ES2663788T3 - Quinazolinas sustituidas con sulfoximina y su uso como inhibidores de MNK1 y/o MNK2 quinasas - Google Patents

Quinazolinas sustituidas con sulfoximina y su uso como inhibidores de MNK1 y/o MNK2 quinasas Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que Ar se selecciona entre un grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** en el que X es CH o N; R3 es H, halógeno, CN o -C(>=O)-NH2; y R4 se selecciona entre un grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** en la que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en H, CN, alquilo C1-6, -O-(alquilo C1-3), alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, -(alquil C1-3)-heterociclilo, -(alquil C1-3)-O-heterociclilo, arilo, -(alquil C1-3)-arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(alquil C1-3)-heteroarilo, -COOH, -(C>=O)-O-(alquilo C1-6), -(C>=O)- N>=S(>=O)(alquil C1-3)2 y -(C>=O)-NRN1RN2; en el que RN1 es H o alquilo C1-3; y RN2 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, - (alquil C1-3)-heterociclilo, -(alquil C1-3)-arilo y -SO2-(alquilo C1-3); o RN1 y RN2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-oxopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo o un anillo de 1- óxido de 1-imino-1,4-tiazinano, que puede estar sustituido con un OH, alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3; y 20 en el que, en R4, cada heterociclilo se selecciona entre un grupo que consiste en sistemas de anillos monocíclicos saturados de 4, 5 o 6 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente unos de los otros entre el grupo que consiste en O, S, N y NH, en el que un grupo - CH2- puede estar reemplazado por un grupo -C(>=O)- y en el que cada grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; en el que, en R4, cada arilo es fenilo o naftilo; en el que, en R4, cada heteroarilo se selecciona entre un grupo que consiste en sistemas de anillos heteroaromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en O, S, N y NH, y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; en el que, en R4, cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1 o más F o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -Otetrahidrofuranoílo, NH2, -NH-(C>=O)-(alquilo C1-3), -NH-(C>=O)-NH-(alquilo C1-3) o -NH-SO2-(alquilo C1-3); y en el que, en R4, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o más F o un CN, OH, CF3, -O- (alquilo C1-3) u >=O; y R8 y R9 se seleccionan independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un OH o NH2; R1 se selecciona entre un grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: a) alquilo C1-5, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, -O-heterociclilo, cicloalquilo C3-7, heterociclilo y fenilo, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F; y b) alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo y arilo; y R6 es alquilo C1-3 que está opcionalmente sustituido con uno o más F, o en el que R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, que además del átomo de azufre, puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y NRN, en el que RN es H, alquilo C1-3, -C(>=O)-(alquilo C1-3), -C(>=O)-O-(alquilo C1-4), -C(>=O)-(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-4), -C(>=O)-NH2, -C(>=O)-NH(alquilo C1-3), -C(>=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1-4); y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, puede estar cada uno independientemente sustituido con halógeno, CN, OH, NH2, -NH(alquilo C1- 4), -N(alquilo C1-4)2, -NH-C(>=O)-(alquilo C1-4), -NH-C(>=O)-O-(alquilo C1-4), -NH-C(>=O)-NH2, -NH-C(>=O)-NH- (alquilo C1-4), -NH-C(>=O)-N(alquilo C1-4)2, -N(alquil C1-4)-C(>=O)-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(>=O)-O- (alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(>=O)-NH2, -N(alquil C1-4)-C(>=O)-NH-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(>=O)- N(alquilo C1-4)2, -O-(alquilo C1-4), alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo, -C(>=O)-NH2, - C(>=O)-NH(alquilo C1-4), -C(>=O)-N(alquilo C1-4)2, -COOH, -C(>=O)-O-(alquilo C1-4), -(alquil C1-4)-NH-C(>=O)- (alquilo C1-4); -SO-(alquilo C1-4) o -SO2-(alquilo C1-4); y R2 se selecciona entre un grupo que consiste en halógeno, CN, OH, NH2, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-5, -O-(alquilo C1-3), -O-ciclopropilo y -S-alquilo C1-3, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F; y en el que, si no se especifica lo contrario, cada grupo alquilo en las definiciones anteriores es lineal o ramificado y puede estar sustituido con uno a tres F; o un tautómero, solvato, hidrato, esteroisómero o sal del mismo.

Description

imagen1
Quinazolinas sustituidas con sulfoximina y su uso como inhibidores de MNK1 y/o MNK2 quinasas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina que resultan útiles como
5 inhibidores de MNK1 (MNK1a o MNK1b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) quinasas, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a dichos derivados para su uso en el tratamiento o la mejora de los trastornos mediados por MNK1 (MNK1a o MNK1b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b).
Además, la presente invención se refiere al uso de derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina de la invención en la producción de composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades 10 que pueden estar influenciadas por la inhibición de la actividad quinasa de MNK1 (MNK1a o MNK1b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) o variantes adicionales de las mismas. Particularmente, la presente invención se refiere al uso de derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina de la invención en la producción de composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades metabólicas, tales como la diabetes, la hiperlipidemia y la obesidad, los trastornos hematopoyéticos, las enfermedades neurodegenerativas, el daño renal, los trastornos
15 inflamatorios y el cáncer y sus complicaciones consecutivas y trastornos asociados con los mismos.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades metabólicas son enfermedades causadas por un procedimiento metabólico anormal y pueden ser congénitas debido a una anomalía enzimática hereditaria o adquirirse debido a una enfermedad de un órgano endocrino o a una insuficiencia de un órgano metabólicamente importante tal como el hígado o el páncreas.
20 La presente invención se refiere más particularmente a dichos derivados para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades metabólicas, en particular del metabolismo de lípidos y carbohidratos, y las complicaciones y consecutivas y trastornos asociados a las mismas.
Los trastornos lipídicos cubren un grupo de afecciones que causan anomalías en el nivel y el metabolismo de los lípidos y las lipoproteínas plasmáticas. Por tanto, las hiperlipidemias son de particular relevancia clínica ya que
25 constituyen un importante factor de riesgo en el desarrollo de la aterosclerosis y las enfermedades vasculares posteriores, tales como la enfermedad coronaria.
La diabetes mellitus se define como una hiperglucemia crónica asociada a los daños resultantes en los órganos y las disfunciones de los procedimientos metabólicos. Dependiendo de su etiología, se diferencia entre varias formas de diabetes, que se deben a una absoluta (falta o disminución de la secreción de insulina) o a una relativa falta de 30 insulina. La diabetes mellitus tipo I (IDDM, diabetes mellitus insulinodependiente) generalmente se produce en adolescentes menores de 20 años. Se supone que es de etiología autoinmune, lo que lleva a una insulitis con la posterior destrucción de las células beta de los islotes de Langerhans que son las responsables de la síntesis de insulina. Además, en la diabetes autoinmune latente en adultos (LADA; Diabetes Care., 8: 1460-1467, 2001) las células beta son destruidas debido a un ataque autoinmune. La cantidad de insulina producida por las células de los
35 islotes pancreáticos restantes es demasiado baja, lo que resulta en niveles elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia). La diabetes mellitus Tipo II generalmente se produce a una edad más avanzada. Se asocia sobre todo a una resistencia a la insulina en el hígado y los músculos esqueléticos, pero también a un defecto de los islotes de Langerhans. Los niveles altos de glucosa en sangre (y también los altos niveles de lípidos en la sangre) a su vez conducen a un deterioro de la función de las células beta y a un aumento en la apoptosis de las células beta.
