ES2835304T3

ES2835304T3 - Bupropión para modular los niveles plasmáticos de fármaco de dextrometorfano

Info

Publication number: ES2835304T3
Application number: ES15861189T
Authority: ES
Inventors: Herriot Tabuteau
Original assignee: Antecip Bioventures II LLC
Current assignee: Antecip Bioventures II LLC
Priority date: 2014-11-21
Filing date: 2015-05-01
Publication date: 2021-06-22
Anticipated expiration: 2035-05-01
Also published as: JP6842129B2; JP2017535563A; CA3082645A1; SI3220909T1; CA2968371C; MX2023000320A; AU2021200981B2; KR102640586B1; PL3220909T3; IL280905A; CY1123571T1; MX2021001442A; JP2020023527A; IL252417A0; SG11201704066VA; EP3220909A1; JP7226839B2; IL280905B2; PT3220909T; CA3232022A1

Abstract

Bupropión para su uso en un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano que es un metabolizador extensivo de dextrometorfano y necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el uso comprende la administración conjunta de bupropión con dextrometorfano al ser humano diariamente durante al menos ocho días consecutivos, y donde, en el octavo día en que el bupropión se administra conjuntamente con dextrometorfano, la AUC0-12 de dextrometorfano es de al menos 400 ng.h/mL.

Description

DESCRIPCIÓN

Bupropión para modular los niveles plasmáticos de fármaco de dextrometorfano

Compendio

WO 2009/006194 A1 relaciona composiciones y procedimientos para tratar el trastorno de expresión emocional involuntaria usando composiciones que comprenden dextrometorfano en combinación con uno de una variedad de inhibidores de la enzima CYP2D6. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de un tratamiento para aumentar el dextrometorfano plasmático en un ser humano que es un metabolizador extensivo del dextrometorfano.

La invención proporciona bupropión para su uso en un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano que es un metabolizador extensivo de dextrometorfano y necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el uso comprende coadministrar bupropión con dextrometorfano al ser humano diariamente durante al menos ocho días consecutivos, y donde, en el octavo día en que el bupropión se coadministra con dextrometorfano, la AUC^0-12de dextrometorfano es al menos 400 ng.h/mL. En las reivindicaciones adjuntas se incluyen características adicionales de la invención.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, que comprende coadministrar eritrohidroxibupropión o un profármaco de este, con dextrometorfano al ser humano, donde el eritrohidroxibupropión o un profármaco de este se administra en una cantidad que da como resultado una AUC^0-12de dextrometorfano que es al menos aproximadamente 40 ng.h/mL.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, que comprende la administración conjunta de eritrohidroxibupropión o un profármaco de este, con dextrometorfano al ser humano, donde el eritrohidroxibupropión o un profármaco de este se administra en una cantidad que da como resultado una C^máxde dextrometorfano que es al menos aproximadamente 6 ng/mL.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, que comprende coadministrar eritrohidroxibupropión o un profármaco de este, con dextrometorfano al ser humano, donde el eritrohidroxibupropión o un profármaco de este se administra en una cantidad que da como resultado un C^avgde dextrometorfano, durante el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano, que es al menos aproximadamente 5 ng/mL.

También se describe un procedimiento para aumentar la vida metabólica del dextrometorfano, que comprende administrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el treohidroxibupropión.

También se describe un procedimiento para reducir un evento adverso asociado con el tratamiento con dextrometorfano, que comprende coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un paciente humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el paciente humano está en riesgo de experimentar el evento adverso como resultado de ser tratado con dextrometorfano.

También se describe un sistema de administración oral de liberación sostenida para dextrometorfano, que comprende bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un profármaco de cualquiera de estos compuestos, dextrometorfano y un vehículo soluble en agua.

También se describe un procedimiento para disminuir la cantidad de dosis de dextrometorfano que se pueden administrar sin pérdida de eficacia, que comprende administrar por vía oral una cantidad eficaz de bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un profármaco de cualquiera de estos compuestos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano.

También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano que comprende coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el treohidroxibupropión, o un profármaco de este, se administra el primer día de al menos dos días de tratamiento con dextrometorfano, donde se produce una disminución en el nivel plasmático de dextrorfano el primer día que se coadministra treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin treohidroxibupropión o un profármaco de este.

También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano que comprende coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el hidroxibupropión, o un profármaco de este, se administra el primer día de al menos dos días de tratamiento con dextrometorfano, donde se produce una disminución en el nivel plasmático de dextrorfano el primer día que se coadministra hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin hidroxibupropión o un profármaco de este.

También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano que comprende la coadministración de bupropión y dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el bupropión se administra el primer día de al menos dos días de tratamiento con dextrometorfano, donde se produce una disminución en el nivel plasmático de dextrorfano el primer día en que se coadministran bupropión y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión.

También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano que comprende coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, se administra el primer día de al menos dos días de tratamiento con dextrometorfano, donde se produce una disminución en el nivel plasmático de dextrorfano el primer día en que se coadministra eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin eritrohidroxibupropión o un profármaco de este.

También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano que comprende la administración conjunta de bupropión y dextrometorfano, durante al menos ocho días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el octavo día, el nivel plasmático de dextrorfano es inferior al nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión durante ocho días consecutivos.

También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano que comprende coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos ocho días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el octavo día, el nivel plasmático de dextrorfano es inferior al nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin hidroxibupropión, o un profármaco de este, durante ocho días consecutivos.

También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano que comprende coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos ocho días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el octavo día, el nivel plasmático de dextrorfano es inferior al nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante ocho días consecutivos.

También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano que comprende coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos ocho días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el octavo día, el nivel plasmático de dextrorfano es inferior al nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin treohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante ocho días consecutivos.

Los compuestos antidepresivos, tales como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, pueden usarse para mejorar las propiedades terapéuticas, tales como en el tratamiento de trastornos neurológicos, del dextrometorfano. El bupropión, el hidroxibupropión, el eritrohidroxibupropión, el treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, independientemente de la estereoquímica, pueden ser eficaces para inhibir o reducir el metabolismo del dextrometorfano en algunos seres humanos. Esto se puede lograr mediante la administración conjunta de bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos y dextrometorfano.

También se describe un procedimiento para tratar un trastorno neurológico que comprende administrar un compuesto antidepresivo y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano, que comprende la administración conjunta de bupropión con dextrometorfano al ser humano.

También se describe un procedimiento para inhibir el metabolismo del dextrometorfano, que comprende administrar bupropión a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el bupropión.

También se describe un procedimiento para aumentar la vida metabólica del dextrometorfano, que comprende administrar bupropión a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el ser humano es un metabolizador extensivo del dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el bupropión.

También se describe un procedimiento para corregir el metabolismo extensivo de dextrometorfano, que comprende administrar bupropión a un ser humano que lo necesita.

También se describe un procedimiento para mejorar las propiedades antitusivas del dextrometorfano que comprende administrar bupropión junto con la administración de dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para la tos.

También se describe un procedimiento para tratar la tos que comprende administrar una combinación de bupropión y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

Algunas realizaciones incluyen bupropión para su uso en el tratamiento del dolor o un trastorno neurológico, donde el bupropión se administra conjuntamente con dextrometorfano, donde el bupropión y el dextrometorfano se administran al menos una vez al día durante al menos 8 días.

También se describe un procedimiento para tratar un trastorno neurológico que comprende administrar aproximadamente 150 mg/día a aproximadamente 300 mg/día de bupropión a aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano, que comprende la administración conjunta de hidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano al ser humano.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano, que comprende la administración conjunta de eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano al ser humano.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano, que comprende la administración conjunta de treohidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano al ser humano.

También se describe un procedimiento para inhibir el metabolismo del dextrometorfano, que comprende administrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extensivo del dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el hidroxibupropión.

También se describe un procedimiento para inhibir el metabolismo del dextrometorfano, que comprende administrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el eritrohidroxibupropión.

También se describe un procedimiento para inhibir el metabolismo del dextrometorfano, que comprende administrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el treohidroxibupropión.

También se describe un procedimiento para aumentar la vida metabólica del dextrometorfano, que comprende administrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el hidroxibupropión.

También se describe un procedimiento para aumentar la vida metabólica del dextrometorfano, que comprende administrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el ser humano es un metabolizador extensivo del dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el eritrohidroxibupropión.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano que comprende la coadministración de bupropión y dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el bupropión se administra el primer día de al menos dos días de coadministración de bupropión con dextrometorfano, donde se produce un aumento en el nivel plasmático de dextrometorfano el primer día en que se coadministran bupropión y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano que comprende coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el hidroxibupropión, o un profármaco de este, se administra el primer día de al menos dos días de coadministración de hidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano, donde se produce un aumento en el nivel plasmático de dextrometorfano el primer día en que se coadministran hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin hidroxibupropión o un profármaco de este.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano que comprende coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, se administra el primer día de al menos dos días de coadministración de eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano, donde un aumento en el nivel plasmático de dextrometorfano ocurre el primer día que se coadministra eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin eritrohidroxibupropión o un profármaco de este.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano que comprende coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el treohidroxibupropión, o un profármaco de este, se administra el primer día de al menos dos días de coadministración de treohidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano, donde un aumento en el nivel plasmático de dextrometorfano ocurre el primer día que se coadministra treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin treohidroxibupropión o un profármaco de este.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano que comprende la administración conjunta de bupropión y dextrometorfano, durante al menos cinco días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el quinto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión durante cinco días consecutivos.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano que comprende coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos cinco días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el quinto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin hidroxibupropión, o un profármaco de este, durante cinco días consecutivos.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano que comprende coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos cinco días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el quinto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante cinco días consecutivos.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano que comprende coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos cinco días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el quinto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin treohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante cinco días consecutivos.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano que comprende la administración conjunta de bupropión y dextrometorfano, durante al menos seis días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el sexto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión durante seis días consecutivos.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano que comprende coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos seis días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el sexto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin hidroxibupropión, o un profármaco de este, durante seis días consecutivos.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano que comprende coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos seis días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el sexto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante seis días consecutivos.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano que comprende coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos seis días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el sexto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin treohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante seis días consecutivos.

También se describe un procedimiento para reducir un efecto mínimo (trough effect) de dextrometorfano que comprende, coadministrar bupropión con dextrometorfano a un paciente humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el dextrometorfano tiene un nivel plasmático 12 horas después de coadministrar bupropión con dextrometorfano que es al menos el doble del nivel plasmático que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión.

También se describe un procedimiento para reducir un efecto mínimo de dextrometorfano que comprende, coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano a un paciente humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el dextrometorfano tiene un nivel plasmático 12 horas después de coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano que es al menos el doble del nivel plasmático que se lograría mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano sin hidroxibupropión o un profármaco de este.

También se describe un procedimiento para reducir un efecto mínimo de dextrometorfano que comprende, coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano a un paciente humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el dextrometorfano tiene un nivel plasmático 12 horas después de coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano que es al menos el doble del nivel plasmático que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin eritrohidroxibupropión o un profármaco de este.

También se describe un procedimiento para reducir un efecto mínimo de dextrometorfano que comprende, coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano a un paciente humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el dextrometorfano tiene un nivel plasmático 12 horas después de coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano que es al menos el doble del nivel plasmático que se lograría mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano sin treohidroxibupropión o un profármaco de este.

También se describe un procedimiento para reducir un evento adverso asociado con el tratamiento con dextrometorfano, que comprende la administración conjunta de bupropión y dextrometorfano a un paciente humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el paciente humano está en riesgo de experimentar el evento adverso como resultado de ser tratado con dextrometorfano.

También se describe un procedimiento para reducir un evento adverso asociado con el tratamiento con dextrometorfano, que comprende coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un paciente humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el paciente humano está en riesgo de experimentar el evento adverso como resultado de ser tratado con dextrometorfano.

También se describe un procedimiento para reducir un evento adverso asociado con el tratamiento con dextrometorfano, que comprende coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un paciente humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el paciente humano está en riesgo de experimentar el evento adverso como resultado de ser tratado con dextrometorfano.

También se describe un procedimiento para reducir un evento adverso asociado con el tratamiento con bupropión, que comprende la administración conjunta de dextrometorfano y bupropión a un paciente humano que necesita tratamiento con bupropión, donde el paciente humano está en riesgo de experimentar el evento adverso como resultado de ser tratado con bupropión.

También se describe un procedimiento para corregir el metabolismo extensivo de dextrometorfano, que comprende administrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano que lo necesita.

También se describe un procedimiento para corregir el metabolismo extensivo de dextrometorfano, que comprende administrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano que lo necesita.

También se describe un procedimiento para corregir el metabolismo extensivo de dextrometorfano, que comprende administrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano que lo necesita.

También se describe un procedimiento para mejorar las propiedades antitusivas del dextrometorfano que comprende administrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, junto con la administración de dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para la tos.

También se describe un procedimiento para mejorar las propiedades antitusivas del dextrometorfano que comprende administrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, junto con la administración de dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para la tos.

También se describe un procedimiento para mejorar las propiedades antitusivas del dextrometorfano que comprende administrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, junto con la administración de dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para la tos.

También se describe un procedimiento para tratar la tos que comprende administrar una combinación de hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

También se describe un procedimiento para tratar la tos que comprende administrar una combinación de eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

También se describe un procedimiento para tratar la tos que comprende administrar una combinación de treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

También se describe un procedimiento para tratar un trastorno neurológico que comprende administrar bupropión y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita, donde el bupropión y dextrometorfano se administran al menos una vez al día durante al menos 8 días.

También se describe un procedimiento para tratar un trastorno neurológico que comprende administrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita, donde el bupropión y el dextrometorfano se administran al menos una vez al día durante al menos 8 días.

También se describe un procedimiento para tratar un trastorno neurológico que comprende administrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita, donde el bupropión y el dextrometorfano se administran al menos una vez al día durante al menos 8 días.

También se describe un procedimiento para tratar un trastorno neurológico que comprende administrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita, donde el bupropión y el dextrometorfano se administran al menos una vez al día durante al menos 8 días.

También se describe una composición farmacéutica, forma de dosificación o medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de dextrometorfano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 es un gráfico de las concentraciones plasmáticas medias de dextrometorfano a lo largo del tiempo después de la dosificación en el Día 8 para sujetos a los que se administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión. La FIG. 2 representa AUC^0-12medio de dextrometorfano en el Día 8 para sujetos a los que se les administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

La FIG. 3 representa AUC^0-24medio de dextrometorfano en el Día 8 para sujetos a los que se les administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

La FIG.4 ilustra AUC^0-infmedio de dextrometorfano en el Día 8 para sujetos a los que se les administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

La FIG. 5 ilustra los cambios múltiples en AUC de dextrometorfano en el Día 8 para sujetos a los que se administró dextrometorfano solo en comparación con dextrometorfano y bupropión.

La FIG. 6 ilustra AUC^0-12medio de dextrometorfano el Día 1 y el Día 8 para sujetos a los que se les administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

La FIG. 7 representa concentraciones plasmáticas mínimas medias de dextrometorfano para sujetos a los que se administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

La FIG. 8 representa concentraciones plasmáticas máximas medias de dextrometorfano en los Días 1 y 8 para sujetos a los que se administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

La FIG. 9 es un gráfico de las concentraciones plasmáticas medias de dextrorfano a lo largo del tiempo después de la dosificación en el Día 8 para sujetos a los que se administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión. La FIG. 10 ilustra concentraciones plasmáticas máximas medias de dextrorfano en los Días 1 y 8 para sujetos a los que se administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

La FIG. 11 ilustra AUC^{0 -12}medio de dextrorfano en el Día 1 y el Día 8 para sujetos a los que se les administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

La FIG. 12 representa la potencia de varios compuestos antidepresivos para la inhibición del metabolismo del dextrometorfano en microsomas hepáticos humanos.

Descripción detallada

En esta invención se describe un procedimiento para tratar trastornos neurológicos que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dextrometorfano y una cantidad terapéuticamente eficaz de un antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, a una persona que lo necesita.

