ES2682649T3 - Proceso de preparación de fingolimod - Google Patents

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Abstract

Un proceso de preparacion de fingolimod de formula (1),**Fórmula** o una sal de adicion de acido del mismo, que comprende una etapa de hacer reaccionar el compuesto de formula (11)**Fórmula** y/o un compuesto de formula (14)**Fórmula** o una sal de adicion de acido del mismo, en un disolvente con hidrogeno en presencia de un catalizador de hidrogenacion, preferentemente un catalizador de paladio y opcionalmente convirtiendo fingolimod de formula (1) en una sal de adicion de acido.

Description

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DESCRIPCION
Proceso de preparacion de fingolimod Antecedentes de la invencion
El fingolimod (con frecuencia codificado como FTY 720), qmmicamente 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3- diol de formula (1)
imagen1
es un compuesto farmaceuticamente activo actualmente sometido a ensayo como farmaco inmunosupresor y como agente activo en el tratamiento de la esclerosis multiple. Puede formar sales de adicion de acido estables, de las cuales el clorhidrato de fingolimod es la mas comun.
El fingolimod se ha desvelado por primera vez en el documento EP 627406 de Yoshitomi, donde tambien se han descrito dos vfas basicas para prepararlo.
En la primera via (Ejemplo 28 del documento EP'406), la ultima etapa de smtesis comprende la desacetilacion de la diol-amina protegida (2) mediante una hidrolisis basica.
imagen2
En la segunda via (Ejemplo 234 del documento EP'406), la ultima etapa de smtesis comprende la reduccion de una diester-amina (4)
imagen3
Posteriormente, se desarrollaron varias vfas alternativas para preparar fingolimod. Entre ellas, son de interes considerable procesos que emplean la reduccion de un intermedio nitro adecuado. El primer proceso de este tipo, desvelado por Kalita et al. en Synlett 2001, n.° 9, 1411-1414, comprende, en la ultima etapa, una reduccion de anitro-diol (6), que se ha preparado mediante una reaccion de un nitro-alcano (7) con paraformaldehudo:
imagen4
La patente china CN 1310869C ha desvelado un segundo proceso, en el que se prepara fingolimod mediante una reduccion/hidrogenolisis de un nitrodiol hidroxilado (8). La conversion de (8) en fingolimod puede ser directa o puede ejecutarse a traves del nitrodiol anterior (6):
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Un tercer proceso se desvela en la patente china CN 1212308C y comprende la reduccion de un nitro-diester (10):
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Cuando se comparan estas vfas conocidas, parece que el material de partida mas adecuado es el nitroalcano hidroxilado (9), ya que puede prepararse a partir de las materias primas disponibles de la manera mas breve y mas economica. Sin embargo, la reduccion/hidrogenolisis secuencial o paralela de los grupos OH y NO2 del intermedio (8) es muy lenta y, por tanto, menos economica.
Por tanto, aunque se conocen muchos procesos para preparar fingolimod, aun es deseable una mejora en la materia.
Breve descripcion de la presente invencion
En un primer aspecto, la presente invencion proporciona un nuevo compuesto de formula (11) y/o (14).
imagen7
En un segundo aspecto, la invencion proporciona un proceso para preparar el compuesto de formula (11) que comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (8)
imagen8
con un acido fuerte, mucho mas preferentemente acido p-toluenosulfonico, en un disolvente organico anhidro. En un tercer aspecto, la invencion proporciona un proceso para preparar fingolimod de formula (1),
OH NH2 OH
^8' 117
(1)
o una sal de adicion de acido del mismo,
que comprende una etapa de hacer reaccionar el compuesto de formula (11) con hidrogeno en presencia de un catalizador de hidrogenacion, preferentemente catalizador de paladio, seguida opcionalmente de conversion de
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fingolimod de formula (1) en una sal de adicion de acido.
En un aspecto espedfico, la presente invencion tambien proporciona un proceso de preparacion de fingolimod de formula (1), o una sal de adicion de acido del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de formula (8) en un disolvente no acuoso con hidrogeno con catalisis de un catalizador de hidrogenacion, preferentemente catalizador de paladio, y en presencia de un acido fuerte, preferentemente acido p-toluenosulfonico o cloruro de hidrogeno.
En un aspecto adicional, la invencion proporciona un proceso de preparacion del compuesto (8) que comprende la reaccion del compuesto (9)
imagen10
con una solucion de formaldelddo en una mezcla de agua y metanol.
