ES2667945T3 - Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mTOR inhibitors - Google Patents

Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mTOR inhibitors Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: un inhibidor de calcineurina o un inhibidor de mTOR; vitamina E TPGS; y octoxinol-40, en la que el inhibidor de calcineurina incluye uno de voclosporina, ciclosporina A, pimecrolimus, tacrolimus, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o combinaciones de los mismos; en la que el inhibidor de mTOR incluye uno de sirolimus, temsirolimus, everolimus, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o combinaciones de los mismos; en la que la composición forma micelas mixtas y es apropiada para la aplicación tópica al tejido ocular.A pharmaceutical composition comprising: a calcineurin inhibitor or an mTOR inhibitor; vitamin E TPGS; and octoxynol-40, wherein the calcineurin inhibitor includes one of voclosporin, cyclosporin A, pimecrolimus, tacrolimus, pharmaceutically acceptable salts thereof, or combinations thereof; wherein the mTOR inhibitor includes one of sirolimus, temsirolimus, everolimus, pharmaceutically acceptable salts thereof, or combinations thereof; in which the composition forms mixed micelles and is suitable for topical application to the eye tissue.

Description

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Composiciones oftálmicas que comprenden inhibidores de calcineurina o Inhibidores de mTOR CampoOphthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mTOR field inhibitors

Las realizaciones descritas en este documento se refieren a composiciones oftálmicas estables que comprenden inhibidores de calcineurina o inhibidores de mTOR, y más particularmente a procedimientos para tratar una enfermedad y/o afección ocular usando las composiciones descritas.The embodiments described herein refer to stable ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mTOR inhibitors, and more particularly to methods for treating an eye disease and / or condition using the compositions described.

AntecedentesBackground

La enfermedad y la lesión en la superficie anterior del ojo son las principales causas de visitas a los médicos para el cuidado médico de los ojos en los Estados Unidos. Estas enfermedades y lesiones se encuentran entre las afecciones oculares más dolorosas y pueden provocar discapacidad y ceguera. Los principales problemas clínicos de la superficie del ojo incluyen el secado de la superficie ocular, anomalías en la película lagrimal y complicaciones relacionadas; heridas en la superficie ocular con la patología resultante y la cicatrización; distrofias de disfunción corneal y enfermedad hereditaria; enfermedad inflamatoria; e infecciones oculares externas. Las enfermedades y lesiones oculares pueden tener síntomas que van desde picor, ojos llorosos hasta problemas de visión. Por lo tanto, es importante abordar los problemas oculares de inmediato, ya que algunas enfermedades pueden empeorar progresivamente o incluso desencadenar otros problemas graves. La mayoría del tratamiento farmacológico de la enfermedad ocular incluye la aplicación tópica de soluciones en la superficie del ojo como gotas. A pesar de la proporción relativamente pequeña de una dosis de fármaco aplicada por vía tópica que finalmente llega a los tejidos oculares del segmento anterior, las formulaciones tópicas siguen siendo eficaces, en gran parte debido a las muy altas concentraciones de fármacos que se administran.The disease and injury to the anterior surface of the eye are the main causes of visits to doctors for medical eye care in the United States. These diseases and injuries are among the most painful eye conditions and can cause disability and blindness. The main clinical problems of the surface of the eye include drying of the ocular surface, abnormalities in the tear film and related complications; wounds on the ocular surface with the resulting pathology and healing; dystrophies of corneal dysfunction and hereditary disease; inflammatory disease; and external eye infections. Eye diseases and injuries can have symptoms ranging from itching, watery eyes to vision problems. Therefore, it is important to address eye problems immediately, as some diseases can progressively get worse or even trigger other serious problems. Most pharmacological treatment of eye disease includes the topical application of solutions on the surface of the eye such as drops. Despite the relatively small proportion of a drug dose applied topically that eventually reaches the ocular tissues of the anterior segment, topical formulations remain effective, in large part due to the very high concentrations of drugs being administered.

El documento US 2005/0277584 describe una solución acuosa líquida que comprende una concentración terapéuticamente eficaz de una ciclosporina y un succinato de polietilenglicol de tocoferol de vitamina E, en la que no está presente ningún solvente orgánico hidrófilo a una concentración mayor que la mitad de la de la ciclosporina. La composición está destinada para uso oftálmicoUS 2005/0277584 describes a liquid aqueous solution comprising a therapeutically effective concentration of a cyclosporine and a vitamin E tocopherol polyethylene glycol succinate, in which no hydrophilic organic solvent is present at a concentration greater than half of the of cyclosporine. The composition is intended for ophthalmic use

La enfermedad y la lesión de los tejidos del segmento posterior del ojo, que incluyen la retina y la coroides, están implicados en muchas de las enfermedades con ceguera más comunes en el mundo industrializado. La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) por sí sola afecta a más de 10 millones de estadounidenses. La pérdida grave de la visión causada por la AMD y otras enfermedades que afectan el segmento posterior, incluida la retinopatía diabética, el glaucoma y la retinosis pigmentosa, representan la mayoría de los casos de ceguera irreversible en todo el mundo. Actualmente, el tratamiento de la enfermedad del segmento posterior está en gran medida limitado por la dificultad de administrar dosis eficaces de fármacos a los tejidos diana en el ojo posterior.The disease and injury of the tissues of the posterior segment of the eye, which include the retina and choroid, are implicated in many of the most common blind diseases in the industrialized world. Age-related macular degeneration (AMD) alone affects more than 10 million Americans. Severe vision loss caused by AMD and other diseases that affect the posterior segment, including diabetic retinopathy, glaucoma and retinitis pigmentosa, account for the majority of cases of irreversible blindness worldwide. Currently, the treatment of posterior segment disease is largely limited by the difficulty of administering effective doses of drugs to the target tissues in the posterior eye.

ResumenSummary

Las composiciones oftálmicas que comprenden inhibidores de calcineurina o inhibidores de mTOR se describen en este documento. Las composiciones oftálmicas de la presente divulgación son soluciones acuosas de micelas mixtas. Las composiciones oftálmicas descritas en este documento son biocompatibles, y son particularmente útiles para la aplicación tópica en el ojo para el tratamiento de una afección ocular.Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mTOR inhibitors are described herein. The ophthalmic compositions of the present disclosure are aqueous solutions of mixed micelles. The ophthalmic compositions described herein are biocompatible, and are particularly useful for topical application in the eye for the treatment of an eye condition.

La composición farmacéutica de la presente invención forma micelas mixtas, es apropiada para la aplicación tópica al tejido ocular y comprende:The pharmaceutical composition of the present invention forms mixed micelles, is suitable for topical application to the eye tissue and comprises:

- un inhibidor de calcineurina seleccionado de voclosporina, ciclosporina A, pimecrolimus, tacrolimus, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o combinaciones de los mismos; o un inhibidor de mTOR seleccionado entre sirolimus, temsirolimus, everolimus, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o combinaciones de los mismos;- a calcineurin inhibitor selected from voclosporin, cyclosporin A, pimecrolimus, tacrolimus, pharmaceutically acceptable salts thereof, or combinations thereof; or an mTOR inhibitor selected from sirolimus, temsirolimus, everolimus, pharmaceutically acceptable salts thereof or combinations thereof;

- vitamina E TPGS; y- vitamin E TPGS; Y

- octoxinol-40.- octoxynol-40.

Según los aspectos ilustrados en este documento, se proporciona un procedimiento de preparación de una composición de micelas mixtas que incluye la mezcla de un inhibidor de calcineurina o un inhibidor de mTOR con dos surfactantes, a saber vitamina E TPGS y octoxinol-40, en un solvente para formar una solución de solvente; la evaporación de la solución de solvente para formar un material casi sólido; la hidratación del material casi sólido con una solución acuosa; y disolver la mezcla casi sólida para producir la composición de micelas mixtas, en la que la composición es ópticamente transparente.According to the aspects illustrated herein, a method of preparing a mixed micelle composition is provided which includes mixing a calcineurin inhibitor or an mTOR inhibitor with two surfactants, namely vitamin E TPGS and octoxynol-40, in a solvent to form a solvent solution; evaporation of the solvent solution to form an almost solid material; hydration of the almost solid material with an aqueous solution; and dissolving the almost solid mixture to produce the mixed micelle composition, in which the composition is optically transparent.

Según los aspectos ilustrados en este documento, se proporciona un procedimiento de tratamiento de una enfermedad ocular en un paciente que lo necesita que incluye la administración por vía tópica a un ojo del paciente una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de calcineurina o un inhibidorAccording to the aspects illustrated in this document, a method of treating an eye disease in a patient is provided which requires it including topical administration to a patient's eye a composition comprising a therapeutically effective amount of a calcineurin inhibitor or an inhibitor

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de mTOR, la composición además tiene vitamina E TPGS y octoxinol-40, en la que la composición es una solución acuosa de micelas mixtas.of mTOR, the composition also has vitamin E TPGS and octoxynol-40, in which the composition is an aqueous solution of mixed micelles.

Según los aspectos ilustrados en este documento, se proporciona un procedimiento para tratar, reducir, mejorar o aliviar una enfermedad ocular inflamatoria en un animal que incluye proporcionar una composición farmacéutica de micelas mixtas que tiene un inhibidor de calcineurina o un inhibidor de mTOR encapsulado en micelas, las micelas formadas con vitamina E TPGS y octoxinol-40; y administrar al animal una cantidad de la composición farmacéutica a una frecuencia suficiente para tratar, reducir, mejorar o aliviar la enfermedad ocular inflamatoria.According to the aspects illustrated herein, a method is provided for treating, reducing, improving or alleviating an inflammatory eye disease in an animal that includes providing a pharmaceutical composition of mixed micelles having a calcineurin inhibitor or an mTOR inhibitor encapsulated in micelles. , micelles formed with vitamin E TPGS and octoxynol-40; and administer to the animal an amount of the pharmaceutical composition at a frequency sufficient to treat, reduce, improve or alleviate inflammatory eye disease.

Según los aspectos ilustrados en este documento, se proporciona un procedimiento para tratar, reducir, mejorar o aliviar una afección o trastorno de la parte posterior del ojo en un sujeto que incluye proporcionar una composición farmacéutica de micelas mixtas que tiene un inhibidor de calcineurina encapsulado en micelas formadas con vitamina E TPGS y octoxinol-40; y administrar al sujeto una cantidad de la composición farmacéutica a una frecuencia suficiente para tratar, reducir, mejorar o aliviar la afección o trastorno de la parte posterior del ojo.According to the aspects illustrated herein, a procedure is provided to treat, reduce, ameliorate or alleviate a condition or disorder of the back of the eye in a subject that includes providing a pharmaceutical composition of mixed micelles having a calcineurin inhibitor encapsulated in micelles formed with vitamin E TPGS and octoxynol-40; and administering to the subject an amount of the pharmaceutical composition at a frequency sufficient to treat, reduce, improve or alleviate the condition or disorder of the back of the eye.

Según los aspectos ilustrados en este documento, se proporciona una composición de lágrima artificial que incluye una solución acuosa de micelas mixtas, las micelas mixtas formadas a partir de vitamina E TPGS y octoxinol-40.According to the aspects illustrated herein, an artificial tear composition is provided that includes an aqueous solution of mixed micelles, mixed micelles formed from vitamin E TPGS and octoxynol-40.

Breve descripción de los dibujosBrief description of the drawings

Las realizaciones descritas actualmente se explicarán adicionalmente con referencia a los dibujos adjuntos, en las que se hace referencia a estructuras similares mediante números similares a lo largo de las diversas vistas. Los dibujos mostrados no son necesariamente a escala, con énfasis, en cambio, en general, al ilustrar los principios de las realizaciones descritas actualmente.The presently described embodiments will be further explained with reference to the accompanying drawings, in which reference is made to similar structures by similar numbers throughout the various views. The drawings shown are not necessarily to scale, with emphasis, on the other hand, in general, by illustrating the principles of the currently described embodiments.

La figura 1 muestra una representación gráfica de los valores medios de la prueba de lágrima de Schirmer (STT) de pacientes caninos con KCS durante 30 días de tratamiento con una realización de una formulación micelar mixta que contiene un 0.2% de voclosporina de la presente divulgación.Figure 1 shows a graphical representation of the mean values of the Schirmer tear test (STT) of canine patients with KCS during 30 days of treatment with an embodiment of a mixed micellar formulation containing 0.2% voclosporin of the present disclosure. .

La figura 2 muestra los niveles tisulares de voclosporina después de una sola dosis tópica (1 día) de una composición farmacéutica de micelas mixtas de las realizaciones descritas actualmente que tienen 14C-voclosporina para conejos blancos hembra de Nueva Zelanda. Se observaron niveles terapéuticos de voclosporina incluso en la marca de 24 horas, es posible la administración de dosis una vez al día (QD) con la composición de micelas mixtas acuosa de las realizaciones descritas actualmente. El experimento incluyó conejos machos también con resultados similares (datos no mostrados).Figure 2 shows the tissue levels of voclosporin after a single topical dose (1 day) of a pharmaceutical composition of mixed micelles of the currently described embodiments having 14C-voclosporin for female New Zealand white rabbits. Therapeutic levels of voclosporin were observed even at the 24 hour mark, once-daily dose administration (QD) is possible with the aqueous mixed micelle composition of the embodiments currently described. The experiment included male rabbits also with similar results (data not shown).

Las figuras 3A-D muestran concentraciones medias de tejido ocular de voclosporina después de una dosis tópica única (1 día) o repetida (7 días), bilateral, una vez al día, de una composición farmacéutica de micelas mixtas de las realizaciones descritas actualmente que tienen 14C-voclosporina en conejos blancos hembra de Nueva Zelanda. La figura 3A muestra la concentración media de tejido ocular de voclosporina en la córnea. La figura 3B muestra la concentración media de tejido ocular de voclosporina en el iris/cuerpo ciliar. La figura 3C muestra la concentración media de tejido ocular de voclosporina en la glándula lagrimal. La figura 3D muestra la concentración media de tejido ocular de la voclosporina en el cristalino.Figures 3A-D show average concentrations of voclosporin eye tissue after a single (1 day) or repeated (7 days) topical dose, once a day, of a mixed micelle pharmaceutical composition of the presently described embodiments that they have 14C-voclosporin in white female rabbits from New Zealand. Figure 3A shows the average concentration of voclosporin eye tissue in the cornea. Figure 3B shows the average concentration of voclosporin eye tissue in the iris / ciliary body. Figure 3C shows the average concentration of voclosporin eye tissue in the lacrimal gland. The 3D figure shows the average concentration of voclosporin eye tissue in the lens.

Las figuras 4A-D muestran concentraciones medias de tejido ocular de voclosporina después de una dosis tópica única (1 día) o repetida (7 días), bilateral, una vez al día, de una composición farmacéutica de micelas mixtas de las realizaciones descritas actualmente que tienen 14C-voclosporina en conejos blancos hembra de Nueva Zelanda. La figura 4A muestra la concentración media de tejido ocular de voclosporina en la conjuntiva inferior. La figura 4B muestra la concentración media de tejido ocular de voclosporina en el párpado inferior. La figura 4C muestra la concentración media de tejido ocular de voclosporina en la membrana nictitante. La figura 4D muestra la concentración media de tejido ocular de voclosporina en la esclerótica.Figures 4A-D show average concentrations of voclosporin eye tissue after a single (1 day) or repeated (7 days) topical dose, once a day, of a pharmaceutical composition of mixed micelles of the presently described embodiments that they have 14C-voclosporin in white female rabbits from New Zealand. Figure 4A shows the average concentration of voclosporin eye tissue in the lower conjunctiva. Figure 4B shows the average concentration of voclosporin eye tissue in the lower eyelid. Figure 4C shows the average concentration of voclosporin eye tissue in the nictitating membrane. Figure 4D shows the average concentration of voclosporin eye tissue in the sclera.

Las figuras 5A-D muestran el tejido ocular medio y las concentraciones de voclosporina en fluidos después de una dosis tópica única (1 día) o repetida (7 días), bilateral, una vez al día, de una composición farmacéutica de micelas mixtas de las realizaciones descritas actualmente que tienen 14C-voclosporina en conejos blancos hembra de Nueva Zelanda. La figura 5A muestra la concentración media de tejido ocular de voclosporina en la conjuntiva superior. La figura 5B muestra la concentración media de tejido ocular de voclosporina en el párpado superior. La figura 5C muestra la concentración media de fluido ocular de voclosporina en el humor acuoso. La figura 5D muestra la concentración media de fluido ocular de voclosporina en el humor vítreo.Figures 5A-D show the middle eye tissue and voclosporin concentrations in fluids after a single (1 day) or repeated (7 days) topical dose, once a day, of a mixed micelles pharmaceutical composition of the currently described embodiments that have 14C-voclosporin in female white rabbits from New Zealand. Figure 5A shows the average concentration of voclosporin eye tissue in the upper conjunctiva. Figure 5B shows the average concentration of voclosporin eye tissue in the upper eyelid. Figure 5C shows the average concentration of voclosporin eye fluid in the aqueous humor. Figure 5D shows the average concentration of voclosporin eye fluid in the vitreous humor.

Las figuras 6A-D muestran el tejido ocular medio y las concentraciones de voclosporina en fluidos después de una dosis tópica única (1 día) o repetida (7 días), bilateral, una vez al día, de una composición farmacéutica de micelas mixtas de las realizaciones descritas actualmente que tienen 14C-voclosporina en conejos blancos hembra de Nueva Zelanda. La figura 6A muestra la concentración media de fluido ocular de voclosporina en lágrimas. La figura 6B muestra la concentración media de tejido ocular de la voclosporina en el ganglio linfático submandibular. La figura 6C muestra la concentración media de tejido ocular de voclosporina en el nervio óptico. La figura 6D muestra la concentración media de tejido ocular de voclosporina en la coroides/retina.Figures 6A-D show the middle eye tissue and voclosporin concentrations in fluids after a single (1 day) or repeated (7 days) topical dose, once a day, of a pharmaceutical composition of mixed micelles of the currently described embodiments that have 14C-voclosporin in female white rabbits from New Zealand. Figure 6A shows the average concentration of voclosporin eye fluid in tears. Figure 6B shows the average concentration of voclosporin eye tissue in the submandibular lymph node. Figure 6C shows the average concentration of voclosporin eye tissue in the optic nerve. Figure 6D shows the average concentration of voclosporin eye tissue in the choroid / retina.

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La figura 7 es un gráfico que muestra los valores de Cmax de voclosporina después de una dosis tópica repetida (7 días), bilateral, una vez al día, de una composición farmacéutica de micelas mixtas de las realizaciones descritas actualmente que tienen 14C-voclosporina para conejos blancos hembra de Nueva Zelanda.Figure 7 is a graph showing the Cmax values of voclosporin after a repeated topical dose (7 days), bilateral, once a day, of a pharmaceutical composition of mixed micelles of the currently described embodiments having 14C-voclosporin for White rabbits female from New Zealand.

Mientras que los dibujos identificados anteriormente establecen realizaciones descritas actualmente, también se contemplan otras realizaciones, como se observa en la discusión.While the drawings identified above establish currently described embodiments, other embodiments are also contemplated, as noted in the discussion.

Descripción detalladaDetailed description

Las realizaciones descritas en este documento se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de calcineurina o inhibidores de mTOR en una forma de dosificación tópica micelar mixta. Se ha encontrado que las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación tratan, reducen, mejoran y alivian las afecciones oculares en un paciente o sujeto. En una realización, las composiciones se pueden usar para el tratamiento de enfermedades oculares, que incluyen enfermedades inflamatorias de la superficie ocular. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, síndrome del ojo seco (DES), síndrome de Sjogren, uveítis, conjuntivitis (ojo rosado), queratitis, queratoconjuntivitis, queratoconjuntivitis vernal (VKC), queratoconjuntivitis atópica (AKC), trastornos autoinmunes de la superficie ocular, tal como conjuntivitis cicatrizante, blefaritis y escleritis.The embodiments described herein refer to pharmaceutical compositions comprising calcineurin inhibitors or mTOR inhibitors in a mixed micellar topical dosage form. It has been found that the pharmaceutical compositions of the present disclosure treat, reduce, improve and relieve eye conditions in a patient or subject. In one embodiment, the compositions can be used for the treatment of eye diseases, which include inflammatory diseases of the ocular surface. Examples of such diseases include, but are not limited to, dry eye syndrome (DES), Sjogren's syndrome, uveitis, conjunctivitis (pink eye), keratitis, keratoconjunctivitis, vernal keratoconjunctivitis (VKC), atopic keratoconjunctivitis (AKC), autoimmune disorders of the ocular surface, such as scarring conjunctivitis, blepharitis and scleritis.

En una realización, las composiciones se pueden usar para el tratamiento de un trastorno y/o afección de la parte posterior del ojo. Ejemplos de tales afecciones/trastornos incluyen, pero no se limitan a, uveítis posterior, degeneración macular relacionada con la edad (AMD, húmeda y seca), afecciones oculares diabéticas, tales como la retinopatía diabética (DR) y el edema macular diabético (DME), glaucoma, hipertensión ocular, dolor ocular postoperatorio e inflamación, neovascularización ocular tal como neovascularización del segmento posterior (PSNV), vitreorretinopatía proliferativa (PVR), retinitis por citomegalovirus (CMV), membranas neovasculares coroideas (CNVM), enfermedades vasculares oclusivas, retinitis pigmentosa, neuritis óptica, enfermedades de la superficie ocular cicatrizante, infecciones oculares, enfermedades oculares inflamatorias, enfermedades de la superficie ocular, enfermedades de la córnea, enfermedades retinianas tales como membrana epirretiniana, manifestaciones oculares de enfermedades sistémicas, afecciones oculares hereditarias y tumores oculares.In one embodiment, the compositions can be used for the treatment of a disorder and / or condition of the back of the eye. Examples of such conditions / disorders include, but are not limited to, subsequent uveitis, age-related macular degeneration (AMD, wet and dry), diabetic eye conditions, such as diabetic retinopathy (DR) and diabetic macular edema (DME ), glaucoma, ocular hypertension, postoperative eye pain and inflammation, ocular neovascularization such as posterior segment neovascularization (PSNV), proliferative vitreoretinopathy (PVR), cytomegalovirus retinitis (CMV), choroidal neovascular membranes (CNVM), occlusive vascular diseases, retinitis pigment, optic neuritis, diseases of the healing eye surface, eye infections, inflammatory eye diseases, diseases of the eye surface, corneal diseases, retinal diseases such as epiretinal membrane, ocular manifestations of systemic diseases, hereditary eye conditions and eye tumors.

En una realización, las composiciones se pueden usar para prevenir el rechazo de trasplantes de, por ejemplo, aloinjertos corneales después del trasplante. Es bien sabido que, en la inflamación, los linfocitos T juegan un papel crítico en la mediación del rechazo de tejidos extraños. La prevención del rechazo es de vital importancia para mantener la salud de las córneas trasplantadas. El rechazo puede ocurrir en cualquiera de las capas que comprenden la córnea, por ejemplo, el epitelio corneal, el estroma corneal o el endotelio corneal. El funcionamiento de la córnea puede verse comprometido después del rechazo endotelial. La capa endotelial sirve para mantener la córnea en un estado compacto, actuando como una bomba al eliminar el agua del estroma corneal. Si la función de la capa endotelial se ve comprometida, puede producirse desorientación de las fibras de colágeno y se puede perder la transparencia de la córnea. Las células endoteliales humanas no son replicativas, y como consecuencia, la pérdida de células del donante en el contexto del rechazo es irreversible y puede conducir a la disminución de la función y supervivencia del injerto. De este modo, el objetivo de ya sea la prevención o el tratamiento del rechazo en los receptores de trasplante de córnea es minimizar la pérdida de células endoteliales. Las composiciones de la presente divulgación se pueden usar para la prevención del rechazo después del trasplante de aloinjerto corneal.In one embodiment, the compositions can be used to prevent transplant rejection of, for example, corneal allografts after transplantation. It is well known that, in inflammation, T lymphocytes play a critical role in mediating rejection of foreign tissues. The prevention of rejection is vital to maintain the health of the transplanted corneas. Rejection can occur in any of the layers that comprise the cornea, for example, the corneal epithelium, the corneal stroma or the corneal endothelium. The functioning of the cornea may be compromised after endothelial rejection. The endothelial layer serves to keep the cornea in a compact state, acting as a pump by removing water from the corneal stroma. If the function of the endothelial layer is compromised, disorientation of the collagen fibers can occur and the transparency of the cornea can be lost. Human endothelial cells are not replicative, and as a consequence, the loss of donor cells in the context of rejection is irreversible and can lead to decreased graft function and survival. Thus, the objective of either prevention or treatment of rejection in cornea transplant recipients is to minimize the loss of endothelial cells. The compositions of the present disclosure can be used for the prevention of rejection after corneal allograft transplantation.

Un paciente o sujeto que se va a tratar por cualquiera de las composiciones o procedimientos de la presente divulgación se puede referir a un animal humano o no humano. En una realización, la presente divulgación proporciona procedimientos para el tratamiento de una enfermedad ocular en un paciente humano que lo necesite. En una realización, la presente divulgación proporciona procedimientos para el tratamiento de una enfermedad ocular inflamatoria en un paciente humano que lo necesite. En otra realización, la presente divulgación proporciona procedimientos para el tratamiento de una enfermedad ocular en un paciente veterinario que lo necesite, que incluye, entre otros, perros, caballos, gatos, conejos, jerbos, hámsteres, roedores, aves, mamíferos acuáticos, ganado, cerdos, camélidos y otros animales zoológicos.A patient or subject to be treated by any of the compositions or procedures of the present disclosure may refer to a human or non-human animal. In one embodiment, the present disclosure provides methods for the treatment of an eye disease in a human patient in need. In one embodiment, the present disclosure provides methods for the treatment of an inflammatory eye disease in a human patient in need. In another embodiment, the present disclosure provides methods for the treatment of an eye disease in a veterinary patient in need, which includes, among others, dogs, horses, cats, rabbits, gerbils, hamsters, rodents, birds, aquatic mammals, livestock , pigs, camelids and other zoological animals.

Como se usa en este documento, los términos "enfermedad ocular", "afección ocular", "enfermedad del ojo" y "afección del ojo" se refieren a enfermedades/afecciones del (los) ojo(s) que pueden ser amenazantes visuales, provocar molestias en los ojos y puede señalar problemas de salud sistémicos.As used herein, the terms "eye disease", "eye condition", "eye disease" and "eye condition" refer to diseases / conditions of the eye (s) that may be visually threatening, cause discomfort in the eyes and may indicate systemic health problems.

Como se usa en este documento, el término "enfermedad del segmento anterior" se refiere a todos los trastornos que afectan a la superficie del ojo, la cámara anterior, el iris y el cuerpo ciliar y el cristalino del ojo. La superficie del ojo está compuesta de córnea, conjuntiva, párpados, glándulas lagrimales y meibomianas, y los nervios interconectados.As used herein, the term "anterior segment disease" refers to all disorders that affect the surface of the eye, the anterior chamber, the iris and the ciliary body and the lens of the eye. The surface of the eye is composed of cornea, conjunctiva, eyelids, tear and meibomian glands, and interconnected nerves.

Como se usa en este documento, los términos "enfermedad ocular del segmento posterior" y "enfermedad de la parte posterior del ojo" se refieren a todos los trastornos que afectan el segmento posterior del ojo. Una enfermedad ocular posterior es una enfermedad que afecta principalmente a un sitio ocular posterior como coroides o esclerótica, vítreo, cámara vítrea, retina, nervio óptico y vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan un sitio ocular posterior.As used herein, the terms "posterior segment eye disease" and "posterior eye disease" refer to all disorders that affect the posterior segment of the eye. A posterior ocular disease is a disease that primarily affects a posterior ocular site such as choroid or sclera, vitreous, vitreous chamber, retina, optic nerve and blood vessels and nerves that vascularize or innervate a posterior ocular site.

Como se usa en este documento, los términos "biocompatible" y "no irritante" se refieren a la propiedad de ser biológicamente compatibles al no producir una respuesta tóxica, perjudicial o inmunológica en el tejido vivo. LasAs used herein, the terms "biocompatible" and "non-irritating" refer to the property of being biologically compatible by not producing a toxic, harmful or immunological response in living tissue. The

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composiciones de la presente divulgación son biocompatibles. De forma similar, ninguno de los componentes de las composiciones de la presente divulgación es intrínsecamente irritante para los tejidos oculares.Compositions of the present disclosure are biocompatible. Similarly, none of the components of the compositions of the present disclosure are intrinsically irritating to eye tissues.

Como se usa en este documento, el término "emulsión" se refiere a una mezcla de dos o más líquidos inmiscibles, donde un líquido se dispersa en otro. Una emulsión, por ejemplo, una mezcla íntima de aceite y agua generalmente tiene una apariencia turbia o lechosa.As used herein, the term "emulsion" refers to a mixture of two or more immiscible liquids, where one liquid is dispersed in another. An emulsion, for example, an intimate mixture of oil and water generally has a cloudy or milky appearance.

Como se usa en este documento, el término "micela" se refiere a un agregado (o agrupación) de moléculas surfactantes. Las micelas solo se forman cuando la concentración de surfactante es mayor que la concentración crítica de micelas (CMC). Los surfactantes son sustancias químicas que son anfipáticas, lo que significa que contienen grupos tanto hidrófobos como hidrófilos. Las micelas pueden existir en diferentes formas, incluidas las esféricas, cilíndricas y discoidales. Una micela que comprende al menos dos especies moleculares diferentes es una micela mixta. Las composiciones oftálmicas de la presente divulgación incluyen una solución micelar mixta acuosa, transparente.As used herein, the term "micelle" refers to an aggregate (or grouping) of surfactant molecules. Micelles only form when the concentration of surfactant is greater than the critical concentration of micelles (CMC). Surfactants are chemical substances that are amphipathic, which means that they contain both hydrophobic and hydrophilic groups. Micelles can exist in different forms, including spherical, cylindrical and discoid. A micelle comprising at least two different molecular species is a mixed micelle. The ophthalmic compositions of the present disclosure include a mixed, transparent aqueous micellar solution.

Las micelas poliméricas se explotan como nanoportadores farmacéuticos para la administración de fármacos poco hidrosolubles (esto es, insolubles en agua) o hidrófobos, que se pueden solubilizar en el núcleo interno hidrófobo de una micela. Las micelas pueden, por lo tanto, servir para mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad de diversos fármacos hidrófobos. El pequeño tamaño de las micelas (por lo general de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 nm) permite la acumulación eficiente de una unidad estructural activa asociada en los tejidos diana. Además, el pequeño tamaño de las micelas permite la ventaja de la esterilización de micelas por filtración a través de membranas con un tamaño de corte de 0.22 pm. Las micelas se pueden formar a partir de uno o más surfactantes no iónicos poliméricos. Dado que el tamaño de la micela es más pequeño que las longitudes de onda de la luz visible, se cree que la luz no está dispersa por las pequeñas micelas, lo que da como resultado una solución transparente, clara.Polymeric micelles are exploited as pharmaceutical nanocarriers for the administration of low water-soluble drugs (ie, water insoluble) or hydrophobic, which can be solubilized in the hydrophobic inner core of a micelle. The micelles can, therefore, serve to improve the solubility and bioavailability of various hydrophobic drugs. The small size of the micelles (usually from about 10 to about 100 nm) allows the efficient accumulation of an associated active structural unit in the target tissues. In addition, the small size of the micelles allows the advantage of sterilization of micelles by filtration through membranes with a cut size of 0.22 pm. Micelles can be formed from one or more polymeric non-ionic surfactants. Since the size of the micelle is smaller than the wavelengths of visible light, it is believed that the light is not dispersed by the small micelles, which results in a clear, clear solution.

