ES2791488T3

ES2791488T3 - Poliuretanos biomédicos mejorados

Info

Publication number: ES2791488T3
Application number: ES17718148T
Authority: ES
Inventors: Martin Franke Tooren; Konstantin Igorovitch Denisov; Dirk Erik Muller
Original assignee: Polyganics BV
Current assignee: Polyganics BV
Priority date: 2016-03-31
Filing date: 2017-03-31
Publication date: 2020-11-04
Anticipated expiration: 2037-03-31
Also published as: NL2016526A; CN109310802A; CN109310802B; NL2016526B1; EP3436091A1; WO2017171550A1; US20230302194A1; US11633517B2; US20190099518A1; EP3436091B1

Abstract

Poliuretano biomédico que tiene la fórmula (A-B-C-B)n, en donde A denota un poliol que comprende un prepolímero que está basado al menos parcialmente en un copoliéster aleatorio, B denota una unidad estructural de diisocianato, C denota un componente diol y n denota el número de unidades recurrentes, en donde el segmento B-C-B es biorreabsorbible, en donde al menos uno de, preferiblemente las dos unidades estructurales de diisocianato (B) en BC- B tienen una longitud diferente que el componente diol (C), y en donde el segmento B-C-B se basa en dos unidades diisocianato y comprende más de 14 átomos de carbono lineales en el esqueleto.

Description

DESCRIPCIÓN

Poliuretanos biomédicos mejorados

La invención está dirigida a poliuretanos biomédicos. La invención está particularmente dirigida a poliuretanos biomédicos con biodegradabilidad mejorada y a una preparación mejorada de los poliuretanos biomédicos.

Los poliuretanos biomédicos (PUs) han sido utilizados para un amplio rango de aplicaciones. Los ejemplos incluyen guías nerviosas, materiales de reconstrucción del menisco, piel artificial y venas artificiales.

El documento WO99/64491 describe poliuretanos biomédicos basados en polímeros de poliéster unidos a diisocianato y componentes diol, dicho componente diol tiene una longitud de bloque uniforme.

Las PUs del documento WO99/64491 tienen una serie de desventajas. Se ha encontrado que la biodegradabilidad del poliuretano biomédico es limitada y queda algo de masa (aproximadamente 20% en peso) de un poliuretano típico incluso después de una exposición prolongada del poliuretano a condiciones de biodegradación a temperaturas elevadas (véase, por ejemplo, J. Zuidema et al., Journal of Biomedical Materials Research Part A (2008) p. 920-930).

Es deseable proporcionar poliuretanos biomédicos con características mejoradas de solubilidad y biodegradabilidad, mientras se mantengan las propiedades mecánicas favorables, tales como una alta resistencia al desgarro por las que se conocen los poliuretanos del documento WO99/64491.

Los presentes inventores han encontrado que esto puede lograrse mediante poliuretanos biomédicos que tienen la fórmula general (A-B-C-B)n, en donde A denota un poliol que comprende un prepolímero que está basado al menos parcialmente en un copoliéster aleatorio, B denota una unidad estructural de diisocianato, C denota un componente diol y n denota el número de unidades recurrentes, en donde B-C-B' es bioreabsorbible, en donde al menos uno de, preferiblemente las dos unidades estructurales de diisocianato (B) en B-C-B, tienen una longitud diferente que el componente diol (C), y en donde el segmento B-C-B se basa en dos unidades de diisocianato y comprende más de 14 átomos de carbono lineales en el esqueleto.

El alcance de esta invención está definido por las reivindicaciones.

En aras de la claridad y la concisión, la composición de los polímeros y los segmentos descritos en el presente documento pueden definirse y nombrarse después de los bloques de construcción o monómeros a partir de los cuales están hechos los polímeros y segmentos de polímeros, o en los que se basan. Sin embargo, si los polímeros o segmentos de polímeros pueden obtenerse usando diferentes bloques de construcción o monómeros, mientras que den como resultado la misma composición (estructura), dichos polímeros o segmentos de polímeros son incluidos por la definición específica o el nombre que se usa en el presente documento también.

Sin desear limitarse a la teoría, los presentes inventores creen que la pobre biodegradabilidad de los poliuretanos convencionales como se describe en la técnica anterior, puede atribuirse a la solubilidad limitada de segmentos duros de 5 bloques con una longitud uniforme en la que se basan estos poliuretanos convencionales. (por ejemplo, BDI-BDO-BDI-BDO-BDI, en donde BDI denota 1,4-butanodiisocianato y BDO denota 1,4-butanodiol). Los presentes inventores descubrieron que la biodegradabilidad mejorada del PU biomédico se logra mejorando la solubilidad del segmento de uretano (B-C-B), que a su vez se puede lograr disminuyendo la cristalinidad del segmento de uretano.

Si se ha encontrado que un segmento de uretano en donde al menos uno, preferiblemente las dos unidades estructurales de diisocianato (B) en B-C-B es de una longitud diferente que el componente diol (C) da como resultado un segmento de uretano que es bioreabsorbible.

