ES2675811B1 - Uso de una composicion probiotica para el tratamiento complementario de la epilepsia farmacorresistente - Google Patents

Description

USO DE UNA COMPOSICION PROBIOTICA PARA EL TRATAMIENTO

COMPLEMENTARIO DE LA EPILEPSIA FARMACORRESISTENTE

DESCRIPCION

SECTOR TECNICO

La presente invencion es la administration de un probiotico como tratamiento complementario al de la terapia antiepileptica habitual, en el sector de la medicina en clmica aplicada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La epilepsia es una enfermedad neurologica relativamente frecuente. A pesar del elevado numero de farmacos antiepilepticos disponibles, el 20-30% de los pacientes presenta una epilepsia farmacorresistente, esto es, aquella que no logra controlar las crisis despues de haber utilizado al menos dos tratamientos apropiados y adecuados. Este tipo de epilepsia limita de un modo severo la calidad de vida de los pacientes y aumenta su morbi-mortalidad.

Para el tratamiento de la epilepsia farmacorresistente se han planteado diferentes estrategias terapeuticas adicionales o alternativas. Entre ellas, la estimulacion del nervio vago, que presenta una eficacia aproximada de un 50% en la reduction de crisis en el 50% de los pacientes. Otra de ellas seria la cirugia neurologica, que logra hasta un 70% del control de crisis en cirugias concretas muy bien seleccionadas. La dieta cetogenica es otra option, pero es dificil mantenerla y los estudios mas optimistas establecen un 30% de eficacia en el control de las crisis. Todos estos procedimientos presentan importantes limitaciones, como la de tener que ser sometido a una intervencion quirurgica o neuroquirurgica, o malestar cada vez que provoca una descarga en el caso de la estimulacion del vago.

En la presente solicitud, se entiende por “probioticos” los microorganismos vivos que administrados en cantidades adecuadas producen un beneficio en la salud del huesped.

El probiotico VSL#3 contiene Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii subs bulgaricus, Bifidobacterium breve, B. longus y B.infantis.

Este probiotico esta aprobado para el tratamiento del smdrome del intestino irritable, la enfermedad inflamatoria intestinal, la colitis ulcerosa leve a moderada, la reservoritis cronica y episodios de diarrea asociada a la radioterapia, el tratamiento con antibioticos concomitantes, a nutricion enteral o para pacientes geriatricos hospitalizados. Ademas, tiene estudios positivos para otros tipos de diarrea y la encefalopatia hepatica (Pratap Mouli V y col. "Effect of probiotic VSL#3 in the treatment of minimal hepatic encephalopathy: A non-inferiority randomized controlled trial.” Hepatol Res, 2015; 45(8):880-9). Ninguna de estas patologias esta relacionada con la epilepsia.

El problema que se plantea en la tecnica es encontrar un tratamiento que permita reducir las crisis epilepticas en los pacientes con epilepsia farmacorresistente. La solucion propuesta por la presente invention es la suplementacion del tratamiento antiepileptico con un probiotico que contenga S. thermophilus, L. acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrneckii, B. breve, B. longus y B. Lactis como suplemento alimenticio.

DESCRIPCION DE LA INVENCION

La presente invencion es el uso de una composition probiotica que comprende S. thermophilus, L. acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii, B. breve, B. longus y B. lactis en la preparation de un suplemento alimenticio para el tratamiento complementario de la epilepsia farmacorresistente. O bien, la composicion probiotica para uso en dicho tratamiento. En un aspecto mas restringido, la invencion consiste en el uso de dicha composicion probiotica.

En un aspecto preferible, dicha composicion probiotica contiene tambien CD2, una molecula de adherencia celular de la superfamilia de las inmunoglobulinas que mejora la efectividad, pero no supone ningun condicionante en cuanto a la actividad del probiotico.

En el alcance de la presente invencion, se entiende por "tratamiento complementario” la administration de un probiotico adicional de empleo simultaneo o correlativo al de los farmacos antiepilepticos que se administran a un paciente para el tratamiento y control de sus crisis epilepticas.

En el alcance de la presente invention, se entiende por “tratamiento de la epilepsia” el tratamiento de la enfermedad epileptica para el control o la disminucion de las crisis epilepticas y sus smtomas.

En la tecnica, el probiotico marca SIVOY® corresponde con la composition de la invencion y contiene tambien la cadena CD2. SIVOY® es un probiotico modificado de VSL#3, y varios estudios han demostrado su efectividad.