Como se usa en este documento, el término "claridad óptica" se refiere a una transmisión de la luz del 90% o mayor de una longitud de onda de 400 nm en una trayectoria de 1.0 centímetros. La claridad de la solución resulta del tamaño de la micela, que es por lo general más pequeño que la longitud de onda más pequeña de una radiación de luz visible (aproximadamente 350 nm). En una realización, las composiciones oftálmicas de la presente divulgación son sustancialmente transparentes con una absorción en general, por debajo de 0.1; preferiblemente con absorción, por debajo de 0.05 medida a 400 nm.As used herein, the term "optical clarity" refers to a light transmission of 90% or greater of a wavelength of 400 nm in a 1.0 cm path. The clarity of the solution results from the size of the micelle, which is usually smaller than the smallest wavelength of a visible light radiation (approximately 350 nm). In one embodiment, the ophthalmic compositions of the present disclosure are substantially transparent with a general absorption, below 0.1; preferably with absorption, below 0.05 measured at 400 nm.

El valor del índice HLB (equilibrio hidrófilo/lipófilo) es un concepto introducido por Griffin en 1950 como una medida de la hidrofilicidad o lipofilia de los surfactantes no iónicos. Puede determinarse experimentalmente mediante el procedimiento de titulación de fenol de Marszall; véase "Parfumerie, Kosmetik", Vol. 60, 1979, pp. 444-448; se pueden encontrar referencias bibliográficas adicionales en Rompp, Chemistry Lexicon, 8th Edition 1983, p. 1750. Véase también, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,795,643 (Seth).The value of the HLB index (hydrophilic / lipophilic balance) is a concept introduced by Griffin in 1950 as a measure of the hydrophilicity or lipophilicity of non-ionic surfactants. It can be determined experimentally by the Marszall phenol titration procedure; see "Parfumerie, Kosmetik", Vol. 60, 1979, pp. 444-448; Additional bibliographical references can be found in Rompp, Chemistry Lexicon, 8th Edition 1983, p. 1750. See also, for example, United States Patent No. 4,795,643 (Seth).

El síndrome del ojo seco (DES, ojo seco crónico, queratitis sicca, xeroftalmía, queratoconjuntivitis seca) se puede definir como una afección que incluye una variedad de trastornos que provocan la pérdida o la alteración de la composición de la película lagrimal natural, que mantiene la superficie del ojo. Sin esta película lagrimal, la visión se ve afectada y los pacientes pueden sufrir molestias oculares graves. El dEs puede ser causado por una excesiva evaporación de lágrimas o por una reducción de la producción de lágrimas en la glándula lagrimal, que es el sitio de la producción de lágrimas. Aunque se desconocen las causas exactas de esta condición, existen pruebas que respaldan el vínculo entre la reducción de la producción de lágrimas y la inflamación de la glándula lagrimal. Los medicamentos actualmente disponibles para DES están dejando un espacio sustancial para productos más eficaces y mejor tolerados.Dry eye syndrome (DES, chronic dry eye, keratitis sicca, xerophthalmia, dry keratoconjunctivitis) can be defined as a condition that includes a variety of disorders that cause the loss or alteration of the composition of the natural tear film, which maintains The surface of the eye. Without this tear film, vision is affected and patients may suffer serious eye discomfort. ESD may be caused by excessive evaporation of tears or by a reduction in tear production in the tear gland, which is the site of tear production. Although the exact causes of this condition are unknown, there is evidence to support the link between reduced tear production and inflammation of the tear gland. The medications currently available for DES are leaving a substantial space for more effective and better tolerated products.

El DES también puede ser un síntoma del síndrome de Sjogren, que es un trastorno autoinmune en el que se destruyen las glándulas que producen lágrimas y saliva. Esto conduce a sequedad de boca, disminución de lagrimeo y otras membranas mucosas secas.DES can also be a symptom of Sjogren's syndrome, which is an autoimmune disorder in which the glands that produce tears and saliva are destroyed. This leads to dry mouth, decreased tearing and other dry mucous membranes.

La uveítis es una inflamación dentro del ojo que afecta a la uvea. La uvea es la capa del ojo entre la esclerótica y la retina, e incluye el iris, el cuerpo ciliar y la coroides. La úvea suministra la mayor parte del suministro de sangre a la retina. La uveítis se puede considerar una enfermedad autoinmune que resulta en la inflamación crónica del ojo. Existe evidencia sustancial que indica la participación de los linfocitos T, células clave implicadas en los procesos inflamatorios, en el desarrollo de la uveítis. La inflamación puede causar áreas de cicatrización en la coroides y la retina que causan áreas de pérdida de visión. Existen varias formas de uveítis que incluyen uveítis anterior, pars planitis y uveítis posterior. Pueden ocurrir complicaciones graves si la uveítis no se trata; incluyendo cataratas, glaucoma, desprendimiento de retina, edema retiniano y pérdida permanente de la visión.Uveitis is an inflammation inside the eye that affects the uvea. The uvea is the layer of the eye between the sclera and the retina, and includes the iris, ciliary body and choroid. The uvea supplies most of the blood supply to the retina. Uveitis can be considered an autoimmune disease that results in chronic inflammation of the eye. There is substantial evidence indicating the participation of T lymphocytes, key cells involved in inflammatory processes, in the development of uveitis. Inflammation can cause areas of healing in the choroid and retina that cause areas of vision loss. There are several forms of uveitis that include anterior uveitis, pars planitis and posterior uveitis. Serious complications can occur if uveitis is not treated; including cataracts, glaucoma, retinal detachment, retinal edema and permanent vision loss.

La uveítis anterior (iritis) se produce en la parte frontal del ojo y es la forma más común de uveítis. Par planitis es una inflamación de la pars plana, un área estrecha entre el iris y la coroides. Esta condición ocurre con más frecuencia en hombres jóvenes, pero generalmente no se asocia con otra enfermedad. La uveítis posterior (condroitis) afecta principalmente a la coroides; la parte posterior del tracto uveal. Si la retina también está implicada, se llama coriorretinitis. La uveítis posterior puede ocurrir en asociación con una enfermedad autoinmune o después de unaAnterior uveitis (iritis) occurs in the front of the eye and is the most common form of uveitis. Par planitis is an inflammation of the pars plana, a narrow area between the iris and the choroid. This condition occurs more frequently in young men, but is generally not associated with another disease. Posterior uveitis (chondroitis) primarily affects the choroid; the back of the uveal tract. If the retina is also involved, it is called chorioretinitis. Posterior uveitis may occur in association with an autoimmune disease or after an

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infección sistémica. En la uveítis posterior, la inflamación puede durar de meses a años y puede causar daño permanente en la visión, incluso con tratamiento.systemic infection In the posterior uveitis, the inflammation can last from months to years and can cause permanent vision damage, even with treatment.

La uveítis puede causar deterioro de la visión, dolor ocular y pérdida de la visión. Se estima que aproximadamente el 10% de los casos nuevos de ceguera en los EE. UU. Son causados por uveítis. Aproximadamente 300,000 personas padecen uveítis solo en los EE. UU., la mayoría de las cuales son afectadas por uveítis anterior. La única clase terapéutica aprobada por la FDA para el tratamiento de la uveítis son los corticosteroides, que se caracterizan por múltiples efectos secundarios, tales como hipertensión, hiperglucemia e hipercolesterolemia, y en el ojo, el glaucoma y la formación de cataratas.Uveitis can cause vision impairment, eye pain and loss of vision. It is estimated that approximately 10% of new cases of blindness in the US. UU. They are caused by uveitis. Approximately 300,000 people suffer from uveitis in the US alone. UU., Most of which are affected by anterior uveitis. The only therapeutic class approved by the FDA for the treatment of uveitis are corticosteroids, which are characterized by multiple side effects, such as hypertension, hyperglycemia and hypercholesterolemia, and in the eye, glaucoma and cataract formation.

La conjuntivitis (ojo rosado) describe un grupo de enfermedades que causan hinchazón, picazón, ardor y enrojecimiento de la conjuntiva, la membrana protectora que reviste los párpados y cubre las áreas expuestas de la esclerótica o el blanco del ojo.Conjunctivitis (pink eye) describes a group of diseases that cause swelling, itching, burning and redness of the conjunctiva, the protective membrane that lines the eyelids and covers the exposed areas of the sclera or the whites of the eye.

La queratitis es una inflamación de la córnea (porción transparente en la parte frontal del ojo). La queratitis puede ser causada por una infección (bacteriana, fúngica, viral, parásita, etc.) o un agente no infeccioso (por ejemplo, ciertos tipos de enfermedades autoinmunes están asociados con una variedad de queratitis no infecciosas).Keratitis is an inflammation of the cornea (transparent portion in the front of the eye). Keratitis can be caused by an infection (bacterial, fungal, viral, parasitic, etc.) or a non-infectious agent (for example, certain types of autoimmune diseases are associated with a variety of non-infectious keratitis).

La queratoconjuntivitis se refiere a una inflamación de la córnea y la conjuntiva.Keratoconjunctivitis refers to an inflammation of the cornea and conjunctiva.

La queratoconjuntivitis vernal (VKC) es una enfermedad inflamatoria ocular recurrente caracterizada por protuberancias duras, elevadas y de tipo guijarro en el párpado superior. También puede haber hinchazones y engrosamiento de la conjuntiva. La conjuntiva es la membrana más externa que recubre los párpados, así como las partes expuestas del ojo, a excepción de la córnea.Vernal keratoconjunctivitis (VKC) is a recurrent inflammatory eye disease characterized by hard, raised, and pebble-like bumps on the upper eyelid. There may also be swelling and thickening of the conjunctiva. The conjunctiva is the outermost membrane that lines the eyelids, as well as the exposed parts of the eye, except for the cornea.

La queratoconjuntivitis atópica es el resultado de una afección llamada atopia. Atopia es una condición genética por la cual el sistema inmune produce anticuerpos más altos que los normales en respuesta a un alérgeno dado.Atopic keratoconjunctivitis is the result of a condition called atopy. Atopy is a genetic condition whereby the immune system produces antibodies higher than normal in response to a given allergen.

Las enfermedades mediadas inmunológicamente sistémicas tales como la conjuntivitis cicatrizante y otros trastornos autoinmunes de la superficie ocular representan un grupo de afecciones clínicamente heterogéneo en el que los mecanismos autorreactivos agudos y crónicos pueden causar un daño significativo al ojo. Cuando es grave y afecta al epitelio y a la sustancia propia de la conjuntiva, se puede producir cicatrización, lo que ocasiona importantes alteraciones mecánicas como resultado de la fibrosis. Estas afecciones, aunque generalmente poco frecuentes, pueden ser la causa de patologías profundas y discapacidad visual.Immunologically systemic mediated diseases such as healing conjunctivitis and other autoimmune disorders of the ocular surface represent a group of clinically heterogeneous conditions in which acute and chronic self-reactive mechanisms can cause significant damage to the eye. When it is severe and affects the epithelium and the substance of the conjunctiva, scarring can occur, which causes significant mechanical changes as a result of fibrosis. These conditions, although generally rare, can be the cause of deep pathologies and visual impairment.

La blefaritis es una afección común que causa la inflamación de los párpados.Blepharitis is a common condition that causes inflammation of the eyelids.

La escleritis es una enfermedad inflamatoria grave que afecta la capa externa blanca del ojo, conocida como esclerótica.Scleritis is a serious inflammatory disease that affects the white outer layer of the eye, known as sclera.

La calcineurina es una proteína fosfatasa regulada por calcio/calmodulina implicada en la señalización intracelular. Los inhibidores de la calcineurina son sustancias que bloquean la desfosforilación de la calcineurina de los sustratos apropiados, al dirigirse a la fosfatasa de la calcineurina (PP2B, PP3), una enzima celular que está implicada en la regulación génica. Otra clase de compuestos que exhiben este perfil terapéutico general son los inhibidores de mTOR. Los inhibidores de mTOR se dirigen a un objetivo molecular conocido como "diana de la rapamicina en mamíferos" (mTOR). Un compuesto prototipo de esta clase es sirolimus.Calcineurin is a calcium / calmodulin regulated phosphatase protein involved in intracellular signaling. Calcineurin inhibitors are substances that block the dephosphorylation of calcineurin from the appropriate substrates, by targeting calcineurin phosphatase (PP2B, PP3), a cellular enzyme that is involved in gene regulation. Another class of compounds that exhibit this general therapeutic profile are mTOR inhibitors. MTOR inhibitors target a molecular target known as "rapamycin target in mammals" (mTOR). A prototype compound of this class is sirolimus.

La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una enfermedad asociada con el envejecimiento que destruye gradualmente la visión central aguda. La AMD afecta la mácula, que se encuentra en el centro de la retina. AMD ocurre en dos formas: húmedo y seco. La AMD húmeda ocurre cuando vasos sanguíneos anormales detrás de la retina comienzan a crecer debajo de la mácula. Estos nuevos vasos sanguíneos tienden a ser muy frágiles y a menudo pierden sangre y fluidos. La sangre y el líquido elevan la mácula desde su lugar normal en la parte posterior del ojo. El daño a la mácula ocurre rápidamente. La AMD seca ocurre cuando las células sensibles a la luz en la mácula se descomponen lentamente, borrando gradualmente la visión central en el ojo afectado.Age-related macular degeneration (AMD) is a disease associated with aging that gradually destroys acute central vision. AMD affects the macula, which is located in the center of the retina. AMD occurs in two forms: wet and dry. Wet AMD occurs when abnormal blood vessels behind the retina begin to grow under the macula. These new blood vessels tend to be very fragile and often lose blood and fluids. Blood and fluid raise the macula from its normal place in the back of the eye. Damage to the macula occurs quickly. Dry AMD occurs when the light-sensitive cells in the macula decompose slowly, gradually erasing the central vision in the affected eye.

La diabetes puede afectar al ojo de varias maneras. La retinopatía diabética (DR) es una complicación de la diabetes que resulta del daño a los vasos sanguíneos del tejido sensible a la luz en la parte posterior del ojo (la retina). Al principio, la retinopatía diabética puede causar ningún síntoma o solo problemas de visión leves. Eventualmente, sin embargo, la retinopatía diabética puede provocar ceguera. El edema macular diabético (DME) es la hinchazón de la retina en la diabetes mellitus debido a la filtración de líquido de los vasos sanguíneos dentro de la mácula.Diabetes can affect the eye in several ways. Diabetic retinopathy (DR) is a complication of diabetes that results from damage to the blood vessels of the light-sensitive tissue in the back of the eye (the retina). At first, diabetic retinopathy can cause no symptoms or only mild vision problems. Eventually, however, diabetic retinopathy can cause blindness. Diabetic macular edema (DME) is the swelling of the retina in diabetes mellitus due to the leakage of fluid from the blood vessels within the macula.

La neovascularización ocular es la formación anormal o excesiva de vasos sanguíneos en el ojo. La neovascularización ocular se ha demostrado en la retinopatía diabética y la degeneración macular relacionada con la edad (ARMD).Ocular neovascularization is the abnormal or excessive formation of blood vessels in the eye. Ocular neovascularization has been demonstrated in diabetic retinopathy and age-related macular degeneration (ARMD).

La vitreorretinopatía proliferativa (PVR) es la formación de tejido cicatricial dentro del ojo. "Proliferativa" porque las células proliferan y "vitreorretinopatía" porque los problemas involucran el vítreo y la retina. En PVR se forma tejido cicatricial en láminas en la retina que se contraen. Esta marcada contracción tira de la retina hacia el centro del ojo yProliferative vitreoretinopathy (PVR) is the formation of scar tissue within the eye. "Proliferative" because cells proliferate and "vitreoretinopathy" because problems involve vitreous and retina. In PVR, scar tissue forms in sheets in the retina that contract. This marked contraction pulls the retina towards the center of the eye and

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separa y distorsiona la retina severamente. La PVR puede ocurrir tanto en sentido posterior como anterior con plegamiento de la retina tanto en sentido anterior como circunferencial.severely separates and distorts the retina. PVR can occur both posteriorly and anteriorly with retinal folding both anteriorly and circumferentially.

El citomegalovirus (CMV) está relacionado con el virus del herpes y está presente en casi todos. Cuando el sistema inmunitario de una persona se suprime debido a una enfermedad (HIV), un trasplante de médula ósea o un órgano, o la quimioterapia, el virus CMV puede causar daños y enfermedades al ojo y al resto del cuerpo. El CMV afecta el ojo en aproximadamente el 30% de los casos al causar daño a la retina. Esto se llama retinitis por CMV.Cytomegalovirus (CMV) is related to the herpes virus and is present in almost all. When a person's immune system is suppressed due to a disease (HIV), a bone marrow or organ transplant, or chemotherapy, the CMV virus can cause damage and disease to the eye and the rest of the body. CMV affects the eye in approximately 30% of cases by causing damage to the retina. This is called CMV retinitis.

La neuritis óptica se produce cuando el nervio óptico se inflama y la vaina de mielina se daña o se destruye. El daño a los nervios que ocurre en la sección del nervio óptico que se encuentra detrás del ojo se llama neuritis retrobulbar, que es otro término que a veces se usa para la neuritis óptica.Optic neuritis occurs when the optic nerve becomes inflamed and the myelin sheath is damaged or destroyed. The nerve damage that occurs in the section of the optic nerve behind the eye is called retrobulbar neuritis, which is another term that is sometimes used for optic neuritis.

También conocida como fruncimiento macular, la membrana epirretiniana es una membrana similar a una cicatriz que se forma sobre la mácula. Por lo general, progresa lentamente y afecta la visión central al causar borrosidad y distorsión. A medida que avanza, el tirón de la membrana en la mácula puede causar hinchazón.Also known as macular puckering, the epiretinal membrane is a scar-like membrane that forms on the macula. It usually progresses slowly and affects the central vision by causing blur and distortion. As it progresses, the pull of the membrane in the macula can cause swelling.

Un inhibidor de calcineurina de la presente divulgación es preferiblemente un compuesto de unión a inmunofilina que tiene actividad inhibidora de calcineurina. Los inhibidores de calcineurina que se unen a inmunofilina son compuestos que forman complejos inhibidores de calcineurina con inmunofilinas, por ejemplo, ciclofilina y macrofilina. Los ejemplos de inhibidores de calcineurina que se unen a ciclofilina son ciclosporinas o derivados de ciclosporina (en lo que sigue, ciclosporinas) y ejemplos de inhibidores de calcineurina que se unen a macrofilina son ascomicina (FR 520) y derivados de ascomicina (en lo que sigue, ascomicinas). Se conoce una amplia gama de derivados de ascomicina, que ya sea se producen naturalmente entre especies de hongos o se pueden obtener mediante la manipulación de procedimientos de fermentación o mediante derivación química. Los macrólidos de tipo ascomicina incluyen ascomicina, tacrolimus (FK506), sirolimus y pimecrolimus.A calcineurin inhibitor of the present disclosure is preferably an immunophilin binding compound that has calcineurin inhibitory activity. Immunophilin-binding calcineurin inhibitors are compounds that form calcineurin inhibitor complexes with immunophilins, for example, cyclophilin and macrofilin. Examples of calcineurin inhibitors that bind cyclophilin are cyclosporins or cyclosporine derivatives (hereinafter, cyclosporins) and examples of calcineurin inhibitors that bind macrophyllin are ascomycin (FR 520) and ascomycin derivatives (as far as follow, ascomycins). A wide range of ascomycin derivatives is known, which either occur naturally between fungal species or can be obtained by manipulating fermentation procedures or by chemical derivation. Ascomycin-type macrolides include ascomycin, tacrolimus (FK506), sirolimus and pimecrolimus.

La ciclosporina, originalmente extraída del hongo del suelo Potypaciadium infilatum, tiene una estructura cíclica de 11 aminoácidos e incluye, por ejemplo, Ciclosporinas A a I, tales como ciclosporina A, B, C, D y G. La ciclosporina se une a la proteína citosólica ciclofilina de linfocitos inmunocompetentes, especialmente linfocitos T, formando un complejo. El complejo inhibe la calcineurina, que en circunstancias normales induce la transcripción de la interleucina-2 (IL-2). La ciclosporina también inhibe la producción de linfoquinas y la liberación de interleucina, lo que conduce a una función reducida de las células T efectoras.Cyclosporine, originally extracted from the soil fungus Potypaciadium infilatum, has a cyclic structure of 11 amino acids and includes, for example, Cyclosporins A to I, such as cyclosporine A, B, C, D and G. Cyclosporine binds to the protein Cytosolic cyclophilin of immunocompetent lymphocytes, especially T lymphocytes, forming a complex. The complex inhibits calcineurin, which in normal circumstances induces the transcription of interleukin-2 (IL-2). Cyclosporine also inhibits lymphokine production and interleukin release, which leads to reduced function of effector T cells.

La voclosporina es un inhibidor de la calcineurina de próxima generación que es un derivado semisintético de la ciclosporina A más potente y menos tóxico. Al igual que otras moléculas de esta clase, la voclosporina inhibe reversiblemente los linfocitos inmunocompetentes, particularmente los linfocitos T, y también inhibe la producción y liberación de linfoquinas. Esta acción está principalmente mediada por la inhibición de la calcineurina, una enzima fosfatasa que se encuentra en el citoplasma de las células. La voclosporina tiene una sola extensión de carbono con doble enlace que se ha demostrado que se extiende más profundamente en la región de cierre/regulación de la calcineurina. En una realización, las composiciones de la presente divulgación comprenden la transversión de voclosporina, trans-ISA247 CAS RN 368455-04-3 que se describe, por ejemplo, en la Publicación de Patente de los Estados Unidos No.: 2006/0217309. Se describen composiciones adicionales de voclosporina, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos No. 7,060,672.Voclosporin is a next-generation calcineurin inhibitor that is a more potent and less toxic semi-synthetic derivative of cyclosporine A. Like other molecules in this class, voclosporin reversibly inhibits immunocompetent lymphocytes, particularly T lymphocytes, and also inhibits the production and release of lymphokines. This action is mainly mediated by the inhibition of calcineurin, a phosphatase enzyme found in the cytoplasm of cells. Voclosporin has a single extension of carbon with a double bond that has been shown to extend deeper into the region of closure / regulation of calcineurin. In one embodiment, the compositions of the present disclosure comprise voclosporin transversion, trans-ISA247 CAS RN 368455-04-3 which is described, for example, in United States Patent Publication No .: 2006/0217309. Additional voclosporin compositions are described, for example, in U.S. Patent No. 7,060,672.

El Tacrolimus (FK506) es otro inhibidor de calcineurina que también es un producto fúngico, pero que tiene una estructura macrólida de lactona. Tacrolimus se ha usado como inmunosupresor junto con trasplantes de hígado, riñón, corazón, pulmón y corazón/pulmón. También ha demostrado que tacrolimus inhibe la producción de IL-2. Tacrolimus se une a una inmunofilina (proteína de unión FK 12, FKBP12), seguido por la unión del complejo a la calcineurina para inhibir su actividad fosfatasa.Tacrolimus (FK506) is another calcineurin inhibitor that is also a fungal product, but has a macrolide structure of lactone. Tacrolimus has been used as an immunosuppressant along with liver, kidney, heart, lung and heart / lung transplants. It has also shown that tacrolimus inhibits the production of IL-2. Tacrolimus binds to an immunophilin (binding protein FK 12, FKBP12), followed by the binding of the complex to calcineurin to inhibit its phosphatase activity.

El sirolimus (rapamicina) es un producto microbiano aislado de los actinomicetos Streptomyces hygroscopicus. El sirolimus se une a una inmunofilina (proteína de unión a FK 12, FKBP12) formando un complejo que inhibe la ruta de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) a través de la unión directa del complejo1 de mTOR (mTORC1). El sirolimus inhibe la respuesta a la interleucina-2 (IL-2) y por lo tanto bloquea la activación de las células T y B. Por el contrario, el tacrolimus y la ciclosporina inhiben la producción de IL-2.Sirolimus (rapamycin) is a microbial product isolated from Streptomyces hygroscopicus actinomycetes. Sirolimus binds to an immunophilin (FK 12 binding protein, FKBP12) forming a complex that inhibits the rapamycin target pathway in mammals (mTOR) through the direct binding of mTOR complex1 (mTORC1). Sirolimus inhibits the response to interleukin-2 (IL-2) and therefore blocks the activation of T and B cells. On the contrary, tacrolimus and cyclosporine inhibit the production of IL-2.

El pimecrolimus es un nuevo inhibidor de la calcineurina que se ha encontrado que tiene propiedades antifúngicas contra Malassezia spp., al igual que el tacrolimus.Pimecrolimus is a new calcineurin inhibitor that has been found to have antifungal properties against Malassezia spp., As is tacrolimus.

Los inhibidores de calcineurina tales como ciclosporina A, voclosporina, ascomicina, tacrolimus, pimecrolimus, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se utilizan en una composición de micelas mixtas de la presente divulgación. En una realización, el inhibidor de calcineurina es voclosporina.Calcineurin inhibitors such as cyclosporin A, voclosporin, ascomycin, tacrolimus, pimecrolimus, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are used in a mixed micelle composition of the present disclosure. In one embodiment, the calcineurin inhibitor is voclosporin.

Los inhibidores de mTOR tales como sirolimus (rapamicina), temsirolimus, everolimus, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utilizan en una composición de micelas mixtas de la presente divulgación.MTOR inhibitors such as sirolimus (rapamycin), temsirolimus, everolimus, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are used in a mixed micelle composition of the present disclosure.

La presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un inhibidor de calcineurina o un inhibidor de mTOR, vitamina E TPGS y octoxinol-40 en la que la composición farmacéutica forma micelas mixtas. PorThe present disclosure provides pharmaceutical compositions that include a calcineurin inhibitor or an mTOR inhibitor, vitamin E TPGS and octoxynol-40 in which the pharmaceutical composition forms mixed micelles. By

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lo general, las micelas mixtas se proporcionan en una solución acuosa de modo que se consigue la aplicación tópica de las composiciones. Las composiciones se pueden usar en la aplicación tópica en el ojo para tratar una variedad de afecciones oculares, que incluyen las afecciones tanto del segmento anterior como las del segmento posterior.Generally, mixed micelles are provided in an aqueous solution so that topical application of the compositions is achieved. The compositions can be used in topical application in the eye to treat a variety of eye conditions, including conditions of both the anterior segment and those of the posterior segment.

En una realización, la composición comprende ciclosporina A, vitamina E TPGS y octoxinol-40. En una realización, la composición comprende voclosporina, vitamina E TPGS y octoxinol-40. En una realización, la composición comprende tacrolimus, vitamina E TPGS y octoxinol-40. El inhibidor de mTOR se selecciona de entre sirolimus, temsirolimus, everolimus o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización, la composición comprendía sirolimus, vitamina E TPGS y octoxinol-40. En una realización se describe, la composición que comprende pimecrolimus, vitamina E TPGS y octoxinol-40.In one embodiment, the composition comprises cyclosporin A, vitamin E TPGS and octoxynol-40. In one embodiment, the composition comprises voclosporin, vitamin E TPGS and octoxynol-40. In one embodiment, the composition comprises tacrolimus, vitamin E TPGS and octoxynol-40. The mTOR inhibitor is selected from sirolimus, temsirolimus, everolimus or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the composition comprised sirolimus, vitamin E TPGS and octoxynol-40. In one embodiment, the composition comprising pimecrolimus, vitamin E TPGS and octoxynol-40 is described.

En una realización de la presente divulgación, se usan dos surfactantes para generar una formulación micelar mixta de voclosporina, dando como resultado un aumento en la solubilidad y biodisponibilidad acuosa de la voclosporina. Se prefieren derivados de succinato de polietilenglicol tocoferol de vitamina E (TPGS) con pesos moleculares de PEG entre aproximadamente 500 y 6000 Da. En una realización preferida, el derivado polimérico de vitamina E con un índice HLB superior a aproximadamente 10 es el succinato de polietilenglicol de tocoferol de vitamina E 1000 (vitamina E TPGS, tocofersolan). En una realización, la vitamina E TPGS está presente en la composición de aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 20% en peso/volumen. En una realización, la vitamina E TPGS está presente en la composición de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 10% en peso/volumen. Se debe entender que, a lo largo de la memoria descriptiva, el término porcentaje en peso (% en peso) se refiere a masa por unidad de volumen, a menos que se especifique lo contrario.In one embodiment of the present disclosure, two surfactants are used to generate a mixed micellar formulation of voclosporin, resulting in an increase in the solubility and aqueous bioavailability of voclosporin. Vitamin E polyethylene glycol tocopherol succinate derivatives (TPGS) with molecular weights of PEG between about 500 and 6000 Da are preferred. In a preferred embodiment, the polymeric derivative of vitamin E with an HLB index greater than about 10 is tocopherol polyethylene glycol succinate of vitamin E 1000 (vitamin E TPGS, tocopherol). In one embodiment, vitamin E TPGS is present in the composition of about 0.01% by weight to about 20% by weight / volume. In one embodiment, vitamin E TPGS is present in the composition from about 0.1% by weight to about 10% by weight / volume. It should be understood that, throughout the specification, the term weight percentage (% by weight) refers to mass per unit volume, unless otherwise specified.

El succinato de polietilenglicol tocoferol de vitamina E 1000 (Vitamina E TPGS) es un excipiente anfipático que es un derivado soluble en agua de la vitamina E de origen natural. La vitamina E TPGS, o vitamina E PEGilada, es un derivado de la vitamina E en el que las subunidades del polietilenglicol están unidas por un diéster de ácido succínico en el anillo hidroxilo de la molécula de vitamina E. La vitamina E TPGS es un surfactante no iónico hidrófilo con un índice HLB de aproximadamente 13. Diversos derivados químicos de vitamina E TPGS que incluyen enlaces éster y éter de diversas unidades estructurales químicas se incluyen dentro de la definición de vitamina E TPGS. Además de servir como fuente de vitamina E soluble en agua, se ha sugerido que la vitamina E TPGS se utilice como emulsionante, solubilizante, potenciador de la absorción y un vehículo para formulaciones de administración de fármacos solubles en lípidos. El segundo surfactante es octoxinol-40.Vitamin E 1000 polyethylene glycol tocopherol succinate (Vitamin E TPGS) is an amphipathic excipient that is a water-soluble derivative of naturally occurring vitamin E. Vitamin E TPGS, or PEGylated vitamin E, is a derivative of vitamin E in which the polyethylene glycol subunits are linked by a succinic acid diester in the hydroxyl ring of the vitamin E molecule. Vitamin E TPGS is a surfactant Non-ionic hydrophilic with an HLB index of approximately 13. Various chemical derivatives of vitamin E TPGS that include ester and ether bonds of various chemical structural units are included within the definition of vitamin E TPGS. In addition to serving as a source of water-soluble vitamin E, it has been suggested that vitamin E TPGS be used as an emulsifier, solubilizer, absorption enhancer and a vehicle for formulations of lipid soluble drug administration. The second surfactant is octoxynol-40.

El octoxinol-40 (IGEPAL CA-897) tiene un índice HLB de aproximadamente 18. En una realización, el octoxinol-40 está presente en la composición desde aproximadamente el 0.001% en peso a aproximadamente 10 % en peso/volumen. En una realización, el octoxinol-40 está presente desde aproximadamente 0.01 % en peso a aproximadamente 5.0 % en peso/volumen.Octoxynol-40 (IGEPAL CA-897) has an HLB index of about 18. In one embodiment, octoxynol-40 is present in the composition from about 0.001% by weight to about 10% by weight / volume. In one embodiment, the octoxynol-40 is present from about 0.01% by weight to about 5.0% by weight / volume.