También se describe un procedimiento para mejorar las propiedades terapéuticas del dextrometorfano en el tratamiento de trastornos neurológicos, que comprende la administración conjunta de dextrometorfano y un antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano que es un metabolizador extensivo de dextrometorfano, que comprende la administración conjunta de un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, y dextrometorfano al ser humano.

También se describe un procedimiento para inhibir el metabolismo del dextrometorfano, que comprende administrar un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extensivo del dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el antidepresivo.

También se describe un procedimiento para aumentar la vida metabólica del dextrometorfano, que incluye aumentar la semivida de eliminación (T¹/²) del dextrometorfano. Esto puede comprender administrar un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el compuesto antidepresivo. También se describe un procedimiento para corregir el metabolismo extensivo de dextrometorfano, que comprende administrar un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, a un ser humano que lo necesita, tal como un ser humano que necesita tratamiento para el dolor.

También se describe un procedimiento para mejorar las propiedades terapéuticas del dextrometorfano en el tratamiento de trastornos neurológicos que comprende administrar un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, junto con la administración de dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para un trastorno neurológico.

También se describe un procedimiento para tratar trastornos neurológicos que comprende administrar una combinación de un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita. La coadministración de un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, hidroxbupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un profármaco del compuesto antidepresivo, con dextrometorfano puede ocurrir una o más veces durante un solo día, o durante 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 14, 30, 60, 90 o más días consecutivos. También se describe la coadministración que es al menos diaria durante al menos dos días consecutivos.

El dextrometorfano tiene la estructura que se muestra a continuación.

El dextrometorfano se usa como supresor de la tos. De acuerdo con el requisito de etiquetado del producto dextrometorfano de la FDA bajo la Monografía OTC [21CFR341.74], el dextrometorfano debe administrarse 6 veces al día (cada 4 horas), 4 veces al día (cada 6 horas) o 3 veces al día (cada 8 horas).

El dextrometorfano se metaboliza rápidamente en el hígado humano. Este metabolismo hepático rápido puede limitar la exposición sistémica a fármacos en individuos que son metabolizadores extensivos. Los seres humanos pueden ser: 1) metabolizadores extensivos del dextrometorfano - aquellos que metabolizan rápidamente el dextrometorfano; 2) metabolizadores pobres del dextrometorfano - aquellos que metabolizan mal el dextrometorfano; o 3) metabolizadores intermedios del dextrometorfano - aquellos cuyo metabolismo del dextrometorfano está en algún lugar entre el de un metabolizador extensivo y un metabolizador pobre. Los metabolizadores extensivos también pueden ser metabolizadores ultrarrápidos. Los metabolizadores extensivos de dextrometorfano son una porción significativa de la población humana. El dextrometorfano puede, por ejemplo, metabolizarse en dextrorfano.

Cuando se le administra la misma dosis oral de dextrometorfano, los niveles plasmáticos de dextrometorfano son significativamente más altos en metabolizadores pobres o metabolizadores intermedios en comparación con los metabolizadores extensivos de dextrometorfano. Las bajas concentraciones plasmáticas de dextrometorfano pueden limitar su utilidad clínica como agente único para metabolizadores extensivos, y posiblemente metabolizadores intermedios, del dextrometorfano. Algunos antidepresivos, como el bupropión, inhiben el metabolismo del dextrometorfano y, por lo tanto, pueden mejorar su eficacia terapéutica. Del mismo modo, los antidepresivos pueden permitir que el dextrometorfano se administre con menos frecuencia, como una vez al día en lugar de dos veces al día, una vez al día en lugar de tres veces al día, una vez al día en lugar de cuatro veces al día, dos veces al día en lugar de tres veces al día, o dos veces al día en lugar de cuatro veces al día, sin pérdida de eficacia terapéutica.

La administración conjunta de un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano o dextrorfano puede mejorar los mecanismos de acción o las propiedades farmacológicas del dextrometorfano y dextrorfano. Los mecanismos de acción del dextrometorfano y dextrorfano pueden incluir propiedades agonistas de sigma-1 y antagonistas del NMDA, bloqueo de los canales de calcio, unión muscarínica, inhibición del transportador de serotonina (5HTT) y potenciación del receptor mu.

También se describe la administración conjunta de un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano o dextrorfano para agonizar, antagonizar o modular un receptor sigma-1 o un receptor NMDA; para bloquear un canal de calcio; para unirse a un receptor muscarínico; para inhibir un transportador de serotonina (5HTT); o para potenciar un receptor mu.

Las propiedades farmacológicas del dextrometorfano y dextrorfano pueden incluir sitio de alta afinidad NMDA, NMDR-2A y antagonismo funcional del receptor NMDR-2B, estimulación sigma-1, activación mTOR putativa (mediante estimulación sigma-1, potenciación mu, estimulación del receptor beta adrenorreceptor e inhibición de 5HTT), tráfico putativo del receptor AMPA (mediante activación mTOR, antagonismo PCP, estimulación sigma-1, estimulación beta, potenciación mu e inhibición 5HTT) y dendritogénesis, espinogénesis, sinaptogénesis y supervivencia neuronal mediante antagonismo NMDA y señalización sigma-1 y mTOR. También se describe la administración conjunta de un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano o dextrorfano para unirse, agonizar, antagonizar, estimular, activar, inhibir, influir en el tráfico o modular un sitio de alta afinidad de NMDA, NMDR-2A, un receptor NMDR-2B funcional, receptor sigma-1, un receptor mTOR putativo (tal como estimular sigma-1, potenciar un receptor mu, estimular un adrenoreceptor beta o inhibir un 5HTT) o un receptor AMPA putativo (tal como activar mTOR, antagonizar la actividad PCP, estimular un receptor sigma-1, estimular un receptor adrenérgico beta, potenciar un receptor mu o inhibir 5HTT). También se describe la administración conjunta de un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano o dextrorfano para causar, aumentar, disminuir o modular de otro modo la dendritogénesis, espinogénesis o sinaptogénesis. También se describe la administración conjunta de un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano o dextrorfano para causar, aumentar, disminuir o modular de otro modo la supervivencia neuronal mediante antagonismo de NMDA y/o señalización sigma-1 y/o mTOR.

Las propiedades farmacológicas del dextrometorfano y dextrorfano pueden incluir inhibición del transportador de 5HTT y norepinefrina, estimulación de sigma-1, antagonismo de NMDA y PCP y posible estimulación del receptor de serotonina 5HT1b/d. También se describe la administración conjunta de un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano o dextrorfano para unirse, agonizar, antagonizar, estimular, activar, inhibir, influir en el tráfico o modular el transportador de 5HTT y/o norepinefrina, el receptor sigma-1, NMDA y/o receptor PCP, y/o estimular el receptor de serotonina 5HT1 b/d.

Las propiedades adicionales para dextrometorfano y dextrorfano pueden incluir un posible antagonismo presináptico de los receptores adrenérgicos alfa-2 o estimulación postsináptica alfa-2, estimulación beta y un posible antagonismo muscarínico y mu.

También se describe la administración conjunta de un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano o dextrorfano para unirse, agonizar, antagonizar, estimular, activar, inhibir, influir en el tráfico o modular un receptor alfa-2 presináptico, receptor alfa-2 postsináptico, adrenorreceptor beta, receptor muscarínico o receptor mu. El dextrometorfano y el dextrorfano pueden ser moduladores de células gliales. También se describe la administración conjunta de un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano o dextrorfano para modular las células gliales.

El dolor u otros trastornos neurológicos se pueden tratar mediante un procedimiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dextrometorfano y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, a una persona que lo necesite.

Los ejemplos de trastornos neurológicos que se pueden tratar, o que se pueden tratar con mayor eficacia, mediante una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a: trastornos afectivos, trastornos psiquiátricos, trastornos de la función cerebral, trastornos del movimiento, demencias, enfermedades de las neuronas motoras, enfermedades neurodegenerativas, trastornos convulsivos y cefaleas.

Los trastornos afectivos que pueden tratarse mediante una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, depresión, depresión mayor, depresión resistente al tratamiento y depresión bipolar resistente al tratamiento, trastornos bipolares que incluyen ciclotimia, trastorno afectivo estacional, trastornos del estado de ánimo, manía, trastornos de ansiedad, trastorno de déficit de atención (ADD), trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADDH) y trastorno de déficit de atención/hiperactividad (AD/HD), afecciones bipolares y maníacas, trastorno obsesivo-compulsivo, bulimia, obesidad o aumento de peso, narcolepsia, síndrome de fatiga crónica, síndrome premenstrual, adicción o abuso de sustancias, adicción a la nicotina, disfunción psicosexual, pseudobulbar y labilidad emocional.

La depresión puede manifestarse por cambios en el estado de ánimo, sentimientos de tristeza intensa, desesperación, desaceleración mental, pérdida de concentración, preocupación pesimista, agitación y automenosprecio. Los síntomas físicos de la depresión pueden incluir insomnio, anorexia, pérdida de peso, disminución de energía y libido, y ritmos hormonales circadianos anormales.

Los trastornos psiquiátricos que pueden tratarse mediante una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, trastornos de ansiedad, que incluyen, pero no se limitan a, fobias, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, agorafobia, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de estrés postraumático (TEPT); manía, enfermedad maníaca depresiva, hipomanía, depresión unipolar, depresión, trastornos de estrés, trastornos somatoformes, trastornos de personalidad, psicosis, esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, esquizotipia, agresión, agresión en la enfermedad de Alzheimer, agitación y agitación en la enfermedad de Alzheimer.

El abuso de adicción a sustancias que se puede tratar mediante una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, incluye, pero no se limita a, dependencia a drogas, adicción a cocaína, psicoestimulantes (por ejemplo, crack, cocaína, speed, metanfetamina), nicotina, alcohol, opioides, drogas ansiolíticas e hipnóticas, cannabis (marihuana), anfetaminas, alucinógenos, fenciclidina, solventes volátiles y nitritos volátiles. La adicción a la nicotina incluye la adicción a la nicotina de todas las formas conocidas, como fumar cigarrillos, cigarros y/o pipas, y la adicción a masticar tabaco.

Los trastornos de la función cerebral que se pueden tratar mediante una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, trastornos que implican déficits intelectuales tales como demencia senil, demencia tipo Alzheimer, pérdida de memoria, amnesia/síndrome amnésico, epilepsia, trastornos de la conciencia, coma, disminución de la atención, trastornos del habla, espasmos de voz, enfermedad de Parkinson, síndrome de Lennox-Gastaut, autismo, síndrome hipercinético y esquizofrenia. Los trastornos de la función cerebral también incluyen trastornos causados por enfermedades cerebrovasculares que incluyen, pero no se limitan a, accidente cerebrovascular, infarto cerebral, sangrado cerebral, arteriosclerosis cerebral, trombosis venosa cerebral, lesiones en la cabeza y similares donde los síntomas incluyen alteración de la conciencia, demencia senil, coma, disminución de la atención y trastornos del habla.

Los trastornos del movimiento que se pueden tratar mediante una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, acatisia, aquinesia, movimientos asociados, atetosis, ataxia, ballismo, hemiballismo, bradicinesia, parálisis cerebral, corea, enfermedad de Huntington, corea reumática, corea de Sydenham, discinesia, discinesia tardía, distonía, blefaroespasmo, tortícolis espasmódica, distonía sensible a la dopamina, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas (RLS), temblor, temblor esencial y síndrome de Tourette, y enfermedad de Wilson.

Las demencias que se pueden tratar mediante una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia mixta, demencia frontotemporal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalia de presión normal, enfermedad de Huntington, síndrome de Wernicke-Korsakoff y enfermedad de Pick.

Las enfermedades de las neuronas motoras que se pueden tratar mediante una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), parálisis bulbar progresiva, esclerosis lateral primaria (PLS), atrofia muscular progresiva, síndrome post-polio (PPS), atrofia muscular espinal (SMA), atrofias motoras espinales, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Sandoff y paraplejía espástica hereditaria.

Las enfermedades neurodegenerativas que se pueden tratar mediante una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, enfermedades relacionadas con priones, ataxia cerebelosa, ataxia espinocerebelosa (SCA), atrofia muscular espinal (SMA), atrofia muscular bulbar, ataxia de Friedrich, enfermedad de Huntington, enfermedad del cuerpo de Lewy, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS o enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (EM), atrofia sistémica múltiple, síndrome de Shy-Drager, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Wilson, enfermedad de Menkes, adrenoleucodistrofia, arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL), distrofias musculares, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), paraparesis espástica familiar, neurofibromatosis, atrofia o degeneración cerebelosa olivopontina, degeneración estriatonigral, síndrome de Guillain-Barre y paraplejia espástica.

Los trastornos convulsivos que pueden tratarse mediante una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, convulsiones epilépticas, convulsiones no epilépticas, epilepsia, convulsiones febriles; convulsiones parciales que incluyen, pero no se limitan a, convulsiones parciales simples, convulsiones jacksonianas, convulsiones parciales complejas y epilepsia parcial continua; convulsiones generalizadas que incluyen, pero no se limitan a, convulsiones tónico-clónicas generalizadas, convulsiones de ausencia, convulsiones atónicas, convulsiones mioclónicas, convulsiones mioclónicas juveniles y espasmos infantiles; y estado epiléptico.

Los tipos de cefaleas que se pueden tratar mediante una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, migraña, tensión y cefaleas en racimos.

Otros trastornos neurológicos que se pueden tratar mediante una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, síndrome de Rett, autismo, tinnitus, trastornos de la conciencia, disfunción sexual, tos intratable, narcolepsia, cataplejía; trastornos de la voz debido a espasmos musculares laríngeos no controlados, que incluyen, pero no se limitan a, disfonía espasmódica abductora, disfonía espasmódica aductora, disfonía de tensión muscular y temblor vocal; neuropatía diabética, neurotoxicidad inducida por quimioterapia, tal como neurotoxicidad por metotrexato; incontinencia que incluye, pero no se limita a, incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria urgente e incontinencia fecal; y disfunción eréctil.

Se puede usar una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos para tratar el dolor, dolor articular, dolor asociado con la enfermedad de células falciformes, efecto pseudobulbar, depresión (incluida la depresión resistente al tratamiento), trastornos relacionados con la memoria y la cognición, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), síndrome de Rhett, convulsiones, tos (incluida la tos crónica), etc.

Se puede usar una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos para tratar la depresión refractaria al tratamiento.

Se puede usar una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos para tratar la alodinia.

Se puede usar una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos para tratar la hiperalgesia refractaria al tratamiento.

Se puede usar una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos para tratar la dermatitis.

Las propiedades de alivio del dolor del dextrometorfano se pueden mejorar mediante un procedimiento que comprende la administración conjunta de dextrometorfano y un antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano.

Las propiedades de alivio del dolor del bupropión pueden mejorarse mediante un procedimiento que comprende la administración conjunta de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

Se puede administrar ketamina u otro antagonista del receptor de NMDA con un antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

El dextrometorfano y la quinidina se pueden coadministrar con un antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

Estos procedimientos se pueden usar para tratar, o proporcionar alivio a, cualquier tipo de dolor que incluye, pero no se limita a, dolor musculoesquelético, dolor neuropático, dolor relacionado con el cáncer, dolor agudo, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor de artritis, síndrome de dolor regional complejo, etc.

La administración conjunta de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos se puede usar para tratar o reducir la inflamación o afecciones inflamatorias, tales como la enfermedad de Chron, incluido el dolor asociado con la inflamación.

La administración conjunta de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos se puede usar para tratar la psoriasis, el cáncer, la infección viral o como tratamiento adyuvante para el mieloma múltiple.

Los ejemplos de dolor musculoesquelético incluyen dolor lumbar (es decir, dolor lumbosacro), dismenorrea primaria y dolor artrítico, tal como dolor asociado con artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis, espondiloartritis axial que incluye espondilitis anquilosante, dolor asociado con fracturas por aplastamiento vertebral, displasia fibrosa, osteogénesis imperfecta, enfermedad ósea de Paget, osteoporosis transitoria y osteoporosis transitoria de la cadera, etc.

