTICO CON MEMBRANA DE GOMA LACA ETAPA 1 - SELECCIÓN DEL MATERIAL DE PARTIDA

[0055] Se montó una red de 630 micras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el orificio del tamiz para recoger el producto seleccionado. Se colocaron aproximadamente 4,0 kg de ácido tióctico sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 630 micras había pasado a través de la red, se retiró la fracción > 630 micras y se colocó en un recipiente. La operación anterior se repitió hasta que se alcanzó la cantidad requerida para la producción del lote (100,0 kg 10 %).

[0056] La red de 630 micras se retiró, y se montó una red de 250 micras sobre el tamiz vibratorio, con un recipiente situado bajo el orificio del tamiz para recoger el producto seleccionado. Se colocaron aproximadamente 2,0 kg de ácido tióctico sobre la red y se tamizaron, con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 250 micras había pasado a través de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en un recipiente para su almacenamiento. La operación anterior se repitió hasta alcanzar la cantidad requerida para la producción del lote (100,0 kg). Se reservó la fracción < 250 micras.

ETAPA 2 - PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO AL 20,83 % QUE COMPRENDE GOMA LACA AL 30 % p/p EN ETANOL 96 %

[0057] Se colocaron 19,46 kg de etanol 96 % en un dispersor de acero inoxidable con una capacidad de aproximadamente 60 l. Se añadieron lentamente 8,34 kg de goma laca bajo agitación, manteniéndose la agitación hasta su completa disolución (aproximadamente 4 horas).

ETAPA 3 - AJUSTE DE CAUDAL DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO AL 20,83 % QUE COMPRENDE GOMA LACA AL 30 % p/p EN ETANOL 96 %

[0058] Se colocaron en un recipiente 17,0 kg de la solución de recubrimiento al 20,83 % que comprende goma laca al 30 % p/p en etanol 96 % (preparada anteriormente, etapa 2). Se colocó una manguera en el recipiente conectada a una bomba de membrana, estando la bomba de membrana activada y configurada a una velocidad de 40 rpm. Se colocó un recipiente para recoger la solución cerca de la boquilla del atomizador, y se calibró para realizar una prueba de suministro de un minuto (cantidad teórica 200 g, intervalo 180-220 g). Si la cantidad suministrada era inferior al intervalo, las revoluciones de la bomba aumentaron, y si era superior al intervalo, las revoluciones disminuyeron. Al término de la prueba, se recuperó la solución, y se volvió a colocar en el recipiente.

ETAPA 4 - RECUBRIMIENTO DE ÁCIDO TIÓCTICO CON 17,0 kg DE SOLUCIÓN DE GOMA LACA AL 30 % p/p EN ETANOL 96 % Y 17,0 KG DE TALCO

[0059] Se colocaron 100,0 kg de la fracción de entre 250 y 630 micras del material de partida de ácido tióctico seleccionado en las etapas anteriores dentro de una bandeja giratoria automática con capacidad de aproximadamente 200 l. La rotación de la bandeja comenzó a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, se añadieron 0,8 kg de talco y giró durante 5 minutos antes de empezar la operación de recubrimiento. La velocidad de la bandeja se incrementó hasta 22 rpm ± 2 rpm, el atomizador se colocó a aproximadamente 20 cm con respecto a la masa giratoria, y el chorro se dirigió al cuadrante superior izquierdo, con la presión de nebulización del atomizador ajustada a 1 bar. Se pulverizaron 400 g de solución de goma laca al 30 % p/p en etanol 96 % durante aproximadamente dos minutos, y al final se espolvorearon 400 g de talco. La operación anterior se repitió tras aproximadamente dos minutos, y se continuó del mismo modo hasta que se aplicaron 17 kg de solución y 17 kg de talco en el producto. A continuación, el producto se secó en la bandeja a temperatura ambiente a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm durante 5 horas.

ETAPA 5 - SELECCIÓN FINAL DEL PRODUCTO OBTENIDO

[0060] Se hizo girar la bandeja a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, y se añadieron 0,100 kg de dióxido de silicio coloidal, y posteriormente se puso en rotación durante 10 minutos. Se montó una red de 790 micras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el tamiz para recoger el producto seleccionado. El tamiz se activó, con aproximadamente 4,0 kg de ácido tióctico recubierto colocado sobre la red con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 790 micras había pasado a través de la red, se retiró la fracción > 790 micras y se colocó en un recipiente para su descarte. La operación anterior se repitió hasta terminar el tamizado para obtener el producto obtenido que, a continuación, se seleccionó con una red de 250 micras. La red de 790 micras se retiró, y en su lugar se montó la red de 250 micras sobre el tamiz vibratorio, con un recipiente situado bajo el orificio del tamiz para recoger el producto < 250 micras. El tamiz se activó, con aproximadamente 2,0 kg de ácido tióctico recubierto colocado sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación.

[0061] Cuando la totalidad de la fracción < 250 micras había pasado a través de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en el recipiente proporcionado para la operación de envasado. La operación anterior se repitió hasta el final de la selección, y con la fracción < 250 micras descartada. A continuación, la muestra se analizó para determinar el título y la tasa de liberación in vitro.

[0062] Utilizando el procedimiento de análisis de acuerdo con el Ejemplo 1 que se muestra arriba, se determinó que el producto tenía una tasa de disolución del 19,6 % tras 1 hora (0,00 % de desviación típica), del 42,5 % tras 2 horas (2,28 % de desviación típica), del 2,7 % tras 4 horas (0,34 % de desviación típica) y del 95,6 % tras 8 horas (0,16 % de desviación típica).