SIVOY® se presenta en sobres de 450.000 millones de bacterias vivas. De forma que, en un aspecto preferible de la invencion, dicho tratamiento comprende una dosificacion de 450.000 millones de bacterias por via oral dos veces al dia en un paciente de epilepsia farmacorresistente.

La presente invencion tiene por objeto conseguir un mejor control de las crisis epilepticas de pacientes con epilepsia farmacorresistente. En un analisis por intention de tratar el 28,9% de los pacientes tratados con probioticos redujo, en al menos un 50%, el numero de sus crisis epilepticas. Esta eficacia fue del 31,7% en un analisis por protocolo, manteniendo en la mayoria el efecto beneficioso tras la suspension de los probioticos cuatro meses despues. La reduction de al menos el 50% de las crisis es el requisito de efectividad de los ensayos clmicos.

Un beneficio adicional fue la mejora de la calidad de vida de los pacientes, no solo debido al mejor control de las crisis, sino tambien asociado a una sensation de menor ansiedad.

Se puede postular que la modificacion de la microbiota digestiva con probioticos de la invencion contribuiria a mejorar las crisis epilepticas de los pacientes a traves de la liberation de neurotransmisores y/o la mejor absorcion de los farmacos antiepilepticos.

La causa ultima de la epilepsia farmacorresistente se desconoce. Se postula un numero indeterminado de variables y una serie extensa de procesos relacionados con las crisis epilepticas. El estudio por parte de los inventores de cada uno de ellos hubiera supuesto una cantidad de trabajo inabarcable, pero una vez visto el efecto de la invencion se puede suponer que el efecto beneficioso de la administration de los probioticos sobre el control de la epilepsia puede deberse a las siguientes causas:

Los probioticos presentan efecto antiinflamatorio. La inflamacion es una de las posibles etiopatogenesis de la epilepsia y se observa que al controlarla se controlan tambien las crisis. En todos los pacientes, independientemente de que mejoren sus crisis epilepticas o no, se observo una disminucion de la interleuquina inflamatoria IL-6.

Los probioticos pudieran ayudar a mejorar absorcion de los farmacos antiepilepticos. Se han observado cambios en los niveles sericos de los mismos durante su administration, regresando a los valores previos tras finalizar la administracion del probiotico.

La administracion de probioticos aumenta los niveles sericos de GABA (acido gammaaminobutrnco). El GABA es un importante neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central, y su liberation es el mecanismo de action de varios farmacos. En los ensayos de la presente invention se observa una liberacion de este neurotransmisor durante la toma del probiotico en todos los pacientes.

Ademas, una ventaja de la presente invencion es que la administracion de los probioticos no provoca efectos secundarios, lo cual es importante porque los efectos secundarios de los farmacos epilepticos contribuyen en gran medida a su abandono y a la menor calidad de vida de este tipo de enfermos.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

Figura 1: Porcentaje de pacientes que presentan una mejoria de su crisis al final del estudio. Se han analizado todos los pacientes que comenzaron el estudio (analisis por intencion de tratar).

Figura 2: Comparacion de las puntuaciones de calidad de vida de manera basal (1); tras finalizar el tratamiento (2); a los 4 meses de haber finalizado el tratamiento (3). Las puntuaciones de la escala se traducen en: muy buena calidad de vida (puntuacion de 10 a 19); buena calidad de vida (puntuacion de 20 a 29); calidad de vida regular (puntuacion de 30 a 39); calidad de vida mala (puntuacion de 40 a 49), y calidad de vida muy mala (puntuacion de 50). En lmea de puntos se muestran los pacientes en los que fue efectivo el probiotico. La lmea continua muestra los pacientes en los que los probioticos no fueron efectivos.

Figura 3: Evolution de la mediana de los valores de las IL-6. Se muestra la variation de las medianas separadas por grupos en funcion de su efectividad. La lmea de puntos muestra los pacientes en los que fue eficaz; la lmea continua en la que no fue eficaz.

Figura 4: Evolucion de la mediana de los valores de las cD14 a lo largo del estudio. Se muestra la variacion de las medianas separadas por grupos en funcion de su efectividad. La lmea de puntos muestra los pacientes en los que fue eficaz; la lmea continua en la que no fue eficaz.