Con las longitudes de la unidad estructural de diisocianato y el componente diol se entiende la longitud de las partes de la unidad estructural o componente que está presente en el esqueleto del poliuretano. La longitud de la unidad estructural de diisocianato (B) también se puede expresar como la longitud entre los dos grupos isocianato de un compuesto de diisocianato en el que se basa el segmento de uretano. De manera similar, la longitud del componente diol (C) también se puede expresar como la longitud entre los dos grupos hidroxilo de un compuesto de diol en el que se basa el segmento de uretano. Una forma práctica de expresar la longitud de la unidad estructural de diisocianato y el componente diol es por el número de átomos de cada unidad estructural y/o componente presente en el esqueleto del segmento de uretano entre la unidad estructural de uretano. Por ejemplo, un segmento de uretano basado en 1,6-hexano-diisocianato (HDI) y 1,4-butanodiol (es decir, siendo b Cb HDI-BDO-HDI) comprende dos unidades estructurales de diisocianato que tienen una longitud de seis átomos y un componente diol que tiene una longitud de cuatro átomos.

A diferencia de los poliuretanos que comprenden un segmento de uretano con unidades estructurales de diisocianato y un componente diol que tiene la misma longitud, el segmento duro en donde la unidad estructural de diisocianato (B) tiene una longitud diferente que el componente diol (C) tiene una cristalinidad disminuida; probablemente ya que las unidades estructurales de uretano en los segmentos de uretano están menos alineadas para la unión de hidrógeno. Se cree que el enlace de hidrógeno limitado da como resultado una cristalinidad reducida.

En el documento WO99/64491 se describe que la uniformidad de los uretanos basados en segmentos de uretano es el factor crucial para las propiedades mecánicas de los materiales. Sin embargo, los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que también se pueden obtener propiedades mecánicas similares al tener segmentos de uretano con una longitud multiforme y que esta multiformidad de hecho mejora la biodegradabilidad del poliuretano biomédico.

En una realización particular de la presente invención, el segmento B-C-B (también denominado en este documento segmento de uretano) del poliuretano biomédico tiene una longitud de bloque multiforme.

Los términos "segmento" y "bloque", como se usan en el presente documento, se refieren a una estructura polimérica de cualquier longitud. En la técnica de la tecnología de polímeros, una estructura polimérica larga a menudo se denomina bloque, mientras que una estructura polimérica corta a menudo se denomina segmento. Se entiende que estos dos significados convencionales están comprendidos en el término "segmento", así como en el término "bloque", como se usa en el presente documento.

Puede apreciarse que, como es común en el campo de la química de polímeros, el poliuretano de la presente invención puede tener de hecho una cierta distribución de peso polimérico. Cuando se hace referencia en el presente documento al poliuretano biomédico, también se entiende una mezcla de poliuretanos a base de diferentes compuestos. Esta mezcla puede ser el resultado de diferentes tipos de segmento de poliol (suave) y/o de diferentes tipos de segmento de uretano. Por ejemplo, el segmento de uretano puede basarse en una mezcla de diferentes dioles (C) y/o diisocianatos (B). De manera similar, una sola molécula de polímero de poliuretano puede comprender una mezcla de segmentos B-C-B. De hecho, los poliuretanos que comprenden un segmento de uretano con una longitud de bloque multiforme se obtienen típicamente teniendo una mezcla de diferentes dioles (vide infra). Además, los diisocianatos B en el poliuretano de acuerdo con la fórmula (A-B-C-B) pueden ser iguales o diferentes. Por consiguiente, un cierto segmento B-C-B individual dentro del poliuretano puede comprender dos de los mismos o dos diferentes diisocianatos B. De hecho, los poliuretanos que se fabrican según un método de la presente invención en donde se usa una mezcla de diisocianatos (vide infra), típicamente tienen diferentes diisocianatos B en un solo segmento B-C-B. De manera similar, el poliuretano también puede comprender una mezcla de diferentes polioles o un solo tipo de poliol.

A diferencia de los poliuretanos que comprenden un segmento de uretano con una longitud uniforme, las longitudes de bloque multiforme dan como resultado un sistema en el que el segmento de uretano tiene una cristalinidad disminuida, dado que las unidades estructurales de uretano en los segmentos de uretano no están bien alineadas para la unión de hidrógeno. Se cree que el enlace de hidrógeno limitado da como resultado una cristalinidad reducida.

La cristalinidad reducida, y como tal la biodegradabilidad mejorada, ya se puede observar al tener solo una pequeña cantidad (por ejemplo, 5% en moles) de segmentos de uretano con una longitud divergente. Preferiblemente, menos que 95% en moles, más preferiblemente menos que 80% en moles, incluso más preferiblemente menos que 70% en moles, lo más preferiblemente menos que 60% en moles de los segmentos B-C-B que tienen la misma longitud.

Una manera fácil y particular de expresar la longitud del bloque del segmento de uretano es por el número (teórico) de átomos lineales comprendidos en el esqueleto del segmento, excluyendo los tres átomos comprendidos en cada enlace de uretano (es decir, - O-C(O)-NH-) , que puede ser, por ejemplo, determinado sobre la preparación del poliuretano (vide infra). De acuerdo con la presente invención, los segmentos de uretano comprenden más que 14, más preferiblemente más que 16 átomos lineales en la cadena principal.

Las propiedades mecánicas de los materiales (por ejemplo, una lámina) basados en el poliuretano de la presente invención tienen preferiblemente un módulo de 1-50 MPa. Una espuma de 3.5% en peso preparada mediante fundición solvente (vide infra) tiene una compresión típica de entre 2.5 y 10 kPa.