Los inhibidores de calcineurina y los inhibidores de mTOR que se pueden formular según la presente divulgación se seleccionan de ciclosporina A, voclosporina (LX211), ascomicina, tacrolimus (FK506), sirolimus, everolimus y pimecrolimus, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables. Un conservante se puede usar o no para preservar las formulaciones. En una realización, una mezcla de cantidades definidas de octoxinol-40 forma micelas mixtas con vitamina E TPGS, creando estabilidad y solubilidad para un fármaco insoluble en agua que llena el núcleo interno de la micela mixta. En una realización, la composición de micelas mixtas comprende un inhibidor de calcineurina, vitamina E TPGS y octoxinol-40. La formulación micelar mixta es una solución acuosa transparente y homogénea del inhibidor de calcineurina o inhibidor de mTOR. En una realización, la vitamina E TPGS contribuye a la solubilización del inhibidor de calcineurina o inhibidor de mTOR y puede reducir la incomodidad ocular en afecciones acuosas. En una realización, el octoxinol-40 contribuye a la reducción de la incomodidad ocular y a la formación de una formulación micelar mixta estable que es ópticamente transparente.The calcineurin inhibitors and mTOR inhibitors that can be formulated according to the present disclosure are selected from cyclosporin A, voclosporin (LX211), ascomycin, tacrolimus (FK506), sirolimus, everolimus and pimecrolimus, including their pharmaceutically acceptable salts. A preservative may or may not be used to preserve the formulations. In one embodiment, a mixture of defined amounts of octoxynol-40 forms mixed micelles with vitamin E TPGS, creating stability and solubility for a water insoluble drug that fills the inner core of the mixed micelle. In one embodiment, the mixed micelle composition comprises a calcineurin inhibitor, vitamin E TPGS and octoxynol-40. The mixed micellar formulation is a transparent and homogeneous aqueous solution of the calcineurin inhibitor or mTOR inhibitor. In one embodiment, vitamin E TPGS contributes to the solubilization of the calcineurin inhibitor or mTOR inhibitor and can reduce ocular discomfort in aqueous conditions. In one embodiment, octoxynol-40 contributes to the reduction of ocular discomfort and the formation of a stable mixed micellar formulation that is optically transparent.

En las composiciones de las realizaciones descritas actualmente, el inhibidor de calcineurina o inhibidor de mTOR está presente a concentraciones que varían desde aproximadamente 0.01 por ciento en peso (% en peso) a aproximadamente 10 % en peso, desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3.0 % en peso. En una realización, las composiciones de la presente divulgación comprenden voclosporina a aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.5 % en peso, como se ilustra en los ejemplos. En una realización, la concentración de Vitamina E TPGS es desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 % en peso, desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 % en peso. El octoxinol-40 o sus mezclas de homólogos están presentes a concentraciones desde aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 % en peso, desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 3.0 % en peso. En una realización, la cantidad total de surfactantes en las composiciones de la presente divulgación es 30 por ciento o menos de la composición total siendo el componente restante principal agua.In the compositions of the presently described embodiments, the calcineurin inhibitor or mTOR inhibitor is present at concentrations ranging from about 0.01 percent by weight (% by weight) to about 10% by weight, from about 0.1 to about 3.0% in weight. In one embodiment, the compositions of the present disclosure comprise voclosporin at about 0.2 to about 0.5% by weight, as illustrated in the examples. In one embodiment, the concentration of Vitamin E TPGS is from about 0.01 to about 20% by weight, from about 0.1 to about 5% by weight. Octoxynol-40 or its homolog mixtures are present at concentrations from about 0.001 to about 10% by weight, from about 0.01 to about 3.0% by weight. In one embodiment, the total amount of surfactants in the compositions of the present disclosure is 30 percent or less of the total composition with the main remaining component being water.

En una realización, una composición de la presente divulgación comprende aproximadamente 0.2 % en peso de voclosporina, aproximadamente 2.5 % en peso de vitamina E TPGS, y aproximadamente 2.0 % en peso de octoxinol- 40. En una realización. a composición de la presente divulgación comprende aproximadamente 0.5 % en peso de voclosporina, aproximadamente 3.5 % en peso de vitamina E TPGS, y aproximadamente 2.0 % en peso de octoxinol- 40. En otra realización, una composición de la presente divulgación comprende aproximadamente 2.0 % en peso voclosporina.In one embodiment, a composition of the present disclosure comprises about 0.2% by weight of voclosporin, about 2.5% by weight of vitamin E TPGS, and about 2.0% by weight of octoxynol-40. In one embodiment. The composition of the present disclosure comprises about 0.5% by weight of voclosporin, about 3.5% by weight of vitamin E TPGS, and about 2.0% by weight of octoxynol-40. In another embodiment, a composition of the present disclosure comprises about 2.0% by weight voclosporin.

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La administración específica de sitio a la parte posterior del ojo, que incluye la coroides, y particularmente la retina, es uno de los desafíos que enfrentan los investigadores en el campo de la oftalmología terapéutica. Existe una necesidad creciente pero no satisfecha de portadores de fármacos que lleguen a la retina a niveles terapéuticos apropiados después de la administración tópica. Como se mostrará en los ejemplos que siguen, se ha encontrado que después de la administración tópica de una composición de las realizaciones descritas actualmente, el inhibidor de calcineurina o el fármaco inhibidor de mTOR puede alcanzar la parte posterior del ojo, proporcionando de este modo un tratamiento para las afecciones oculares de la parte posterior del ojoSite-specific administration to the back of the eye, which includes the choroid, and particularly the retina, is one of the challenges researchers face in the field of therapeutic ophthalmology. There is a growing but unmet need for drug carriers that reach the retina at appropriate therapeutic levels after topical administration. As will be shown in the following examples, it has been found that after topical administration of a composition of the presently described embodiments, the calcineurin inhibitor or mTOR inhibitor drug can reach the back of the eye, thereby providing a treatment for eye conditions of the back of the eye

Las composiciones de la presente divulgación se pueden usar como una plataforma de administración de fármacos aplicada por vía tópica para el suministro de una variedad de fármacos hidrófobos, insolubles en agua, tales como un inhibidor de calcineurina o un inhibidor de mTOR en la parte posterior del ojo para diversas afecciones de la parte posterior del ojo.The compositions of the present disclosure can be used as a topically applied drug delivery platform for the delivery of a variety of water-insoluble hydrophobic drugs, such as a calcineurin inhibitor or an mTOR inhibitor at the back of the eye for various conditions of the back of the eye.

En una realización, una composición de micelas mixtas de la presente divulgación que tiene ya sea un inhibidor de calcineurina o un inhibidor de mTOR que llena el núcleo interno de la micela mixta, se puede usar en aplicación tópica en el ojo en un procedimiento de tratamiento de una afección ocular de la parte posterior del ojo. En una realización, el inhibidor de calcineurina o el inhibidor de mTOR está presente en la composición a concentraciones desde aproximadamente 0.01 por ciento en peso (% en peso) a aproximadamente 10 % en peso, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 3.0 % en peso. En una realización, el inhibidor de calcineurina o inhibidor de mTOR es voclosporina, y la voclosporina está presente en la composición a una concentración desde aproximadamente 0.2 % en peso a aproximadamente 0.5 % en peso. En una realización, la vitamina E TPGS está presente en la composición a concentraciones desde aproximadamente 0.01 % en peso a aproximadamente 20 % en peso, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso. En una realización, el octoxinol-40 o sus mezclas de homólogos están presentes en la composición a concentraciones desde aproximadamente 0.001 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, preferiblemente desde aproximadamente 0.01 % en peso a aproximadamente 3.0 % en peso. Preferiblemente, la cantidad total de surfactantes en las composiciones de las realizaciones descritas actualmente es aproximadamente 30 por ciento o menos de la composición total siendo el componente restante principal agua.In one embodiment, a mixed micelle composition of the present disclosure having either a calcineurin inhibitor or an mTOR inhibitor that fills the inner core of the mixed micelle, can be used topically in the eye in a treatment procedure. of an eye condition of the back of the eye. In one embodiment, the calcineurin inhibitor or mTOR inhibitor is present in the composition at concentrations from about 0.01 percent by weight (% by weight) to about 10% by weight, preferably from about 0.1% by weight to about 3.0% in weigh. In one embodiment, the calcineurin inhibitor or mTOR inhibitor is voclosporin, and voclosporin is present in the composition at a concentration from about 0.2% by weight to about 0.5% by weight. In one embodiment, vitamin E TPGS is present in the composition at concentrations from about 0.01% by weight to about 20% by weight, preferably from about 0.1% by weight to about 5% by weight. In one embodiment, octoxynol-40 or its homolog mixtures are present in the composition at concentrations from about 0.001% by weight to about 10% by weight, preferably from about 0.01% by weight to about 3.0% by weight. Preferably, the total amount of surfactants in the compositions of the presently described embodiments is about 30 percent or less of the total composition with the main remaining component being water.

En una realización, una composición de micelas mixtas de las realizaciones descritas actualmente comprende aproximadamente 0.2 % en peso de voclosporina, aproximadamente 2.5 % en peso de vitamina E TPGS, y aproximadamente 2.0 % en peso de octoxinol-40. En una realización, una composición de micelas mixtas de las realizaciones descritas actualmente comprende aproximadamente 0.5 % en peso de voclosporina, aproximadamente 3.5 % en peso de vitamina E TPGS, y aproximadamente 2.0 % en peso de octoxinol-40. En otra realización, una composición de micelas mixtas de las realizaciones descritas actualmente comprende voclosporina a aproximadamente 2.0 % en peso.In one embodiment, a mixed micelle composition of the presently described embodiments comprises about 0.2% by weight of voclosporin, about 2.5% by weight of vitamin E TPGS, and about 2.0% by weight of octoxynol-40. In one embodiment, a mixed micelle composition of the presently described embodiments comprises about 0.5% by weight of voclosporin, about 3.5% by weight of vitamin E TPGS, and about 2.0% by weight of octoxynol-40. In another embodiment, a mixed micelle composition of the presently described embodiments comprises voclosporin at about 2.0% by weight.

En la actualidad, la mayoría de las enfermedades oculares se tratan con la aplicación tópica de soluciones administradas como gotas para los ojos para fármacos solubles en agua y como ungüentos o suspensiones acuosas para fármacos insolubles en agua. Estas formas de dosificación representan aproximadamente el 90% de las formulaciones actualmente comercializadas. La córnea representa una vía primaria para la penetración ocular de fármacos aplicados por vía tópica. La absorción del fármaco tiene lugar principalmente a través de la córnea y en el humor acuoso y se difunde al segmento posterior. El fármaco se puede difundir en la raíz del iris y posteriormente en el humor acuoso de la cámara posterior y en los tejidos posteriores. El fármaco medicamento puede ingresar directamente a través de la pars plana sin encontrarse con la barrera hemato-retiniana. El fármaco se puede difundir a través de la esclerótica por difusión lateral seguida de la penetración de la membrana de Bruch y del epitelio pigmentario de la retina (RPE). En menor medida, el fármaco se puede absorber en la circulación sistémica ya sea a través de los vasos conjuntivales o a través del conducto nasolagrimal y obtener acceso sistémico a los vasos retinianos.At present, most eye diseases are treated with the topical application of solutions administered as eye drops for water soluble drugs and as ointments or aqueous suspensions for water insoluble drugs. These dosage forms represent approximately 90% of the formulations currently marketed. The cornea represents a primary route for ocular penetration of drugs applied topically. The absorption of the drug takes place mainly through the cornea and in the aqueous humor and diffuses to the posterior segment. The drug can spread in the root of the iris and later in the aqueous humor of the posterior chamber and in the posterior tissues. The drug drug can enter directly through the pars plana without encountering the hemato-retinal barrier. The drug can be diffused through the sclera by lateral diffusion followed by penetration of the Bruch membrane and retinal pigment epithelium (RPE). To a lesser extent, the drug can be absorbed into the systemic circulation either through the conjunctival vessels or through the nasolacrimal duct and obtain systemic access to the retinal vessels.

Como se muestra en los ejemplos a continuación, se observaron niveles terapéuticos de voclosporina 24 horas después de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación, que indica que la dosificación una vez al día (QD) con las composiciones micelares mixtas acuosas de las realizaciones descritas actualmente es posible. Como se muestra en los ejemplos, la voclosporina, dada en la composición de micelas mixtas de la presente divulgación, se puede detectar a niveles elevados en la coroides/retina, mientras que se detectan bajos niveles de voclosporina en el humor vítreo. La voclosporina inhibidora de calcineurina está llegando a la parte posterior del ojo cuando se aplica por vía tópica en las formulaciones micelares mixtas descritas en este documento.As shown in the examples below, therapeutic levels of voclosporin were observed 24 hours after administration of a pharmaceutical composition of the present disclosure, which indicates that once-daily dosing (QD) with the aqueous mixed micellar compositions of the Embodiments currently described is possible. As shown in the examples, voclosporin, given in the mixed micelle composition of the present disclosure, can be detected at elevated levels in the choroid / retina, while low levels of voclosporin are detected in the vitreous humor. The calcineurin inhibitor voclosporin is reaching the back of the eye when applied topically in the mixed micellar formulations described herein.

Las composiciones de la presente divulgación también pueden contener otros componentes tales como, pero no se limitan a, aditivos, adyuvantes, soluciones reguladoras, agentes de tonicidad, polímeros bioadhesivos y conservantes. En cualquiera de las composiciones de esta divulgación para administración tópica para el ojo, las mezclas se formulan preferiblemente a aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 8. Este intervalo de pH se puede lograr mediante la adición de soluciones reguladoras a la composición como se describe en los ejemplos. En una realización, el intervalo de pH en la composición en una formulación es de aproximadamente pH 6.6 a aproximadamente pH 7.0. Se debe apreciar que las composiciones de la presente divulgación pueden ser estandarizadas por cualquier sistema regulador común tal como los complejos de fosfato, borato, acetato, citrato, carbonato y borato-poliol, con el pH y la osmolalidad ajustados de acuerdo con técnicas bien conocidas para valoresThe compositions of the present disclosure may also contain other components such as, but are not limited to, additives, adjuvants, regulatory solutions, tonicity agents, bioadhesive polymers and preservatives. In any of the compositions of this disclosure for topical administration to the eye, the mixtures are preferably formulated at about pH 5 to about pH 8. This pH range can be achieved by adding regulatory solutions to the composition as described in the examples. In one embodiment, the pH range in the composition in a formulation is from about pH 6.6 to about pH 7.0. It should be appreciated that the compositions of the present disclosure can be standardized by any common regulatory system such as phosphate, borate, acetate, citrate, carbonate and borate-polyol complexes, with the pH and osmolality adjusted according to well known techniques. for values

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fisiológicos apropiados. Las composiciones micelares mixtas de la presente divulgación son estables en solución acuosa regulada. Es decir, no hay interacción adversa entre la solución reguladora y cualquier otro componente que pueda causar que las composiciones sean inestables.Appropriate physiological. The mixed micellar compositions of the present disclosure are stable in regulated aqueous solution. That is, there is no adverse interaction between the regulatory solution and any other component that may cause the compositions to be unstable.

Los agentes de tonicidad incluyen, por ejemplo, manitol, cloruro de sodio, xilitol, etc. Estos agentes de tonicidad se pueden usar para ajustar la osmolalidad de las composiciones. En un aspecto, la osmolalidad de la formulación se ajusta para que esté en el intervalo de aproximadamente 250 a aproximadamente 350 mOsmol/kg. En un aspecto preferido, la osmolalidad de la formulación se ajusta entre aproximadamente 280 y aproximadamente 300 mOsmol/kg.Tonicity agents include, for example, mannitol, sodium chloride, xylitol, etc. These tonicity agents can be used to adjust the osmolality of the compositions. In one aspect, the osmolality of the formulation is adjusted to be in the range of about 250 to about 350 mOsmol / kg. In a preferred aspect, the osmolality of the formulation is adjusted between about 280 and about 300 mOsmol / kg.

Se puede incluir un aditivo tal como un azúcar, un glicerol y otros alcoholes de azúcar en las composiciones de la presente divulgación. Se pueden añadir aditivos farmacéuticos para aumentar la eficacia o la potencia de otros ingredientes en la composición. Por ejemplo, se puede añadir un aditivo farmacéutico a una composición de la presente divulgación para mejorar la estabilidad del inhibidor de calcineurina o el inhibidor de mTOR, para ajustar la osmolalidad de la composición, para ajustar la viscosidad de la composición, o por otra razón, tal como como efectuando la administración del fármaco. Los ejemplos no limitantes de aditivos farmacéuticos de la presente divulgación incluyen azúcares, tales como, trehalosa, manosa, D-galactosa y lactosa. En una realización, los azúcares se pueden incorporar en una composición antes de hidratar la película delgada (esto es, internamente). En otra realización, los azúcares se pueden incorporar en una composición durante la etapa de hidratación (esto es, externamente) (véase el ejemplo 17). En una realización, una solución micelar mixta acuosa, transparente de la presente divulgación incluye aditivos tales como azúcares.An additive such as a sugar, glycerol and other sugar alcohols may be included in the compositions of the present disclosure. Pharmaceutical additives may be added to increase the efficacy or potency of other ingredients in the composition. For example, a pharmaceutical additive can be added to a composition of the present disclosure to improve the stability of the calcineurin inhibitor or mTOR inhibitor, to adjust the osmolality of the composition, to adjust the viscosity of the composition, or for another reason , such as by administering the drug. Non-limiting examples of pharmaceutical additives of the present disclosure include sugars, such as trehalose, mannose, D-galactose and lactose. In one embodiment, sugars can be incorporated into a composition before hydrating the thin film (that is, internally). In another embodiment, the sugars can be incorporated into a composition during the hydration step (that is, externally) (see example 17). In one embodiment, a mixed, transparent micellar solution of the present disclosure includes additives such as sugars.

En una realización, las composiciones de la presente divulgación comprenden adicionalmente uno o más polímeros bioadhesivos. La bioadhesión se refiere a la capacidad de ciertas macromoléculas e hidrocoloides sintéticos y biológicos para adherirse a los tejidos biológicos. La bioadhesión es un fenómeno complejo, que depende en parte de las propiedades de los polímeros, el tejido biológico y el entorno circundante. Se han encontrado varios factores que contribuyen a la capacidad bioadhesiva de un polímero: la presencia de grupos funcionales capaces de formar puentes de hidrógeno (-OH, COOH), la presencia y la fuerza de cargas aniónicas, elasticidad suficiente para que las cadenas poliméricas interpenetran la capa mucosa y alto peso molecular. Los sistemas de bioadhesión se han utilizado en odontología, ortopedia, oftalmología y en aplicaciones quirúrgicas. Sin embargo, recientemente ha surgido un gran interés en el uso de materiales bioadhesivos en otras áreas tales como los reemplazos artificiales basados en tejidos blandos y los sistemas de liberación controlada para la liberación local de agentes bioactivos. Tales aplicaciones incluyen sistemas para la liberación de fármacos en la cavidad bucal o nasal, y para la administración intestinal o rectal.In one embodiment, the compositions of the present disclosure further comprise one or more bioadhesive polymers. Bioadhesion refers to the ability of certain synthetic and biological macromolecules and hydrocolloids to adhere to biological tissues. Bioadhesion is a complex phenomenon, which depends in part on the properties of polymers, biological tissue and the surrounding environment. Several factors that contribute to the bioadhesive capacity of a polymer have been found: the presence of functional groups capable of forming hydrogen bonds (-OH, COOH), the presence and strength of anionic charges, sufficient elasticity for the polymer chains to interpenetrate the mucous layer and high molecular weight. Bioadhesion systems have been used in dentistry, orthopedics, ophthalmology and surgical applications. However, a great deal of interest has recently emerged in the use of bioadhesive materials in other areas such as soft tissue-based artificial replacements and controlled release systems for the local release of bioactive agents. Such applications include systems for the release of drugs in the oral or nasal cavity, and for intestinal or rectal administration.

En una realización, una composición de la presente divulgación incluye al menos un polímero bioadhesivo. El polímero bioadhesivo puede mejorar la viscosidad de la composición y de ese modo aumentar el tiempo de residencia en el ojo. Los polímeros bioadhesivos de la presente divulgación incluyen, por ejemplo, polímeros carboxílicos como Carbopol® (carbómeros), Noveon® (policarbofilos), derivados de celulosa que incluyen alquilo e hidroxialquilcelulosa como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, gomas como de algarroba, xantano, agarosa, karaya, guar y otros polímeros que incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, Pluronic® (Poloxámeros), tragacanto y ácido hialurónico; polímeros de transición de fase para proporcionar la administración sostenida y controlada de medicamentos adjuntos al ojo (por ejemplo, ácido algínico, carragenanos (por ejemplo, Eucheuma), mezclas de gomas de xantano y algarrobo, pectinas, acetato ftalato de celulosa, alquilhidroxialquil celulosa y sus derivados, poliacrílico hidroxialquilado ácidos y sus derivados, poloxámeros y sus derivados, etc. Las características físicas en estos polímeros pueden estar mediadas por cambios en factores ambientales tales como la fuerza iónica, el pH o la temperatura solos o en combinación con otros factores. En una realización, el opcional o más polímeros bioadhesivos están presentes en la composición desde aproximadamente 0.01 % en peso a aproximadamente 10 % en peso/volumen, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 % en peso/volumen. En una realización, las composiciones de la presente divulgación comprenden además al menos un excipiente de polímero hidrofílico seleccionado de, por ejemplo, PVP-K-30, PVP-K- 90, HPMC, HEC, y policarbofilo. En una realización, el excipiente de polímero se selecciona de PVP-K-90, PVPK-30 o HPMC. En una realización, el excipiente de polímero se selecciona de PVP-K-90 o PVP-K-30.In one embodiment, a composition of the present disclosure includes at least one bioadhesive polymer. The bioadhesive polymer can improve the viscosity of the composition and thereby increase the residence time in the eye. The bioadhesive polymers of the present disclosure include, for example, carboxylic polymers such as Carbopol® (carbomers), Noveon® (polycarbophils), cellulose derivatives including alkyl and hydroxyalkylcellulose such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, locust bean gums, xanthan, agarose , karaya, guar and other polymers that include, but are not limited to, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, Pluronic® (Poloxamers), tragacanth and hyaluronic acid; phase transition polymers to provide sustained and controlled administration of medications attached to the eye (eg, alginic acid, carrageenans (eg, Eucheuma), mixtures of xanthan gum and locust beans, pectins, cellulose acetate phthalate, alkyl hydroxyalkyl cellulose and their derivatives, hydroxyalkylated polyacrylic acids and their derivatives, poloxamers and their derivatives, etc. The physical characteristics in these polymers may be mediated by changes in environmental factors such as ionic strength, pH or temperature alone or in combination with other factors. In one embodiment, the optional or more bioadhesive polymers are present in the composition from about 0.01% by weight to about 10% by weight / volume, preferably from about 0.1 to about 5% by weight / volume. The present disclosure further comprises at least one polymer excipient hi drophilic selected from, for example, PVP-K-30, PVP-K-90, HPMC, HEC, and polycarbophil. In one embodiment, the polymer excipient is selected from PVP-K-90, PVPK-30 or HPMC. In one embodiment, the polymer excipient is selected from PVP-K-90 or PVP-K-30.

En una realización, si se desea un conservante, las composiciones se pueden conservar opcionalmente con cualquier sistema bien conocido tal como alcohol bencílico con/sin EDTA, cloruro de benzalconio, clorhexidina, Cosmocil® CQ o Dowicil® 200.In one embodiment, if a preservative is desired, the compositions may optionally be preserved with any well known system such as benzyl alcohol with / without EDTA, benzalkonium chloride, chlorhexidine, Cosmocil® CQ or Dowicil® 200.

Las composiciones oftálmicas se pueden administrar por vía tópica al ojo como soluciones micelares mixtas transparentes, acuosas, biocompatibles. Las composiciones tienen los fármacos incorporados y/o encapsulados en micelas que se dispersan en un medio acuoso.Ophthalmic compositions can be administered topically to the eye as clear, aqueous, biocompatible mixed micellar solutions. The compositions have the drugs incorporated and / or encapsulated in micelles that are dispersed in an aqueous medium.

En una realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento de preparación de una composición de micelas mixtas que incluye la mezcla de un inhibidor de calcineurina o de mTOR con un primer surfactante que tiene un índice HLB mayor de 10 en un solvente para formar una solución de solvente; la evaporación de la solución de solvente para formar un material casi sólido; hidratar el material casi sólido con una solución acuosa que comprende un segundo surfactante que tiene un índice HLB mayor que 13 para formar una mezcla; y disolver la mezcla para producir la composición de micelas mixtas, donde la composición resultante es ópticamente transparente.In one embodiment, the present disclosure provides a method of preparing a mixed micelle composition that includes mixing a calcineurin or mTOR inhibitor with a first surfactant having an HLB index greater than 10 in a solvent to form a solution of solvent; evaporation of the solvent solution to form an almost solid material; hydrate the almost solid material with an aqueous solution comprising a second surfactant having an HLB index greater than 13 to form a mixture; and dissolving the mixture to produce the mixed micelle composition, where the resulting composition is optically clear.

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Los disolventes apropiados que se pueden usar para preparar las composiciones de micelas mixtas de la presente divulgación incluyen alcoholes de cadena corta, por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y butanol, así como, cloroformo, acetona, cloruro de metileno, dimetilsulfóxido, dimetilformamida y propilenglicol. Se puede usar la combinación de dos o tres alcoholes de cadena corta. Los solventes orgánicos volátiles como el cloroformo y la acetona se pueden usar en combinación con alcoholes de cadena corta. En una realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento de preparación de una composición de micelas mixtas que incluye la mezcla de un inhibidor de calcineurina con vitamina E TPGS en un alcohol de cadena corta para formar una solución alcohólica de cadena corta; la evaporación de la solución alcohólica de cadena corta para formar un material casi sólido; hidratar el material casi sólido con una solución acuosa que comprende octoxinol-40 para formar una mezcla; y disolver la mezcla para producir la composición de micelas mixtas, donde la composición resultante es ópticamente transparente.Suitable solvents that can be used to prepare the mixed micelle compositions of the present disclosure include short chain alcohols, for example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and butanol, as well as, chloroform, acetone, methylene chloride, dimethylsulfoxide, dimethylformamide and propylene glycol. The combination of two or three short chain alcohols can be used. Volatile organic solvents such as chloroform and acetone can be used in combination with short chain alcohols. In one embodiment, the present disclosure provides a method of preparing a mixed micelle composition that includes mixing a calcineurin inhibitor with vitamin E TPGS in a short chain alcohol to form a short chain alcohol solution; evaporation of the short chain alcohol solution to form an almost solid material; hydrate the almost solid material with an aqueous solution comprising octoxynol-40 to form a mixture; and dissolving the mixture to produce the mixed micelle composition, where the resulting composition is optically clear.

En una realización, el alcohol de cadena corta es etanol. En una realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento de preparación de una composición de micelas mixtas que incluye la mezcla de un inhibidor de calcineurina con vitamina E TPGS y octoxinol-40 en etanol para formar una solución etanólica. En una realización, el etanol es etanol al 95%. En otra realización, el procedimiento proporciona la evaporación de la solución etanólica para formar un material casi sólido. El material casi sólido puede ser resultante de la evaporación rotatoria al vacío de la solución etanólica, en cuyo caso el material casi sólido puede ser una película delgada. El material casi sólido también puede ser resultante de la evaporación de la solución etanólica mediante, por ejemplo, liofilización, deshidratación por congelación, secado por pulverización o mediante el uso de evaporadores a gran y pequeña escala, tal como evaporadores de película, evaporadores centrífugos y evaporadores de vórtice. El material casi sólido estará esencialmente libre de etanol (aproximadamente <2% de EtOH), pero puede contener hasta aproximadamente 5% de agua. En una realización, el procedimiento proporciona la hidratación del material casi sólido con una solución acuosa; y disolver la mezcla para producir la composición de micelas mixtas, en el que la composición resultante es ópticamente transparente. La etapa de disolución se puede realizar por sonicación, mezcla, agitación vorticial, agitación, mezcla por movimiento giratorio en un evaporador rotatorio y/o agitación del material casi sólido en la solución acuosa, o por otros procedimientos conocidos en la técnica. En una realización, el procedimiento comprende además la mezcla de un polímero bioadhesivo en la solución acuosa antes de la etapa de hidratación. En una realización, el polímero bioadhesivo se selecciona de PVP-K-30, PVP-K-90, HPMC, HEC y policarbofilo. En una realización, el polímero bioadhesivo se selecciona de PVP-K-30 o PVP-K-90. En una realización, el inhibidor de calcineurina en la composición de micelas mixtas es voclosporina. En una realización, la voclosporina está presente desde aproximadamente el 0.001% hasta aproximadamente el 10% en la composición de micelas mixtas.In one embodiment, the short chain alcohol is ethanol. In one embodiment, the present disclosure provides a method of preparing a mixed micelle composition that includes mixing a calcineurin inhibitor with vitamin E TPGS and octoxynol-40 in ethanol to form an ethanolic solution. In one embodiment, the ethanol is 95% ethanol. In another embodiment, the process provides evaporation of the ethanolic solution to form an almost solid material. The almost solid material can be the result of vacuum rotary evaporation of the ethanol solution, in which case the almost solid material can be a thin film. The almost solid material can also be resulting from the evaporation of the ethanolic solution by, for example, lyophilization, freeze dehydration, spray drying or by the use of large and small scale evaporators, such as film evaporators, centrifugal evaporators and Vortex evaporators The almost solid material will be essentially free of ethanol (approximately <2% EtOH), but may contain up to approximately 5% water. In one embodiment, the process provides hydration of the almost solid material with an aqueous solution; and dissolving the mixture to produce the mixed micelle composition, in which the resulting composition is optically clear. The dissolution step can be carried out by sonication, mixing, vortexing, agitation, mixing by rotary movement in a rotary evaporator and / or agitation of the almost solid material in the aqueous solution, or by other procedures known in the art. In one embodiment, the process further comprises mixing a bioadhesive polymer in the aqueous solution before the hydration step. In one embodiment, the bioadhesive polymer is selected from PVP-K-30, PVP-K-90, HPMC, HEC and polycarbophil. In one embodiment, the bioadhesive polymer is selected from PVP-K-30 or PVP-K-90. In one embodiment, the calcineurin inhibitor in the mixed micelle composition is voclosporin. In one embodiment, voclosporin is present from about 0.001% to about 10% in the mixed micelle composition.

Los materiales de envasado farmacéuticamente aceptables para las composiciones incluyen, pero no se limitan a, polipropileno, poliestireno, polietileno de baja densidad (LDPE), polietileno de alta densidad (HDPE), policarbonato, cloruro de polivinilideno y otros materiales conocidos para los expertos en el arte. Las composiciones se pueden envasar asépticamente empleando tecnología de sellado, soplado y llenado. El sellado, soplado y llenado (BFS) describe un proceso de llenado aséptico en el que los recipientes huecos son moldeados por soplado, llenados con producto estéril y sellados, todo en un ciclo continuo de la máquina. La tecnología es una alternativa a las operaciones convencionales de llenado y recubrimiento aséptico, que a menudo proporciona ahorros de costos a través de un alto rendimiento y eficiencia del proceso. En una realización, las composiciones de la presente divulgación se llenan en botellas, paquetes, viales, ampollas, recipientes LDPE BFS o recipientes HDPE BFS de un solo uso.Pharmaceutically acceptable packaging materials for the compositions include, but are not limited to, polypropylene, polystyrene, low density polyethylene (LDPE), high density polyethylene (HDPE), polycarbonate, polyvinylidene chloride and other materials known to those skilled in the art. the art. The compositions can be aseptically packaged using sealing, blowing and filling technology. Sealing, blowing and filling (BFS) describes an aseptic filling process in which the hollow containers are blow molded, filled with sterile product and sealed, all in a continuous cycle of the machine. Technology is an alternative to conventional aseptic filling and coating operations, which often provides cost savings through high performance and process efficiency. In one embodiment, the compositions of the present disclosure are filled in bottles, packages, vials, ampoules, BPE LDPE containers or BFS BPE containers for single use.