Figura 5: Evolucion de la mediana de los valores de GABA a lo largo del estudio. Se muestra la variacion de las medianas separadas por grupos en funcion de su efectividad. La lmea de puntos muestra los pacientes en los que fue eficaz; la lmea continua en la que no fue eficaz.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Selection de los enfermos

Se seleccionaron 45 pacientes de ambos sexos con epilepsia farmacorresistente que cumplieron los criterios de inclusion de ser mayor de 18 anos, tener un diagnostico de crisis epilepticas farmacorresistente, estar en tratamiento continuo con farmacos antiepilepticos desde hace al menos 30 dias antes de su inclusion, y la presencia de al menos una crisis epileptica al mes. Asimismo, no detian presentar ningun criterio de exclusion, a saber:

- Epilepsia estable.

- Epilepsia generalizada idiopatica.

- Estatus epileptico en los 12 meses previos.

- Cambio en la dosis o tipo de farmaco antiepileptico en los 30 dias previos al inicio del estudio.

- Consumo activo de alcohol o de sustancias de abuso.

- Embarazo y/o madres en periodo de lactancia.

- Pacientes en tratamiento con probioticos desde 30 dias antes del inicio del estudio. - Problemas gastrointestinales cronicos (por ejemplo, colon irritable).

- Problemas hepaticos o renales.

- Intolerantes a la lactosa o celiacos.

- Inmunodeprimidos.

- Pacientes en tratamiento antibiotico cronico.

- Imposibilidad para rellenar un cuestionario por parte del paciente o de su responsable para seguir el calendario de visitas.

- Deterioro neurologico progresivo adicional (tumores o metastasis del SNC, enfermedad de Alzheimer, demencias vasculares).

- Uso de antiepilepticos en investigation.

- Pacientes con una expectativa de vida <1 ano.

La edad media de los pacientes fue de 44 anos. La evolution media de la epilepsia fue de unos 30 anos, presentando una media de 7 crisis al mes. Los pacientes habian recibido previamente administration de una media de siete farmacos antiepilepticos disponibles en el mercado, tipicamente acido valproico, carbamacepina, fenitoina, levetirazetam, lamotrigina, lacosamida y topiramato.

Ejemplo 2: Administracion del probiotico.

Durante los 3 meses previos a la administracion del probiotico se realizo un perfil de sus crisis, una analrtica basal, y un cuestionario de calidad de vida. Pasados esos 3 meses, los pacientes comenzaron a tomar dos sobres al dia del producto SIVOY® cuya composition es de 450.000 millones de bacterias vivas por sobre de S. thermophilus, L. acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii, B. breve, B. Longus, B. Lactis y la cadena CD2. El probiotico se administro de forma oral 10 minutos antes de las comidas durante 4 meses. Durante todo el periodo del estudio los pacientes realizaban un registro de crisis, y un control de la adhesion al tratamiento antiepileptico y al probiotico. El dia que finalizaron la toma del probiotico se hizo una nueva analrtica y un cuestionario de calidad de vida. Los pacientes recogieron los posibles efectos secundarios. Se realizo un seguimiento durante los 4 meses posteriores a finalizar la toma del probiotico. Durante este periodo se controlo de nuevo la frecuencia de las crisis epilepticas y se evaluo la calidad de vida de los pacientes.

Todos los resultados se calcularon en base a los 45 pacientes que comenzaron el estudio (analisis por intention de tratar). En este tipo de analisis, se incluye a todos los pacientes que han sido asignados al tratamiento, con independencia de si completaron o no el periodo de tratamiento y/o su seguimiento. Asi, los pacientes que no acudieron a su seguimiento, por cualquier motivo, fueron considerados como fracaso terapeutico.

Las caracteristicas de la epilepsia y las pruebas de imagen se resumen en las Tablas 1 y 2, respectivamente.

41 pacientes (91,1% del total) presentaron una buena adherencia al probiotico. Ademas, 43 pacientes (95,6%) aseguraron seguir correctamente su tratamiento antiepileptico. De estos, 42 pacientes tomaron los probioticos mas de 8 semanas (93,3%). Un total de 3 pacientes (6,7%) preciso tratamiento concomitante con analgesicos, omeprazol o antihistammico. Ninguno de ellos se relaciono con la toma del probiotico. Ademas, otros 3 pacientes presentaron efectos adversos que pudieron estar relacionados con la toma de los probioticos: en 2 casos fue claramente relacionado con el (diarreas autolimitadas en grado leve), y en otro fue dudoso ya que presento una infeccion respiratoria de posible origen virico (catarro) (tabla 3).