Los inventores además han encontrado sorprendentemente que la biodegradabilidad del segmento de uretano también se puede aumentar limitando el número de enlaces de uretano (A-B-C-B) por unidad, que son capaces de formar los enlaces de hidrógeno, a cuatro o menos. Tal como, el B-C-B se basa en dos unidades de diisocianato. Nuevamente, sin querer limitarse a ninguna teoría, se cree que limitar el enlace de hidrógeno da como resultado una cristalinidad reducida. Como B denota un bloque de diisocianato, C no se basa en un bloque de diisocianato. Como resultado, dicho poliuretano no comprende un segmento de uretano de 5 bloques, sino que comprende un segmento de uretano de 3 bloques.

Se encontró que para la realización en donde B-C-B se basa en dos unidades de diisocianato y tiene una longitud de bloque uniforme, la biodegradabilidad del segmento B-C-B es generalmente mejor que los bloques uniformes que se basan en más de dos (por ejemplo, tres) unidades de diisocianato (por ejemplo, Bloques B-C-B-C-B). Tal como, en esta realización particular, el segmento B-C-B puede ser de una longitud de bloque uniforme, sin embargo, esto no siempre es necesario y el segmento B-C-B también puede ser de una longitud multiforme y/o un segmento en donde la unidad estructural de diisocianato (B) es de una longitud diferente que el componente diol (C) como se describe anteriormente en este documento.

Como se explicó anteriormente en el presente documento, se ha encontrado que la longitud del segmento de uretano influye en las propiedades mecánicas del poliuretano. Se ha encontrado que en caso de que el poliuretano comprenda un segmento de uretano que se base en dos unidades de diisocianato, se obtienen buenas propiedades mecánicas si el segmento B-C-B comprende más que 14, más preferiblemente más que 16 átomos de carbono lineales en el esqueleto.

En una realización preferida, el segmento B-C-B de la presente invención es no cristalino. La biorreabsorbibilidad y/o la cristalinidad del segmento B-C-B puede ser establecido utilizando varios métodos.

Se ha encontrado que en caso de que las propiedades térmicas del poliuretano de la presente invención se determinen mediante análisis térmico tal como calorimetría diferencial de barrido (DSC), el segmento de uretano no tiene un pico de fusión. Esto está en fuerte contraste con los segmentos de uretano (duros, uniformes y cristalizantes) en los poliuretanos como se describe en el documento WO99/64491. En una realización preferida de la presente invención, el segmento B-C-B por lo tanto esencialmente no tiene un pico de fusión según lo determinado por DSC.

Un método alternativo para evaluar la biorreabsorbibilidad del segmento B-C-B es llevar a cabo un estudio de degradación in vitro, en donde una muestra del poliuretano se expone a un medio de degradación, típicamente la solución reguladora Sorensen con un pH de 7.4 y se mantiene en una incubadora a 37°C de acuerdo con ISO 10993. A ciertos intervalos, se analiza la masa restante de la muestra. En una realización preferida de la presente invención, queda menos del 10% en peso del poliuretano después de 16 h de exposición a una solución reguladora con un pH de 7.4 a 37°C.

En realizaciones preferidas de la presente invención, B se basa al menos parcialmente en un diisocianato de alquilo C4 a C11 lineal o ramificado, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en diisocianato de 1,4-butano (BDI), diisocianato de 1,5-pentano (PDI), 1,6-hexil-diisocianato (HDI), 1,7-heptil-diisocianato (HpDI), 1,8-octil-diisocianato (ODI), 1,9-nonil-diisocianato (NDI), 1,10-decil-diisocianato (DDI) ), metilen bis(4-ciclohexilisocianato), 2,6-diisocianatohexanoato y ésteres de los mismos (L-lisina diisocianato, LDI), 5-isocianato-1-(isocianometil)-1,3,3-trimetilciclohexano (isoforondiisocianato, IPDI), y combinaciones de los mismos.

En realizaciones preferidas de la presente invención, C se basa al menos parcialmente en alquil diol C4 a C11 lineal o ramificado, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en glicol, dietilenglicol, 1,4-butanodiol (BDO), 1,5-pentano diol (PDO), 1,6-hexil diol (HDO), 1,7-heptil diol (HpDO), 1,8-octil diol (ODO), 1,9-nonil diol (NDO), 1,10- decil diol (DDO), N-metil dietanolamina (N-MDEA), ácido 2,2-bis(hidroximetil) propanoico, ácido tartártico, polietilenglicol, policaprolactona, polilactida y combinaciones de los mismos.