En una realización, se pueden suministrar múltiples dosis como una pluralidad de paquetes de un solo uso. En otra realización, las composiciones se empaquetan convenientemente en una botella, recipiente o dispositivo que permite la aplicación medida, que incluye recipientes equipados con un cuentagotas para aplicación oftálmica tópica.In one embodiment, multiple doses can be delivered as a plurality of single use packages. In another embodiment, the compositions are conveniently packaged in a bottle, container or device that allows the measured application, which includes containers equipped with a dropper for topical ophthalmic application.

Mientras el régimen preciso se deja a discreción del médico, se recomienda que las composiciones de la presente divulgación se apliquen por vía tópica colocando una o dos gotas, o más, en cada ojo 1 a 4 veces al día. Por ejemplo, la composición se puede aplicar 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 veces al día, o más. En una realización, la composición se aplica por vía tópica colocando una o dos gotas en cada ojo una o dos veces al día.While the precise regimen is left to the discretion of the physician, it is recommended that the compositions of the present disclosure be applied topically by placing one or two drops, or more, in each eye 1 to 4 times a day. For example, the composition can be applied 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 times a day, or more. In one embodiment, the composition is applied topically by placing one or two drops in each eye once or twice a day.

Las lágrimas artificiales son gotas lubricantes para los ojos que se usan para tratar, entre otras cosas, la sequedad e irritación asociadas con la producción deficiente de lágrimas en la queratoconjuntivitis seca (ojos secos). Las lágrimas artificiales también se pueden usar para humedecer las lentes de contacto, así como para humedecer los ojos durante un examen ocular. Por lo general, las lágrimas artificiales contienen agua, sales y polímeros, pero carecen de las proteínas que se encuentran en las lágrimas naturales. Diversas lágrimas artificiales están disponibles sin receta médica que contienen ingredientes tales como carboximetil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa (también conocida como, HPMC o hipromelosa) e hidroxipropil celulosa. Se han descubierto efectos adversos en las lágrimas artificiales sin receta médica, que generalmente son una consecuencia del componente carboximetilcelulosa y otros lubricantes similares. Estos efectos adversos incluyen, por ejemplo, dolor ocular, irritación, enrojecimiento continuo o cambios en la visión.Artificial tears are lubricating eye drops that are used to treat, among other things, the dryness and irritation associated with poor tear production in dry keratoconjunctivitis (dry eyes). Artificial tears can also be used to moisten contact lenses, as well as to moisten the eyes during an eye exam. Usually, artificial tears contain water, salts and polymers, but they lack the proteins found in natural tears. Various artificial tears are available without a prescription that contain ingredients such as carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (also known as, HPMC or hypromellose) and hydroxypropyl cellulose. Adverse effects on artificial tears have been discovered without a prescription, which are generally a consequence of the carboxymethylcellulose component and other similar lubricants. These adverse effects include, for example, eye pain, irritation, continuous redness or changes in vision.

En un aspecto, se describen en este documento composiciones de lágrimas artificiales biocompatibles únicas. Las composiciones de lágrimas artificiales de la presente divulgación se formulan como soluciones acuosas, micelares mixtas estériles que incluyen micelas formadas a partir de un primer surfactante con un índice HLB superior a aproximadamente 10, y un segundo surfactante con un índice HLB de más de aproximadamente 13. En una realización, la solución acuosa incluye diversos ingredientes elegidos entre uno de los excipientes de polímeroIn one aspect, unique biocompatible artificial tears compositions are described herein. The artificial tear compositions of the present disclosure are formulated as aqueous solutions, sterile mixed micelles that include micelles formed from a first surfactant with an HLB index greater than about 10, and a second surfactant with an HLB index of more than about 13 In one embodiment, the aqueous solution includes various ingredients chosen from one of the polymer excipients.

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hidrófilos, agentes de tonicidad, soluciones reguladoras, conservantes, cosolventes o antioxidantes. Las composiciones de lágrimas artificiales biocompatibles se pueden usar para tratar la irritación, el enrojecimiento, la hinchazón, la reacción alérgica, la irritación debida al uso de lentes de contacto y los arañazos y abrasiones corneales de los ojos.hydrophilic, tonicity agents, regulatory solutions, preservatives, cosolvents or antioxidants. Biocompatible artificial tears compositions can be used to treat irritation, redness, swelling, allergic reaction, irritation due to the use of contact lenses and scratches and corneal abrasions of the eyes.

Se pueden emplear diversos excipientes de polímero hidrófilo que incluyen, pero no se limitan a, PVP-K-30, PVP-K- 90, HPMC, HEC y policarbofilo. En una realización, el excipiente de polímero hidrófilo es PVP-K-90.Various hydrophilic polymer excipients may be employed which include, but are not limited to, PVP-K-30, PVP-K-90, HPMC, HEC and polycarbophil. In one embodiment, the hydrophilic polymer excipient is PVP-K-90.

Se pueden emplear diversos agentes de tonicidad para ajustar la tonicidad de las composiciones de lágrimas artificiales, preferiblemente a la de las lágrimas naturales. Por ejemplo, se pueden añadir cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio y/o manitol a las composiciones para aproximar la tonicidad fisiológica. En una realización, el agente de tonicidad es cloruro de sodio. Dicha cantidad de agente de tonicidad variará, dependiendo del agente particular que se añadirá. En general, sin embargo, las composiciones tendrán una concentración de agente de tonicidad de aproximadamente 0.1-1.5% p/v.Various tonicity agents can be used to adjust the tonicity of artificial tear compositions, preferably that of natural tears. For example, sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride and / or mannitol can be added to the compositions to approximate physiological tonicity. In one embodiment, the tonicity agent is sodium chloride. Said amount of tonicity agent will vary, depending on the particular agent to be added. In general, however, the compositions will have a tonicity agent concentration of approximately 0.1-1.5% w / v.

Se puede añadir un sistema regulador apropiado (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o ácido bórico en agua) para evitar la deriva del pH en condiciones de almacenamiento. La concentración particular variará, dependiendo del agente empleado. En general, dicha concentración variará desde aproximadamente 0.02 a 2.0% p/v. En una realización, el sistema regulador incluye fosfato de sodio. Además, el fosfato de sodio puede incluir fosfato monosódico (esto es, monobásico) y fosfato disódico (esto es, dibásico). En una realización, el pH del sistema regulador se ajusta de manera que una composición de lágrima artificial de las realizaciones descritas actualmente varía desde aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7.5.An appropriate regulatory system (for example, sodium phosphate, sodium acetate, sodium citrate, sodium borate or boric acid in water) can be added to prevent pH drift under storage conditions. The particular concentration will vary, depending on the agent employed. In general, said concentration will vary from about 0.02 to 2.0% w / v. In one embodiment, the regulatory system includes sodium phosphate. In addition, sodium phosphate may include monosodium phosphate (ie, monobasic) and disodium phosphate (that is, dibasic). In one embodiment, the pH of the regulatory system is adjusted so that an artificial tear composition of the presently described embodiments ranges from about 6.5 to about 7.5.

Se pueden añadir conservantes a las composiciones de lágrimas artificiales de la presente divulgación para aumentar la vida útil de las composiciones y para facilitar el uso de botellas multidosis. Los ejemplos de conservantes incluyen, pero no se limita a, cloruro de benzalconio (BAC), clorobutanol, GenAqua (perborato de sodio) y Polyquad (Polyquaternium-1).Preservatives may be added to the artificial tear compositions of the present disclosure to increase the shelf life of the compositions and to facilitate the use of multi-dose bottles. Examples of preservatives include, but are not limited to, benzalkonium chloride (BAC), chlorobutanol, GenAqua (sodium perborate) and Polyquad (Polyquaternium-1).

Una formulación representativa para una composición de lágrima artificial según las realizaciones descritas actualmente se muestra en el ejemplo 16. Aunque se enumeran valores de concentración específicos, los expertos en el arte reconocerán que las concentraciones de los diversos ingredientes se pueden variar. De forma similar, puede no ser necesario incluir todos los ingredientes enumerados en el ejemplo 16 en cada composición de lágrima artificial.A representative formulation for an artificial tear composition according to the presently described embodiments is shown in example 16. Although specific concentration values are listed, those skilled in the art will recognize that the concentrations of the various ingredients can be varied. Similarly, it may not be necessary to include all the ingredients listed in example 16 in each artificial tear composition.

Un procedimiento de preparación de una composición de micelas mixtas incluye la mezcla de un inhibidor de calcineurina o un inhibidor de mTOR con un primer surfactante que tiene un índice HLB mayor que aproximadamente 10 y un segundo surfactante que tiene un índice HLB mayor que aproximadamente 13 en un solvente para formar una solución de solvente; la evaporación de la solución de solvente para formar un material casi sólido; la hidratación del material casi sólido con una solución acuosa; y disolver la mezcla casi sólida para producir la composición de micelas mixtas, en el que la composición es ópticamente transparente.A method of preparing a mixed micelle composition includes mixing a calcineurin inhibitor or an mTOR inhibitor with a first surfactant having an HLB index greater than about 10 and a second surfactant having an HLB index greater than about 13 in a solvent to form a solvent solution; evaporation of the solvent solution to form an almost solid material; hydration of the almost solid material with an aqueous solution; and dissolving the almost solid mixture to produce the mixed micelle composition, in which the composition is optically clear.

Un procedimiento de tratamiento de una enfermedad ocular en un paciente que lo necesita incluye la administración tópica a un ojo del paciente de una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de calcineurina o un inhibidor de mTOR, teniendo la composición adicionalmente vitamina E TPGS y octoxinol-40, en el que la composición es una solución acuosa de micelas mixtas.A method of treating an eye disease in a patient in need thereof includes topical administration to a patient's eye of a composition comprising a therapeutically effective amount of a calcineurin inhibitor or an mTOR inhibitor, the composition additionally having vitamin E TPGS. and octoxynol-40, wherein the composition is an aqueous solution of mixed micelles.

Un procedimiento para tratar, reducir, mejorar o aliviar una enfermedad ocular inflamatoria en un animal incluye proporcionar una composición farmacéutica de micelas mixtas que tiene un inhibidor de calcineurina o un inhibidor de mTOR encapsulado en micelas, las micelas formadas con un primer surfactante con un índice HLB mayor que aproximadamente 10 y un segundo surfactante con un índice HLB mayor que aproximadamente 13; y administrar al animal una cantidad de la composición farmacéutica a una frecuencia suficiente para tratar, reducir, mejorar o aliviar la enfermedad ocular inflamatoria.A method of treating, reducing, improving or alleviating an inflammatory eye disease in an animal includes providing a pharmaceutical composition of mixed micelles having a calcineurin inhibitor or an mTOR inhibitor encapsulated in micelles, micelles formed with a first surfactant with an index HLB greater than about 10 and a second surfactant with an HLB index greater than about 13; and administer to the animal an amount of the pharmaceutical composition at a frequency sufficient to treat, reduce, improve or alleviate inflammatory eye disease.

Un procedimiento para tratar, reducir, mejorar o aliviar una afección o trastorno de la parte posterior del ojo en un sujeto incluye proporcionar una composición farmacéutica de micelas mixtas que tiene un inhibidor de calcineurina encapsulado en micelas formadas con un primer surfactante con un índice HLB mayor que aproximadamente 10 y un segundo surfactante con un índice HLB mayor que aproximadamente 13; y administrar al sujeto una cantidad de la composición farmacéutica a una frecuencia suficiente para tratar, reducir, mejorar o aliviar la afección o trastorno de la parte posterior del ojo.A method of treating, reducing, improving or alleviating a condition or disorder of the back of the eye in a subject includes providing a pharmaceutical composition of mixed micelles having a calcineurin inhibitor encapsulated in micelles formed with a first surfactant with a higher HLB index. that about 10 and a second surfactant with an HLB index greater than about 13; and administering to the subject an amount of the pharmaceutical composition at a frequency sufficient to treat, reduce, improve or alleviate the condition or disorder of the back of the eye.

EjemplosExamples

En general, todos los reactivos usados están disponibles comercialmente y se usan sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. La voclosporina (voclosporina, LX211, ISA247) se obtuvo de Isotechnika, Inc., Edmonton, Alberta, Canadá. La solución stock obtenida de Isotechnika fue almacenada por Lux Biosciences en the New Jersey Center for Biomaterials; la ciclosporina A se obtuvo de Xenos Bioresources, Inc., Santa Barbara, CA; Sirolimus y Tacrolimus se obtuvieron de Haorui Pharma-Chem, Inc. La vitamina E TPGS (grado NF) se obtuvo de Eastman Chemical Company, se obtuvo IGEPAL CA-897 (Octoxinol-40) de Rhodia, Inc., en el laboratorio se preparó aguaIn general, all reagents used are commercially available and are used without further purification unless otherwise indicated. Voclosporin (voclosporin, LX211, ISA247) was obtained from Isotechnika, Inc., Edmonton, Alberta, Canada. The stock solution obtained from Isotechnika was stored by Lux Biosciences in the New Jersey Center for Biomaterials; Cyclosporine A was obtained from Xenos Bioresources, Inc., Santa Barbara, CA; Sirolimus and Tacrolimus were obtained from Haorui Pharma-Chem, Inc. Vitamin E TPGS (NF grade) was obtained from Eastman Chemical Company, IGEPAL CA-897 (Octoxynol-40) was obtained from Rhodia, Inc., in the laboratory it was prepared Water

desionizada destilada usando el EASY Pure UV Compact Ultra Pure Water System, (Barnstead, IA). El Kollidon® 30 (PVP) y Kollidon® 90 F (Povidona K 90) se obtuvieron de BASF. La hidroxietilcelulosa, 100 cps y 5000 cps se obtuvieron de Spectrum, Methocel®, la HPMC se obtuvo de Colorcon, Noveon®, el Policarbofilo se obtuvo de Lubrizol Advanced Materials.distilled deionized using the EASY Pure UV Compact Ultra Pure Water System, (Barnstead, IA). Kollidon® 30 (PVP) and Kollidon® 90 F (Povidone K 90) were obtained from BASF. Hydroxyethylcellulose, 100 cps and 5000 cps were obtained from Spectrum, Methocel®, HPMC was obtained from Colorcon, Noveon®, Polycarbophil was obtained from Lubrizol Advanced Materials.

5 Ejemplo 1. Preparación general de una formulación básica.5 Example 1. General preparation of a basic formulation.

Con el fin de preparar formulaciones a concentraciones de fármaco de 0.02, 0.2, 0.4, 0.5, y 1.0 % en peso, se emplearon los siguientes protocolos. Las formulaciones básicas del fármaco se hicieron en las proporciones mostradas en la tabla 1. En un primer protocolo, por ejemplo, se calcularon inhibidor de calcineurina y vitamina E TPGS requeridos para 50 mL, se pesaron y luego se mezclaron en 5 mL de etanol al 95% hasta que se obtuvo una 10 solución transparente. La solución etanólica se evaporó al vacío para obtener una película delgada de material casi sólido. El agua desionizada, 25 mL, se mezcló con octoxinol-40 y la solución se añadió a la película delgada de material casi sólido y se sonicó durante aproximadamente 20 minutos para asegurar la formación completa de micelas mixtas. Las formulaciones 2X preparadas se almacenaron a temperatura ambiente. Alternativamente, en un segundo protocolo, se calcularon las cantidades de fármaco, vitamina E TPGS y octoxinol-40 requeridas para 50 mL, se 15 pesaron, luego se mezclaron en 5 mL de etanol al 95% y se evaporaron al vacío para formar una película delgada de material casi sólido. La película delgada de material casi sólido se disolvió luego en 25 mL de agua desionizada y se sonicó o se mezcló mediante movimiento giratorio en un evaporador rotatorio durante aproximadamente 20 minutos para asegurar la formación completa de micelas mixtas. Las formulaciones 2X preparadas se almacenaron a temperatura ambiente.In order to prepare formulations at drug concentrations of 0.02, 0.2, 0.4, 0.5, and 1.0% by weight, the following protocols were employed. The basic formulations of the drug were made in the proportions shown in Table 1. In a first protocol, for example, calcineurin inhibitor and vitamin E TPGS required for 50 mL were calculated, weighed and then mixed in 5 mL of ethanol at 95% until a clear solution was obtained. The ethanolic solution was evaporated in vacuo to obtain a thin film of almost solid material. The deionized water, 25 mL, was mixed with octoxynol-40 and the solution was added to the thin film of almost solid material and sonicated for approximately 20 minutes to ensure the complete formation of mixed micelles. The prepared 2X formulations were stored at room temperature. Alternatively, in a second protocol, the amounts of drug, vitamin E TPGS and octoxynol-40 required for 50 mL were calculated, weighed, then mixed in 5 mL of 95% ethanol and evaporated in vacuo to form a film. thin of almost solid material. The thin film of almost solid material was then dissolved in 25 mL of deionized water and sonicated or mixed by rotary motion on a rotary evaporator for approximately 20 minutes to ensure the complete formation of mixed micelles. The prepared 2X formulations were stored at room temperature.

20 Tabla 1. Formulaciones 2x básicas (% en peso/volumen).20 Table 1. Basic 2x formulations (% by weight / volume).

Etiqueta/Ingredientes  Label / Ingredients
1 2 3  1 2 3

Fármaco  Drug
0.4 0.8 1.0  0.4 0.8 1.0

Vitamina E TPGS  Vitamin E TPGS
4.0 6.0 7.0  4.0 6.0 7.0

Octoxinol-40  Octoxynol-40
1.0 1.0 1.0  1.0 1.0 1.0

Ejemplo 2. Preparación general de formulaciones.Example 2. General preparation of formulations.

Las formulaciones 2X básicas mostradas en la tabla 1 se prepararon como se describe en el segundo protocolo descrito en el ejemplo 1. Se prepararon formulaciones básicas en las que el inhibidor de calcineurina o de mTOR era 25 voclosporina, ciclosporina A, sirolimus y tacrolimus. En una preparación para 50 mL de formulación; se preparó una mezcla de solución reguladora disolviendo cantidades de los componentes mostrados en la tabla 2 en 25 mL de agua desionizada para preparar una solución reguladora 2X. La mezcla de solución reguladora 2X se preparó con y sin conservantes añadidos.The basic 2X formulations shown in Table 1 were prepared as described in the second protocol described in Example 1. Basic formulations were prepared in which the calcineurin or mTOR inhibitor was voclosporin, cyclosporin A, sirolimus and tacrolimus. In a preparation for 50 mL of formulation; A mixture of regulatory solution was prepared by dissolving amounts of the components shown in Table 2 in 25 mL of deionized water to prepare a 2X regulatory solution. The 2X regulatory solution mixture was prepared with and without added preservatives.

Tabla 2. Mezcla de solución reguladora.Table 2. Mixing regulatory solution.

Componentes  Components
Cantidad durante 50 mL Cantidad durante 50 mL Cantidad durante 50 mL Cantidad durante 50 mL  Amount for 50 mL Amount for 50 mL Amount for 50 mL Amount for 50 mL

Fosfato de sodio, dibásico  Sodium phosphate, dibasic
0.4048 g 0.4048 g 0.4048 g 0.4048 g  0.4048 g 0.4048 g 0.4048 g 0.4048 g

Fosfato de sodio, monobásico  Sodium phosphate, monobasic
0.4645 g 0.4645 g 0.4645 g 0.4645 g  0.4645 g 0.4645 g 0.4645 g 0.4645 g

EDTA  EDTA
10 mg N.A. 10 mg N.A.  10 mg N.A. 10 mg N.A.

Cloruro de benzalconio  Benzalkonium chloride
10 mg N.A. N.A. 10 mg  10 mg N.A. N.A. 10 mg

N.A. = no añadido  N.A. = not added

3030

La cantidad requerida de excipiente de polímero mostrado en la tabla 3A se dispersó en 2.5 mL de mezcla de solución reguladora 2X y se agitó suavemente en vórtex para obtener una solución transparente. La formulación básica 2X se añadió en un volumen igual y se mezcló para obtener una solución uniforme. El pH de la solución se ajustó con NaOH o HCl a un objetivo de aproximadamente 6.8. La osmolalidad de la solución se ajustó con NaCl para que estuviera en 35 el intervalo de aproximadamente 280-300 mOsmol/kg. La formulación se esterilizó mediante un filtro de membrana de nylon (0.22 pm) y luego se almacenó a temperatura ambiente hasta su uso.The required amount of polymer excipient shown in Table 3A was dispersed in 2.5 mL of 2X regulatory solution mixture and gently stirred in vortex to obtain a clear solution. The basic 2X formulation was added in an equal volume and mixed to obtain a uniform solution. The pH of the solution was adjusted with NaOH or HCl to a target of approximately 6.8. The osmolality of the solution was adjusted with NaCl to be in the range of approximately 280-300 mOsmol / kg. The formulation was sterilized by a nylon membrane filter (0.22 pm) and then stored at room temperature until use.

Etiqueta/Ingredientes  Label / Ingredients
1 2 3 4 5 6  1 2 3 4 5 6

Formulación básica (2X)  Basic Formulation (2X)
2.5 mL 2.5 mL 2.5 mL 2.5 mL 2.5 mL 2.5 mL  2.5 mL 2.5 mL 2.5 mL 2.5 mL 2.5 mL 2.5 mL

Mezcla de solución reguladora (2X)  Mixing regulatory solution (2X)
2.5 mL 2.5 mL 2.5 mL 2.5 mL 2.5 mL    2.5 mL 2.5 mL 2.5 mL 2.5 mL 2.5 mL

PVP-K-30 (1.8%)  PVP-K-30 (1.8%)
90 mg    90 mg

PVP-K-90 (1.2%)  PVP-K-90 (1.2%)
60 mg      60 mg

HPMC (0.5%)  HPMC (0.5%)
25 mg        25 mg

HEC (0.5%)  HEC (0.5%)
25 mg          25 mg

Policarbofilo (0.5%)  Polycarbophil (0.5%)
25 mg            25 mg

Agua  Water
2.5 mL  2.5 mL

Vol. Total aprox.  Vol. Total approx.
5 mL 5 mL 5 mL 5 mL 5 mL 5 mL  5 mL 5 mL 5 mL 5 mL 5 mL 5 mL

En un procedimiento alternativo para la preparación de 100 mL de formulaciones, las formulaciones 2X básicas mostradas en la tabla 1 se prepararon usando voclosporina. Para hacer formulaciones a concentraciones de 5 voclosporina de 0.2, 0.4 y 0.5 % en peso/volumen, se calcularon las cantidades apropiadas de fármaco, vitamina E TPGS y octoxinol-40 requeridas para 100 mL, se pesaron y luego se mezclaron en 10 mL de etanol al 95% y se evaporó a vacío durante aproximadamente 12 horas para formar una película delgada de material casi sólido. La película delgada de material casi sólido se disolvió a continuación en 50 mL de agua desionizada y se sonicó, o se mezcló mediante movimiento giratorio en un evaporador rotatorio, durante aproximadamente 20 minutos para 10 asegurar la formación completa de micelas mixtas; luego se almacena a temperatura ambiente. La cantidad requerida de excipiente de polímero mostrado en las tablas 3B y 3C se dispersó en 40 mL de agua desionizada y se agitó para obtener una solución de polímero transparente. Los otros componentes mostrados en las tablas 3B y 3C se añadieron a la formulación básica 2X de 50 mL y se agitaron bien para obtener una solución regulada transparente. La solución regulada transparente se transfirió lentamente a la solución de polímero transparente y se mezcló bien. El pH de la 15 solución se ajustó con NaOH o HCl a un objetivo de aproximadamente 6.8. La osmolalidad de la solución se mantuvo en el intervalo de 280-300 mOsmol/kg. El volumen se llevó hasta 100 mL con agua. La formulación se esterilizó mediante un filtro de membrana de nylon (0.22 pm) y luego se almacenó a temperatura ambiente hasta su uso.In an alternative procedure for the preparation of 100 mL of formulations, the basic 2X formulations shown in Table 1 were prepared using voclosporin. To make formulations at concentrations of 5 voclosporin of 0.2, 0.4 and 0.5% by weight / volume, the appropriate amounts of drug, vitamin E TPGS and octoxynol-40 required for 100 mL were calculated, weighed and then mixed in 10 mL of 95% ethanol and evaporated in vacuo for about 12 hours to form a thin film of almost solid material. The thin film of almost solid material was then dissolved in 50 mL of deionized water and sonicated, or mixed by rotary motion in a rotary evaporator, for approximately 20 minutes to ensure the complete formation of mixed micelles; It is then stored at room temperature. The required amount of polymer excipient shown in Tables 3B and 3C was dispersed in 40 mL of deionized water and stirred to obtain a clear polymer solution. The other components shown in Tables 3B and 3C were added to the basic formulation 2X of 50 mL and stirred well to obtain a transparent regulated solution. The transparent regulated solution was slowly transferred to the transparent polymer solution and mixed well. The pH of the solution was adjusted with NaOH or HCl to a target of approximately 6.8. The osmolality of the solution was maintained in the range of 280-300 mOsmol / kg. The volume was brought up to 100 mL with water. The formulation was sterilized by a nylon membrane filter (0.22 pm) and then stored at room temperature until use.

Tabla 3B. Formulaciones.Table 3B Formulations

Etiqueta/Ingredientes  Label / Ingredients
1 2 3 4 5 6  1 2 3 4 5 6

Formulación básica (2 X)  Basic Formulation (2 X)
50 mL 50 mL 50 mL 50 mL 50 mL 50 mL  50 mL 50 mL 50 mL 50 mL 50 mL 50 mL

Povidona-K-30  Povidone-K-30
1.8g    1.8g

Povidona-K-90  Povidone-K-90
12g      12g

Hidroxipropil metil celulosa  Hydroxypropyl methyl cellulose
0.5g        0.5g

Hidroxietil celulosa  Hydroxyethyl cellulose
0.5g          0.5g

Policarbofilo  Polycarbophil
0.9g            0.9g

Fosfato de sodio, dibásico  Sodium phosphate, dibasic
0.81g 0.81g 0.81g 0.81g 0.81g 0.81g  0.81g 0.81g 0.81g 0.81g 0.81g 0.81g

heptahidrato  heptahydrate

Fosfato de sodio, monobásico  Sodium phosphate, monobasic
0.93g 0.93g 0.93g 0.93g 0.93g 0.93g  0.93g 0.93g 0.93g 0.93g 0.93g 0.93g

Cloruro de sodio  Sodium chloride
0.2g 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g  0.2g 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g

Agua hasta  Water up
100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL  100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL

Etiqueta/Ingredientes  Label / Ingredients
1 2 3 4 5 6  1 2 3 4 5 6

Formulación básica (2 X)  Basic Formulation (2 X)
50 mL 50 mL 50 mL 50 mL 50 mL 50 mL  50 mL 50 mL 50 mL 50 mL 50 mL 50 mL

Povidona-K-30  Povidone-K-30
1.8g    1.8g

Povidona-K-90  Povidone-K-90
12g      12g

Hidroxipropil metil celulosa  Hydroxypropyl methyl cellulose
0.5g        0.5g

Hidroxietil celulosa  Hydroxyethyl cellulose
0.5g          0.5g

Policarbofilo  Polycarbophil
0.9g            0.9g

Fosfato de sodio, dibásico heptahidrato  Sodium phosphate, dibasic heptahydrate
0.81g 0.81g 0.81g 0.81g 0.81g 0.81g  0.81g 0.81g 0.81g 0.81g 0.81g 0.81g

Fosfato de sodio, monobásico  Sodium phosphate, monobasic
0.93g 0.93g 0.93g 0.93g 0.93g 0.93g  0.93g 0.93g 0.93g 0.93g 0.93g 0.93g

Cloruro de sodio  Sodium chloride
0.2g 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g  0.2g 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g

Cloruro de Bencilconio  Benzylconium chloride
0.02g 0.02g 0.02g 0.02g 0.02g 0.02g  0.02g 0.02g 0.02g 0.02g 0.02g 0.02g

EDTA  EDTA
0.02g 0.02g 0.02g 0.02g 0.02g 0.02g  0.02g 0.02g 0.02g 0.02g 0.02g 0.02g

Agua hasta  Water up
100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL  100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL

Una formulación optimizada con concentración de voclosporina al 0.2% en peso/vol. se muestra en la tabla 3D. Tabla 3D. Formulación al 0.2% en peso/volumen de voclosporina.An optimized formulation with voclosporin concentration at 0.2% by weight / vol. It is shown in the 3D table. 3D table. 0.2% w / v formulation of voclosporin.

Ingrediente  Ingredient
Cantidad  Quantity

Voclosporina (LX211)  Voclosporin (LX211)
0.2 g  0.2 g

Vitamina E TPGS  Vitamin E TPGS
2.0 g  2.0 g

Octoxinol -40  Octoxynol -40
2.0 g  2.0 g

PVP-K-90  PVP-K-90
1.2 g  1.2 g

Fosfato de sodio, dibásico  Sodium phosphate, dibasic
0.81 g  0.81 g

Fosfato de sodio, monobásico  Sodium phosphate, monobasic
0.93 g  0.93 g

Cloruro de Sodio  Sodium chloride
0.2 g  0.2 g

Agua hasta  Water up
100 mL  100 mL

55

A menos que se indique lo contrario, los datos a continuación son para formulaciones a aproximadamente 0.2% de voclosporina. La viscosidad de la formulación se midió usando un viscosímetro de tipo cono y placa. La claridad de la formulación se midió a 400 nm como se describe. La osmolalidad, pH, viscosidad y absorbancia a 400 nm para diversas formulaciones con 0.2% de voclosporina se muestran en la tabla 4A.Unless otherwise indicated, the data below is for formulations at approximately 0.2% voclosporin. The viscosity of the formulation was measured using a cone and plate type viscometer. The clarity of the formulation was measured at 400 nm as described. The osmolality, pH, viscosity and absorbance at 400 nm for various formulations with 0.2% voclosporin are shown in Table 4A.

10 Tabla 4A. Características de formulación.10 Table 4A. Formulation characteristics

Etiqueta/Ingredientes  Label / Ingredients
Osmolalidad (mOsmol/kg) pH Viscosidad (Poise) Absorbancia a 400 nm  Osmolality (mOsmol / kg) pH Viscosity (Poise) Absorbance at 400 nm

Antes de añadir NaCl  Before adding NaCl
Después de añadir NaCl  After adding NaCl

Formulación básica (1X)  Basic Formulation (1X)
010 - - 0.06 0.025  010 - - 0.06 0.025

Formulación básica (2X) + Mezcla de solución reguladora (2X)  Basic formulation (2X) + Mixing regulatory solution (2X)
218 6.83 0.07 0.021  218 6.83 0.07 0.021

B. For + BM + PVP-K-30  B. For + BM + PVP-K-30
248 347 6.85 0.07 0.032  248 347 6.85 0.07 0.032

B. For + BM + PVP-K-90  B. For + BM + PVP-K-90
224 303 6.81 0.08 0.034  224 303 6.81 0.08 0.034

B. For + BM + HPMC  B. For + BM + HPMC
228 311 6.82 0.11 0.025  228 311 6.82 0.11 0.025

B. For + BM + HEC  B. For + BM + HEC
237 283 6.80 0.08 0.031  237 283 6.80 0.08 0.031

B. For + BM + Policarbofilo  B. For + BM + Polycarbophil
248 289 6.83 0.08 0.046  248 289 6.83 0.08 0.046

Se preparó una formulación de ciclosporina A (CsA) en las concentraciones mostradas en la tabla 4B de una manera similar a la descrita en el segundo protocolo en el ejemplo 1.A cyclosporin A (CsA) formulation was prepared at the concentrations shown in Table 4B in a manner similar to that described in the second protocol in Example 1.

