ES2711118T3 - Material de relleno de un defecto óseo y método para su producción - Google Patents

Abstract

Un método para producir un material para rellenar un defecto óseo formado por una mezcla de partículas de fosfato de calcio y partículas de carbonato de calcio que libera silicio añadidas a un polímero biodegradable, que comprende las siguientes etapas: - fundir el polímero de PLLA calentándolo en una amasadora; - mezclar y amasar las partículas de fosfato de calcio y las partículas de carbonato de calcio en el polímero de PLLA en la amasadora, de modo que el polímero de PLLA es el 30 % en peso o más, el fosfato de calcio es el 40 % al 60 % en peso y el carbonato de calcio que libera silicio es el 10 % en peso o más - enfriar el producto amasado a temperatura ambiente para solidificarlo y producir un compuesto del carbonato de calcio que libera silicio, el fosfato de calcio y el polímero de PLLA; - disolver el compuesto usando un solvente para producir una solución de hilado; - electrohilar la solución de hilado para producir un material similar al algodón formado por fibras biodegradables, en el que la cantidad de fase amorfa del polímero de PLLA en la fibra biodegradable es del 75 % al 98 % en peso en el que las partículas de fosfato de calcio y las partículas de carbonato de calcio que liberan silicona: - ambas están dispersas casi homogéneamente en el polímero biodegradable, y - ambas tienen forma aproximadamente esférica, y - el diámetro promedio de las partículas de fosfato de calcio es de 3-4 μm, y - el diámetro promedio de las partículas de carbonato de calcio que libera silicio es de aproximadamente 1 μm.

Description

DESCRIPCION

Material de relleno de un defecto oseo y metodo para su produccion

Campo tecnico

La presente invencion se refiere a un metodo para producir un material para rellenar un defecto oseo que esta formado por fibras biodegradables en una estructura similar a la de un algodon.

Antecedentes en la tecnica

Recientemente, se han desarrollado materiales para rellenar un defecto oseo de un tipo que puede reconstruir el hueso de una parte defectuosa utilizando la capacidad de auto-regeneracion del hueso. El material de relleno oseo de este tipo para rellenar un defecto oseo promueve la osteogenesis por osteocitos al suministrar un factor de formacion de hueso mediante la implantacion de un material fibroso poroso que contiene material ceramico que funciona como factor de formacion de hueso.

El tipo de material mencionado anteriormente para rellenar un defecto oseo se produce al producir fibras mediante electrohilado u otro metodo a partir de una solucion de hilado que se produce al mezclar una solucion de un polfmero biodegradable, como el acido poli L-lactico (PLLA) o copolfmero de acido polilactico-acido poliglicolico (PLGA). Despues de que el material se implanta en un cuerpo, el polfmero de matriz de la fibra biodegradable funciona como un andamio para mantener el esqueleto tridimensional del material en una parte defectuosa. Y, a medida que el polfmero se absorbe y se descompone gradualmente al entrar en contacto con los fluidos biologicos, se exponen o liberan factores formadores de hueso, como el fosfato de calcio, y realizan las actividades biologicas de la formacion osea. A continuacion, una vez completada la formacion osea, el polfmero biodegradable desaparece al descomponerse y absorberse completamente en el cuerpo vivo.

Como material ceramico que se utiliza como factor de formacion de hueso, el fosfato de calcio bioabsorbible, como el fosfato p-tricalcico (p-TCP), se utiliza como material con biocompatibilidad y osteoconductividad. El mecanismo de las actividades biologicas del fosfato de calcio bioabsorbible no esta necesariamente claro. Sin embargo, se cree que en una porcion defectuosa del hueso, las celulas formadoras de hueso se adhieren bien a la superficie del fosfato de calcio y proliferan y se diferencian, convirtiendose asf en un andamio (andamio o sustrato) para la formacion de hueso. Se sabe que el carbonato de calcio tambien muestra la funcion de unir las celulas oseas y la proliferacion.

Si bien se sabe que un hueso se forma mediante una remodelacion causada por el acoplamiento de osteoclastos y osteoblastos, se confirma y se informa experimentalmente de que si se suministra una pequena cantidad de silicio junto con el calcio durante el proceso anterior, se estimula la proliferacion de osteoblastos, y se promueven la proliferacion y la diferenciacion. Segun el conocimiento y la comprension anteriores, se ha propuesto un material para rellenar un defecto oseo en el que un polfmero biodegradable que contiene parffculas de carbonato de calcio en fase vaterita liberadora de silicio (SiV) como nuevo tipo de material para rellenar un defecto oseo (bibliograffa de patentes 1). Despues de que se rellena un defecto oseo con el material y esta en contacto con los fluidos corporales, se libera gradualmente una pequena cantidad de silicio y estimula los osteoblastos a medida que se disuelve el carbonato de calcio, lo que promueve la proliferacion y la diferenciacion. Ademas, se suministran iones de calcio liberados por la descomposicion del carbonato de calcio a las proximidades de las celulas, por lo que la actividad de las celulas se activa y se realiza una alta bioactividad.

Referencias de la tecnica anterior

Bibliograffa de patentes

Bibliograffa de patentes 1: Patente japonesa n.° 5179124 (US2010119564)

Bibliograffa no de patentes

Bibliograffa no de patentes 1: Walsh et al. (p-TCP bone graft substitutes in a bilateral rabbit tibial defect model. Biomaterials 29 (2008) 266-271)

Bibliograffa no de patentes 2: Obata et al. Electrospun microfiber meshes of silicon-doped vaterite/poly(lactic acid) hybrid for guided bone regeneration. Acta Biometatialla 6 (2010) 1248-1257.

Bibliograffa no de patentes 3: Fujiwara et al. Guided bone regeneration membrane made of polycaprolactone/calcium carbonate composite nano-fibers. Biomaterials 26 (2005) 4139-4147).

Bibliograffa no de patentes 4: Hench LL. Polak JM: Third-generation biomedical materials. Science 2002, 295: 1014­ 1017]. El documento US2012315319 describe un material de regeneracion osea con fibras electrohiladas preparadas a partir de un compuesto de poli (acido lactico) y carbonato de calcio que libera silicio.

Sumario de la invencion

Problema a resolver por la invencion

La reconstruccion de un hueso perdido utilizando la capacidad de auto-regeneracion del hueso es un metodo excelente mediante el cual se puede lograr una reparacion osea permanente. Sin embargo, la auto-regeneracion de un hueso necesita un largo penodo de tiempo de al menos tres a seis meses despues de que se haya implantado un material. Por lo tanto, el material para rellenar un defecto oseo utilizado para dicho metodo debe iniciar una actividad de regeneracion osea tan pronto como sea posible despues de su implantacion, y tambien continuar la actividad de promover la formacion osea permaneciendo en la parte del defecto hasta que se logre una formacion de hueso suficiente. Sin embargo, hasta ahora, no se ha obtenido ningun material para rellenar un defecto oseo que satisfaga estos requisitos contradictorios.

