ES2822201T3

ES2822201T3 - Método de IRM para cuantificar la cantidad de hierro en tejidos utilizando difusión por imágenes de resonancia magnética

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Publication number: ES2822201T3
Application number: ES14305887T
Authority: ES
Inventors: Bihan Denis Le
Original assignee: Commissariat a lEnergie Atomique CEA; Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Current assignee: Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Priority date: 2014-06-12
Filing date: 2014-06-12
Publication date: 2021-04-29
Anticipated expiration: 2034-06-12
Also published as: JP2017517325A; JP6765972B2; US10613182B2; US20170146629A1; EP3155442A1; EP3155442B1; WO2015189769A1; EP2955536A1; ES2895451T3; EP2955536B1

Abstract

Un método para cuantificar depósitos de hierro en tejidos mediante el uso de imágenes por resonancia magnética (IRM) ponderadas por difusión con alta precisión, que comprende las etapas de: - adquirir (12) una primera serie de imágenes de IRM de un campo de visión (FOV) de un tejido biológico mediante el uso de una secuencia de gradiente de difusión de pulso monopolar (MPG) como una secuencia espín-eco de gradiente de difusión de pulso monopolar (PGSE), y variando un factor b de atenuación de gradiente programado sobre una primera pluralidad de valores, dependiendo el factor de atenuación de gradiente programado únicamente del conjunto de pulsos de gradiente de difusión de la primera secuencia; - adquirir (14) una segunda serie de imágenes de IRM del mismo campo de visión FOV del tejido biológico mediante el uso de una secuencia de eco de espín de gradiente de difusión de pulso sin términos cruzados que tiene un tiempo de difusión similar al de la secuencia MPG como una secuencia de gradiente de difusión de pulso bipolar (BPG), teniendo dicha secuencia de eco de espín de gradiente de difusión de pulso sin términos cruzados gradientes de sensibilización de difusión y pulsos de RF dispuestos de modo que los términos cruzados entre un gradiente de imagen, un gradiente local, un gradiente de sensibilización sean iguales a cero en el período de tiempo eco, y al variar un factor b de atenuación de gradiente programado sobre una segunda pluralidad de valores, dependiendo el factor de atenuación de gradiente programado únicamente del conjunto de pulsos de gradiente de difusión de la secuencia BPG; - proporcionar (16) un modelo de atenuación de la señal S/S0 atenuada de IRM de difusión representativo del tejido observado expresado como una función f(x) modelo dependiendo de una variable x igual al producto de un coeficiente ADC de difusión del modelo aparente y el factor b de atenuación de gradiente programado utilizado; - sobre una base de vóxeles uno por uno o en una región de interés (ROI) predeterminada que incluya un conjunto de vóxeles, - estimar (18) un primer coeficiente ADCMPG de difusión aparente al ajustar las imágenes de IRM adquiridas mediante el uso de la secuencia MPG y la primera pluralidad de factores b de atenuación de gradiente programados con la función f(b.ADC)modelo; - estimar (20) un segundo coeficiente ADCBPG de difusión aparente al ajustar las imágenes de IRM adquiridas mediante el uso de la secuencia BPG y la segunda pluralidad de factores b de atenuación de gradiente programados con la función f(b.ADC) modelo; caracterizado por que el método comprende además la etapa de: - calcular (22) un factor ξFe de gradiente local inducido por hierro a partir de los valores estimados del primer coeficiente ADCMPG de difusión aparente y el segundo coeficiente ADCBPG de difusión aparente a través de la relación: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN

Método de IRM para cuantificar la cantidad de hierro en tejidos utilizando difusión por imágenes de resonancia magnética

La invención se refiere al campo del uso de las imágenes por resonancia magnética en medicina. La invención se refiere a un método para medir las reservas de hierro en tejidos de diversos órganos y, en particular, para medir cuantitativa y específicamente in vivo la concentración o la cantidad de hierro en un tejido. La invención también se refiere a un aparato para llevar a cabo un método de medición de este tipo.

El exceso de hierro se ha relacionado con muchas enfermedades, tal y como la enfermedad hepática crónica, artritis, enfermedades cardiovasculares, cáncer, etc. Los efectos pueden ser graves en pacientes que padecen trastornos por carga de hierro, tal y como hemocromatosis, talasemia, anemia de células falciformes, etc. Los depósitos de hierro en el cerebro, sobre todo los ganglios basales, tienen lugar naturalmente a lo largo de los años, pero pueden llevar a trastornos neurodegenerativos graves como la enfermedad de Parkinson (Griffiths, et al., 1993 y 1999; Berg D, et al., 2006). La evaluación fiable de las reservas de hierro generalmente requiere el análisis de una muestra de biopsia hepática, un procedimiento invasivo que proporciona información global sobre la sobrecarga de hierro corporal, pero no en tejidos específicos. Por tanto, existe la necesidad de métodos no invasivos que puedan estimar la carga de hierro en los tejidos. Los depósitos de hierro se magnetizan de forma transitoria (magnetización paramagnética) en el campo magnético de los escáneres de imagen por resonancia magnética (IRM) y son responsables de cambios locales en la susceptibilidad magnética de masa (BMS) que, a su vez, a menudo resultan en una pérdida de señal en las imágenes adquiridas con secuencias eco de gradiente debidas al desfase intravoxel y un aumento de la relajación R2* (Milton, et al., 1991; Antonini, et al., 1993; Schenker, et al., 1993; Gorell, et al., 1995; Brass, et al., 2006). Se han desarrollado métodos de detección/cuantificación de hierro basados en este efecto (Haacke, et al., 2005; Hardy, et al., 2005; Wallis, et al. 2008; Péran, et al., 2009; Aquino, et al., 2009; Deistung, et al., 2013; Sedlacik, et al., 2014) y han aplicado para investigar los efectos biológicos del hierro en el cerebro de sujetos de envejecimiento normal (Aquino, et al.2009; Sedlacik, et al., 2014) y en pacientes con enfermedades neurodegenerativas, tal y como la enfermedad de Parkinson (Graham et al. 2000; Wallis et al., 2008; Peran, et al., 2009). Estos enfoques de cambio de fase y T2* se utilizan actualmente para evaluar la carga de hierro en el hígado.

Sin embargo, este método de cuantificación presenta problemas bien conocidos, especialmente porque los efectos de la susceptibilidad magnética de masa inducidos por hierro no son la fuente única de cambios de fase de señal y cambios de R2* en los tejidos (Deistung, et al., 2013; Sedlacik, et al., 2014). Se puede obtener más especificidad al combinar las mediciones obtenidas con dos intensidades de campo diferentes, pero obviamente esto no es práctico en la práctica clínica. El método ideal debe detectar/cuantificar depósitos de hierro a nivel local en los tejidos, ser fácil de implementar y no requerir un tiempo de adquisición prolongado para los pacientes, además de proporcionar resultados precisos y reproducibles.

Por otro lado, los efectos de la susceptibilidad magnética de masa inducidos por hierro también son responsables de la presencia de pequeños gradientes de campo magnético locales. En el contexto de la difusión por resonancia magnética, tales gradientes locales producen términos cruzados no despreciables con los pulsos de gradiente programados insertados para la codificación de difusión, lo que resulta en una subestimación del coeficiente de difusión aparente (ADC) medido, como se evidencia con la disminución de ADC observada después de la administración de partículas ultra pequeñas de óxido de hierro (USPIO) en el hígado (Zhong, et al., 1991; Does, et al., 1999).

A diferencia del efecto R2*, que no se puede revertir, este efecto en el ADC puede eliminarse cuando se utilizan secuencias de difusión por resonancia magnética inmunes a los efectos de los gradientes de campo magnético locales, tal y como las secuencias de IRM compuestas por pulsos de gradiente "bipolar" (BPG) en lugar de los pulsos de gradiente ''monopolar'' (MPG) habituales (Zhong, et al., 1998; Reese et al., 2003; Le Bihan et al., 2012).