El uso del compuesto (11) en la preparacion de fingolimod forma otro aspecto espedfico de la presente invencion. Breve descripcion de los dibujos
Figura 1. Patron de DRXP de fingolimod preparado mediante el proceso del Ejemplo 10.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se ocupa de un proceso mejorado para la preparacion del fingolimod compuesto de formula (1), o una sal de adicion de acido del mismo, a partir del compuesto de formula (9), que presenta varias ventajas con respecto a otras formas de conversion del compuesto (9) en el compuesto (1) conocido en la tecnica. Las ventajas se analizan en los sitios pertinentes de la descripcion a continuacion.
Las "sales de adicion de acido" como se usan en toda la invencion son normalmente aquellas permitidas para su uso farmaceutico por las autoridades reguladoras, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, propionato, oxalato, malonato, maleato, fumarato, citrato, malato y similares. Estas sales de adicion de acido pueden obtenerse mediante cualquier metodo convencional.
En esencia, el nuevo proceso, del que se ocupa la presente invencion, puede representarse mediante el siguiente esquema:
imagen11
El material de partida del proceso, el compuesto de nitro-alcohol de formula (9), es un compuesto conocido. El proceso de preparacion se ha desvelado en el documento CN 1310869 y se basa en una reduccion de una nitro- cetona de formula (12) con borohidruro de sodio. Si bien este proceso es en general util, adolece de un problema, que a veces va acompanado de una formacion de una impureza des-nitrogenada de formula (13).
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Los presentes inventores descubrieron que el reemplazo del borohidruro de sodio por borohidruro de litio disminuye la cantidad de la impureza (13) en el producto de reaccion sin necesitar tiempos de reaccion mas largos o temperaturas de reaccion inconvenientes. Por tanto, ventajosamente, el compuesto (9) puede prepararse haciendo reaccionar la nitrocetona de formula (12) mediante borohidruro de litio en un disolvente. El disolvente de reaccion util es, por ejemplo, tetrahidrofurano. La temperature de reaccion conveniente es de -20 a 0 °C. La relacion molar de la cetona de partida y el hidruro es ventajosamente de aproximadamente 2:1. El curso de la reaccion puede controlarse ventajosamente mediante una tecnica analttica adecuada, por ejemplo, mediante HPLC o CCF. Despues de que se completa la reaccion, el producto de reaccion puede aislarse de la mezcla de reaccion, por ejemplo, mediante extraccion a partir de una solucion acuosa con un disolvente inmiscible en agua adecuado.
El nitro-alcohol (9) se convierte en el siguiente intermedio de fingolimod, un nitro-diol hidroxilado (8), mediante una reaccion de hidroximetilacion con dos moleculas de formaldehndo.
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La tecnica anterior (documento CN '869) usa paraformaldehudo como fuente de formaldel'ndo. Sin embargo, el proceso que emplea paraformaldel'ndo adolece de una cierta desventaja, ya que se forma un polfmero de formaldel'ndo en la mezcla de reaccion. Este polfmero de formaldel'ndo se adhiere firmemente a las paredes de los recipientes de reaccion y los equipos auxiliares tales como agitadores y termometros, lo que requiere una limpieza exhaustiva del recipiente y de los equipos auxiliares despues de la reaccion. El polfmero tambien impurifica la mezcla de reaccion y el producto de reaccion. Los presentes inventores descubrieron que el paraformaldel'ndo puede reemplazarse ventajosamente por una solucion acuosa de formaldel'ndo estabilizado por metanol (formol). Despues, la reaccion puede realizarse en un entorno acuoso, lo que es economicamente ventajoso, por lo que el metanol presente en el agente de formol estabiliza el formaldel'ndo frente a la formacion de polfmeros indeseables.
Por tanto, en una disposicion adecuada de las condiciones de reaccion, el nitro-alcohol (9) reacciona con una solucion acuosa de formaldel'ndo en presencia de metanol, que ventajosamente es la solucion de formaldel'ndo al 20 % o al 37 % disponible en el mercado en agua que comprende aproximadamente un 10 % de metanol
La temperatura de reaccion es ventajosamente de 30 a 60 °C, preferentemente de 45 a 50 °C. La relacion molar util entre el compuesto (9) y el formaldehndo es de 1:3 a 1:8. El curso de la reaccion puede controlarse ventajosamente mediante una tecnica analftica adecuada, por ejemplo, mediante HPLC o CCF. Despues de que se completa la reaccion, el producto de reaccion puede aislarse a partir de la mezcla de reaccion, por ejemplo, mediante una extraccion a partir de una solucion acuosa mediante un disolvente inmiscible en agua.
En un modo alternativo, la hidroximetilacion de (9) tambien puede realizarse mediante una reaccion con metilal (formaldehndo dimetilacetal).