Se puede administrar una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo, tal como bupropión, por vía oral para aliviar el dolor musculoesquelético que incluye dolor lumbar y dolor asociado con artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis, osteoartritis erosiva, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, trastornos periarticulares, espondiloartritis axial que incluye espondilitis anquilosante, enfermedad de Paget, displasia fibrosa, síndrome de SAPHO, osteoartritis transitoria de la cadera, fracturas por aplastamiento vertebral, osteoporosis, etc.

Se puede administrar una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo, tal como bupropión, para aliviar el dolor inflamatorio que incluye dolor musculoesquelético, dolor de artritis y síndrome de dolor regional complejo.

La artritis se refiere a enfermedades inflamatorias de las articulaciones que pueden estar asociadas con el dolor. Los ejemplos de dolor por artritis incluyen dolor asociado con osteoartritis, osteoartritis erosiva, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, trastornos periarticulares, artropatías neuropáticas que incluyen pie de Charcot, espondiloartritis axial que incluye espondilitis anquilosante y síndrome de SAPHO.

Una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo, como el bupropión, se usa para tratar el dolor musculoesquelético crónico.

Se puede administrar una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo, tal como bupropión, para aliviar el síndrome de dolor regional complejo, tal como el síndrome de dolor regional complejo tipo I (CRPS-I), el síndrome de dolor regional complejo tipo II (CRPS-II), CRPS-NOS u otro tipo de CRPS. CRPS es un tipo de dolor inflamatorio. CRPS también puede tener un componente neuropático. El síndrome de dolor regional complejo es un síndrome de dolor debilitante. Se caracteriza por un dolor intenso en una extremidad que puede ir acompañado de edema y cambios autonómicos, motores y sensoriales.

Se puede administrar una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo, tal como bupropión, por vía oral para aliviar el dolor neuropático.

Los ejemplos de dolor neuropático incluyen neuropatía periférica diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia trigémina, monorradiculopatías, dolor de extremidad fantasma, dolor central, etc. Otras causas de dolor neuropático incluyen dolor relacionado con el cáncer, compresión de la raíz nerviosa lumbar, lesión de la médula espinal, dolor post-accidente cerebrovascular, dolor de esclerosis múltiple central, neuropatía asociada al VIH y neuropatía asociada a radioterapia o quimioterapia, etc.

Se puede administrar una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo, tal como bupropión, para aliviar la fibromialgia.

El término “tratar” o “tratamiento” incluye el diagnóstico, curación, mitigación, tratamiento o prevención de la enfermedad en el hombre u otros animales, o cualquier actividad que de otro modo afecte la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre u otros animales.

Cualquier antidepresivo puede usarse en combinación con dextrometorfano para mejorar las propiedades terapéuticas del dextrometorfano. El dextrometorfano y el compuesto antidepresivo pueden administrarse en composiciones o formas de dosificación separadas, o pueden administrarse en una única composición o forma de dosificación que comprende ambas.

Los compuestos antidepresivos que se pueden coadministrar con dextrometorfano incluyen, pero no se limitan a, bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, clomipramina, doxepina, fluoxetina, mianserina, imipramina, 2-cloroimipramina, amitriptilina, amoxapina, desipramina, protriptilina, trimipramina, nortriptilina, maprotilina, fenelzina, isocarboxazida, tranilcipromina, paroxetina, trazodona, citalopram, sertralina, ariloxi indanamina, benactizina, escitalopram, fluvoxamina, venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, mirtazapina, nefazodona, selegilina, sibutramina, milnacipran, tesofensina, brasofensina, moclobemida, rasagilina, nialamida, iproniazida, iproclozida, toloxatona, butriptilina, dosulepina, dibenzepina, iprindol, lofepramina, opipramol, norfluoxetina, dapoxetina, etc., o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.

El bupropión tiene la estructura que se muestra a continuación (se muestra la forma de clorhidrato de bupropión).

La combinación de bupropión con dextrometorfano puede proporcionar una mayor eficacia, tal como un mayor alivio del dolor, de lo que de otro modo se lograría administrando cualquiera de los componentes solos. En metabolizadores extensivos, el dextrometorfano se puede metabolizar rápida y extensamente, produciendo una exposición sistémica baja incluso a dosis altas. El bupropión, además de poseer propiedades antidepresivas y analgésicas, es un inhibidor del metabolismo dextrometorfano. El bupropión es un inhibidor de la recaptación de dopamina y norepinefrina. También puede ser un antagonista del receptor de acetilcolina de tipo nicotínico y puede modular citocinas asociadas con enfermedades inflamatorias. El bupropión puede afectar los niveles de factor de necrosis tumoral alfa e interferón gamma. Los metabolitos del bupropión, que incluyen hidroxibupropión, treohidroxibupropión (también conocido como treohidrobupropión o treodihidrobupropión) y eritrohidroxibupropión (también conocido como eritrohidrobupropión o eritrodihidrobupropión), también son inhibidores del metabolismo del dextrometorfano. Por lo tanto, el bupropión, que incluye una forma de bupropión que se convierte rápidamente en el cuerpo (como una sal, hidrato, solvato, polimorfo, etc.), es un profármaco de hidroxibupropión, treohidrobupropión y eritrohidrobupropión. Los profármacos de bupropión pueden incluir N-metilbupropión y N-bencilbupropión.

Como se explicó anteriormente, esta inhibición puede aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano, lo que resulta en una eficacia aditiva o sinérgica tal como el alivio de trastornos neurológicos que incluyen dolor, depresión, dejar de fumar, etc. Por lo tanto, si bien la inhibición del metabolismo del dextrometorfano es solo uno de los muchos beneficios potenciales de la combinación, la administración conjunta de dextrometorfano con bupropión puede mejorar la eficacia del bupropión para muchos individuos. La administración conjunta de dextrometorfano con bupropión puede mejorar las propiedades analgésicas del bupropión para muchos individuos. La administración conjunta de dextrometorfano con bupropión también puede mejorar las propiedades antidepresivas del bupropión para muchos individuos, incluido un inicio de acción más rápido.

Otro beneficio potencial de la administración conjunta de dextrometorfano y bupropión es que puede ser útil reducir el potencial de un evento adverso, tal como somnolencia, asociado con el tratamiento con dextrometorfano. Esto puede ser útil, por ejemplo, en pacientes humanos con riesgo de experimentar el evento adverso como resultado de ser tratados con dextrometorfano.

Otro beneficio potencial de la administración conjunta de dextrometorfano y bupropión es que puede ser útil reducir el potencial de un evento adverso, tal como convulsiones, asociado con el tratamiento con bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos. Esto puede ser útil, por ejemplo, en pacientes humanos con riesgo de experimentar el evento adverso como resultado de ser tratados con bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

Con respecto al dextrometorfano, bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, la administración conjunta puede reducir un evento adverso del sistema nervioso central, un evento gastrointestinal u otro tipo de evento adverso asociado con cualquiera de estos compuestos. Los eventos adversos del sistema nervioso central (SNC) incluyen, pero no se limitan a, nerviosismo, mareos, insomnio, aturdimiento, temblor, alucinaciones, convulsiones, depresión del SNC, miedo, ansiedad, cefalea, aumento de la irritabilidad o excitación, tinnitus, sopor, mareos, sedación, somnolencia, confusión, desorientación, lasitud, incoordinación, fatiga, euforia, nerviosismo, insomnio, trastornos del sueño, ataques convulsivos, excitación, estados catatónicos, histeria, alucinaciones, delirios, paranoia, cefaleas y/o migraña, y síntomas extrapiramidales tales como crisis oculogírica, tortícolis, hiperexcitabilidad, aumento del tono muscular, ataxia y protrusión de la lengua.

Los eventos adversos gastrointestinales incluyen, pero no se limitan a, náuseas, vómitos, dolor abdominal, disfagia, dispepsia, diarrea, distensión abdominal, flatulencia, úlceras pépticas con sangrado, heces sueltas, estreñimiento, dolor de estómago, acidez estomacal, gas, pérdida de apetito, sensación de llenura en el estómago, indigestión, hinchazón, hiperacidez, boca seca, trastornos gastrointestinales y dolor gástrico.

La administración conjunta de dextrometorfano y un antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, no requiere necesariamente que los dos compuestos se administren en la misma forma de dosificación. Por ejemplo, los dos compuestos pueden administrarse en una única forma de dosificación o pueden administrarse en dos formas de dosificación separadas. Además, los dos compuestos se pueden administrar al mismo tiempo, pero esto no es necesario. Los compuestos se pueden administrar en diferentes momentos siempre y cuando ambos se encuentren en un cuerpo humano al mismo tiempo durante al menos una parte del tiempo que se lleva a cabo el tratamiento mediante administración conjunta.

La administración conjunta de una combinación de bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y dextrometorfano da como resultado tanto bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, como dextrometorfano que contribuye a las propiedades de alivio del dolor de la combinación. Por ejemplo, la combinación puede tener propiedades mejoradas para aliviar el dolor en comparación con bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, solo o en comparación con dextrometorfano solo, lo que incluye un inicio de acción potencialmente más rápido.

La combinación puede tener propiedades de alivio del dolor mejoradas de al menos aproximadamente 0,5%, al menos aproximadamente 1%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 50%, al menos 100%, a aproximadamente 500% o hasta 1.000%, aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1.000%, aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, aproximadamente 40% a aproximadamente 50%, aproximadamente 50% a aproximadamente 60%, aproximadamente 60% a aproximadamente 70%, aproximadamente 70% a aproximadamente 80%, aproximadamente 80% a aproximadamente 90%, aproximadamente 90% a aproximadamente 100%, aproximadamente 100% a aproximadamente 110%, aproximadamente 110% a aproximadamente 120%, aproximadamente 120% a aproximadamente 130%, aproximadamente 130% a aproximadamente 140%, aproximadamente 140% a aproximadamente 150%, aproximadamente 150% a aproximadamente 160%, aproximadamente 160% a aproximadamente 170%, aproximadamente 170% a aproximadamente 180%, aproximadamente 180% a aproximadamente 190%, aproximadamente 190% a aproximadamente 200%, o cualquier cantidad de alivio del dolor en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores, en comparación con bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, solo.

La combinación puede tener propiedades de alivio del dolor mejoradas de al menos aproximadamente 0,5%, al menos aproximadamente 1%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 50%, al menos 100%, a aproximadamente 500% o hasta 1.000%, aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1.000%, aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, aproximadamente 40% a aproximadamente 50%, aproximadamente 50% a aproximadamente 60%, aproximadamente 60% a aproximadamente 70%, aproximadamente 70% a aproximadamente 80%, aproximadamente 80% a aproximadamente 90%, aproximadamente 90% a aproximadamente 100%, aproximadamente 100% a aproximadamente 110%, aproximadamente 110% a aproximadamente 120%, aproximadamente 120% a aproximadamente 130%, aproximadamente 130% a aproximadamente 140%, aproximadamente 140% a aproximadamente 150%, aproximadamente 150% a aproximadamente 160%, aproximadamente 160% a aproximadamente 170%, aproximadamente 170% a aproximadamente 180%, aproximadamente 180% a aproximadamente 190%, aproximadamente 190% a aproximadamente 200%, o cualquier cantidad de alivio del dolor en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores, en comparación con el dextrometorfano solo.

A menos que se indique lo contrario, cualquier referencia a un compuesto en esta invención, tal como dextrometorfano, bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, por estructura, nombre o cualquier otro medio, incluye sales farmacéuticamente aceptables; formas sólidas alternativas, tales como polimorfos, solvatos, hidratos, etc.; tautómeros; compuestos modificados con deuterio, tales como dextrometorfano modificado con deuterio; o cualquier especie química que pueda convertirse rápidamente en un compuesto descrito en esta invención en condiciones en las que los compuestos se utilizan como se describe en esta invención.

Los ejemplos de dextrometorfano modificado con deuterio incluyen, pero no se limitan a, los que se muestran a continuación.

Una forma de dosificación o una composición puede ser una mezcla o mezcla de dextrometorfano y un compuesto que inhibe el metabolismo del dextrometorfano, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, ya sea solo o dentro de un vehículo. Por ejemplo, el dextrometorfano y el bupropión pueden dispersarse entre sí o dispersarse juntos dentro de un vehículo. Una dispersión puede incluir una mezcla de materiales sólidos donde las partículas individuales pequeñas son sustancialmente un compuesto, pero las partículas pequeñas se dispersan entre sí, tal como podría ocurrir si dos polvos de dos fármacos diferentes se mezclan con un material de vehículo sólido, y la mezcla se realiza en forma sólida. El dextrometorfano y el bupropión pueden dispersarse sustancialmente de manera uniforme dentro de una composición o forma de dosificación. Alternativamente, el dextrometorfano y el bupropión pueden estar en dominios o fases separados dentro de una composición o forma de dosificación. Por ejemplo, un fármaco puede estar en un recubrimiento y otro fármaco puede estar en un núcleo dentro del recubrimiento. Por ejemplo, un fármaco puede formularse para liberación sostenida y otro fármaco puede formularse para liberación inmediata.

También se describe la administración de un comprimido que contiene bupropión en una forma que proporciona liberación sostenida y dextrometorfano en una forma que proporciona liberación inmediata. Si bien hay muchas maneras de lograr la liberación sostenida de bupropión, el bupropión puede combinarse con hidroxipropilmetilcelulosa. Por ejemplo, las partículas de clorhidrato de bupropión podrían mezclarse con celulosa microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, METHOCEL®) para formar una mezcla de polvos mezclados. Esto podría a continuación combinarse con dextrometorfano de liberación inmediata en un solo comprimido.

El dextrometorfano y/o un antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, treohidrobupropión y eritrohidrobupropión, o un antidepresivo no bupropión (todos los cuales se denominan colectivamente en esta invención “compuestos terapéuticos” por conveniencia) se pueden combinar con un portador farmacéutico seleccionado en función de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington 's Pharmaceutical Sciences, 2005. Las proporciones relativas de ingrediente activo y portador pueden determinarse, por ejemplo, por la solubilidad y naturaleza química de los compuestos, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.

Los compuestos terapéuticos se pueden administrar por cualquier medio que pueda dar como resultado el contacto del o de los agentes activos con el o los sitios de acción deseados en el cuerpo de un paciente. Los compuestos se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para su uso junto con productos farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Por ejemplo, pueden administrarse como los únicos agentes activos en una composición farmacéutica, o pueden usarse en combinación con otros ingredientes terapéuticamente activos.

Los compuestos terapéuticos se pueden administrar a un paciente humano en una variedad de formas adaptadas a la vía de administración elegida, por ejemplo, por vía oral o parenteral. La administración parenteral a este respecto incluye la administración por las siguientes vías: intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraocular, intrasinovial, transepitelial incluyendo transdérmica, oftálmica, sublingual y bucal; tópicamente incluyendo la inhalación oftálmica, dérmica, ocular, rectal y nasal mediante insuflación, aerosol y rectal sistémica.

La relación de dextrometorfano a bupropión puede variar. La relación en peso de dextrometorfano a bupropión puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2, aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,7, aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,45, aproximadamente 0,6, aproximadamente 0,9, o cualquier relación en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores. Una relación de 0,1 indica que el peso del dextrometorfano es 1/10 el del bupropión. Una relación de 10 indica que el peso del dextrometorfano es 10 veces mayor que el del bupropión.

La cantidad de dextrometorfano en una composición terapéutica puede variar. Por ejemplo, algunas composiciones líquidas pueden comprender aproximadamente 0,0001% (p/v) a aproximadamente 50% (p/v), aproximadamente 0,01% (p/v) a aproximadamente 20% (p/v), aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10% (p/v), aproximadamente 0,001% (p/v) a aproximadamente 1% (p/v), aproximadamente 0,1% (p/v) a aproximadamente 0,5% (p/v), aproximadamente 1% (p/v) a aproximadamente 3% (p/v), aproximadamente 3% (p/v) a aproximadamente 5% (p/v), aproximadamente 5% (p/v) a aproximadamente 7% (p/v), aproximadamente 7% (p/v) a aproximadamente 10% (p/v), aproximadamente 10% (p/v) a aproximadamente 15% (p/v), aproximadamente 15% (p/v) a aproximadamente 20% (p/v), aproximadamente 20% (p/v) a aproximadamente 30% (p/v), aproximadamente 30% (p/v)) a aproximadamente 40% (p/v), o aproximadamente 40% (p/v) a aproximadamente 50% (p/v) de dextrometorfano.