El efecto del hierro en el ADC se ha considerado como un artefacto y la secuencia bipolar como una forma de eliminar este artefacto para obtener mediciones de difusión por resonancia magnética limpias. Por el contrario, la invención explota las características específicas de las secuencias de gradiente pulsado monopolar y bipolar para evaluar cuantitativamente los depósitos de hierro en los tejidos.

Con ese fin, la invención se refiere a una primera realización principal del método para cuantificar depósitos de hierro en tejidos utilizando imágenes de resonancia magnética (IRM) ponderadas por difusión con una alta precisión como se define en la reivindicación independiente 1, con realizaciones preferidas definidas en las reivindicaciones dependientes de la reivindicación 1.

La invención también se refiere a una segunda realización principal del método para cuantificar depósitos de hierro en tejidos utilizando imágenes de resonancia magnética (IRM) ponderadas por difusión con una alta precisión como se define en la reivindicación independiente 11, con una realización preferida definida en la reivindicación dependiente 12.

La invención también se refiere a una primera realización principal de un aparato para cuantificar depósitos de hierro en tejidos que comprende un escáner de imágenes de resonancia magnética para operar imágenes por resonancia magnética ponderadas por difusión con una alta resolución y precisión como se define en la reivindicación independiente 13, con realizaciones preferidas definidas en reivindicaciones dependientes de la reivindicación 13.

La invención también se refiere a una segunda realización principal de un aparato para cuantificar depósitos de hierro en tejidos que comprende un escáner de imágenes de resonancia magnética para operar imágenes por resonancia magnética ponderadas por difusión con una alta resolución y precisión como se define en la reivindicación independiente 15, con realizaciones preferidas definidas en reivindicaciones dependientes de la reivindicación 15.

La invención también se refiere a software de ordenador que comprende un conjunto de instrucciones almacenadas en el aparato como se define anteriormente en la presente memoria y configuradas para llevar a cabo las etapas del método como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores cuando son ejecutadas por el aparato.

La invención se comprenderá mejor a partir de la lectura de la descripción de varias realizaciones a continuación, que se dan únicamente a modo de ejemplo y con referencia a los dibujos, en los que:

- la Figura 1 es un diagrama de flujo de un método según una primera realización principal de la invención para detectar/cuantificar depósitos de hierro en tejidos;

- las Figuras 2A, 2B, 2C son respectivamente un primer diagrama de un ejemplo de una secuencia PGSE monopolar programada, un segundo diagrama esquemático de una primera configuración de caso extremo de todos los gradientes reales superpuestos correspondientes al caso en el que el valor b-eff efectivo es menor que el valor b de referencia (programado), un tercer diagrama esquemático de una segunda configuración de caso extremo de todos los gradientes reales superpuestos correspondientes al caso en el que el valor b+eff efectivo el valor es mayor que el valor b de referencia programada;

- la Figura 3 es una vista que muestra el efecto de la naturaleza no lineal del perfil de atenuación de la señal de difusión y la distribución aleatoria de los gradientes del campo magnético local sobre el efecto global efectivo b valor beff;

- las Figuras 4A, 4B, 4C, 4D, 4E son respectivamente un primer diagrama de un ejemplo de una secuencia PGSE bipolar programada, un segundo diagrama esquemático de una primera configuración de caso extremo de todos los gradientes reales superpuestos correspondientes al caso en el que los gradientes aplicados, los gradientes locales y los gradientes de fondo son colineales, un tercer diagrama esquemático equivalente al segundo diagrama esquemático, un cuarto diagrama esquemático de una segunda configuración del caso extremo de todos los gradientes reales superpuestos correspondientes al caso en el que los gradientes aplicados, los gradientes locales y los gradientes de fondo son antilineales;

- la Figura 5 es un diagrama de flujo de una variante del método de la Figura 1 en el que se construye un mapa de las concentraciones de hierro de un conjunto predeterminado de vóxeles;

- la Figura 6 es un diagrama de flujo de un método según una segunda realización principal de la invención para detectar/cuantificar depósitos de hierro en tejidos;

- la Figura 7 es una vista de un aparato según la invención que implementa el método descrito en las Figuras 1 y 5;

- las Figuras 8a y 8b son respectivamente vistas de las ubicaciones de ROI en un muñeco y en un mono B para la Substantia Nigra, el Globus Pallidus, el tálamo y la corteza;

- la Figura 9 es una vista comparativa de la evolución de la intensidad de la señal normalizada frente a el valor b para las señales medidas en las ROI en el estudio del muñeco correspondiente al uso de una secuencia MPG y una secuencia BPG, y para las correspondientes señales dbBPG y dbMPG simuladas y seleccionadas obtenidas de las señales de la base de datos adaptativa, y una vista de mapa f e calculado a partir de ADCmpg y ADCbpg sin mostrar ninguna distribución del hierro.

- la Figura 10 es un conjunto comparativo de imágenes anatómicas ponderadas en T1 y f e mapas que incluyen la Substantia Nigra y el Globus Pallidus en cuatro monos B, Y, T, N, las regiones con altos valores f e que indican una alta concentración de hierro;

- la Figura 11 ilustra la relación lineal entre el factor f e de gradiente local inducido por hierro determinada por el método de la invención y la concentración estimada de hierro derivada de datos experimentales de Hardy P.A. et al.

Tal y como se muestra en la Figura 1 y según una primera realización principal de la invención, un método para detectar y/o cuantificar depósitos de hierro en tejidos utilizando imágenes por resonancia magnética ponderada por difusión comprende un conjunto 2 de etapas 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24.

En una primera etapa 12, se adquiere una primera serie de imágenes de IRM de un campo de visión (FOV) de un tejido biológico utilizando como primera secuencia una secuencia espín-eco de gradiente de difusión de pulso monopolar (PGSE), también denominada como secuencia MPG (gradiente monopolar). Las imágenes se adquieren variando un factor b de atenuación de gradiente sobre una primera pluralidad de valores, el factor de atenuación depende únicamente del conjunto de pulsos de gradiente.

En una segunda etapa 14, se adquiere una segunda serie de imágenes de IRM del mismo campo de visión (FOV) del tejido biológico utilizando aquí una secuencia espín-eco de gradiente de difusión de pulso bipolar, también designada como secuencia BPG (gradiente bipolar). Las imágenes se adquieren variando un factor de atenuación de gradiente b sobre una segunda pluralidad de valores que aquí, como caso particular, serán los mismos que los de la primera pluralidad. La segunda etapa 14 se puede ejecutar después o antes de la primera etapa 12. Las adquisiciones de las imágenes de IRM de la primera y segunda serie pueden incluso intercalarse.

Como secuencia de BPG utilizada en la etapa 14, se puede utilizar la llamada "secuencia de eco de espín de gradiente de difusión de pulso sin término cruzado", descrita en el artículo de Hong X. et al., titulado "Measuring Diffusion in Imaging Mode Using Antisymmetric Sensitizing Gradients" (Medir la difusión en el modo de formación de imágenes utilizando gradientes de sensibilización antisimétricos), Journal of Magnetic Resonance, 99, 561-570, (1992). Dicha secuencia de BPG tiene sus gradientes de sensibilización a la difusión y pulsos de RF dispuestos de manera que los términos cruzados entre el gradiente de formación de imágenes, el gradiente local y el gradiente de sensibilización sean iguales a cero en el período de tiempo eco TE.