En las etapas posteriores, el nitro-diol hidroxilado (8) se convierte en fingolimod (1) mediante sustitucion del grupo OH posicionado en alfa con respecto al anillo de benceno (en lo sucesivo en el presente documento “bendlico”) por hidrogeno y la reduccion del grupo nitro a amino. De acuerdo con el documento CN'869, la conversion puede ser directa, mediante una hidrogenacion de 48 horas mediante hidrogeno catalizado por Pd/C, realizada en HCl acuoso concentrado y metanol, o puede ejecutarse indirectamente a traves del compuesto (6). La conversion en el compuesto (6) mediante hidrogenacion catalizada por Pd tambien lleva 48 horas, y la posterior reduccion del compuesto (6) al producto deseado lleva las siguientes 20 horas. Por tanto, es evidente que los tiempos de reaccion son extremadamente largos, lo que hace que el proceso sea economicamente muy inconveniente.
Ahora se ha descubierto que el tiempo global de conversion del compuesto (8) en fingolimod (1) puede disminuirse drasticamente si el compuesto (8) se somete a una reaccion con un acido fuerte en un disolvente organico inerte, que es normalmente no acuoso. Dicha reaccion del compuesto (8) con el acido fuerte puede producirse antes o simultaneamente con la reaccion de hidrogenacion. El acido fuerte preferido es un acido sulfonico, preferentemente acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico y mucho mas preferentemente acido p-toluenosulfonico, cloruro de
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hidrogeno o bromuro de hidrogeno anhidro, acido sulfurico, acido fosforico, acido perclorico, acido trifluoroacetico. Las resinas de intercambio ionico fuertemente acidas tambien pueden servir como un acido fuerte para el proposito de este proceso. El disolvente no acuoso inerte preferido es un hidrocarburo alifatico o aromatico de 5 a 12 carbonos, mas preferentemente tolueno, un alcohol alifatico de 1 a 6 atomos de carbono, mucho mas preferentemente metanol y/o un ester alifatico, mucho mas preferentemente acetato de etilo.
El contacto reactivo del compuesto (8) con un acido fuerte en un disolvente inerte no acuoso, da como resultado la eliminacion del grupo OH bendlico y la formacion de un sustrato, que, como se vera en las siguientes etapas, es muy reactivo en la reaccion de hidrogenacion. Debido a este contacto reactivo del compuesto (8) con el acido en el disolvente no acuoso, la hidrogenacion al compuesto (1) puede finalizar en menos de 4 horas.
Dependiendo de la cantidad de acido fuerte y la coordinacion mutua de ambas reacciones, el mecanismo general de la conversion del compuesto (8) en fingolimod (1) es aparentemente como se indica a continuacion:
imagen14
en la primera etapa, el acido fuerte primero protona el grupo -OH bendlico. En un disolvente no acuoso, una molecula de agua se divide despues formando un sustrato reactivo de formula (15). Su destino adicional depende de las condiciones de reaccion.
Variante a]
Si se trata con una cantidad suficiente del acido fuerte durante un tiempo suficiente, el compuesto inestable (15) se estabiliza mediante ciclacion al formar el compuesto de formula (11). Dicho compuesto es adecuadamente reactivo para la reaccion de hidrogenacion; como alternativa puede aislarse a partir de la mezcla de reaccion, si es deseable y someterse a la reaccion de hidrogenacion en una etapa posterior.
Por tanto, en un ejemplo no limitante del proceso, el compuesto (8) se calienta, preferentemente a una temperatura de al menos 40 °C y mucho mas preferentemente en condiciones de reflujo, con acido p-toluenosulfonico u otro acido fuerte adecuado en un disolvente no acuoso inerte adecuado, que es normalmente un hidrocarburo alifatico o aromatico, preferentemente de 5 a 12 atomos de carbono, mucho mas preferentemente tolueno o un alcohol alifatico, preferentemente de 1 a 6 atomos de carbono, mucho mas preferentemente metanol. La relacion molar util entre el compuesto de formula (8) y el acido fuerte es de 10:1 a 1:3. El curso de la reaccion puede controlarse ventajosamente mediante una tecnica analttica adecuada, por ejemplo, mediante HPLC o CCF. Despues de que se completa la reaccion, el producto de reaccion puede aislarse de la mezcla de reaccion mediante una extraccion de una solucion acuosa alcalinizada con un disolvente organico inmiscible en agua, por ejemplo, mediante tolueno o acetato de etilo. Sin embargo, es posible y en algunos aspectos incluso ventajoso, no aislar el compuesto de formula (11) de la mezcla de reaccion y someter esta mezcla de reaccion a la reaccion de hidrogenacion posterior directamente, en una denominada disposicion en un solo paso.