Medios para resolver el problema

El alcance de la invencion esta definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripcion a metodos de tratamiento se refiere a las composiciones para su uso en un metodo para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

El material para rellenar un defecto oseo es un material para rellenar un defecto oseo que incluye fibras biodegradables producidas por electrohilado en una estructura similar al algodon, y las fibras biodegradables contienen partfculas de fosfato de calcio en una cantidad del 40 % al 60 % en peso, preferiblemente del 40 % en peso, partfculas de carbonato de calcio en una cantidad del 10 % en peso o mas, preferiblemente del 30 % en peso, y preferiblemente un polfmero de acido poli-L-lactico en una cantidad del 30 % en peso o mas, preferiblemente del 30 % en peso o todo el resto. Ademas, la cantidad de una fase amorfa del polfmero de acido poli-L-lactico es del 75 % al 98 %, preferiblemente del 85 % al 95 %, mas preferiblemente del 88 % al 92 %.

Debido a que el contenido de polfmero de las fibras biodegradables utilizadas para el material para rellenar un defecto oseo es tan pequeno como sea posible en la medida en que las fibras puedan hilarse mediante electrohilado, la exposicion de partfculas de fosfato de calcio y de carbonato de calcio en la superficie de una fibra es grande y el area que contacta directamente con los fluidos corporales es grande. Como resultado, se logra una alta actividad biologica de las partfculas de fosfato de calcio y carbonato de calcio.

El carbonato de calcio contenido en el material para rellenar un defecto oseo es preferiblemente un carbonato de calcio que libera silicio de una fase de vaterita. Debido a que el carbonato de calcio que libera silicio tiene una tasa de disolucion rapida, los iones de calcio se liberan pronto despues de ser implantados y crean un ambiente rico en calcio. Por otro lado, las especies de silicio dopadas en el carbonato de calcio se liberan gradualmente y estimulan la proliferacion de osteoblastos y promueven la formacion de hueso.

El material para rellenar un defecto oseo induce la generacion de apatita de tipo osea en la superficie de una fibra al liberar una cantidad rica de iones de calcio del carbonato de calcio. El acido polilactico, que es un polfmero de matriz de la fibra, tiene muchos grupos carboxilo, y el acido polilactico se hidroliza por contacto con los fluidos biologicos, formando asf un grupo carboxilo que induce la nucleacion de la apatita de tipo osea.

Como carbonato de calcio del material para rellenar un defecto oseo, se usa preferiblemente carbonato de calcio de fase vaterita. En general, segun la diferencia de estructura cristalina, el carbonato de calcio se clasifica en tres tipos: una fase de calcita, una fase de aragonita y una fase de vaterita. El carbonato de calcio de una fase de vaterita tiene la mayor solubilidad en el fluido biologico de un cuerpo humano. Por lo tanto, el PLA que contiene carbonato de calcio en fase de vaterita tiene una gran capacidad de formacion de apatita de tipo osea.

El fosfato de calcio bioabsorbible utilizado para el material para rellenar un defecto oseo se bioabsorbe lentamente con el tiempo despues de que se implante en un defecto y se reemplace el hueso. Debido a que el material para rellenar un defecto oseo contiene el 40 % o mas de fosfato de calcio bioabsorbible, la formacion de hueso por absorcion y reemplazo se realiza de manera efectiva.

El polfmero biodegradable utilizado para el material para rellenar un defecto oseo permanece en una porcion del defecto mientras mantiene una estructura de esqueleto hasta que el fosfato de calcio se absorbe y se reemplaza el hueso, y funciona como un andamio donde las celulas oseas realizan su actividad durante la formacion del hueso. Debido a que el PLLA no se hidroliza facilmente, la preocupacion de que el PLLA desaparezca inmediatamente despues de la implantacion al descomponerse y absorberse al entrar en contacto con el fluido corporal es pequena. El diametro exterior de las fibras biodegradables del material para rellenar un defecto oseo es preferiblemente de 10 a 50 pm, mas preferiblemente de 30 a 50 pm.

Un metodo para producir un material para rellenar un defecto oseo incluye las etapas de: proporcionar una mezcla de partfculas de fosfato de calcio y partfculas de SiV en una solucion de polfmero fundido en una amasadora, de modo que la relacion en peso de los tres componentes sea del 40 % al 60 % en peso de fosfato de calcio, del 10 % en peso o mas de carbonato de calcio que libera silicio, y el resto es del 30 % en peso o mas de acido poli L-lactico; amasar los componentes en ese estado; enfriar y solidificar la mezcla amasada para producir una estructura compuesta en la que el peso molecular del poffmero es de 200.000 a 250.000 y la cantidad de fase amorfa del poffmero es del 75 % o mas, preferiblemente del 85 % o mas; producir una solucion de hilado disolviendo el compuesto usando un disolvente; producir fibras biodegradables haciendo girar la solucion de hilado utilizando un metodo de electrohilado; y producir el material para rellenar un defecto oseo en una estructura similar a la del algodon al recibir las fibras biodegradables en un colector lleno de etanol y acumular las fibras biodegradables en el. El metodo para producir el material para rellenar un defecto oseo incluye las etapas de amasar una solucion que contiene parffculas de carbonato de calcio que libera silicio, parffculas de fosfato de calcio y poli (acido lactico) fundido en cantidades predeterminadas respectivamente durante un tiempo predeterminado a una temperatura predeterminada en un amasador utilizando el amasador; y durante este proceso, se une (enlace amino) la porcion del grupo amino del siloxano contenido en las parffculas de carbonato de calcio que liberan silicio y un grupo carboxi en un extremo de la estructura del poli (acido lactico). Al utilizar este proceso, la estructura ordenada de acido polilactico contenida en la solucion de hilado se altera y la proporcion de una fase amorfa del acido polilactico aumenta, y aumenta la solubilidad. Como resultado, el material para rellenar un defecto oseo producido por el metodo de electrohilado mediante el uso de la solucion de hilado asf producida tiene una mayor capacidad de absorcion en un cuerpo vivo. La cantidad de fase amorfa en el poli (acido lactico) del material para rellenar el defecto oseo de la presente invencion es preferiblemente del 75 % al 98 %, mas preferiblemente del 85 % al 95 %, aun mas preferiblemente del 88 % al 98 %.

En el material para rellenar un defecto oseo, se dispersan casi homogeneamente parffculas TCP aproximadamente esfericas (el diametro promedio de las parffculas es de 3 a 4 pm) y parffculas de SiV aproximadamente esfericas (el diametro promedio de las parffculas es de aproximadamente 1 pm) en un poffmero de matriz en la fibra compuesta que tiene un diametro de aproximadamente 10 a 50 pm producida por electrohilado. Preferiblemente, tanto las parffculas de TCP como las de SiV se dispersan casi homogeneamente en el poffmero de matriz sin estar distribuidas de manera desigual en una porcion espedfica. Como resultado, las parffculas diminutas de TCP y las parffculas de SiV se dispersan de forma homogenea ampliamente cerca de la superficie de una fibra y en las proximidades del centro de la fibra. Debido a eso, despues de que el material se haya llenado de un defecto oseo, a medida que avanza la absorcion biologica del poffmero, la reabsorcion osea de las parffculas de TCP y la liberacion de silicio del SiV se produce de manera uniforme en la parte del defecto oseo durante un peffodo de tiempo relativamente largo.

Breve descripcion de los dibujos

[Fig. 1] La Fig. 1 muestra una fotograffa de vista general del material para rellenar un defecto oseo en una realizacion.