En una tercera etapa 16, se proporciona un modelo de atenuación de la señal S/S⁰atenuada de difusión por IRM, representativo del tejido observado, después de la primera y segunda etapa 12, 14. Dicho modelo de atenuación de IRM se expresa como una función f(x) modelo dependiendo de una variable x igual al producto de un coeficiente ADC de difusión aparente y el factor b de atenuación de gradiente programado utilizado.

Como variante, el modelo de atenuación se puede proporcionar antes de la primera y segunda etapa 12, 14.

A continuación, después de ejecutar la primera, segunda y tercera etapa 12, 14, 16, los vóxeles uno por uno o en una región de interés (ROI) predeterminada definida como un conjunto de vóxeles, se ejecutan la cuarta, quinta, sexta y séptima etapa, respectivamente referenciadas como 18, 20, 22, 24 y como se describe a continuación.

En la cuarta etapa 18, un primer coeficiente ADCmpg de difusión aparente se estima a partir de las imágenes de IRM adquiridas mediante el uso de la secuencia MPG y los factores b de atenuación del gradiente programados de la secuencia MPG, y de la función f(b. ADCmpg) modelo.

En la quinta etapa 20, un segundo coeficiente ADCbpg de difusión aparente se estima a partir de las imágenes de IRM adquiridas mediante el uso de la secuencia BPG y los factores b de atenuación de gradiente programados de la secuencia BPG, y de la función f(b. ADCbpg) modelo.

En la sexta etapa 22, el factor <fFe de gradiente local inducido por hierro se calcula a partir de los valores estimados del primer coeficiente ADCmpg de difusión aparente y el segundo coeficiente ADCbpg de difusión aparente a través de la relación:

e ₁_ A B C

^ Fe j D C '

j iu ^ bpg (ecuación n.Q1).

La estimación y/o mapeo de <fFe ya tiene algún valor práctico, ya que brinda información sobre el contenido relativo de hierro entre los tejidos y/o el estado (por ejemplo, normal o enfermedad).

Si es necesaria una cuantificación absoluta de hierro, en la séptima etapa 24, se determina la concentración [Fe] y/o la cantidad de hierro almacenada en el ROI o en cada vóxel del tejido a través del factor <fFe de gradiente local inducido por hierro calculado a través de una función g-1 de conversión predeterminada que es una función monótona del factor <fFe de gradiente local inducido por hierro, tal que:

[Fe] - g (% Fe) (ecuación n.Q2).

Esta función se puede determinar a partir de un modelo físico, pero, preferiblemente, de forma empírica mediante un método de calibración obtenido utilizando muñecos que contienen cantidades conocidas de hierro.

Por tanto, en presencia de depósitos de hierro, una comparación directa de las imágenes de difusión adquiridas con las secuencias BPG y MPG revelará la presencia de gradientes de campo locales y, por tanto, la presencia de hierro. A partir de la comparación de las imágenes de difusión adquiridas con las secuencias BPG y MPG y el uso de un modelo de atenuación pertinente de la señal atenuada de difusión por IRM, es por tanto posible determinar con precisión la cantidad de hierro depositada en una zona local de un tejido, especialmente un tejido cerebral.

Según la Figura 2A, un ejemplo de una secuencia espín-eco de gradiente de difusión de pulso monopolar es una secuencia de eco de espín Stejkal-Tanner reenfocada simple con un par de pulsos de gradiente de difusión monopolar. Como variante, la secuencia monopolar espín-eco de gradiente de difusión de pulso es una secuencia de eco de espín reenfocada múltiple con al menos dos pares de pulsos de gradiente de difusión monopolar.

Las partículas de hierro crean gradientes de campo magnético locales que provocan una reducción de la señal en el tejido a través del desfase de espín estático (secuencias de eco de gradiente) y difusión (secuencias de eco de gradiente y de eco de espín).

Como se muestra en las Figuras 2B, 2C, 3, en presencia de tales gradientes locales, el ADCmpg medido puede disminuirse artificialmente cuando se utilizan secuencias de difusión por IRM monopolares habituales (véase también Does et al., 1999; Kennan et al., 1995; Zhong et al., 1991; Kiselev, et al., 2004). Como se muestra en las Figuras 2B, 2C, este efecto resulta de la presencia de términos cruzados entre los gradientes de fondo locales inducidos y los gradientes pulsados de codificación de difusión aplicados. En la primera configuración extrema, tal y como se ilustra en la Figura 2B, los gradientes de fondo locales inducidos por hierro, los gradientes de fondo inducidos por otras fuentes Gfondo, y los gradientes aplicados son colineales, mientras que en la segunda configuración extrema, tal y como se ilustra en la Figura 2C, los gradientes de fondo locales inducidos por hierro y los gradientes de fondo inducidos por otras fuentes Gfondo son antilineales a los gradientes de difusión aplicados.

Esta disminución de ADC puede parecer contradictoria, pero se explica bien por la relación no lineal entre la atenuación de la señal de difusión con el valor b tal y como se muestra en la Figura 3. Los términos cruzados negativos contribuyen más a aumentar el nivel de la señal (disminución del valor de b-eff efectivo local) que lo que los términos cruzados positivos contribuyen a disminuir el nivel de la señal (aumento de los valores b+eff efectivos locales). Como la distribución de términos cruzados negativos y positivos es aproximadamente igual, esta asimetría en el efecto sobre el nivel de la señal da como resultado un valor b efectivo disminuido general beff, o, en otras manos, un valor artificialmente disminuido para el ADC, al que llamamos ADCmpg. El efecto puede cuantificarse mediante un factor, <fFe, de gradiente local inducido por hierro, al valor b, que depende del tiempo de medición (difusión) y la varianza de los gradientes locales (Zhong et al., 1991), y aumenta con la relajación y concentración intrínsecas de las partículas de hierro, [Fe], de modo que la atenuación de la señal de difusión, S/So, con los valores b se convierte en:

S/So— exp{-b(1- t, Fe)-ADC} = exp{-b.ADC^mpg} (ecuación n.93) siendo ADCmpg = (1 - £Fe).ADC, S⁰la señal en b=0.

En otras palabras, ignorando el efecto del hierro, el ajuste de los datos de difusión por resonancia magnética con la ecuación n.° 3 conduciría a ADCmpg con ADCmpg<Ad C.

Según la Figura 4A, se muestra un ejemplo de secuencia espín-eco de gradiente de difusión de pulso bipolar. El BPG es una secuencia de eco de espín reenfocada dos veces que permite cualquier longitud de gradiente de difusión de modo que el tiempo entre los dos pulsos de reenfoque sea igual a TE/2, y la fase y la re-fase debido a los gradientes de difusión sean iguales, TE designa el tiempo eco. Aquí, los pulsos de gradiente de difusión tienen la misma duración. Cuando se usa un pulso de gradiente bipolar (BPG) o cualquier segunda secuencia tal y como se define en el documento citado anteriormente en la presente memoria de Hong X. et al., el efecto de los términos cruzados desaparece, (que se traduce en la ecuación n.° 3 al establecer £ a 0) para que el ADC se calcule correctamente como ADCbpg. Los efectos relacionados con la susceptibilidad magnética de masa sobre la relajación R2* se incluyen en So y no afectan al ADCbpg o ADCmpg que se estiman como parámetros independientes en la Ecuación n.° 3.

Tal y como se muestra en las Figuras 4B-4C y Figuras 4D-4E que corresponden a configuraciones de términos cruzados altos, los efectos de términos cruzados entre los gradientes locales y los gradientes aplicados se eliminan utilizando una secuencia PGSE bipolar, de modo que £Fe = 0. Por tanto ADCbpg = ADC.

