ES2675811A1 - Uso de una composición probiótica para el tratamiento complementario de la epilepsia farmacorresistente - Google Patents

Abstract

La presente invención es el uso de una composición probiótica que comprende S. thermophilus, L. acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii, B. breve, B. longus, B. lactis en la preparación de un suplemento alimenticio para el tratamiento complementario de la epilepsia farmacorresistente. La composición corresponde con el probiótico marca SIVOY{reg}, que tiene varios estudios que han demostrado su efectividad y es un probiótico modificado de VSL 3. Un aspecto preferible de la invención es que dicho tratamiento comprende una dosificación de 450.000 millones de bacterias administrada vía oral dos veces al día en un paciente de epilepsia farmacorresistente.

Description

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USO DE UNA COMPOSICIÓN PROBIÓTICA PARA EL TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO DE LA EPILEPSIA FARMACORRESISTENTE

DESCRIPCIÓN

SECTOR TÉCNICO

La presente invención es la administración de un probiótico como tratamiento complementario al de la terapia antiepiléptica habitual, en el sector de la medicina en clínica aplicada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La epilepsia es una enfermedad neurológica relativamente frecuente. A pesar del elevado número de fármacos antiepilépticos disponibles, el 20-30% de los pacientes presenta una epilepsia farmacorresistente, esto es, aquella que no logra controlar las crisis después de haber utilizado al menos dos tratamientos apropiados y adecuados. Este tipo de epilepsia limita de un modo severo la calidad de vida de los pacientes y aumenta su morbi-mortalidad.

Para el tratamiento de la epilepsia farmacorresistente se han planteado diferentes estrategias terapéuticas adicionales o alternativas. Entre ellas, la estimulación del nervio vago, que presenta una eficacia aproximada de un 50% en la reducción de crisis en el 50% de los pacientes. Otra de ellas sería la cirugía neurológica, que logra hasta un 70% del control de crisis en cirugías concretas muy bien seleccionadas. La dieta cetogénica es otra opción, pero es difícil mantenerla y los estudios más optimistas establecen un 30% de eficacia en el control de las crisis. Todos estos procedimientos presentan importantes limitaciones, como la de tener que ser sometido a una intervención quirúrgica o neuroquirúrgica, o malestar cada vez que provoca una descarga en el caso de la estimulación del vago.

En la presente solicitud, se entiende por "probióticos” los microorganismos vivos que administrados en cantidades adecuadas producen un beneficio en la salud del huésped.

El probiótico VSL#3 contiene Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii subs bulgaricus, Bifidobacterium breve, B. longus y B.infantis.

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Este probiótico está aprobado para el tratamiento del síndrome del intestino irritable, la enfermedad inflamatoria intestinal, la colitis ulcerosa leve a moderada, la reservoritis crónica y episodios de diarrea asociada a la radioterapia, el tratamiento con antibióticos concomitantes, a nutrición enteral o para pacientes geriátricos hospitalizados. Además, tiene estudios positivos para otros tipos de diarrea y la encefalopatía hepática (Pratap Mouli V y col. “Effect of probiotic VSL#3 in the treatment of minimal hepatic encephalopathy: A non-inferiority randomized controlled trial.” Hepatol Res, 2015; 45(8):880-9). Ninguna de estas patologías está relacionada con la epilepsia.

El problema que se plantea en la técnica es encontrar un tratamiento que permita reducir las crisis epilépticas en los pacientes con epilepsia farmacorresistente. La solución propuesta por la presente invención es la suplementación del tratamiento antiepiléptico con un probiótico que contenga S. thermophilus, L. acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrneckii, B. breve, B. longus y B. Lactis como suplemento alimenticio.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención es el uso de una composición probiótica que comprende S. thermophilus, L. acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii, B. breve, B. longus y B. lactis en la preparación de un suplemento alimenticio para el tratamiento complementario de la epilepsia farmacorresistente. O bien, la composición probiótica para uso en dicho tratamiento. En un aspecto más restringido, la invención consiste en el uso de dicha composición probiótica.

En un aspecto preferible, dicha composición probiótica contiene también CD2, una molécula de adherencia celular de la superfamilia de las inmunoglobulinas que mejora la efectividad, pero no supone ningún condicionante en cuanto a la actividad del probiótico.