EJEMPLO 5

PROCESO DE PRODUCCIÓN DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE ÁCIDO TIÓCTICO CON MEMBRANA DE ETILCELULOSA ETAPA 1 - SELECCIÓN DEL MATERIAL DE PARTIDA

[0063] Se colocó una red de 630 micras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el orificio del tamiz para recoger el producto seleccionado. Se colocaron aproximadamente 4,0 kg de ácido tióctico sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 630 micras había pasado a través de la red, se retiró la fracción > 630 micras y se colocó en un recipiente. La operación anterior se repitió hasta alcanzar la cantidad requerida para la producción del lote (100,0 kg 10 %).

[0064] La red de 630 micras se retiró, y se montó una red de 250 micras sobre el tamiz vibratorio, con un recipiente situado bajo el orificio del tamiz para recoger el producto seleccionado. Se colocaron aproximadamente 2,0 kg de ácido tióctico sobre la red y se tamizaron, con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 250 micras había pasado a través de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en un recipiente para su almacenamiento. La operación anterior se repitió hasta alcanzar la cantidad requerida para la producción del lote (100,0 kg). Se reservó la fracción < 250 micras.

ETAPA 2 - PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO QUE COMPRENDE ETILCELULOSA AL 5 % p/p EN ETANOL 96 %

[0065] Se colocaron 34,20 kg de etanol 96 % en un dispersor de acero inoxidable con una capacidad de aproximadamente 60 l. Se añadieron lentamente 1,8 kg de etilcelulosa N 100, manteniéndose la agitación hasta su completa disolución (aproximadamente 4 horas). A continuación, la solución obtenida se almacenó en un recipiente.

ETAPA 3 - AJUSTE DE CAUDAL DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO QUE COMPRENDE ETILCELULOSA AL 5 % p/p EN ETANOL 96 %

[0066] Se colocaron en un recipiente 26,0 kg de la solución de etilcelulosa preparada según lo indicado anteriormente. Se colocó una manguera en el recipiente conectada a una bomba de membrana, estando la bomba de membrana activada y configurada a una velocidad de 40 rpm. Se colocó un recipiente para recoger la solución cerca de la boquilla del atomizador, y se calibró para realizar una prueba de suministro de un minuto (cantidad teórica 200 g, intervalo 180-220 g). Si la cantidad suministrada era inferior al intervalo, las revoluciones de la bomba aumentaron, y si era superior al intervalo, las revoluciones disminuyeron. Al término de la prueba, se recuperó la solución, y se volvió a colocar en el recipiente.

ETAPA 4 - RECUBRIMIENTO DE ÁCIDO TIÓCTICO CON 17,0 kg DE SOLUCIÓN DE ETILCELULOSA AL 5 % p/p EN ETANOL 96 % Y 26,0 kg DE TALCO

[0067] Se colocaron 100,0 kg de la fracción de entre 250 y 630 micras del material de partida de ácido tióctico seleccionado en las etapas anteriores dentro de una bandeja giratoria automática con capacidad de aproximadamente 200 l. La rotación de la bandeja comenzó a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, se añadieron 0,8 kg de talco y giró durante 5 minutos antes de empezar la operación de recubrimiento. La velocidad de la bandeja se incrementó hasta 22 rpm ± 2 rpm, el atomizador se colocó a aproximadamente 20 cm con respecto a la masa giratoria, y el chorro se dirigió al cuadrante superior izquierdo, con la presión de nebulización del atomizador ajustada a 1 bar (es decir, un intervalo de 0,8 - 1,2 bar). Se pulverizaron 350 g de solución de etilcelulosa al 5 % p/p en etanol 96 % durante aproximadamente un minuto y cuarenta y cinco segundos, y al final se espolvorearon 350 g de talco. La operación anterior se repitió tras aproximadamente cinco minutos, y se continuó del mismo modo hasta que se aplicaron 26 kg de solución y 26 kg de talco en el producto. A continuación, el producto se secó en la bandeja a temperatura ambiente a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm durante 5 horas. Las cantidades de solución de etilcelulosa al 55 % p/p en etanol 96 % y talco de las siguientes etapas de recubrimiento se deciden en función de los resultados del análisis.

ETAPA 5 - SELECCIÓN FINAL DEL PRODUCTO OBTENIDO

[0068] Se hizo girar la bandeja a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, y se añadieron 0,100 kg de dióxido de silicio coloidal, y posteriormente se puso en rotación durante 10 minutos. Se montó una red de 790 micras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el tamiz para recoger el producto seleccionado. El tamiz se activó, con aproximadamente 4,0 kg de ácido tióctico recubierto colocado sobre la red con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 790 micras había pasado a la parte inferior de la red, se retiró la fracción > 790 micras y se colocó en un recipiente para su descarte. La operación anterior se repitió hasta terminar el tamizado para obtener el producto obtenido que, a continuación, se seleccionó con una red de 250 micras. La red de 790 micras se retiró, y en su lugar se montó la red de 250 micras sobre el tamiz vibratorio, con un recipiente situado bajo el orificio del tamiz para recoger el producto < 250 micras. El tamiz se activó, con aproximadamente 2,0 kg de ácido tióctico recubierto colocado sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación.

[0069] Cuando la totalidad de la fracción < 250 micras había pasado a través de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en el recipiente proporcionado para la operación de envasado. La operación anterior se repitió hasta el final de la selección, y con la fracción < 250 mieras descartada. A continuación, la muestra se analizó para determinar el título y la tasa de liberación in vitro.

[0070] Utilizando el procedimiento de análisis de acuerdo con el Ejemplo 1 que se muestra arriba, se determinó que el producto tenía una tasa de disolución del 24,1 % tras 1 hora (7,22 % de desviación típica), del 39,8 % tras 2 horas (1,86 % de desviación típica), del 69,2 % tras 4 horas (6,23 % de desviación típica) y del 95,2 % tras 8 horas (1,00 % de desviación típica).