El parámetro de gradiente local relacionado con el hierro se puede obtener como:

£ Fe = 1 " ADCmpg/ADCbpg (ecuación n.94)

Cabe señalar que la Ecuación n.° 3 corresponde a una función, f, modelo que es mono-exponencial y está expresada por la primera función f¹(x) como modelo:

fí(b -AD C ) = exp(- b.ADC ) (ecuación n.95)

Sin embargo, al utilizar este primer modelo, la difusión del agua se describe mediante un único ADC que no refleja adecuadamente el comportamiento de la difusión del agua en todos los tejidos. La difusión en la mayoría de los tejidos, en particular en los tejidos del cerebro, no es libre y, por lo tanto, los desplazamientos moleculares no siguen una distribución gaussiana. Como resultado, las gráficas de atenuación de señal de ln(S) frente al valor b, al designar la función logarítmica de Neper, son curvas y no siguen una línea recta, incluso en ausencia de efectos de la susceptibilidad magnética de masa, como se esperaría de la Ecuación n.° 5.

Se han propuesto varios modelos para explicar este efecto de curvatura. Una forma empírica para describir esta curvatura (y la desviación de la difusión gaussiana) es desarrollar la atenuación de la señal como una expansión acumulativa (serie de Taylor) (Chabert et al., 2004; Jensen y Helpern, 2010). La ecuación n.° 3 se convierte entonces al limitar su desarrollo al término de segundo orden:

S/So = exp[-b(1- ^ Fe).ADC K.(b(1- £ Fe)-ADC)2/6]

S/So = exp[-b.ADCMpG K.(b.ADCMpG)2/6] (ecuación n.° 6)

con de nuevo ADCmpg = (1- <fFe).ADC, donde ADC es ahora el coeficiente de difusión intrínseco cuando <fFe alcanza 0 y K se llama curtosis (relacionado con el 4° momento del desplazamiento molecular en el régimen de pulso de gradiente estrecho). El ADC se puede estimar directamente a partir de la Ecuación n.° 6 utilizando una secuencia BPG configurando £Fe igual a 0, de modo que el parámetro de gradiente local relacionado con el hierro se puede obtener nuevamente a partir de la Ecuación 4.

Cabe señalar que la Ecuación n.° 6 corresponde a una función modelo que es una función de curtosis, y se expresa mediante una segunda función f²(x) modelo definida como:

(ecuación n.° 7)

donde K es la curtosis relacionada con un 4° momento del desplazamiento molecular en un régimen de pulso de gradiente estrecho.

Para estimar el primer Coeficiente de Difusión Aparente ADCmpg con la secuencia MPG y el segundo Coeficiente de Difusión Aparente ADCbpg con la secuencia de BPG, las imágenes de IRM se procesan cuantitativamente utilizando algoritmos de ajuste que proporcionan una estimación de los parámetros según un modelo de señal no lineal dado como, por ejemplo, un modelo de la difusión por IRM descrito por las ecuaciones n.° 5 y n.° 7. Como primer enfoque, el ajuste de los datos de señal con el modelo de difusión por IRM utiliza el enfoque de búsqueda de ajuste iterativo estándar, como por ejemplo, el algoritmo de Levenberg-Marquardt.

Como segundo enfoque, los parámetros del modelo de difusión por IRM se derivan comparando los datos de la señal de IRM brutos adquiridos en todos los valores b con los de una base de datos de señales simuladas construida definitivamente utilizando un conjunto exhaustivo de combinaciones de parámetros. Este segundo enfoque es menos sensible al ruido, tiene una mayor estabilidad y evita los mínimos locales, lo que da como resultado estimaciones de los parámetros algo alejadas de los valores reales y pueden depender de la elección de los valores de los parámetros iniciales que se requieren para iniciar el proceso de ajuste.

Como variante y para aumentar la resistencia, los parámetros ADCbpg y K se estiman primero utilizando datos de BPG, luego se estima el ADCmpg utilizando los datos de MPG, fijando K al valor obtenido con los datos de BPG. Estos parámetros pueden estimarse en los ROI seleccionados, lo que lleva a <fFe, pero también vóxel por vóxel para obtener mapas paramétricos de <fFe.

Como caso particular de la primera realización principal del método general descrito en la Figura 1 y tal y como se ilustra en la Figura 5, un método 202 para detectar y/o cuantificar depósitos de hierro en tejidos comprende las mismas etapas 12, 14, 16, 18, 20, 22, 22, 24 del método 2, y comprende las etapas 204, 206, 208 adicionales de un bucle para implementar la determinación de la concentración de hierro sobre una base de vóxeles o píxeles sobre un conjunto de vóxeles o píxeles de un ROI predeterminado, y comprende una etapa adicional para determinar un mapa bidimensional o un mapa tridimensional de la densidad del hierro o las cantidades de hierro depositadas en el tejido observado. Como ejemplo, la etapa 204 es una etapa para inicializar un índice i de contador, donde un valor del índice i se asigna a un vóxel o píxel del conjunto. En la etapa 206, después de ejecutar las etapas 20, 22, 24 para el vóxel o píxel identificado por el índice i actual, el valor del índice actual se compara con el número N total de los vóxeles o píxeles del conjunto a mapear. Si el índice i es menor que N, el valor del índice se incrementa en una unidad en la etapa 208, y las etapas 20, 22, 24 se ejecutan nuevamente con el valor actualizado del índice i. Si el índice i es igual a N, entonces se ejecuta la etapa 212. A partir de las coordenadas geométricas de los vóxeles del conjunto y sus correspondientes concentraciones de hierro calculadas (almacenadas previamente durante la etapa 24), se construye un mapa de las concentraciones de hierro en relación con el ROI. Como ejemplo, el mapa es un mapa coloreado en el que los diferentes niveles de concentración de hierro están codificados por diferentes colores.

Como se muestra en la Figura 6 y según una segunda realización principal de la invención, un método para detectar y/o cuantificar depósitos de hierro en tejidos utilizando imágenes de resonancia magnética ponderadas por difusión comprende un conjunto 252 de etapas 12, 14, 256, 258, 260, 270, 22, 24 en el que la función f¹se aplica a dos piscinas de agua presentes en el tejido, dando como resultado un modelo biexponencial, tal y como el modelo descrito en el artículo de Niendorf T etal. [Niendorf T etal., 1996].

La primera y la segunda etapa 12, 14 para adquirir una primera serie y una segunda serie de imágenes de IRM de un campo de visión (FOV) de un tejido biológico son las mismas que las descritas en la Figura 1.

En una tercera etapa 256, se proporciona la función f3(b.ADCs, b.ADCf) del modelo de atenuación biexponencial de la señal atenuada S/S⁰de difusión por IRM y se expresa como:

(ecuación n.° 8)

en la que ADCs y ADCf designan, respectivamente, un coeficiente de difusión de modelo aparente lento relativo a una piscina de agua de difusión lenta y un coeficiente de difusión de modelo aparente rápido relativo a una piscina de agua de difusión rápida, b designa el factor b de atenuación de gradiente programado utilizado, rs y rt son respectivamente la fracción relativa de la piscina de agua de difusión lenta y la fracción relativa de la piscina de agua de difusión rápida con rs + rt =1.

A continuación, después de ejecutar la primera, segunda y tercera etapa 12, 14, 256, sobre una base de vóxel uno por uno o en una región de interés (ROI) predeterminada que incluye un conjunto de vóxeles, se ejecutan las etapas referenciadas como 258, 260, 270, 22, 24 y se describen a continuación en la presente memoria.

En la cuarta etapa 258, un primer coeficiente ADCs.mpg de difusión aparente lento y un primer coeficiente ADCpmpg de difusión aparente rápido se estiman conjuntamente ajustando las imágenes de IRM adquiridas mediante el uso de la secuencia MPG y la primera pluralidad de factores b de atenuación de gradiente programados con la función f3(b.ADCs, b.ADCf) modelo.