El compuesto de formula (11), ya sea en su forma aislada o en una mezcla de reaccion obtenida mediante la etapa anterior, se convierte en el fingolimod deseado de formula (1) mediante una reaccion con hidrogeno con catalisis mediante un catalizador de hidrogenacion adecuado, tal como un catalizador que comprende paladio o platino. Otro catalizador adecuado puede ser, por ejemplo, nickel Raney. Si el compuesto de formula (11) se ha aislado, entonces
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la reaccion de hidrogenacion se realiza en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, en un hidrocarburo alifatico o aromatico tal como tolueno o en un alcohol alifatico tal como metanol; de lo contrario, la mezcla de reaccion sirve como medio de reaccion. En condiciones de reaccion comparativas con las desveladas en la tecnica anterior (documento CN '869), es decir, usando Pd/C como catalizador de hidrogenacion, el tiempo de reaccion puede llevar 60 - 180 minutos, es decir, es drasticamente mas corto.
El compuesto de formula (11) es, por tanto, un intermedio muy util para la preparacion de fingolimod, ya que proporciona el producto deseado mediante un proceso mucho mas corto que el de la tecnica anterior.
En una disposicion ventajosa, el compuesto de formula (11) se somete a la reaccion de hidrogenacion con catalisis mediante paladio sobre carbono. Sin embargo, de manera ventajosa, la hidrogenacion se realiza a una presion de hidrogeno de aproximadamente 30 - 50 bar (3 - 5 MPa) y/o a una temperatura de 25 a 100 °C. El curso de la reaccion puede controlarse ventajosamente mediante una tecnica analttica adecuada, por ejemplo, mediante HPLC o CCF. Despues de que se completa la reaccion, el producto de reaccion puede aislarse de la mezcla de reaccion, por ejemplo, mediante una extraccion de una solucion acuosa alcalinizada con un disolvente inmiscible en agua, por ejemplo, mediante tolueno o acetato de etilo.
Debe observarse que el compuesto de formula (11) tiene dos carbonos quirales y puede existir en cuatro (dos pares de) diastereomeros que difieren en la orientacion espacial de los sustituyentes en el anillo de cinco miembros. Cualquiera de los diastereomeros es igualmente adecuado para la preparacion de fingolimod de acuerdo con la presente invencion. Por tanto, el compuesto de formula (11) puede usarse en el proceso de preparacion de fingolimod como una mezcla de diastereomeros, asf como tambien en forma de cualquiera de los diastereomeros individuales o un par de los mismos.
Se debe observar adicionalmente que el compuesto de formula (11) tiene dos centros que deben hidrogenarse para obtener fingolimod - el anillo de cinco miembros y el grupo nitro. De este modo, en esencia, la reaccion de hidrogenacion puede realizarse a traves de dos posibles intermedios (6) y (14), respectivamente:
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Ambas reacciones pueden desarrollarse en paralelo o una de las vfas de reaccion puede preferirse significativamente. Esto depende principalmente de la naturaleza del catalizador elegido, el pH de la mezcla de reaccion, la naturaleza del disolvente y la temperatura de reaccion. Por ejemplo, la reaccion de apertura del anillo que conduce a (6) se prefiere a temperaturas mas altas, mientras que la reaccion de hidrogenacion a temperaturas mas bajas se ejecuta preferentemente a traves del intermedio (14).
Sin embargo, en general, no es esencial para el proposito de la presente invencion que la reaccion se realice a traves del compuesto (6) o el compuesto (14).
Si es necesario o deseable, cualquiera de los intermedios (6) y (14) puede aislarse de la mezcla de reaccion, como un compuesto libre o como una sal de adicion de acido del mismo, y someterse a la conversion en fingolimod de formula (1) en una etapa separada.
De forma similar que (11), el compuesto (14) presenta dos carbonos quirales y puede existir como cualquiera de los cuatro posibles diastereomeros.
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Variante b]
La presente invencion tambien se refiere a una variante conveniente de los procesos anteriores, que comprende preparar directamente el fingolimod de formula (1) mediante una hidrogenacion catalftica del compuesto (8) en presencia de un acido fuerte, por ejemplo, acido p-toluenosulfonico o cloruro de hidrogeno anhidro. Se asume que el intermedio reactivo (15) formado mediante la accion del acido fuerte se transforma preferentemente mediante la reaccion con hidrogeno directamente en el compuesto (6), esencialmente sin formar el compuesto (11). La conversion de (8) en (6) es esencialmente un proceso tecnologico de una etapa; sin embargo, contrariamente a un proceso similar descrito en el documento CN '869, la presencia de acido anhidro fuerte aumenta sustancialmente la velocidad de la reaccion y, en consecuencia, acorta drasticamente el tiempo de reaccion necesario. Por ejemplo, la hidrogenacion sobre catalizador de paladio y en presencia de cloruro de hidrogeno anhidro puede tener lugar a una temperatura ambiente, o proxima a la ambiental, y a baja presion de hidrogeno (aproximadamente 1 bar (0,1 MPa) y/o, en algunas realizaciones, incluso menos de 1 bar (0,1 MPa)), por lo que la conversion completa (96-98 %) puede obtenerse en pocas horas.