En el alcance de la presente invención, se entiende por “tratamiento complementario” la administración de un probiótico adicional de empleo simultáneo o correlativo al de los fármacos antiepilépticos que se administran a un paciente para el tratamiento y control de sus crisis epilépticas.

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En el alcance de la presente invención, se entiende por “tratamiento de la epilepsia” el tratamiento de la enfermedad epiléptica para el control o la disminución de las crisis epilépticas y sus síntomas.

En la técnica, el probiótico marca SIVOY® corresponde con la composición de la invención y contiene también la cadena CD2. SIVOY® es un probiótico modificado de VSL#3, y varios estudios han demostrado su efectividad.

SIVOY® se presenta en sobres de 450.000 millones de bacterias vivas. De forma que, en un aspecto preferible de la invención, dicho tratamiento comprende una dosificación de 450.000 millones de bacterias por vía oral dos veces al día en un paciente de epilepsia farmacorresistente.

La presente invención tiene por objeto conseguir un mejor control de las crisis epilépticas de pacientes con epilepsia farmacorresistente. En un análisis por intención de tratar el 28,9% de los pacientes tratados con probióticos redujo, en al menos un 50%, el número de sus crisis epilépticas. Esta eficacia fue del 31,7% en un análisis por protocolo, manteniendo en la mayoría el efecto beneficioso tras la suspensión de los probióticos cuatro meses después. La reducción de al menos el 50% de las crisis es el requisito de efectividad de los ensayos clínicos.

Un beneficio adicional fue la mejora de la calidad de vida de los pacientes, no sólo debido al mejor control de las crisis, sino también asociado a una sensación de menor ansiedad.

Se puede postular que la modificación de la microbiota digestiva con probióticos de la invención contribuiría a mejorar las crisis epilépticas de los pacientes a través de la liberación de neurotransmisores y/o la mejor absorción de los fármacos antiepilépticos.

La causa última de la epilepsia farmacorresistente se desconoce. Se postula un número indeterminado de variables y una serie extensa de procesos relacionados con las crisis epilépticas. El estudio por parte de los inventores de cada uno de ellos hubiera supuesto una cantidad de trabajo inabarcable, pero una vez visto el efecto de la invención se puede suponer que el efecto beneficioso de la administración de los probióticos sobre el control de la epilepsia puede deberse a las siguientes causas:

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Los probióticos presentan efecto antiinflamatorio. La inflamación es una de las posibles etiopatogénesis de la epilepsia y se observa que al controlarla se controlan también las crisis. En todos los pacientes, independientemente de que mejoren sus crisis epilépticas o no, se observó una disminución de la interleuquina inflamatoria IL-6.

Los probióticos pudieran ayudar a mejorar absorción de los fármacos antiepilépticos. Se han observado cambios en los niveles séricos de los mismos durante su administración, regresando a los valores previos tras finalizar la administración del probiótico.

La administración de probióticos aumenta los niveles séricos de GABA (ácido gamma- aminobutírico). El GABA es un importante neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central, y su liberación es el mecanismo de acción de varios fármacos. En los ensayos de la presente invención se observa una liberación de este neurotransmisor durante la toma del probiótico en todos los pacientes.

Además, una ventaja de la presente invención es que la administración de los probióticos no provoca efectos secundarios, lo cual es importante porque los efectos secundarios de los fármacos epilépticos contribuyen en gran medida a su abandono y a la menor calidad de vida de este tipo de enfermos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1: Porcentaje de pacientes que presentan una mejoría de su crisis al final del estudio. Se han analizado todos los pacientes que comenzaron el estudio (análisis por intención de tratar).

Figura 2: Comparación de las puntuaciones de calidad de vida de manera basal (1); tras finalizar el tratamiento (2); a los 4 meses de haber finalizado el tratamiento (3). Las puntuaciones de la escala se traducen en: muy buena calidad de vida (puntuación de 10 a 19); buena calidad de vida (puntuación de 20 a 29); calidad de vida regular (puntuación de 30 a 39); calidad de vida mala (puntuación de 40 a 49), y calidad de vida muy mala (puntuación de 50). En línea de puntos se muestran los pacientes en los que fue efectivo el probiótico. La línea continua muestra los pacientes en los que los probióticos no fueron efectivos.

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Figura 3: Evolución de la mediana de los valores de las IL-6. Se muestra la variación de las medianas separadas por grupos en función de su efectividad. La línea de puntos muestra los pacientes en los que fue eficaz; la línea continua en la que no fue eficaz.