Tabla 4B. Formulación CsA.Table 4B CsA formulation.

Etiqueta/Ingredientes  Label / Ingredients
% en peso/vol  % by weight / vol

Fármaco (CsA)  Drug (CsA)
0.05  0.05

Vitamina E TPGS  Vitamin E TPGS
3  3

Octoxinol -40  Octoxynol -40
0.02  0.02

Hidroxietil celulosa  Hydroxyethyl cellulose
0.2  0.2

Cloruro de benzalconio  Benzalkonium chloride
0.01  0.01

EDTA  EDTA
0.01  0.01

Cloruro de Sodio  Sodium chloride
0.86  0.86

Agua  Water
100  100

55

La formulación de CsA se ajustó a pH 6.88 y la osmolalidad fue de 320 mOsm/kg.The CsA formulation was adjusted to pH 6.88 and the osmolality was 320 mOsm / kg.

Ejemplo 3. Determinación del contenido del fármaco.Example 3. Determination of drug content.

Cada formulación se analizó para determinar el contenido del fármaco mediante HPLC. La fase móvil de HPLC consistió en acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (75:25:0.1 v/v/v) a una velocidad de flujo de 1 mL/min con elución 10 del compuesto de interés de una columna de fenilo de fase reversa (5 micras, 15 x 4.6 mm). La absorbancia del fármaco se midió a 210 nm con un detector de UV y se comparó con una curva estándar del fármaco diana a diversas concentraciones conocidas. El pico observado para la voclosporina eluyó a aproximadamente 5.5 min.Each formulation was analyzed to determine the content of the drug by HPLC. The mobile HPLC phase consisted of acetonitrile / water / trifluoroacetic acid (75: 25: 0.1 v / v / v) at a flow rate of 1 mL / min with elution 10 of the compound of interest from a reverse phase phenyl column (5 microns, 15 x 4.6 mm). The absorbance of the drug was measured at 210 nm with a UV detector and compared with a standard curve of the target drug at various known concentrations. The peak observed for voclosporin eluted at approximately 5.5 min.

Ejemplo 4. Prueba de eficiencia de filtración.Example 4. Filtration efficiency test.

Se probaron diversos tipos de membranas para usar en la esterilización por filtración de formulaciones que contienen 15 un 0.2% en peso de voclosporina. Las membranas con un tamaño de poro de 0.22 pM eran de diversos materiales, incluidos nylon, teflón y policarbonato. La recuperación de las membranas se evaluó mediante determinación de HPLC del contenido de fármaco descrito anteriormente y se comparó con la muestra centrifugada. Los resultados de las pruebas comparativas de eficiencia de filtración se muestran en las tablas 5A y 5B. En general, se encontraron membranas de nylon, teflón y policarbonato de 0.22 pM cada una aceptable para la esterilización por filtración.Various types of membranes were tested for use in sterilization by filtration of formulations containing 0.2% by weight of voclosporin. The membranes with a pore size of 0.22 pM were of various materials, including nylon, Teflon and polycarbonate. The recovery of the membranes was evaluated by HPLC determination of the drug content described above and compared with the centrifuged sample. The results of comparative filtration efficiency tests are shown in Tables 5A and 5B. In general, 0.22 pM nylon, Teflon and polycarbonate membranes each acceptable for sterilization by filtration were found.

20 Tabla 5A. Prueba de eficiencia de filtración 1.20 Table 5A. Filtration efficiency test 1.

Formulación  Formulation
Área Conc. (pg/mL) Conc.Exp. (pg/mL) % de recuperación Cantidad del fármaco en 50 mL (g) Contenido de fármaco (en porcentaje)  Conc. Area (pg / mL) Conc.Exp. (pg / mL)% recovery Amount of the drug in 50 mL (g) Drug content (in percentage)

Muestra centrifugada  Centrifuged sample

1  one
4619728 2108.93 2200 95.86 0.105446 0.211  4619728 2108.93 2200 95.86 0.105446 0.211

2  2
4571834 2089.58 2200 94.98 0.104479 0.209  4571834 2089.58 2200 94.98 0.104479 0.209

3  3
4589872 2096.87 2200 95.31 0.104843 0.210  4589872 2096.87 2200 95.31 0.104843 0.210

Membrana de nylon  Nylon membrane

1  one
4537680 2075.78 2200 94.35 0.103789 0.208  4537680 2075.78 2200 94.35 0.103789 0.208

2  2
4512464 2065.60 2200 93.89 0.10328 0.207  4512464 2065.60 2200 93.89 0.10328 0.207

Membrana de teflón  Teflon Membrane

1  one
4581475 2093.48 2200 95.16 0.104674 0.209  4581475 2093.48 2200 95.16 0.104674 0.209

2  2
4567613 2087.88 2200 94.90 0.104394 0.209  4567613 2087.88 2200 94.90 0.104394 0.209

3  3
4639411 2116.88 2200 96.22 0.105844 0.212  4639411 2116.88 2200 96.22 0.105844 0.212

Tabla 5B. Prueba de eficiencia de filtración 2.Table 5B Filtration efficiency test 2.

Formulación  Formulation
Área Conc. (pg/mL) Conc.Exp. (pg/mL) % de recuperación Cantidad del fármaco en 50 mL (g) Contenido de fármaco (en porcentaje)  Conc. Area (pg / mL) Conc.Exp. (pg / mL)% recovery Amount of the drug in 50 mL (g) Drug content (in percentage)

Muestra centrifugada  Centrifuged sample

1  one
4531917 2073.45 2200 94.25 0.103673 0.207  4531917 2073.45 2200 94.25 0.103673 0.207

2  2
4506733 2063.28 2200 93.79 0.103164 0.206  4506733 2063.28 2200 93.79 0.103164 0.206

3  3
4514394 2066.38 2200 93.93 0.103319 0.207  4514394 2066.38 2200 93.93 0.103319 0.207

Membrana de policarbonato  Polycarbonate membrane

1  one
4491373 2057.08 2200 93.50 0.102854 0.206  4491373 2057.08 2200 93.50 0.102854 0.206

2  2
4522797 2069.77 2200 94.08 0.103489 0.207  4522797 2069.77 2200 94.08 0.103489 0.207

3  3
4482973 2053.68 2200 93.35 0.102684 0.205  4482973 2053.68 2200 93.35 0.102684 0.205

Se prepararon formulaciones al 0.2% en peso de voclosporina con diversos excipientes de polímero bioadhesivo 5 como se describió anteriormente en la tabla 3C. Las características de formulación se midieron y el contenido de fármaco se determinó por HPLC después de la filtración a través de una membrana de nylon de 0.22 pm. Los resultados se muestran en la tabla 6.0.2% by weight formulations of voclosporin were prepared with various excipients of bioadhesive polymer 5 as described above in Table 3C. The formulation characteristics were measured and the drug content was determined by HPLC after filtration through a 0.22 pm nylon membrane. The results are shown in table 6.

Tabla 6. Contenido de fármaco en formulaciones de voclosporina al 0.2% en peso.Table 6. Drug content in 0.2% by weight voclosporin formulations.

Parámetro  Parameter
Formulación básica 1X PVP-K- 30 PVP-K- 90 HPMC HEC PC  Basic formulation 1X PVP-K- 30 PVP-K- 90 HPMC HEC PC

pH (antes del ajuste)  pH (before adjustment)
6.36 6.40 6.38 6.41 6.31 4.60  6.36 6.40 6.38 6.41 6.31 4.60

pH (después del ajuste)  pH (after adjustment)
6.80 6.81 6.80 6.82 6.82 6.80  6.80 6.81 6.80 6.82 6.82 6.80

Osmolalidad (mOsm/kg)  Osmolality (mOsm / kg)
325 328 303 280 297 330  325 328 303 280 297 330

Viscosidad (Poise)  Viscosity (Poise)
0.11 0.12 0.13 0.17 0.16 0.19  0.11 0.12 0.13 0.17 0.16 0.19

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

Contenido de  Content of
0.203 0.202 0.192 0.191 0.173 0.183  0.203 0.202 0.192 0.191 0.173 0.183

fármaco (%) por HPLC  drug (%) by HPLC

Ejemplo 5. Claridad de las formulaciones.Example 5. Clarity of formulations.

Se midió visualmente la claridad de las formulaciones y se registró la absorbancia de la muestra a 400 nm usando un espectrofotómetro UV-visible. Se colocaron un mililitro de formulación y los vehículos libres de fármaco correspondientes en una cubeta de plástico y se registró la absorbancia a 400 nm. El agua se usó como blanco. En un aspecto preferido, la formulación micelar mixta es una formulación transparente con absorbancia a 400 nm de menos de aproximadamente 0.1. Se muestra la absorbancia a 400 nm para diversas formulaciones en la tabla 4A, y en experimentos de dilución en las tablas 9-14.The clarity of the formulations was visually measured and the absorbance of the sample at 400 nm was recorded using a UV-visible spectrophotometer. One milliliter of formulation and corresponding drug-free vehicles were placed in a plastic cuvette and the absorbance at 400 nm was recorded. Water was used as white. In a preferred aspect, the mixed micellar formulation is a transparent formulation with absorbance at 400 nm of less than about 0.1. Absorbance at 400 nm is shown for various formulations in Table 4A, and in dilution experiments in Table 9-14.

La claridad visual también se usó como una guía en ensayos de formulación. Por ejemplo, las tablas 7 y 8 muestran claridad visual a diversos % en peso de voclosporina, vitamina E TPGS y octoxinol-40 en diversas formulaciones básicas 1X, preparadas como se describe en el segundo protocolo en el ejemplo 1.Visual clarity was also used as a guide in formulation tests. For example, Tables 7 and 8 show visual clarity at various weight% of voclosporin, vitamin E TPGS and octoxynol-40 in various basic 1X formulations, prepared as described in the second protocol in Example 1.

Tabla 7. Ensayos de formulación.Table 7. Formulation tests.

Etiqueta/Ingredientes  Label / Ingredients
1 2 3 4  1 2 3 4

Fármaco (voclosporina) (% en peso)  Drug (voclosporin) (% by weight)
2.0 2.0 2.0 2.0  2.0 2.0 2.0 2.0

Vitamina E TPGS (grado alimenticio) (% en peso)  Vitamin E TPGS (food grade) (% by weight)
4.5 5.0 5.5 6.0  4.5 5.0 5.5 6.0

Octoxinol-40 (% en peso)  Octoxynol-40 (% by weight)
3.0 3.0 3.0 3.0  3.0 3.0 3.0 3.0

Agua hasta (mL)  Water up to (mL)
100 100 100 100  100 100 100 100

Claridad visual  Visual clarity
lechoso lechoso lechoso lechoso  milky milky milky

En la tabla 7, se usó vitamina E TPGS de calidad alimentaria a las concentraciones mostradas; todas las muestras eran lechosas. En la tabla 8, las muestras 1 y 2 eran visualmente transparentes, pero las muestras 3 y 4 contenían fármaco no disuelto.In Table 7, food grade vitamin E TPGS was used at the concentrations shown; All samples were milky. In Table 8, samples 1 and 2 were visually transparent, but samples 3 and 4 contained undissolved drug.

Tabla 8. Pruebas de formulación.Table 8. Formulation tests.

Etiqueta/Ingredientes  Label / Ingredients
1 2 3 4  1 2 3 4

Fármaco (voclosporina) (% en peso)  Drug (voclosporin) (% by weight)
0.75 1.0 1.5 2.0  0.75 1.0 1.5 2.0

Vitamina E TPGS (% en peso)  Vitamin E TPGS (% by weight)
6.0 6.0 6.0 6.0  6.0 6.0 6.0 6.0

Octoxinol-40 (% en peso)  Octoxynol-40 (% by weight)
4.0 4.0 4.0 4.0  4.0 4.0 4.0 4.0

Agua hasta (mL)  Water up to (mL)
100 100 100 100  100 100 100 100

Claridad visual  Visual clarity
transparente transparente turbio turbio  transparent transparent cloudy cloudy

Ejemplo 6. Estudio de dilución de formulaciones de voclosporina en lágrimas artificiales.Example 6. Study of dilution of voclosporin formulations in artificial tears.

Las formulaciones de voclosporina se evaluaron en estudios de dilución. El objetivo era someter las formulaciones a dilución en condiciones similares al ojo. La concentración de voclosporina fue 0.2% en peso en cada formulación probada. Las formulaciones que se describen en la tabla 3A se mezclaron cada una 1: 1, 1: 5 y 1:10 con diversas marcas de lágrimas artificiales disponibles sin receta médica (OTC) en la farmacia. Se emplearon Systane® (Lubricant Eye Drops, Alcon, Inc.; Visine® (Lubricant Eye Drops, Pfizer, Inc.; Lágrimas refrescantes® (Lubricant Eye Drops), Allergan, Inc.; y Lágrimas Hypo® (Lubricant Eye Drops), Novartis. Las mediciones se tomaron en condiciones ambientales. Los datos (absorbancia a 400 nm) se muestran en las tablas 9 a 14 A. Los resultados no mostraron aumento en la turbidez y, por consiguiente, ninguna precipitación de voclosporina fuera de la solución.Voclosporin formulations were evaluated in dilution studies. The objective was to subject the formulations to dilution under conditions similar to the eye. The concentration of voclosporin was 0.2% by weight in each formulation tested. The formulations described in Table 3A were each mixed 1: 1, 1: 5 and 1:10 with various brands of artificial tears available without a prescription (OTC) at the pharmacy. Systane® (Lubricant Eye Drops, Alcon, Inc .; Visine® (Lubricant Eye Drops, Pfizer, Inc .; Cooling Tears® (Lubricant Eye Drops), Allergan, Inc .; and Tears Hypo® (Lubricant Eye Drops)) were used. Novartis Measurements were taken under ambient conditions The data (absorbance at 400 nm) are shown in Tables 9 to 14 A. The results showed no increase in turbidity and, consequently, no precipitation of voclosporin outside the solution.

Tabla 9. Absorbancia de muestra a 400 nm, predilución.Table 9. Sample absorbance at 400 nm, predilution.

No. de muestra  Sample No.
Formulaciones Absorbancia (400 nm)  Absorbance formulations (400 nm)

1  one
PVP-K-30 0.020  PVP-K-30 0.020

2  2
PVP-K-90 0.018  PVP-K-90 0.018

3  3
HPMC 0.021  HPMC 0.021

4  4
HEC 0.019  HEC 0.019

5  5
Policarbofilo 0.192  Polycarbophil 0.192

6  6
Agua 0.000  0.000 water

Fluido lagrimal Absorbancia (400 nm)  Tear fluid Absorbance (400 nm)

7  7
Lágrimas refrescantes 0.000  0.000 refreshing tears

8  8
Lágrimas Visine 0.017  Tears Visine 0.017

9  9
Lágrimas Systane 0.023  Tears Systane 0.023

10  10
Lágrimas Hypo 0.002  Tears Hypo 0.002

Tabla 10. Absorbancia de muestra a 400 nm, después de la dilución.Table 10. Absorbance of sample at 400 nm, after dilution.

No. de muestra:  Sample No.:
Formulación Tipo de fluido lagrimal Factor de dilución Absorbancia (400 nm)  Formulation Type of tear fluid Dilution factor Absorbance (400 nm)

11  eleven
2X 0.020      2X 0.020

12  12
Lágrimas refrescantes 5X 0.014    5X 0.014 refreshing tears

13  13
10X 0.002      10X 0.002

14  14
2X 0.011      2X 0.011

15  fifteen
Lágrimas Visine 5X 0.005    Tears Visine 5X 0.005

16  16
PVP-K-30 10X 0.002  PVP-K-30 10X 0.002

17  17
2X 0.019      2X 0.019

18  18
lágrimas Systane 5X 0.019    Tears Systane 5X 0.019

19  19
10X 0.021      10X 0.021

20  twenty
2X 0.013      2X 0.013

21  twenty-one
Lágrimas Hypo 5X 0.005    Tears Hypo 5X 0.005

22  22
10X 0.041      10X 0.041

5 Tabla 11. Absorbancia de muestra a 400 nm, después de la dilución.5 Table 11. Absorbance of sample at 400 nm, after dilution.

No. de muestra:  Sample No.:
Formulación Tipo de fluido lagrimal Factor de dilución Absorbancia (400 nm)  Formulation Type of tear fluid Dilution factor Absorbance (400 nm)

23  2. 3
PVP-K-90 Lágrimas refrescantes 2X 0.012  PVP-K-90 Refreshing Tears 2X 0.012

24  24
5X 0.007  5X 0.007

25  25
10X 0.004  10X 0.004

26  26
Lágrimas Visine 2X 0.013  Tears Visine 2X 0.013

27  27
5X 0.006      5X 0.006

28  28
10X 0.003  10X 0.003

29  29
2X 0.020      2X 0.020

30  30
lágrimas Systane 5X 0.020    Tears Systane 5X 0.020

31  31
10X 0.031      10X 0.031

32  32
2X 0.010      2X 0.010

33  33
Lágrimas Hypo 5X 0.005    Tears Hypo 5X 0.005

34  3. 4
10X 0.003      10X 0.003

Tabla 12. Absorbancia de muestra a 400 nm, después de la dilución.Table 12. Sample Absorbance at 400 nm, after dilution.

No. de muestra:  Sample No.:
Formulación Tipo de fluido lagrimal Factor de dilución Absorbancia (400 nm)  Formulation Type of tear fluid Dilution factor Absorbance (400 nm)

35  35
2X 0.010      2X 0.010

36  36
Lágrimas refrescantes 5X 0.004    5X 0.004 refreshing tears

37  37
10X 0.001      10X 0.001

38  38
2X 0.009      2X 0.009

39  39
Lágrimas Visine 5X 0.005    Tears Visine 5X 0.005

40  40
HPMC 10X -0.001  HPMC 10X -0.001

41  41
2X 0.018      2X 0.018

42  42
lágrimas Systane 5X 0.021    Tears Systane 5X 0.021

43  43
10X 0.021      10X 0.021

44  44
2X 0.009      2X 0.009

45  Four. Five
Lágrimas Hypo 5X 0.004    Tears Hypo 5X 0.004

46  46
10X 0.002      10X 0.002

Tabla 13. Absorbancia de muestra a 400 nm, después de la dilución.Table 13. Sample Absorbance at 400 nm, after dilution.

No. de muestra:  Sample No.:
Formulación Tipo de fluido lagrimal Factor de dilución Absorbancia (400 nm)  Formulation Type of tear fluid Dilution factor Absorbance (400 nm)

47  47
2X 0.009      2X 0.009

48  48
Lágrimas refrescantes 5X 0.004    5X 0.004 refreshing tears

49  49
10X 0.002      10X 0.002

50  fifty
2X 0.010      2X 0.010

51  51
HEC Lágrimas Visine 5X 0.004  HEC Tears Visine 5X 0.004

52  52
10X 0.002      10X 0.002

53  53
2X 0.020      2X 0.020

54  54
lágrimas Systane 5X 0.020    Tears Systane 5X 0.020

55  55
10X 0.020      10X 0.020

56  56
2X 0.010      2X 0.010

57  57
Lágrimas Hypo 5X 0.004    Tears Hypo 5X 0.004

58  58
10X 0.003      10X 0.003

Tabla 14A. Absorbancia de muestra a 400 nm, después de la dilución.Table 14A Sample absorbance at 400 nm, after dilution.

No. de muestra:  Sample No.:
Formulación Tipo de fluido lagrimal Factor de dilución Absorbancia (400 nm)  Formulation Type of tear fluid Dilution factor Absorbance (400 nm)

59  59
2X 0.052      2X 0.052

60  60
Lágrimas refrescantes 5X 0.078    5X 0.078 refreshing tears

61  61
10X 0.054      10X 0.054

62  62
2X 0.046      2X 0.046

63  63
Lágrimas Visine 5X 0.086    Tears Visine 5X 0.086

64  64
Policarbofilo 10X 0.065  Polycarbophil 10X 0.065

65  65
2X 0.038      2X 0.038

66  66
lágrimas Systane 5X 0.053    Tears Systane 5X 0.053

67  67
10X 0.047      10X 0.047

68  68
2X 0.030      2X 0.030

69  69
Lágrimas Hypo 5X 0.013    Tears Hypo 5X 0.013

70  70
10X 0.008      10X 0.008

Se realizaron más estudios de dilución en la formulación que se muestra en la tabla 3B, columna 1, con solución 5 salina regulada como diluyente. La formulación diluida se caracterizó y los datos se muestran en la tabla 14B. La estabilidad micelar se confirmó a una dilución de al menos 20 veces en solución salina regulada.Further dilution studies were conducted in the formulation shown in Table 3B, column 1, with saline solution regulated as diluent. The diluted formulation was characterized and the data is shown in Table 14B. Micellar stability was confirmed at a dilution of at least 20 times in regulated saline.

Tabla 14B. Estabilidad micelar tras la dilución.Table 14B Micellar stability after dilution.

Formulación  Formulation
Factor de dilución Aspecto pH Osmolalidad (mOsm/kg) Tamaño de partícula (nm) PD DST (°C) Tiempo RS  Dilution factor Aspect pH Osmolality (mOsm / kg) Particle size (nm) PD DST (° C) Time RS

Sin polímero  Polymer free
0X Transparente 6.78 326 10.6 0.037 55 3 min  0X Transparent 6.78 326 10.6 0.037 55 3 min

4X  4X
Transparente 6.87 340 12.2 0.161 60 3 min 40 s  Transparent 6.87 340 12.2 0.161 60 3 min 40 s

20X  20X
Transparente 7.08 300 20.8 0.264 65 2 min  Transparent 7.08 300 20.8 0.264 65 2 min

100X  100X
Transparente 7.25 301 339.6 0.537 - -  Transparent 7.25 301 339.6 0.537 - -

DST- Temperatura de disociación, RS- Reestabilización, PD- PolidispersidadDST- Dissociation temperature, RS- Re-stabilization, PD- Polydispersity

Ejemplo 7 Temperatura de disociación para las formulaciones libres de fármacos y formulaciones que contienen 10 voclosporina.Example 7 Dissociation temperature for drug-free formulations and formulations containing voclosporin.

Se ensayaron las formulaciones mostradas en la tabla 3A para determinar la temperatura de disociación con y sin 0.2% en peso de voclosporina/volumen. Se preparó un baño de agua a una temperatura constante de ~ 60 °C y se usó para analizar muestras con fármaco. Se insertó un vial de vidrio que contenía la formulación en el baño de agua con un termómetro insertado en la formulación. Tan pronto como se observó algo de turbidez, se tomó una lectura de 15 la temperatura. Las soluciones turbias se enfriaron a temperatura ambiente y el fármaco volvió a las micelas mixtasThe formulations shown in Table 3A were tested to determine the dissociation temperature with and without 0.2% by weight of voclosporin / volume. A water bath was prepared at a constant temperature of ~ 60 ° C and was used to analyze drug samples. A glass vial containing the formulation was inserted into the water bath with a thermometer inserted into the formulation. As soon as some turbidity was observed, a temperature reading was taken. The cloudy solutions were cooled to room temperature and the drug returned to the mixed micelles.

con el resultado de que todas las soluciones volvieron a estar transparentes. Se registró el tiempo para la reestabilización (restablecimiento de la claridad visual). Los datos para muestras con voclosporina se muestran en la tabla 15. Se usó un bloque de calor para calentar y analizar muestras sin fármaco de manera similar. Los datos para muestras sin voclosporina se muestran en la tabla 16.with the result that all the solutions were transparent again. The time for re-stabilization (restoration of visual clarity) was recorded. Data for samples with voclosporin are shown in Table 15. A heat block was used to heat and analyze non-drug samples in a similar manner. Data for samples without voclosporin are shown in Table 16.

5 Los datos muestran que, en ausencia de voclosporina, la temperatura de disociación de las formulaciones micelares generalmente es aproximadamente 20-40 grados centígrados más alta que la temperatura de disociación de la formulación micelar en presencia de voclosporina (con la excepción de la formulación que contiene HPMC). La disminución de la temperatura de disociación de las formulaciones micelares que contienen el fármaco indica que el fármaco se incorpora a las micelas, y de este modo se solubiliza.5 The data show that, in the absence of voclosporin, the dissociation temperature of the micellar formulations is generally approximately 20-40 degrees Celsius higher than the dissociation temperature of the micellar formulation in the presence of voclosporin (with the exception of the formulation that contains HPMC). The decrease in the dissociation temperature of the micellar formulations containing the drug indicates that the drug is incorporated into the micelles, and thus is solubilized.

10 Tabla 15. Temperatura de disociación de la formulación con 0.2% en peso de voclosporina.10 Table 15. Dissociation temperature of the formulation with 0.2% by weight of voclosporin.

No. de muestra:  Sample No.:
Formulaciones con 0.2% de voclosporina Temperatura (°C) Tiempo requerido para la reestabilización  Formulations with 0.2% voclosporin Temperature (° C) Time required for re-stabilization

1  one
Formulación sin polímero (básica) 44 6 min  Formulation without polymer (basic) 44 6 min

2  2
PVP-K-30 46 5 min 30 s  PVP-K-30 46 5 min 30 s

3  3
PVP-K-90 45 4 min 30 s  PVP-K-90 45 4 min 30 s

4  4
HPMC 44 2 min  HPMC 44 2 min

5  5
HEC 43 5 min  HEC 43 5 min

6  6
Policarbofilo 43 ND  Polycarbophil 43 ND

ND = No determinado  ND = Not determined

Tabla 16. Temperatura de disociación de la formulación sin voclosporina.Table 16. Dissociation temperature of the formulation without voclosporin.

No. de muestra:  Sample No.:
Formulaciones libres de fármaco Temperatura (°C)  Drug-free formulations Temperature (° C)

7  7
PVP-K-30 92  PVP-K-30 92

8  8
PVP-K-90 90  PVP-K-90 90

9  9
HPMC 46  HPMC 46

10  10
HEC 90  HEC 90

11  eleven
Policarbofilo 75  Polycarbophil 75

Se realizó un experimento de disociación térmica adicional en el que los viales que contenían 1 mL de formulaciones 15 de voclosporina al 0.2% (básica, HPMC y PVP-K-90) se calentaron en un baño de agua mantenido a ~ 50 °C, durante aproximadamente 5 minutos. Las micelas mixtas se desestabilizaron y la solución se volvió turbia o de color blanco lechoso. Las soluciones se enfriaron a temperatura ambiente y el fármaco volvió a las micelas mixtas con el resultado de que todas las soluciones volvieron a estar transparentes. Se registró el tiempo para la reestabilización. La muestra PVP-K-90 se recicló por segunda vez con los mismos resultados.An additional thermal dissociation experiment was performed in which the vials containing 1 mL of 0.2% voclosporin formulations (basic, HPMC and PVP-K-90) were heated in a water bath maintained at ~ 50 ° C, for about 5 minutes. The mixed micelles were destabilized and the solution became cloudy or milky white. The solutions were cooled to room temperature and the drug returned to the mixed micelles with the result that all the solutions were transparent again. The time for re-stabilization was recorded. The PVP-K-90 sample was recycled a second time with the same results.

20 Generalmente, las formulaciones con un % en peso aumentado de octoxinol-40 presentaron un aumento en la temperatura de disociación y disminuyeron el tiempo de regeneración (el tiempo requerido para la reestabilización), como se muestra en las tablas 17 y 18.20 Generally, formulations with an increased weight% of octoxynol-40 showed an increase in the dissociation temperature and decreased the regeneration time (the time required for re-stabilization), as shown in Tables 17 and 18.

Tabla 17. Temperaturas de disociación en formulaciones básicas con un 0.2% en peso de voclosporina y varios% enTable 17. Dissociation temperatures in basic formulations with 0.2% by weight of voclosporin and several% in

peso de octinolol-40.Octinolol-40 weight.

No. de muestra:  Sample No.:
Concentración de octoxinol-40 Temperatura de disociación (°C) Tiempo requerido para la reestabilización  Octoxynol-40 concentration Dissociation temperature (° C) Time required for re-stabilization

1  one
0.5% 46 7 min 30 s  0.5% 46 7 min 30 s

2  2
1.0% 53 6 min 10 s  1.0% 53 6 min 10 s

3  3
1.5% 55 5 min 30 s  1.5% 55 5 min 30 s

4  4
2.0% 55 3 min 20 s  2.0% 55 3 min 20 s

5  5
2.5% 56 3 min  2.5% 56 3 min

Tabla 18. Temperaturas de disociación en formulaciones básicas con 0.5% en peso de voclosporina y diversos % enTable 18. Dissociation temperatures in basic formulations with 0.5% by weight of voclosporin and various% in

peso de octoxinol-40.Octoxynol-40 weight.

No. de muestra:  Sample No.:
Concentración de octoxinol-40 Temperatura de disociación (°C) Tiempo requerido para la reestabilización  Octoxynol-40 concentration Dissociation temperature (° C) Time required for re-stabilization

1  one
0.5% 46 No estabilizado  0.5% 46 Not stabilized

2  2
1.0% 46 6 min  1.0% 46 6 min

3  3
1.5% 47 5 min  1.5% 47 5 min

4  4
2.0% 48 7 min  2.0% 48 7 min

5  5
2.5% 49 7 min 30 s  2.5% 49 7 min 30 s

6  6
3.0% 49 7 min 30 s  3.0% 49 7 min 30 s

5 Otro experimento de temperatura de disociación donde la concentración de octoxinol-40 se incrementó desde 0.5% a 2.5% en la formulación de PVP-K-90 con 0.2% en peso de voclosporina dio como resultado un aumento en la temperatura de disociación desde 45 °C a 55 °C. La formulación se restableció a una solución transparente dentro de los 3 minutos posteriores al enfriamiento.5 Another dissociation temperature experiment where the concentration of octoxynol-40 was increased from 0.5% to 2.5% in the formulation of PVP-K-90 with 0.2% by weight of voclosporin resulted in an increase in dissociation temperature from 45 ° C to 55 ° C. The formulation was restored to a clear solution within 3 minutes after cooling.

Se evaluó la adición de otros excipientes para determinar el efecto sobre la temperatura de disociación. La adición de 10 PEG 400 al 5% a las formulaciones preparadas en la tabla 3B con 0.2% en peso de voclosporina dio como resultado temperaturas de disociación similares y un tiempo ligeramente mayor para la reestabilización, como se muestra en la tabla 19.The addition of other excipients was evaluated to determine the effect on dissociation temperature. The addition of 10% PEG 400 to the formulations prepared in Table 3B with 0.2% by weight of voclosporin resulted in similar dissociation temperatures and a slightly longer time for re-stabilization, as shown in Table 19.

Tabla 19. Temperatura de disociación: efecto de la adición de PEG 400 al 5% (v/v).Table 19. Dissociation temperature: effect of the addition of 5% PEG 400 (v / v).

No. de muestra:  Sample No.:
Formulaciones con voclosporina Temperatura de disociación (°C) Tiempo requerido para la reestabilización  Voclosporin formulations Dissociation temperature (° C) Time required for re-stabilization

1  one
Formulación sin polímero + PEG 400 al 5% 42 6 min  Formulation without polymer + 5% PEG 400 42 6 min

2  2
PVP-K-90 + PEG 400 al 5% 44 6 min  PVP-K-90 + 5% PEG 400 44 6 min

3  3
HPMC + PEG 400 al 5% 42 2 min 45 s  HPMC + 5% PEG 400 42 2 min 45 s

4  4
HEC + PEG 400 al 5% 39 6 min  HEC + PEG 400 at 5% 39 6 min

15 La adición de 1% de HPMC a las formulaciones preparadas en la tabla 3B con 0.2% en peso de voclosporina y PVP- K-90 dio como resultado temperaturas de disociación similares, pero un tiempo reducido requerido para la reestabilización, como se muestra en la tabla 20.The addition of 1% HPMC to the formulations prepared in Table 3B with 0.2% by weight of voclosporin and PVP-K-90 resulted in similar dissociation temperatures, but a reduced time required for re-stabilization, as shown in table 20.