Tabla 1. Caracteristicas de la epilepsia.

DE: desviacion estandar. VPA: acido valproico. CMZ: carbamacepina. ENV: estimulador del nervio vago. SC: sensacion de crisis. CR: crisis reales.

Tabla 2. Alteraciones en las pruebas de imagen.

Tabla 3. Evolucion del estudio.

Nota: FAE: farmaco antiepileptico.

Ejemplo 3: Resultados sobre los pacientes

Reduccion de las crisis

La variable principal del estudio fue la reduccion de las crisis en cada paciente. Se valoro de manera individual cual era el porcentaje de reduccion de crisis en cada uno de ellos a lo largo del estudio. El 28,9% (por intencion de tratar; 31,7% por protocolo) de los pacientes redujo en al menos un 50% el numero de crisis epilepticas habituales (valor de referencia aceptado por consenso medico en los ensayos clmicos para que un farmaco antiepileptico sea aceptado como util para la epilepsia) (Figura 1).

Se realizo un analisis por subgrupos de las caracteristicas basales de los pacientes que habian reducido sus crisis y los que no, no encontrandose diferencias estadisticamente significativas (Tabla 4).

Tabla 4. Analisis por subgrupos de la efectividad en funcion de las diferentes variables y pruebas de contraste de hipotesis.

j ( ) ( )

DE: desviacion estandar. N°: numeros; FAES: farmacos antiepilepticos. VPA: valproico; CMZ: carbamacepina.

Para valorar si habia habido cambios a lo largo del estudio en las medidas antropometricas o de parametros analrticos se realizo un analisis de muestras emparejadas. Se analizaron los valores de mdice de masa corporal, tensiones arteriales sistolicas y diastolicas, parametros analrticos de funcion hepatica, hemoglobina, leucocitos y protema C reactiva en las medidas basal, y tras el tratamiento, no obteniendose diferencias ni clmicas ni estadisticamente significativas en las diferentes mediciones a lo largo del estudio (Tabla 5 y 6).

Tabla 5. Valores medios de las variables antropometricas y hemodinamicas.

Nota: IMC: mdice de masa corporal; TAS: tension arterial sistolica; TAD: tension arterial diastolica, FC: frecuencia cardiaca.

Tabla 6. Analisis del cambio de las variables mostradas, entre la muestra basal y tras el tratamiento (Prueba t de Student).

Nota: IMC: mdice de masa corporal; TAS: tension arterial sistolica; TAD: tension arterial diastolica, GPT: alanina aminotransferasa; GOT: aspartato aminotransferasa; GGT: Gamma glutamil transpeptidasa; PCR: protema C reactiva.

Se realizo un analisis de la relacion entre la efectividad del tratamiento y valores como el mdice de masa corporal y la tension arterial sistolica y diastolica no evidenciandose tampoco diferencias estadisticamente significativas (Tabla 7).

Tabla 7. Relacion entre la efectividad del estudio y variables como el mdice de masa corporal y la tension arterial sistolica y diastolica.

Nota: IMC: mdice de masa corporal, TAS: tension arterial sistolica, TAD: tension arterial diastolica.

Calidad de vida

Tras realizar un analisis de muestras emparejadas para las puntuaciones de calidad de vida no se observaron diferencias estadisticamente significativas entre el momento inicial y el final de la administration del mismo (p 0,302), pero si al comparar la situation desde el fin de la administracion del mismo al final del seguimiento (p 0,002).

Al analizar por subgrupos, las diferencias entre las puntuaciones de la calidad de vida de los pacientes en los que si que fueron efectivos los probioticos (media de 19,23 ± 6,04) en comparacion con los que no fue efectivo (media de 26,45 ± 9,1 puntos) se encontraron diferencias estadisticamente significativas (p 0,013). Es importante recordar que, a menor puntuacion, mejor calidad de vida (Figura 2). Tal y como se puede ver en esa figura, en los pacientes en los que fue efectivo el probiotico existe una mejoria de la calidad de vida tras el tratamiento estadisticamente significativa con respecto a los que no fue efectivo. Aparte de ser estadisticamente significativo, se comprueba que los cambios en la calidad de vida podrian ser cambios sustanciales clmicamente, ya que en el grupo de los efectivos pasa de una situacion de "bien y mal” a una situacion de calidad de vida "buena” .