Figura 4: Evolución de la mediana de los valores de las cD14 a lo largo del estudio. Se muestra la variación de las medianas separadas por grupos en función de su efectividad. La línea de puntos muestra los pacientes en los que fue eficaz; la línea continua en la que no fue eficaz.

Figura 5: Evolución de la mediana de los valores de GABA a lo largo del estudio. Se muestra la variación de las medianas separadas por grupos en función de su efectividad. La línea de puntos muestra los pacientes en los que fue eficaz; la línea continua en la que no fue eficaz.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Selección de los enfermos

Se seleccionaron 45 pacientes de ambos sexos con epilepsia farmacorresistente que cumplieron los criterios de inclusión de ser mayor de 18 años, tener un diagnóstico de crisis epilépticas farmacorresistente, estar en tratamiento continuo con fármacos antiepilépticos desde hace al menos 30 días antes de su inclusión, y la presencia de al menos una crisis epiléptica al mes. Asimismo, no debían presentar ningún criterio de exclusión, a saber:

- Epilepsia estable.

- Epilepsia generalizada idiopática.

- Estatus epiléptico en los 12 meses previos.

- Cambio en la dosis o tipo de fármaco antiepiléptico en los 30 días previos al inicio del estudio.

- Consumo activo de alcohol o de sustancias de abuso.

- Embarazo y/o madres en periodo de lactancia.

- Pacientes en tratamiento con probióticos desde 30 días antes del inicio del estudio.

- Problemas gastrointestinales crónicos (por ejemplo, colon irritable).

- Problemas hepáticos o renales.

- Intolerantes a la lactosa o celíacos.

- Inmunodeprimidos.

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- Pacientes en tratamiento antibiótico crónico.

- Imposibilidad para rellenar un cuestionario por parte del paciente o de su responsable para seguir el calendario de visitas.

- Deterioro neurológico progresivo adicional (tumores o metástasis del SNC, enfermedad de Alzheimer, demencias vasculares).

- Uso de antiepilépticos en investigación.

- Pacientes con una expectativa de vida <1 año.

La edad media de los pacientes fue de 44 años. La evolución media de la epilepsia fue de unos 30 años, presentando una media de 7 crisis al mes. Los pacientes habían recibido previamente administración de una media de siete fármacos antiepilépticos disponibles en el mercado, típicamente ácido valproico, carbamacepina, fenitoina, levetirazetam, lamotrigina, lacosamida y topiramato.

Ejemplo 2: Administración del probiótico.

Durante los 3 meses previos a la administración del probiótico se realizó un perfil de sus crisis, una analítica basal, y un cuestionario de calidad de vida. Pasados esos 3 meses, los pacientes comenzaron a tomar dos sobres al día del producto SIVOY® cuya composición es de 450.000 millones de bacterias vivas por sobre de S. thermophilus, L. acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii, B. breve, B. Longus, B. Lactis y la cadena CD2. El probiótico se administró de forma oral 10 minutos antes de las comidas durante 4 meses. Durante todo el período del estudio los pacientes realizaban un registro de crisis, y un control de la adhesión al tratamiento antiepiléptico y al probiótico. El día que finalizaron la toma del probiótico se hizo una nueva analítica y un cuestionario de calidad de vida. Los pacientes recogieron los posibles efectos secundarios. Se realizó un seguimiento durante los 4 meses posteriores a finalizar la toma del probiótico. Durante este período se controló de nuevo la frecuencia de las crisis epilépticas y se evaluó la calidad de vida de los pacientes.

Todos los resultados se calcularon en base a los 45 pacientes que comenzaron el estudio (análisis por intención de tratar). En este tipo de análisis, se incluye a todos los pacientes que han sido asignados al tratamiento, con independencia de si completaron o no el periodo de tratamiento y/o su seguimiento. Así, los pacientes que no acudieron a su seguimiento, por cualquier motivo, fueron considerados como fracaso terapéutico.

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Las características de la epilepsia y las pruebas de imagen se resumen en las Tablas 1 y 2, respectivamente.