En la quinta etapa 260, un segundo coeficiente ADCs.bpg de difusión aparente lento y un segundo coeficiente ADCpbpg de difusión aparente rápido se estiman conjuntamente ajustando las imágenes de IRM adquiridas mediante el uso de la secuencia BPG y la segunda pluralidad de factores b de atenuación de gradiente programados con la función f3(b.ADCs, b.ADCf) modelo.

A continuación, en la sexta etapa 270, un primer coeficiente ADCmpg de difusión aparente y un segundo coeficiente ADCbpg de difusión aparente se calculan según las relaciones:

ADCMPG rs.ADCsMPG rf •ADCfMPG , y

(ecuación n.° 9)

ADCbpg = rs.ADCs ^{„ b p g} rf-ADCf ^{BPG ,}

Luego, la misma etapa 22 que se describe en la Figura 1, en la que se calcula un factor <fFe de gradiente local inducido por hierro a partir de los valores calculados del primer coeficiente ADCmpg de difusión aparente y el segundo coeficiente ADCbpg de difusión aparente a través de la relación:

Si es necesario en la misma etapa que la 24 tal y como se describe en la Figura 1, la concentración [Fe] y/o la cantidad de hierro almacenada en el ROI o cada vóxel del tejido se determina a partir del factor <fFe de gradiente local inducido por hierro calculado a través de una función gr1(^ Fe) de conversión monótona predeterminada.

La segunda realización principal de la invención se puede generalizar utilizando cualquier función de modelo de atenuación de la señal S/S⁰atenuada de difusión por IRM representante del tejido observado, fn.j (b.ADC¹, ..., b.ADCn), que se expresa como:

fn J(b.ADC, ...,b.ADC n) . ^ r ^ U D C , ) ,

í ⁼¹(ecuación n.Q 10)

en la que n designa el número total de piscinas de agua en difusión y es mayor o igual a 2,

i es un índice asignado a una piscina de agua en difusión que varía de 1 a n,

j es un número entero igual a 1 o 2 con fAb.ADCi) siendo la función mono-exponencial y f 2(b.ADCí) siendo la función de curtosis como se define anteriormente en la presente memoria,

ADCi, ADCn son los coeficientes de difusión del modelo aparente del modelo correspondientes a diferentes piscinas de agua de difusión, y n , r n son fracciones relativas correspondientes a las diferentes piscinas de agua de difusión

con

En tal caso, sobre una base de vóxeles uno por uno o en una región de interés (ROI) predeterminada que incluye un conjunto de vóxeles:

- coeficientes ADCí.mpg de difusión aparente de un primer conjunto se estiman conjuntamente ajustando las imágenes de IRM adquiridas utilizando la secuencia MPG y la primera pluralidad de factores b de atenuación de gradiente programados con la función fn,j(b.ADC¹, ..., b.ADCn) modelo;

- coeficientes ADCí.bpg de difusión aparente de un segundo conjunto se estiman conjuntamente ajustando las imágenes de IRM adquiridas utilizando la secuencia BPG y la segunda pluralidad de factores b de atenuación de gradiente programados con la función fn,j(b.ADC¹, ..., b.ADCn) modelo;

- un primer coeficiente ADCmpg de difusión aparente y un segundo coeficiente ADCbpg de difusión aparente se calculan según las siguientes relaciones:

¿DCu„ = ± r ,A D C ,

i=1 y

ADCbpg = Y jrrADC¡ (ecuaciones n.° 11) _BPG

A continuación, un factor <fFe de gradiente local inducido por hierro a partir de los valores calculados del primer coeficiente ADCmpg de difusión aparente y el segundo coeficiente ADCbpg de difusión aparente a través de la relación:

Según la Figura 7, un aparato 302 para detectar y/o cuantificar depósitos de hierro en tejidos comprende un escáner 304 de formación de imágenes por resonancia magnética para operar la formación de imágenes por resonancia magnética ponderada por difusión con una alta resolución espacial y precisión y un medio 306 para controlar el escáner 304 y procesar los datos de imágenes de IRM adquiridos por el escáner.

El escáner 304 de imágenes por resonancia magnética está configurado para:

generar una secuencia MPG como una secuencia espín-eco de gradiente de difusión de pulso monopolar (PGSE), y variando un factor b de atenuación de gradiente programado sobre una primera pluralidad de valores, dependiendo los factores b de atenuación de gradiente programados únicamente en el conjunto de pulsos de gradientes; y generar una secuencia BPG como una secuencia espín-eco de gradiente de difusión de pulso sin términos cruzados que tiene un tiempo de difusión similar al de la primera secuencia y variar un factor b de atenuación de gradiente programado sobre una segunda pluralidad de valores; y

adquirir una primera serie de imágenes de IRM de un campo de visión (FOV) de un tejido biológico utilizando la segunda secuencia para los diferentes valores de factor b de atenuación de gradiente programado de la primera pluralidad;

adquirir una segunda serie de imágenes de IRM del mismo campo de visión (FOV) del tejido biológico mediante el uso de la segunda secuencia para los diferentes valores de factor b de atenuación de gradiente programado de la segunda pluralidad.

El medio 306 para controlar el escáner y procesar los datos de formación de imágenes adquiridos por el escáner comprenden un medio 308 para almacenar un modelo de atenuación de la señal atenuada de difusión por IRM representativa del tejido observado y un medio 310 de procesamiento.

La señal atenuada de la difusión por IRM representativa del tejido observado se expresa de la misma manera que se describe en la Figura 1.

El medio 310 de procesamiento está configurado para, sobre una base de vóxel uno por uno o en una región de interés (ROI) predeterminada que incluye un conjunto de vóxeles,:

- estimar un primer coeficiente ADCmpg de difusión aparente ajustando las imágenes de IRM adquiridas utilizando la primera secuencia y la primera pluralidad de factores de atenuación de gradiente programados con la función f(b.ADC) modelo;

- estimar un segundo coeficiente ADCbpg de difusión aparente ajustando las imágenes de IRM adquiridas utilizando la segunda secuencia y la segunda pluralidad de factores de atenuación de gradiente programados, con la función f(b.ADC) modelo;

- calcular un factor <fFe de gradiente local inducido por hierro a partir de los valores estimados del primer coeficiente ADCmpg de difusión aparente y el segundo coeficiente ADCbpg de difusión aparente a través de la relación

que proporciona información sobre el contenido de hierro relativo entre tejidos y/o condiciones (por ejemplo, normal o enfermedad);

- si es necesario, determinar la concentración [Fe] absoluta y/o la cantidad de hierro almacenada en el ROI o en cada vóxel del tejido a partir del factor <fFe de corrección calculado a través de una función g-1(<fFe) de conversión predeterminada.

Como variante, el medio 308 para almacenar un modelo de atenuación de la señal atenuada de difusión por IRM representativa del tejido observado y el medio 310 de procesamiento están configurados respectivamente para almacenar el modelo de atenuación biexponencial utilizado por el método 252 de la Figura 6 o cualquier modelo que utilice una función fn,j modelo, y procesar las etapas 258, 260, 270, 22, 24 de procesamiento tal y como se describe en la Figura 6, o procesar etapas similares adecuadas para el procesamiento utilizando una función fn,j modelo.

Un software informático comprende un conjunto de instrucciones que, después de ser cargadas en el medio 306 para controlar y procesar los datos, se ejecutan para llevar a cabo parcial o totalmente las etapas descritas en la Figura 1, o la Figura 5 o la Figura 6.

Cabe señalar que las etapas para procesar los datos de la IRM se pueden llevar a cabo en una consola independiente diferente de la consola del escáner de IRM a través de un software informático dedicado.