En la realización en la que el segmento de uretano es de una longitud multiforme, C también puede ser un diol que es un producto de reacción XYX de diol (X) y diisocianato (Y), en donde el diol (X) es un diol seleccionado del grupo que consiste en glicol, dietilenglicol, 1,4-butanodiol (BDO), 1,5-pentano-diol (PDO), 1,6-hexil-diol (HDO), 1,7-heptil-diol (HpDO), 1,8-octil diol (ODO), 1,9-nonil-diol (NDO), 1,10-decil-diol (DDO), N-metil dietanolamina (N-MDEA), ácido 2,2-bis(hidroximetil)propanoico, ácido tartártico, polietileno glicol, policaprolactona, polilactida y combinaciones de los mismos y diisocianato (Y) es un diisocianato seleccionado del grupo que consiste en diisocianato de 1,4-butano (BDI), diisocianato de 1,5-pentano (PDI), diisocianato de 1,6-hexilo ( HDI), 1,7-heptil diisocianato (HpDI), 1,8-octil diisocianato (ODI), 1,9-nonil diisocianato (NDI), 1,10-decil diisocianato (DDI), metileno bis (4-ciclohexilisocianato) , 2,6-diisocianatohexanoato y ésteres de los mismos (diisocianato de L-lisina, LDI), 5-isocianato-1-(i socianometil)-1,3,3-trimetilciclohexano (isoforondiisocianato, IPDI) y combinaciones de los mismos.

Las propiedades mecánicas del poliuretano se pueden mejorar aún más permitiendo que C comprenda una pequeña cantidad (por ejemplo, 0.01 a 10% en moles) de triol. Ejemplos de trioles adecuados incluyen glicerol, trietanolamina y similares. La presencia de una pequeña cantidad de triol puede dar como resultado un entrecruzamiento (parcial) del poliuretano.

Al menos parte del diol C puede estar sustituido con un hidrocarburo C1-C10, que comprende un ácido carboxílico, nitrilo, isonitrilo o S, N, P u O protegidos, por ejemplo con un grupo lateral de ácido propiónico. Estos grupos permiten una mayor funcionalización del poliuretano con por ejemplo un éster activado, un cloruro de ácido, un anhídrido, un aldehido, carbonato de p-nitrofenilo, un epóxido, un isocianato, una vinilsulfona, maleimida, o-piridil-disulfuro o un tiol. Ejemplos de dioles sustituidos que son adecuados son ácido 5-hidroxi-3- (hidroximetil) valérico, ácido 2,2-bis (hidroximetil) propanoico, ácido tartártico y similares.

Con el número de átomos lineales en el esqueleto de un bloque se entiende el número más pequeño de átomos que se encuentran en el esqueleto de un bloque. Por ejemplo, cuando el esqueleto comprende una unidad estructural cíclica como IPDI, el número más pequeño de átomos entre los enlaces de uretano (es decir, deben contarse. Por lo tanto, por ejemplo en el caso de un bloque IPDI-ODO-IPDI, el número de átomos lineales en el esqueleto del bloque es 16 (4+8+4).

El poliol puede comprender cualquier diol, triol, tetraol, etc. o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, el poliol puede comprender cualquiera de los dioles descritos en el presente documento para el componente diol C en (A-B-C-B)n. El poliol A puede comprender las mismas o diferentes moléculas de diol que el componente diol C. En realizaciones preferidas, el poliol tiene un peso molecular promedio en el rango de 500 a 10000 g/mol.

Preferiblemente, el poliol comprende un prepolímero. Los ejemplos de prepolímeros adecuados incluyen poli(óxidos de alqueno) tal como polietilenglicol (PEG), poliésteres tal como policaprolactona (PCL) o poli(ácido láctico) (PLA), o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el prepolímero comprende un poliéster.

El prepolímero que puede usarse de acuerdo con la presente invención se describe en el documento WO99/64491. El prepolímero a usar de acuerdo con la invención será preferiblemente lineal, en particular comprenderá un copoliéster aleatorio y comprenderá grupos terminales reactivos. Estos grupos terminales pueden ser hidroxilo o carboxilo. Se prefiere tener un prepolímero terminado en dihidroxi, pero también se puede usar prepolímero terminado en hidroxicarboxilo o dicarboxilo. La naturaleza de los grupos terminales está determinada por el tipo de comonómeros, las cantidades de los mismos, el tipo de iniciador (si se usa) y las condiciones de reacción de la preparación del prepolímero.

Los monómeros adecuados para el prepolímero que comprende el poliéster son los monómeros cíclicos que pueden polimerizarse en condiciones de polimerización de apertura de anillo. Ejemplos de monómeros cíclicos son lactida (L, D, LD, meso), glicólido, £-caprolactona, 8-valerolactona, trimetilencarbonato, tetrametilencarbonato, 1,5-dioxepano-2-ona, para-dioxanona y combinaciones de los mismos. En una realización preferida adicional, A es un poliéster derivado exclusivamente de lactida y £-caprolactona, típicamente con un peso molecular entre 1000 y 4000.

En caso de que el prepolímero sea al menos parcialmente lineal, se puede preparar usando al menos parcialmente un componente difuncional (por ejemplo, un diol) como iniciador, pero en caso de que se use un componente tri- o mayor a tres componentes funcionales, se pueden obtener prepolímeros en forma de estrella.

En una realización particular de la presente invención, el segmento de poliol comprende un segmento hidrófilo. En el documento WO2004/062704 se describen ejemplos de segmentos prepolímeros que comprenden segmentos hidrófilos. La presencia del segmento hidrofílico aumenta las capacidades de absorción del dispositivo basado en el polímero de poliuretano y también puede influir en la rata de biodegradación. El segmento hidrofílico puede derivarse, por ejemplo, de un polipéptido, poli(alcohol vinílico), poli(vinilpirrolidona), poli(metacrilato de hidroximetilo) o poliéteres. Un segmento hidrofílico es preferiblemente un poliéter, tal como poli(etilenglicol).