Al agrupar a los pacientes en calidad de vida buena (aquellos con puntuaciones de bastante bien, y muy bien) y mala (puntuaciones entre bien y mal, y muy mal) y se analiza si tiene relation con la sensation subjetiva de efectividad, se ve como existe una tendencia a la significatividad estadistica (p 0,062). Es decir, el paciente que cree que los probioticos le han controlado las crisis, aunque objetivamente no se lo hayan controlado, tiene mejores puntuaciones en las escalas de vida.

A los pacientes se les pregunto si los probioticos habian logrado mejorar "algo”, por ejemplo el estado de alerta o el animo, y a algunos a pesar de no haberles mejorado las crisis si que les habia mejorado estos aspectos. Sin embargo, al relacionar estas mejorias con los cambios en la calidad de vida, no se observaron diferencias estadisticamente significativas (p 0,1).

Ejemplo 4: Cambios en los parametros anallticos.

De los 45 pacientes en los que se comenzo el estudio, finalmente solo se obtuvieron 39 muestras completas para el analisis de las citoquinas. El analisis de las caracteristicas basales de ambas muestras no encuentra diferencias estad^sticamente significativas (tabla 8).

Tabla 8. Comparacion de variables entre la muestra basal y de la que se han hecho los analisis de citoquinas.

Variables Muestra de 45 Muestra de 39 Valor p

Sexo Hombre (%) 24 (53,3) 22 (56,4) 0,95 Edad, media (± DE) 44 (13,5) 45,4 (13,5) 0,61 Etiologia

Criptogenica (%) 20 (44,4) 15 (38,5) 0,75 Esclerosis mesial (%) 4 (8,9) 4 (10) 0,99 Localization del foco

Temporal (%) 16 (35,6) 13 (32,5) 0,95

Sin foco (%) 16 (35,6) 15 (37,5) 0,99 Anos de evolution epilepsia (DE) 30 (16) 32 (16) 0,57

N° FAES previos, media (DE) 5,8 (2,3) 5,6 (2,2) 0,75 Pacientes que tomaron CMZ (%) 21 (46,7) 17 (43,6) 0,95 Pacientes que tomaron VPA (%) 30 (66,7) 26 (66,7) 0,99

N° FAES en la actualidad, media (DE) 2,8 (1) 2,8 (1,1) 0,66

N° pacientes tomando CMZ (%) 6 (13,3) 11 (28,2) 0,16

N° pacientes tomando VPA (%) 13 (28,9) 16 (41) 0,35

N° crisis medias en un mes (DE) 7 (7) 6,5(7) 0,75 Efectividad del probiotico (%) 14 (31,1) 12 (30,8) 0,99

Nota: DE: desviacion estandar; FAE: farmacos antiepilepticos; CMZ: carbamacepina; VPA: valproico.

Se ha realizado para cada citoquina un analisis global de su mediana. Posteriormente se ha analizado si esta mediana en los diferentes momentos presentaba diferencias estadisticamente significativas entre el grupo en el que la administration de probioticos se relacionaba con una reduction de crisis ("grupo efectivo”) y con el que no se relacionaba con una reduccion de crisis ("grupo no efectivo”). Una vez analizado esto, un segundo analisis revelo si a lo largo del estudio cada paciente presentaba cambios en sus medidas tanto en el grupo en general como por subgrupos de eficacia.

Niveles de IL-6

La mediana de IL-6 pretratamiento fue de 34,6 pg/ml (Pc25 0 - Pc7561,9). Al finalizar la toma del probiotico fue de 33 pg/ml (Pc25 0 - Pc7556,2), y a los 4 meses de haber finalizado el mismo de 0 (Pc250 - Pc7530,4).

Las medianas por subgrupos en funcion de la efectividad de los probioticos se pueden ver en la tabla 9. En este analisis no existen diferencias en las medianas de IL-6 pretratamiento (p 0,98), tras finalizar el tratamiento con probiotico (p 0,41) o a los 4 meses de haber finalizado el mismo (p 0,85).