41 pacientes (91,1% del total) presentaron una buena adherencia al probiótico. Además, 43 pacientes (95,6%) aseguraron seguir correctamente su tratamiento antiepiléptico. De éstos, 42 pacientes tomaron los probióticos más de 8 semanas (93,3%). Un total de 3 pacientes (6,7%) precisó tratamiento concomitante con analgésicos, omeprazol o antihistamínico. Ninguno de ellos se relacionó con la toma del probiótico. Además, otros 3 pacientes presentaron efectos adversos que pudieron estar relacionados con la toma de los probióticos: en 2 casos fue claramente relacionado con él (diarreas autolimitadas en grado leve), y en otro fue dudoso ya que presentó una infección respiratoria de posible origen vírico (catarro) (tabla 3).

Tabla 1. Características de la epilepsia.

Variables N = 45

Etiología de la epilepsia (%)

Esclerosis mesial temporal 4 (8,9)

Displasia cortical 3 (6,7)

Traumatismo 1 (2,2)

Complicación perinatal 9 (20)

Infección cerebral 3 (6,7)

Criptogénica 20 (44,4)

Otros 5 (11,1)

Años de evolución epilepsia (± DE) 30 (16)

Localización foco (%)

Frontal 3 (6,7)

Temporal 16 (35,6)

Occipital 1 (2,2)

Multifocal 9 (20)

Sin foco 16 (35,6)

N° fármacos en la actualidad, media (DE) 2,8 (1)

N° pacientes tomando VPA 13 (28,9%)

N° pacientes tomando CMZ 6 (13,3%)

N° fármacos previos, media (DE) 5,8 (2,3)

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N° pacientes habían tomado VPA

30 (66,7%)

N° pacientes habían tomado CMZ

21 (46,7%)

Otros tratamientos (%)

No

38 (84,4)

Cirugía

6 (13,3)

ENV

1 (2,2)

N° crisis medias en un mes (DE)

7 (7)

Percepción correcta de crisis: (SC-CR)

14 (31,1%)

DE: desviación estándar. VPA: ácido valproico. CMZ: carbamacepina. ENV: estimulador del nervio vago. SC: sensación de crisis. CR: crisis reales.

Tabla 2. Alteraciones en las pruebas de imagen. Alteraciones encontradas N = 45

Sin alteraciones (%)

21 (46,7)

Con alteraciones (%)

24 (53,3)

Desconocida (%)

15 (62,2)

Esquisencefalia parietal (%)

1 (4,2)

Resección área temporal

1 (4,2)

Mala diferenciación occipital

1 (4,2)

Engrosamiento cortical

1 (4,2)

Atrofia del hipocampo

1 (4,2)

Porencefalia derecha

1 (4,2)

Cavernomas

1 (4,2)

Hematomas cerebrales

1 (4,2)

Alteraciones de la migración

1 (4,2)

Tabla 3. Evolución del estudio.

Variables

z ii Oí

Pacientes que terminaron el estudio

43

Adherencia al probiótico (%)

41 (91,1)

Adherencia al FAE (%)

44 (95,6)

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Tratamiento probiótico > 8 semanas (%) Efectos adversos (%)

41 (91,1)

SI

3 (6,7)

Diarrea

2 (4,4)

Infecciones

1 (2,2)

NO

42 (93,3)

Tratamientos concomitantes (%)

SI

3 (6,7)

Analgesia

1 (2,2)

Omeprazol

1 (2,2)

Antihistamínicos

1 (2,2)

NO

42 (93,3)

Nota: FAE: fármaco antiepiléptico.

Ejemplo 3: Resultados sobre los pacientes

Reducción de las crisis

La variable principal del estudio fue la reducción de las crisis en cada paciente. Se valoró de manera individual cuál era el porcentaje de reducción de crisis en cada uno de ellos a lo largo del estudio. El 28,9% (por intención de tratar; 31,7% por protocolo) de los pacientes redujo en al menos un 50% el número de crisis epilépticas habituales (valor de referencia aceptado por consenso médico en los ensayos clínicos para que un fármaco antiepiléptico sea aceptado como útil para la epilepsia) (Figura 1).

Se realizó un análisis por subgrupos de las características basales de los pacientes que habían reducido sus crisis y los que no, no encontrándose diferencias estadísticamente significativas (Tabla 4).

Tabla 4. Análisis por subgrupos de la efectividad en función de las diferentes variables y pruebas de contraste de hipótesis.