Los companeros de reaccion (disolvente, catalizador, acido fuerte) de esta variante del proceso son, haciendo los cambios necesarios, esencialmente los mismos que los desvelados anteriormente para las etapas respectivas de la variante a]. En un aspecto importante, el proceso generalmente se ejecuta en condiciones mas suaves que en la variante a] (es decir, son necesarias una cantidad menor de acido, una presion mas baja y una temperatura mas baja de la hidrogenacion, normalmente de 10 a 60 °C, para la conversion completa).
El compuesto (6) puede aislarse a partir de la mezcla de reaccion, si es deseable, mediante procedimientos convencionales y puede someterse mediante una reaccion de reduccion separada del grupo nitro. En dicho caso, puede usarse cualquier reductor adecuado; excepto una reaccion de hidrogenacion con hidrogeno en presencia de un catalizador de hidrogenacion, tambien puede usarse una reduccion qmmica, por ejemplo, mediante un hidruro, un ditionito, un borano, sulfito de sodio, etc.
Sin embargo, de forma ventajosa, el compuesto (6) no se afsla de la mezcla de reaccion y la hidrogenacion del compuesto (8) se dirige de manera que se obtenga la conversion completa del compuesto (8) en fingolimod de formula (1). Normalmente, puede obtenerse una hidrogenacion completa sobre catalizador de paladio a temperaturas entre 30 y 50 °C y a una presion de hidrogeno de entre 1 y 50 bar (0,1 y 5 MPa).
El compuesto de fingolimod obtenido mediante el proceso de la presente invencion puede aislarse como una base libre o preferentemente en una forma de una sal de adicion de acido, ventajosamente en una forma de clorhidrato y se purifica mediante procesos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, la base libre de fingolimod puede purificarse mediante una recristalizacion en acetato de etilo, en el que se obtiene la forma polimorfica cristalina A.
El fingolimod puede usarse como un compuesto farmaceuticamente activo para preparar composiciones farmaceuticas para el tratamiento de diversas enfermedades, como se muestra en la tecnica.
La presente invencion se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1
3-nitro-1-(4-octilfenil)propan-1-ol
Una solucion de 11,0 g de 3-nitro-1-(4-octilfenil)propan-1-ona (37,8 mmol) en 48 g de THF, 3,6 g de agua y 1,2 g de metanol se enfrio a 0 °C. En la solucion, se anadieron 0,6 g de NaBH4 (15,9 mmol) y la solucion se agito a la misma temperatura. Despues de 2 horas, la mezcla de reaccion se inactivo con 65 g de agua. Despues se anadieron 80 g de EtOAc y la fase acuosa se extrajo con 20 g de EtOAc 2 veces. Las fases organicas combinadas se lavaron con 15 g de agua 2 veces. La carbofiltracion de la fase organica de color amarillo con 0,4 g de carbon activado seguida de la retirada del disolvente por evaporacion rotatoria proporciono 9,72 g del compuesto del tftulo (33,1 mmol, 88 %) en forma de un residuo oleoso incoloro. Contenido de la impureza (13): 1,34 % (HPLC).
Ejemplo 2
3-nitro-1-(4-octilfenil)propan-1-ol
La 3-nitro-1-(4-octilfenil)propan-1-ona (5 g, 17,16 mmol) se disolvio en THF seco (75 ml) en una atmosfera de nitrogeno. La solucion se enfrio a 0 °C y se anadio una solucion 4 M de borohidruro de litio en THF (2,145 ml, 8,58 mmol) durante un periodo de 12 minutos. La agitacion se continuo a 0 °C y se siguio mediante control por HPLC. Despues de 25 minutos, el analisis por HPLC demostro que ya no habfa material de partida. La mezcla de reaccion se vertio en agua helada y se anadio acido clorhfdrico acuoso 4 M (desprendimiento de gas) hasta pH <6. La mezcla se extrajo con eter dietflico (100 ml, 3 veces), se lavo con salmuera (100 ml), se seco (sulfato de sodio),
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se filtro y se evaporo a sequedad para proporcionar 3-nitro-1-(4-octilfenil)propanl-ol en forma de un aceite de color amarillo en un rendimiento de 4,72 g (94 %).