EJEMPLO DE REFERENCIA 6

PROCESO DE PRODUCCIÓN DE ENMASCARAMIENTO DE SABOR A CAFEÍNA CON MEMBRANA DE GOMA LACA ETAPA 1 - SELECCIÓN DEL MATERIAL DE PARTIDA

[0071] Se montó una red de 250 micras sobre un tamiz vibratorio Weston, y se colocó un recipiente bajo el orificio del tamiz para recoger el producto seleccionado. Se colocaron aproximadamente 2,0 kg de cafeína sobre la red y se tamizaron, con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 250 micras había pasado a través de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en un recipiente para su almacenamiento. La operación anterior se repitió hasta alcanzar la cantidad requerida para la producción del lote (100,0 kg). Se reservó la fracción < 250 micras.

ETAPA 2 - PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO QUE COMPRENDE GOMA LACA AL 30 % p/p EN ETANOL 96 %

[0072] Se colocaron 20,3 kg de etanol 96 % en un dispersor de acero inoxidable con una capacidad de aproximadamente 60 l. Se añadieron lentamente 3,60 kg de goma laca bajo agitación, manteniéndose la agitación hasta su completa disolución (aproximadamente 2 horas). La solución obtenida se depositó en recipientes.

ETAPA 3 - AJUSTE DE CAUDAL DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO QUE COMPRENDE GOMA LACA AL 30 % p/p EN ETANOL 96 %

[0073] Se colocó una manguera conectada a una bomba de membrana en el recipiente que contenía la solución de goma laca, con una bomba de membrana activada y configurada a una velocidad de 40 rpm. Se colocó un recipiente para recoger la solución cerca de la boquilla del atomizador, y se calibró para realizar una prueba de suministro de un minuto (cantidad teórica 250 g, intervalo 230-270 g). Si la cantidad suministrada era inferior al intervalo, las revoluciones de la bomba aumentaron, y si era superior al intervalo, las revoluciones disminuyeron. Al término de la prueba, se recuperó la solución, y se volvió a colocar en el recipiente.

ETAPA 4 - RECUBRIMIENTO DE CAFEÍNA CON 29,0 KG DE SOLUCIÓN DE GOMA LACA AL 30 % p/p EN ETANOL 96 % Y 19,0 KG DE TALCO

[0074] Se colocaron 72,0 kg de la fracción de entre 250 y 630 micras del material de partida de cafeína seleccionado en las etapas anteriores dentro de una bandeja giratoria automática con capacidad de aproximadamente 200 l. La rotación de la bandeja comenzó a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, se añadió 1 kg de talco y giró durante 5 minutos antes de empezar la operación de recubrimiento. La velocidad de la bandeja se incrementó hasta 22 rpm ± 2 rpm, el atomizador se colocó a aproximadamente 20 cm con respecto a la masa giratoria, y el chorro se dirigió al cuadrante superior izquierdo, con la presión de nebulización del atomizador ajustada a 1 bar (es decir, un intervalo de 0,8 - 1,2 bar). Se pulverizaron 250 g de goma laca al 30 % p/p en etanol 96 % durante un minuto y 15 segundos, y al final se espolvorearon 164,0 g de talco. La operación anterior se repitió tras aproximadamente dos minutos, y se continuó del mismo modo hasta aplicar 29,0 kg de solución y 19,0 kg de talco en el producto. A continuación, el producto se secó en la bandeja a temperatura ambiente a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm durante 5 horas.

ETAPA 5 - SELECCIÓN FINAL DEL PRODUCTO OBTENIDO

[0075] Se hizo girar la bandeja a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, y se añadieron 0,070 kg de dióxido de silicio coloidal, y posteriormente se puso en rotación durante 10 minutos. Se montó una red de 790 micras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el tamiz para recoger el producto seleccionado. El tamiz se activó, con aproximadamente 4,0 kg de cafeína recubierta colocada sobre la red con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 790 micras hubo pasado a la parte inferior de la red, se retiró la fracción > 790 micras y se colocó en un recipiente para su descarte. La operación anterior se repitió hasta terminar el tamizado para obtener el producto obtenido que, a continuación, se seleccionó con una red de 250 micras. La red de 790 micras se retiró, y en su lugar se montó la red de 250 micras sobre el tamiz vibratorio, con un recipiente situado bajo el orificio del tamiz para recoger el producto < 250 micras. El tamiz se activó, con aproximadamente 2,0 kg de cafeína recubierta colocada sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación.

[0076] Cuando la totalidad de la fracción < 250 micras había pasado a través de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en el recipiente proporcionado para la operación de envasado. La operación anterior se repitió hasta el final de la selección, y con la fracción < 250 micras descartada. A continuación, la muestra se analizó para determinar el título y la tasa de liberación in vitro.

[0077] Utilizando el procedimiento de análisis de acuerdo con el Ejemplo 1 que se muestra arriba, se determinó que el producto tenía una tasa de disolución del 96,0 % tras 1 hora (1,63 % de desviación típica) y del 96,5 % tras 2 horas (1,38 % de desviación típica).

EJEMPLO DE REFERENCIA 7

PROCESO DE PRODUCCIÓN DE ENMASCARAMIENTO DE SABOR A CAFEÍNA CON MEMBRANA DE ETILCELULOSA

ETAPA 1 - SELECCIÓN DEL MATERIAL DE PARTIDA

[0078] Se montó una red de 250 micras sobre un montaje de tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el orificio del tamiz para recoger el producto seleccionado. Se colocaron aproximadamente 2,0 kg de cafeína sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 250 micras hubo pasado a través de la red, se retiró la fracción > 250 micras y se colocó en un recipiente. La operación anterior se repitió hasta que se alcanzó la cantidad requerida para la producción del lote (100,0 kg). Se reservó la fracción < 250 micras.