[Fig. 2] La Fig. 2 es una fotograffa de SEM que muestra una superficie de una fibra de un material para rellenar un defecto oseo en una realizacion.

[Fig. 3] La Fig. 3 es una fotograffa de SEM que muestra una seccion transversal de la fibra de un material para rellenar un defecto oseo en una realizacion.

[Fig. 4] La Fig. 4 es una fotograffa de SEM que muestra un estado de las fibras enredadas entre sf formando una estructura similar al algodon de un material para rellenar un defecto oseo en una realizacion.

[Fig. 5] La Fig. 5 muestra un metodo para utilizar el material para rellenar un defecto oseo en una estructura similar al algodon en una realizacion en la que el material se implanta en las proximidades de un dispositivo de implante para fijar la columna vertebral de un cuerpo humano.

[Fig. 6] La Fig. 6 muestra un metodo para usar un material para rellenar un defecto oseo en el que el material se envuelve con una estructura similar al algodon en una realizacion.

[Fig. 7] La Fig. 7 es una fotograffa de SEM de parffculas p-TCP usadas para el material para rellenar un defecto oseo en una realizacion de la presente invencion.

[Fig. 8] La Fig. 8 es una fotograffa de SEM del carbonato de calcio que libera silicio (SiV) utilizado para el material para rellenar un defecto oseo en una realizacion de la presente invencion.

[Fig. 9] La Fig. 9 es una estructura imaginaria del carbonato de calcio que libera silicio usado para el material para rellenar un defecto oseo en una realizacion de la presente invencion.

[Fig. 10] La Fig. 10 es un grafico que muestra las caracteffsticas de liberacion de Si y Ca cuando el carbonato de calcio que libera silicio se sumerge en una solucion de tampon tris.

[Fig. 11] La Fig. 11 (A) es una imagen de rayos X que muestra un estado inmediatamente despues de que el material para rellenar un defecto oseo de la estructura similar al algodon de una realizacion se implanta en la columna vertebral de un conejo. El lado derecho de la columna vertebral muestra un estado en el que el algodon se implanto solo, y el lado izquierdo de la columna vertebral muestra un estado en el que el algodon se implanto mezclado con un hueso autologo. La Fig. 11 (B) es una imagen de TC despues de pasadas doce semanas del estado que se muestra en la Fig. 11 (A). El lado izquierdo de la columna vertebral muestra un estado en el que el algodon se implanto solo, y el lado derecho de la columna vertebral muestra un estado donde el algodon se mezclo con un hueso autologo.

[Fig. 12] Las Figs. 12 (A) y 12 (B) son imagenes de cortes de tinte que muestran un estado pasadas doce semanas despues de que un material para rellenar un defecto oseo en una realizacion se haya implantado en el femur de un conejo junto con aspirado osea (Aspirado de medula osea).

[Fig. 13] Las Figs. 13 (A), 13 (B) y 13 (C) son imagenes de cortes de tinte que muestran un estado pasadas doce semanas despues de que un material para rellenar un defecto oseo en una realizacion se haya implantado en la columna vertebral de un conejo junto con aspirado osea (Aspirado de medula osea).

[Fig. 14] Las Figs. 14 (1)-(5) son fotograffas que muestran un cambio de aspecto debido al lapso de 1 a 14 dfas despues de que las muestras [1] a [5] hayan sido sumergidas en soluciones de hidroxido, respectivamente.

[Fig. 15] La Fig. 15 es una grafica que muestra un cambio de un peso molecular de PLLA debido a un lapso de 1 a 14 dfas despues de que las muestras [1] a [4] hayan sido sumergidas en soluciones de hidroxido de sodio. Dependiendo del contenido de acido polilactico y del contenido de SiV, se observo una diferencia de peso molecular antes de la inmersion. El resultado fue que el peso molecular disminuyo en gran medida inmediatamente despues de sumergir las muestras y, posteriormente, el peso molecular disminuyo gradualmente.

[Fig. 16] La Fig. 16 es una grafica que muestra un cambio de un peso seco del material similar al algodon debido al lapso de 1 a 14 dfas despues de que las muestras [1] a [5] se hayan sumergido en soluciones de hidroxido de sodio. En las muestras despues de la inmersion, como tendencia, cuanto menor era el peso molecular de PLLA, mayor era la disminucion del peso.

[Fig. 17] Las Figs. 17 (1) y (2) muestran los resultados de la medicion por DSC que midio la cristalinidad de las muestras [1] a [5].

[Fig. 18] Las Figs. 18 (1) y (2) muestran los resultados de la medicion por DSC para otra muestra [2]' (70SiV-30PLLA), [3]' (30SiV-40TCP-30PLLA) y [4]' (10SiV-60TCP-30PLLA) que se produjeron por el mismo metodo que el de las muestras de la Fig. 17.

[Fig. 19] La Fig. 19 muestra una disminucion del peso molecular del PLLA en caso de que un material para rellenar un defecto oseo en una realizacion se haya sometido a un tratamiento de esterilizacion al ser irradiado con 35 kGy de rayos y.

Descripcion de las realizaciones

A continuacion, se describiran en detalle realizaciones de la presente invencion con referencia a los dibujos.

Polfmero biodegradable

Como polfmero biodegradable de un material para rellenar un defecto oseo, se puede usar preferiblemente acido poli L-lactico (en lo sucesivo denominado acido poli L-lactico o PLLA). Aunque el PLLA es bioabsorbible, el PLLA es mas diffcil de hidrolizar en comparacion con el PLGA. Por lo tanto, la fibra biodegradable formada de PLLA como polfmero de matriz no se descompone facilmente cuando se pone en contacto con los fluidos corporales en una parte defectuosa, y la fibra biodegradable permanece durante un largo penodo de tiempo sin desaparecer, por lo que se puede mantener el esqueleto del material.

Por otro lado, para que los factores de crecimiento oseo contenidos en el polfmero de la matriz, como el fosfato de calcio y el carbonato de calcio, realicen actividades biologicas, estas partfculas finas deben ponerse en contacto con los fluidos corporales. Si el polfmero de matriz no se disuelve facilmente en los fluidos corporales humanos, el polfmero de matriz puede evitar que los factores formadores de hueso produzcan un efecto osteogenico suficiente. Debido a que el PLGA se descompone y absorbe facilmente al entrar en contacto con fluidos, el PLGA previene menos que los factores de formacion osea contenidos en los mismos entren en contacto directo con los fluidos biologicos. Sin embargo, debido a que la velocidad de descomposicion/absorcion de PLGA es rapida, el esqueleto del material no se puede mantener durante un largo penodo de tiempo para hacer un andamio para la formacion de hueso. Debido a que la velocidad de descomposicion del PLLA cuando entra en contacto con fluidos biologicos es considerablemente lenta, el PLLA permanece en el cuerpo durante un largo penodo de tiempo despues de ser implantado en el cuerpo.