Ejemplo 3
3-(hidroximetil)-3-nitro-1-(4-octilfenil)butano-1,4-diol
El 3-nitro-1-(4-octilfenil)propano-1-ol (3,27 g, 11,15 mmol) se disolvio en metanol (11,15 ml) para proporcionar una solucion turbia de color naranja. A la solucion resultante, se le anadio trietilamina (1,553 ml, 11,15 mmol) seguida de formol (solucion al 37 % en agua, estabilizada con metanol al 12 %) (5,02 ml, 66,9 mmol). La mezcla se calento a 40 °C y la reaccion se controlo mediante HPLC. El analisis por HPLC despues de 120 minutos demostro la conversion completa del material de partida. Se anadio agua (100 ml) proporcionando una emulsion de color blanco. Se anadio acido clorhfdrico acuoso 1 M hasta pH < 6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 2 veces), se lavo con salmuera (25 ml), se seco (sulfato de sodio), se filtro y se evaporo a sequedad para proporcionar el producto 2 en forma de un solido/aceite de color marron con un rendimiento de 3,54 g (97 % )
El producto en bruto se recristalizo en una mezcla de heptano y acetato de etilo, produciendo un solido de color blanco con un rendimiento de 2,06 g (52 %) con una pureza de > 99 %.
Ejemplo 4
Preparacion del compuesto (11)
Se disolvio 3-(hidroximetil)-3-nitro-1-(4-octilfenil)butan-1,4-diol (5 g, 14,10 mmol) en 50 ml de tolueno a 50 °C. A esta solucion, se le anadio hidrato del acido 4-metilbencenosulfonico (0,537 g, 2,82 mmol) y la temperatura interna se aumento a reflujo. El agua se retiro de la mezcla de reaccion mediante un cabezal de destilacion Dean-Stark. Despues de 30 minutos, se observo la conversion total del material de partida. La temperatura de la mezcla de reaccion se disminuyo a 21 °C y la capa organica se extrajo cuatro veces con 20 ml de solucion acuosa 0,5 molar de Na2CO3. Por ultimo, la capa organica se lavo con 20 ml de agua 3 veces. La capa organica se seco con Na2SO4 solido y se filtro con carbon vegetal sobre celite. El disolvente se retiro mediante evaporador.
Rendimiento: 4,2 g (89,3 %) del compuesto (11) [mezcla de diastereomeros].
El producto en bruto puede cristalizarse en pentano con un rendimiento del 80 % y una pureza del 99,9 % (HPLC IN).
Ejemplo 5
Fingolimod
El recipiente de autoclave se cargo con monohidrato del acido p-toluenosulfonico (8,04 g, 42,3 mmol) y con 3- (hidroximetil)-3-nitro-1-(4-octilfenil)-butano-1,4-diol (5 g, 14,13 mmol) disuelto en MeOH (100 ml) seguido de la adicion de paladio/C (1,5 g, 1,410 mmol). El autoclave se lavo dos veces con nitrogeno y se presurizo con hidrogeno a 50 bar (5 MPa). La mezcla de reaccion se hidrogeno a 50 °C y 600 rpm. El tiempo de reaccion total fue de 230 minutos.
Despues de este tiempo, la presion de hidrogeno se interrumpio y la temperatura interna disminuyo a 30 °C. La mezcla de reaccion se filtro sobre celite y el metanol se evaporo (50°C, 200 mbar (20 kPa)). Se anadio acetato de etilo (80 ml) al residuo solido de color blanco y la mezcla se calento a 65 °C. Despues se anadieron 40 ml de solucion acuosa de Na2CO3 (0,5 mol) y, a 50-55 °C, la mezcla bifasica se dejo sedimentar despues de una agitacion vigorosa. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con 80 ml de acetato de etilo en las mismas condiciones dos veces mas. Las capas organicas combinadas se lavaron con 30 ml de agua 4 veces.
La capa organica se seco con sulfato de sodio solido a 55-60 °C y se evaporo parcialmente hasta una masa de 30 g (formacion de cristales de color blanquecino observados durante la evaporacion).
La mezcla se almaceno en el congelador a -12 °C durante 18 h. El material solido se separo por filtracion, se lavo con 5 ml de acetato de etilo 2 veces y se seco a 30 °C y 10 mbar (1 kPa) durante 120 min.
Rendimiento: 3,3 g (76 %) de material solido de color blanquecino con una pureza del 99,8 % (HPLC IN).