ETAPA 2 - PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO QUE COMPRENDE ETILCELULOSA AL 5 % p/p EN ETANOL 96 %

[0079] Se colocaron 19,00 kg de etanol 96 % en un dispersor de acero inoxidable con una capacidad de aproximadamente 60 l. Se añadió lentamente 1,00 kg de etilcelulosa N 100, manteniéndose la agitación hasta su completa disolución (aproximadamente 4 horas). A continuación, la solución obtenida se almacenó en un recipiente.

ETAPA 3 - AJUSTE DE CAUDAL DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO QUE COMPRENDE ETILCELULOSA AL 5 % p/p EN ETANOL 96 %

[0080] La solución de etilcelulosa al 5 % se colocó en un recipiente. Se colocó una manguera en el recipiente conectada a una bomba de membrana, estando la bomba de membrana activada y configurada a una velocidad de 40 rpm. Se colocó un recipiente para recoger la solución cerca de la boquilla del atomizador, y se calibró para realizar una prueba de suministro de un minuto (cantidad teórica 200 g, intervalo 180-220 g). Si la cantidad suministrada era inferior al intervalo, las revoluciones de la bomba aumentaron, y si era superior al intervalo, las revoluciones disminuyeron. Al término de la prueba, se recuperó la solución, y se volvió a colocar en el recipiente.

ETAPA 4 - RECUBRIMIENTO DE CAFEÍNA CON 20 kg DE SOLUCIÓN DE ETILCELULOSA AL 5 % p/p EN ETANOL 96 % Y 18,0 KG DE TALCO

[0081] Se colocaron 100,0 kg de la fracción de entre 250 y 630 micras del material de partida de cafeína seleccionado en las etapas anteriores dentro de una bandeja giratoria automática con capacidad de aproximadamente 200 l. La rotación de la bandeja comenzó a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, se añadió 1 kg de talco y giró durante 5 minutos antes de empezar la operación de recubrimiento. La velocidad de la bandeja se incrementó hasta 22 rpm ± 2 rpm, el atomizador se colocó a aproximadamente 20 cm con respecto a la masa giratoria, y el chorro se dirigió al cuadrante superior izquierdo, con la presión de nebulización del atomizador ajustada a 1 bar (es decir, un intervalo de 0,8 - 1,2 bar). Se pulverizaron 250 g de solución de etilcelulosa al 5 % p/p en etanol 96 % durante aproximadamente un minuto y quince segundos, y al final se espolvorearon 225 g de talco. La operación anterior se repitió tras aproximadamente cinco minutos, y se continuó del mismo modo hasta que se aplicaron 20 kg de solución y 18 kg de talco en el producto. A continuación, el producto se secó en la bandeja a temperatura ambiente a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm durante 5 horas.

ETAPA 5 - SELECCIÓN FINAL DEL PRODUCTO OBTENIDO

[0082] Se hizo girar la bandeja a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, y se añadieron 0,100 kg de dióxido de silicio coloidal, y posteriormente se puso en rotación durante 10 minutos. Se montó una red de 790 micras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el tamiz para recoger el producto seleccionado. El tamiz se activó, con aproximadamente 4,0 kg de cafeína recubierta colocada sobre la red con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 790 micras hubo pasado a la parte inferior de la red, se retiró la fracción > 790 micras y se colocó en un recipiente para su descarte. La operación anterior se repitió hasta terminar el tamizado para obtener el producto obtenido que, a continuación, se seleccionó con una red de 250 micras. La red de 790 micras se retiró, y en su lugar se montó la red de 250 micras sobre el tamiz vibratorio, con un recipiente situado bajo el orificio del tamiz para recoger el producto < 250 micras. El tamiz se activó, con aproximadamente 2,0 kg de cafeína recubierta colocada sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación.

[0083] Cuando la totalidad de la fracción < 250 micras había pasado a través de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en el recipiente proporcionado para la operación de envasado. La operación anterior se repitió hasta el final de la selección, y con la fracción < 250 micras descartada.

EJEMPLO DE REFERENCIA 8

PROCESO DE PRODUCCIÓN DE ENMASCARAMIENTO DE SABOR A CAFEÍNA CON MEMBRANA DE GOMA LACA ETAPA 1 - SELECCIÓN DEL MATERIAL DE PARTIDA

[0084] Se colocó una red de 250 micras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el orificio del tamiz para recoger el producto seleccionado. Se colocaron aproximadamente 2,0 kg de cafeína sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 250 mieras hubo pasado a través de la red, se retiró la fracción > 630 micras y se colocó en un recipiente. La operación anterior se repitió hasta que se alcanzó la cantidad requerida para la producción del lote (72,0 kg). Se reservó la fracción < 250 micras.

ETAPA 2 - PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO QUE COMPRENDE GOMA LACA AL 30 % p/p EN ETANOL 96 %

[0085] Se colocaron 38,5 kg de etanol 96 % en un dispersor de acero inoxidable con una capacidad de aproximadamente 60 l. Se añadieron lentamente 16,50 kg de goma laca bajo agitación, manteniéndose la agitación hasta su completa disolución (aproximadamente 2 horas). La solución obtenida se depositó en recipientes.