En el caso de que el segmento de poliol comprenda un segmento hidrófilo, dicho segmento de poliol comprende preferiblemente polietilenglicol en un contenido de 1-80% en peso, más preferiblemente 5-60% en peso, incluso más preferiblemente 20-50% en peso, lo más preferiblemente 50% en peso.

En una realización más preferida, el segmento de poliol es un segmento de prepolímero basado en aproximadamente 25% en peso de lactida, aproximadamente 25% en peso de £-caprolactona y aproximadamente 50% en peso de polietilenglicol.

Los productos de la presente invención muestran un buen equilibrio entre las propiedades necesarias para el uso de los mismos en aplicaciones biomédicas, tales como buen módulo, resistencia a la tracción y módulo de compresión. Se ha encontrado posible procesar estos materiales en implantes porosos mediante lixiviación de sal y liofilización, lo que típicamente da como resultado un material que tiene macroporos en el rango de 150 pm a 300 pm. El material también se puede producir in situ en una extrusora, incluso en combinación con la generación de macroporos in situ.

Un aspecto adicional de la presente invención es la preparación de poliuretanos biomédicos.

Los métodos convencionales, incluido el método descrito en el documento WO99/64491, se basan en hacer reaccionar un prepolímero (por ejemplo, un poliéster terminado en dihidroxi) con un gran exceso de un diisocianato. Una desventaja de este método es que el exceso de diisocianato necesita ser eliminado, generalmente por destilación, antes de que el poliol pueda extenderse en cadena con el diol. Esto hace que el método sea engorroso e inflexible, en particular dado que no todos los diisocianatos se pueden eliminar por destilación. Para la preparación de los presentes poliuretanos biomédicos, se prefiere tener un método para la preparación en el que se puedan usar diisocianatos más grandes (y más pesados) (por ejemplo, diisocianatos que comprenden 8 o más átomos de carbono) para obtener segmentos B-C-B que se basan en solo dos unidades de diisocianatos mientras que el segmento B-C-B tiene la longitud mínima deseada (por ejemplo, al menos 12 átomos de carbono), y cuyo método permite un control más preciso de la relación de los diferentes tipos de bloques de construcción de B y/o C.

Se descubrió que el método de la presente invención requiere solo la mitad del tiempo en comparación con el método convencional descrito en el documento WO99/64491.

De acuerdo con la invención, se proporciona un método para la preparación del poliuretano biomédico descrito en el presente documento y que tiene la fórmula (A-B-C-B)n, en donde A designa un poliol, B designa una unidad estructural de diisocianato, C designa un componente diol y n designa el número de unidades recurrentes que se han desarrollado, comprendiendo dicho método la etapa de

i. hacer reaccionar el poliol A con diisocianato B para formar un poliol B-A-B terminado en isocianato, seguido de; ii. determinar la cantidad de grupos isocianato [R-NCO], seguido de;

iii. hacer reaccionar el poliol terminado en isocianato B-A-B con el componente diol C para formar el poliuretano biomédico que tiene la fórmula (A-B-C-B)n.

Ventajosamente, el método de la presente invención de poliuretano biomédico permite un control preciso sobre la relación de A y B-C-B y/o la longitud del polímero seleccionando las relaciones relativas apropiadas de A, B y C.

En una realización particular, en la etapa i), se hace reaccionar aproximadamente 1 equivalente de diisocianato B (en comparación con la cantidad de grupos terminales reactivos del poliol A). Por ejemplo, en caso de que el poliol sea lineal y comprenda solo dos grupos terminales reactivos (por ejemplo, el poliol es un diol), los polímeros resultantes son de la fórmula (A-B-C-B)n.

Sin embargo, la cantidad relativa de diisocianato B en la etapa i) puede estar en el rango de 1 a 1.5 equivalentes, preferiblemente en el rango de 1 a 1.2 equivalentes (comparado con la cantidad de grupos terminales reactivos del poliol A). Por ejemplo, en caso de que la relación sea 1.5 y el poliol sea lineal y comprenda solo dos grupos terminales reactivos (por ejemplo, el poliol es un diol), los polímeros resultantes son de la fórmula (B-A-B-C-B-C)n. La relación entre 1:1.5 y 1:1 típicamente conduce a mezclas de polímeros que tienen fórmulas (A-B-C-B)n y (B-A-B-C-B-C)n

En la práctica se desconoce el peso molecular preciso y por lo tanto el número preciso de grupos terminales reactivos del poliol. Como tal, el número de grupos terminales reactivos solo puede estimarse y la cantidad de diisocianato B que necesita adicionarse con el fin de adicionar 1 equivalente de los mismos, también es una estimación. Como tal, se adicionan aproximadamente 1 equivalente de diisocianato B (en comparación con la cantidad de grupos terminales reactivos del poliol).

En una realización particular de la presente invención, el prepolímero puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto iniciador (por ejemplo, un diol tal como polietilenglicol (PEG)) con monómeros (por ejemplo, una o más lactonas tales como caprolactona, lactida, glicólido, carbonato de trimetileno y/o caprolacton). El iniciador puede ser un diol (PEG, BDO, DEG, HDO, ODO, etc.) o alcoholes multiarmados (pentaeritritol, hexaglicerol, sorbitol). Al variar la cantidad de iniciador en comparación con los monómeros, la longitud y el peso molecular del prepolímero pueden ser influenciados.