40 La diabetes es una enfermedad muy discapacitante, porque los fármacos antidiabéticos comunes de la actualidad no controlan los niveles de azúcar en la sangre lo suficientemente bien como para evitar por completo la aparición de niveles altos y bajos de azúcar en la sangre. Fuera del intervalo, los niveles de azúcar en sangre son tóxicos y causan complicaciones a largo plazo, por ejemplo, retinopatía, renopatía, neuropatía y enfermedad vascular periférica. También hay una multitud de afecciones relacionadas, tales como la obesidad, la hipertensión, la
45 enfermedad cardíaca y la hiperlipidemia, para las cuales las personas con diabetes corren un riesgo considerable.
La obesidad se asocia a un mayor riesgo de enfermedades de seguimiento como las enfermedades cardiovasculares, la hipertensión, la diabetes, la hiperlipidemia y un aumento de la mortalidad. La diabetes (resistencia a la insulina) y la obesidad son parte del "síndrome metabólico" que se define como el vínculo entre varias enfermedades (también denominada síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina o cuarteto mortal). A
50 menudo se producen en los mismos pacientes y son los principales factores de riesgo para el desarrollo de la diabetes tipo II y la enfermedad cardiovascular. Se ha sugerido que el control de los niveles de lípidos y los niveles de glucosa es necesario para tratar la diabetes tipo II, la enfermedad cardíaca y otras apariciones de síndrome metabólico (véase, p. ej., Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002).
Una realización de la presente invención, se refiere a los compuestos y a las composiciones de la presente invención
55 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades metabólicas del metabolismo de carbohidratos y sus complicaciones y trastornos consecutivos tales como la tolerancia alterada a la glucosa, la diabetes (preferentemente diabetes tipo II), las complicaciones diabéticas tales como la gangrena diabética, la artropatía diabética, la osteopenia diabética, la glomerosclerosis diabética, la nefropatía diabética, la dermopatía diabética, la neuropatía diabética, la catarata diabética y la retinopatía diabética, la maculopatía diabética, el síndrome de pies diabéticos, el coma diabético con o sin cetoacidosis, el coma hiperosmolar diabético, el coma hipoglucémico, el
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5 coma hiperglucémico, la acidosis diabética, la cetoacidosis diabética, la glomerulonefrosis intracapilar, el síndrome de Kimmelstiel-Wilson, la amiotrofia diabética, la neuropatía autonómica diabética, la mononeuropatía diabética, la polineuropatía diabética, las angiopatías diabéticas, la angiopatía periférica diabética, la úlcera diabética, la artropatía diabética o la obesidad en la diabetes.
Una realización adicional, se refiere a los compuestos y a las composiciones de la presente invención para su uso en
10 el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades metabólicas del metabolismo de lípidos (es decir, trastornos lipídicos) y sus complicaciones y trastornos consecutivos tales como la hipercolesterolemia, la hipercolesterolemia familiar, la hiperlipoproteinemia de Fredrickson, la hiperbetalipoproteinemia, la hiperlipidemia, la hiperlipoproteinemia de tipo lipoproteína de baja densidad [LDL], la hipergliceridemia pura, la hipergliceridemia endógena, la hipercolesterolemia aislada, la hipertrogliceridemia aislada, las enfermedades cardiovasculares tales como la
15 hipertensión, la isquemia, las venas varicosas, la oclusión de la vena retiniana, la ateroesclerosis, la angina de pecho, el infarto de miocardio, la estenocardia, la hipertensión pulmonar, la insuficiencia cardíaca congestiva, la glomerulopatía, los trastornos tubulointestinales, la insuficiencia renal, la angiostenosis, o trastornos cerebrovasculares, tales como la apoplejía cerebral.
Una realización adicional de la presente invención, se refiere a los compuestos y a las composiciones de la presente
20 invención para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos hematopoyéticos y sus complicaciones y trastornos consecutivos tales como la leucemia mieloide aguda (LMA), la enfermedad de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin; la enfermedad hematopoyética, la leucemia aguda no linfocítica (LANL), la enfermedad mieloproliferativa, la leucemia promielocítica aguda (LPA), la leucemia mielomonocítica aguda (LMMoA), el mieloma múltiple, la policitemia vera, el linfoma, la leucemia linfocítica aguda (LLA), la leucemia linfocítica crónica (LLC), el tumor de
25 Wilm, o el sarcoma de Ewin.
Una realización adicional de la presente invención, se refiere a los compuestos y a las composiciones de la presente invención para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis del cáncer y complicaciones y trastornos consecutivos tales como el cáncer del tracto gastrointestinal superior, el carcinoma pancreático, el cáncer de mama, el cáncer de colon, el carcinoma ovárico, el carcinoma cervical, el cáncer de endometrio, el tumor cerebral, el cáncer de testículos, el
30 carcinoma laríngeo, el osteocarcinoma, el cáncer de próstata, el retinoblastoma, el carcinoma hepático, el cáncer de pulmón, el neuroblastoma, el carcinoma renal, el carcinoma tiroideo, el cáncer de esófago, el sarcoma de tejidos blandos, el cáncer de piel, el osteosarcoma, el rabdomiosarcoma, el cáncer de vejiga, el cáncer metastásico, el caquexia o el dolor.
Determinados fármacos contra el cáncer, tales como el cisplatino, están relacionados con efectos secundarios
35 graves, tales como nefrotoxicidad u ototoxicidad, que pueden ser limitantes de la dosis. La activación de las MNK se ha relacionado con estos efectos secundarios. Una realización adicional de la presente invención, se refiere a los compuestos y a las composiciones de la presente invención para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis del daño al oído o al riñón, en particular para la prevención o el tratamiento del daño al oído y al riñón inducido por el fármaco.
Además, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la invención en la producción de 40 composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades relacionadas con citoquinas.
Dichas enfermedades son, entre otras, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, los trastornos óseos destructivos, los trastornos proliferativos, las enfermedades infecciosas, las enfermedades neurodegenerativas, las alergias u otras afecciones asociadas a citoquinas proinflamatorias.
Las enfermedades alérgicas e inflamatorias tales como la inflamación aguda o crónica, la artritis inflamatoria crónica,
45 la artritis reumatoide, la psoriasis, EPOC, la enfermedad inflamatoria del intestino, el asma y el choque séptico y sus complicaciones consecutivas y trastornos asociados a los mismos.