Tabla 20. Temperatura de disociación: Efecto de la adición de 1% de HPMC a la formulación de PVP-K-90.Table 20. Dissociation temperature: Effect of the addition of 1% HPMC to the formulation of PVP-K-90.

No. de muestra:  Sample No.:
Formulaciones con voclosporina Temperatura de disociación (°C) Tiempo requerido para la reestabilización  Voclosporin formulations Dissociation temperature (° C) Time required for re-stabilization

1  one
PVP-K-90 + HPMC 43 3 min 45 s  PVP-K-90 + HPMC 43 3 min 45 s

El tamaño medio de partícula y el índice de polidispersidad de las micelas mixtas se miden usando la técnica de dispersión dinámica de la luz (analizador del tamaño de partícula Brookhaven 90Plus, Holtsville, NY), tomando el promedio de tres mediciones. Las diferentes soluciones se colocaron en celdas de plástico desechables. Se usó un 5 volumen de muestra de 200 pL para determinar el tamaño de partícula. El tamaño de partícula y la polidispersidad para formulaciones preparadas en el ejemplo 2 con 0.2% en peso de voclosporina se muestran en la tabla 21. La formulación con 0.2% en peso de voclosporina y PVP-K-90 presentó un diámetro de micela promedio de 13.3 nm con una distribución de tamaño muy estrecha y una polidispersidad de 0.005. Por el contrario, la formulación con 0.2% en peso de voclosporina y HEC presentó un diámetro promedio de micelas de 23.8, pero una amplia distribución del 10 tamaño de partícula bimodal dio como resultado una gran polidispersidad de 0.482.The average particle size and the polydispersity index of the mixed micelles are measured using the dynamic light scattering technique (Brookhaven 90Plus particle size analyzer, Holtsville, NY), taking the average of three measurements. The different solutions were placed in disposable plastic cells. A sample volume of 200 pL was used to determine the particle size. The particle size and polydispersity for formulations prepared in Example 2 with 0.2% by weight of voclosporin are shown in Table 21. The formulation with 0.2% by weight of voclosporin and PVP-K-90 had an average micelle diameter of 13.3 nm with a very narrow size distribution and a polydispersity of 0.005. In contrast, the formulation with 0.2% by weight of voclosporin and HEC had an average micelle diameter of 23.8, but a wide distribution of the bimodal particle size resulted in a large polydispersity of 0.482.

Tabla 21. Análisis del tamaño de partícula.Table 21. Analysis of particle size.

No. de muestra:  Sample No.:
Formulaciones con 0.2 % de voclosporina Diámetro (nm) Polidispersidad  Formulations with 0.2% voclosporin Diameter (nm) Polydispersity

1  one
Formulación sin polímero 8.0 0.657  Formulation without polymer 8.0 0.657

2  2
PVP-K-30 19.8 0.206  PVP-K-30 19.8 0.206

3  3
PVP-K-90 13.3 0.005  PVP-K-90 13.3 0.005

4  4
HPMC 32.9 0.317  HPMC 32.9 0.317

5  5
HEC 23.8 0.482  HEC 23.8 0.482

El tamaño de partícula, la polidispersidad, la temperatura de disociación y el tiempo de reestabilización para formulaciones con un 0.2% en peso y un 0.5% en peso de voclosporina en formulaciones con un 2% de octoxinol-40 15 se muestran en las tablas 22 y 23.Particle size, polydispersity, dissociation temperature and reestabilization time for formulations with 0.2% by weight and 0.5% by weight of voclosporin in formulations with 2% octoxynol-40 15 are shown in tables 22 and 23.

Tabla 22. Características de las formulaciones que contienen un 0.2% en peso de voclosporina con un 2% deTable 22. Characteristics of formulations containing 0.2% by weight of voclosporin with 2% of

Octoxinol-40.Octoxynol-40.

No. de muestra:  Sample No.:
Formulaciones Osmolalidad (mOsm/kg) Tamaño de partícula (nm) Índice de polidispersidad Temperatura de disociación (°C) Tiempo requerido para la reestabilización  Osmolality formulations (mOsm / kg) Particle size (nm) Polydispersity index Dissociation temperature (° C) Time required for re-stabilization

1  one
Formulación sin solución reguladora y polímero 75 9.9 0.103 57 2 min  Formulation without regulatory solution and polymer 75 9.9 0.103 57 2 min

2  2
Formulación sin polímero 231 11.1 0.157 58 2 min 40 s  Formulation without polymer 231 11.1 0.157 58 2 min 40 s

3  3
Formulación que contiene 3% de OC-40 sin polímero 248 10.5 0.083 65 3 min  Formulation containing 3% OC-40 without polymer 248 10.5 0.083 65 3 min

4  4
PVP-K-30 (1.8%) 256 11.6 0.147 58 3 min  PVP-K-30 (1.8%) 256 11.6 0.147 58 3 min

5  5
PVP-K-90 (1.2%) 266 12.5 0.156 59 3 min 20 s  PVP-K-90 (1.2%) 266 12.5 0.156 59 3 min 20 s

6  6
HPMC (0.3%) 275 97.3 0.160 53 3 min  HPMC (0.3%) 275 97.3 0.160 53 3 min

7  7
HEC (0.3%) 233 83.9 0.166 59 2 min 50 s  HEC (0.3%) 233 83.9 0.166 59 2 min 50 s

No. de muestra:  Sample No.:
Formulaciones Osmolalidad (mOsm/kg) Tamaño de partícula (nm) Índice de polidispersidad Temperatura de disociación (°C) Tiempo requerido para la reestabilización  Osmolality formulations (mOsm / kg) Particle size (nm) Polydispersity index Dissociation temperature (° C) Time required for re-stabilization

1  one
Formulación sin solución reguladora y polímero 178 9.6 0.030 49 14 min  Formulation without regulatory solution and polymer 178 9.6 0.030 49 14 min

2  2
Formulación sin polímero 275 10.6 0.055 46 12 min  Formulation without polymer 275 10.6 0.055 46 12 min

3  3
Formulación que contiene 3% de OC-40 sin polímero 358 11.0 0.115 44 13 min  Formulation containing 3% OC-40 without polymer 358 11.0 0.115 44 13 min

4  4
PVP-K-30 (1.8%) 284 12.7 0.189 47 12 min  PVP-K-30 (1.8%) 284 12.7 0.189 47 12 min

5  5
PVP-K-90 (1.2%) 281 21.8 0.251 48 12 min 50 s  PVP-K-90 (1.2%) 281 21.8 0.251 48 12 min 50 s

Ejemplo 9. Determinación del peso y el volumen de la gota.Example 9. Determination of the weight and volume of the drop.

Para determinar la cantidad de inhibidor de calcineurina administrada por gota, se determinó el peso y volumen de la 5 gota para cada formulación. Dado que el tamaño de la gota depende de la tensión superficial de la formulación, se ensayaron dos formulaciones, como se describe en la tabla 3A, que contienen 0.2% en peso de voclosporina/volumen para el tamaño y volumen de la gota suministrada. La formulación que contiene PVP-K-90 y la formulación que contiene HPMC, 0.5 mL cada una, se llenaron individualmente en recipientes BFS de capacidad de 0.8 mL (sellado, soplado y llenado) proporcionados por un proveedor de fabricación. El material de la botella era LDPE y el estudio se 10 realizó en condiciones ambientales. Diez gotas de cada formulación se exprimieron en un plato tarado y se pesaron. De forma similar, diez gotas de formulaciones se comprimieron en el cilindro de medición y se registró el volumen. Los datos se muestran en las tablas 24 y 25.To determine the amount of calcineurin inhibitor administered per drop, the weight and volume of the drop was determined for each formulation. Since the size of the drop depends on the surface tension of the formulation, two formulations were tested, as described in Table 3A, containing 0.2% by weight of voclosporin / volume for the size and volume of the drop delivered. The formulation containing PVP-K-90 and the formulation containing HPMC, 0.5 mL each, were filled individually in BFS containers of 0.8 mL capacity (sealing, blowing and filling) provided by a manufacturing supplier. The material of the bottle was LDPE and the study was conducted under environmental conditions. Ten drops of each formulation were squeezed on a tared plate and weighed. Similarly, ten drops of formulations were compressed in the measuring cylinder and the volume was recorded. The data is shown in tables 24 and 25.

Tabla 24. Peso de 10 gotas.Table 24. Weight of 10 drops.

No. de Muestra  Sample No.
Peso de 10 gotas (g)  Weight of 10 drops (g)

PVP-K-90  PVP-K-90
HPMC  HPMC

1  one
0.2843 0.2851  0.2843 0.2851

2  2
0.2829 0.2843  0.2829 0.2843

3  3
0.2838 0.2848  0.2838 0.2848

Promedio  Average
0.2836 0.2847  0.2836 0.2847

Tabla 25. Volumen de 10 gotas.Table 25. Volume of 10 drops.

No. de Muestra  Sample No.
Volumen de 10 gotas (mL)  Volume of 10 drops (mL)

PVP-K-90  PVP-K-90
HPMC  HPMC

1  one
0.29 0.30  0.29 0.30

2  2
0.28 0.29  0.28 0.29

3  3
0.28 0.29  0.28 0.29

Promedio  Average
0.283 0.293  0.283 0.293

Se realizaron estudios de compatibilidad de estabilidad y formulación en tres tipos de botellas apropiadas para administración farmacéutica. Los volúmenes conocidos de las seis formulaciones del ejemplo 1 se transfirieron a tres tipos diferentes de recipientes, esto es, LDPE, polipropileno y cloruro de polivinilo y se almacenaron a temperatura 5 ambiente. A intervalos de tiempo predeterminados (0, 6, 24 y 48 h), las muestras se retiraron de los recipientes y se analizaron para determinar el contenido de fármaco por el procedimiento de HPLC. Ninguna de las formulaciones almacenadas en diversos tipos de recipientes presentó una disminución en el contenido de fármaco durante el período de estudio.Stability compatibility studies and formulation were carried out in three types of bottles suitable for pharmaceutical administration. The known volumes of the six formulations of Example 1 were transferred to three different types of containers, that is, LDPE, polypropylene and polyvinyl chloride and stored at room temperature. At predetermined time intervals (0, 6, 24 and 48 h), the samples were removed from the containers and analyzed to determine the drug content by the HPLC procedure. None of the formulations stored in various types of containers showed a decrease in drug content during the study period.

Ejemplo 11. Tolerabilidad local en conejos de formulaciones que comprenden un inhibidor de calcineurina.Example 11. Local tolerability in rabbits of formulations comprising a calcineurin inhibitor.

10 Se realizó un estudio en conejos para ensayar la tolerancia de formulaciones micelares mixtas que contienen voclosporina (formulación básica 1X, Tabla 3A, columna 1, ya sea al 0.2% en peso o al 0.5% en peso de voclosporina, un conejo cada uno) frente a solución salina. Para el estudio se usaron conejos albinos de Nueva Zelanda adultos jóvenes saludables (3-4 Kg). Se colocó una gota (aproximadamente 30 pL) de solución salina en un ojo y se colocó una gota de formulación con voclosporina en el otro ojo del conejo. No se notó ninguna diferencia en los siguientes 15 parámetros observados: parpadeo del ojo, lagrimeo, tamaño de la pupila, enrojecimiento, movimiento del ojo.10 A study was conducted in rabbits to test the tolerance of mixed micellar formulations containing voclosporin (basic formulation 1X, Table 3A, column 1, either 0.2% by weight or 0.5% by weight of voclosporin, one rabbit each) versus saline solution. Healthy young adults (3-4 kg) albino rabbits from New Zealand were used for the study. A drop (approximately 30 pL) of saline was placed in one eye and a drop of voclosporin formulation was placed in the other eye of the rabbit. No difference was noted in the following 15 observed parameters: eye blinking, tearing, pupil size, redness, eye movement.

Ejemplo 12. Tolerabilidad local en conejos de formulaciones que comprenden un inhibidor de calcineurina.Example 12. Local tolerability in rabbits of formulations comprising a calcineurin inhibitor.

Se llevaron a cabo estudios adicionales en conejos para probar la tolerancia de diversas formulaciones micelares mixtas. Las formulaciones F1-F16 como se muestra en las tablas 26 y 27 se usaron para estos estudios.Additional studies were conducted in rabbits to test the tolerance of various mixed micellar formulations. Formulations F1-F16 as shown in Tables 26 and 27 were used for these studies.

Tabla 26. Formulaciones F1 a F8.Table 26. Formulations F1 to F8.

Código  Code
F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8  F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8

Voclosporina  Voclosporin
0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2%  0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2%

Vitamina E TPGS  Vitamin E TPGS
2% 2% 3.5% 3.5% 2% 2% 3.5% 3.5%  2% 2% 3.5% 3.5% 2% 2% 3.5% 3.5%

OX-40  OX-40
2% 3% 2% 3% 2% 3% 2% 3%  2% 3% 2% 3% 2% 3% 2% 3%

PVP-K-90  PVP-K-90
- - - - 0.6% 0.6% 0.6% 0.6%  - - - - 0.6% 0.6% 0.6% 0.6%

20twenty

Tabla 27. Formulaciones F9 a F16.Table 27. Formulations F9 to F16.

Código  Code
F9 F10 F11 F13 F14 F14 F15 F16  F9 F10 F11 F13 F14 F14 F15 F16

Voclosporina  Voclosporin
0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.02% 0.02% 0.02% 0.02%  0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.02% 0.02% 0.02% 0.02%

Vitamina E TPGS  Vitamin E TPGS
2% 2% 3.5% 3.5% 2% 2% 3.5% 3.5%  2% 2% 3.5% 3.5% 2% 2% 3.5% 3.5%

OX-40  OX-40
2% 3% 2% 3% 2% 3% 2% 3%  2% 3% 2% 3% 2% 3% 2% 3%

PVP-K-90  PVP-K-90
1.2% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2%  1.2% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2%

Se usaron conejos albinos de Nueva Zelanda adultos jóvenes sanos (3-4 kg) para el estudio. Se colocó una gota (aproximadamente 30 pL) de una formulación con voclosporina (LX211) en un ojo del conejo. Cada formulación se 25 probó por triplicado.Healthy young adult albino rabbits from New Zealand (3-4 kg) were used for the study. A drop (approximately 30 pL) of a formulation with voclosporin (LX211) was placed in a rabbit eye. Each formulation was tested in triplicate.

Ambos ojos de cada animal fueron examinados por un oftalmólogo veterinario certificado por la junta usando una lámpara de hendidura manual y un oftalmoscopio indirecto. Tanto los ojos de control como los ojos de prueba se clasificaron de acuerdo con la congestión conjuntival, hinchazón y secreción, reflejo acuoso, reflejo y afectación de la luz del iris, gravedad y área de turbidez corneal, pannus, examen de fluoresceína y opacidad del cristalino usando el 30 sistema de puntuación Hackett/McDonald (véase, por ejemplo, Hackett, R.B. and McDonald, T.O. Ophthalmic Toxicology and Assessing Ocular Irritation. Dermatoxicology, 5th Edition. Ed. F.N. Marzulli and H.I. Maibach. Washington, D.C.: Hemisphere Publishing Corporation. 1996; 299-305 and 557-566). En el examen de fluoresceína, se aplicó aproximadamente una gota de cloruro de sodio, USP al 0.9%, al final de una tira impregnada de fluoresceína y luego se aplicó a la esclerótica superior de los ojos izquierdo y derecho (se usa una tira impregnada de fluoresceína 35 para cada animal). Después de una exposición de aproximadamente 15 segundos, el colorante de fluoresceína se enjuagó suavemente de cada ojo con cloruro de sodio, USP al 0.9%. Luego se examinaron los ojos usando una lámpara de hendidura con una fuente de luz filtrada azul cobalto. Para el examen lenticular, se instilóBoth eyes of each animal were examined by a board-certified veterinary ophthalmologist using a manual slit lamp and an indirect ophthalmoscope. Both control eyes and test eyes were classified according to conjunctival congestion, swelling and secretion, water reflex, reflection and involvement of iris light, severity and area of corneal turbidity, pannus, fluorescein examination and opacity of the lens using the 30 Hackett / McDonald scoring system (see, for example, Hackett, RB and McDonald, TO Ophthalmic Toxicology and Assessing Ocular Irritation. Dermatoxicology, 5th Edition. Ed. FN Marzulli and HI Maibach. Washington, DC: Hemisphere Publishing Corporation 1996; 299-305 and 557-566). In the fluorescein test, approximately one drop of sodium chloride, 0.9% USP, was applied at the end of a fluorescein-impregnated strip and then applied to the upper sclera of the left and right eyes (an impregnated strip of fluorescein 35 for each animal). After an exposure of approximately 15 seconds, the fluorescein dye was gently rinsed from each eye with sodium chloride, 0.9% USP. The eyes were then examined using a slit lamp with a cobalt blue filtered light source. For the lenticular exam, he instilled

aproximadamente una gota de una solución midriática de acción corta en cada ojo para dilatar la pupila. Después de que se produjo una dilatación aceptable, se examinó el cristalino de cada ojo usando un biomicroscopio con lámpara de hendidura.approximately one drop of a short-acting mydriatic solution in each eye to dilate the pupil. After an acceptable dilation occurred, the lens of each eye was examined using a slit lamp biomicroscope.

La lente cristalina se observa fácilmente con la ayuda del biomicroscopio de lámpara de hendidura, y la ubicación de 5 la opacidad lenticular se puede discernir fácilmente mediante iluminación directa y retroiluminada. La ubicación de las opacidades lenticulares se puede dividir arbitrariamente en las siguientes regiones lenticulares que comienzan con la cápsula anterior: Subcapsular anterior, cortical anterior nuclear subcapsular posterior, capsular posterior. El cristalino se evalúa de manera rutinaria durante las evaluaciones oculares y se clasifica como ya sea 0 (normal) o 1 (anormal). Se debe describir la presencia de opacidades lenticulares y anotar la ubicación. Los resultados para diversas 10 formulaciones se muestran en las tablas 28 a 31.The crystalline lens is easily observed with the help of the slit lamp biomicroscope, and the location of the lenticular opacity can be easily discerned by direct and backlit illumination. The location of the lenticular opacities can be arbitrarily divided into the following lenticular regions that begin with the anterior capsule: Anterior subcapsular, anterior cortical nuclear posterior subcapsular, posterior capsular. The lens is routinely evaluated during eye evaluations and is classified as either 0 (normal) or 1 (abnormal). The presence of lenticular opacities should be described and the location noted. The results for various 10 formulations are shown in tables 28 to 31.

Tabla 28. Resultados del ensayo de tolerabilidad en ojos de conejo para diversas formulaciones al 0.2% en peso deTable 28. Results of the tolerability test in rabbit eyes for various formulations at 0.2% by weight of

voclosporina.Voclosporin

Pretratamiento 1 hora 24 horas 72 horas  Pretreatment 1 hour 24 hours 72 hours

# de cone jo  # of cone jo
F 1 F 2 F 3 F 4 F 1 F 2 F 3 F 4 F 1 F 2 F 3 F 4 F 1 F 2 F 3 F 4    F 1 F 2 F 3 F 4 F 1 F 2 F 3 F 4 F 1 F 2 F 3 F 4 F 1 F 2 F 3 F 4

I59  I59
PV P- K- 90 al 0% 0 0 1 1 0 0 0 0  PV P- K- 90 at 0% 0 0 1 1 0 0 0 0

I60  I60
0 0 0 0 0 0 0 0      0 0 0 0 0 0 0 0

I61  I61
0 0 1 0 0 0 0 1  0 0 1 0 0 0 0 1

I62  I62
1 1 1 1 1 1 2 2 2 0    1 1 1 1 1 1 2 2 2 0

I63  I63
0 0 0 0 0 0 0 0  0 0 0 0 0 0 0 0

I64  I64
0 0 0 1 0 0 0 0    0 0 0 1 0 0 0 0

Tabla 29. Resultados del ensayo de tolerabilidad en ojos de conejo para diversas formulaciones al 0.2% en peso de 15 voclosporina.Table 29. Results of the tolerability test in rabbit eyes for various formulations at 0.2% by weight of 15 voclosporin.

Pretratamiento 1 hora 24 horas 72 horas  Pretreatment 1 hour 24 hours 72 hours

# de  # from
F F F F F F F F F F F F F F F F    F F F F F F F F F F F F F F F F

cone  with e
5 6 7 8 5 6 7 8 5 6 7 8 5 6 7 8    5 6 7 8 5 6 7 8 5 6 7 8 5 6 7 8

jo  jo

I65  I65
0 0 0 0 0 0 0 0    0 0 0 0 0 0 0 0

I66  I66
PV P- 1 1 1 1 0 0 0 0  PV P- 1 1 1 1 0 0 0 0

I67  I67
K- 90 0 0 1 2 0 0 0 0  K- 90 0 0 1 2 0 0 0 0

I68  I68
al 0 0 0 0 1 0 0 0  at 0 0 0 0 1 0 0 0

0.6  0.6

I69  I69
% 0 0 1 1 1 1 1 0  % 0 0 1 1 1 1 1 0

I70  I70
0 0 1 1 0 0 0 0      0 0 1 1 0 0 0 0

Pretratamiento 1 Hora 24 Horas 72 Horas  Pretreatment 1 Hour 24 Hours 72 Hours

Conejo #  Rabbit #
F9 F10 F11 F12 F9 F10 F11 F12 F9 F10 F11 F12 F9 F10 F11 F12    F9 F10 F11 F12 F9 F10 F11 F12 F9 F10 F11 F12 F9 F10 F11 F12

171  171
1.2% PVP- K-90 0 0 0 0 0 0 0 0  1.2% PVP- K-90 0 0 0 0 0 0 0 0

I72  I72
0 0 1 0 0 0 0 0      0 0 1 0 0 0 0 0

I73  I73
0 0 0 0 0 0 0 0  0 0 0 0 0 0 0 0

I74  I74
0 0 0 0 0 0 0 0    0 0 0 0 0 0 0 0

I75  I75
0 0 0 0 0 0 0 0  0 0 0 0 0 0 0 0

I76  I76
0 0 0 1 0 0 0 0    0 0 0 1 0 0 0 0

Pretratamiento 1 Hora 24 Horas 72 Horas  Pretreatment 1 Hour 24 Hours 72 Hours

Conejo #  Rabbit #
F13 F14 F15 F16 F13 F14 F15 F16 F13 F14 F15 F16 F13 F14 F15 F16    F13 F14 F15 F16 F13 F14 F15 F16 F13 F14 F15 F16 F13 F14 F15 F16

I77  I77
1.2% PVP- K-90 0 0 0 1 0 0 0 0  1.2% PVP- K-90 0 0 0 1 0 0 0 0

I78  I78
0 0 2 0 0 0 0 0      0 0 2 0 0 0 0 0

I79  I79
0 0 0 0 0 0 0 0  0 0 0 0 0 0 0 0

I80  I80
0 0 0 0 0 1 0 0    0 0 0 0 0 1 0 0

I35  I35
0 0 0 0 0 0 0 0  0 0 0 0 0 0 0 0

I36  I36
0 0 0 1 1 1 0 2    0 0 0 1 1 1 0 2

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

45Four. Five

50fifty

Ejemplo 13. Estudio clínico de voclosporina tópica en perros con KCSExample 13. Clinical study of topical voclosporin in dogs with KCS

Se diseñó y condujo un estudio de eficacia piloto, de etiqueta única, de un solo grupo, que evaluaba la voclosporina tópica. El estudio pretendía documentar la eficacia del 0.2% en peso de voclosporina en una composición según las realizaciones descritas actualmente para el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca canina (KCS). El estudio cubrió la evaluación de la producción de lágrimas (medida por la prueba de lágrima de Schirmer (STT)), la respuesta de la observación clínica de la córnea y la evaluación general de la eficacia de los oftalmólogos participantes.A single-label, single-group pilot efficacy study was designed and conducted that evaluated topical voclosporin. The study aimed to document the efficacy of 0.2% by weight of voclosporin in a composition according to the currently described embodiments for the treatment of canine dry keratoconjunctivitis (KCS). The study covered the evaluation of tear production (measured by the Schirmer tear test (STT)), the response of the clinical observation of the cornea and the general evaluation of the effectiveness of the participating ophthalmologists.

Los perros diagnosticados con KCS inmunomediada crónica (> 3 meses de duración) se seleccionaron de las poblaciones clínicas del North Carolina State Veterinary Teaching Hospital. El diagnóstico de KCS inmunomediada se realizó por exclusión de otras causas de KCS. Los perros seleccionados para participar en este estudio tuvieron una demostración de la función lagrimal residual y mostraron una respuesta a la ciclosporina tópica disponible comercialmente.Dogs diagnosed with chronic immunomediated KCS (> 3 months duration) were selected from the clinical populations of North Carolina State Veterinary Teaching Hospital. The diagnosis of immunomediated KCS was made by exclusion of other causes of KCS. Dogs selected to participate in this study had a demonstration of residual tear function and showed a response to commercially available topical cyclosporine.

En este estudio, no hubo período de reposo y los animales se cambiaron directamente de ciclosporina A tópica (ciclosporina al 0.2% en vaselina, USP, aceite de maíz, NF y base de CAB Amerchol® (Optimmune® Schering Plough Animal Health))In this study, there was no rest period and the animals were changed directly from topical cyclosporine A (0.2% cyclosporine in petrolatum, USP, corn oil, NF and Amerchol® CAB base (Optimmune® Schering Plow Animal Health))

a 0.2% en peso de voclosporina en una composición de micelas mixtas según las realizaciones descritas actualmente, administradas por vía tópica cada 12 horas. Los exámenes físicos y oftálmicos se realizaron a los 0, 7, 14 y 28 días. El estudio se diseñó de manera que una respuesta favorable a la voclosporina se consideraría un mantenimiento o aumento del valor de STT en comparación con los valores previos al estudio.at 0.2% by weight of voclosporin in a mixed micelle composition according to the presently described embodiments, administered topically every 12 hours. The physical and ophthalmic examinations were performed at 0, 7, 14 and 28 days. The study was designed so that a favorable response to voclosporin would be considered a maintenance or increase in the value of STT compared to the values prior to the study.

Se ingresaron seis perros y completaron el estudio. Para estos 6 perros, la media de STT en el día 0 fue de 21.9 ± SD de 3.2 mm/min; a los 7 días de terapia STT fue de 22.4 ± 4.0 mm/min; a los 14 días STT fue de 20.3 ± 2.5 mm/min, y a los 30 días STT fue de 21.0 ± 1.9 mm/min. Esto indica claramente que la voclosporina ha mantenido el STT en estos perros durante 30 días. Véase la media de los valores de STT en la figura 1. Todos los perros se han sentido cómodos sin ningún signo de efectos secundarios o irritación asociados con el medicamento. No se observaron efectos adversos en ningún animal durante el período de tratamiento de 30 días.Six dogs were admitted and completed the study. For these 6 dogs, the mean STT on day 0 was 21.9 ± SD of 3.2 mm / min; at 7 days of STT therapy it was 22.4 ± 4.0 mm / min; at 14 days STT was 20.3 ± 2.5 mm / min, and at 30 days STT was 21.0 ± 1.9 mm / min. This clearly indicates that voclosporin has maintained STT in these dogs for 30 days. See the mean STT values in Figure 1. All dogs have felt comfortable without any signs of side effects or irritation associated with the medication. No adverse effects were observed in any animal during the 30-day treatment period.

Ejemplo 14. Robustez y estabilidad de las formulaciones.Example 14. Robustness and stability of the formulations.

Se ensayó la robustez de una formulación según la presente divulgación que contenía 0.2% en peso de voclosporina sometiendo las muestras a múltiples ciclos de calentamiento/enfriamiento, ciclos de refrigeración, agitación vigorosa o exposición prolongada a la luz solar.The robustness of a formulation according to the present disclosure containing 0.2% by weight of voclosporin was tested by subjecting the samples to multiple heating / cooling cycles, refrigeration cycles, vigorous agitation or prolonged exposure to sunlight.

Ciclado térmico: se colocó un conjunto de viales de vidrio que contenían formulación en un baño de agua con temperatura ajustada a ~ 70 °C. Las muestras se calentaron hasta que apareció la turbidez y luego se enfriaron a temperatura ambiente para que la solución se vuelva transparente, lo que constituía una ronda de ciclos térmicos. El ciclo térmico se repitió 5 o 10 veces. Después de completar los 5 o 10 ciclos térmicos, las muestras se analizaron para determinar la temperatura de disociación seguida por el tiempo de regeneración y la determinación del tamaño micelar como se describió anteriormente.Thermal cycling: a set of glass vials containing formulation were placed in a water bath with a temperature set at ~ 70 ° C. The samples were heated until turbidity appeared and then cooled to room temperature so that the solution became transparent, which constituted a round of thermal cycles. The thermal cycle was repeated 5 or 10 times. After completing the 5 or 10 thermal cycles, the samples were analyzed to determine the dissociation temperature followed by the regeneration time and the determination of the micellar size as described above.

Ciclado de refrigeración: un conjunto de muestras se sometió a las condiciones de refrigeración. Las muestras se colocaron en un refrigerador (4 °C) durante 12 horas y luego se llevaron a temperatura ambiente y se mantuvieron a temperatura ambiente durante 12 horas. El ciclo térmico se repitió 5 o 10 veces. Después de completar los 5 o 10 ciclos, las muestras se analizaron para la temperatura de disociación, seguido por el tiempo de regeneración y la determinación del tamaño micelar como se describió anteriormente.Cooling cycle: a set of samples was subjected to the cooling conditions. The samples were placed in a refrigerator (4 ° C) for 12 hours and then brought to room temperature and kept at room temperature for 12 hours. The thermal cycle was repeated 5 or 10 times. After completing the 5 or 10 cycles, the samples were analyzed for dissociation temperature, followed by regeneration time and micellar size determination as described above.

Agitación vigorosa: las muestras se colocaron en una plataforma de agitación y el agitador se hizo funcionar a ~75 rpm a temperatura ambiente. Las muestras se retiraron después de 4 horas o 24 horas y se analizaron para determinar la temperatura de disociación, el tiempo de regeneración y el tamaño micelar como se describió anteriormente.Vigorous stirring: the samples were placed on a stirring platform and the stirrer was operated at ~ 75 rpm at room temperature. Samples were removed after 4 hours or 24 hours and analyzed to determine dissociation temperature, regeneration time and micellar size as described above.

Exposición a la luz solar: las soluciones se colocaron bajo la luz solar directa durante 4 horas. Después de la exposición, se analizó la temperatura de disociación de la muestra, seguido del tiempo de regeneración y el tamaño micelar como se describió anteriormente.Exposure to sunlight: the solutions were placed under direct sunlight for 4 hours. After exposure, the dissociation temperature of the sample was analyzed, followed by regeneration time and micellar size as described above.

La formulación micelar mixta según la presente divulgación que contiene 0.2% en peso de voclosporina se sometió a diversas condiciones de estrés (ciclos de calor/frío, ciclos de refrigeración/ambientales, agitación vigorosa y exposición a la luz solar). La composición de micelas mixtas según las realizaciones descritas actualmente que contiene el 0.2% en peso de voclosporina no mostró cambios en la temperatura de disociación, el tiempo de regeneración y el tamaño de la micela como se muestra en la tabla 32.The mixed micellar formulation according to the present disclosure containing 0.2% by weight of voclosporin was subjected to various stress conditions (heat / cold cycles, refrigeration / environmental cycles, vigorous agitation and exposure to sunlight). The composition of mixed micelles according to the currently described embodiments containing 0.2% by weight of voclosporin showed no changes in dissociation temperature, regeneration time and micelle size as shown in Table 32.