A continuación se presentan algunos resultados relacionados con las mediciones de IRM que se han realizado en el cerebro de cuatro primates no humanos (monos Rhesus) de diversas edades designados respectivamente por las letras B, Y, T, N, con el fin de validar el método de la invención y establecer una calibración para determinar la función g-1 de conversión, en el caso de las mediciones de hierro en los tejidos cerebrales de los monos.

Los materiales y métodos utilizados más específicamente para obtener las mediciones de IRM se describen a continuación.

Con respecto a la adquisición de IRM, se adquirieron series de imágenes utilizando un escáner de IRM 33T de cuerpo entero (Siemens, Erlangen, Alemania) que utiliza una bobina de matriz en fase de 4 canales con una secuencia de imágenes ecoplanares (EPI) ponderadas por difusión. Los parámetros de secuencia de MPG fueron: TE/TR = 89/3000 ms, FOV = 128 mm, matriz = 64 x 64, 15 cortes de 2 mm de espesor en la dirección axial, b = 0, 200, 600, 1000, 1400, 1800, 2200, 2600, 3000 s/mm2. Se utilizaron los mismos parámetros para la secuencia BPG (secuencia espín-eco reenfocada dos veces) a excepción de los pulsos de gradiente bipolar (Song et al., 1999; Reese et al., 2003). Todos los pulsos BPG tenían una misma duración (9,4 ms separados por un intervalo de 9,4 ms) para cancelar completamente los términos cruzados y los 2 pares de gradientes estaban separados por un intervalo de 16 ms. para las secuencias MPG y BPG se aplicaron pulsos de gradiente simultáneamente en los ejes X, Y y Z (vector de gradiente = [1, 1, 1]), ya que los efectos de la anisotropía de difusión no fueron relevantes para este estudio. Cada adquisición se repitió 6 veces para promediar con el fin de aumentar la relación señal/ruido (SNR). También se utilizó un MPRAGE 3D (Tr /TE = 2200/3,2 ms, FOV = 154 mm, matriz = 192 x 192, 104 cortes de 0,8 mm de espesor en la dirección sagital, lo que da como resultado una resolución isotrópica de 0,8 mm) para obtener imágenes anatómicas de referencia ponderadas por T1.

Las imágenes de IRM se han procesado cuantitativamente utilizando un algoritmo de ajuste que proporciona una estimación de los parámetros según un modelo de función de curtosis, aquí los parámetros estimados son la curtosis K, el primer coeficiente ADCmpg de difusión aparente y el segundo coeficiente ADCbpg de difusión aparente.

Las Figuras 8a y 8b de izquierda a derecha ilustran respectivamente las ubicaciones de ROI en un muñeco y en el mono B para la Substantia Nigra (SN), el Globus Pallidus (GP), el tálamo y la corteza.

El esquema de adquisición general del método se ha validado en primer lugar utilizando un muñeco a temperatura ambiente (20-22°C). El muñeco (jeringa de plástico de 2 cm de diámetro) se llenó con ciclohexano (Sigma-Aldrich Chimie, Lyon, Francia). Las regiones de interés (ROI) para las mediciones se colocaron en cinco cortes en el centro de la jeringa, tal y como se muestra en la Figura 8a.

Las mediciones de IRM de la concentración de hierro endógeno en la corteza y los ganglios basales de los monos Rhesus B, Y, T, N tal y como se muestra en la Figura 10 se han comparado con la concentración estimada de hierro endógeno en la corteza y los ganglios basales (Substantia Nigra y Globus Pallidus) a partir de un modelo construido por Hardy PA et al.. En este modelo se ha estimado la concentración de hierro en Substantia Nigra (SN) y Globus Pallidus (GP) utilizando una relación entre la edad y la concentración de hierro establecida a partir de mediciones histológicas en monos rhesus (Hardy PA, et al., 2005): [Fe]sN = 11,1 x edad (años) - 18,5; [Fe]GP = 13,1 x edad (años) 106, donde [Fe] es la concentración de hierro (gg/g-ww). La relación entre f e y la concentración [Fe] estimada de hierro se probó mediante una regresión lineal realizada con MedCalc (Software MedCalc, Ostende, Bélgica) y muestra que se puede utilizar un modelo lineal para describir la evolución de [Fe] frente a fe .

Como se muestra en la Figura 11, la relación general (teniendo en cuenta las regiones SN y GP de todos los animales) entre Fê y la concentración de hierro estimada es claramente lineal, con [Fe] [mg/g-ww] = 5197,3 x^Fe- 371,5 (R2= 0.7949. p = 0,003), mientras que no hubo correlaciones significativas entre Fê y D y K (R2= 0,04675 y 0,006196, p=0,607 y 0,853, respectivamente).

Se ha demostrado que la difusión por IRM es extremadamente sensible a cambios sutiles que ocurren en la microestructura del tejido, especialmente en el cerebro (Le Bihan, et al., 2012). Según el método de la invención, la difusión por IRM puede utilizarse para detectar y cuantificar depósitos de hierro en concentraciones aparentemente tan bajas como unas pocas decenas de gg/g-ww. La posibilidad de estimar la carga de hierro en los tejidos, especialmente en los ganglios basales del cerebro, de forma no invasiva es un logro importante.

La difusión por IRM es sensible a la presencia de depósitos de hierro en los tejidos y se puede utilizar para cuantificar el hierro y obtener mapas del contenido de hierro en el tejido cerebral con buena precisión. Dicho método beneficiará a las investigaciones clínicas sobre el efecto de la sobrecarga de hierro sistémica en el hígado o en tejidos específicos, tal y como el cerebro, donde se ha demostrado que los depósitos de hierro inducen trastornos neurodegenerativos, tal y como la enfermedad de Parkinson.

Referencias

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para cuantificar depósitos de hierro en tejidos mediante el uso de imágenes por resonancia magnética (IRM) ponderadas por difusión con alta precisión, que comprende las etapas de:

- adquirir (12) una primera serie de imágenes de IRM de un campo de visión (FOV) de un tejido biológico mediante el uso de una secuencia de gradiente de difusión de pulso monopolar (MPG) como una secuencia espín-eco de gradiente de difusión de pulso monopolar (PGSE), y variando un factor b de atenuación de gradiente programado sobre una primera pluralidad de valores, dependiendo el factor de atenuación de gradiente programado únicamente del conjunto de pulsos de gradiente de difusión de la primera secuencia;

- adquirir (14) una segunda serie de imágenes de IRM del mismo campo de visión FOV del tejido biológico mediante el uso de una secuencia de eco de espín de gradiente de difusión de pulso sin términos cruzados que tiene un tiempo de difusión similar al de la secuencia MPG como una secuencia de gradiente de difusión de pulso bipolar (Bp G), teniendo dicha secuencia de eco de espín de gradiente de difusión de pulso sin términos cruzados gradientes de sensibilización de difusión y pulsos de RF dispuestos de modo que los términos cruzados entre un gradiente de imagen, un gradiente local, un gradiente de sensibilización sean iguales a cero en el período de tiempo eco, y al variar un factor b de atenuación de gradiente programado sobre una segunda pluralidad de valores, dependiendo el factor de atenuación de gradiente programado únicamente del conjunto de pulsos de gradiente de difusión de la secuencia BPG;

- proporcionar (16) un modelo de atenuación de la señal S/S⁰atenuada de IRM de difusión representativo del tejido observado expresado como una función f(x) modelo dependiendo de una variable x igual al producto de un coeficiente ADC de difusión del modelo aparente y el factor b de atenuación de gradiente programado utilizado;

- sobre una base de vóxeles uno por uno o en una región de interés (ROI) predeterminada que incluya un conjunto de vóxeles,