Las enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide, las enfermedades pulmonares inflamatorias como la EPOC, la enfermedad inflamatoria del intestino y la psoriasis afectan a una de cada tres personas en el transcurso de sus vidas. Estas enfermedades no solo imponen enormes costos de atención médica, sino que también son a
50 menudo paralizantes y debilitantes.
Aunque la inflamación es el procedimiento patogénico unificador de estas enfermedades inflamatorias a continuación, el enfoque de tratamiento actual es complejo y generalmente es específico para cualquier enfermedad. Muchas de las terapias actuales disponibles hoy en día solo tratan los síntomas de la enfermedad y no la causa subyacente de la inflamación.
55 Las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades inflamatorias y complicaciones y trastornos consecutivos, tales como la inflamación crónica o aguda, la inflamación de las articulaciones tales como la artritis inflamatoria crónica, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la osteoartritis, la artritis reumatoide juvenil, el síndrome de Reiter, la artritis traumática reumatoide, la artritis por
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rubéola, la sinovitis aguda y la artritis gotosa; las enfermedades inflamatorias de la piel tales como quemaduras solares, la psoriasis, la psoriasis eritrodérmica, la psoriasis pustulosa, el eccema, la dermatitis, la formación de injertos agudos o crónicos, la dermatitis atópica, la dermatitis de contacto, la urticaria y la esclerodermia; la inflamación del tracto gastrointestinal tal como la enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad de Crohn y las 5 afecciones relacionadas, la colitis ulcerosa, la colitis y la diverticulitis; la nefritis, la uretritis, la salpingitis, la ooforitis, la endomiometritis, la espondilitis, el lupus eritematoso sistémico y los trastornos relacionados, la esclerosis múltiple, el asma, la meningitis, la mielitis, la encefalomielitis, la encefalitis, la flebitis, la tromboflebitis, las enfermedades respiratorias tales como el asma, la bronquitis, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad pulmonar inflamatoria y el síndrome de dificultad respiratoria del adulto y la rinitis alérgica; la endocarditis, la osteomielitis, la fiebre reumática, la pericarditis reumática, la endocarditis reumática, la miocarditis reumática, la valvulopatía mitral reumática, la valvulopatía aórtica reumática, la prostatitis, la prostatocistitis, las espondiloartropatías, la espondilitis anquilosante, la sinovitis, la tenosinovitis, la miositis, la faringitis, la polimialgia reumática, la tendinitis del hombro o bursitis, gota, la pseudo gota, la vasculitis, las enfermedades inflamatorias de la tiroides seleccionadas de la tiroiditis granulomatosa, la tiroiditis linfocítica, la tiroiditis fibrosa invasiva, la tiroiditis
15 aguda; la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Kawasaki, el fenómeno de Raynaud, el síndrome de Sjogren, la enfermedad neuroinflamatoria, la septicemia, la conjuntivitis, la queratitis, la iridociclitis, la neuritis óptica, la otitis, la linfoadenitis, la nasofaringitis, la sinusitis, la faringitis, la amigdalitis, la laringitis, la epiglotitis, la bronquitis, la neumonitis, la estomatitis, la gingivitis, la esofagitis, la gastritis, la peritonitis, la hepatitis, la colelitiasis, la colecistitis, la glomerulonefritis, la enfermedad de Goodpasture, la glomerulonefritis con semilunas, la pancreatitis, la endomiometritis, la miometritis, la metritis, la cervicitis, la endocervicitis, la exocervicitis, la parametritis, la tuberculosis, la vaginitis, la vulvitis, la silicosis, la sarcoidosis, la neumoconiosis, la pirosis, las poliartropatías inflamatorias, las artropatías psoriática, la fibrosis intestinal, la bronquiectasia y las atropatías enteropáticas.
Además, también se cree que las citoquinas paticipan en la producción y el desarrollo de diversos trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares tales como la enfermedad cardíaca congestiva, el infarto de miocardio, la
25 formación de placas ateroscleróticas, la hipertensión, la agregación plaquetaria, la angina, el ictus, la enfermedad del Alzheimer, la lesión por reperfusión, la lesión vascular incluyendo reestenosis y la enfermedad vascular periférica y, por ejemplo, diversos trastornos del metabolismo óseo tales como la osteoporosis (incluyendo osteoporosis senil y posmenopáusica), la enfermedad de Paget, la metástasis ósea, la hipercalcemia, el hiperparatiroidismo, la osteosclerosis, la osteoporosis y la periodontitis, y en los cambios anormales en el metabolismo óseo que puede acompañar a la artritis reumatoide y a la osteoartritis.
La producción excesiva de citoquinas también ha estado implicada en la mediación de determinadas complicaciones de infecciones por bacterias, hongos y/ virus tales como el choque endotóxico, el choque séptico y el síndrome del choque tóxico y en la mediación de determinadas complicaciones de la cirugía o lesión del CNS tales como el ictus isquémico.
35 Además, la producción excesiva de citoquinas ha estado implicada en la mediación o el empeoramiento del desarrollo de enfermedades que implican la reabsorción del cartílago o el músculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia que se ha encontrado en determinadas enfermedades crónicas como la enfermedad maligna y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la invasión tumoral y la metástasis tumoral y la esclerosis múltiple. El tratamiento y/o la profilaxis de estas enfermedades también se contemplan en la presente invención.
Además, las composiciones de la invención se pueden usar para tratar la inflamación asociada a enfermedades autoinmunes que incluyen, pero sin limitación, el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad de Addison, la enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune), la glomerulonefritis, la artritis reumatoide, esclerodermia, la tiroiditis crónica, la enfermedad de Graves, la gastritis
45 autoinmune, la diabetes, la anemia hemolítica autoinmune, la glomerulonefritis, la artritis reumatoide, la neutropenia autoinmune, la trombocitopenia, la dermatitis atópica, la hepatitis crónica activa, la miastenia grave, la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria del intestino, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la psoriasis y el injerto frente a enfermedad del huésped.
En una realización adicional, las composiciones de la presente invención pueden usarse para el tratamiento y la prevención de enfermedades infecciosas tales como la sepsis, el choque séptico, Shigellosis y Helicobacter pylori y las enfermedades virales que incluyen el herpes simple de tipo 1 (HSV-1), el herpes simple de tipo 2 (VHS-2), citomegalovirus, el Epstein-Barr, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la infección de hepatitis aguda (inlcuyendo hepatitis A, la hepatitis B y la hepatitis C), la infección por VIH y la retinitis por CMV, el SIDA o malignidad, la malaria, la infección por micobacterias y la meningitis. Estos también incluyen infecciones virales, por
55 virus de la influenza, virus varicela-zoster (VVZ), virus Epstein-Barr, herpesvirus-6 humano (HHV-6), herpesvirus-7 humano (HHV-7), herpesvirus-8 humano (HHV-8), Poxvirus, Vacciniavirus, Monkeypoxvirus, pseudorabia y rinotraqueitis.