Tabla 32: Efecto del estrés sobre la temperatura de disociación, el tiempo de regeneración y el tamaño de la micela,Table 32: Effect of stress on dissociation temperature, regeneration time and micelle size,

promedio de tres muestras replicadas.Average of three replicated samples.

No.  Do not.
Descripción de la prueba (°C) Temperatura de disociación Tiempo de regeneración (min) Tamaño micelar (nm) PDI  Test description (° C) Dissociation temperature Regeneration time (min) Micellar size (nm) PDI

1  one
Muestras antes de someterse a estrés 54.0 ± 1.0 2.5 13.3 ± 0.2 0.193 ± 0.004  Samples before undergoing stress 54.0 ± 1.0 2.5 13.3 ± 0.2 0.193 ± 0.004

2  2
Muestras sometidas a 5 ciclos de calor/frío 57.3 ± 0.6 3.0 16.0 ± 1.6 0.198 ± 0.020  Samples subjected to 5 heat / cold cycles 57.3 ± 0.6 3.0 16.0 ± 1.6 0.198 ± 0.020

3  3
Muestras sometidas a 10 ciclos de calor/frío 57.0 ± 1.0 3.0 15.9 ± 1.4 0.211 ± 0.10  Samples subjected to 10 heat / cold cycles 57.0 ± 1.0 3.0 15.9 ± 1.4 0.211 ± 0.10

4  4
Muestras sometidas a 5 ciclos de refrigeración/ambiente 55.0 ± 1.0 2.6 ± 0.3 13.6 ± 0.4 0.195 ± 0.011  Samples submitted to 5 refrigeration / ambient cycles 55.0 ± 1.0 2.6 ± 0.3 13.6 ± 0.4 0.195 ± 0.011

5  5
Muestras sometidas a 10 ciclos de refrigeración/ambiente 55.0 ± 1.7 3.0 13.3 ± 0.8 0.189 ± 0.10  Samples submitted to 10 refrigeration / ambient cycles 55.0 ± 1.7 3.0 13.3 ± 0.8 0.189 ± 0.10

6  6
Muestras sometidas a 4 horas de agitación en una plataforma de agitación 54.6 ± 0.6 3.0 ± 0.1 14.2 ± 0.7 0.193 ± 0.008  Samples submitted to 4 hours of agitation on a stirring platform 54.6 ± 0.6 3.0 ± 0.1 14.2 ± 0.7 0.193 ± 0.008

7  7
Muestras sometidas a 24 horas de agitación en una plataforma de agitación 54.6 ± 0.6 2.8 ± 0.3 14.1 ± 0.4 0.193 ± 0.003  Samples subjected to 24 hours of agitation on a stirring platform 54.6 ± 0.6 2.8 ± 0.3 14.1 ± 0.4 0.193 ± 0.003

8  8
Muestras sometidas a 4 horas de luz solar 54.6 ± 0.6 2.8 ± 0.3 13.7 ± 0.4 0.194 ± 0.005  Samples submitted to 4 hours of sunlight 54.6 ± 0.6 2.8 ± 0.3 13.7 ± 0.4 0.194 ± 0.005

Estudio de estabilidad: las soluciones por triplicado se transfirieron a viales de vidrio limpios y se almacenaron a 5 diferentes temperaturas (45 °C, 30 °C, RT y 4 °C). A intervalos de tiempo predeterminados (0, 7, 14 y 30 días) se extrajeron muestras y se evaluaron los cambios en el color, la separación de fases, el pH, el contenido de fármaco, la temperatura de disociación, el tiempo de regeneración y el tamaño micelar.Stability study: triplicate solutions were transferred to clean glass vials and stored at 5 different temperatures (45 ° C, 30 ° C, RT and 4 ° C). At predetermined time intervals (0, 7, 14 and 30 days) samples were taken and changes in color, phase separation, pH, drug content, dissociation temperature, regeneration time and micellar size

Las muestras almacenadas a 30 °C, RT y 4 °C, durante hasta 30 días no mostraron cambios en el color, fase, pH, contenido de fármaco, temperatura de disociación, tiempo de regeneración y tamaño micelar. Las soluciones 10 almacenadas a 45 °C formaron precipitados que indicaban inestabilidad térmica de la formulación a altas temperaturas.Samples stored at 30 ° C, RT and 4 ° C for up to 30 days showed no changes in color, phase, pH, drug content, dissociation temperature, regeneration time and micellar size. Solutions 10 stored at 45 ° C formed precipitates indicating thermal instability of the formulation at high temperatures.

Ejemplo 15. Preparación y caracterización micelar de formulaciones que contienen diversos inhibidores de calcineurina o mTOR.Example 15. Preparation and micellar characterization of formulations containing various calcineurin inhibitors or mTOR.

Tabla 33. Formulaciones que contienen diversos inhibidores de calcineurina y mTOR.Table 33. Formulations containing various calcineurin and mTOR inhibitors.

Ingrediente  Ingredient
Cantidad para 100 mL  Quantity for 100 mL

Ciclosporina A  Ciclosporin A
0.2g - -  0.2g - -

Sirolimus  Sirolimus
- 0.2g - -  - 0.2g - -

Tacrolimus  Tacrolimus
- - 0.2g  - - 0.2g

Vitamina E TPGS  Vitamin E TPGS
2.5g 2.5g 2.5g  2.5g 2.5g 2.5g

Octoxinol-40  Octoxynol-40
2.0g 2.0g 2.0g  2.0g 2.0g 2.0g

PVP-K-90  PVP-K-90
12g 12g 12g  12g 12g 12g

Fosfato de sodio, dibásico  Sodium phosphate, dibasic
0.81g 0.81g 0.81g  0.81g 0.81g 0.81g

Fosfato de sodio, monobásico  Sodium phosphate, monobasic
0.93g 0.93g 0.93g  0.93g 0.93g 0.93g

Cloruro de Sodio  Sodium chloride
0.2g 0.2g 0.2g  0.2g 0.2g 0.2g

Agua hasta  Water up
100 ml 100 ml 100 ml  100 ml 100 ml 100 ml

Se pesaron las cantidades calculadas de fármacos, vitamina E TPGS y octoxinol-40 requeridas para 10 mL, luego se mezclaron en 4 mL de etanol al 95%, y se evaporaron al vacío para formar una película delgada de material casi sólido. La película delgada de material casi sólido se disolvió luego en 5 mL de agua desionizada y se sonicó durante 5 aproximadamente 40 minutos para asegurar la formación completa de micelas mixtas. Las formulaciones básicas preparadas se almacenaron a temperatura ambiente.The calculated amounts of drugs, vitamin E TPGS and octoxynol-40 required for 10 mL were weighed, then mixed in 4 mL of 95% ethanol, and evaporated in vacuo to form a thin film of almost solid material. The thin film of almost solid material was then dissolved in 5 mL of deionized water and sonicated for approximately 40 minutes to ensure the complete formation of mixed micelles. The prepared basic formulations were stored at room temperature.

Se preparó una mezcla de solución reguladora que contenía fosfato de sodio, dibásico, fosfato de sodio, monobásico y cloruro de sodio disolviendo en agua desionizada. La solución stock de PVP-K-90 se preparó en agua. Se añadió el volumen requerido de solución de polímero y solución reguladora a las formulaciones básicas y se agitó suavemente 10 en vórtex para obtener una solución transparente. El pH de la solución se ajustó con NaOH o HCl a un objetivo de aproximadamente 6.8. La formulación se esterilizó mediante un filtro de membrana de nylon (0.22 pm) y luego se almacenó a temperatura ambiente hasta su uso. El tamaño micelar de las formulaciones se midió usando la técnica de dispersión dinámica de la luz (analizador de tamaño de partícula Brookhaven 90Plus, Holtsville, NY), tomando el promedio de tres mediciones. Los resultados del estudio se describen a continuación. Se encontró que las 15 formulaciones eran claras y transparentes a temperatura ambiente. El tamaño micelar y el índice de polidispersidad (PDI) de las formulaciones se dan en la tabla 34.A mixture of regulatory solution containing sodium phosphate, dibasic, sodium phosphate, monobasic and sodium chloride was prepared by dissolving in deionized water. The stock solution of PVP-K-90 was prepared in water. The required volume of polymer solution and regulatory solution was added to the basic formulations and vortexed gently to obtain a clear solution. The pH of the solution was adjusted with NaOH or HCl to a target of approximately 6.8. The formulation was sterilized by a nylon membrane filter (0.22 pm) and then stored at room temperature until use. The micellar size of the formulations was measured using the dynamic light scattering technique (Brookhaven 90Plus particle size analyzer, Holtsville, NY), taking the average of three measurements. The results of the study are described below. The 15 formulations were found to be clear and transparent at room temperature. The micellar size and polydispersity index (PDI) of the formulations are given in Table 34.

Tabla 34: Tamaño de micelas observadas y PDI de las formulacionesTable 34: Size of observed micelles and PDI of the formulations

Formulación que contiene  Formulation containing
Tamaño de micela (nm) PDI  Micelle size (nm) PDI

Ciclosporina  Cyclosporine
12.6 ± 0.2 0.119 ± 0.004  12.6 ± 0.2 0.119 ± 0.004

Sirolimus  Sirolimus
13.9 ± 0.1 0.198 ± 0.002  13.9 ± 0.1 0.198 ± 0.002

Tacrolimus  Tacrolimus
13.8 ± 0.2 0.199 ± 0.005  13.8 ± 0.2 0.199 ± 0.005

Ejemplo 16. Composiciones de lágrimas artificiales.Example 16. Compositions of artificial tears.

20 Tabla 35: Composición de lágrima artificial biocompatible20 Table 35: Biocompatible artificial tear composition

Ingrediente  Ingredient
Cantidad  Quantity

Voclosporina  Voclosporin
0  0

Vitamina E TPGS  Vitamin E TPGS
2.5 g  2.5 g

Octoxinol -40  Octoxynol -40
2.0 g  2.0 g

PVP-K-90  PVP-K-90
1.2 g  1.2 g

Fosfato de sodio, dibásico  Sodium phosphate, dibasic
0.81 g  0.81 g

Fosfato de sodio, monobásico  Sodium phosphate, monobasic
0.93 g  0.93 g

Cloruro de sodio  Sodium chloride
0.2 g  0.2 g

Agua  Water
hasta 100 mL  up to 100 mL

Para mostrar que ninguno de los componentes de las composiciones de lágrimas artificiales de la presente divulgación es intrínsecamente irritantes para los tejidos oculares, se realizó un estudio para determinar la tolerabilidad y toxicidad ocular de las lágrimas artificiales.To show that none of the components of the artificial tear compositions of the present disclosure are intrinsically irritating to eye tissues, a study was conducted to determine the tolerability and ocular toxicity of artificial tears.

25 Se administró por vía tópica conejos blancos de Nueva Zelanda (NZW) (5 hembras/5 machos) una gota de aproximadamente 35 pl o la composición de lágrimas artificiales de la presente divulgación a cada ojo a intervalos de 1 hora, hasta un máximo de 8 veces por día. Los animales se sacrificaron después de 14 días de administración de lágrima artificial. Los siguientes parámetros fueron evaluados durante el estudio: morbilidad/mortalidad, examen físico, observaciones clínicas, pesos corporales, consumo de alimento, observaciones oculares macro y microscópicas, 30 electrorretinografía (ERG), medición de la presión intraocular (IOP), y luego de la necropsia, la histopatología fue25 New Zealand white rabbits (NZW) (5 females / 5 males) were administered topically a drop of approximately 35 pl or the artificial tear composition of the present disclosure to each eye at intervals of 1 hour, up to a maximum of 8 times a day. The animals were sacrificed after 14 days of administration of artificial tear. The following parameters were evaluated during the study: morbidity / mortality, physical examination, clinical observations, body weights, food consumption, macro and microscopic eye observations, 30 electroretinography (ERG), intraocular pressure measurement (IOP), and after necropsy, histopathology was

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

4040

realizada en los siguientes tejidos: ojos, timo, ganglios linfáticos mandibulares, rostrales y caudales, bazo. Todos los animales estaban sanos y no mostraron hallazgos fuera del rango normal. Los informes de exámenes relacionados con los ojos se proporcionan en más detalles a continuación:performed on the following tissues: eyes, thymus, mandibular, rostral and caudal lymph nodes, spleen. All animals were healthy and showed no findings outside the normal range. Eye test reports are provided in more details below:

Clasificación microscópica ocular:Microscopic eye classification:

El sistema de clasificación ocular microscópico se aplicó a los hallazgos oculares después del uso del biomicroscopio de lámpara de hendidura que incluía la inserción de un filtro azul para evaluar la retención del colorante fluoresceína. No se observaron lesiones por oftalmoscopia indirecta realizada antes de la dosis, y después de 14 días de aplicación de composición de lágrima artificial (8 veces por día).The microscopic ocular classification system was applied to the ocular findings after the use of the slit lamp biomicroscope that included the insertion of a blue filter to evaluate the retention of the fluorescein dye. No indirect ophthalmoscopy lesions were performed before the dose, and after 14 days of application of artificial tear composition (8 times per day).

Observaciones de datos de tonometría (IOP):Observations of tonometry data (IOP):

Las lecturas medias de tonometría (Tono-pen) de presiones intraoculares (IOP) en conejos realizados antes de la prueba y después de 14 días de aplicación de composición de lágrima artificial estaban entre 11-17 mm/Hg de presión y estaban dentro del rango histológico normal (10 -20/mm Hg). En conclusión, no se observaron efectos de la IOP en asociación con tratamientos tópicos administrados (8 veces por día).The mean tonometry (Tono-pen) readings of intraocular pressures (IOP) in rabbits performed before the test and after 14 days of application of artificial tear composition were between 11-17 mm / Hg of pressure and were within the range normal histological (10 -20 / mm Hg). In conclusion, no effects of IOP were observed in association with topical treatments administered (8 times per day).

Observaciones de datos de ERG:ERG data observations:

Se realizaron los ERG estimuladores del campo completo bilaterales en conejos que utilizan el protocolo ISCEV y la unidad HMsERG. La evaluación preliminar de las amplitudes máximas de ondas a y b para estimulación de alta intensidad con 10 cd.s/m2 y estimulación de parpadeo de 30 Hz, también usando 10 cd.s/m2, ambas bajo condiciones escotópicas, no mostró ningún hallazgo después de 14 días de aplicación de composición de lágrima artificial (8 veces por día).Bilateral full field stimulatory ERGs were performed in rabbits using the ISCEV protocol and the HMsERG unit. The preliminary evaluation of the maximum amplitudes of waves a and b for high intensity stimulation with 10 cd.s / m2 and flicker stimulation of 30 Hz, also using 10 cd.s / m2, both under scotopic conditions, showed no finding after 14 days of application of artificial tear composition (8 times per day).

Observaciones histopatológicasHistopathological observations

No hubo hallazgos histopatológicos después de 14 días de aplicación de composición de lágrima artificial (8 veces por día)There were no histopathological findings after 14 days of application of artificial tear composition (8 times per day)

Ejemplo 17. Formulaciones micelares mixtas que contienen aditivos de azúcar.Example 17. Mixed micellar formulations containing sugar additives.

Se añadieron aditivos de azúcar, tales como trehalosa, manosa, D-galactosa y lactosa a las diversas formulaciones de la presente divulgación y se llevaron a cabo estudios de estabilidad a diferentes temperaturas. Los azúcares se añadieron a las formulaciones durante la etapa de rehidratación (externamente) o se añadieron antes de la creación de la película delgada (internamente). Se encontró que las formulaciones eran estables en presencia de los azúcares adyuvantes.Sugar additives, such as trehalose, mannose, D-galactose and lactose were added to the various formulations of the present disclosure and stability studies were carried out at different temperatures. The sugars were added to the formulations during the rehydration stage (externally) or added before the creation of the thin film (internally). The formulations were found to be stable in the presence of adjuvant sugars.

También se prepararon formulaciones que contenían una concentración disminuida de octoxinol-40 con azúcar cuando se añadió azúcar durante la preparación de la formulación básica (internamente). Se llevaron a cabo estudios con 0.05% y 0,1% de octoxinol-40 y 0.5% y 1,0% de azúcar para los estudios de estabilidad. Los resultados obtenidos durante los estudios mostraron que la formulación permaneció estable hasta 35 días a 30 °C.Formulations containing a decreased concentration of octoxynol-40 with sugar were also prepared when sugar was added during the preparation of the basic formulation (internally). Studies with 0.05% and 0.1% octoxynol-40 and 0.5% and 1.0% sugar were carried out for stability studies. The results obtained during the studies showed that the formulation remained stable for up to 35 days at 30 ° C.

Tabla 36: Composiciones de formulaciones (azúcares agregados internamente).Table 36: Compositions of formulations (sugars added internally).

Voclosporina  Voclosporin
0.2% 0.2% 0.2% 0.2%  0.2% 0.2% 0.2% 0.2%

Vitamina E TPGS  Vitamin E TPGS
2.5 2.5 2.5 2.5  2.5 2.5 2.5 2.5

Octoxinol-40  Octoxynol-40
0.05% 0.1% 0.05% 0.1%  0.05% 0.1% 0.05% 0.1%

Trehalosa  Trehalose
0.5% 0.5% 1.0% 1.0%  0.5% 0.5% 1.0% 1.0%

Agua  Water
hasta 100 ml hasta 100 ml hasta 100 ml hasta 100 ml  up to 100 ml up to 100 ml up to 100 ml up to 100 ml

Procedimiento:Process:

Se requirieron cantidades calculadas de fármaco (aproximadamente 0.2%, esto es, 200 mg), vitamina E TPGS (aproximadamente 2.5%, esto es, 2.5 g) y octoxinol-40 (aproximadamente 0.05/0.1%, esto es, 50/100 mg) para 100 mL de la formulación se pesaron. Doscientos miligramos de fármaco, aproximadamente 2.5 g de TPGS y aproximadamente 50/100 mg de octoxinol-40 se disolvieron en aproximadamente 2 ml, aproximadamente 1 ml y aproximadamente 50/100 pL de etanol al 95%, respectivamente. Para el azúcar, se disolvió aproximadamente 1 g de trehalosa en aproximadamente 4.5 ml de mezcla de agua/etanol (aproximadamente 2.5 ml de agua + aproximadamente 2.0 ml de etanol) por separado y se mezcló con otros contenidos. La misma relación agua: etanol se usó para preparar formulaciones que contienen diferentes cantidades de azúcar. La mezcla se evaporó luego aCalculated amounts of drug (approximately 0.2%, that is, 200 mg), vitamin E TPGS (approximately 2.5%, that is, 2.5 g) and octoxynol-40 (approximately 0.05 / 0.1%, that is, 50/100 mg, were required ) for 100 mL of the formulation were weighed. Two hundred milligrams of drug, approximately 2.5 g of TPGS and approximately 50/100 mg of octoxynol-40 were dissolved in approximately 2 ml, approximately 1 ml and approximately 50/100 pL of 95% ethanol, respectively. For sugar, approximately 1 g of trehalose was dissolved in approximately 4.5 ml of water / ethanol mixture (approximately 2.5 ml of water + approximately 2.0 ml of ethanol) separately and mixed with other contents. The same water: ethanol ratio was used to prepare formulations containing different amounts of sugar. The mixture was then evaporated to

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

3535

vacío durante la noche para formar una película delgada. La película delgada se disolvió luego en aproximadamente 45 mL de agua desionizada y se sonicó durante aproximadamente 45 minutos para asegurar la formación completa de micelas mixtas.empty overnight to form a thin film. The thin film was then dissolved in approximately 45 mL of deionized water and sonicated for approximately 45 minutes to ensure the complete formation of mixed micelles.

La solución de rehidratación que contiene fosfato de sodio, dibásico (aproximadamente 0.8092%), fosfato de sodio, monobásico (aproximadamente 0.9287%), cloruro de sodio (aproximadamente 0.18%) y el polímero PVP-K 90 (aproximadamente 1.2%) se preparó disolviendo cantidades en aproximadamente 45 mL de agua desionizada. Esta solución de polímero se añadió entonces a las micelas preparadas previamente en un cilindro de medición y el volumen se completó a aproximadamente 100 mL con agua desionizada (q.s.). Finalmente, el pH de la formulación se ajustó con NaOH o HCl a aproximadamente 6.8. La formulación se esterilizó mediante un filtro de membrana de nylon (0.22 pm).The rehydration solution containing sodium phosphate, dibasic (approximately 0.8092%), sodium phosphate, monobasic (approximately 0.9287%), sodium chloride (approximately 0.18%) and the PVP-K 90 polymer (approximately 1.2%) was prepared dissolving amounts in approximately 45 mL of deionized water. This polymer solution was then added to the micelles previously prepared in a measuring cylinder and the volume was completed to approximately 100 mL with deionized water (q.s.). Finally, the pH of the formulation was adjusted with NaOH or HCl to approximately 6.8. The formulation was sterilized by a nylon membrane filter (0.22 pm).

Durante los estudios de estabilidad, a intervalos de tiempo predeterminados, las muestras se retiraron, se centrifugaron y la solución sobrenadante se recogió para el análisis del contenido de fármaco.During stability studies, at predetermined time intervals, the samples were removed, centrifuged and the supernatant solution was collected for drug content analysis.

Resultados:Results:

Se encontró que las formulaciones eran claras y transparentes a temperatura ambiente antes del inicio de los estudios de estabilidad. El tamaño micelar observado estaba en el intervalo de 12 - 14 nm. Las formulaciones de ejemplo con octoxinol-40 y trehalosa son las siguientes:The formulations were found to be clear and transparent at room temperature before the start of stability studies. The observed micellar size was in the range of 12-14 nm. Example formulations with octoxynol-40 and trehalose are as follows:

Tabla 37A: Formulaciones con aditivos de azúcar.Table 37A: Formulations with sugar additives.

Código  Code
Etiqueta de formulación  Formulation label

B  B
0.05% de OC-40 + 0.5% de trehalosa  0.05% OC-40 + 0.5% trehalose

C  C
0.1% de OC-40 + 0.5% trehalosa  0.1% OC-40 + 0.5% trehalose

E  AND
0.05% de OC-40 + 1.0% de trehalosa  0.05% OC-40 + 1.0% trehalose

F  F
0.1% de OC-40 + 1.0% de trehalosa  0.1% OC-40 + 1.0% trehalose

Tabla 37B: Porcentaje de fármaco restante de diferentes formulaciones a 30 °C.Table 37B: Percentage of remaining drug of different formulations at 30 ° C.

Día  Day
0 2 4 6 8 13 18 25 35  0 2 4 6 8 13 18 25 35

B  B
100.00 103.11 98.26 98.20 98.72 101.59 98.85 107.14 95.40  100.00 103.11 98.26 98.20 98.72 101.59 98.85 107.14 95.40

C  C
100.00 98.43 94.55 95.50 96.66 98.65 94.88 93.84 95.21  100.00 98.43 94.55 95.50 96.66 98.65 94.88 93.84 95.21

E  AND
100.00 96.37 97.22 99.04 97.61 99.38 95.88 93.12 91.75  100.00 96.37 97.22 99.04 97.61 99.38 95.88 93.12 91.75

F  F
100.00 99.54 98.33 100.33 99.00 100.97 95.11 95.79 97.27  100.00 99.54 98.33 100.33 99.00 100.97 95.11 95.79 97.27

Ejemplo 18. Distribución ocular y farmacocinética de 0.2% en peso/vol. de voclosporina en formulaciones micelares mixtas de la presente divulgación.Example 18. Ocular and pharmacokinetic distribution of 0.2% by weight / vol. of voclosporin in mixed micellar formulations of the present disclosure.

El objetivo de este estudio fue evaluar la distribución temporal y la acumulación potencial con la dosificación repetida, la diferencia de género y la posible unión a melanina de una composición de voclosporina al 0.2% marcada radiactivamente con 14C (solución oftálmica) de la presente divulgación después de la aplicación ocular determinando radioactividad en tejidos oculares, lágrimas y sangre en conejos blancos de Nueva Zelanda (NZW) y Dutch Belted (DB).The objective of this study was to evaluate the temporal distribution and potential accumulation with repeated dosing, gender difference and possible melanin binding of a 0.2% voclosporin composition radiolabelled with 14C (ophthalmic solution) of the present disclosure afterwards. of the ocular application determining radioactivity in ocular tissues, tears and blood in white rabbits of New Zealand (NZW) and Dutch Belted (DB).

Procedimientos:Procedures:

Se usaron conejos NZW (30 hembras/8 machos) en un estudio de dosis única (SD) y de dosis repetidas (RD) de 7 días (véase la tabla 38). Se usaron conejos DB (16 mujeres) en un estudio de dosis única (véase la tabla 39). Los animales no se trataron (controles) o se les administró una dosis ocular tópica única o diaria durante 7 días (35 pL de 14C-voclosporina al 0.2% en una formulación micelar mixta en uno o ambos ojos). Se evaluaron los niveles de radioactividad del tejido sanguíneo y ocular en puntos de tiempo designados mediante combustión seguida de recuento de centelleo líquido. No se produjo mortalidad, morbilidad o evidencia de irritación clínica en ninguno de los conejos.NZW rabbits (30 females / 8 males) were used in a 7-day single dose (SD) and repeated dose (RD) study (see table 38). DB rabbits (16 women) were used in a single dose study (see table 39). The animals were not treated (controls) or given a single or daily topical ocular dose for 7 days (35 pL of 0.2% 14C-voclosporin in a mixed micellar formulation in one or both eyes). The levels of radioactivity of the blood and ocular tissue were evaluated at designated time points by combustion followed by liquid scintillation counting. There was no mortality, morbidity or evidence of clinical irritation in any of the rabbits.

Tabla 38. Distribución tisular ocular deTable 38. Ocular tissue distribution of

14C-Voclosporina en composición micelar mixta.14C-Voclosporin in mixed micellar composition.

ID del grupo  Group ID
No. de animales/grupo I4C-Dosis de administración3 Matrices recolectadas Tiempo de recolección de muestras (tiempo de eutanasia)  No. of animals / group I4C-Administration dose3 Matrices collected Sample collection time (euthanasia time)

1 b  1 B
CM CM Ninguna Lágrima, sangre, tejido ocular/fluidos Predosis  CM CM None Tear, blood, eye tissue / fluids Predosis

2 c  2 C
12 ? 6 cO 35 pL/ojo, una vez, ocular (bilateral) Lágrima, sangre, tejido ocular /fluidos (grupo SD) ?: 0.5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas cO: 1, 4 y 24 horas después de la administración de la dosis (2 animales/punto de tiempo)  12? 6 cO 35 pL / eye, once, ocular (bilateral) Tear, blood, ocular tissue / fluids (SD group)?: 0.5, 1, 2, 4, 8 and 24 hours cO: 1, 4 and 24 hours after dose administration (2 animals / time point)

3  3
2? 35 pL/ojo, una vez, ocular (unilateral) Lágrima, sangre, tejido ocular/fluidos 1 h después de la administración de la dosis  2? 35 pL / eye, once, ocular (unilateral) Tear, blood, ocular tissue / fluids 1 h after dose administration

4 d  4 d
2? 35 pL/ojo, una vez al día bilateral durante 6 días Lágrima, sangre, tejido ocular/fluidos Justo antes de la 7a dosis de administración en el siguiente grupo  2? 35 pL / eye, once daily bilateral for 6 days Tear, blood, eye tissue / fluids Just before the 7th dose of administration in the next group

5 e  5 e
12? 35 pL/ojo, una vez al día bilateral durante 7 días Lágrima, sangre, tejido ocular /fluidos (grupo RD) 0.5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la última dosis de administración (2 animales/punto de tiempo)  12? 35 pL / eye, once daily bilateral for 7 days Tear, blood, eye tissue / fluids (RD group) 0.5, 1, 2, 4, 8 and 24 hours after the last dose of administration (2 animals / point of weather)

a La formulación de la dosis tópica contenía 0.2% de voclosporina. La dosis diana fue de ~ 3 pCi/35 pL y 70 ng de voclosporina. b Se usa como concentración previa a la dosis para el Grupo de tratamiento 2 (grupo SD). c Se usa para la evaluación farmacocinética (grupo SD). d Se usa como concentración previa a la dosis para el Grupo de Tratamiento 5 (grupo RD). e Se usa para la evaluación farmacocinética (grupo MD).  a The topical dose formulation contained 0.2% voclosporin. The target dose was ~ 3 pCi / 35 pL and 70 ng of voclosporin. b It is used as a pre-dose concentration for Treatment Group 2 (SD group). c It is used for pharmacokinetic evaluation (SD group). d It is used as a pre-dose concentration for Treatment Group 5 (RD group). e Used for pharmacokinetic evaluation (MD group).

Tabla 39. Distribución tisular ocular deTable 39. Ocular tissue distribution of

14C-Voclosporina en composición micelar mixta.14C-Voclosporin in mixed micellar composition.

ID del grupo  Group ID
No. de animales/grupo 14C-Dosis de administracióna Matrices recolectadas Tiempo de recolección de muestras (tiempo de eutanasia)  No. of animals / group 14C-Administration dosea Matrices collected Sample collection time (euthanasia time)

1 b  1 B
2? Ninguna Lágrima, sangre, tejido ocular/fluidos Predosis  2? None Tear, blood, eye tissue / fluids Predosis

2 c  2 C
12 ? 35 pL/ojo, una vez, ocular (bilateral) Lágrima, sangre, tejido ocular /fluidos (grupo SD) 0.5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la administración de la dosis (2 animales/punto de tiempo)  12? 35 pL / eye, once, ocular (bilateral) Tear, blood, ocular tissue / fluids (SD group) 0.5, 1, 2, 4, 8 and 24 hours after dose administration (2 animals / time point )

3  3
2? 35 pL/ojo, una vez, ocular (unilateral) Lágrima, sangre, tejido ocular/fluidos 1 h después de la administración de la dosis  2? 35 pL / eye, once, ocular (unilateral) Tear, blood, ocular tissue / fluids 1 h after dose administration

a La formulación de la dosis tópica contenía 0.2% de voclosporina. La dosis diana fue de ~ 3 pCi/35 pL y 70 ng de voclosporina. b Se usa como concentración previa a la dosis para el Grupo de tratamiento 2 (grupo SD). c Se usa para la evaluación farmacocinética (grupo SD).  a The topical dose formulation contained 0.2% voclosporin. The target dose was ~ 3 pCi / 35 pL and 70 ng of voclosporin. b It is used as a pre-dose concentration for Treatment Group 2 (SD group). c It is used for pharmacokinetic evaluation (SD group).

5 En cada punto de muestreo, se usó una prueba t para comparar las concentraciones de tejido dentro o entre las dos cepas de conejos. SigmaStat® 3.5 (Systat, Inc., San Jose, CA) se usó para los análisis estadísticos (p <0.05). Se5 At each sampling point, a t-test was used to compare tissue concentrations within or between the two rabbit strains. SigmaStat® 3.5 (Systat, Inc., San Jose, CA) was used for statistical analyzes (p <0.05). Be

realizó un análisis no compartimental de la concentración media de 14C-voclosporina en el tejido, datos de tiempo. El análisis farmacocinético se realizó con WinNonlin 5.2 (Pharsight, Corporation, Mountain View, CA). Cmax y Tmax, y donde se reportaron AUC y t-ic calculables.performed a non-compartmental analysis of the mean concentration of 14C-voclosporin in the tissue, time data. The pharmacokinetic analysis was performed with WinNonlin 5.2 (Pharsight, Corporation, Mountain View, CA). Cmax and Tmax, and where calculable AUC and t-ic were reported.