- estimar (18) un primer coeficiente ADCmpg de difusión aparente al ajustar las imágenes de IRM adquiridas mediante el uso de la secuencia MPG y la primera pluralidad de factores b de atenuación de gradiente programados con la función f(b.ADC)modelo;

- estimar (20) un segundo coeficiente ADCbpg de difusión aparente al ajustar las imágenes de IRM adquiridas mediante el uso de la secuencia BPG y la segunda pluralidad de factores b de atenuación de gradiente programados con la función f(b.ADC) modelo;

caracterizado por que el método comprende además la etapa de:

- calcular (22) un factor <fFe de gradiente local inducido por hierro a partir de los valores estimados del primer coeficiente ADCmpg de difusión aparente y el segundo coeficiente ADCbpg de difusión aparente a través de la relación:

2. El método para cuantificar depósitos de hierro en tejidos según la reivindicación 1, en el que la concentración [Fe] y/o la cantidad de hierro almacenada en el ROI o cada vóxel del tejido se determina (24) a partir del factor F de gradiente local inducido por hierro calculado a través de una función cf1(^ Fe) de conversión monótona predeterminada del factor F de gradiente local inducido por hierro, proporcionando dicho factor de gradiente local inducido por hierro la cuantificación absoluta de hierro.

3. El método para cuantificar depósitos de hierro en tejidos según la reivindicación 2, en el que la función g-1(^ Fe) de conversión es una función lineal o una parte de una función cuadrática.

4. El método para cuantificar depósitos de hierro en tejidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la secuencia BPG es una secuencia de eco de espín reenfocada dos veces que permite cualquier longitud de gradiente de difusión de modo que el tiempo entre los dos pulsos de reenfoque sea igual a TE/2, y las fases y el cambio de fase debido a los gradientes de difusión son iguales, designando TE el tiempo eco.

5. El método para cuantificar depósitos de hierro en tejidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la secuencia espín-eco de gradiente de campo de difusión de pulso monopolar es una secuencia espín-eco de Stejkal-Tanner reenfocada una vez.

6. El método para cuantificar depósitos de hierro en tejidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además una etapa (212) de determinar un mapa bidimensional o un mapa tridimensional del factor <fFe de gradiente local inducido por hierro inducido por hierro o la concentración [Fe] de hierro o cantidades de hierro depositadas en el tejido observado cuando las etapas de estimación se llevan a cabo en una base a uno por uno de vóxeles.

7. El método para cuantificar depósitos de hierro en tejidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la función f(x) modelo es mono-exponencial y se expresa mediante una primera función h(x) modelo como:

8. El método para cuantificar depósitos de hierro en tejidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la función f(x) modelo es una función de curtosis, y se expresa mediante una segunda función f²(x) modelo como:

f 2 (b.ADC) = exp(- b.ADC+ K.(b.ADCf / ó)

9. El método para cuantificar depósitos de hierro en tejidos según la reivindicación 8, en el que el tejido observado es un tejido del conjunto que consta de tejidos cerebrales, tejidos hepáticos, tejidos articulares cardíacos.

10. El método para cuantificar depósitos de hierro en tejidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la estimación del primer coeficiente ADCmpg de difusión aparente y la estimación del segundo coeficiente ADCbpg de difusión aparente se llevan a cabo comparando los datos de la señal de IRM brutos con una base de datos de señales simuladas construida definitivamente utilizando un conjunto exhaustivo de combinaciones de parámetros, siendo los parámetros los de la función f(x) modelo e incluyendo al menos el factor b de atenuación de gradiente programado y el coeficiente ADC de difusión de modelo aparente.

11. Un método para cuantificar depósitos de hierro en tejidos mediante el uso de imágenes por resonancia magnética (IRM) ponderadas por difusión con alta precisión, que comprende las etapas de:

- adquirir (12) una primera serie de imágenes de IRM de un campo de visión (FOV) de un tejido biológico mediante el uso de una secuencia de gradiente de difusión de pulso monopolar (MPG) como una secuencia espín-eco de gradiente de difusión de pulso monopolar (PGSE), y al variar un factor b de atenuación de gradiente programado sobre una primera pluralidad de valores, el factor de atenuación de gradiente programado depende únicamente del conjunto de pulsos de gradiente de difusión de la primera secuencia;

- adquirir (14) una segunda serie de imágenes de IRM del mismo campo de visión FOV del tejido biológico mediante el uso de una secuencia de eco de espín de gradiente de difusión de pulso sin términos cruzados que tiene una tiempo de difusión similar al de la secuencia de MPG como una secuencia de gradiente de difusión de pulso bipolar (BPG), teniendo dicha secuencia de eco de espín de gradiente de difusión de pulsos sin términos cruzados gradientes de sensibilización de difusión y pulsos de RF dispuestos de modo que los términos cruzados entre un gradiente de imagen, un gradiente local, un gradiente de sensibilización sean iguales a cero en el período de tiempo eco, y variando un factor b de atenuación de gradiente programado sobre una segunda pluralidad de valores, el factor de atenuación del gradiente programado depende únicamente del conjunto de pulsos de gradiente de difusión de la secuencia BPG; - proporcionar (256) un modelo de atenuación de la señal S/S⁰atenuada de difusión por IRM representativa del tejido observado, fn,j(b.ADC¹, ..., b.ADCn) que se puede expresar como:

donde

n designa el número total de piscinas de agua en difusión y es mayor de o igual a 2,

i es un índice asignado a una piscina de agua en difusión que varía de desde 1 hasta n,

j es un número entero igual a 1 o 2 siendo f1(b.ADC¡) la función mono-exponencial según se define en la reivindicación 7 y siendo f2(b.ADCi) la función de curtosis según se define en la reivindicación 8,

ADC¹, ..., ADCn son los coeficientes de difusión de modelo aparente del modelo correspondientes a diferentes piscinas de agua de difusión, y n, ..., rn son las fracciones relativas correspondientes a las diferentes piscinas de agua de n

difusión con i=l

- sobre una base de vóxeles uno por uno o en una región de interés (ROI) predeterminada que incluye un conjunto de vóxeles,

- estimar (258) conjuntamente un primer conjunto de coeficiente ADCí.bpg de difusión aparente ajustando las imágenes de IRM adquiridas mediante el uso de la secuencia MPG y la primera pluralidad de factores b de atenuación de gradiente programados con la función fn,j(b.ADC¹, ..., b.ADCn) modelo;

- estimar (260) conjuntamente un segundo conjunto de coeficiente ADCi.bpg de difusión aparente ajustando las imágenes de IRM adquiridas mediante el uso de la secuencia BPG y la segunda pluralidad de factores b de atenuación de gradiente programados con la función fn,j(b.ADC¹, b.ADCn) modelo;

- calcular (270) un primer coeficiente ADCmpg de difusión aparente y un segundo coeficiente ADCbpg de difusión aparente según las relaciones:

A DC^mpc= ^ r,A D C , MPG >

i ^¡=L ¹y

ADCbpg = ± r,.A D Cí

- calcular (22) un factor <fFe de gradiente local inducido por hierro a partir de los valores calculados del primer coeficiente ADCmpg de difusión aparente y el segundo coeficiente ADCbpg de difusión aparente a través de la relación:

12. El método para cuantificar depósitos de hierro en tejidos según la reivindicación 11, en el que la concentración [Fe] y/o la cantidad de hierro almacenada en el ROI o cada vóxel del tejido se determina (24) a partir del factor <F de gradiente local inducido por hierro calculado a través de una función g 1(^ Fe) de conversión monótona predeterminada.