Por lo tanto, el problema de que el PLLA desaparezca antes de que se complete la formacion de hueso suficiente es menor. Por el contrario, debido a que el PLLA no se descompone ni se absorbe facilmente, existe la posibilidad de que el PLLA evite que los factores formadores de hueso contenidos en el se expongan a los fluidos biologicos o se eluyan afuera. Ademas, incluso despues de que se complete la formacion osea, no es deseable para la salud del cuerpo humano que el PLLA permanezca en el cuerpo durante un largo penodo de tiempo sin desaparecer.

Si un PLA fundido se mezcla con carbonato de calcio que libera silicio (SiV) amasando con la amasadora, el peso molecular del PLA disminuye. Durante ese proceso de amasado con calor, se produce una reaccion parcial de modo que se produce una union (un enlace amida) entre una porcion del grupo amino del siloxano y un grupo carboxi en un extremo de una estructura del acido polilactico (Wakita et al., Dental Materials Journal 20l1; 30 (2): 232-238). Debido a esto, la estructura ordenada del acido polilactico se altera y la proporcion de fase amorfa del acido polilactico aumenta, lo que provoca un aumento de la solubilidad y una rapida absorcion en un cuerpo vivo. Sin embargo, para formar un hueso, es deseable que el material en sf no se absorba y no desaparezca durante al menos tres a seis meses para asegurar el lugar de actividad de las celulas. Debido a que el p-TCP no tiene una porcion de acido silfcico que se acople a un grupo amino como el de SiV, el amasado con calor no causa facilmente un cambio en el PLA y, por lo tanto, no es probable que la capacidad de absorcion del PLA aumente rapidamente. Los inventores de la presente invencion han descubierto que, al mezclar una cantidad sustancial de fosfato de calcio que no tiene una porcion de acido silfcico acoplada al grupo amino con un compuesto de SiV y PLLA, la bioabsorcion del material compuesto se vuelve mas lenta que la del compuesto de SiV y PLLA. Por lo tanto, es posible controlar la capacidad de absorcion del material compuesto de manera que el material compuesto no desaparezca antes de que se forme un hueso en el.

Se piensa que, aparte de una relacion de mezcla de carbonato de calcio y fosfato de calcio en el momento del amasado, la proporcion de la fase amorfa de acido poli L-lactico en el material para rellenar un defecto oseo esta muy influenciada por una cantidad de acido poli L-lactico contenida en una fibra. En la realizacion que se muestra en la Fig. 17, en una muestra [1] que contiene del 70 % en peso de acido poli L-lactico al 30 % en peso de carbonato de calcio que libera silicio, la cristalinidad del acido poli L-lactico es del 21,8 %. Por otra parte, en una muestra [1] que contiene del 30 % en peso de acido poli L-lactico al 70 % en peso de carbonato de calcio que libera silicio, la cristalinidad del acido poli L-lactico se reduce considerablemente al 7,5 %.

Fosfato de calcio

El fosfato de calcio utilizado para el material para rellenar un defecto oseo puede incluir fosfato de calcio bioabsorbible, como hidrogenofosfato de calcio, fosfato de octacalcio, fosfato de tetracalcio, fosfato tricalcico y apatita que contiene acido carbonico. El fosfato p-tricalcico es especialmente adecuado como material para hacer un andamio para la proliferacion y diferenciacion de las celulas de un sistema de osteoblastos. Su aspecto es similar a la del polvo. El diametro promedio de las partfculas que constituyen el polvo es de 3-4 pm. En consideracion del hecho de que el diametro exterior de una fibra que constituye un material de relleno de la presente invencion es de 10 a 50 pm, es preferible un diametro de partfcula de 6 pm o menos. El diametro promedio de las partfculas de carbonato de calcio que libera silicio es de aproximadamente 1 pm.

Carbonato de calcio que libera silicio (SiV)

El SiV utilizado para el material para rellenar un defecto oseo es un compuesto de siloxano y carbonato de calcio, su aspecto es similar al polvo, y el diametro de las partfculas que constituyen el polvo es de aproximadamente 1 pm. La Fig. 9 muestra una estructura imaginaria de SiV. La Fig. 8 es una fotograffa mediante un microscopio electronico de barrido (SEM). El metodo de produccion de SiV se describe en detalle en la publicacion de patente japonesa sin examinar n.° 2008-100878 (Carbonato de calcio por elucion de silicio y metodo de produccion de la misma). El contenido de silicio en SiV es del 2 % al 4 % en peso, preferiblemente del 2 % al 3 % en peso. Si el contenido de silicio excede el 4 % en peso, el SiV no se vuelve esferico, sino que se convierte en una forma indeterminada, lo que puede causar una dispersion desigual de las partfculas en el PLLA, y por tanto no es deseable.

Si el SiV se implanta en una parte defectuosa y se pone en contacto con los fluidos corporales, el carbonato de calcio en fase de vaterita se hidroliza y los iones de calcio se liberan en un corto penodo de tiempo. El silicio se libera gradualmente. En la Solicitud de Patente Japonesa n.° 2011-021790 presentada antes de la presente solicitud, los inventores de la presente invencion desvelaron caractensticas de liberacion de iones de calcio y especies de silicio en carbonato de calcio que libera silicio. Se calentaron PLLA en una cantidad de 42 g y 18 g de 2SiV (carbonato de calcio en fase de vaterita que contiene el 2 % en peso de Si) a 200 °C durante 45 minutos usando una amasadora de calentamiento para obtener un material compuesto que contiene el 30 % en peso de 2SiV. Se preparo una solucion de hilado mezclando 9,3 g de CHCh con 1 g del compuesto. Al utilizar esta solucion de hilado, se produjo un material similar al algodon mediante un metodo de electrohilado. El material similar al algodon obtenido se sumergio en una solucion tampon tris y se dejo reposar en una incubadora mantenida a 37 °C, y a continuacion, despues de haber estado sumergida durante un penodo predeterminado, la solucion se sometio a separacion solido-lfquido. Posteriormente, la concentracion de Si y Ca en el lfquido se midio con un analisis espectrografico acoplado por plasma de induccion (ICP). La Fig. 10 es la Fig. 6 de la Solicitud de Patente Japonesa n.° 2011-021790 y muestra las caractensticas de liberacion cuando se sumergen Si y Ca en una solucion tampon tris. La Fig. 10 muestra una situacion en la que, despues de haber estado sumergida en la solucion de tampon tris, se libera una gran cantidad de calcio en un dfa y, posteriormente, se libera gradualmente una cantidad muy pequena de silicio con el transcurso del tiempo.

Produccion de un material para rellenar un defecto oseo

La mezcla de partfculas de fosfato de calcio y partfculas de carbonato de calcio se anade a un polfmero fundido biodegradable que se produjo al calentar el polfmero a alta temperatura en una amasadora, y a continuacion se mezcla y se amasa en ella, y a continuacion se enfna a temperatura ambiente para solidificarla. A continuacion, se produce una estructura compuesta de carbonato de calcio que libera silicio, fosfato de calcio y polfmero biodegradable. La relacion de peso de los tres componentes se realiza de manera tal que el PLLA es el 30 % en peso o mas, el fosfato de calcio es el 40 % al 60 % en peso, y el carbonato de calcio que libera silicio es el 10 % en peso o mas. Mas preferiblemente, el PLLA es el 30 % en peso, el fosfato de calcio es el 40 % en peso y el carbonato de calcio que libera silicio es el 30 % en peso.