ETAPA 3 - AJUSTE DE CAUDAL DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO QUE COMPRENDE GOMA LACA AL 30 % p/p EN ETANOL 96 %

[0086] Se colocó una manguera conectada a una bomba de membrana en el recipiente que contenía la solución de goma laca, con una bomba de membrana activada y configurada a una velocidad de 34 rpm. Se colocó un recipiente para recoger la solución cerca de la boquilla del atomizador, y se calibró para realizar una prueba de suministro de un minuto (cantidad teórica 200 g, intervalo 180-220 g). Si la cantidad suministrada era inferior al intervalo, las revoluciones de la bomba aumentaron, y si era superior al intervalo, las revoluciones disminuyeron. Al término de la prueba, se recuperó la solución, y se volvió a colocar en el recipiente.

ETAPA 4 - RECUBRIMIENTO DE CAFEÍNA CON 40,0 KG DE SOLUCIÓN DE GOMA LACA AL 30 % p/p EN ETANOL 96 % Y 32,0 KG DE TALCO

[0087] Se colocaron 72,0 kg de la fracción de entre 250 y 630 micras del material de partida de cafeína seleccionado en las etapas anteriores dentro de una bandeja giratoria automática con capacidad de aproximadamente 200 l. La rotación de la bandeja comenzó a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, se añadió 0,72 kg de talco y giró durante 5 minutos antes de empezar la operación de recubrimiento. La velocidad de la bandeja se incrementó hasta 22 rpm ± 2 rpm, el atomizador se colocó a aproximadamente 20 cm con respecto a la masa giratoria, y el chorro se dirigió al cuadrante superior izquierdo, con la presión de nebulización del atomizador ajustada a 1 bar (es decir, un intervalo de 0,8 - 1,2 bar). Se pulverizaron 250 g de goma laca al 30 % p/p en etanol 96 % durante un minuto y 15 segundos, y al final se espolvorearon 200,0 kg de talco. La operación anterior se repitió tras aproximadamente dos minutos, y se continuó del mismo modo hasta aplicar 40,0 kg de solución y 32,0 kg de talco en el producto. A continuación, el producto se secó en la bandeja a temperatura ambiente a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm durante 5 horas.

ETAPA 5 - SELECCIÓN FINAL DEL PRODUCTO OBTENIDO

[0088] Se hizo girar la bandeja a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, y se añadieron 0,070 kg de dióxido de silicio coloidal, y posteriormente se puso en rotación durante 10 minutos. Se montó una red de 790 micras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el tamiz para recoger el producto seleccionado. El tamiz se activó, con aproximadamente 4,0 kg de cafeína recubierta colocada sobre la red con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 790 micras había pasado a través de la red, se retiró la fracción > 790 micras y se colocó en un recipiente para su descarte. La operación anterior se repitió hasta terminar el tamizado para obtener el producto obtenido que, a continuación, se debe seleccionar con una red de 250 micras. La red de 790 micras se retiró, y en su lugar se montó la red de 250 micras sobre el tamiz vibratorio, con un recipiente situado bajo el orificio del tamiz para recoger el producto < 250 micras. El tamiz se activó, con aproximadamente 2,0 kg de cafeína recubierta colocada sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación.

[0089] Cuando la totalidad de la fracción < 250 micras había pasado a través de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en el recipiente proporcionado para la operación de envasado. La operación anterior se repitió hasta el final de la selección, y con la fracción < 250 micras descartada. A continuación, la muestra se analizó para determinar el título y la tasa de liberación in vitro.

[0090] Utilizando el procedimiento de análisis de acuerdo con el Ejemplo 1 que se muestra arriba, se determinó que el producto tenía una tasa de disolución del 41,6 % tras 1 hora (3,00 % de desviación típica), del 52,1 % tras 2 horas (3,78 % de desviación típica), del 78,6 % tras 4 horas (4,16 % de desviación típica) y del 99,8 % tras 8 horas (2,31 % de desviación típica).

EJEMPLO DE REFERENCIA 9

PROCESO DE PRODUCCIÓN DE ENMASCARAMIENTO DE SABOR DE BITARTRATO DE COLINA CON DOS MEMBRANAS ETAPA 1 - SELECCIÓN DEL MATERIAL DE PARTIDA

[0091] Se montó una red de 790 micras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el orificio del tamiz para recoger el producto seleccionado. Se colocaron aproximadamente 2,0 kg de bitartrato de colina sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 790 micras había pasado a través de la red, la fracción > 790 micras se retiró y se colocó en un recipiente. La operación anterior se repitió hasta que se alcanzó la cantidad requerida para la producción del lote (145,0 kg 5 %).

[0092] La red de 790 mieras se retiró, y se montó una red de 250 mieras sobre el tamiz vibratorio, con un recipiente situado bajo el orificio del tamiz para recoger el producto seleccionado. Se colocaron aproximadamente 2,0 kg de bitartrato de colina sobre la red y se tamizaron, con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 250 micras había pasado a través de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en un recipiente para su almacenamiento. La operación anterior se repitió hasta alcanzar la cantidad requerida para la producción del lote (145,0 kg). Se reservó la fracción < 250 micras.

ETAPA 2 - PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO AL 20 % p/p QUE COMPRENDE GOMA LACA (15 %), HIDROXIPROPILCELULOSA (3 %) Y ETILCELULOSA (2 %) EN ETANOL 96 % (80 %)

[0093] Se colocaron 20 kg de etanol 96 % en un dispersor de acero inoxidable con una capacidad de aproximadamente 60 l. Se añadieron lentamente 0,750 kg de hidroxipropilcelulosa bajo agitación, manteniéndose la agitación hasta su completa disolución (aproximadamente 2 horas). A continuación, se añadieron 0,5 kg de etilcelulosa y, posteriormente, 3,750 kg de goma laca, con agitación hasta su completa disolución (aproximadamente 3 horas).