Las composiciones de la presente invención también se pueden usar tópicamente en el tratamiento o la profilaxis de patologías tópicas mediadas o empeoradas por la producción excesiva de citoquinas, tales como articulaciones inflamadas, el eccema, la psoriasis y otras afecciones inflamatorias de la piel tales como las quemaduras solares; afecciones inflamatorias de los ojos que incluyen la conjuntivitis; la pirosis, el dolor y otras afecciones asociadas a la La enfermedad periodontal también se ha implementado en la producción de citoquinas, tanto por vía tópica como sistémica. Por lo tanto, el uso de las composiciones de la presente invención para controlar la inflamación asociada a la producción de citoquinas en dichas enfermedades perorales tales como la gingivitis y la periodontitis es otro
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5 aspecto de la presente invención.
Finalmente, las composiciones de la presente invención también se pueden usar para tratar o evitar enfermedades neurodegenerativas seleccionadas de entre la enfermedad del Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntington, la demencia lobar frontotemporal, la ataxia espinocerebelosa, la demencia con cuerpos de Lewis, la isquemia cerebral o la enfermedad neurodegenerativa causada por lesión
10 traumática, la neurotoxicidad por glutamato o la hipoxia.
En una realización preferente, las composiciones de la presente invención se pueden usar para tratar o evitar una enfermedad seleccionada de entre la inflamación crónica o aguda, la artritis inflamatoria crónica, la artritis reumatoide, la psoriasis, EPOC, la enfermedad inflamatoria del intestino, el choque séptico, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis múltiple y el asma.
15 Las proteínas quinasas son enzimas importantes de la regulación de muchas funciones celulares. El gen de LK6serina/treonina-quinasa de Drosophila melanogaster se describió como una quinasa de vida corta que puede asociarse a microtúbulos (J. Cell Sci. 1997, 110 (2): 209-219). El análisis genético en el desarrollo del ojo compuesto de Drosophila sugirió un papel en la modulación de la vía de señal RAS (Genetics 2000 156 (3): 1219-1230). Los homólogos humanos más cercanos de DrosophilaLa LK6-quinasa son la quinasa 2 que interactúa con MAP-quinasa
20 (MNK2, p. ej., las variantes MNK2a y MNK2b) y la quinasa 1 que interactúan con MAP-quinasa (MNK1) y sus variantes. Estas quinasas se localizan principalmente en el citoplasma. Las MNK son fosforiladas por las p42 MAP quinasas Erk1 y Erk2 y las p38-MAP quinasas. Esta fosforilación se desencadena en respuesta a factores de crecimiento, ésteres de forbol y oncogenes como Ras y Mos, y por moléculas de señalización de estrés y citoquinas. La fosforilación de las proteínas MNK estimula su actividad de quinasa hacia el factor de iniciación eucariótico 4E
25 (elF4E) (EMBO J. 16: 1909-1920, 1997; Mol Cell Biol 19, 1871-1880, 1990; Mol Cell Biol 21, 743-754, 2001). La alteración simultánea de ambos, el gen MNK1 y MNK2 en ratones disminuye la fosforilación de elF4E basal y estimulada (Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004). La fosforilación de eIF4E da como resultado una regulación de la traducción de proteínas (Mol Cell Biol 22: 5500-5511, 2001).
Existen diferentes hipótesis que describen el modo de estimulación de la traducción de proteínas por las proteínas
30 MNK. La mayoría de las publicaciones describen un efecto estimulante positivo sobre la traducción de la proteína dependiente del capuchón tras la activación de las quinasas que interactúan con la MAP quinasa. Por tanto, la activación de proteínas MNK puede conducir a una estimulación indirecta o a una regulación de la traducción de proteínas, p. ej. o, por el efecto sobre la fosfolipasa 2 alfa citosólica (BBA 1488: 124-138, 2000).
El documento WO 03/037362 desvela un enlace entre genes MNK humanos, particularmente las variantes de los
35 genes MNK2 humanos, y las enfermedades que están asociadas a la regulación del peso corporal o termogénesis. Se postula que los genes MNK humanos, particularmente las variantes MNK2, están implicadas en enfermedades tales como, p. ej., enfermedades metabólicas que incluyen la obesidad, los trastornos de la alimentación, la caquexia, la diabetes mellitus, la hipertensión, la enfermedad coronaria, la hipercolesterolemia, la dislipidemia, la osteoartritis, los cálculos biliares, el cáncer del genitales y la apnea del sueño, y en enfermedades relacionadas con
40 la defensa ROS, tales como p. ej., la diabetes mellitus y el cáncer. Además, el documento WO 03/037362 desvela el uso de secuencias de ácido nucleico de la familia de genes quinasa (MNK) que interactúan con la MAP quinasa y las secuencias de aminoácido que codifican a estos y el uso de estas secuencias o de los efectores de ácidos nucléicos
o polipéptidos MNK, particularmente inhibidores y activadores de MNK en el diagnóstico, la profilaxis o la terapia de enfermedades asociadas a la regulación del peso corporal o termogénesis.
45 El documento WO 02/103361 describe el uso de quinasas 2a y 2b (MNK2a y MNK2b) que interactúan con la MAP quinasa humana en ensayos para la identificación de principios farmacológicamente activos, particularmente útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Además, el documento WO 02/103361 desvela también la profilaxis y/o la terapia de enfermedades asociadas a la resistencia a la insulina, mediante la modulación de la expresión o la actividad de MNK2a o MNK2b. Además de péptidos, peptidomiméticos, aminoácidos, análogos de aminoácidos,
50 polinucleótidos, análogos de polinucleótidos, nucleótidos y análogos de nucleótidos, el éster metílico del ácido 4hidroxibenzoico se describe como una sustancia que se une a la proteína MNK2 humana.
La primera prueba del papel de las MNK en la inflamación fue proporcionada por estudios que demostraron la activación de MNK1 por estímulos proinflamatorios. Las citoquinas TNFα e IL-1β desencadenan la activación de MNK1 in vitro (Fukunaga y Hunter, EMBO J 16 (8): 1921-1933, 1997) e inducen la fosforilación del sustrato
55 específico de MNK elF4E in vivo (Ueda y col., Mol Cell Biol 24 (15): 6539-6549, 2004). Además, la administración de lipopolisacárido (LPS), un potente estimulante de la respuesta inflamatoria, induce la activación de MNK1 y MNK2 en ratones, conjunta con una fosforilación de su sustrato elF4E (Ueda y col., Mol Cell Biol 24 (15): 6539-6549, 2004).
Además, se ha demostrado que MNK1 participa en la regulación de la producción de citoquinas proinflamatorias.
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MNK1 potencia la expresión de la quimiocina RANTES (Nikolcheva y col., J Clin Invest 110, 119-126, 2002). RANTES es un potente quimio-tractante de monocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos citolíticos naturales. Activa e induce la proliferación de los linfocitos T, media la desgranulación de los basófilos e induce el estallido respiratorio en los eosinófilos (Conti y DiGioacchino, Allergy Asthma Proc 22 (3): 133-7, 2001).