A continuacion, se produce una solucion de hilado disolviendo el material compuesto por cloroformo. La solucion de hilado se hila utilizando un metodo de electrohilado bajo cierto metodo/condicion para producir un material similar al algodon formado por fibras biodegradables. Un contenedor colector se llena con un lfquido de etanol de modo que el lfquido recibe las fibras electrohiladas y las fibras electrohiladas se acumulan en el contenedor colector. El lfquido de etanol llenado en el contenedor del colector elimina el cloroformo que queda en la superficie de las fibras. Como resultado, es posible evitar que las fibras depositadas en la placa colectora se adhieran entre sf, formando asf un material similar al algodon que tiene una sensacion de luz suave con baja densidad aparente.

Para promover la formacion osea, es deseable que el contenido de partfculas inorganicas (SiV, p-TCP) contenidas en el compuesto sea alto, porque las actividades biologicas aumentan. Sin embargo, si las partfculas inorganicas aumentan mas alla de cierto lfmite, resulta diffcil amasar las partfculas con polfmero. En un experimento realizado por los inventores de la presente invencion, el amasado no se pudo realizar con el 80 % en peso de todas las partfculas inorganicas y el 20 % en peso de PLLA. En el material para rellenar un defecto oseo de la presente invencion, es preferible que el contenido de PLLA sea del 30 % en peso o mas y del 40 % en peso o menos, y el resto este constituido por partfculas ceramicas inorganicas formadoras de hueso (SiV, fosfato de calcio).

La solucion de hilado del electrohilado de la presente invencion se produce a traves de las siguientes dos etapas. En la primera etapa, una solucion producida mezclando partfculas inorganicas con un polfmero fundido a alta temperatura se amasa en una amasadora a una cierta temperatura durante un tiempo determinado, y se enfna y solidifica para producir un compuesto. En la siguiente etapa, el compuesto producido se disuelve con cloroformo para producir la solucion de hilado.

Debido a que el PLLA tiene una disposicion molecular altamente ordenada, es diffcil hidrolizar incluso si se pone en contacto con un fluido corporal. Para producir una solucion de hilado, se amasa una masa fundida de PLLA utilizando un amasador. En el proceso de mezcla (amasar mientras se aplica calor), reacciona parcialmente con partfculas de SiV, de modo que se produce un enlace (un enlace amida) entre una porcion de grupo amino de siloxano contenida en SiV y un grupo carboxi en un extremo del acido polilactico (Wakita et al., Dental Materials Journal 2011; 30 (2): 232-238). En consecuencia, la disposicion ordenada del acido polilactico se altera. Como resultado, la proporcion de una fase amorfa del acido polilactico aumenta, y la solubilidad del material aumenta. Por el contrario, si el material inorganico agregado a PLLA no forma enlaces amida con el acido polilactico, no aumenta la proporcion de una fase amorfa en el PLLA. Por lo tanto, la solubilidad no se eleva rapidamente.

En el material para rellenar un defecto oseo, ya que el amasado se realiza con una proporcion de mezcla del 40 % al 50 % en peso de fosfato de calcio, el 10 % en peso o mas de carbonato de calcio que libera silicio y el resto del 30 % en peso o mas de PLLA, se controla adecuadamente una proporcion amorfa en las fibras biodegradables. Como resultado, la solubilidad del polfmero de matriz de PLLA a los fluidos corporales se controla de manera apropiada. En una realizacion mostrada en la Fig. 17, la cristalinidad de una muestra [2] que se preparo anadiendo el 30 % en peso de PLLA al 70 % en peso de SiV es del 8 % o menos. En la muestra [3] (30SiV-40TCP-30PLLA) y la muestra [4] (10SiV-60TCP-30PLLA) que se preparo reduciendo una cierta cantidad de SiV y anadiendo una cierta cantidad de TCP y reduciendo la correspondiente cantidad de SiV, la cristalinidad de PLLA llego a ser del 8 % al 15 %.

El diametro exterior de las fibras biodegradables del material para rellenar un defecto oseo producido mediante el uso de electrohilado es preferiblemente de 10 a 50 pm, mas preferiblemente de 30 a 50 pm. En el hilado por electrohilado, el diametro exterior de una fibra generalmente tiende a ser de varios pm o menos. En comparacion con esto, la fibra biodegradable del material para rellenar un defecto oseo es gruesa. Al hacer que el diametro exterior de una fibra sea de 10 pm o mas, es posible crear un espacio (separacion) entre las fibras que es necesario para que las celulas entren en el interior del cuerpo poroso similar al algodon de la presente invencion. Es diffcil hacer que el diametro exterior de una fibra hilada utilizando electrohilado sea de 50 pm o mas.

Como se muestra en la Fig. 3, innumerables poros ultrafinos se forman en la superficie de una fibra de las fibras biodegradables del material para rellenar un defecto oseo. En el hilado por electrohilado, los poros ultrafinos se forman en una superficie de una fibra durante el proceso en que se evapora una solucion de hilado emitida en forma de fibra desde una boquilla. En el material para rellenar un defecto oseo, se supone que los poros ultrafinos formados en fibras biodegradables aumentan en gran medida el area de contacto entre las partfculas ceramicas contenidas (factores de formacion osea) y el fluido corporal.

Tratamiento de esterilizacion

Despues de que se haya formado el material para rellenar un defecto oseo similar al algodon por electrohilado, el material se divide en un tamano y peso deseados (para la realizacion 2 g) usando un par de pinzas y similares, se empaqueta con un paquete de aluminio, y se somete a tratamiento de esterilizacion. Las formas de realizacion de los metodos de esterilizacion incluyen la esterilizacion por radiacion (rayos y, rayos de electrones), la esterilizacion con gas de etileno por oxidacion y la esterilizacion por vapor a alta presion. En la presente invencion, se usa adecuadamente la esterilizacion por radiacion con rayos ^y. En el caso de que la esterilizacion por radiacion con rayos de 25 kGy a 35 kGy se aplique a una muestra de PLL^a con un peso molecular de 200.000 a 250.000, el peso molecular disminuye a 70.000 a 120.000. La Fig. 19 muestra los datos resultantes del peso molecular reducido de PLLA en caso de que los rayos ^y con una dosis de 35 kGy se irradien a un material para rellenar un defecto oseo con una composicion de 40 TCP (30 % en peso de SiV, 40 % en peso de TCP, y 30 % en peso de PLLA) en una realizacion de la presente invencion.

Realizacion

Las muestras en la realizacion de la presente invencion se produjeron utilizando los materiales que se muestran a continuacion.

• Carbonato calcico que libera silicio (SiV): carbonato calcico en fase vaterita con un contenido de Si del 2,9 % en peso que se preparo utilizando hidroxido de calcio (producto qmmico de grado especial, con una pureza del 96 % o mas, producido por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), metanol (producto qmmico de grado especial, una pureza del 99,8% o mas, producido por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), Y-aminopropiltrietoxisilano (SILQUEST A-1100, una pureza del 98,5% o mas, producido por Momentive Performance Materials Japan Limited Liability Company) y gas dioxido de carbono (gas dioxido de carbono licuado de alta pureza, una pureza del 99,9 %, producido por Taiyo Chemical Industry Co., Ltd.). Los detalles de un metodo para producirlo se describen en la Publicacion de patente japonesa sin examinar n.° 2008-100878 (Carbonato de calcio que libera silicio y su metodo de produccion). La Fig. 9 muestra una grafica de pronostico estructural de SiV, y la Fig. 8 muestra una fotograffa de SEM de SiV.