ETAPA 3 - AJUSTE DE CAUDAL DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO AL 20 % p/p QUE COMPRENDE GOMA LACA, HIDROXIPROPILCELULOSA Y ETILCELULOSA EN ETANOL 96 %

[0094] La solución preparada en la etapa 2 anterior se colocó en un recipiente. Se colocó una manguera en el recipiente conectada a una bomba de membrana, estando la bomba de membrana activada y configurada a una velocidad de 40 rpm. Se colocó un recipiente para recoger la solución cerca de la boquilla del atomizador, y se calibró para realizar una prueba de suministro de un minuto (cantidad teórica 250 g, intervalo 230-270 g). Si la cantidad suministrada era inferior al intervalo, las revoluciones de la bomba aumentaron, y si era superior al intervalo, las revoluciones disminuyeron. Al término de la prueba, se recuperó la solución y se volvió a colocar en el recipiente.

ETAPA 4 - RECUBRIMIENTO DE BITARTRATO DE COLINA CON 25,0 KG DE SOLUCIÓN AL 20 % p/p QUE COMPRENDE GOMA LACA, HIDROXIPROPILCELULOSA Y ETILCELULOSA Y 25,0 KG DE TALCO

[0095] Se colocaron 145,0 kg de la fracción de entre 250 y 790 micras del material de partida de bitartrato de colina seleccionado en las etapas anteriores dentro de una bandeja giratoria automática con capacidad de aproximadamente 200 l. La rotación de la bandeja comenzó a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, se añadieron 0,5 kg de talco y giró durante 5 minutos antes de empezar la operación de recubrimiento. La velocidad de la bandeja se incrementó hasta 22 rpm ± 2 rpm, el atomizador se colocó a aproximadamente 20 cm con respecto a la masa giratoria, y el chorro se dirigió al cuadrante superior izquierdo, con la presión de nebulización del atomizador ajustada a 1 bar (es decir, un intervalo de 0,8 - 1,2 bar). Se pulverizaron 500 g de solución al 20 % p/p que comprende goma laca, hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa en etanol 96 % durante dos minutos, y al final se espolvorearon 500 g de talco. La operación anterior se repitió tras aproximadamente tres minutos, y se continuó del mismo modo hasta aplicar 25 kg de solución y 25 kg de talco en el producto. A continuación, el producto se secó en la bandeja a temperatura ambiente a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm durante 5 horas.

ETAPA 5 - SELECCIÓN FINAL DEL PRODUCTO OBTENIDO

[0096] Se montó una red de 790 micras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el tamiz para recoger el producto seleccionado. El tamiz se activó, con aproximadamente 2,0 kg de bitartrato de colina recubierto colocado sobre la red con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 790 micras había pasado a través de la red, se retiró la fracción > 790 micras y se colocó en un recipiente para su descarte. La operación anterior se repitió hasta terminar el tamizado para obtener el producto que, a continuación, se seleccionó con una red de 250 micras. La red de 790 micras se retiró, y en su lugar se montó la red de 250 micras sobre el tamiz vibratorio, con un recipiente situado bajo el orificio del tamiz para recoger el producto < 250 micras. El tamiz se activó, con aproximadamente 2,0 kg de bitartrato de colina recubierto colocado sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación.

[0097] Cuando la totalidad de la fracción < 250 micras había pasado a través de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en el recipiente proporcionado para la operación de envasado. La operación anterior se repitió hasta el final de la selección, y con la fracción < 250 micras descartada.

ETAPA 6 - PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO AL 30 % p/p QUE COMPRENDE GOMA LACA (30 %) EN ETANOL 96 % (70 %)

[0098] Se colocaron 2,45 kg de etanol 96 % en un dispersor de acero inoxidable con una capacidad de aproximadamente 5 l. Se añadieron lentamente 05 kg de goma laca bajo agitación, manteniéndose la agitación hasta su completa disolución (aproximadamente 4 horas).

ETAPA 7 - AJUSTE DE CAUDAL DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO AL 30 % p/p QUE COMPRENDE GOMA LACA (30 %) EN ETANOL 96 % (70 %)

[0099] La solución preparada en la etapa 6 anterior se colocó en un recipiente. Se colocó una manguera en el recipiente conectada a una bomba de membrana, estando la bomba de membrana activada y configurada a una velocidad de 44 rpm. Se colocó un recipiente para recoger la solución cerca de la boquilla del atomizador, y se calibró para realizar una prueba de suministro de un minuto (cantidad teórica 250 g, intervalo 230-270 g). Si la cantidad suministrada era inferior al intervalo, las revoluciones de la bomba aumentaron, y si era superior al intervalo, las revoluciones disminuyeron. Al término de la prueba, se recuperó la solución y se volvió a colocar en el recipiente.

ETAPA 8 - RECUBRIMIENTO DE BITARTRATO DE COLINA CON 3,50 kg DE SOLUCIÓN AL 30 % p/p DE GOMA LACA EN ETANOL 96 % Y 3,50 KG DE TALCO

[0100] La velocidad de la bandeja se incrementó hasta 22 rpm ± 2 rpm, el atomizador se colocó a aproximadamente 20 cm con respecto a la masa giratoria, y el chorro se dirigió al cuadrante superior izquierdo, con la presión de nebulización del atomizador ajustada a 1 bar (es decir, un intervalo de 0,8 - 1,2 bar). Se pulverizaron 500 g de solución de goma laca al 30 % p/p en etanol 96 % durante cinco minutos, y al final se espolvorearon 500 g de talco. La operación anterior se repitió tras aproximadamente tres minutos, y se continuó del mismo modo hasta aplicar 3,5 kg de solución y 3,5 kg de talco en el producto. A continuación, el producto se secó en la bandeja a temperatura ambiente a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm durante 8 horas.