5 El documento WO 2005/003785 y Buxade y col., Immunity 23: 177-189, agosto de 2005, desvelan ambos un enlace entre las MNK y el control de la biosíntesis de TNFα. El mecanismo propuesto está mediado por un elemento regulador rico en AU (ARE) en el ARNm de TNFα. Buxade y col., demuestran que las proteínas que controlan y que se unen a la función ARE son fosforiladas por MNK1 y MNK2. Específicamente, se ha sugerido la fosforilación mediada por MNK de la proteína de unión a ARE hnRNP A1 para potenciar la traducción del ARNm de TNFα.
10 TNFα no es la única citoquina regulada por una ARE. Las ARE funcionales también se encuentran en las transcripciones de varias interleuquinas, interferones y quimiocinas (Khabar, J Interf Cytokine Res 25: 1-10, 2005). Por tanto, la fosforilación mediada por MNK de las proteínas de unión a ARE tiene el potencial de controlar la biosíntesis de citoquinas además de la de TNFα.
Las pruebas actuales demuestran las MNK como objetivos de aguas abajo de señalización inflamatoria, así como las
15 mediadoras de la respuesta inflamatoria. Su participación en la producción de TNFα, RANTES y citoquinas potencialmente adicionales sugiere la inhibición de las MNK como estrategia para la intervención terapéutica antiinflamatoria.
MNK1 y MNK2 (incluidas todas las formas de empalme) fosforilan el factor de traducción elF4E en Serine 209. Los ratones nuligénicos MNK1/2 carecen completamente de fosforilación en Serine 209, lo que indica que las MNK 20 quinasa son las únicas quinasas que pueden fosforilar este sitio in vivo (Ueda y col., Mol Cell Biol. 2004; 24 (15): 6539-49). elF4E está sobreexpresado en un amplio intervalo de malignidades humanas, y la alta expresión de elF4E se asocia con frecuencia a una enfermedad más agresiva y un mal pronóstico. Además, elF4E puede actuar como un oncogén cuando se determina en ensayos convencionales para la actividad oncogénica (p. ej., Ruggero y col., Nat Med. mayo de 2004; 10(5): 484-6). elF4E ejerce su actividad oncogénica estimulando la traducción de 25 oncogenes tales como c-myc y cyclinD1 (Culjkovic y col., J Cell Biol. 2006; 175 (3): 415-26), aumentando la expresión de factores pro-supervivencia tales como MCP-1 (Wendel y col., Genes Dev. 2007; 21 (24): 3232-7) y regulando positivamente las vías de resistencia a fármacos (Wendel y col., Nature 2004; 428 (6980): 332-7; Graff y col., Cancer Res. 2008; 68 (3): 631-4; De Benedetti y Graff, Oncogene 2004; 23 (18): 3189-99; Barnhart y Simon, J Clin Invest. 2007; 117 (9): 2385-8). La supresión de la expresión de elF4E por oligonucleótidos antisentido se ha
30 mostrado prometedora en experimentos preclínicos con células tumorales humanas (Graff y col., J Clin Invest. 2007; 117 (9): 2638-48). Se ha demostrado que la fosforilación en Ser209 es estrictamente necesaria para la actividad oncogénica de elF4E in vitro e in vivo (Topisirovic y col., Cancer Res. 2004; 64 (23): 8639-42; Wendel y col., Genes Dev. 2007; 21 (24): 3232-7). Así, se espera que la inhibición de MNK1 y MNK2 tenga efectos beneficiosos en malignidades humanas.
35 Se han descrito inhibidores de MNK (denominados CGP57380 y CGP052088) (cf. Mol. Cell. Biol. 21, 5500, 2001; Mol Cell Biol Res Comm 3, 205, 2000; Genomics 69, 63, 2000). CGP052088 es un derivado de la estaurosporina que tiene una IC50 de 70 nM para la inhibición de la actividad in vitro quinasa de MNK1. CGP57380 es un inhibidor no citotóxico selectivo de bajo peso molecular de MNK2 (MNK2a o MNK2b) o de MNK1: La adición de CGP57380 a células de cultivo celular, transfectadas con MNK2 (MNK2a o MNK2b) o MNK1 mostró una fuerte reducción de elF4E
40 fosforilado.
El documento WO 2007/147874 describe derivados de piridina y pirazina como inhibidores de la MNK quinasa. El documento WO 2007/104053 describe 8-heteroarilpurinas como inhibidores de la MNK2. El documento WO 2006/066937 desvela compuestos de pirazolopirimidina, y el documento WO 2006/136402 desvela determinados compuestos de tienopirimidina, ambos útiles como inhibidores de MNK.
45 El documento DE 10 2007 024 470 y el documento WO 2008/141843 desvelan derivados de quinolina y/o quinazolina sustituida con sulfoximina que se reivindica que actúan como inhibidores de la quinasa receptora de la secuencia amplificada de hepatoma productor de eritropoyetina.
Objetivo de la presente invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular nuevos derivados de 50 quinazolina sustituida con sulfoximina, que son inhibidores de MNK1 y/o MNK2.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular nuevos derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina, que son inhibidores potentes y selectivos de MNK1 y/o MNK2.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular nuevos derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina, que tienen un efecto inhibidor sobre la actividad quinasa de MNK1
55 (MNK1a o MNK1b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) y/o variantes de las mismas in vitro y/o in vivo y poseen propiedades farmacológicas y farmacocinéticas adecuadas para usarlos como medicamentos.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar inhibidores de MNK1 y/o MNK2 eficaces, en particular en el tratamiento de trastornos metabólicos, por ejemplo las enfermedades metabólicas, las enfermedades inflamatorias, el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y sus complicaciones y trastornos consecutivos.
Todavía otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar inhibidores de MNK1 y/o MNK2 eficaces, en 5 particular en el tratamiento de trastornos metabólicos, por ejemplo la diabetes, la dislipidemia y/o la obesidad y sus complicaciones y trastornos consecutivos.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar los compuestos para su uso en los procedimientos de tratamiento de una enfermedad o una afección mediada por la inhibición de la actividad quinasa de MNK1 (MNK1a o MNK1b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) y/o variantes de las mismas en un paciente.
10 Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda al menos un compuesto de acuerdo con la invención.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una combinación de al menos un compuesto de acuerdo con la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar procedimientos para la síntesis de nuevos 15 compuestos, en particular derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar compuestos de partida y/o intermedios adecuados en procedimientos para la síntesis de nuevos compuestos.
Los objetivos adicionales de la presente invención resultarán evidentes para el experto en la técnica mediante la descripción anterior y siguiente en este documento y mediante los ejemplos.