• Se utilizo (fosfato p-tricalcico (Ca³(PO⁴)²): p-TCP-100 producido por Taiyo Chemical Industry Co., Ltd. En el producto usado (un producto triturado de p-TCP), un tamano de partfcula de 1,7 mm o menos en un producto original se trituro aproximadamente a 4 pm.

• PLLA: PURAC producido por Biochem Co., Ltd., PURASORB PL24 Poli (L-lactida), se utilizo un peso molecular de 200.000 a 300.000.

1. Produccion de un compuesto.

Las partfculas de SiV y las partfculas de p-TCP se anadieron a un polfmero fundido producido mediante la fusion de PLLA a 180 °C en una amasadora, y a continuacion se amasaron en la amasadora durante 12 minutos, y posteriormente, se enfriaron y solidificaron para producir un compuesto de 30SiV, 40p-TCP, y 30PLLA.

2. Produccion de un material similar al algodon

Se preparo una solucion de hilado disolviendo el compuesto anterior en forma de cloroformo, y a continuacion se produjo un material similar al algodon formado por fibras biodegradables haciendo girar la solucion de hilado mediante electrohilado.

1) Metodo de electrohilado

La solucion de hilado de una concentracion al 10% para electrohilado se preparo disolviendo el compuesto con cloroformo.

El espesor de una aguja se ajusto a 18 G, la tension se ajusto a 25 kV y la velocidad de descarga de la solucion de hilado de la boquilla se ajusto a 15 ml/hora. La distancia de vuelo desde la boquilla al colector se establecio en 25 cm. El contenedor del colector se lleno con etanol lfquido y se configuro para recibir la fibra electrohilada para que la fibra se deposite en el mismo. Como resultado del llenado del lfquido de etanol en el colector, se puede evitar que las fibras depositadas se adhieran entre sf de modo que sea posible formar un material similar al algodon con baja densidad aparente.

2) La configuracion de una fibra hilada por la electrohilado se muestra en la Fig. 2. El diametro de la fibra biodegradable hilada fue de aproximadamente 50 pm.

La Fig. 3 muestra un estado en el que las partfculas p-TCP (el diametro promedio de las partfculas es de aproximadamente 3 a 4 pm) y las partfculas de SiV (el diametro promedio de las partfculas es de aproximadamente 1 pm) se dispersan casi homogeneamente en el polfmero de matriz de PLLA con la fibra que tiene una diametro de 50 pm.

3. Caractensticas de un material similar al algodon

La Fig. 4 muestra una fotograffa de SEM que muestra un material similar al algodon en una realizacion de un material para rellenar un defecto oseo. Las fibras se enredan entre sf en direcciones tridimensionales para formar una estructura similar al algodon. Esas fibras no estan adheridas entre sf en direccion longitudinal y forman una estructura de algodon tridimensional floculante. La distancia entre las fibras vecinas que constituyen el algodon es de aproximadamente 50 a 200 pm. La distancia promedio es de aproximadamente 50 pm.

La densidad aparente, la relacion de compresion y la relacion de recuperacion de la compresion de una muestra del material similar al algodon de la realizacion se midieron de acuerdo con la norma JIS L 1927. El resultado de la medicion fue que la densidad aparente fue de 0,01489 g/cm3, la relacion de compresion fue del 52,61 %, y la tasa de recuperacion de la compresion fue del 31,10 %.

4. Solubilidad del acido poli L-lactico contenido en las fibras del material similar al algodon

51 el material para rellenar un defecto oseo se implanta en un cuerpo, el polfmero acido poli L-lactico que constituye la fibra se disuelve y se absorbe biologicamente. La velocidad difiere dependiendo de la diferencia del contenido de acido poli L-lactico contenido en las fibras, la cantidad de una fase amorfa, y similares. Por lo tanto, se preparo una pluralidad de muestras en la realizacion de la presente invencion, y la cristalinidad de la pluralidad de muestras se midio mediante DSC. Ademas, las multiples muestras se sumergieron en una solucion de hidroxido de sodio. La evaluacion y el analisis se realizaron observando un cambio de aspecto y una disminucion del peso molecular y un peso seco.

1) Metodo de realizacion de un experimento.

Como muestras de experimentos, se produjeron [1] 30SiV-7OPLLA, (que no forma parte de la invencion), [2] 70SiV-30PLLA, (que no forma parte de la invencion), [3] 30SiV-40TCP-30PLLA, [4] 10SiV-60TCP-30PLLA, y [5] 50SiV-50PLLA, (que no forman parte de la invencion), cada una con una relacion en peso de composicion diferente. El metodo de preparacion siguio el metodo descrito en los parrafos [0038] a [0040]. La cristalinidad de las muestras del experimento [1] a [5] se midio mediante DSC. Los resultados de la medicion se muestran en las Figs. 17 (1) y 17 (2). Las muestras del experimento [1] a [5] se sumergieron en una solucion acuosa de hidroxido de sodio de 5 mmol/l, se dejaron reposar a temperatura ambiente y se agitaron volcando el recipiente por la manana y por la noche. Se observo el cambio de aspecto y peso molecular (observacion SEM) en cada una de las muestras del experimento [1] a [5] en la solucion acuosa de hidroxido de sodio en el momento despues de transcurrido un dfa, tres dfas, siete dfas y catorce dfas. Los resultados son visibles en las Figs. 14 (1) a 14 (5) y la Fig. 15. Ademas, las muestras del experimento [1] a [4] se sumergieron en una solucion acuosa de hidroxido de sodio de 5 mmol/l, y el material similar al algodon se extrajo de la solucion acuosa de hidroxido de sodio en el momento de la inmersion, despues de un dfa, tres dfas, siete dfas y catorce dfas para observar el cambio de peso molecular y peso seco para cada muestra. Los resultados se muestran en la Fig. 16.

2) Resultado del experimento

Cristalinidad

En el resultado de la medicion de DSC que se muestra en la Fig. 17, la cristalinidad de la materia prima de PLLA al principio fue del 74,7 %. La cristalinidad de PLLA en las fibras hiladas por electrohilado despues de sufrir el amasado termico disminuyo enormemente al 21,8 % o menos. Se observo que la cristalinidad de PLLA en las fibras hiladas en las muestras ([1] y [5]) con un gran contenido de PLLA fue mayor que en las muestras ([2], [3] y [4]) con un pequeno contenido de PLLA. A partir de la comparacion de las tres muestras ([3], [4] y [5]), cada una con un contenido de PLLA del 30 % en peso contenido en las fibras hiladas, se observo que la cristalinidad en la muestra que contiene TCP y SiV fue mayor que la cristalinidad en la muestra que no contiene TCP. La Fig. 18 muestra los resultados de la medicion por DSC de otras muestras [2]', [3]', y [4]' que se prepararon con la misma composicion y metodo que las muestras [2], [3] y [4] respectivamente. Se reconocen los errores de medicion del experimento para los datos de la cristalinidad mostrados en la Fig. 17. Teniendo en cuenta la expectativa de que el valor de medicion por DSC de la cristalinidad de una muestra tiene un error de medicion del experimento de ± 5% al 10%, se piensa que la cristalinidad de cada una de las muestras [2], [3] y [4] es de aproximadamente el 75 % al 98 %, mas precisamente dentro de un intervalo de aproximadamente el 85 % al 95 %.