13. Un aparato para cuantificar depósitos de hierro en tejidos que comprende un escáner (304) de imágenes por resonancia magnética para operar imágenes de resonancia magnética ponderadas por difusión con una alta resolución y precisión y un medio (306) para controlar el escáner (304) y procesar los datos de imágenes adquiridos por el escáner;

estando configurado el escáner (304) de imágenes por resonancia magnética para

generar una secuencia MPG como una secuencia espín-eco de gradiente de difusión de pulso monopolar (PGSE), y variar un factor b de atenuación de gradiente programado sobre una primera pluralidad de valores, dependiendo el factor b de atenuación de gradiente programado únicamente del conjunto de pulsos de gradiente; y

generar una secuencia BPG como una secuencia de eco de espín de gradiente de difusión de pulso sin términos cruzados que tiene un tiempo de difusión similar a la secuencia MPG, teniendo dicha secuencia de eco de espín de gradiente de difusión de pulso sin términos cruzados gradientes de sensibilización de difusión y pulsos de RF dispuestos de modo que los términos cruzados entre un gradiente de imagen, un gradiente local, un gradiente de sensibilización son iguales a cero en el período de tiempo eco, y variando un factor b de atenuación de gradiente programado sobre una segunda pluralidad de valores; y

adquirir una primera serie de imágenes de IRM de un campo de visión (FOV) de un tejido biológico mediante el uso de la secuencia MPG para los diferentes valores del factor b de atenuación de gradiente programado de la primera pluralidad;

adquirir una segunda serie de imágenes de IRM del mismo campo de visión (FOV) del tejido biológico mediante el uso de la secuencia BPG para los diferentes valores del factor b de atenuación de gradiente programado de la segunda pluralidad; y

el medio (306) para controlar el escáner y procesar los datos de imagen adquiridos por el escáner que comprende un medio (308) configurado para almacenar un modelo de atenuación de la señal S/S⁰atenuada de difusión por IRM representativo del tejido observado expresado como una función f(x) modelo que depende de una variable x igual al producto de un coeficiente ADC de difusión del modelo aparente y el factor b de atenuación de gradiente programado utilizado; y

un medio (310) de procesamiento configurado para, sobre una base de vóxel uno por uno o en una región de interés (ROI) predeterminada que incluye un conjunto de vóxeles,:

- estimar un primer coeficiente ADCmpg de difusión aparente ajustando las imágenes de IRM adquiridas utilizando la secuencia MPG y la primera pluralidad de factores de atenuación de gradiente programados con la función f(b.ADC) modelo;

- estimar un segundo coeficiente ADCbpg de difusión aparente ajustando las imágenes de IRM adquiridas utilizando la secuencia BPG y la segunda pluralidad de factores de atenuación de gradiente programados, con la función f(b.ADC) modelo;

caracterizado por que

el escáner (304) de imágenes por resonancia magnética está configurado además para calcular un factor <fFe de gradiente local inducido por hierro a partir de los valores estimados del primer coeficiente ADCmpg de difusión aparente y el segundo coeficiente ADCbpg de difusión aparente a través de la relación

14. El aparato para cuantificar depósitos de hierro en tejidos según la reivindicación 13, en el que el medio (308) configurado para almacenar un modelo está configurado para almacenar al menos una función modelo de atenuación entre una primera función f¹(b.ADC) modelo, una segunda función f²(b.ADC) modelo,

siendo la primera función f¹(x) modelo mono-exponencial y expresándose como:

siendo la segunda función f²(x) modelo una función de curtosis y expresándose como:

fJbADC) = exp(- b.ADC+ K.(b.ADCf / ó)

en donde K es la curtosis relacionada con un 4° momento del desplazamiento molecular en un régimen de pulso de gradiente estrecho.

15. Un aparato para cuantificar depósitos de hierro en tejidos que comprende un escáner (304) de imágenes por resonancia magnética para operar imágenes de resonancia magnética ponderadas por difusión con una alta resolución y precisión y un medio (306) para controlar el escáner (304) y procesar los datos de imágenes adquiridos por el escáner;

generar una secuencia BPG como una secuencia espín-eco de gradiente de difusión de pulso sin términos cruzados que tiene un tiempo de difusión similar a la secuencia MPG, teniendo dicha secuencia espín-eco de gradiente de difusión de pulso sin términos cruzados gradientes de sensibilización de difusión y pulsos de RF dispuestos de modo que los términos cruzados entre un gradiente de formación de imágenes, un gradiente local, un gradiente de sensibilización son iguales a cero en el período de tiempo eco, y variar un factor b de atenuación de gradiente programado sobre una segunda pluralidad de valores; y

adquirir una primera serie de imágenes de IRM de un campo de visión (FOV) de un tejido biológico mediante el uso de la secuencia MPG para los diferentes valores de factor b de atenuación de gradiente programados de la primera pluralidad;

adquirir una segunda serie de imágenes de IRM del mismo campo de visión (FOV) del tejido biológico mediante el uso de la secuencia BPG para los diferentes valores de factor b de atenuación de gradiente programados de la segunda pluralidad; y

el medio (306) para controlar el escáner y procesar los datos de imagen adquiridos por el escáner que comprende un medio (308) configurado para almacenar un modelo de atenuación de la señal S/S⁰atenuada de difusión por IRM representativo del tejido observado, fnj (b.ADC¹, ..., b.ADCn) que se expresa como:

f rJ(bADC¡...,bADCJ = Y ir,.f¡(b.ADC,),

¡=1 en donde

n designa el número total de piscinas de agua de difusión y es mayor de o igual a 2,

i es un índice asignado a una piscina de agua de difusión que varía de desde 1 hasta n,

j es un número entero igual a 1 o 2 siendo f1(b.ADCi) la función mono-exponencial y siendo f2(b.ADCi) la función de curtosis según se define en la reivindicación 14,

A D C i , A D C n son los coeficientes de difusión de modelo aparente del modelo correspondientes a diferentes piscinas

de agua de difusión, y n, rn son fracciones relativas correspondientes a diferentes grupos con Z^=1; y un medio (310) de procesamiento configurado para, sobre una base de vóxel uno por uno o en una región de interés (ROI) predeterminada que incluye un conjunto de vóxeles,:

- estimar (258) conjuntamente un primer conjunto de coeficiente ADCí.mpg de difusión aparente ajustando las imágenes de IRM adquiridas mediante el uso de la secuencia MPG y la primera pluralidad de factores b de atenuación de gradiente programados con la función fnj (b.ADC¹, ..., b.ADCn) modelo;

- estimar (260) conjuntamente un segundo conjunto de coeficiente ADCí.bpg de difusión aparente ajustando las imágenes de IRM adquiridas mediante el uso de la secuencia BPG y la segunda pluralidad de factores b de atenuación de gradiente programados con la función fnj (b.ADC¹, ..., b.ADCn) modelo;

ADCbpg = Y Ji~¡.ADC¡HltG

i=1

ÁT)C

& ADCvcr

16. El aparato para cuantificar depósitos de hierro en tejidos según cualquiera de las reivindicaciones 13 y 15, en el que el medio (310) de procesamiento está configurado además para determinar la concentración [Fe] y/o la cantidad de hierro almacenada en el ROI o en cada vóxel del tejido del factor <F de gradiente local inducido por hierro calculado a través de una función gr1(^ Fe) de conversión monótona predeterminada.

17. El aparato para cuantificar depósitos de hierro en tejidos según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que el medio (310) de procesamiento está configurado para determinar un mapa bidimensional o un mapa tridimensional del factor <fFe de gradiente local inducido por hierro o la concentración [Fe] de hierro o las cantidades de hierro depositadas en el tejido observado cuando las etapas de estimación se llevan a cabo en base de vóxeles uno por uno.

18. Software informático que comprende un conjunto de instrucciones almacenadas en el aparato según se define en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17 y configurado para llevar a cabo las etapas del método según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 cuando son ejecutadas por el aparato.