Tabla 9 Resumen de las medianas por subgrupos y el valor de las diferencias (Pc25-Pc75)

Niveles de IL6 (pg/ml) Efectivos No efectivos Valor de p

Basal 30,2 (0-59,3) 34,6 (0-87) 0,98

Al finalizar el tratamiento 23,8 (0-52.2) 35,2 (0-61) 0,41

4 meses despues 9(0-28,4) 0 (0-30,8) 0,85

La figura 3 muestra que si existen diferencias estadisticamente significativas (p 0,001). En concreto, las diferencias se encuentran entre los niveles basal y la medicion a los 4 meses despues de haber finalizado el tratamiento (p 0,002), y tras haber tomado los probioticos y 4 meses despues (p 0,009). Cuando se realiza este analisis por subgrupos se observa que dentro del subgrupo de los pacientes a los que les fue efectivo el tratamiento con probioticos no existen diferencias estadisticamente significativas (p 0,48). Por el contrario, en el grupo en el que no fue efectivo el tratamiento, si que se encuentran diferencias estadisticamente significativas (p 0,005). Tambien se encuentran diferencias entre los niveles basal y la medicion a los 4 meses sin tratamiento (p 0,021) y tras haber tomado los probioticos y 4 meses despues (p 0,038).

Niveles de cD14:

A nivel global, la mediana de cD14 pretratamiento fue de 1904,92 pg/ml (Pc25 787 -Pc75 2197,7); al finalizar la toma del probiotico de 1875 pg/ml (Pc25 778,4 - Pc75 2349,7), y 4 meses despues de finalizado el mismo de 1806,3 pg/ml (Pc251046,6 -Pc75 2034,3). Las medianas por subgrupos se pueden ver en la tabla 10. No existen diferencias entre los pacientes en los que funciona o no el tratamiento en base a las medianas de cD14 pretratamiento (p 0,065), tras la toma del probiotico (p 0,81) o a los 4 meses de haber suspendido el mismo (p 0,81).

Tabla 10. Resumen de las medianas por subgrupos y el valor de las diferencias encontradas entre ellas (Pc25-Pc75).

Niveles de cD14 (pg/ml) Efectivos No efectivos Valor de p

Basal 2074 (1764-2199) 1660 (609-2197) 0,065

Al finalizar el tratamiento 1983 (762-2364) 1875 (778-2350) 0,81 4 meses despues 1763 (860-1988) 1807 (1158-2109) 0,81

La figura 4 muestra que no hubo diferencias estadisticamente significativas en los pacientes en los diferentes momentos en que se recogen las muestras (p 0,735). Tampoco existieron diferencias estadisticamente significativas en ninguno de los 2 grupos, ni en el que los probioticos fueros efectivos (p 0,17) ni en el que no lo fueron (p 0,89).

Niveles de GABA

La mediana de GABA pretratamiento fue de 0 ng/ml (Pc250 - Pc75 13,9); al finalizar el probiotico fue de 5,7 ng/ml (Pc25 4,1 - Pc75 7,4), y 4 meses despues de finalizado el mismo nuevamente de 0 ng/ml (Pc25 0 - Pc75 10,5). Las medianas por subgrupos se pueden ver en la siguiente tabla (Tabla 11). No existen diferencias en las medianas de GABA pretratamiento (p 0,96), tras finalizar el probiotico (p 0,65), o 4 meses tras la suspension del mismo (p 0,85) entre los que les funciono o no el tratamiento.

Tabla 11. Resumen de las medianas por subgrupos y el valor de las diferencias (pg/ml).

Niveles de GABA (ng/ml) Efectivos No efectivos Valor de p

Basal 0 (0-9,6) 0 (0-19,3) 0,954

Al finalizar el tratamiento 6,18 (4,9-8,4) 5,3 (0-7) 0,650

4 meses despues 0 (0-29,8) 0 (0-9,7) 0,851

Segun la Figura 5 no existen diferencias estadisticamente significativas (p 0,35) en los pacientes en los diferentes tiempos en que se recogen las muestras. Cuando se realiza este analisis por subgrupos se observa que tampoco existen diferencias estadisticamente significativas entre ninguno de los grupos, ni en el que si que fueron efectivos (p 0,72) y en el que no lo fueron (p 0,48).

Claims (3)

REIVINDICACIONES

1. Uso de una composicion probiotica que comprende S. thermophilus, L. acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii, B. breve, B. longus y B. lactis en la preparation de un suplemento alimenticio para el tratamiento complementary de la epilepsia farmacorresistente.

2. Uso segun la reivindicacion 1, en que dicha composicion probiotica comprende la cadena CD2.

3. Uso segun la reivindicacion 1 o 2, en que dicho tratamiento comprende una dosificacion de 450.000 millones de bacterias por via oral dos veces al dia en un paciente.