Variables Efectivos No efectivos valor de p

Sexo (%)

Mujer

6 (28) 15 (71,4) 0,759

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Hombre

Edad, media (± DE)

Años de evolución (DE)

Lugar de origen de la epilepsia (%) Frontal Temporal Occipital Multifocal Sin foco

N° FAES que están tomando (DE) Na FAES que han tomado (DE)

En tratamiento con VPA (%)

En tratamiento con CMZ (%)

N° crisis medias (DE)

8 (33,3)

16(66,7)

44 (15)

45 (13) 0,886

35 (19)

28 (15) 0,180

0,927

1 (33,3)

2 (66,7)

4 (25)

11 (75)

0

1 (100)

3 (33,3)

6 (66,7)

6 (37,5)

10 (62,5)

2,6 (1)

2,9 (1,1) 0,531

5,21 (2,1)

6 (2,4) 0,242

8 (42,1)

11 (57,9) 0,174

4 (30,8)

9 (69,2) 0,999

5 (7,3)

8 (8) 0,194

DE: desviación estándar. N°: números; FAES: fármacos antiepilépticos. VPA: valproico; CMZ: carbamacepina.

Para valorar si había habido cambios a lo largo del estudio en las medidas antropométricas o de parámetros analíticos se realizó un análisis de muestras emparejadas. Se analizaron los valores de índice de masa corporal, tensiones arteriales sistólicas y diastólicas, parámetros analíticos de función hepática, hemoglobina, leucocitos y proteína C reactiva en las medidas basal, y tras el tratamiento, no obteniéndose diferencias ni clínicas ni estadísticamente significativas en las diferentes mediciones a lo largo del estudio (Tabla 5 y 6).

Tabla 5. Valores medios de las variables antropométricas y hemodinámicas.

Variable

Mínimo Máximo Media DE

IMC

20 42,5 28,8 5,6

TAS

97 180 134,32 19,6

TAD

60 106 82,8 10,8

FC

53 100 72 12

Nota: IMC: índice de masa corporal; TAS: tensión arterial sistólica; TAD: tensión arterial diastólica, FC: frecuencia cardíaca.

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Tabla 6. Análisis del cambio de las variables mostradas, entre la muestra basal y tras el tratamiento (Prueba t de Student).

Variable Valor de p

IMC

0,653

TAS

0,136

TAD

0,089

GPT

0,119

GOT

0,507

GGT

0,743

Hemoglobina

0,286

Leucocitos

0,214

PCR

0,455

Nota: IMC: índice de masa corporal; TAS: tensión arterial sistólica; TAD: tensión arterial diastólica, GPT: alanina aminotransferasa; GOT: aspartato aminotransferasa; GGT: Gamma glutamil transpeptidasa; PCR: proteína C reactiva.

Se realizó un análisis de la relación entre la efectividad del tratamiento y valores como el índice de masa corporal y la tensión arterial sistólica y diastólica no evidenciándose tampoco diferencias estadísticamente significativas (Tabla 7).

Tabla 7. Relación entre la efectividad del estudio y variables como el índice de masa corporal y la tensión arterial sistólica y diastólica.

Variables

Efectivos No efectivos Valor de p

IMC (DE)

27 (3,5) 29,6 (6,3) 0,092

TAS (DE)

131 (20) 129 (19) 0,699

TAD (DE)

80 (12) 29 (13) 0,744

Nota: IMC: índice de masa corporal, TAS: tensión arterial sistólica, TAD: tensión arterial diastólica.

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Calidad de vida

Tras realizar un análisis de muestras emparejadas para las puntuaciones de calidad de vida no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el momento inicial y el final de la administración del mismo (p 0,302), pero sí al comparar la situación desde el fin de la administración del mismo al final del seguimiento (p 0,002).

Al analizar por subgrupos, las diferencias entre las puntuaciones de la calidad de vida de los pacientes en los que sí que fueron efectivos los probióticos (media de 19,23 ± 6,04) en comparación con los que no fue efectivo (media de 26,45 ± 9,1 puntos) se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p 0,013). Es importante recordar que, a menor puntuación, mejor calidad de vida (Figura 2). Tal y como se puede ver en esa figura, en los pacientes en los que fue efectivo el probiótico existe una mejoría de la calidad de vida tras el tratamiento estadísticamente significativa con respecto a los que no fue efectivo. Aparte de ser estadísticamente significativo, se comprueba que los cambios en la calidad de vida podrían ser cambios sustanciales clínicamente, ya que en el grupo de los efectivos pasa de una situación de "bien y mal” a una situación de calidad de vida "buena”.