Las propiedades mecánicas del poliuretano pueden estar influenciadas por la relación en peso del segmento de poliol frente a uretano. La relación en peso deseada se puede obtener proporcionando un poliol con un peso molecular apropiado. Con un poliol más corto, el poliuretano comprende relativamente más del segmento de uretano que se cree que da como resultado un aumento de puentes de hidrógeno en el poliuretano y propiedades mecánicas concomitantemente diferentes en comparación con un poliuretano que comprende menos segmentos de uretano. Típicamente, la relación en peso de poliol A a (B-C-B) está en el rango de 1:1 a 25:1, preferiblemente en el rango de 2:1 a 15:1, por ejemplo aproximadamente 5:1.

Por ejemplo, se pueden obtener buenas propiedades mecánicas en caso de que se use un poliol que tenga un peso molecular promedio de 2000 g/mol, en combinación con BDI-ODO-BDI como segmento B-C-B (que tiene un peso molecular de 426.51 g/mol), se obtiene un poliuretano que tiene una relación en peso de poliol A a (B-C-B) de aproximadamente 5:1 (100 a 21.326).

Aunque en teoría, exactamente 2 equivalentes de las unidades estructurales de diisocianato reaccionarán con el poliol si el poliol es un diol, en la práctica este no suele ser el caso, por ejemplo, porque el peso molecular preciso y el número preciso de grupos terminales reactivos del poliol no son conocidos. Como tal, para determinar la cantidad de unidades estructurales de diisocianato reaccionados, la cantidad de grupos isocianato [R-NCO] se determina en la etapa ii). Con base en esta cantidad, se usa una cantidad equimolar del componente diol C para formar el poliuretano biomédico. La cantidad de grupos isocianato [R-NCO] puede determinarse mediante técnicas tales como la titulación o la espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR).

Una ventaja de la presente invención es que puede usarse cualquier diisocianato en la etapa i), por lo tanto también diisocianatos que no se pueden eliminar por destilación. Además, se puede usar una mezcla de diisocianatos. Esta mezcla se puede hacer reaccionar con el poliol de una vez, o primero se puede hacer reaccionar un primer diisocianato seguido de la reacción de un segundo diisocianato. Al usar una mezcla de diisocianatos, se puede obtener un poliuretano con una longitud de bloque B-C-B multiforme.

En otra realización más, se pueden preparar dos o más polioles terminados en isocianato diferentes, que posteriormente se mezclan y se usan en las etapas ii) y iii).

En una realización preferida de la presente invención, la cantidad de los grupos isocianato [R-NCO] es monitoreada durante la etapa iii). Como tal, se sabe cuándo la reacción ha alcanzado la conversión completa. La cantidad de los grupos isocianato [R-NCO] se monitoreado preferiblemente por FT-IR.

En una realización particular, una cantidad equimolar de dioles (en comparación con la cantidad de grupos isocianato [R-NCO]) se hace reaccionar en la etapa iii). Alternativamente, se hace reaccionar una cantidad subequimolar de dioles (en comparación con la cantidad de grupos isocianato [R-NCO], por ejemplo, 50% en moles), después de lo cual los grupos isocianato [R-NCO]) restantes (sin reaccionar) pueden reaccionar con agua (típicamente bajo temperaturas elevadas). Por ejemplo, en caso de que se agregue menos de 1 equivalente de diol C, se forman polímeros más cortos de la fórmula (A-B-C-B)n en comparación con 1 equivalente de diol C. Preferiblemente, la cantidad de C no es más de 1 equivalente ya que esto puede dar como resultado polímeros terminados en hidroxilo, que no son deseados.

En otra realización preferida, se usa una mezcla de dioles como el componente diol C. Por ejemplo, el componente diol C puede comprender dos o más compuestos de diol diferentes que difieren en sus respectivas longitudes. La mezcla de dioles se puede hacer reaccionar con el poliol B-A-B terminado en isocianato de una vez, o primero se puede hacer reaccionar un primer diol seguido de la reacción de un segundo diol. Al usar una mezcla de diisocianatos, se puede obtener un poliuretano con una longitud de bloque B-C-B multiforme. En la realización en donde primero se hace reaccionar un primer diol, se prefiere particularmente controlar la cantidad de los grupos isocianato [R-NCO] durante la etapa iii).

Generalmente se prefiere que el componente diol C no esté basado en un bloque de diisocianato. Como resultado, dicho poliuretano preparado no comprende un segmento de uretano de 5 bloques, sino que comprende un segmento de uretano de 3 bloques. Se encuentra que cuando el componente diol C comprende un bloque de diisocianato, se forman poliuretanos que comprenden segmentos de uretano de 7 e incluso 9 bloques durante la etapa iii).

El método de la presente invención comprende además una etapa de formar un dispositivo médico tal como una espuma o una lámina del poliuretano biomédico. Esta etapa puede comprender, por ejemplo, fundición solvente y liofilización.

Un aspecto adicional particular de la presente invención es un poliuretano que se puede obtener mediante el método tal como se describe anteriormente en el presente documento.

Para fines de claridad y una descripción concisa las características se describen en el presente documento como parte de las mismas o diferentes realizaciones, sin embargo, se apreciará que el alcance de la invención puede incluir realizaciones que tienen combinaciones de todas o algunas de las características descritas.