20 Objeto de la invención
Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invención descritos con más detalle en lo sucesivo en este documento tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas, en particular como inhibidores de MNK1 y/o MNK2.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I:
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en la que Ar se selecciona entre el grupo Ar-G1 que consiste en:
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en el que X es CH o N; R3 es H, halógeno, CN o -C(=O)-NH2; y R4 se selecciona entre el grupo R4-G1 que consiste en:
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en la que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en H, CN, alquilo C1-6, -O-(alquilo C1-3), alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, -(alquil C1-3)-heterociclilo, -(alquil C1-3)-O-heterociclilo, arilo, -(alquil C1-3)-arilo, 35 heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(alquil C1-3)-heteroarilo, -COOH, -(C=O)-O-(alquilo C1-6), -(C=O)N=S(=O)(alquil C1-3)2 y -(C=O)-NRN1RN2;
en el que RN1 es H o alquilo C1-3; y o RN1 y RN2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-oxo
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piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo o un anillo 1-óxido 5 de 1-imino-1,4-tiazinano, que puede estar sustituido con un OH, alquilo C1-3 u -O-alquilo C1-3; y
en el que, en la definición de R4, cada heterociclilo se selecciona entre un grupo que consiste en sistemas de anillos monocíclicos saturados de 4, 5 o 6 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente unos de los otros entre el grupo que consiste en O, S, N y NH, en el que un grupo -CH2puede estar reemplazado por un grupo -C(=O)-y en el que cada grupo heterociclilo está opcionalmente
10 sustituido con alquilo C1-3;
en el que, en la definición de R4, cada arilo es fenilo o naftilo;
en el que, en la definición de R4, cada heteroarilo se selecciona entre un grupo que consiste en sistemas de anillos monocíclicos de 5 o 6 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en O, S, N y NH, y está opcionalmente
15 sustituido con alquilo C1-3;
en el que, en la definición de R4, cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1 o más F o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -Otetrahidrofuranoílo, NH2, -NH-(C=O)-(alquilo C1-3), -NH-(C=O)-NH-(alquilo C1-3) o -NH-SO2-(alquilo C1-3); y
en el que, en la definición de R4, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o más F o un CN, OH, 20 CF3, -O-(alquilo C1-3) u =O; y
R8 y R9 se seleccionan independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un OH o NH2;
R1 se selecciona entre el grupo R1-G1 que consiste en:
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25 en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) alquilo C1-5, que está opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, -O-heterociclilo, cicloalquilo C3-7, heterociclilo o fenilo, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F; y
b) alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo y arilo; y
30 R6 es alquilo C1-3 que está opcionalmente sustituido con uno o más F,
o en el que R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, que además del átomo de azufre, puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y NRN, en el que RN es H, alquilo C1-3, -C(=O)-(alquilo C1-3), -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquil C1-3)-O-(alquilo C1
35 4), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3), -C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1-4);
y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, puede estar cada uno independientemente sustituido con halógeno, CN, OH, NH2, -NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, -NH-C(=O)-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-O-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-O-(alquilo C1-4),
40 N(alquil C1-4)-C(=O)-NH2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -O(alquilo C1-4), alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-4), C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -COOH, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -(alquil C1-4)-NH-C(=O)-(alquilo C1-4); -SO-(alquilo C14) o -SO2-(alquilo C1-4); y
R2 se selecciona entre el grupo R2-G1 que consiste en halógeno, CN, OH, NH2, alquilo C1-3, alquenilo C2-3,
45 alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-5, -O-(alquilo C1-3), -O-ciclopropilo y -S-alquilo C1-3, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F; y en el que, si no se especifica lo contrario, cada grupo alquilo en las definiciones anteriores es lineal o ramificado y puede estar sustituido con uno a tres F;
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incluyendo cualquiera de los tautómeros y estereoisómeros de los mismos,
o a una sal de los mismos
o un solvato o hidrato de los mismos. De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
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en la que Ar se selecciona entre un grupo que consiste en:
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en el que X es CH o N; R3 es H, halógeno, CN o -C(=O)-NH2; y R4 se selecciona entre un grupo que consiste en:
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en la que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en H, CN, alquilo C1-6, -O-(alquilo C1-3), alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, -(alquil C1-3)-heterociclilo, -(alquil C1-3)-O-heterociclilo, arilo, -(alquil C1-3)-arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(alquil C1-3)-heteroarilo, -COOH, -(C=O)-O-(alquilo C1-6), -(C=O)N=S(=O)(alquil C1-3)2 y -(C=O)-NRN1RN2;
en el que RN1 es H o alquilo C1-3; y
RN2 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, (alquil C1-3)-heterociclilo, -(alquil C1-3)-arilo y -SO2-(alquilo C1-3);
o RN1 y RN2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-oxopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo o un anillo de 1óxido de 1-imino-1,4-tiazinano, que puede estar sustituido con un OH, alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3; y
en el que, en R4, cada heterociclilo se selecciona entre un grupo que consiste en sistemas de anillos monocíclicos saturados de 4, 5 o 6 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente unos de los otros entre el grupo que consiste en O, S, N y NH, en el que un grupo -CH2puede estar reemplazado por un grupo -C(=O)-y en el que cada grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
en el que, en R4, cada arilo es fenilo o naftilo;
en el que, en R4, cada heteroarilo se selecciona entre un grupo que consiste en sistemas de anillos heteroaromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en O, S, N y NH, y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
en el que, en R4, cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1 o más F o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -Otetrahidrofuranoílo, NH2, -NH-(C=O)-(alquilo C1-3), -NH-(C=O)-NH-(alquilo C1-3) o -NH-SO2-(alquilo C1-3); y
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en el que, en R4, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o más F o un CN, OH, CF3, -O-(alquilo C1-3) u =O; y
R8 y R9 se seleccionan independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un OH o NH2;
R1 se selecciona entre un grupo que consiste en:
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en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) alquilo C1-3, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, -O-heterociclilo, cicloalquilo C3-7, heterociclilo y fenilo,
10 en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F; y
b) alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo y arilo; y
R6 es alquilo C1-3 que está opcionalmente sustituido con uno o más F,
o en el que R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que, además del átomo de azufre, pueden contener un
15 heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y NRN, en el que RN es H, alquilo C1-3, -C(=O)-(alquilo C1-3), -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquil C1-3)-O-(alquilo C14), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3), -C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1-4);
y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, puede estar cada uno independientemente sustituido con halógeno, CN, OH, NH2, -NH(alquilo C1-4), 20 N(alquilo C1-4)2, -NH-C(=O)-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-O-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-O-(alquilo C1-4), N(alquil C1-4)-C(=O)-NH2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -O(alquilo C1-4), alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-4), C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -COOH, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -(alquil C1-4)-NH-C(=O)-(alquilo C1-4); -SO-(alquilo C1
25 4) o -SO2-(alquilo C1-4); y
R2 se selecciona entre un grupo que consiste en halógeno, CN, OH, NH2, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C23, cicloalquilo C3-5, -O-(alquilo C1-3), -O-ciclopropilo y -S-alquilo C1-3, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F; y
en el que, si no se especifica lo contrario, cada grupo alquilo en las definiciones anteriores es lineal o ramificado 30 y puede estar sustituido con uno a tres F;
o un estereoisómero o sal de los mismos.
Si no se especifica de otro modo, cualquier resto alquilo mencionado en la presente solicitud puede ser de cadena lineal o ramificado y puede estar sustituido con uno a tres F.