Parámetros farmacocinéticos:Pharmacokinetic parameters:

5 Los parámetros farmacocinéticos seleccionados (Cmax, AUC, Tmax y ti/2) para la radioactividad derivada de 14C- voclosporina se resumen en las tablas 40 y 41 para conejos NZW y DB, respectivamente. Después de una dosis única, hubo una penetración rápida del fármaco (medida como radioactividad) en los tejidos oculares con las concentraciones más altas (> 1 mg eq/g de tejido) en los párpados, la conjuntiva, la córnea, la membrana nictitante y las lágrimas, y las concentraciones más bajas (1-11 ng eq/g de tejido) en el humor acuoso y vitreo, y el cristalino. Los 10 tejidos oculares restantes alcanzaron diversos niveles (20-223 ng eq/g de tejido) de voclosporina y/o residuo relacionado. La figura 2 muestra los niveles tisulares de 14C-voclosporina después de una sola dosis tópica (1 dia) de la formulación micelar mixta de 14C-voclosporina al 0.2% en conejos blancos hembra de Nueva Zelanda. Se observaron niveles terapéuticos de voclosporina en la marca de 24 horas, es posible la administración de dosis una vez al dia (QD) con la composición de micelas mixtas acuosa de las realizaciones descritas actualmente.5 The selected pharmacokinetic parameters (Cmax, AUC, Tmax and ti / 2) for radioactivity derived from 14C-voclosporin are summarized in Tables 40 and 41 for NZW and DB rabbits, respectively. After a single dose, there was rapid penetration of the drug (measured as radioactivity) into the ocular tissues with the highest concentrations (> 1 mg eq / g of tissue) in the eyelids, conjunctiva, cornea, nictitating membrane and the tears, and the lowest concentrations (1-11 ng eq / g of tissue) in the aqueous humor and vitreous, and the crystalline. The remaining 10 eye tissues reached various levels (20-223 ng eq / g tissue) of voclosporin and / or related residue. Figure 2 shows the tissue levels of 14C-voclosporin after a single topical dose (1 day) of the 0.2% mixed micellar formulation of 14C-voclosporin in New Zealand female white rabbits. Therapeutic levels of voclosporin were observed at the 24 hour mark, once-daily dose administration (QD) is possible with the mixed aqueous micelle composition of the presently described embodiments.

15 Después de la dosificación repetida de hasta 7 dias, basada en la información limitada disponible generada en este estudio (conjuntiva bulbar inferior, membrana nictitante y conjuntiva bulbar superior), no hubo un cambio aparente en la 14C-voclosporina t1/2 (véase la tabla 40). Todas menos una muestra de sangre estaba por debajo del limite inferior de cuantificación (LLOQ) (3.06 ng eq/mL) en el ensayo de radiactividad. Notablemente, la administración de dosis única dio como resultado niveles terapéuticos (más de 10 ng de fármaco equivalente/gramo de tejido) en todos los 20 tejidos oculares (con la excepción del humor acuoso/vitreo y el cristalino), con una exposición sistémica insignificante.15 After repeated dosing for up to 7 days, based on the limited available information generated in this study (lower bulbar conjunctiva, nictitating membrane and upper bulbar conjunctiva), there was no apparent change in the 14C-voclosporin t1 / 2 (see table 40). All but one blood sample was below the lower limit of quantification (LLOQ) (3.06 ng eq / mL) in the radioactivity test. Notably, single dose administration resulted in therapeutic levels (more than 10 ng of equivalent drug / gram of tissue) in all 20 eye tissues (with the exception of aqueous / vitreous and crystalline humor), with negligible systemic exposure .

Tabla 40. Parámetros farmacocinéticos de radioactividad derivada de 14C-voclosporina después de una administración ocular bilateral única o repetida (QD durante 7 dias) de 14C-voclosporina en una formulación micelar mixta a conejosTable 40. Pharmacokinetic parameters of radioactivity derived from 14C-voclosporin after a single or repeated bilateral ocular administration (QD for 7 days) of 14C-voclosporin in a mixed micellar formulation to rabbits

NZW hembras.NZW females

Tejido(s)  Fabric (s)
Cmax (ng eq./g) AUC (h * ng eq./g) T max (h) t1/2 (h)  Cmax (ng eq./g) AUC (h * ng eq./g) T max (h) t1 / 2 (h)

ocular(es)/Fluid os y sangre  eye (s) / Fluids and blood

SD  SD
RD Proporci SD RD Proporci SD R S R  RD Provided SD RD Provided SD R S R

ón ón D D D  ón ón D D D

Humor acuoso  Aqueous humor
6 13 2.3 45 96 2.1 0.5 0. - 14  6 13 2.3 45 96 2.1 0.5 0. - 14

5  5

Coroides/Retin  Choroid / Retin
48 76 1.6 472 897 1.9 1.0 2. 23 -  48 76 1.6 472 897 1.9 1.0 2. 23 -

a  to
0                0

Córnea  Cornea
1203 3382 2.8 23166 54624 2.4 8.0 0. - -  1203 3382 2.8 23166 54624 2.4 8.0 0. - -

5  5

Iris/cuerpo ciliar  Iris / ciliary body
20 119 5.8 382 1952 5.1 24. 1. - -  20 119 5.8 382 1952 5.1 24. 1. - -

0 0  0 0

Glándula  Gland
31 120 3.9 416 1109 2.7 2.0 4. - 6  31 120 3.9 416 1109 2.7 2.0 4. - 6

lagrimal  tear
0                0

Cristalino  Crystalline
4 26 6.7 47 356 7.5 24. 0. - -  4 26 6.7 47 356 7.5 24. 0. - -

0 5  0 5

Conjuntiva  Conjunctiva
1810 2929 1.6 12029 16585 1.4 0.5 0. 10 7  1810 2929 1.6 12029 16585 1.4 0.5 0. 10 7

bulbar inferior  lower bulbar
5                5

Párpado  Eyelid
2081 4163 2.0 20763 35879 1.7 1.0 0. - -  2081 4163 2.0 20763 35879 1.7 1.0 0. - -

inferior  lower
4 5 0 1 5  4 5 0 1 5

Membrana  Membrane
1716 2468 1.4 12135 15964 1.3 0.5 0. 7 8  1716 2468 1.4 12135 15964 1.3 0.5 0. 7 8

nictitante  nictitant
5                5

Nervio óptico  Optic nerve
83 164 2.0 569 1805 3.2 0.5 0. - 16  83 164 2.0 569 1805 3.2 0.5 0. - 16

5  5

Esclerótica  Sclerotic
223 367 1.6 2646 3825 1.4 0.5 0. - 16  223 367 1.6 2646 3825 1.4 0.5 0. - 16

5  5

Ganglio linfático submandibular  Submandibular lymph node
74 120 1.6 893 1190 1.3 2.0 2. 0  74 120 1.6 893 1190 1.3 2.0 2. 0

Lágrima  Tear
2024 6 3090 4 1.5 16825 9 23087 8 1.4 0.5 0. 5 7  2024 6 3090 4 1.5 16825 9 23087 8 1.4 0.5 0. 5 7

Conjuntiva bulbar superior  Upper bulbar conjunctiva
2235 3170 1.4 14782 19944 1.3 0.5 0. 5 7 7  2235 3170 1.4 14782 19944 1.3 0.5 0. 5 7 7

Párpado superior  Upper eyelid
9896 1750 0 1.8 11465 1 98656 0.9 1.0 0. 5 4  9896 1750 0 1.8 11465 1 98656 0.9 1.0 0. 5 4

Humor Vítreo  Vitreous Humor
2 2 1 27 23 0.9 8.0 4. 0  2 2 1 27 23 0.9 8.0 4. 0

Sangre  Blood
BQL BQL NC NC NC NC NC N C N C N C  BQL BQL NC NC NC NC NC N C N C N C

SD = dosis única; RD = dosis repetida; Proporción = Dosis repetida/Dosis única; - = concentraciones insuficientes de tejido para determinar t1/2; BQL = Límite inferior cuantificable (<0.1 ng/mL); NC = No calculado  SD = single dose; RD = repeated dose; Proportion = Repeated dose / Single dose; - = insufficient tissue concentrations to determine t1 / 2; BQL = Quantifiable lower limit (<0.1 ng / mL); NC = Not calculated

Tabla 41. Parámetros farmacocinéticos de radioactividad derivada de 14C-voclosporina después de una sola administración ocular bilateral de 14C-voclosporina en una formulación micelar mixta según la presente divulgación enTable 41. Pharmacokinetic parameters of radioactivity derived from 14C-voclosporin after a single bilateral ocular administration of 14C-voclosporin in a mixed micellar formulation according to the present disclosure in

conejos hembra DB.DB female rabbits.

Tejido(s) ocular(es)/Fluidos y sangre  Eye tissue (s) / Fluids and blood
Cmax (ng eq./g) T max (h) t1/2 (h) AUC (h * ng eq./g)  Cmax (ng eq./g) T max (h) t1 / 2 (h) AUC (h * ng eq./g)

Humor acuoso  Aqueous humor
11 0.5 - 56  11 0.5 - 56

Coroides/Retina  Choroid / Retina
49 1.0 - 92  49 1.0 - 92

Córnea  Cornea
1519 8.0 - 27844  1519 8.0 - 27844

Iris/cuerpo ciliar  Iris / ciliary body
30 24.0 - 541  30 24.0 - 541

Glándula lagrimal  Tear gland
75 1.0 - 335  75 1.0 - 335

Cristalino  Crystalline
2 24.0 - 26  2 24.0 - 26

Conjuntiva bulbar inferior  Lower bulbar conjunctiva
2080 1.0 15 13107  2080 1.0 15 13107

Párpado inferior  Lower eyelid
69055 4.0 - 512473  69055 4.0 - 512473

Membrana nictitante  Nictitating membrane
2400 1.0 12 13091  2400 1.0 12 13091

Nervio óptico  Optic nerve
192 1.0 16 1127  192 1.0 16 1127

Esclerótica  Sclerotic
220 1.0 - 3502  220 1.0 - 3502

Ganglio linfático submandibular  Submandibular lymph node
86 4.0 - 635  86 4.0 - 635

Lágrima  Tear
57476 1.0 - 262299  57476 1.0 - 262299

Conjuntiva bulbar superior  Upper bulbar conjunctiva
2491 1.0 14 14296  2491 1.0 14 14296

Párpado superior  Upper eyelid
8245 4.0 - 68063  8245 4.0 - 68063

Humor Vítreo  Vitreous Humor
1 1.0 - 16  1 1.0 - 16

Sangre  Blood
BQL NC NC NC  BQL NC NC NC

Tabla 42. Cmax comparativa de radiactividad derivada de 14C-voclosporina en conejos NZW y DB después de administración ocular tópica individual de 14C-voclosporina.Table 42. Comparative Cmax of radioactivity derived from 14C-voclosporin in NZW and DB rabbits after individual topical ocular administration of 14C-voclosporin.

Tejido(s) ocular(es)/Fluidos y sangre  Eye tissue (s) / Fluids and blood
Blanco de Nueva Zelanda (Estudio No. S08861) Dutch Belted (Estudio No. S08862)  New Zealand White (Study No. S08861) Dutch Belted (Study No. S08862)

Cmax (ng eq./g)  Cmax (ng eq./g)
Cmax (ng eq./g)  Cmax (ng eq./g)

Humor acuoso  Aqueous humor
6 11  6 11

Coroides/Retina  Choroid / Retina
48 49  48 49

Córnea  Cornea
1203 1519  1203 1519

Iris/cuerpo ciliar  Iris / ciliary body
20 30  20 30

Glándula lagrimal  Tear gland
31 75  31 75

Cristalino  Crystalline
4 2  4 2

Conjuntiva bulbar inferior  Lower bulbar conjunctiva
1810 2080  1810 2080

Párpado inferior  Lower eyelid
20814 69055  20814 69055

Membrana nictitante  Nictitating membrane
1716 2400  1716 2400

Nervio óptico  Optic nerve
83 192  83 192

Esclerótica  Sclerotic
223 220  223 220

Ganglio linfático submandibular  Submandibular lymph node
74 86  74 86

Lágrima  Tear
20246 57476  20246 57476

Conjuntiva bulbar superior  Upper bulbar conjunctiva
2235 2491  2235 2491

Párpado superior  Upper eyelid
9896 8245  9896 8245

Humor Vítreo  Vitreous Humor
2 1  twenty-one

Sangre  Blood
BQL BQL  BQL BQL

Tabla 43. Distribución de tejidos/fluidos oculares (Cmax) de 14C-voclosporina en conejos NZW.Table 43. Distribution of ocular tissues / fluids (Cmax) of 14C-voclosporin in NZW rabbits.

Tejido(s) ocular(es)/Fluidos y sangre  Eye tissue (s) / Fluids and blood
C-voclosporina (0.2%, solución acuosa de C-voclosporina)  C-voclosporin (0.2%, aqueous solution of C-voclosporin)

Dosis única  Single dose
Una vez al día (QD) 7 días  Once a day (QD) 7 days

Cmax (ng eq./g)a  Cmax (ng eq./g)a
Cmax (ng eq./g)a  Cmax (ng eq./g)a

Humor acuoso  Aqueous humor
6 13  6 13

Coroides/Retina  Choroid / Retina
48 76  48 76

Córnea  Cornea
1203 3382  1203 3382

Iris/cuerpo ciliar  Iris / ciliary body
20 119  20 119

Glándula lagrimal  Tear gland
31 120  31 120

Cristalino  Crystalline
4 26  4 26

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

Conjuntiva inferior  Lower conjunctiva
1810 2929  1810 2929

Párpado inferior  Lower eyelid
20814 41635  20814 41635

Membrana nictitante  Nictitating membrane
1716 2468  1716 2468

Nervio óptico  Optic nerve
83 164  83 164

Esclerótica  Sclerotic
223 367  223 367

Ganglio linfático submandibular  Submandibular lymph node
74 120  74 120

Lágrima  Tear
20246 30904  20246 30904

Conjuntiva superior  Upper conjunctiva
2235 3170  2235 3170

Párpado superior  Upper eyelid
9896 17500  9896 17500

Humor Vítreo  Vitreous Humor
2 2  2 2

Sangre  Blood
BQL BQL  BQL BQL

Las figuras 3A-D muestran concentraciones medias de tejido ocular de 14C-voclosporina después de una dosis tópica única (1 día) o repetida (7 días), bilateral, una vez al día, de la formulación micelar mixta de 14C-voclosporina al 0.2% en conejos blancos hembra de Nueva Zelanda (la figura 3A, córnea, la figura 3B, iris/cuerpo ciliar, la figura 3C, glándula lagrimal y las figura 3D, cristalino).Figures 3A-D show average concentrations of ocular tissue of 14C-voclosporin after a single (1 day) or repeated (7 days) topical dose, bilateral, once a day, of the mixed micellar formulation of 14C-voclosporin at 0.2 % in New Zealand female white rabbits (Figure 3A, cornea, Figure 3B, iris / ciliary body, Figure 3C, tear gland and 3D figures, crystalline).

Las figuras 4A-D muestran concentraciones medias de tejido ocular de 14C-voclosporina después de una dosis tópica única (1 día) o repetida (7 días), bilateral, una vez al día, de la formulación micelar mixta de 14C-voclosporina al 0.2% en conejos blancos hembra de Nueva Zelanda (la figura 4A, la conjuntiva inferior, la figura 4B, el párpado inferior, la figura 4C, la membrana nictitante y la figura 4D, la esclerótica).Figures 4A-D show average concentrations of ocular tissue of 14C-voclosporin after a single (1 day) or repeated (7 days) topical dose, once a day, of the mixed micellar formulation of 14C-voclosporin at 0.2 % in New Zealand female white rabbits (Figure 4A, the lower conjunctiva, Figure 4B, the lower eyelid, Figure 4C, the nictitating membrane and Figure 4D, the sclera).

Las figuras 5A-D muestran concentraciones medias de líquido y tejido ocular de 14C-voclosporina después de una dosis tópica única (1 día) o repetida (7 días), bilateral, una vez al día, de la formulación micelar mixta de 14C- voclosporina al 0.2% en conejos hembra blanco de Nueva Zelanda (figura 5A, conjuntiva superior, figura 5B, párpado superior, figura 5C, humor acuoso y figura 5D, humor vítreo).Figures 5A-D show average concentrations of liquid and ocular tissue of 14C-voclosporin after a single (1 day) or repeated (7 days) topical dose, bilateral, once a day, of the mixed micellar formulation of 14C-voclosporin 0.2% in New Zealand white female rabbits (figure 5A, upper conjunctiva, figure 5B, upper eyelid, figure 5C, aqueous humor and figure 5D, vitreous humor).

Las figuras 6A-D muestran concentraciones medias de líquido y tejido ocular de 14C-voclosporina después de una dosis tópica única (1 día) o repetida (7 días), bilateral, una vez al día, de la formulación micelar mixta de 14C- voclosporina al 0.2% en conejos hembra blanco de Nueva Zelanda (la figura 6A, lágrimas, la figura 6B, ganglio linfático, la figura 6C, nervio óptico, y la figura 6D, coroides/retina).Figures 6A-D show average concentrations of fluid and ocular tissue of 14C-voclosporin after a single (1 day) or repeated (7 days) topical dose, bilateral, once daily, of the mixed micellar formulation of 14C-voclosporin 0.2% in New Zealand white female rabbits (Figure 6A, tears, Figure 6B, lymph node, Figure 6C, optic nerve, and Figure 6D, choroid / retina).

La figura 7 es un gráfico que muestra los valores de Cmax de 14C-voclosporina después de una dosis tópica bilateral repetida (7 días) de la formulación tópica micelar mixta de 14C-voclosporina al 0.2% para conejos blancos hembra de Nueva Zelanda.Figure 7 is a graph showing Cmax values of 14C-voclosporin after a repeated bilateral topical dose (7 days) of the 0.2% mixed micellar topical formulation of 0.2% vClosporin for New Zealand female white rabbits.

Acumulación potencial de radioactividad derivada de 14C-voclosporinaPotential accumulation of radioactivity derived from 14C-voclosporin

La exposición ocular a la exposición ocular a 14C-voclosporina se incrementó de 2.8 a 6.7 veces en córnea, glándula lagrimal, iris/cuerpo ciliar y cristalino después de 7 días de administración ocular bilateral una vez al día de 14C- voclosporina (35 p.L, 70 ng) (véase la tabla 40). Después de la dosificación múltiple (véanse las tablas 40-43 y las figuras 3-7), aunque la proporción Cmax-dosis repetida:Cmax-dosis única estaba elevada en los tejidos seleccionados, los niveles globales de voclosporina estaban muy por debajo de los niveles de tejido superficial indicando un mínimo acumulación de tejido. También, una t1/2 comparable después de la dosificación única o repetida sugirió una acumulación mínima de tejido.Ocular exposure to ocular exposure to 14C-voclosporin was increased from 2.8 to 6.7 times in the cornea, tear gland, iris / ciliary and crystalline body after 7 days of bilateral ocular administration once a day of 14C-voclosporin (35 pL, 70 ng) (see table 40). After multiple dosing (see Tables 40-43 and Figures 3-7), although the Cmax-repeated dose ratio: Cmax-single dose was high in the selected tissues, overall voclosporin levels were well below those surface tissue levels indicating minimal tissue accumulation. Also, a comparable t1 / 2 after single or repeated dosing suggested minimal tissue accumulation.

Posibilidad de unión a melanina:Possibility of melanin binding:

Después de una dosis única de 14C-voclosporina para DB conejos, las concentraciones de tejido ocular (por ejemplo, Cmax) no fueron significativamente diferentes de los conejos nZw, lo que sugiere una falta de unión a la melanina (véase la tabla 42).After a single dose of 14C-voclosporin for DB rabbits, eye tissue concentrations (for example, Cmax) were not significantly different from nZw rabbits, suggesting a lack of melanin binding (see table 42).

Se pueden conseguir altos niveles de fármaco con una aplicación tópica (dosis única) de las composiciones de la presente divulgación. Más particularmente, se mantuvieron altos niveles de fármaco en los tejidos oculares hasta, yHigh levels of drug can be achieved with a topical application (single dose) of the compositions of the present disclosure. More particularly, high levels of drug were maintained in the eye tissues until, and

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

más allá de, 24 horas después de la administración, lo que sugiere que la dosificación QD (una vez al día) se puede lograr usando las composiciones de la presente divulgación. La concentración del fármaco es alta en los tejidos del frente del ojo (córnea, conjuntiva, esclerótica) y en la parte posterior del ojo (retina, nervio óptico) pero mínima en el medio del ojo (humor acuoso y vítreo), lo que sugiere transporte del fármaco por un mecanismo que no sea el transporte pasivo a través del ojo. Los altos niveles de fármaco alcanzados en la parte posterior del ojo hacen factible la administración tópica de las composiciones de la presente divulgación para el tratamiento de enfermedades de la parte posterior del ojo (por ejemplo, enfermedades retinianas que implican nervio óptico tal como glaucoma). Se pueden usar diversos fármacos insolubles en agua con las composiciones de la presente divulgación, que incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de calcineurina y mTOR. Se han mostrado niveles muy altos, especialmente en tejidos diana tales como glándula lagrimal, con las composiciones de la presente divulgación.beyond, 24 hours after administration, suggesting that QD dosing (once a day) can be achieved using the compositions of the present disclosure. The concentration of the drug is high in the tissues of the front of the eye (cornea, conjunctiva, sclera) and in the back of the eye (retina, optic nerve) but minimal in the middle of the eye (aqueous and vitreous humor), which suggests drug transport by a mechanism other than passive transport through the eye. The high levels of drug reached in the back of the eye make the topical administration of the compositions of the present disclosure feasible for the treatment of diseases of the back of the eye (for example, retinal diseases involving optic nerve such as glaucoma). Various water insoluble drugs can be used with the compositions of the present disclosure, which include, but are not limited to, calcineurin inhibitors and mTOR. Very high levels have been shown, especially in target tissues such as tear gland, with the compositions of the present disclosure.

Se midieron las concentraciones de radioactividad derivada de 14C-voclosporina (ng eq/g de tejido) que excedieron los niveles terapéuticos (> 10 ng eq/g de tejido) en todos los tejidos oculares, excepto en el cristalino y los fluidos oculares (humor acuoso, humor vítreo). Después de aplicaciones oculares únicas y repetidas. Los niveles sanguíneos estaban en el límite inferior de cuantificación (LLOQ) lo que sugiere una exposición sistémica mínima, y hubo una distribución mínima de 14C-voclosoporina en el ojo contralateral no tratado, probablemente debido al comportamiento de aseo de los animales.Radioactivity concentrations derived from 14C-voclosporin (ng eq / g of tissue) that exceeded therapeutic levels (> 10 ng eq / g of tissue) were measured in all ocular tissues, except in the lens and eye fluids (humor aqueous, vitreous humor). After single and repeated eye applications. Blood levels were at the lower limit of quantification (LLOQ) suggesting minimal systemic exposure, and there was a minimum distribution of 14C-voclosoporin in the untreated contralateral eye, probably due to the grooming behavior of the animals.

La exposición ocular a 14C-voclosporina en la formulación micelar mixta de la presente divulgación, como se demuestra por Cmax y AUC, varió ampliamente entre los tejidos oculares. La exposición a 14C-voclosporina fue más alta en los anexos oculares y los tejidos externos (córnea, esclerótica, conjuntiva bulbar inferior, párpado inferior, membrana nictitante, conjuntiva bulbar superior y párpado superior) y lágrimas, y más baja en los tejidos y fluidos oculares interiores (humor vítreo cristalino, humor acuoso); y en el intervalo medio en el iris/cuerpo ciliar, glándula lagrimal, ganglios linfáticos submandibulares, coroides/retina y nervio óptico. De este modo, la mayoría de los niveles de tejido ocular exceden el nivel de 10 ng eq/g necesario para el efecto biológico.The ocular exposure to 14C-voclosporin in the mixed micellar formulation of the present disclosure, as demonstrated by Cmax and AUC, varied widely between ocular tissues. Exposure to 14C-voclosporin was higher in ocular annexes and external tissues (cornea, sclera, inferior bulbar conjunctiva, lower eyelid, nictitating membrane, upper bulbar conjunctiva and upper eyelid) and tears, and lower in tissues and fluids inner eyepieces (crystalline vitreous humor, aqueous humor); and in the middle range in the iris / ciliary body, tear gland, submandibular lymph nodes, choroid / retina and optic nerve. Thus, most ocular tissue levels exceed the level of 10 ng eq / g necessary for the biological effect.

Después de una vez al día, las aplicaciones oculares diarias de 14C-voclosporina en una formulación micelar mixta durante 7 días, las concentraciones de 14C-voclosporina en tejidos diana (por ejemplo, conjuntiva, córnea y glándula lagrimal) permanecieron en niveles terapéuticos incluso en la marca de 24 horas, soportando dosis de una vez al día (QD) es posible con una composición de micelas mixtas acuosa de las realizaciones descritas actualmente.After once a day, the daily ocular applications of 14C-voclosporin in a mixed micellar formulation for 7 days, the concentrations of 14C-voclosporin in target tissues (e.g., conjunctiva, cornea and tear gland) remained at therapeutic levels even in the 24-hour mark, supporting once-daily dosing (QD) is possible with an aqueous mixed micelle composition of the embodiments currently described.

Claims (15)

55 1010 15fifteen 20twenty 2525 3030 3535 4040 45Four. Five 1. Una composición farmacéutica que comprende: un inhibidor de calcineurina o un inhibidor de mTOR; vitamina E TPGS; y1. A pharmaceutical composition comprising: a calcineurin inhibitor or an mTOR inhibitor; vitamin E TPGS; Y octoxinol-40,octoxynol-40, en la que el inhibidor de calcineurina incluye uno de voclosporina, ciclosporina A, pimecrolimus, tacrolimus, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o combinaciones de los mismos;wherein the calcineurin inhibitor includes one of voclosporin, cyclosporin A, pimecrolimus, tacrolimus, pharmaceutically acceptable salts thereof, or combinations thereof; en la que el inhibidor de mTOR incluye uno de sirolimus, temsirolimus, everolimus, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o combinaciones de los mismos;wherein the mTOR inhibitor includes one of sirolimus, temsirolimus, everolimus, pharmaceutically acceptable salts thereof, or combinations thereof; en la que la composición forma micelas mixtas y es apropiada para la aplicación tópica al tejido ocular.in which the composition forms mixed micelles and is suitable for topical application to the eye tissue. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica es una solución acuosa de micelas mixtas2. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the pharmaceutical composition is an aqueous solution of mixed micelles 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el inhibidor de calcineurina es voclosporina.3. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the calcineurin inhibitor is voclosporin. 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el inhibidor de calcineurina o el inhibidor de mTOR está presente desde 0.01 por ciento en peso a 10 por ciento en peso de un volumen total de la composición.4. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the calcineurin inhibitor or mTOR inhibitor is present from 0.01 percent by weight to 10 percent by weight of a total volume of the composition. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la vitamina E TPGS está presente desde 0.01% en peso al 20% en peso de un volumen total de la composición.5. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein vitamin E TPGS is present from 0.01% by weight to 20% by weight of a total volume of the composition. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el octoxinol-40 está presente desde 0.001% en peso al 10% en peso de un volumen total de la composición.6. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the octoxynol-40 is present from 0.001% by weight to 10% by weight of a total volume of the composition. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende además uno o más polímeros bioadhesivos seleccionados del grupo que consiste en polivinilpirrolidona (PVP)-K-30, PVP-K-90, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa (HEC) y policarbofilo, preferiblemente que comprende además uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste en trehalosa, manosa, D-galactosa y lactosa.7. The pharmaceutical composition of claim 1 further comprising one or more bioadhesive polymers selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone (PVP) -K-30, PVP-K-90, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HEC) and polycarbophil, preferably which further comprises one or more additives selected from the group consisting of trehalose, mannose, D-galactose and lactose. 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad ocular.8. The pharmaceutical composition of claim 1 for use in the treatment of an eye disease. 9. La composición de la reivindicación 1 para el uso de la reivindicación 8 donde la enfermedad ocular es una enfermedad inflamatoria de la superficie ocular seleccionada del grupo en la que síndrome de ojo seco (DES), síndrome de Sjogren, uveítis, conjuntivitis (ojo rosado), queratitis, queratoconjuntivitis, queratoconjuntivitis vernal (VKC), queratoconjuntivitis atópica (AKC), trastornos autoinmunes de la superficie ocular, que incluyen conjuntivitis cicatrizante, blefaritis y escleritis.9. The composition of claim 1 for the use of claim 8 wherein the eye disease is an inflammatory disease of the eye surface selected from the group in which dry eye syndrome (DES), Sjogren syndrome, uveitis, conjunctivitis (eye pink), keratitis, keratoconjunctivitis, vernal keratoconjunctivitis (VKC), atopic keratoconjunctivitis (AKC), autoimmune disorders of the ocular surface, including scarring conjunctivitis, blepharitis and scleritis. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de queratoconjuntivitis seca.10. The pharmaceutical composition of claim 1 for use in the treatment of dry keratoconjunctivitis. 11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una afección o trastorno de la parte posterior del ojo.11. The pharmaceutical composition of claim 1 for use in the treatment of a condition or disorder of the back of the eye. 12. La composición de la reivindicación 1 para el uso de la reivindicación 11, en la que la afección o trastorno de la parte posterior del ojo se selecciona del grupo que consiste en retinopatía diabética ("DR"), degeneración macular relacionada con la edad ("AMD"), edema macular diabético ("DME"), uveítis posterior y combinaciones de los mismos.12. The composition of claim 1 for the use of claim 11, wherein the condition or disorder of the back of the eye is selected from the group consisting of diabetic retinopathy ("DR"), age-related macular degeneration ("AMD"), diabetic macular edema ("DME"), posterior uveitis and combinations thereof. 13. Una composición de lágrima artificial que comprende una solución acuosa de micelas mixtas según la reivindicación 1.13. An artificial tear composition comprising an aqueous solution of mixed micelles according to claim 1. 14. Un procedimiento de preparación de una composición de micelas mixtas según la reivindicación 1 que comprende:14. A method of preparing a mixed micelle composition according to claim 1 comprising: la mezcla de un inhibidor de calcineurina o un inhibidor de mTOR con vitamina E TPGS y octoxinol-40 en un solvente para formar una solución de solvente;mixing a calcineurin inhibitor or an mTOR inhibitor with vitamin E TPGS and octoxynol-40 in a solvent to form a solvent solution; la evaporación de la solución del solvente para formar un material casi sólido;evaporation of the solvent solution to form an almost solid material; la hidratación del material casi sólido con una solución acuosa; yhydration of the almost solid material with an aqueous solution; Y la disolución de la mezcla casi sólida para producir la composición de micelas mixtas,the dissolution of the almost solid mixture to produce the composition of mixed micelles, en el que el inhibidor de calcineurina incluye uno de voclosporina, ciclosporina A, pimecrolimus, tacrolimus, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o combinaciones de los mismos;wherein the calcineurin inhibitor includes one of voclosporin, cyclosporin A, pimecrolimus, tacrolimus, pharmaceutically acceptable salts thereof, or combinations thereof; en el que el inhibidor de mTOR incluye uno de sirolimus, temsirolimus, everolimus, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o combinaciones de los mismos;wherein the mTOR inhibitor includes one of sirolimus, temsirolimus, everolimus, pharmaceutically acceptable salts thereof, or combinations thereof; en la que la composición de micelas mixtas es ópticamente transparente.in which the composition of mixed micelles is optically transparent. 15. El procedimiento de la reivindicación 14 en el que el inhibidor de calcineurina es voclosporina.15. The method of claim 14 wherein the calcineurin inhibitor is voclosporin. 55
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