Algunas formas de dosificación líquidas pueden contener aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 350 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 70 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 42 mg, aproximadamente 42 mg a aproximadamente 44 mg, aproximadamente 44 mg a aproximadamente 46 mg, aproximadamente 46 mg a aproximadamente 48 mg, aproximadamente 48 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 80 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg a aproximadamente 130 mg, aproximadamente 170 mg a aproximadamente 190 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 120 mg o aproximadamente 180 mg de dextrometorfano, o cualquier cantidad de dextrometorfano en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

Algunas composiciones sólidas pueden comprender al menos aproximadamente 5% (p/p), al menos aproximadamente 10% (p/p), al menos aproximadamente 20% (p/p), al menos aproximadamente 50% (p/p), al menos aproximadamente 70% (p/p), al menos aproximadamente 80%, aproximadamente 10% (p/p) a aproximadamente 30% (p/p), aproximadamente 10% (p/p) a aproximadamente 20% (p/p), aproximadamente 20% (p/p) a aproximadamente 30% (p/p), aproximadamente 30% (p/p) a aproximadamente 50% (p/p), aproximadamente 30% (p/p) a aproximadamente 40% (p/p), aproximadamente 40% (p/p) a aproximadamente 50% (p/p), aproximadamente 50% (p/p) a aproximadamente 80% (p/p), aproximadamente 50% (p/p) a aproximadamente 60% (p/p), aproximadamente 70% (p/p) a aproximadamente 80% (p/p), o aproximadamente 80% (p/p) a aproximadamente 90% (p/p) de dextrometorfano.

Algunas formas de dosificación sólidas pueden contener aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 350 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 42 mg, aproximadamente 42 mg a aproximadamente 44 mg, aproximadamente 44 mg a aproximadamente 46 mg, aproximadamente 46 mg a aproximadamente 48 mg, aproximadamente 48 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg a aproximadamente 130 mg, aproximadamente 170 mg a aproximadamente 190 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 120 mg o aproximadamente 180 mg de dextrometorfano, o cualquier cantidad de dextrometorfano en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

La cantidad de bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, en una composición terapéutica puede variar. Si se desea aumentar el nivel plasmático de dextrometorfano, se debe administrar bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos en una cantidad que aumente el nivel plasmático de dextrometorfano. Por ejemplo, bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, se pueden administrar en una cantidad que da como resultado una concentración plasmática de dextrometorfano en el ser humano, el Día 8, que es al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 15 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 30 veces, al menos aproximadamente 40 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 60 veces, al menos aproximadamente 70 veces o al menos aproximadamente 80 veces, la concentración plasmática de la misma cantidad de dextrometorfano administrada sin bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

Bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, se pueden administrar a un ser humano en una cantidad que resulta en un área de 12 horas bajo la curva desde el momento de la dosificación (AUC^0-12), o concentración plasmática promedio en el ser humano durante las 12 horas posteriores a la dosificación (C^avg) de dextrometorfano, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 15 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 30 veces, al menos aproximadamente 40 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 60 veces, al menos aproximadamente 70 veces, o al menos aproximadamente 80 veces la concentración plasmática de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

Bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, se pueden administrar a un ser humano en una cantidad que resulte en una concentración plasmática máxima (C^máx) de dextrometorfano en el ser humano, el Día 8, es decir, al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 15 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 30 veces, o al menos aproximadamente 40 veces la concentración plasmática de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

Para la administración conjunta de bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede producirse un aumento en el nivel plasmático de dextrometorfano el primer día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito de profármaco de cualquiera de estos compuestos. Por ejemplo, el nivel plasmático de dextrometorfano en el primer día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos puede ser de al menos aproximadamente 1,5 veces, al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 2,5 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 6 veces al menos aproximadamente 7 veces, al menos aproximadamente 8 veces, al menos aproximadamente 9 veces o al menos aproximadamente 10 veces el nivel que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

La AUC de dextrometorfano el primer día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser al menos el doble del AUC que se lograría mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

El AUC^0-12de dextrometorfano el primer día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser al menos aproximadamente 15 ng.h/mL, al menos aproximadamente 17 ng.h/mL, al menos aproximadamente 19 ng.h/mL, al menos aproximadamente 20 ng.h/mL, al menos aproximadamente 22 ng.h/mL, al menos aproximadamente 23 ng.h/mL, al menos aproximadamente 24 ng.h/mL, al menos aproximadamente 25 ng.h/mL, al menos aproximadamente 26 ng.h/mL, al menos aproximadamente 27 ng.h/mL, al menos aproximadamente 28 ng.h/mL, al menos aproximadamente 29 ng.h/mL, al menos aproximadamente 30 ng.h/mL, al menos aproximadamente 31 ng.h/mL, al menos aproximadamente 32 ng.h/mL, al menos aproximadamente 33 ng.h/mL, al menos aproximadamente 34 ng.h/mL, al menos aproximadamente 35 ng.h/mL, al menos aproximadamente 36 ng.h/mL, al menos aproximadamente 37 ng.h/mL, al menos aproximadamente 38 ng.h/mL, al menos aproximadamente 39 ng.h/mL, al menos aproximadamente 40 ng.h/mL, al menos aproximadamente 41 ng.h/mL, al menos aproximadamente 42 ng.h/mL, al menos aproximadamente 43 ng.h/mL, al menos aproximadamente 44 ng.h/mL, al menos aproximadamente 45 ng.h/mL, ng.h/mL, al menos aproximadamente 46 ng.h/mL, al menos aproximadamente 47 ng.h/mL, al menos aproximadamente 48 ng.h/mL, al menos aproximadamente 49 ng.h/mL, al menos aproximadamente 50 ng.h/mL, al menos aproximadamente 51 ng.h/mL, al menos aproximadamente 52 ng.h/mL, al menos aproximadamente 53 ng.h/mL, al menos aproximadamente 54 ng.h/mL, al menos aproximadamente 55 ng.h/mL, al menos aproximadamente 56 ng.h/mL, al menos aproximadamente o 56,7 ng.h/mL L, y puede ser de hasta 10.000 ng.h/mL.

El AUC^0-12de dextrometorfano en el octavo día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 40 ng.h/mL, al menos aproximadamente 50 ng.h/mL, al menos aproximadamente 60 ng.h/mL, al menos aproximadamente 70 ng.h/mL, al menos aproximadamente 80 ng.h/mL, al menos aproximadamente 90 ng.h/mL, al menos aproximadamente 100 ng.h/mL al menos aproximadamente 150 ng.h/mL, al menos aproximadamente 200 ng.h/mL, al menos aproximadamente 250 ng.h/mL, al menos aproximadamente 300 ng.h/mL, al menos aproximadamente 350 ng.h/mL, al menos aproximadamente 400 ng.h/mL, al menos aproximadamente 450 ng.h/mL, al menos aproximadamente 500 ng.h/mL, al menos aproximadamente 550 ng.h/mL, al menos aproximadamente 600 ng.h/mL, al menos aproximadamente 650 ng.h/mL, al menos aproximadamente 700 ng.h/mL, al menos aproximadamente 750 ng.h/mL, al menos aproximadamente 800 ng.h/mL, al menos aproximadamente 850 ng.h/mL, al menos aproximadamente 900 ng.h/mL, al menos aproximadamente 950 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1050 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1100 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1150 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1200 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1250 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1300 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1350 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1400 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1450 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1500 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1550 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1600 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1625 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1650 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1675 ng.h/mL, o al menos aproximadamente 1686,3 ng.h/mL, y puede ser de hasta aproximadamente 50.000 ng.h/mL.

El AUC^{0 -24}de dextrometorfano en el octavo día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 50 ng.h/ mL, al menos aproximadamente 75 ng.h/ mL, al menos aproximadamente 100 ng.h/mL, al menos aproximadamente 200 ng.h/mL, al menos aproximadamente 300 ng.h/mL, al menos aproximadamente 400 ng.h/mL, al menos aproximadamente 500 ng.h/ml, al menos aproximadamente 600 ng.h/mL, al menos aproximadamente 700 ng.h/mL, al menos aproximadamente 800 ng.h/mL, al menos aproximadamente 900 ng h/ml, al menos aproximadamente 1000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1100 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1200 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1300 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1400 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1500 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1600 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1700 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1800 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1900 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2100 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2200 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2300 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2400 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2500 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2600 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2700 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2800 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1850 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2900 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2950 ng.h/mL, o al menos aproximadamente 2975.3 ng.h/mL, y puede ser de hasta aproximadamente 100.000 ng.h/mL.

El dextrometorfano AUC^ü-infen el octavo día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 75 ng.h/mL, al menos aproximadamente 100 ng.h/mL, al menos aproximadamente 200 ng.h/mL, al menos aproximadamente 300 ng.h/mL, al menos aproximadamente 400 ng.h/mL, al menos aproximadamente 500 ng.h/mL, al menos aproximadamente 600 ng.h/mL, al menos aproximadamente 700 ng.h/mL, al menos aproximadamente 800 ng.h/mL, al menos aproximadamente 900 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1.100 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1.200 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1.300 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1.400 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1.500 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1.600 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1.700 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1.800 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1.900 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2.100 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2.200 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2.300 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2.400 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2.500 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2.600 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2.700 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2.800 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2.900 ng.h/mL, al menos aproximadamente 3.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 3.100 ng.h/mL, al menos aproximadamente 3.200 ng.h/mL, al menos aproximadamente 3.300 ng.h/mL, al menos aproximadamente 3.400 ng.h/mL, al menos aproximadamente 3.500 ng.h/mL, al menos aproximadamente 3.600 ng.h/mL, al menos aproximadamente 3.700 ng.h/mL, al menos aproximadamente 3.800 ng.h/mL, al menos aproximadamente 3.900 ng.h/mL, al menos aproximadamente 4.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 4.100 ng.h/mL, al menos aproximadamente 4.200 ng.h/mL, al menos aproximadamente 4.300 ng.h/mL, al menos aproximadamente 4.400 ng.h/mL, al menos aproximadamente 4.500 ng.h/mL, al menos aproximadamente 4.600 ng.h/mL, al menos aproximadamente 4.700 ng.h/mL, al menos aproximadamente 4.800 ng.h/mL, al menos aproximadamente 4.900 ng.h/mL, al menos aproximadamente 5.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 5.100 ng.h/mL, al menos aproximadamente 5.200 ng.h/mL, al menos aproximadamente 5.300 ng.h/mL, al menos aproximadamente 5.400 ng.h/mL, al menos aproximadamente 5.500 ng.h/mL, al menos aproximadamente 5.600 ng.h/mL, al menos aproximadamente 5.700 ng.h/mL, al menos aproximadamente 5.800 ng.h/mL, al menos aproximadamente 5.900 ng.h/mL, al menos aproximadamente 6.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 6.100 ng.h/mL, al menos aproximadamente 6.200 ng.h/mL, al menos aproximadamente 6.300 ng.h/mL, al menos aproximadamente 6.400 ng.h/mL, al menos aproximadamente 6.500 ng.h/mL, al menos aproximadamente 6.600 ng.h/mL, al menos aproximadamente 6.700 ng.h/mL, al menos aproximadamente 6.800 ng.h/mL, al menos aproximadamente 6900 ng.h/mL, al menos aproximadamente 7.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 7.100 ng.h/mL, al menos aproximadamente 7.150 ng.h/mL, al menos aproximadamente 7.200 ng.h/mL, o al menos aproximadamente 7237,3 ng.h/mL, y puede ser de hasta aproximadamente 100.000 ng.h/mL.

El dextrometorfano Cmáx el primer día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser al menos el doble de Cmáx que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

El dextrometorfano Cmáx el primer día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser al menos aproximadamente 1,0 ng/mL, al menos aproximadamente 1,5 ng/mL, al menos aproximadamente 2,0 ng/mL, al menos aproximadamente 2,5 ng/mL, al menos aproximadamente 3,0 ng/mL, al menos aproximadamente 3,1 ng/mL, al menos aproximadamente 3,2 ng/mL, al menos aproximadamente 3,3 ng/mL, al menos aproximadamente 3,4 ng/mL, al menos aproximadamente 3,5 ng/mL, al menos aproximadamente 3,6 ng/mL, al menos aproximadamente 3,7 ng/mL, al menos aproximadamente 3,8 ng/mL, al menos aproximadamente 3,9 ng/mL, al menos aproximadamente 4,0 ng/mL, al menos aproximadamente 4,1 ng/mL, al menos aproximadamente 4,2 ng/mL, al menos aproximadamente 4,3 ng/mL, al menos aproximadamente 4,4 ng/mL, al menos aproximadamente 4,5 ng/mL, al menos aproximadamente 4.6 ng/mL, al menos aproximadamente 4.7 ng/mL, al menos aproximadamente 4.8 ng/mL, al menos aproximadamente 4.9 ng/mL, al menos aproximadamente 5.0 ng/mL, al menos aproximadamente 5.1 ng/mL, al menos aproximadamente 5.2 ng/mL, al menos aproximadamente 5.3 ng/mL, al menos aproximadamente 5.4 ng/mL, al menos aproximadamente 5.5 ng/mL, al menos aproximadamente 5.6 ng/mL, al menos aproximadamente 5.7 ng/mL, al menos aproximadamente 5,8 ng/mL, al menos aproximadamente 5,9 ng/mL, al menos aproximadamente 6,0 ng/mL, al menos aproximadamente 6,1 ng/mL, al menos aproximadamente 6,2 ng/mL, al menos aproximadamente 6,3 ng/mL, al menos aproximadamente 6,4 ng/mL, al menos aproximadamente 6,5 ng/mL, al menos aproximadamente 6,6 ng/mL, al menos aproximadamente 6,7 ng/mL, al menos aproximadamente 6,8 ng/mL, al menos aproximadamente 6,9 ng/mL, al menos aproximadamente 7,0 ng/mL, al menos aproximadamente 7,1 ng/mL, al menos aproximadamente 7,2 ng/mL, al menos aproximadamente 7,3 ng/mL, al menos aproximadamente 7,4 ng/mL, al menos aproximadamente 7,5 ng/mL, al menos aproximadamente 7,6 ng/mL, al menos aproximadamente 7,7 ng/mL, al menos aproximadamente 7,8 ng/mL, al menos aproximadamente 7,9 ng/mL, al menos aproximadamente 8,0 ng/mL, al menos aproximadamente 8,1 ng/mL, al menos aproximadamente 8,2 ng/mL, al menos aproximadamente 8,3 ng/mL, al menos aproximadamente 8,4 ng/mL, al menos aproximadamente 8,5 ng/mL, al menos aproximadamente 8,6 ng/mL, o al menos aproximadamente 8,7 ng/mL, y puede ser de hasta aproximadamente 1000 ng.h/mL.

El dextrometorfano Cmáx en el octavo día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 6,0 ng/mL, al menos aproximadamente 7,0 ng/mL, al menos aproximadamente 8,0 ng/mL, al menos aproximadamente 9,0 ng/mL, al menos aproximadamente 10 ng/mL, al menos aproximadamente 15 ng/mL, al menos aproximadamente 20 ng/mL, al menos aproximadamente 25 ng/mL, al menos aproximadamente 30 ng/mL, al menos aproximadamente 35 ng/mL, al menos aproximadamente 40 ng/mL, al menos aproximadamente 45 ng/mL, al menos aproximadamente 50 ng/mL, al menos aproximadamente 55 ng/mL, al menos aproximadamente 60 ng/mL, al menos aproximadamente 65 ng/mL, al menos aproximadamente 70 ng/mL, al menos aproximadamente 75 ng/mL, al menos aproximadamente 80 ng/mL, al menos aproximadamente 85 ng/mL, al menos aproximadamente 90 ng/mL, al menos aproximadamente 95 ng/mL, al menos aproximadamente 100 ng/mL, al menos aproximadamente 105 ng/mL, al menos aproximadamente 110 ng/mL, al menos aproximadamente 115 ng/mL, al menos aproximadamente 120 ng/mL, al menos aproximadamente 125 ng/mL, al menos aproximadamente 130 ng/mL, al menos aproximadamente 135 ng/mL, al menos aproximadamente 140 ng/mL, al menos aproximadamente 145 ng/mL, al menos aproximadamente 150 ng/mL, al menos aproximadamente 155 ng/mL, o al menos aproximadamente 158,1 ng/mL, y puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/mL.