En un aspecto más, la presente invención se refiere a procedimientos para preparar un compuesto de fórmula 35 general I y a nuevos compuestos intermedios en estos procedimientos.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una sal de los compuestos de fórmula general I de acuerdo con la presente invención, en particular, a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un aspecto más, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de fórmula general I o una o más sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la
40 invención, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento de enfermedades o afecciones que están influenciados por la inhibición de la actividad quinasa de MNK1 (MNK1a o MNK1b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) y/o variantes de las mismas en un paciente que lo necesita, caracterizado porque se administra al paciente un compuesto de fórmula general I o una sal
45 farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o un trastorno metabólico en un paciente que lo necesita,
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caracterizado porque se administra al paciente un compuesto de fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para un procedimiento terapéutico como se ha descrito anteriormente y en lo sucesivo en este documento.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento terapéutico como se ha descrito anteriormente y en lo sucesivo en este documento.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o una afección influenciadas por la inhibición de la actividad quinasa de MNK1 (MNK1a o MNK1b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) y/o variantes de las mismas en un paciente que incluye la etapa de administrar al paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de enfermedades o afecciones que están influenciadas por la inhibición de la actividad quinasa de MNK1 (MNK1a o MNK1b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) y/o variantes de las mismas.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
Otros aspectos de la invención resultarán evidentes para un experto en la técnica a partir de la memoria descriptiva y la parte experimental como se ha descrito anteriormente y en lo sucesivo en este documento.
Descripción detallada de la invención
Salvo que se indique de otra forma, los grupos, residuos y sustituyentes, particularmente Ar, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RN1 y RN2 se definen de la matera anterior y más adelante en el presente documento. Si los residuos, sustituyentes o grupos aparecen varias veces en un compuesto, estos pueden tener el mismo significado o significados diferentes. Algunos significados preferidos de grupos individuales y sustituyentes de los compuestos de acuerdo con la invención se darán en lo sucesivo en el presente documento. Cualquiera y cada una de estas definiciones pueden combinarse con otras.
Ar:
Ar-G1:
De acuerdo con una realización, el grupo Ar se selecciona entre el grupo Ar-G1 como se define anteriormente y más adelante en el presente documento.
Ar-G2:
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar se selecciona entre el grupo Ar-G2 que consiste en:
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en el que X es CH o N;
R3 es H, F, Cl, Br, CN o -C(=O)-NH2; y
R4 es como se define anteriormente o más adelante en el presente documento. Ar-G3: De acuerdo con otra realización, el grupo Ar se selecciona entre el grupo Ar-G3 que consiste en:
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en el que R4 es como se define anteriormente o más adelante en el presente documento.
Ar-G4:
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar se selecciona entre el grupo Ar-G4 que consiste en:
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en el que R3 es F, Cl, Br, CN o -C(=O)-NH2; y
R4 es como se define anteriormente o más adelante en el presente documento.
Ar-G5:
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar se selecciona entre el grupo Ar-G5 que consiste en:
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en el que R3 es F, Cl, CN o -C(=O)-NH2; y
R4 es como se define anteriormente o más adelante en el presente documento.
Ar-G5a:
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar se selecciona entre el grupo Ar-G5a que consiste en:
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en el que R3 es F, CN o -C(=O)-NH2; y
R4 es como se define anteriormente o más adelante en el presente documento.
Ar-G6:
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar se selecciona entre el grupo Ar-G6 que consiste en:
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en el que R3 es F o Cl; y
R4 es como se define anteriormente o más adelante en el presente documento.
Ar-G6a:
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar se selecciona entre el grupo Ar-G6a que consiste en:
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en el que R3 es F; y
R4 es como se define anteriormente o más adelante en el presente documento.
Ar-G6b:
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar se selecciona entre el grupo Ar-G6b que consiste en:
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en el que R3 es Cl; y R4 es como se define anteriormente o más adelante en el presente documento.
R4:
10 R4-G1:
De acuerdo con una realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G1 como se define anteriormente y más adelante en el presente documento.
R4-G1a:
De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G1a que consiste en:
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en la que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en H, CN, alquilo C1-6, -O-(alquilo C1-3), alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, -(alquil C1-3)-heterociclilo, -(alquil C1-3)-O-heterociclilo, arilo, -(alquil C1-3)-arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(alquil C1-3)-heteroarilo, -COOH, -(C=O)-O-(alquilo C1-6), -(C=O)-N=S(=O)(alquil C13)2 y -(C=O)-NRN1RN2;
20 en el que RN1 es H o alquilo C1-3; y
RN2 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, -(alquil C1-3)-heterociclilo, -(alquil C1-3)-arilo y -SO2-(alquilo C1-3);
o RN1 y RN2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-oxo
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo o un anillo 1-óxido de 25 1-imino-1,4-tiazinano, que puede estar sustituido con un OH, alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3; y
en el que, en la definición de R4, cada heterociclilo se selecciona entre un grupo que consiste en 2-oxopirrolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, [1,4]-dioxanilo y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
en el que, en la definición de R4, cada arilo es fenilo o naftilo;
30 en el que, en la definición de R4, cada heteroarilo se selecciona entre un grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
en el que, en la definición de R4, cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1 o más F o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O
35 tetrahidrofuranoílo, NH2, -NH-(C=O)-(alquilo C1-3), -NH-(C=O)-NH-(alquilo C1-3) o -NH-SO2-(alquilo C1-3); y
en el que, en la definición de R4, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o más F o un CN, OH, CF3 -O-(alquilo C1-3) u =O.
R4-G2:
De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G2 que consiste en:
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en el que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en CN; alquilo C1-6; -O-(alquilo C1-3); alquinilo C2-4; cicloalquilo C3-7; heterociclilo; -(alquil C1-3)-heterociclilo; -(alquil C1-3)-O-heterociclilo; arilo; -(alquil C1-3)-arilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros; -(alquil C1-3)-heteroarilo; -COOH; -(C=O)-O-(alquilo C1-6); -(C=O)-N=S(=O)(alquil C1-3)2 y -(C=O)-NRN1RN2;
10 en el que RN1 es H o alquilo C1-3; y
RN2 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, (alquil C1-3)-heterociclilo y -(alquil C1-3)-arilo
o RN1 y RN2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-oxo
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o un anillo 1-oxo-tiomorfolinilo, que puede estar sustituido con 15 un OH, alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3; y
en el que, en la definición de R4, cada heterociclilo se selecciona entre un grupo que consiste en 2-oxopirrolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y [1,4]dioxanilo y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
en el que, en la definición de R4, cada arilo es fenilo;
20 en el que, en la definición de R4, cada heteroarilo se selecciona entre un grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
en el que, en la definición de R4, cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O
25 tetrahidrofuranoílo, NH2, -NH-(C=O)-(alquilo C1-3), -NH-(C=O)-NH-(alquilo C1-3) o -NH-SO2-(alquilo C1-3); y
en el que, en la definición de R4, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o un CN, OH, CF3 u =O; y
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un OH o NH2.