Cambio de un peso molecular

Como se muestra en la medicion del peso molecular en la Fig. 15, en la muestra [1] que contema el 30 % en peso de SiV y el 70 % en peso de PLLA, aunque hada una tendencia a disminuir ligeramente tras pasar catorce d^as despues del comienzo de la inmersion, no se reconocio un gran cambio. En contraste con esto, en la muestra [2] que contema el 70 % en peso de SiV y el 30 % en peso de PLLA y en la muestra [3] que contema el 30 % en peso de SiV, el 40 % en peso de TCP, y el 30 % en peso de PLLA, al pasar un dfa despues del comienzo de la inmersion, se reconocio una gran disminucion del peso molecular. Ademas, en la muestra [4] que contema el 10 % en peso de SiV, el 60 % en peso de TCP y el 30 % en peso de PLLA, al pasar catorce dfas despues del comienzo de la inmersion, se reconocio una tendencia a la disminucion moderada del peso molecular.

Cambio de un peso seco

La Fig. 16 muestra un cambio (disminucion) del peso seco de las fibras biodegradables debido al transcurso del tiempo despues de que las muestras del experimento [1] a [4] se hayan sumergido en la solucion acuosa de hidroxido de sodio. Se observo que el peso seco de cada una de las muestras [1] a [5] disminuyo considerablemente durante un corto penodo de tiempo (aproximadamente un dfa) despues de que se inicio la inmersion y, posteriormente, el peso seco disminuyo gradualmente. Cambio de aspecto

La Fig. 14 (1) muestra los resultados de observacion de un cambio de aspecto de la muestra [1] (30SiV-70PLLA) al pasar el penodo de inmersion de 0 dfas, un dfa, tres dfas, siete dfas y catorce dfas despues de que la muestra [1] se hubiera sumergido en la solucion acuosa de hidroxido de sodio. Incluso despues de transcurridos catorce dfas desde el comienzo de la inmersion, el esqueleto tridimensional de la estructura similar al algodon se mantuvo sin cambiar mucho.

La Fig. 14 (2) muestra los resultados de observacion de la muestra [2] (70SiV-30PLLA) al pasar el penodo de inmersion de 0 dfas, un dfa, tres dfas, siete dfas y catorce dfas despues de que la muestra [2] se hubiera sumergido en la solucion acuosa de hidroxido de sodio. Al pasar tres dfas despues del comienzo de la inmersion, el esqueleto tridimensional de la estructura similar al algodon se perdio. Despues de que hubieran transcurrido catorce dfas, la estructura similar al algodon no existia, sino que simplemente permaneda como fibras cortas.

La Fig. 14 (3) muestra los resultados de observacion de la muestra [5] (50SiV-50PLLA) al pasar el penodo de inmersion de 0 dfas, un dfa, tres dfas, siete dfas y catorce dfas despues de la inmersion de la muestra [5] en la solucion acuosa de hidroxido de sodio. Incluso despues de transcurridos catorce dfas desde el comienzo de la inmersion, el esqueleto tridimensional de la estructura similar al algodon se mantuvo sin cambiar mucho. La Fig. 14 (4) muestra los resultados de observacion de la muestra [3] (30SiV-40TCP-30PLLA) al pasar el penodo de inmersion de 0 dfas, un dfa, tres dfas, siete dfas y catorce dfas despues de que la muestra [3] se hubiera sumergido en la solucion acuosa de hidroxido de sodio. Al pasar tres dfas despues del comienzo de la inmersion, el esqueleto tridimensional del algodon se habfa perdido, quedando como fibras cortas.

La Fig. 14 (5) muestra los resultados de observacion de la muestra [4] (10SiV-60TCP-30PLLA) al pasar el penodo de inmersion de 0 dfas, un dfa, tres dfas, siete dfas y catorce dfas despues de que la muestra [4] se hubiera sumergido en la solucion acuosa de hidroxido de sodio. Despues de pasar catorce dfas desde el comienzo de la inmersion, el esqueleto tridimensional del algodon se habfa perdido. Sin embargo, apenas la forma se mantuvo, y la muestra [4] permanecio como fibras cortas y estaba flotando en la solucion acuosa de hidroxido de sodio.

A partir de la observacion de un cambio de aspecto, en la muestra con un gran contenido de PLLA (la muestra [1]), no se encontro un gran cambio incluso despues de transcurridos catorce dfas desde que la muestra se hubiera sumergido en la solucion acuosa de hidroxido de sodio. Al contrario, en la muestra con un pequeno contenido de PLLA y un gran contenido de SiV (muestras [2] y [3]), se observo un gran cambio de forma cuando pasaron catorce dfas despues de que la muestra se hubiera sumergido en la solucion acuosa de hidroxido de sodio. Este resultado casi concuerda con el cambio del peso molecular encontrado en un momento en que han transcurrido catorce dfas despues de que la muestra se haya sumergido en la solucion acuosa de hidroxido de sodio.

3. Analisis y evaluacion de resultados experimentales

1) Como resultado de la observacion del aspecto, se observo que la muestra con una composicion del 30 % en peso de SiV y el 70 % en peso de PLLA (muestra [1]) era diffcil de descomponer en la solucion de hidroxido de sodio acuoso. Se piensa que este resultado proviene del hecho de que el peso molecular del PLLA de la muestra [1] es alto (aproximadamente 270.000) y su cristalinidad es alta (21,8 % segun la medicion de DSC que se muestra en la Fig. 17).

En 30SiV/40TCP/30PLLA (muestra [3]) que se preparo mezclando el 40 % en peso de TCP a la composicion de la muestra [1], al pasar un dfa despues de haber sumergido la muestra en la solucion acuosa de hidroxido de sodio, se observo una rapida disminucion del peso molecular. En la muestra [3], el peso molecular es de 230.000 y la cristalinidad es baja (9,1 % segun la medicion de DSC que se muestra en la Fig. 17). Se piensa que una de las principales razones de esta diferencia proviene del hecho de que el contenido de PLLA contenido en las fibras es del 70 % en peso en la muestra [1], y el contenido de PLLA de la muestra [3] es tan pequeno como del 30 % por peso.

2) Del resultado de la observacion del aspecto, se observo que la muestra [2] con una composicion de 70SiV/30PLLA se descompuso rapidamente en la solucion acuosa de hidroxido de sodio. Se piensa que este resultado proviene del hecho de que en la muestra [2], el peso molecular del PLLA es tan bajo como aproximadamente 200.000 y la cristalinidad es baja (7,5 % segun la medicion de DSC que se muestra en la Fig. 17). En 30PLLA/40TCP/30SiV (muestra [3]) que se preparo mezclando el 40 % en peso de TCP a la composicion de la muestra [2], el peso molecular de PLL^a fue de aproximadamente 230.000 y la cristalinidad fue del 9,1 % segun la medicion por DSC mostrada en la Fig. 17. Se piensa que este resultado proviene del hecho de que se suprimio la aparicion de alteraciones en el orden de la disposicion molecular del PLLA debido a una reaccion entre el siloxano de SiV y un grupo carboxilo del PLLA. Como resultado, se elevo la cristalinidad y se retraso la disminucion del peso molecular y el tiempo de colapso del esqueleto tridimensional del material similar al algodon.