Se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, en una cantidad que da como resultado un C^avgde dextrometorfano, durante el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano, es decir, al menos aproximadamente 4,0 ng/mL, al menos aproximadamente 5,0 ng/mL, al menos aproximadamente 6,0 ng/mL, al menos aproximadamente 7,0 ng/mL, al menos aproximadamente 8,0 ng/mL, al menos aproximadamente 9,0 ng/mL, al menos aproximadamente 10 ng/mL, al menos aproximadamente 15 ng/mL, al menos aproximadamente 20 ng/mL, al menos aproximadamente 25 ng/mL, al menos aproximadamente 30 ng/mL, al menos aproximadamente 35 ng/mL, al menos aproximadamente 40 ng/mL, al menos aproximadamente 45 ng/mL, al menos aproximadamente 50 ng/mL, al menos aproximadamente 55 ng/mL, al menos aproximadamente 60 ng/mL, al menos aproximadamente 65 ng/mL, al menos aproximadamente 70 ng/mL, al menos aproximadamente 75 ng/mL, al menos aproximadamente 80 ng/mL, al menos aproximadamente 85 ng/mL, al menos aproximadamente 90 ng/mL, al menos aproximadamente 95 ng/mL, al menos aproximadamente 100 ng/mL, al menos aproximadamente 105 ng/mL, al menos aproximadamente 110 ng/mL, al menos aproximadamente 115 ng/mL, al menos aproximadamente 120 ng/mL, al menos aproximadamente 125 ng/mL, al menos aproximadamente 130 ng/mL, al menos aproximadamente 135 ng/mL, al menos aproximadamente 140 ng/mL, o al menos aproximadamente 140,5 ng/mL, y puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/mL. Por ejemplo, si se administra dextrometorfano a las 8 am y a las 8 pm del día 1, y no se administra dextrometorfano después de las 8 am y antes de las 8 pm del día 1, el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano es de inmediatamente después de las 8 am a inmediatamente antes de las 8 pm del día 1.

El dextrometorfano C^avgen el octavo día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 4,0 ng/mL, al menos aproximadamente 5,0 ng/mL, al menos aproximadamente 6,0 ng/mL, al menos aproximadamente 7,0 ng/mL, al menos aproximadamente 8,0 ng/mL, al menos aproximadamente 9,0 ng/mL, al menos aproximadamente 10 ng/mL, al menos aproximadamente 15 ng/mL, al menos aproximadamente 20 ng/mL, al menos aproximadamente 25 ng/mL, al menos aproximadamente 30 ng/mL, al menos aproximadamente 35 ng/mL, al menos aproximadamente 40 ng/mL, al menos aproximadamente 45 ng/mL, al menos aproximadamente 50 ng/mL, al menos aproximadamente 55 ng/mL, al menos aproximadamente 60 ng/mL, al menos aproximadamente 65 ng/mL, al menos aproximadamente 70 ng/mL, al menos aproximadamente 75 ng/mL, al menos aproximadamente 80 ng/mL, al menos aproximadamente 85 ng/mL, al menos aproximadamente 90 ng/mL, al menos aproximadamente 95 ng/mL, al menos aproximadamente 100 ng/mL, al menos aproximadamente 105 ng/mL, al menos aproximadamente 110 ng ng/mL, al menos aproximadamente 115 ng/mL, al menos aproximadamente 120 ng/mL, al menos aproximadamente 125 ng/mL, al menos aproximadamente 130 ng/mL, al menos aproximadamente 135 ng/mL, al menos aproximadamente 140 ng/mL, o al menos aproximadamente 140,5 ng/mL, y puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/mL. Los valores de C^avgdados anteriormente pueden ser para el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano, o si el dextrometorfano se administra solo una vez el Día 8, la C^avgpuede ser durante 12 horas después de la primera dosis de dextrometorfano

El nivel mínimo de dextrometorfano (por ejemplo, nivel plasmático 12 horas después de la administración; también denominado en esta invención “C^mín”) el primer día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser al menos el doble del nivel mínimo que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

El dextrometorfano C^mínel primer día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 0,8 ng/mL, al menos aproximadamente 0,9 ng/mL, al menos aproximadamente 1,0 ng/mL, al menos aproximadamente 1,1 ng/mL, al menos aproximadamente 1,2 ng/mL, al menos aproximadamente 1,3 ng/mL, al menos aproximadamente 1,4 ng/mL, al menos aproximadamente 1,5 ng/mL, al menos aproximadamente 1,6 ng/mL, al menos aproximadamente 1,7 ng/mL, al menos aproximadamente 1,8 ng/mL, al menos aproximadamente 1,9 ng/mL, al menos aproximadamente 2,0 ng/mL, al menos aproximadamente 2,1 ng/mL, al menos aproximadamente 2,2 ng/mL, al menos aproximadamente 2,3 ng/mL, al menos aproximadamente 2,4 ng/mL, al menos aproximadamente 2,5 ng/mL, o al menos aproximadamente 2,5 ng/mL, y puede ser de hasta aproximadamente 100 ng/mL.

El dextrometorfano C^mínen el quinto día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 1,5 ng/mL, al menos aproximadamente 2,0 ng/mL, al menos aproximadamente 3,0 ng/mL, al menos aproximadamente 4,0 ng/mL, al menos aproximadamente 5,0 ng/mL, al menos aproximadamente 6,0 ng/mL, al menos aproximadamente 7,0 ng/mL, al menos aproximadamente 8,0 ng/mL, al menos aproximadamente 9,0 ng/mL, al menos aproximadamente 10 ng/mL, al menos aproximadamente 15 ng/mL, al menos aproximadamente 20 ng/mL, al menos aproximadamente 25 ng/mL, al menos aproximadamente 30 ng/mL, al menos aproximadamente 35 ng/mL, al menos aproximadamente 40 ng/mL, al menos aproximadamente 45 ng/mL, al menos aproximadamente 50 ng/mL, al menos aproximadamente 55 ng/mL, al menos aproximadamente 60 ng/mL, al menos aproximadamente 65 ng/mL, al menos aproximadamente 70 ng/mL, al menos aproximadamente 75 ng/mL, al menos aproximadamente 80 ng/mL, o al menos aproximadamente 80,9 ng/mL, y puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/mL.

El dextrometorfano C^mínen el sexto día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 1,5 ng/mL, al menos aproximadamente 2,0 ng/mL, al menos aproximadamente 3,0 ng/mL, al menos aproximadamente 4,0 ng/mL, al menos aproximadamente 5,0 ng/mL, al menos aproximadamente 6,0 ng/mL, al menos aproximadamente 7,0 ng/mL, al menos aproximadamente 8,0 ng/mL, al menos aproximadamente 9,0 ng/mL, al menos aproximadamente 10 ng/mL, al menos aproximadamente 15 ng/mL, al menos aproximadamente 20 ng/mL, al menos aproximadamente 25 ng/mL, al menos aproximadamente 30 ng/mL, al menos aproximadamente 35 ng/mL, al menos aproximadamente 40 ng/mL, al menos aproximadamente 45 ng/mL, al menos aproximadamente 50 ng/mL, al menos aproximadamente 55 ng/mL, al menos aproximadamente 60 ng/mL, al menos aproximadamente 65 ng/mL, al menos aproximadamente 70 ng/mL, al menos aproximadamente 75 ng/mL, al menos aproximadamente 80 ng/mL, al menos aproximadamente 85 ng/mL, al menos aproximadamente 90 ng/mL, al menos aproximadamente 95 ng/mL, al menos aproximadamente 100 ng/mL, o al menos aproximadamente 102,2 ng/mL, y puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/mL.

El dextrometorfano C^mínen el séptimo día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 1,5 ng/mL, al menos aproximadamente 2,0 ng/mL, al menos aproximadamente 3,0 ng/mL, al menos aproximadamente 4,0 ng/mL, al menos aproximadamente 5,0 ng/mL, al menos aproximadamente 6,0 ng/mL, al menos aproximadamente 7,0 ng/mL, al menos aproximadamente 8,0 ng/mL, al menos aproximadamente 9,0 ng/mL, al menos aproximadamente 10 ng/mL, al menos aproximadamente 15 ng/mL, al menos aproximadamente 20 ng/mL, al menos aproximadamente 25 ng/mL, al menos aproximadamente 30 ng/mL, al menos aproximadamente 35 ng/mL, al menos aproximadamente 40 ng/mL, al menos aproximadamente 45 ng/mL, al menos aproximadamente 50 ng/mL, al menos aproximadamente 55 ng/mL, al menos aproximadamente 60 ng/mL, al menos aproximadamente 65 ng/mL, al menos aproximadamente 70 ng/mL, al menos aproximadamente 75 ng/mL, al menos aproximadamente 80 ng/mL, al menos aproximadamente 85 ng/mL, al menos aproximadamente 90 ng/mL, al menos aproximadamente 95 ng/mL, al menos aproximadamente 100 ng/mL, al menos aproximadamente 105 ng/mL, al menos aproximadamente 110 ng/mL, o al menos aproximadamente 110,6 ng/mL, y puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/mL.

El dextrometorfano C^mínen el octavo día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 1,5 ng/mL, al menos aproximadamente 2,0 ng/mL, al menos aproximadamente 3,0 ng/mL, al menos aproximadamente 4,0 ng/mL, al menos aproximadamente 5,0 ng/mL, al menos aproximadamente 6,0 ng/mL, al menos aproximadamente 7,0 ng/mL, al menos aproximadamente 8,0 ng/mL, al menos aproximadamente 9,0 ng/mL, al menos aproximadamente 10 ng/mL, al menos aproximadamente 15 ng/mL, al menos aproximadamente 20 ng/mL, al menos aproximadamente 25 ng/mL, al menos aproximadamente 30 ng/mL, al menos aproximadamente 35 ng/mL, al menos aproximadamente 40 ng/mL, al menos aproximadamente 45 ng/mL, al menos aproximadamente 50 ng/mL, al menos aproximadamente 55 ng/mL, al menos aproximadamente 60 ng/mL, al menos aproximadamente 65 ng/mL, al menos aproximadamente 70 ng/mL, al menos aproximadamente 75 ng/mL, al menos aproximadamente 80 ng/mL, al menos aproximadamente 85 ng/mL, al menos aproximadamente 90 ng/mL, al menos aproximadamente 95 ng/mL, al menos aproximadamente 100 ng/mL, al menos aproximadamente 105 ng/mL, al menos aproximadamente 110 ng/mL, al menos aproximadamente 115 ng/mL, o al menos aproximadamente 119,3 ng/mL, y puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/mL.

Bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, se administra el primer día de al menos dos días de tratamiento con dextrometorfano, donde se produce una disminución en el nivel plasmático de dextrorfano el primer día que bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y dextrometorfano se coadministran, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos. Por ejemplo, el nivel plasmático de dextrorfano en el primer día puede reducirse en al menos un 5% en comparación con el nivel plasmático de dextrorfano que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión.

Bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, se coadministran durante al menos cinco días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el quinto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito de profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante cinco días consecutivos. Por ejemplo, el nivel plasmático de dextrometorfano en el quinto día (por ejemplo, a las 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas o 12 horas después de la administración) puede ser al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 40 veces, al menos 50 veces, al menos 60 veces, al menos 65 veces o hasta aproximadamente 500 veces, el nivel que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante cinco días consecutivos.

Bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y dextrometorfano, se coadministran durante al menos seis días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el sexto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante seis días consecutivos. Por ejemplo, el nivel plasmático de dextrometorfano en el sexto día (por ejemplo, a las 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas o 12 horas después de la administración) puede ser al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 30 veces, al menos 50 veces, al menos 60 veces, al menos 70 veces, al menos 75 veces o hasta aproximadamente 500 veces, el nivel que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante seis días consecutivos.

Bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y dextrometorfano, se coadministran durante al menos siete días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el séptimo día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante siete días consecutivos. Por ejemplo, el nivel plasmático de dextrometorfano en el séptimo día (por ejemplo, a las 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas o 12 horas después de la administración) puede ser al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 30 veces, al menos 50 veces, al menos 70 veces, al menos 80 veces, al menos 90 veces o hasta aproximadamente 500 veces, el nivel que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante siete días consecutivos.

El bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y dextrometorfano, se coadministran durante al menos ocho días consecutivos, donde, en el octavo día, el dextrometorfano tiene un nivel plasmático, por ejemplo, a las 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas o 12 horas, después de coadministrar bupropión con dextrometorfano que es al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 30 veces, al menos 50 veces, al menos 60 veces, al menos 70 veces, al menos 80 veces, al menos 90 veces, al menos 100 veces o hasta aproximadamente 1.000 veces, el nivel plasmático que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante ocho días consecutivos.

Bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y dextrometorfano se coadministran durante al menos ocho días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el octavo día, el nivel plasmático de dextrorfano es inferior al nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado mediante la administración de la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante ocho días consecutivos. Por ejemplo, el nivel plasmático de dextrorfano en el octavo día (por ejemplo, a las 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas o 12 horas después de la administración) puede reducirse en al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40% o al menos 50%, en comparación con el nivel plasmático de dextrorfano que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante ocho días consecutivos.

El bupropión se puede administrar a un ser humano en una cantidad que da como resultado una AUC^0-12de bupropión en el ser humano, el Día 8, que es al menos aproximadamente 100 ng.h/mL, al menos aproximadamente 200 ng.h/mL, al menos aproximadamente 500 ng.h/mL, al menos aproximadamente 600 ng.h/mL, al menos aproximadamente 700 ng.h/mL, al menos aproximadamente 800 ng.h/mL, al menos aproximadamente 900 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1.200 ng.h/mL, al menos 1.600 ng.h/mL, o hasta aproximadamente 15.000 ng.h/mL.

El bupropión se puede administrar a un ser humano en una cantidad que da como resultado un C^avgde bupropión en el ser humano, el Día 8, que es al menos aproximadamente 10 ng/mL, al menos aproximadamente 20 ng/mL, al menos aproximadamente 40 ng/mL, al menos aproximadamente 50 ng/mL, al menos aproximadamente 60 ng/mL, al menos aproximadamente 70 ng/mL, al menos aproximadamente 80 ng/mL, al menos aproximadamente 90 ng/mL, al menos aproximadamente 100 ng/mL, al menos 120 ng/mL, o hasta aproximadamente 1.500 ng/mL.

El bupropión se puede administrar a un ser humano en una cantidad que da como resultado una C^máxde bupropión en el ser humano, el Día 8, que es al menos aproximadamente 10 ng/mL, al menos aproximadamente 20 ng/mL, al menos aproximadamente 50 ng/mL, al menos aproximadamente 90 ng/mL, al menos aproximadamente 100 ng/mL, al menos aproximadamente 110 ng/mL, al menos aproximadamente 120 ng/mL, al menos aproximadamente 130 ng/mL, al menos aproximadamente 140 ng/mL, al menos 200 ng/mL, o hasta aproximadamente 1.500 ng/mL.