ETAPA 9 - SELECCIÓN FINAL DEL PRODUCTO OBTENIDO

[0101] Se montó una red de 790 micras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el tamiz para recoger el producto seleccionado. El tamiz se activó, con aproximadamente 2,0 kg de bitartrato de colina recubierto colocado sobre la red con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 790 micras había pasado a través de la red, se retiró la fracción > 790 micras y se colocó en un recipiente para su descarte. La operación anterior se repitió hasta terminar el tamizado para obtener el producto obtenido que, a continuación, se debe seleccionar con una red de 250 micras. La red de 790 micras se retiró, y en su lugar se montó la red de 250 micras sobre el tamiz vibratorio, con un recipiente situado bajo el orificio del tamiz para recoger el producto < 250 micras. El tamiz se activó, con aproximadamente 2,0 kg de bitartrato de colina recubierto colocado sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación.

[0102] Cuando la totalidad de la fracción < 250 micras había pasado a la parte inferior de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en el recipiente proporcionado para la operación de envasado. La operación anterior se repitió hasta el final de la selección, y con la fracción < 250 micras descartada.

[0103] Utilizando el procedimiento de análisis de acuerdo con el Ejemplo 1 que se muestra arriba, se determinó que el producto tenía una tasa de disolución del 100,7 % tras 0,5 horas (4,47 % de desviación típica).

EJEMPLO DE REFERENCIA 10

PROCESO DE PRODUCCIÓN DE GRÁNULOS RECUBIERTOS DE SABOR A CAFEÍNA ENMASCARADO CON GOMA LACA EN UN LECHO FLUIDIZADO

[0104] Se pesaron 662 g de gránulos de cafeína con un tamaño de 660-800 micras en una báscula de precisión, y después se transfirieron a un lecho fluidizado (GPCG 1.1, Glatt (D)) equipado con un inserto de rotor (capacidad de 5 litros), boquilla de pulverización de 1,2 mm, bomba peristáltica (Flocon 1003) y alimentador de gravedad (capacidad de 1 litro). En un cilindro de vidrio, se midieron 1200 ml de dispersión de sal de amonio de goma laca en agua al 20 % y se transfirieron a un matraz aforado conectado al alimentador de gravedad, y después se colocó sobre una báscula de precisión para seguir la cantidad suministrada a lo largo del tiempo (g/min). Se pesaron 302 g de talco micronizado con un tamaño de 5-30 micras y se transfirieron al alimentador de gravedad para suministrar la siguiente cantidad. El disco del rotor se activó a 693 rpm y se inició un volumen de flujo constante de aire y equivalente a 75 m3/hora a 27 °C.

[0105] Después de que los gránulos de cafeína se hubieran fluidizado durante 7 minutos, se activó la bomba para suministrar la dispersión de goma laca acuosa a una velocidad de 25 g/min con una presión de atomización de 2 bar; y tras dos 2 minutos, se activó el alimentador de gravedad para suministrar el talco a una velocidad de 10 g/min. Tras 48 minutos, la dispersión de goma laca había sido pulverizada por completo junto con la totalidad del talco. Posteriormente, las partículas recubiertas se mantuvieron en movimiento con la misma velocidad del rotor y se secaron durante 23 minutos a 50 0C.

[0106] Utilizando el procedimiento de análisis establecido en el Ejemplo 2 que se muestra arriba, se determinó que el producto tenía una tasa de disolución del 80,2 % tras 1 hora (20,55 % de desviación típica), del 85,6 % tras 2 horas (9,61 % de desviación típica), del 90,1 % tras 4 horas (3,30 % de desviación típica) y del 92,2 % tras 8 horas (1,89 % de desviación típica).

EJEMPLO DE REFERENCIA 11

PROCESO DE PRODUCCIÓN DE ÁCIDO TIÓCTICO GASTRORRESISTENTE ETAPA 1 - SELECCIÓN DEL MATERIAL DE PARTIDA

[0107] Se montó una red de 630 micras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el orificio del tamiz para recoger el producto seleccionado. Se colocaron aproximadamente 4,0 kg de ácido tióctico sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 630 micras había pasado a través de la red, la fracción > 630 micras se retiró y se colocó en un recipiente. La operación anterior se repitió hasta que se alcanzó la cantidad de la fracción < 630 micras necesaria para la producción del lote (110,0 kg 10 %).

[0108] La red de 630 micras se retiró, y se montó una red de 250 micras sobre el tamiz vibratorio, con un recipiente situado bajo el orificio del tamiz para recoger el producto seleccionado. Se colocaron aproximadamente 2,0 kg de ácido tióctico sobre la red y se tamizaron, con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 250 mieras había pasado a través de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en un recipiente para su almacenamiento. La operación anterior se repitió hasta alcanzar la cantidad requerida para la producción del lote (110,0 kg). Se reservó la fracción < 250 micras.

ETAPA 2 - PREPARACIÓN DE LA SUSPENSIÓN DE RECUBRIMIENTO QUE COMPRENDE COPOLÍMERO DE METACRILATO ANIÓNICO AL 30 % p/p EN AGUA PURIFICADA

[0109] Se colocaron 74,0 kg de copolímero de metacrilato aniónico al 30 % p/p en agua purificada en un dispersor de acero inoxidable con una capacidad de aproximadamente 150 l con agitación lenta. Se colocaron 11,0 kg de agua purificada en un dispersor de acero inoxidable con una capacidad de aproximadamente 30 l, se añadieron lentamente 0,370 kg de citrato de trietilo con agitación y, tras su completa dispersión, se añadieron 4,40 kg de talco micronizado. La segunda suspensión se añadió a la primera suspensión y se mantuvo la agitación hasta su completa disolución.