Experimentacion animal

Las muestras de un material similar al algodon para rellenar un defecto oseo producido en la realizacion anterior se sometieron a un tratamiento de esterilizacion por irradiacion de rayos y. A continuacion, las muestras se implantaron en el femur de un conejo (muestra sola), la columna vertebral (se mezclo aspirado oseo en la muestra) y la columna vertebral (se mezclo aspirado oseo y un hueso autologo en la muestra) y se evaluo la formacion de hueso.

La evaluacion de la visibilidad de los rayos X inmediatamente despues de la insercion en la columna vertebral se realizo mediante la radiograffa de una imagen de rayos X simple. La evaluacion de la capacidad de formacion osea se llevo a cabo mediante una imagen de TC y un corte de tincion. En el metodo de preparacion de un corte de tincion del femur, se prepara un corte de tincion en direccion transversal a un orificio oseo, y se prepara un corte de tincion de una columna vertebral en un plano sagital. Se utilizo hematoxilina/eosina para tenir.

La Fig. 11 (A) muestra los datos radiologicos inmediatamente despues de la implantacion en la columna vertebral, y la Fig. 11 (B) muestra los datos radiologicos despues de transcurridas doce semanas desde la implantacion. La Fig. 12 muestra los datos histologicos y los datos morfometricos organizativos despues de transcurridas doce semanas despues de la implantacion en el femur. La Fig. 13 muestra los datos histologicos y los datos morfometricos organizativos despues de transcurridas doce semanas desde la implantacion hasta la columna vertebral.

A partir de la imagen de TC que se muestra en la Fig. 11, se encuentra que al pasar doce semanas despues de que la Muestra 1 se implantara en la columna vertebral al mezclarse con el aspirado osea, se formo un hueso en la seccion implantada.

A partir de los datos histologicos y los datos morfometricos organizativos mostrados en la Fig. 12, se confirmo que pasadas doce semanas despues de la implantacion de la Muestra 1 en el femur, se formo un hueso neonatal en una seccion que ocupa el 27,1 % de un orificio osea en forma de cfrculo formado en el femur del conejo para fines experimentales.

A partir de los datos histologicos y los datos morfometricos organizativos mostrados en la Fig. 13, se confirmo que pasadas doce semanas despues de que la Muestra 1 se implantara junto con el hueso autologo en la columna vertebral al mezclarse con el aspirado oseo, se formo un hueso neonatal en un area del 39 % de la seccion implantada.

El material para rellenar defectos oseos se puede utilizar de manera que un hueso autologo envuelto por el material de algodon se rellene en el defecto oseo, aparte de utilizar el material solo. Debido a que la afinidad con un hueso autologo es alta, si el hueso autologo se rellena en un defecto oseo, se promueve la formacion de hueso. La Fig. 6 muestra un estado en el que se usa un hueso autologo al envolverse con el material para rellenar un defecto oseo. El silicio liberado de SiV estimula los osteoblastos de cada uno de un hueso autologo y un hueso de una parte defectuosa, y promueve la formacion de hueso en la parte defectuosa.

Las fibras compuestas del material para rellenar un defecto oseo se ponen en contacto con los fluidos corporales en un estado en el que las partfculas de TCP y las partfculas de SiV se mantienen de tal manera que ambas partfculas estan colocadas proximas entre sf en el polfmero de matriz. En este estado, se piensa que la formacion osea por el reemplazo de absorcion de TCP y la promocion de la formacion osea por estimulacion de osteoblastos por una pequena cantidad de silicio se realizan en paralelo de manera efectiva.

Se puede usar un material similar al algodon para rellenar un defecto oseo formado por fibras biodegradables formadas por un compuesto de acido poli L-lactico, fosfato de calcio y carbonato de calcio que libera silicio para rellenar el defecto oseo en un cuerpo humano de tal manera que la posicion de llenado se puede confirmar mediante rayos X.

En la invencion de esta solicitud, un compuesto bioabsorbible como p-TCP se usa como fosfato de calcio. Sin embargo, el fosfato de calcio que no tiene bioabsorbibilidad (por ejemplo: hidroxiapatita) es igual que p-TCP con respecto a que no tiene una porcion de acido silfcico acoplada a un grupo amino. Por lo tanto, si se prepara un compuesto de SiV, PLLA y HAp anadiendo una cierta cantidad de hidroxiapatita (HAp) en lugar de p-TCP, se suprimira de manera similar el aumento de la cantidad de la fase amorfa causado por la perturbacion en el orden molecular debido a la aparicion de un enlace amida. Por lo tanto, la bioabsorcion del material compuesto obtenido de este modo puede retrasarse en un material compuesto de SiV y PLLA. Por tanto, se piensa que la invencion descrita en la presente solicitud se puede aplicar basicamente al compuesto usando HAp en esa medida. Espedficamente, es posible preparar un mismo tipo de composicion que la de la presente invencion reemplazando p-TCP con HAp. Por ejemplo, es posible preparar un compuesto del 30 % en peso de SiV, del 40 % en peso de HAp y del 30 % en peso de PLLA.

Claims (3)

REIVINDICACIONES

1. Un metodo para producir un material para rellenar un defecto oseo formado por una mezcla de partfculas de fosfato de calcio y partfculas de carbonato de calcio que libera silicio anadidas a un polfmero biodegradable, que comprende las siguientes etapas:

- fundir el polfmero de PLLA calentandolo en una amasadora;

- mezclar y amasar las partfculas de fosfato de calcio y las partfculas de carbonato de calcio en el polfmero de PLLA en la amasadora, de modo que el polfmero de PLLA es el 30 % en peso o mas, el fosfato de calcio es el 40 % al 60 % en peso y el carbonato de calcio que libera silicio es el 10 % en peso o mas

- enfriar el producto amasado a temperatura ambiente para solidificarlo y producir un compuesto del carbonato de calcio que libera silicio, el fosfato de calcio y el polfmero de PLLA;

- disolver el compuesto usando un solvente para producir una solucion de hilado;

- electrohilar la solucion de hilado para producir un material similar al algodon formado por fibras biodegradables, en el que la cantidad de fase amorfa del polfmero de PLLA en la fibra biodegradable es del 75 % al 98 % en peso en el que las partfculas de fosfato de calcio y las partfculas de carbonato de calcio que liberan silicona:

- ambas estan dispersas casi homogeneamente en el polfmero biodegradable, y

- ambas tienen forma aproximadamente esferica, y

- el diametro promedio de las partfculas de fosfato de calcio es de 3-4 pm, y

- el diametro promedio de las partfculas de carbonato de calcio que libera silicio es de aproximadamente 1 pm.

2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el fosfato de calcio es p-TCP.

3. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el carbonato de calcio se encuentra en fase vaterita.