Algunas composiciones líquidas pueden comprender aproximadamente 0,0001% (p/v) a aproximadamente 50% (p/v), aproximadamente 0,01% (p/v) a aproximadamente 20% (p/v), aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10% (p/v), aproximadamente 1% (p/v) a aproximadamente 3% (p/v), aproximadamente 3% (p/v) a aproximadamente 5% (p/v), aproximadamente 5% (p/v) a aproximadamente 7% (p/v), aproximadamente 5% (de p/v) a aproximadamente 15% (p/v), aproximadamente 7% (p/v) a aproximadamente 10% (p/v), aproximadamente 10% (p/v) a aproximadamente 15% (p/v), aproximadamente 15% (p/v) a aproximadamente 20% (p/v), aproximadamente 20% (p/v) a aproximadamente 30% (p/v), aproximadamente 30% (p/v) a aproximadamente 40% (p/v) o aproximadamente 40% (p/v) a aproximadamente 50% (p/v) de bupropión, o cualquier cantidad de bupropión en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

Algunas formas de dosificación líquidas pueden contener aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 90 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 70 mg a aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 105 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 110 mg a aproximadamente 140 mg, aproximadamente 180 mg a aproximadamente 220 mg, aproximadamente 280 mg a aproximadamente 320 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 150 mg o aproximadamente 300 mg de bupropión, o cualquier cantidad de bupropión en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

Algunas composiciones sólidas pueden comprender al menos aproximadamente 5% (p/p), al menos aproximadamente 10% (p/p), al menos aproximadamente 20% (p/p), al menos aproximadamente 50% (p/p), al menos aproximadamente 70% (p/p), al menos aproximadamente 80%, aproximadamente 10% (p/p) a aproximadamente 30% (p/p), aproximadamente 10% (p/p) a aproximadamente 20% (p/p), aproximadamente 20% (p/p) a aproximadamente 30% (p/p), aproximadamente 30% (p/p) a aproximadamente 50% (p/p), aproximadamente 30% (p/p) a aproximadamente 40% (p/p), aproximadamente 40% (p/p) a aproximadamente 50% (p/p), aproximadamente 50% (p/p) a aproximadamente 80% (p/p), aproximadamente 50% (p/p) a aproximadamente 60% (p/p), aproximadamente 70% (p/p) a aproximadamente 80% (p/p), o aproximadamente 80% (p/p) a aproximadamente 90% (p/p) de bupropión, o cualquier cantidad de bupropión en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

Algunas formas de dosificación sólidas pueden contener aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 90 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 70 mg a aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 105 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 110 mg a aproximadamente 140 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 180 mg a aproximadamente 220 mg, aproximadamente 280 mg a aproximadamente 320 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 150 mg o aproximadamente 300 mg de bupropión, o cualquier cantidad de bupropión en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

El bupropión se administra a una dosis que da como resultado un nivel plasmático de bupropión de aproximadamente 0,1 gM a aproximadamente 10 pM, aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 5 pM, aproximadamente 0,2 pM a aproximadamente 3 pM, 0,1 pM a aproximadamente 1 pM, aproximadamente 0,2 pM a aproximadamente 2 pM, 1 pM a aproximadamente 10 pM, aproximadamente 1 pM a aproximadamente 5 pM, aproximadamente 2 pM a aproximadamente 3 pM, o aproximadamente 2,8 pM a aproximadamente 3 pM, aproximadamente 1,5 pM a aproximadamente 2 pM, aproximadamente 4,5 pM a aproximadamente 5 pM, aproximadamente 2,5 pM a aproximadamente 3 pM, aproximadamente 1,8 pM, aproximadamente 4,8 pM, aproximadamente 2,9 pM, aproximadamente 2,8 pM, o cualquier nivel plasmático en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

Se administra bupropión, hidroxibupropión o un profármaco de hidroxibupropión a una dosis que da como resultado un nivel plasmático de hidroxibupropión de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 10 pM, aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 5 pM, aproximadamente 0,2 pM a aproximadamente 3 pM, 0,1 pM a aproximadamente 1 pM, aproximadamente 0,2 pM a aproximadamente 2 pM, 1 pM a aproximadamente 10 pM, aproximadamente 1 pM a aproximadamente 5 pM, aproximadamente 2 pM a aproximadamente 3 pM, o aproximadamente 2,8 pM a aproximadamente 3 pM, aproximadamente 1,5 pM a aproximadamente 2 pM, aproximadamente 4,5 pM a aproximadamente 5 pM, aproximadamente 2,5 pM a aproximadamente 3 pM, aproximadamente 1,8 pM, aproximadamente 4,8 pM, aproximadamente 2,9 pM, aproximadamente 2,8 pM, o cualquier nivel plasmático en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

El bupropión, hidroxibupropión o un profármaco de hidroxibupropión se puede administrar a un ser humano en una cantidad que da como resultado una AUC^0-12de hidroxibupropión en el ser humano, el Día 8, que es al menos aproximadamente 3.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 7.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 10.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 15.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 20.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 30.000 ng.h/mL, hasta aproximadamente 50.000 ng.h/mL, hasta aproximadamente 150.000 ng.h/mL, o cualquier AUC en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

Se puede administrar bupropión, hidroxibupropión o un profármaco de hidroxibupropión a un ser humano en una cantidad que da como resultado una C^máxde hidroxibupropión en el ser humano, el Día 8, que es al menos aproximadamente 300 ng/mL, al menos aproximadamente 700 ng/mL, al menos aproximadamente 1.000 ng/mL, al menos aproximadamente 1.500 ng/mL, al menos aproximadamente 2.000 ng/mL, al menos aproximadamente 4.000 ng/mL, a aproximadamente 10.000 ng/mL, a aproximadamente 50.000 ng/mL, o cualquier C^máxen un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

El bupropión, el hidroxibupropión o un profármaco de hidroxibupropión se pueden administrar a un ser humano en una cantidad que da como resultado un C^avgde hidroxibupropión en el ser humano, el Día 8, que es al menos aproximadamente 200 ng/mL, al menos aproximadamente 300 ng/mL, al menos aproximadamente 700 ng/mL, al menos aproximadamente 1.000 ng/mL, al menos aproximadamente 1.500 ng/mL, al menos aproximadamente 2.000 ng/mL, al menos aproximadamente 4.000 ng/mL, a aproximadamente 10.000 ng/mL, hasta aproximadamente 50.000 ng/mL, o cualquier C^avgen un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

Se administra bupropión, treohidroxibupropión o un profármaco de treohidroxibupropión a una dosis que da como resultado un nivel plasmático de treohidroxibupropión de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 10 pM, aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 5 pM, aproximadamente 0,2 pM a aproximadamente 3 pM, 0,1 pM a aproximadamente 1 pM, aproximadamente 0,2 pM a aproximadamente 2 pM, 1 pM a aproximadamente 10 pM, aproximadamente 1 pM a aproximadamente 5 pM, aproximadamente 2 pM a aproximadamente 3 pM, o aproximadamente 2,8 pM a aproximadamente 3 pM, aproximadamente 1,5 pM a aproximadamente 2 pM, aproximadamente 4,5 pM a aproximadamente 5 pM, aproximadamente 2,5 pM a aproximadamente 3 pM, aproximadamente 1,8 pM, aproximadamente 4,8 pM, aproximadamente 2,9 pM, aproximadamente 2,8 pM, o cualquier nivel plasmático en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

Se puede administrar bupropión, treohidroxibupropión o un profármaco de treohidroxibupropión a un ser humano en una cantidad que da como resultado una AUC^0-12de treohidroxibupropión en el ser humano, el Día 8, que es al menos aproximadamente 1.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 2.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 4.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 5.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 8.000 ng.h/mL, hasta aproximadamente 10.000 ng.h/mL, hasta aproximadamente 40.000 ng.h/mL, o cualquier AUC en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

El bupropión, el treohidroxibupropión o un profármaco de treohidroxibupropión se pueden administrar a un ser humano en una cantidad que da como resultado una C^máxde treohidroxibupropión en el ser humano, el Día 8, que es al menos aproximadamente 100 ng/mL, al menos aproximadamente 200 ng/mL, al menos aproximadamente 400 ng/mL, al menos aproximadamente 500 ng/mL, al menos aproximadamente 600 ng/mL, al menos aproximadamente 800 ng/mL, hasta aproximadamente 2.000 ng/mL, hasta aproximadamente 10.000 ng/mL, o cualquier C^máxen un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

El bupropión, el treohidroxibupropión o un profármaco de treohidroxibupropión se pueden administrar a un ser humano en una cantidad que da como resultado un C^avgde treohidroxibupropión en el ser humano, el Día 8, que es al menos aproximadamente 100 ng/mL, al menos aproximadamente 300 ng/mL, al menos aproximadamente 400 ng/mL, al menos aproximadamente 600 ng/mL, al menos aproximadamente 800 ng/mL, hasta aproximadamente 2.000 ng/mL, hasta aproximadamente 10.000 ng/mL, o cualquier C^avgen un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

Se administra bupropión, eritrohidroxibupropión o un profármaco de eritrohidroxibupropión a una dosis que da como resultado un nivel plasmático de eritrohidroxibupropión de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 10 pM, aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 5 pM, aproximadamente 0,2 pM a aproximadamente 3 pM, 0,1 pM a aproximadamente 1 pM, aproximadamente 0,2 pM a aproximadamente 2 pM, 1 pM a aproximadamente 10 pM, aproximadamente 1 pM a aproximadamente 5 pM, aproximadamente 2 pM a aproximadamente 3 pM, o aproximadamente 2,8 pM a aproximadamente 3 pM, aproximadamente 1,5 pM a aproximadamente 2 pM, aproximadamente 4,5 pM a aproximadamente 5 pM, aproximadamente 2,5 pM a aproximadamente 3 pM, aproximadamente 1,8 pM, aproximadamente 4,8 pM, aproximadamente 2,9 pM, aproximadamente 2,8 pM, o cualquier nivel plasmático en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

Se puede administrar bupropión, eritrohidroxibupropión o un profármaco de eritrohidroxibupropión a un ser humano en una cantidad que da como resultado una AUC^0-12de eritrohidroxibupropión en el ser humano, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 200 ng.h/mL, al menos aproximadamente 400 ng.h/mL, al menos aproximadamente 700 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1.000 ng.h/mL, al menos aproximadamente 1.500 ng.h/mL, al menos aproximadamente 3.000 ng.h/mL, hasta aproximadamente 5.000 ng.h/mL, hasta aproximadamente 30.000 ng.h/mL, o cualquier nivel plasmático en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

El bupropión, el eritrohidroxibupropión o un profármaco de eritrohidroxibupropión se pueden administrar a un ser humano en una cantidad que da como resultado una C^máxde eritrohidroxibupropión en el ser humano, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 30 ng/mL, al menos aproximadamente 60 ng/mL, al menos aproximadamente 90 ng/mL, al menos aproximadamente 100 ng/mL, al menos aproximadamente 150 ng/mL, al menos aproximadamente 200 ng/mL, al menos aproximadamente 300 ng/mL, hasta aproximadamente 1.000 ng/mL, o cualquier C^máxen un intervalo limitado por cualquiera de estos valores, o entre estos.

El bupropión, el eritrohidroxibupropión o un profármaco de eritrohidroxibupropión se pueden administrar a un ser humano en una cantidad que da como resultado una Cavg de eritrohidroxibupropión en el ser humano, el Día 8, que es al menos aproximadamente 20 ng/mL, al menos aproximadamente 30 ng/mL, al menos aproximadamente 50 ng/mL, al menos aproximadamente 80 ng/mL, al menos aproximadamente 90 ng/mL, al menos aproximadamente 100 ng/mL, al menos aproximadamente 150 ng/mL, al menos aproximadamente 200 ng/mL, al menos aproximadamente 300 ng/mL, hasta aproximadamente 1000 ng/mL, hasta aproximadamente 5000 ng/mL, o cualquier Cavg en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores o entre estos.

Para composiciones que comprenden tanto dextrometorfano como bupropión, algunos líquidos pueden comprender aproximadamente 0,0001% (p/v) a aproximadamente 50% (p/v), aproximadamente 0,01% (p/v) a aproximadamente

20% (p/v), aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10% (p/v), aproximadamente 1% (p/v) a aproximadamente

3% (p/v), aproximadamente 3% (p/v) a aproximadamente 5% (p/v), aproximadamente 5% (p/v) a aproximadamente

7% (p/v), aproximadamente 5% (p/v) a aproximadamente 15% (p/v), aproximadamente 7% (p/v) a aproximadamente

10% (p/v), aproximadamente 10% (p/v) a aproximadamente 15% (p/v), aproximadamente 15% (p/v) a aproximadamente 20% (p/v), aproximadamente 20% (p/v) a aproximadamente 30% (p/v), aproximadamente 30% (p/v) a aproximadamente 40% (p/v), aproximadamente 40% (p/v) a aproximadamente 50% (p/v) de dextrometorfano y bupropión combinados, o cualquier cantidad en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores. Algunas composiciones sólidas pueden comprender al menos aproximadamente 5% (p/p), al menos aproximadamente 10%

(p/p), al menos aproximadamente 20% (p/p), al menos aproximadamente 50% (p/p), al menos aproximadamente 70%

(p/p), al menos aproximadamente 80%, aproximadamente 10% (p/p) a aproximadamente 30% (p/p), aproximadamente

10% (p/p) a aproximadamente 20% (p/p), aproximadamente 20% (p/p) a aproximadamente 30% (p/p), aproximadamente 30% (p/p) a aproximadamente 50% (p/p), aproximadamente 30% (p/p) a aproximadamente 40%

(p/p), aproximadamente 40% (p/p) a aproximadamente 50% (p/p), aproximadamente 50% (p/p) a aproximadamente

80% (p/p), aproximadamente 50% (p/p) a aproximadamente 60% (p/p), aproximadamente 70% (p/p) a aproximadamente 80% (p/p), aproximadamente 80% (p/p) a aproximadamente 90% (p/p) de dextrometorfano y bupropión combinados, o cualquier cantidad en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores. La relación en peso de dextrometorfano a bupropión en una única composición o forma de dosificación puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2, aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0.3, aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,7, aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,45, aproximadamente 0,6, aproximadamente 0,9 o cualquier relación en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto terapéutico puede variar dependiendo de las circunstancias.

Por ejemplo, una dosis diaria de dextrometorfano puede en algunos casos variar de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 60 mg a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg, aproximadamente 35 mg a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 45 mg, aproximadamente 45 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 55 mg, aproximadamente 55 mg a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 60 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 220 mg a aproximadamente 260 mg, aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 340 mg a aproximadamente 380 mg, aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 500 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 360 mg o cualquier dosis diaria en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores. El dextrometorfano se puede administrar una vez al día; o dos veces al día o cada 12 horas, tres veces al día, cuatro veces al día o seis veces al día en una cantidad que es aproximadamente la mitad, un tercio, un cuarto o una sexta parte, respectivamente, de la dosis diaria.

Una dosis diaria de bupropión, puede en algunos casos variar de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 70 mg a aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 105 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 200 mg aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 400 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 360 mg a aproximadamente 440 aproximadamente 560 mg a aproximadamente 640 mg, o aproximadamente 500 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg, o cualquier dosis diaria en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores. El bupropión se puede administrar una vez al día; o dos veces al día o cada 12 horas, o tres veces al día en una cantidad que es aproximadamente la mitad o un tercio, respectivamente, de la dosis diaria.

Se describen las siguientes dosificaciones para administración a un ser humano: 1) aproximadamente 50 mg/día a aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 150 mg/día, aproximadamente 150 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, aproximadamente 150 mg/día a aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 200 mg/día a aproximadamente 250 mg/día, aproximadamente 250 mg/día a aproximadamente 300 mg/día de bupropión, o aproximadamente 300 mg/día a aproximadamente 500 mg/día de bupropión; y/o 2) aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 30 mg/día, aproximadamente 30 mg/día a aproximadamente 45 mg/día, aproximadamente 45 mg/día a aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 60 mg/día a aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 80 mg/día a aproximadamente 110 mg/día, aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 150 mg/día, o aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 300 mg/día de dextrometorfano.

Dosis para administración a un ser humano de aproximadamente 150 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 150 mg/día de bupropión y aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 150 mg/día de bupropión y aproximadamente 90 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 150 mg/día de bupropión y aproximadamente 120 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 90 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 120 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 300 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 300 mg/día de bupropión y aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 300 mg/día de bupropión a aproximadamente 90 mg/día de dextrometorfano, o aproximadamente 300 mg/día de bupropión a aproximadamente 120 mg/día de dextrometorfano también se describen.