Ejemplo 6
Clorhidrato de fingolimod
Se agito 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol (1 g, 3,24 mmol) con 2-propanol (5 ml). En una mezcla
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heterogenea, se anadio gota a gota HCl anhidro en 2-propanol (3,3 ml, 21 %). La mezcla se calento a 65 °C. El material solido se disolvio por completo. La solucion se anadio gota a gota a n-heptano (20 ml) durante 5 minutos y se agito intensamente. Se observo la formacion de un precipitado de color blanquecino. La mezcla se agito durante 60 min a 0 °C. El material solido se separo por filtracion, se lavo con 5 ml de n-heptano 2 veces y se seco a 35 °C (10 mbar (1 kPa)) durante 120 min.
Rendimiento: 0,98 g (88 %) de material solido de color blanquecino con una pureza del 99,97 % (HPLC IN).
Ejemplo 7
Fingolimod a traves del Compuesto (6)
El recipiente de autoclave se cargo con 3-(hidroximetil)-3-nitro-1-(4-octilfenil)butan-1,4-diol (10 g, 28,2 mmol) disuelto en MeOH (100 ml) seguido de la adicion de paladio/C (10 %) (3,00 g, 2,82 mmol) y solucion de cloruro de hidrogeno en 2-propanol (0,539 ml, 2,82 mmol). El sistema se agito a presion de hidrogeno (menos de 1 bar (0,1 MPa)) a temperatura ambiente.
Despues de 90 minutos de agitacion, la presion de hidrogeno se aumento a 35 bar (3,5 MPa) y la temperatura interna aumento de 21 °C a 50 °C (600 rpm). Despues de 70 minutos de reaccion, la mezcla de reaccion se filtro sobre celite y el MeOH se evaporo (40 °C, 210-15 mbar (21-1,5 kPa)) a sequedad.
Rendimiento: 8,3 g (93 %) de material solido de color gris palido.
Ejemplo 8
Fingolimod
El recipiente de autoclave se cargo con (3-nitro-5-(4-octilfenil)tetrahidrofuran-3-il)metanol (compuesto (11), 5 g, 14,91 mmol) disuelto en metanol (100 ml) seguido de la adicion de paladio/C (10 %) (anhidro) (1,586 g, 1,491 mmol) y solucion de cloruro de hidrogeno en 2-propanol (11,23 ml, 59,6 mmol). El autoclave se lavo dos veces con nitrogeno y se presurizo con hidrogeno hasta 35 bares (3,5 MPa) y se calento a 100 °C. La mezcla de reaccion se agito (600 rpm) a esta temperatura durante 2 horas. Despues de este tiempo, la temperatura interna de la mezcla de reaccion disminuyo a 30 °C y se filtro sobre Celite. El MeOH se evaporo (40 °C, 210-15 mbar (21-1,5 kPa)) a sequedad.
Rendimiento: 4,2 g (86 %) de material solido de color gris.
Ejemplo 9 Compuesto (14)
El recipiente de autoclave se cargo con (3-nitro-5-(4-octilfenil)tetrahidrofuran-3-il)metanol (2 g, 5,96 mmol) disuelto en tolueno (60 ml) seguido de la adicion de paladio/C (5 %) (0,063 g, 0,596 mmol). El autoclave se lavo dos veces con nitrogeno y se presurizo con hidrogeno hasta 35 bar (3,5 MPa) a 30 °C (600 rpm).
Despues de 120 minutos de reaccion, la mezcla de reaccion se filtro sobre celite y el disolvente se evaporo (50 °C, 90-15 mbar (9,0-1,5 kPa)).
Rendimiento: 1,8 g (90 %) de material solido de color gris oscuro que contema la mezcla del producto deseado (14) y fingolimod en una relacion mutua de 70/30 (medida mediante HPLC IN).
Ejemplo 10
Purificacion de base de fingolimod (proceso del ejemplo 28 del documento EP0627406 B1)
Se disolvieron 0,5 g de fingolimod en 6 ml de acetato de etilo a reflujo. La solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente. Como resultado, se formo un solido rapidamente. El solido se aislo por filtracion sobre un filtro de vidrio P3 (presion reducida) y se seco al aire durante el fin de semana a temperatura ambiente. Se obtuvieron agregados de color blanquecino de escamas delgadas. El rendimiento fue de 0,45 g.
CDB: fusion aproximadamente a 124-125 °C
DRXP: Consulte la Figura 1.