ETAPA 3 - AJUSTE DE CAUDAL DE LA SUSPENSIÓN QUE COMPRENDE COPOLÍMERO DE METACRILATO ANIÓNICO AL 30 % p/p EN AGUA PURIFICADA

[0110] Se colocó en un recipiente la suspensión que comprendía copolímero de metacrilato aniónico al 30 % p/p en agua purificada (preparada anteriormente, etapa 2).

Se colocó una manguera en el recipiente conectada a una bomba de membrana, estando la bomba de membrana activada y configurada a una velocidad de 14 rpm. Se colocó un recipiente para recoger la solución cerca de la boquilla del atomizador, y se calibró para realizar una prueba de suministro de un minuto (cantidad teórica 110 g, intervalo 100-120 g). Si la cantidad suministrada era inferior al intervalo, las revoluciones de la bomba aumentaron, y si era superior al intervalo, las revoluciones se redujeron. Al término de la prueba, se recuperó la solución y se volvió a colocar en el recipiente.

ETAPA 4 - RECUBRIMIENTO DE ÁCIDO TIÓCTICO CON 89,77 kg DE LA SUSPENSIÓN QUE COMPRENDE COPOLÍMERO DE METACRILATO ANIÓNICO AL 30 % p/p EN AGUA PURIFICADA

[0111] Se colocaron 110,0 kg de la fracción de entre 250 y 630 micras del material de partida de ácido tióctico seleccionado en las etapas anteriores dentro de una bandeja giratoria automática con capacidad de aproximadamente 200 l. La rotación de la bandeja comenzó a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, el calentador de aire caliente se activó y el termorregulador se configuró a 50 0C, comprobando que el flujo de aire era de 400 m3/h ± 50 m3/h, y esperando hasta que la temperatura del producto alcanzó 30 0C ± 20C, antes de empezar la operación de recubrimiento. La velocidad de la bandeja se incrementó hasta 22 rpm ± 2 rpm, el atomizador se situó a aproximadamente 20 cm de la masa giratoria, y el chorro se dirigió al cuadrante superior izquierdo, con la presión de nebulización del atomizador ajustada a 1 bar (es decir, un intervalo de 0,8 - 1,2 bar). La suspensión se pulverizó de forma continuada hasta agotarse. A continuación, el producto se secó en la bandeja a una temperatura de 35 0C ± 2 0C a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm durante al menos 10 horas. Se tomó una muestra y se envió al control de calidad para determinar el título y la prueba de gastrorresistencia. Cabe destacar que la cantidad de la suspensión de copolímero de metacrilato aniónico al 30 % p/p en agua purificada para las posteriores etapas de recubrimiento se determina en función de los resultados del análisis de control de calidad.

ETAPA 5 - SELECCIÓN FINAL DEL PRODUCTO OBTENIDO

[0112] Se hizo girar la bandeja a una velocidad de 6 rpm ± 2 rpm, se montó una red de 790 micras sobre un tamiz vibratorio WESTON, y se colocó un recipiente bajo el tamiz para recoger el producto seleccionado. El tamiz se activó, con aproximadamente 4,0 kg de ácido tióctico recubierto colocado sobre la red con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 790 micras había pasado a través de la red, se retiró la fracción > 790 micras y se colocó en un recipiente para su descarte. La operación anterior se repitió hasta terminar el tamizado para obtener el producto que, a continuación, se seleccionó con una red de 250 micras. La red de 790 micras se retiró, y en su lugar se montó la red de 250 micras sobre el tamiz vibratorio, con un recipiente situado bajo el orificio del tamiz para recoger el producto < 250 micras. El tamiz se activó, con aproximadamente 2,0 kg de ácido tióctico recubierto colocado sobre la red, con una ligera presión en la dirección de rotación. Cuando la totalidad de la fracción < 250 micras hubo pasado a través de la red, se retiró el producto restante en la red y se colocó en el recipiente proporcionado para la operación de envasado. La operación anterior se repitió hasta el final de la selección, y con la fracción < 250 micras descartada. A continuación, se tomó la muestra y se envió al control de calidad para realizar el análisis final.

[0113] Utilizando el procedimiento de análisis de acuerdo con el Ejemplo 1 que se muestra arriba, se determinó que el producto acabado tenía una tasa de disolución del 9,9 % tras 2 horas (0,61 % de desviación típica) y del 99,4 % tras 3 horas (99,4 % de desviación típica), con un título final de 795,9 mg/g.

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. Matriz polimérica para administración oral con liberación modificada, que comprende

partículas recubiertas de sustancia activa en forma de polvo,

estando cubiertas las partículas directamente con una membrana de regulación de liberación como recubrimiento, donde los soportes o núcleos inertes en las partículas se eliminan,

cada una de las partículas presenta un núcleo compuesto solo por la sustancia activa y que omite todas las sustancias inertes,

las partículas recubiertas tienen un tamaño, junto con el recubrimiento sobre las mismas, de entre aproximadamente 790 micras y aproximadamente 425 micras,

la sustancia activa es ácido tióctico, y

la membrana de regulación de liberación comprende etilcelulosa con talco y/o almidón de maíz, donde la relación de peso entre el núcleo activo y el recubrimiento en cada gránulo es de aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:1.

2. Matriz según la reivindicación 1, donde la relación de peso entre el núcleo activo y el recubrimiento en cada gránulo es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:1.

3. Matriz según la reivindicación 2, donde la relación de peso entre el núcleo activo y el recubrimiento en cada gránulo es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1.

4. Matriz polimérica según las reivindicaciones 1-3, donde la matriz mezclada con excipientes se comprime directamente para obtener comprimidos con desintegración inmediata.

5. Matriz polimérica según las reivindicaciones 1-3, donde la matriz se mezcla con aromatizantes y otros excipientes que enmascaran el sabor de la sustancia activa, para un mejor cumplimiento por parte de los usuarios.