También se describe una dosificación para administración a un ser humano de aproximadamente 100 mg/día de bupropión a aproximadamente 15 mg/día de dextrometorfano durante 1,2 o 3 días, seguido de aproximadamente 200 mg/día de bupropión a aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano. También se describen dosis para administración a un ser humano de aproximadamente 100 mg/día de bupropión a aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano durante 1, 2 o 3 días, seguidas de aproximadamente 200 mg/día de bupropión a aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano.

También se describe una dosificación para administración a un ser humano de aproximadamente 75 mg/día de bupropión a aproximadamente 15 mg/día de dextrometorfano durante 1,2 o 3 días, seguido de aproximadamente 150 mg/día de bupropión a aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano. También se describe una dosificación para administración a un ser humano de aproximadamente 75 mg/día de bupropión a aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano durante 1,2 o 3 días, seguido de aproximadamente 150 mg/día de bupropión a aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano.

Se puede administrar un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, durante el tiempo que sea necesario para tratar una afección neurológica, tal como dolor, depresión o tos. Un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, y dextrometorfano pueden administrarse al menos una vez al día, tal como una vez al día o dos veces al día, durante al menos 1 día, al menos 3 días, al menos 5 días, al menos 7 días, al menos 8 días, al menos 14 días, al menos 30 días, al menos 60 días, al menos 90 días, al menos 180 días, al menos 365 días o más.

Los compuestos terapéuticos pueden formularse para administración por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un portador comestible, o pueden estar encerrados en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, comprimidos en tabletas o incorporados directamente con el alimento de la dieta. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con un excipiente y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, troches, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares.

Los comprimidos, tabletas, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener uno o más de los siguientes: un aglutinante tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente, tal como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, aceite de Wintergreen o saborizante de cereza. Cuando la forma farmacéutica unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido. Varios otros materiales pueden estar presentes como recubrimiento, por ejemplo, comprimidos, píldoras o cápsulas pueden estar recubiertos con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservantes, un colorante y saborizante, tal como saborizante de cereza o naranja. Puede ser deseable que el material en una forma de dosificación o composición farmacéutica sea farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas.

Algunas composiciones o formas de dosificación pueden ser un líquido, o pueden comprender una fase sólida dispersada en un líquido.

Los compuestos terapéuticos pueden formularse para administración parental o intraperitoneal. Las soluciones de los compuestos activos como bases libres o sales farmacológicamente aceptables se pueden preparar en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. Una dispersión también puede tener un aceite dispersado dentro o dispersado en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.

Descripciones Específicamente Contempladas

Los siguientes son ejemplos de Descripciones que están específicamente contempladas por el inventor:

Descripción 1. Un procedimiento para tratar el dolor o un trastorno neurológico que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dextrometorfano y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antidepresivo a una persona que lo necesita.

Descripción 2. Un procedimiento para tratar el dolor que comprende administrar una combinación de un compuesto antidepresivo y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

Descripción 3. Un procedimiento para mejorar las propiedades de alivio del dolor del dextrometorfano, que comprende coadministrar dextrometorfano y un compuesto antidepresivo.

Descripción 4. Un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano que es un metabolizador extensivo de dextrometorfano, que comprende la administración conjunta de un compuesto antidepresivo al ser humano que recibe un tratamiento que incluye la administración de dextrometorfano.

Descripción 5. Un procedimiento para inhibir el metabolismo del dextrometorfano, que comprende administrar un compuesto antidepresivo a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extensivo del dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el compuesto antidepresivo.

Descripción 6. Un procedimiento para aumentar la vida metabólica del dextrometorfano, que comprende administrar un compuesto antidepresivo a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extensivo del dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el compuesto antidepresivo.

Descripción 7. Un procedimiento para corregir el metabolismo extensivo del dextrometorfano, que comprende administrar un compuesto antidepresivo a un ser humano que lo necesita.

Descripción 8. Un procedimiento para mejorar las propiedades de alivio del dolor del dextrometorfano que comprende administrar un compuesto antidepresivo junto con la administración de dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para el dolor.

Descripción 9. Un procedimiento para mejorar las propiedades antitusivas del dextrometorfano que comprende administrar un compuesto antidepresivo junto con la administración de dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para la tos.

Descripción 10. Un procedimiento para tratar la tos que comprende administrar una combinación de un compuesto antidepresivo y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

Descripción 11. Un procedimiento para mejorar una propiedad terapéutica del dextrometorfano que comprende administrar un compuesto antidepresivo junto con la administración de dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para un trastorno neurológico.

Descripción 12. Un procedimiento para tratar un trastorno neurológico que comprende administrar una combinación de un compuesto antidepresivo y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

Descripción 13. Un procedimiento para tratar un trastorno neurológico que comprende administrar un compuesto antidepresivo y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano.

Descripción 14. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13, donde el dextrometorfano y el compuesto antidepresivo se administran en formas de dosificación separadas.

Descripción 15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de dextrometorfano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antidepresivo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Descripción 16. Una forma de dosificación oral que comprende al menos 20 mg de dextrometorfano y una cantidad eficaz de un compuesto antidepresivo para inhibir el metabolismo de dextrometorfano en un ser humano que es un metabolizador extensivo de dextrometorfano.

Descripción 17. La forma de dosificación oral de la Descripción 16, donde aproximadamente 30 mg a aproximadamente 350 mg de dextrometorfano está presente en la forma de dosificación.

Descripción 18. La forma de dosificación oral de la Descripción 16 o 17, donde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg de bupropión está presente en la forma de dosificación.

Descripción 19. La forma de dosificación oral de cualquiera de las descripciones 16, 17 o 18, que comprende una cantidad de bupropión que da como resultado un nivel plasmático de bupropión de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 10 pM cuando la forma de dosificación oral se administra a un ser humano.

Descripción 20. La forma de dosificación oral de la Descripción 19, que comprende una cantidad de bupropión que resulta en un nivel plasmático de bupropión de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 2 pM cuando la forma de dosificación oral se administra a un ser humano.

Descripción 21. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13, donde el bupropión se administra a una dosis que da como resultado un nivel plasmático de bupropión de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 10 pM.

Descripción 22. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 21, donde el bupropión se administra a una dosis que da como resultado un nivel plasmático de bupropión de aproximadamente 0,3 pM a aproximadamente 1 pM.

Descripción 23. El procedimiento, composición o forma de dosificación de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 o 17, donde el compuesto antidepresivo es bupropión o un metabolito de este.

Descripción 24. El procedimiento, composición o forma de dosificación de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16 o 17, donde el compuesto antidepresivo es bupropión.

Descripción 25. El procedimiento, composición o forma de dosificación de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 o 17, donde el compuesto antidepresivo es clomipramina, doxepina, fluoxetina, mianserina, imipramina, 2-cloroimipramina, amitriptilina, amoxapina, desipramina, protriptilina, trimipramina, nortriptilina, maprotilina, fenelzina, isocarboxazida, tranilcipromina, paroxetina, trazodona, citalopram, sertralina, ariloxi indanamina, benactizina, escitalopram, fluvoxamina, venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, mirtazapina, nefazodona, selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Descripción 26. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 21,22, 23, 24 o 25, donde se administra dextrometorfano al ser humano para el tratamiento de la tos.

Descripción 27. Un procedimiento para tratar un trastorno neurológico que comprende administrar aproximadamente 150 mg/día a aproximadamente 300 mg/día de bupropión a aproximadamente 30 mg/día a aproximadamente 120 mg/día de dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

Descripción 28. Un procedimiento para tratar un trastorno neurológico que comprende administrar bupropión y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita, donde el bupropión y el dextrometorfano se administran al menos una vez al día durante al menos 8 días.

Descripción 29. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21,22, 23, 24, 25, 26 o 27, donde el bupropión se administra al ser humano al menos diariamente durante al menos 8 días.

Descripción 30. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 o 28, donde el dexrometorfano se administra al ser humano al menos diariamente durante al menos 8 días.

Descripción 31. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 28, 29 o 30, donde el bupropión se administra en una cantidad que resulta en una concentración plasmática de dextrometorfano en el ser humano, el Día 8, que es al menos 10 veces la concentración plasmática de la misma cantidad de dextrometorfano administrada sin bupropión.

Descripción 32. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 28, 29, 30 o 31, donde el bupropión se administra en una cantidad que da como resultado una AUC^0-12de hidroxibupropión, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 3.000 ng.h/mL.

Descripción 33. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 28, 29, 30, 31 o 32, donde el bupropión se administra en una cantidad que da como resultado una AUC^0-12de eritrohidroxibupropión, el Día 8, que es al menos aproximadamente 400 ng.h/mL.

Descripción 34. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 28, 29, 30, 31, 32 o 33, donde el bupropión se administra en una cantidad que da como resultado una AUC^0-12de treohidroxibupropión, el Día 8, que es al menos aproximadamente 2000 ng.h/mL.

Descripción 35. El procedimiento, composición o forma de dosificación de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33 o 34, donde la relación en peso de dextrometorfano a bupropión es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5.

Descripción 36. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34 o 35, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano.

Descripción 37. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 o 36, donde se administran al ser humano aproximadamente 150 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano.

Descripción 38. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 o 36, donde se administran al ser humano aproximadamente 150 mg/día de bupropión y aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano.

Descripción 39. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 o 36, donde se administran al ser humano aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano.

Descripción 40. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 o 36, donde se administran al ser humano aproximadamente 100 mg/día de bupropión y aproximadamente 15 mg/día de dextrometorfano durante aproximadamente 1 a aproximadamente 3 días, seguido de aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano.

Descripción 41. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 o 36, donde se administran al ser humano aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano.

Descripción 42. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 o 36, donde se administran al ser humano aproximadamente 100 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano durante aproximadamente 1 a aproximadamente 3 días, seguido de aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano.

Descripción 43. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 o 42, donde se administra indextrometorfano al ser humano para el tratamiento del dolor.

Descripción 44. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor comprende dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor artrítico, dolor lumbosacro, dolor musculoesquelético, dolor de esclerosis múltiple central, dolor nociceptivo o dolor neuropático.

Descripción 45. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor comprende dolor musculoesquelético, dolor neuropático, dolor relacionado con el cáncer, dolor agudo o dolor nociceptivo.

Descripción 46. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor comprende dolor postoperatorio.

Descripción 47. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor comprende dolor por cáncer.

Descripción 48. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor comprende dolor artrítico.

Descripción 49. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor comprende dolor lumbosacro.

Descripción 50. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor musculoesquelético.

Descripción 51. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor comprende dolor neuropático.

Descripción 52. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor comprende dolor nociceptivo.

Descripción 53. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor comprende dolor musculoesquelético crónico.

Descripción 54. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con artritis reumatoide.

Descripción 55. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con artritis reumatoide juvenil.

Descripción 56. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con osteoartritis.

Descripción 57. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con espondiloartritis axial.

Descripción 58. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con espondilitis anquilosante.

Descripción 59. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con neuropatía periférica diabética.

Descripción 60. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con neuralgia post-herpética.

Descripción 61. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con neuralgia trigémina.

Descripción 62. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con monorradiculopatías.

Descripción 63. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con dolor de extremidad fantasma.

Descripción 64. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con dolor central.

Descripción 65. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor comprende dolor relacionado con el cáncer.

Descripción 66. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con la compresión de la raíz nerviosa lumbar.

Descripción 67. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con una lesión de la médula espinal.

Descripción 68. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con dolor posterior a un accidente cerebrovascular.

Descripción 69. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con dolor de esclerosis múltiple central.

Descripción 70. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con neuropatía asociada al VIH.

Descripción 71. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con neuropatía asociada a radioterapia.

Descripción 72. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con neuropatía asociada a quimioterapia.

Descripción 73. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor comprende dolor dental.

Descripción 74. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 43, donde el dolor está asociado con dismenorrea primaria.

Descripción 75. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72, 73, o 74, donde se administran al ser humano 90 mg/día de dextrometorfano.

Descripción 76. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 75, donde 45 mg de dextrometorfano se administran dos veces al día al ser humano.

Descripción 77. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 75 o 76, donde se administran 150 mg/día de bupropión al ser humano.

Descripción 78. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 75 o 76, donde se administran 180 mg/día de bupropión al ser humano.

Descripción 79. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 75 o 76, donde se administran 200 mg/día de bupropión al ser humano.

Descripción 80. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 123 o 124, donde se administran 300 mg/día de bupropión al ser humano.

Descripción 81. Un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, que comprende coadministrar treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, con dextrometorfano al ser humano, donde el treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, se administra en una cantidad que resulta en una AUC^0-12de dextrometorfano que es al menos aproximadamente 40 ng.h/mL.

Descripción 82. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 81, donde la AUC^0-12de dextrometorfano es al menos aproximadamente 50 ng.h/mL.

Descripción 83. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 81 u 82, donde el ser humano necesita tratamiento con dextrometorfano.

Descripción 84. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 81,82 u 83, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano.

Descripción 85. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 81,82, 83 u 84, donde el treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, y dextrometorfano se administran al ser humano al menos diariamente durante al menos 8 días.

Descripción 86. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 85, donde la AUC^0-12de dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 100 ng.h/mL.

Descripción 87. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 85 u 86, donde la AUC^0-12de dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 400 ng.h/mL.

Descripción 88. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 85, 86 u 87, donde la AUC^0-12de dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 800 ng.h/mL.

Descripción 89. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 85, 86, 87 u 88, donde la AUC^0-12de dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 1.500 ng.h/mL.

Descripción 90. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 85, 86, 87, 88 u 89, donde la AUC^0-24de dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 100 ng.h/mL.

Descripción 91. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 85, 86, 87, 88, 89 o 90, donde la AUC^0-24de dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 1.500 ng.h/mL.

Descripción 92. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 85, 86, 87, 88, 89, 90 o 91, donde la AUC^0-24de dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 2.900 ng.h/mL.

Descripción 93. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 o 92, donde la AUC^ü-infde dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 100 ng.h/mL.

Descripción 94. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91.92, o 93, donde la AUC^0-infde dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 1500 ng.h/mL.

Descripción 95. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 85, 86, 87, 88, 89 ,90, 91.92, 93 o 94, donde la AUC^0-¡nfde dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 3.500 ng.h/mL.

Descripción 96. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91.92 , 93, 94 o 95, donde la AUC^0-infde dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 5.000 ng.h/mL.

Descripción 97. Un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, que comprende coadministrar treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, con dextrometorfano al ser humano, donde el treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, se administra en una cantidad que da como resultado una C^máxde dextrometorfano que es al menos aproximadamente 6 ng/mL.

Descripción 98. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 97, donde el ser humano necesita tratamiento con dextrometorfano.

Descripción 99. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 97 o 98, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano.

Descripción 100. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 97, 98 o 99, donde el treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, y dextrometorfano se administran al ser humano al menos diariamente durante al menos 8 días.

Descripción 101. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 100, donde la C^máxde dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 20 ng/mL.

Descripción 102. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 100 o 101, donde la C^máxde dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 60 ng/mL.

Descripción 103. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 100, 101 o 102, donde la C^máxde dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 120 ng/mL.

Descripción 104. Un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, que comprende coadministrar treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, con dextrometorfano al ser humano, donde el treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, se administra en una cantidad que da como resultado una C^avgde dextrometorfano durante un período de 12 horas, después de una administración, que es al menos aproximadamente 5 ng/mL.

Descripción 105. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 104, donde el ser humano necesita tratamiento con dextrometorfano.

Descripción 106. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 104 o 105, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano.

Descripción 107. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 104, 105 o 106, donde el treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, y dextrometorfano se administran al ser humano al menos diariamente durante al menos 8 días.

Descripción 108. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 107, donde la C^avgde dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 20 ng/mL.

Descripción 109. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 107 o 108, donde la C^avgde dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 70 ng/mL.

Descripción 110. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 107, 108 o 109, donde la C^avgde dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 120 ng/mL.