Al agrupar a los pacientes en calidad de vida buena (aquellos con puntuaciones de bastante bien, y muy bien) y mala (puntuaciones entre bien y mal, y muy mal) y se analiza si tiene relación con la sensación subjetiva de efectividad, se ve cómo existe una tendencia a la significatividad estadística (p 0,062). Es decir, el paciente que cree que los probióticos le han controlado las crisis, aunque objetivamente no se lo hayan controlado, tiene mejores puntuaciones en las escalas de vida.

A los pacientes se les preguntó si los probióticos habían logrado mejorar "algo”, por ejemplo el estado de alerta o el ánimo, y a algunos a pesar de no haberles mejorado las crisis sí que les había mejorado estos aspectos. Sin embargo, al relacionar estas mejorías con los cambios en la calidad de vida, no se observaron diferencias estadísticamente significativas (p 0,1).

Ejemplo 4: Cambios en los parámetros analíticos.

De los 45 pacientes en los que se comenzó el estudio, finalmente sólo se obtuvieron 39 muestras completas para el análisis de las citoquinas. El análisis de las características

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basales de ambas muestras no encuentra diferencias estadísticamente significativas (tabla 8).

Tabla 8. Comparación de variables entre la muestra basal y de la que se han hecho los análisis de citoquinas.

Variables

Muestra de 45 Muestra de 39 Valor

Sexo Hombre (%)

24 (53,3) 22 (56,4) 0,95

Edad, media (± DE)

44 (13,5) 45,4 (13,5) 0,61

Etiología

Criptogénica (%)

20 (44,4) 15 (38,5) 0,75

Esclerosis mesial (%)

4 (8,9) 4 (10) 0,99

Localización del foco

Temporal (%)

16 (35,6) 13 (32,5) 0,95

Sin foco (%)

16 (35,6) 15 (37,5) 0,99

Años de evolución epilepsia (DE)

30 (16) 32 (16) 0,57

N° FAES previos, media (DE)

5,8 (2,3) 5,6 (2,2) 0,75

Pacientes que tomaron CMZ (%)

21 (46,7) 17 (43,6) 0,95

Pacientes que tomaron VPA (%)

30 (66,7) 26 (66,7) 0,99

N° FAES en la actualidad, media (DE)

2,8 (1) 2,8 (1,1) 0,66

N° pacientes tomando CMZ (%)

6 (13,3) 11 (28,2) 0,16

N° pacientes tomando VPA (%)

13 (28,9) 16 (41) 0,35

N° crisis medias en un mes (DE)

7 (7) 6,5(7) 0,75

Efectividad del probiótico (%)

14 (31,1) 12 (30,8) 0,99

Nota: DE: desviación estándar; FAE: fármacos antiepilépticos; CMZ: carbamacepina; VPA: valproico.

Se ha realizado para cada citoquina un análisis global de su mediana. Posteriormente se ha analizado si esta mediana en los diferentes momentos presentaba diferencias estadísticamente significativas entre el grupo en el que la administración de probióticos se relacionaba con una reducción de crisis ("grupo efectivo”) y con el que no se relacionaba con una reducción de crisis ("grupo no efectivo”). Una vez analizado esto,

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un segundo análisis reveló si a lo largo del estudio cada paciente presentaba cambios en sus medidas tanto en el grupo en general como por subgrupos de eficacia.

Niveles de IL-6

La mediana de IL-6 pretratamiento fue de 34,6 pg/ml (Pc25 0 - Pc75 61,9). Al finalizar la toma del probiótico fue de 33 pg/ml (Pc25 0 - Pc75 56,2), y a los 4 meses de haber finalizado el mismo de 0 (Pc25 0 - Pc75 30,4).

Las medianas por subgrupos en función de la efectividad de los probióticos se pueden ver en la tabla 9. En este análisis no existen diferencias en las medianas de IL-6 pretratamiento (p 0,98), tras finalizar el tratamiento con probiótico (p 0,41) o a los 4 meses de haber finalizado el mismo (p 0,85).