Condiciones de medicion:
Aparato de DRXP: Angulo de inicio (2theta): 5 Angulo final (2theta): Ancho de la etapa de barrido: Tiempo de la etapa de barrido: Tipo de radiacion:
Bruker-AXS D8 vario, geometna 0/20, modo de reflexion, detector Vantec PSD 2,0 35,0 0,02 entre 0,2-2,0 segundos Cu
Longitud de onda de la radiacion: 1,54060 A (K(alfa 1)), monocromador primario utilizado
10
Habiendose descrito la invencion, sera evidente facilmente para los expertos en la materia que pueden realizarse o aprenderse facilmente otros cambios y modificaciones en la implementacion real de los conceptos y realizaciones descritos en el presente documento mediante la puesta en practica de la invencion, sin apartarse del alcance de la invencion tal como se define en las siguientes reivindicaciones.
15

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso de preparacion de fingolimod de formula (1),
    imagen1
    o una sal de adicion de acido del mismo,
    que comprende una etapa de hacer reaccionar el compuesto de formula (11)
    imagen2
    y/o un compuesto de formula (14)
    imagen3
    o una sal de adicion de acido del mismo,
    en un disolvente con hidrogeno en presencia de un catalizador de hidrogenacion, preferentemente un catalizador de paladio y opcionalmente convirtiendo fingolimod de formula (1) en una sal de adicion de acido.
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el disolvente es un hidrocarburo alifatico o aromatico, preferentemente tolueno o un alcohol alifatico, preferentemente metanol.
    de reaccion es de 25 a 100 °C.
    adicionalmente una etapa para la compuesto de formula (8)
    imagen4
  3. 3. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en el que la temperatura
  4. 4. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, que comprende preparacion del compuesto de formula (11) que comprende hacer reaccionar el
    en un disolvente no acuoso con un acido fuerte, mas preferentemente acido p-toluenosulfonico.
  5. 5. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que el compuesto (8) reacciona con el acido fuerte en un hidrocarburo alifatico o aromatico y/o en un disolvente de alcohol alifatico, preferentemente a reflujo.
  6. 6. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-5 en el que ambas etapas se ejecutan secuencialmente sin aislamiento del compuesto (11) de la mezcla de reaccion.
  7. 7. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 que comprende adicionalmente una etapa de preparacion del compuesto (8) que comprende la reaccion del compuesto (9)
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen5
    con una solucion de formaldetndo en una mezcla de agua y metanol.
  8. 8. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-7 que comprende adicionalmente una etapa de preparacion del compuesto (9) haciendo reaccionar el compuesto de formula (12)
    imagen6
    con borohidruro de litio.
  9. 9. El compuesto de formula (11)
    imagen7
    y/o un diastereomero del mismo.
  10. 10. Un proceso de preparacion del compuesto de formula (11) que comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (8)
    OH N02 OH
    (8)
    OH
    imagen8
    con un acido fuerte, mas preferentemente acido p-toluenosulfonico.
  11. 11. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que el compuesto (8) reacciona con el acido fuerte en un disolvente no acuoso, normalmente en un hidrocarburo alifatico o aromatico y/o en un disolvente de alcohol alifatico, preferentemente a reflujo.
  12. 12. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 10-11 que comprende tambien aislar el compuesto (11) de la mezcla de reaccion.
  13. 13. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 10-12 que comprende tambien una etapa de convertir el compuesto (11) en fingolimod de formula (1).
  14. 14. El compuesto de formula (14)
    imagen9
    y/o una sal de adicion de acido del mismo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  15. 15. Un proceso de preparacion de fingolimod de formula (1),
    imagen10
    o una sal de adicion de acido del mismo,
    que comprende una etapa de hacer reaccionar el compuesto de formula (8)
    imagen11
    en un disolvente no acuoso con hidrogeno en presencia de un catalizador de hidrogenacion, preferentemente un catalizador de paladio, y en presencia de un acido fuerte, preferentemente acido p-toluenosulfonico o cloruro de hidrogeno,
    y opcionalmente convertir el fingolimod de formula (1) en una sal de adicion de acido.
  16. 16. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 15, en el que el disolvente es un hidrocarburo alifatico o aromatico, preferentemente tolueno, o un alcohol alifatico, preferentemente metanol.
  17. 17. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 15-16, en el que el compuesto intermedio de formula (6)
    imagen12
    se afsla de la mezcla de reaccion.
  18. 18. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 17 que comprende adicionalmente una etapa de conversion del compuesto de formula (6) en fingolimod mediante reduccion.
  19. 19. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 15-16 en el que el compuesto intermedio de formula (6) no se afsla de la mezcla de reaccion.
  20. 20. Uso de compuestos de formulas (11) y/o (14) para la preparacion de fingolimod de formula (1), sales de adicion de acido del mismo y/o composiciones farmaceuticas que lo contienen.
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