Descripción 111. Un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, que comprende coadministrar bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano al ser humano, donde el bupropión o un profármaco de este se administra en una cantidad que resulta en una AUC^0-12de dextrometorfano que es al menos aproximadamente 40 ng.h/mL.

Descripción 112. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 111, donde la AUC^0-12de dextrometorfano es al menos aproximadamente 50 ng.h/mL.

Descripción 113. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 111 o 112, donde el ser humano necesita tratamiento con dextrometorfano.

Descripción 114. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 111, 112 o 113, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano.

Descripción 115. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 111, 112, 113 o 114, donde el bupropión o un profármaco de este se coadministra con dextrometorfano al menos diariamente durante al menos dos días consecutivos.

Descripción 116. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 115, donde el bupropión o un profármaco de este y dextrometorfano se administran al ser humano al menos diariamente durante al menos 8 días.

Descripción 117. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 116, donde la AUC^0-12de dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 100 ng.h/mL.

Descripción 118. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 116, donde la AUC^0-12de dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 800 ng.h/mL.

Descripción 119. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 116, donde la AUC^0-12de dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 1.500 ng.h/mL.

Descripción 120. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 116, donde la AUC^0-24de dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 100 ng.h/mL.

Descripción 121. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 116, donde la AUC^0-24de dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 1.500 ng.h/mL.

Descripción 122. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 116, donde la AUC^0-infde dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 100 ng.h/mL.

Descripción 123. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 116, donde la AUC^0-infde dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 3.500 ng.h/mL.

Descripción 124. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 116, donde la AUC^0-infde dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 5.000 ng.h/mL.

Descripción 125. Un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, que comprende coadministrar bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano al ser humano, donde el bupropión o un profármaco de este se administra en una cantidad que da como resultado una C^máxde dextrometorfano que es al menos aproximadamente 6 ng/mL.

Descripción 126. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 125, donde el ser humano necesita tratamiento con dextrometorfano.

Descripción 127. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 125 o 126, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano.

Descripción 128. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 126, 127 o 128, donde el bupropión o un profármaco de este se coadministra con dextrometorfano al menos diariamente durante al menos dos días consecutivos.

Descripción 129. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 128, donde el bupropión o un profármaco de este y dextrometorfano se administran al ser humano al menos diariamente durante al menos 8 días.

Descripción 130. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 129, donde la C^máxde dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 10 ng/mL.

Descripción 131. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 129, donde la Cmáx de dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 60 ng/mL.

Descripción 132. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 129, donde la C^máxde dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 120 ng/mL.

Descripción 133. Un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, que comprende coadministrar bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano al ser humano, donde el bupropión o un profármaco de este se administra en una cantidad que da como resultado un C ^avgde dextrometorfano, durante el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano, que es al menos aproximadamente 5 ng/mL.

Descripción 134. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 134, donde el bupropión o un profármaco de este se administra en una cantidad que da como resultado un C^avgde dextrometorfano, durante el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano, que es al menos aproximadamente 60 ng/mL.

Descripción 135. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 134, donde el ser humano necesita tratamiento con dextrometorfano.

Descripción 136. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 134 o 135, donde el ser humano es un metabolizador extensivo de dextrometorfano.

Descripción 137. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 134, 135 o 136, donde el bupropión o un profármaco de este se coadministra con dextrometorfano al menos diariamente durante al menos dos días consecutivos.

Descripción 138. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 137, donde el bupropión o un profármaco de este y dextrometorfano se administran al ser humano al menos diariamente durante al menos 8 días.

Descripción 139. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 138, donde la C^avgde dextrometorfano en el Día 8 es de al menos aproximadamente 8 ng/mL, donde la C^avges para el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano, o si el dextrometorfano se administra solo una vez en el Día 8, la C^avges durante 12 horas después de la primera dosis de dextrometorfano en el Día 8.

Descripción 140. El procedimiento de cualquier Descripción anterior, tal como la Descripción 138, donde la C^avgde dextrometorfano en el Día 8 es al menos aproximadamente 120 ng/mL, donde la C^avges para el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano, o si el dextrometorfano se administra solo una vez en el Día 8, la C^avgdurante 12 horas después de la primera dosis de dextrometorfano en el Día 8.

Se hace referencia a los siguientes documentos: Solicitud PCT No. PCT/US2014/64184 (publicada como WO/2015/069809), que reivindica prioridad de la Solicitud Provisional de EE. UU. N° 61/900.354; Solicitud de Patente de EE. UU. N ° 14/554.947 (publicada como US20150126542A1); Solicitud de Patente de EE. UU. N° 14/554.988 (publicada como US20150126543A1); Solicitud de Patente de EE. UU. N° 14/550.618 (publicada como US20150126541A1); Solicitud de Patente de EE. UU. N° 14/555.085 (publicada como US20150126544A1); Solicitud de Patente de EE. UU. N° 14/602.177 (publicada como US20150133485A1); y Solicitud de Patente de EE. UU. N° 14/604.397 (publicada como US20150133486A1).

EJEMPLOS

Ejemplo 1

Quince sujetos humanos se aleatorizaron en uno de los dos grupos de tratamiento que recibieron dextrometorfano (DM) solo o DM en combinación con bupropión, como se muestra en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1. Diseño del Estudio

Todos los sujetos eran metabolixadores extensivos, incluyendo metabolizadores ultrarrápidos de dextrometorfano según lo determinado por las pruebas genéticas CYP2D6. El dextrometorfano se dosificó a intervalos de 12 horas los Días 1 -8, con una dosis final matutina el Día 8. El bupropión se dosificó una vez al día los Días 1-3 y a intervalos de 12 horas a partir de entonces, con una dosis matutina final el Día 8.

Se recogieron muestras de plasma para el análisis de concentración de dextrometorfano, dextrorfano total, bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión y treohidroxibupropión los Días 1 y 8. Las muestras de plasma para la determinación de las concentraciones mínimas de dextrometorfano se obtuvieron aproximadamente 12 horas después de la dosificación en los Días 1, 5, 6 y 8.

Las concentraciones de dextrometorfano, dextrorfano total (formas no conjugadas y glucurónidas), bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión y treohidroxibupropión se determinaron usando LC- MS/MS. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos.

La determinación fenotípica del estado del metabolizador de dextrometorfano se realizó calculando la relación metabólica dextrometorfano/dextrorfano como se describe en Jurica y col. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2012, 37, 486-490. Se utilizaron concentraciones plasmáticas de dextrometorfano y dextrorfano 3 horas después de la dosificación, con una relación dextrometorfano/dextrorfano de 0,3 o más que indica un fenotipo metabolizador pobre.

Resultados

Las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano aumentaron significativamente con la administración de bupropión, como se ilustra en la Fig. 1 y la Tabla 2.

Tabla 2. Concentraciones Plasmáticas Medias de Dextrometorfano en el Día 8 (ng/ml)

La AUC de dextrometorfano aumentó significativamente con la administración de bupropión como se muestra en las Figuras 2-4. Como se muestra en la Fig. 5 y la Tabla 2A, la administración de bupropión con dextrometorfano dio como resultado un aumento de aproximadamente 60, 80 y 175 veces en las AUC^0-12, AUC^0-24y AUC^ü-infde dextrometorfano promedio, respectivamente, en el Día 8 en comparación con la administración de dextrometorfano solo. Como se muestra en la Fig. 6 y la Tabla 2B, el aumento en la AUC de dextrometorfano ocurrió tan pronto como el Día 1 (un aumento aproximado de 3 veces en AUC^0-12).

Tabla 2A. Valores del Día 8

Las concentraciones plasmáticas mínimas (también denominadas “concentraciones plasmáticas medias mínimas” o “C^mín”) de dextrometorfano aumentaron significativamente con la administración de bupropión como se ilustra en la Figura 7 y las Tablas 2A y 3. La administración de bupropión con dextrometorfano dio como resultado un aumento de aproximadamente 105 veces en la concentración plasmática mínima media de dextrometorfano en el Día 8 en comparación con la administración de dextrometorfano solo.

Las concentraciones plasmáticas medias (C^avg) de dextrometorfano en el Día 8 aumentaron aproximadamente 60 veces con la administración de bupropión en comparación con la administración de dextrometorfano solo, como se ilustra en la Tabla 2A. Las concentraciones plasmáticas medias máximas (C^máx) también aumentaron significativamente como se ilustra en la Fig. 8 y la Tabla 2A.

Tabla 3. Concentraciones Plasmáticas Medias Mínimas de Dextrometorfano (ng/mL)

La T^máxy la semivida de eliminación (T^{1/2 el}) de dextrometorfano aumentaron significativamente con la administración de bupropión el Día 8. El aumento de ^{T1/2 el}muestra que la vida metabólica del dextrometorfano aumentó. La administración de bupropión con dextrometorfano dio como resultado una T^máxmedia de 3,6 horas, en comparación con 2,3 horas para dextrometorfano solo. La administración de bupropión con dextrometorfano dio como resultado una media de T^{1/2 el}de 27,7 horas, en comparación con 6,6 horas para dextrometorfano solo.

Las concentraciones plasmáticas de dextrorfano disminuyeron significativamente con la administración de bupropión, como se ilustra en la Fig. 9 y la Tabla 4.

Tabla 4. Concentraciones Plasmáticas Medias de Dextrorfano en el Día 8 (ng/mL)

Como se muestra en las Figuras 10-11, hubo una reducción aproximada del 78% en la media de dextrorfano C^máx, y una reducción aproximada del 55% en la media de dextrorfano AUC^0-12en el Día 8 con la administración de bupropión.

La determinación fenotípica del estado del metabolizador dextrometorfano mostró que ningún sujeto en ninguno de los grupos de tratamiento era metabolizador pobre el Día 1. Sin embargo, el Día 8, el 100% de los sujetos tratados con bupropión se habían convertido a un estado metabolizador deficiente en comparación con el 0% de los sujetos tratados con dextrometorfano solo. La relación metabólica media plasmática dextrometorfano/dextrorfano aumentó de 0,01 el Día 1 a 0,71 el Día 8 con la administración de bupropión. La relación media en el grupo al que se administró DM sola fue de 0,00 el Día 1 y se mantuvo sin cambios el Día 8.

En el Día 8, las concentraciones plasmáticas promedio de bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión y treohidroxibupropión fueron de al menos 10 ng/mL, 200 ng/mL, 20 ng/mL y 100 ng/mL, respectivamente después de la administración de bupropión.

Tal como se usa en esta sección, el término “tasa de cambio” o “tasa de aumento” se refiere a la relación de un valor para bupropión con dextrometorfano al mismo valor para dextrometorfano solo (es decir, el valor para bupropión con dextrometorfano dividido por el mismo valor para dextrometorfano solo).

Ejemplo 2

La capacidad de varios compuestos antidepresivos para inhibir el metabolismo del dextrometorfano se examinó utilizando microsomas hepáticos humanos. Cada compuesto antidepresivo se incubó a siete concentraciones crecientes (0,1-100 gM) por duplicado con microsomas hepáticos humanos (0,5 mg/mL) en presencia de dextrometorfano (5 gM) a 37°C. El ensayo se realizó en presencia de NADPH 2 mM en fosfato potásico 100 mM (pH 7,4) que contenía cloruro de magnesio 5 mM, en un volumen final de ensayo de 200 gl.

Después de la incubación óptima a 37°C, las reacciones se terminaron mediante la adición de metanol que contenía un estándar interno para la cuantificación analítica. Las muestras inactivadas se incubaron a 4°C durante 10 minutos y se centrifugaron a 4°C durante 10 minutos. El sobrenadante se retiró y el metabolito de dextrometorfano (dextrorfano) se analizó mediante LC-MS/MS. Se utilizó una disminución en la formación del metabolito en comparación con el control del vehículo para calcular un valor de IC50 (la concentración de prueba que produce una inhibición del 50% del metabolismo de dextrometorfano) para cada compuesto antidepresivo, con una IC50 más baja indicando una mayor potencia.

Los resultados se resumen en la Tabla 5 a continuación, y las potencias correspondientes se representan en la Figura 12.

Tabla 5

No como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe interpretarse al menos a la luz de la cantidad de dígitos significativos informados y mediante la aplicación de técnicas de redondeo ordinarias.

Los términos “un(a)", "uno(a)", "el/la" y referentes similares usados en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) deben interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en esta invención o esté claramente contradicho por el contexto. Todos los procedimientos descritos en esta invención se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en esta invención o que se contradiga claramente por el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, “tal como”) proporcionado en esta invención pretende simplemente iluminar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de ninguna reivindicación. Ningún lenguaje en la memoria descriptiva debe interpretarse como que indica cualquier elemento no reivindicado esencial para la práctica de la invención.

Cada miembro del grupo puede ser mencionado y reivindicado individualmente o en cualquier combinación con otros miembros del grupo u otros elementos que se encuentran en esta invención. Se prevé que uno o más miembros de un grupo puedan incluirse o eliminarse de un grupo por razones de conveniencia y/o patentabilidad. Cuando se produce dicha inclusión o eliminación, se considera que la memoria descriptiva contiene el grupo modificado, cumpliendo así con la descripción escrita de todos los grupos Markush utilizados en las reivindicaciones adjuntas.

Determinadas realizaciones se describen en esta invención, que incluyen el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Por supuesto, las variaciones en estas realizaciones descritas se harán evidentes para los expertos en la técnica después de leer la descripción anterior. El inventor espera que los expertos en la técnica empleen dichas variaciones según corresponda, y los inventores pretenden que la invención se ponga en práctica de manera diferente a la descrita específicamente en esta invención,

Para finalizar, se entenderá que las realizaciones descritas en este documento ilustran los principios de las reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Bupropión para su uso en un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano que es un metabolizador extensivo de dextrometorfano y necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el uso comprende la administración conjunta de bupropión con dextrometorfano al ser humano diariamente durante al menos ocho días consecutivos, y donde, en el octavo día en que el bupropión se administra conjuntamente con dextrometorfano, la AUC^0-12de dextrometorfano es de al menos 400 ng.h/mL.

2. Bupropión para el uso según la reivindicación 1, donde en el octavo día en que el bupropión se administra conjuntamente con dextrometorfano, la Cmáx de dextrometorfano es al menos 10 ng/mL.

3. Bupropión para el uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde en el octavo día en que el bupropión se administra conjuntamente con dextrometorfano, la AUC^0-12de dextrometorfano es al menos 700 ng.h/mL.

4. Bupropión para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde se administran 100 mg a 200 mg de dextrometorfano por día.

5. Bupropión para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde se administran 60 mg a 100 mg de dextrometorfano por día.

6. Bupropión para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde se administran 100 mg a 200 mg de bupropión por día.

7. Bupropión para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde se administran 200 mg a 300 mg de bupropión por día.

8. Bupropión para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde se administra bupropión en una cantidad que produce una concentración plasmática de dextrometorfano en el ser humano en el octavo día que es al menos 10 veces la concentración plasmática en el octavo día de la misma cantidad de dextrometorfano administrada sin bupropión durante ocho días consecutivos.

9. Bupropión para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el bupropión se administra conjuntamente con dextrometorfano para su uso en el tratamiento del dolor o un trastorno neurológico.

10. Bupropión para el uso según la reivindicación 9, donde el dolor comprende dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor artrítico, dolor lumbosacro, dolor musculoesquelético, dolor por esclerosis múltiple central, dolor nociceptivo o dolor neuropático.

11. Bupropión para el uso según la reivindicación 9, donde el trastorno neurológico es un trastorno afectivo, un trastorno psiquiátrico, un trastorno de la función cerebral, un trastorno del movimiento, una demencia, una enfermedad de las neuronas motoras, una enfermedad neurodegenerativa, un trastorno convulsivo o una cefalea.

12. Bupropión para el uso según la reivindicación 9, donde el trastorno neurológico es depresión.

13. Bupropión para el uso según la reivindicación 9, donde el trastorno neurológico es agitación en la enfermedad de Alzheimer.

14. Bupropión para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde el bupropión se administra conjuntamente con dextrometorfano en una única forma de dosificación.

15. Bupropión para el uso según la reivindicación 14, donde la forma de dosificación única es una forma de dosificación sólida.