Tabla 9 Resumen de las medianas por subgrupos y el valor de las diferencias (Pc25-Pc75)

Niveles de IL6 (pg/ml)

Efectivos No efectivos Valor de p

Basal

30,2 (0-59,3) 34,6 (0-87) 0,98

Al finalizar el tratamiento

23,8 (0-52.2) 35,2 (0-61) 0,41

4 meses después

9(0-28,4) 0 (0-30,8) 0,85

La figura 3 muestra que sí existen diferencias estadísticamente significativas (p 0,001). En concreto, las diferencias se encuentran entre los niveles basal y la medición a los 4 meses después de haber finalizado el tratamiento (p 0,002), y tras haber tomado los probióticos y 4 meses después (p 0,009). Cuando se realiza este análisis por subgrupos se observa que dentro del subgrupo de los pacientes a los que les fue efectivo el tratamiento con probióticos no existen diferencias estadísticamente significativas (p 0,48). Por el contrario, en el grupo en el que no fue efectivo el tratamiento, sí que se encuentran diferencias estadísticamente significativas (p 0,005). También se encuentran diferencias entre los niveles basal y la medición a los 4 meses sin tratamiento (p 0,021) y tras haber tomado los probióticos y 4 meses después (p 0,038).

Niveles de cD14:

A nivel global, la mediana de cD14 pretratamiento fue de 1904,92 pg/ml (Pc25 787 - Pc75 2197,7); al finalizar la toma del probiótico de 1875 pg/ml (Pc25 778,4 - Pc75

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2349,7), y 4 meses después de finalizado el mismo de 1806,3 pg/ml (Pc25 1046,6 -Pc75 2034,3). Las medianas por subgrupos se pueden ver en la tabla 10. No existen diferencias entre los pacientes en los que funciona o no el tratamiento en base a las medianas de cD14 pretratamiento (p 0,065), tras la toma del probiótico (p 0,81) o a los 4 meses de haber suspendido el mismo (p 0,81).

Tabla 10. Resumen de las medianas por subgrupos y el valor de las diferencias encontradas entre ellas (Pc25-Pc75).

Niveles de cD14 (pg/ml) Efectivos No efectivos Valor de p

Basal 2074 (1764-2199) 1660 (609-2197) 0,065

Al finalizar el tratamiento 1983 (762-2364) 1875 (778-2350) 0,81

4 meses después 1763 (860-1988) 1807 (1158-2109) 0,81

La figura 4 muestra que no hubo diferencias estadísticamente significativas en los pacientes en los diferentes momentos en que se recogen las muestras (p 0,735). Tampoco existieron diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los 2 grupos, ni en el que los probióticos fueros efectivos (p 0,17) ni en el que no lo fueron (p 0,89).

Niveles de GABA

La mediana de GABA pretratamiento fue de 0 ng/ml (Pc25 0 - Pc75 13,9); al finalizar el probiótico fue de 5,7 ng/ml (Pc25 4,1 - Pc75 7,4), y 4 meses después de finalizado el mismo nuevamente de 0 ng/ml (Pc25 0 - Pc75 10,5). Las medianas por subgrupos se pueden ver en la siguiente tabla (Tabla 11). No existen diferencias en las medianas de GABA pretratamiento (p 0,96), tras finalizar el probiótico (p 0,65), o 4 meses tras la suspensión del mismo (p 0,85) entre los que les funcionó o no el tratamiento.

Tabla 11. Resumen de las medianas por subgrupos y el valor de las diferencias (pg/ml).

Niveles de GABA (ng/ml) Efectivos No efectivos Valor de p

Basal 0 (0-9,6) 0 (0-19,3) 0,954

Al finalizar el tratamiento 6,18 (4,9-8,4) 5,3 (0-7) 0,650

4 meses después 0 (0-29,8) 0 (0-9,7) 0,851

Según la Figura 5 no existen diferencias estadísticamente significativas (p 0,35) en los pacientes en los diferentes tiempos en que se recogen las muestras. Cuando se realiza 5 este análisis por subgrupos se observa que tampoco existen diferencias estadísticamente significativas entre ninguno de los grupos, ni en el que sí que fueron efectivos (p 0,72) y en el que no lo fueron (p 0,48).

Claims (3)

1. Uso de una composición probiótica que comprende S. thermophilus, L. acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii, B. breve, B. longus y B. lactis en la

5 preparación de un suplemento alimenticio para el tratamiento complementario de la epilepsia farmacorresistente.

2. Uso según la reivindicación 1, en que dicha composición probiótica comprende la cadena CD2.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en que dicho tratamiento comprende una 10 dosificación de 450.000 millones de bacterias por vía oral dos veces al día en un

paciente.

Mejoría de la calidad de vida

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Figura 4

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Figura 5