La invención puede ilustrarse con los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

Se sintetizó un poliol (50 g, 0.025 mol, 2000 g/mol) a partir de DL-lactida y £-caprolactona usando PEG1000 (es decir, PEG que tiene un peso molecular promedio. de 1000 g/mol) como iniciador y octoato estannoso como catalizador a una temperatura de 140 °C durante 14-17 días bajo una atmósfera de nitrógeno. El poliol se hizo reaccionar posteriormente con 3.5 g (0.05 mol, 2 eq.) de butanodiisocianato (BDI). Después de la conversión completa (dentro de 1 h), se determinó la concentración de isocianatos ([NCO]) usando FT-IR. Este [NCO] se usó para determinar la cantidad de componente diol extensor de cadena (1,6-hexanodiol) que debe agregarse para obtener el poliuretano de 3 bloques. Se utilizó la siguiente ecuación:

Masa HDO(mg)
098

Se añadió 1,4-dioxano como disolvente (relación 1:1) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C. La mezcla de reacción se volvió viscosa con el tiempo y el [NCO] fue monitoreado durante la reacción usando FT-IR. Después de la conversión completa de los grupos NCO disponibles, la mezcla de reacción se diluyó con 1,4-dioxano. El polímero obtenido podría procesarse en espumas por liofilización o en láminas/tubos usando fundición solvente.

Ejemplo 2

Se sintetizó un poliol (50 g, 0.025 mol, 2000 g/mol) a partir de DL-lactida y £-caprolactona usando PEG1000 como iniciador y octoato estannoso como catalizador a una temperatura de 140 °C durante 14-17 días bajo una atmósfera de nitrógeno. La cromatografía de gelificación (GPC) y la 1H-RMN mostraron una conversión completa de los monómeros. El poliol se hizo reaccionar posteriormente con 3.5 g (0.05 mol, 2 eq.) de butanodiisocianato (BDI). Después de la conversión completa (dentro de 1 h), se determinó el [NCO] usando FT-IR. Este [NCO] se usó para determinar la cantidad de componente diol extensor de cadena (1,8-octanediol) que debe agregarse para obtener el poliuretano de 3 bloques. Se utilizó la siguiente ecuación:

[NCO ] X ( ^{Hlpoiimero ™ BD l )}'^ M ^ODO w n n o

Masa ODO(mg) X U . / O

2

Ejemplo 3

Se sintetizó un prepolímero (50 g, 0.025 mol, 2000 g/mol) a partir de DL-lactida y £-caprolactona usando PEG1000 como iniciador y octoato estannoso como catalizador a una temperatura de 140 °C durante 14-17 días bajo una atmósfera de nitrógeno. La cromatografía de gelificación (GPC) y la 1H-RMN mostraron una conversión completa de los monómeros. El prepolímero se hizo reaccionar posteriormente con 8.41 g (0,05 mol, 2 eq.) de hexanodiisocianato (HDI). Después de la conversión completa (dentro de 1 h), se determinó el [NCO] usando FT-IR. Este [NCO] se usó para determinar la cantidad de componente diol extensor de cadena (BDO) que se debe agregar para obtener el poliuretano de 3 bloques. Se utilizó la siguiente ecuación:

Ejemplo 4

Se preparó una serie de poliuretanos en un método similar al de los Ejemplos 1-3. Se usó el mismo prepolímero, pero se usaron diferentes unidades estructurales de diisocianato y/o componentes diol.

Caracterización

Las propiedades de las espumas preparadas se proporcionan en las Tablas 1 y 2. La viscosidad intrínseca (IV) se midió usando un microviscómetro de caída de bola (Anton Paar) usando una medición de un punto de acuerdo con la aproximación de Solomon-Ciuta en cloroformo como disolvente a 25 °C. Las propiedades térmicas del polímero se determinaron usando un Q2000 (TA Instruments). Las propiedades mecánicas se determinaron utilizando un Probador de Tracción Instron. La absorbancia de la espuma estaba determinando el peso de una espuma (3,5% en peso obtenido por liofilización) con el peso de la misma espuma empapada en agua (representada como x veces el peso inicial). La rata de absorbancia de espuma (mL/seg) se determinó midiendo el peso de la espuma después de intervalos de tiempo predeterminados en una placa de petri que contiene agua.

Se realizaron estudios de calorímetro con el Q2000. La rata de exploración fue de 10 °C por minuto. Los resultados se proporcionan en las figuras 1 y 2.

Tabla 1

Tabla 2

Método para la degradación in vitro.

Los estudios de degradación in vitro de los poliuretanos preparados se realizaron en tubos de ensayo utilizando solución reguladora Sorensen con un pH de 7.4 como medio de degradación, mantenido en una incubadora a 37°C. La solución reguladora Sorensen se preparó mezclando 18.2% en peso de KH2PO4 (0.012 M) con 81.8% en peso de NaH2PO4 (0.055 M). Las soluciones reguladoras se vertieron en botellas de 100 mL. Se añadió una muestra de polímero a cada botella y la muestra se incubó posteriormente durante períodos de tiempo específicos. Después de períodos de tiempo de 0, 0.5, 1, 3, 5, 7, 16, 44, 48, 72, 96, 168, 336, 672 y 2016 h, se eliminaron muestras de las botellas que se almacenaron en la incubadora, se lavaron a fondo con agua destilada (5 x 10 mL) sobre un papel de filtro de 0,45 pm, congelado en un congelador durante la noche, liofilizado durante 24 horas y la muestra restante se caracterizó con respecto a las propiedades térmicas, peso, absorción, compresión, IV y distribución de peso molecular. Los resultados se proporcionan en las figuras 3 y 4.

Ejemplo 5

Se preparó una serie de poliuretanos con un procedimiento similar al del Ejemplo 2. Se usaron el mismo prepolímero y diisocianato (BDI), pero se usaron mezclas de componentes diol (BDO-BDI-BDO y N-MDEA en relaciones de 50/50 a 100/0) para preparar poliuretanos que comprenden segmentos de uretano que tienen una longitud pluriforme. La biodegradabilidad de los poliuretanos resultantes se determinó en un método para la degradación in vitro como se describe en el Ejemplo 4. Los resultados se proporcionan en la figura 5.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Poliuretano biomédico que tiene la fórmula (A-B-C-B)n, en donde A denota un poliol que comprende un prepolímero que está basado al menos parcialmente en un copoliéster aleatorio, B denota una unidad estructural de diisocianato, C denota un componente diol y n denota el número de unidades recurrentes, en donde el segmento B-C-B es biorreabsorbible, en donde al menos uno de, preferiblemente las dos unidades estructurales de diisocianato (B) en B-C-B tienen una longitud diferente que el componente diol (C), y en donde el segmento B-C-B se basa en dos unidades diisocianato y comprende más de 14 átomos de carbono lineales en el esqueleto.

2. Poliuretano biomédico según la reivindicación 1, en el que el segmento B-C-B tiene una longitud de bloque multiforme.

3. Poliuretano biomédico según la reivindicación 1, en el que el segmento B-C-B comprende más de 16 átomos de carbono lineales en el esqueleto.

4. Poliuretano biomédico de acuerdo con la reivindicación 2, en el que menos del 95%, preferiblemente menos del 80%, más preferiblemente menos del 70%, lo más preferiblemente menos del 60% de los segmentos B-C-B tienen la misma longitud.

5. Poliuretano biomédico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que B se basa al menos parcialmente en un diisocianato de alquilo C4 a C11 lineal o ramificado, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en diisocianato de 1,4-butano (BDI), 1,5 -diisocianato de pentano (PDI), 1,6-hexil-diisocianato (HDI), 1,7-heptil-diisocianato (HpDI), 1,8-octil-diisocianato (ODI), 1,9-nonil-diisocianato (NDI), 1,10 -decil diisocianato (DDI), metilen bis (4-ciclohexilisocianato), 2,6-diisocianatohexanoato y sus ésteres (L-lisina diisocianato, LDI), 5-isocianato-1-(isocianometil)-1,3,3-trimetilciclohexano(isoforondiisocianato, IPDI) y combinaciones de los mismos.

6. Poliuretano biomédico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que C se basa al menos parcialmente en alquil dioles C4 a C11, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en glicol, dietilenglicol, 1,4-butanodiol (BDO), 1, 5-pentano diol (PDO), 1,6-hexil diol (HDO), 1,7-heptil diol (HpDO), 1,8-octil diol (ODO), 1,9-nonil diol (NDO), 1, 10-decildiol (DDO), N-metil dietanolamina (N-MDEA), ácido 2,2-bis (hidroximetil) propanoico, ácido tartártico, polietilenglicol, policaprolactona, polilactida y combinaciones de los mismos.

7. Poliuretano biomédico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que C se basa al menos parcialmente en una molécula que comprende tres o más grupos alcohol, preferiblemente un triol, más preferiblemente trietanol amina o glicerol, en una cantidad de 0.01 a 10% en moles.

8. Poliuretano biomédico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el copoliéster está basado en lactida, glicólido, carbonato de trimetileno y/o £-caprolactona.

9. Poliuretano biomédico según la reivindicación 8, en el que el copoliéster aleatorio se basa al menos parcialmente en 5 a 95, preferiblemente 40 a 60% en moles de lactida y 5 a 95, preferiblemente 40 a 60% en moles de £-caprolactona.

10. Poliuretano biomédico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en un método de tratamiento de heridas nasales, nervios, lesiones del menisco, piel y/o venas.

11. Dispositivo médico tal como una espuma o una lámina, que comprende el poliuretano biomédico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

12. Método para la preparación de un poliuretano biomédico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo dicho método la etapa de:

i. hacer reaccionar el poliol A con el diisocianato B para formar un poliol B-A-B terminado en isocianato, seguido de;

ii. determinar la cantidad de grupos isocianato [R-NCO], seguido de;

13. Método según la reivindicación 12, en el que la cantidad de los grupos isocianato [R-NCO] se monitorea durante la etapa iii), preferiblemente usando FT-IR.

14. Método según cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13, en el que el componente diol C comprende dos o más compuestos de diol diferentes que difieren en sus respectivas longitudes de modo que el segmento B-C-B en el poliuretano biomédico tiene una longitud multiforme.

15. Método según cualquiera de las reivindicaciones 12-14, que comprende además una etapa de formar un dispositivo médico tal como una espuma o una lámina de poliuretano biomédico.