30 Preferentemente, R8 es H, CH3, CH2F, CF3 o CH2CH3.
R4-G2a:
De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G2a que consiste en:
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en el que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, fenilo, 35 heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(C=O)-N=S(=O)(alquil C1-3)2 y -(C=O)-NRN1RN2;
en el que RN1 es H o alquilo C1-3; y
RN2 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, (alquil C1-3)-heterociclilo y -(alquil C1-3)-fenilo;
o RN1 y RN2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-oxo
40 piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o un anillo 1-oxo-tiomorfolinilo, que puede estar sustituido con un OH, alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3; y
en el que, en la definición de R4, cada heterociclilo se selecciona entre un grupo que consiste en 2-oxopirrolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo,
oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y [1,4]-dioxanilo y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
5 en el que, en la definición de R4, cada heteroarilo se selecciona entre un grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
en el que, en la definición de R4, cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O
10 tetrahidrofuranoílo, NH2, -NH-(C=O)-(alquilo C1-3), -NH-(C=O)-NH-(alquilo C1-3) o -NH-SO2-(alquilo C1-3); y
en el que, en la definición de R4, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o un CN, OH, CF3 u =O; y
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un OH o NH2.
15 Preferentemente, R8 es H, CH3, CH2F, CF3 o CH2CH3.
R4-G3:
De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G3 que consiste en:
imagen25
en el que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en CN; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 F o
20 con un NH2 o -NH-(C=O)-NH-CH3; alquinilo C2-3; ciclopropilo opcionalmente sustituido con un CF3; 2-oxopirrolidinilo; 2-oxo-piperidinilo; 2-oxo-oxazolidinilo; tetrahidrofuranoílo; tetrahidropiranilo; isoxazolilo opcionalmente sustituido con CH3; piridinilo; -CH2-imidazolilo opcionalmente sustituido con CH3; -(C=O)-O(alquilo C1-3), -(C=O)-N=S(=O)(alquil C1-3)2 y -(C=O)-NRN1RN2;
en el que, RN1 es H o CH3 o CH2CH3y
25 RN2 se selecciona entre un grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un CN, OH, O-CH3; alquinilo C2-4; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con OH; oxetanilo; tetrahidrofuranoílo; y tetrahidropiranilo;
o RN1 y RN2, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de piperidinilo; y en el que, en la definición de R4, cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F; y
30 R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 F. Preferentemente, R8 es H, CH3 y CH2F. R4-G4: De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G4 que consiste en:
imagen26
35 en el que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en:
a) heterociclilo seleccionado entre un grupo que consiste en 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxooxazolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y [1,4]-dioxanilo, en el que cada grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
b) heteroarilo seleccionado entre un grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
40 oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
c) -(C=O)-N=S(=O)(alquilo C1-3)2 y
d) -(C=O)-NRN1RN2;
en el que RN1 es H o CH3o CH2CH3y RN2 se selecciona entre un grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un CN, OH, -O5 CH3; alquinilo C2-4; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con OH; oxetanilo; tetrahidrofuranoílo; y tetrahidropiranilo;
o RN1 y RN2, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de piperidinilo; y en el que, en la definición de R4, cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F; y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 F.
10 Preferentemente, R8 es CH3.
R4-G4a:
De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G4a que consiste en:
imagen25
en el que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en 2-oxo-pirrolidinilo; 2-oxo-piperidinilo; 2-oxo15 oxazolidinilo; tetrahidrofuranoílo; tetrahidropiranilo; isoxazolilo opcionalmente sustituido con CH3; piridinilo; -CH2imidazolilo opcionalmente sustituido con CH3; -(C=O)-N=S(=O)(alquilo C1-3)2; y -(C=O)-NRN1RN2;
en el que, RN1 es H o CH3 oCH2CH3y
RN2 se selecciona entre un grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un CN, OH, O-CH3; alquinilo C2-4; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con OH; oxetanilo; tetrahidrofuranoílo; y 20 tetrahidropiranilo;
o RN1 y RN2, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de piperidinilo; y en el que, en la definición de R4, cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F; y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 F. Preferentemente, R8 es CH3.
25 R4-G5: De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G5 que consiste en:
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R4-G5a:
De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G5a que consiste en:
imagen30
imagen31
imagen32
R4-G6:
De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G6 que consiste en:
imagen33
imagen34
R4-G6a:
De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G6a que consiste en:
imagen35
R4-G7-I:
De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G7-I que consiste en:
imagen36
en el que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; y heterociclilo; -(alquil C1-3)10 heterociclilo; -(alquil C1-3)-O-heterociclilo; -(alquil C1-3)-arilo; -(alquil C1-3)-heteroarilo;
en el que cada heterociclilo se selecciona entre un grupo que consiste en 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2oxo-oxazolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y [1,4]-dioxanilo y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
imagen37
en el que cada arilo es fenilo; en el que cada heteroarilo se selecciona entre un grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; 5 en el que cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O-tetrahidrofuranoílo, NH2, -NH(C=O)-(alquilo C1-3), -NH-(C=O)-NH-(alquilo C1-3) o -NH-SO2-(alquilo C1-3); y en el que cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o un CN, OH, CF3 u =O; y
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un OH o NH2. 10 Preferentemente, R8 es H, CH3, CH2F, CF3 o CH2CH3.
R4-G7-Ia:
De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G7-Ia que consiste en:
imagen38
en el que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; y heterociclilo; 15 en el que cada heterociclilo se selecciona entre un grupo que consiste en 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2
oxo-oxazolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y [1,4]-dioxanilo y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; en el que cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O-tetrahidrofuranoílo, NH2, -NH20 (C=O)-(alquilo C1-3), -NH-(C=O)-NH-(alquilo C1-3) o -NH-SO2-(alquilo C1-3); y en el que cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o un CN, OH, CF3 u =O; y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un OH o NH2. Preferentemente, R8 es H, CH3, CH2F, CF3 o CH2CH3.
R4-G7-Ib:
25 De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G7-Ib que consiste en:
imagen39
R4-G7-II:
De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G7-II que consiste en:
imagen36
30 en el que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho heteroarilo se selecciona entre un grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; y en el que cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F; y
35 R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un OH o NH2.
Preferentemente, R8 es H, CH3, CH2F, CF3 o CH2CH3.
R4-G7-IIa:
De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G7-IIa que consiste en:
imagen38
5 en el que R7 es heteroarilo de 5 o 6 miembros;
en el que dicho heteroarilo se selecciona entre un grupo que consiste en isoxazolilo y piridinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; y en el que dicho sustituyente de alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F; y
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un OH o NH2. 10 Preferentemente, R8 es H, CH3, CH2F, CF3 o CH2CH3.
R4-G7-IIb:
De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G7-IIb que consiste en:
imagen40
R4-G7-III:
15 De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G7-III que consiste en:
imagen38
en el que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en CN; -(C=O)-N=S(=O)(alquilo C1-3)2 y -(C=O)-NRN1RN2; en el que RN1 es H o alquilo C1-3; y RN2 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-7, heterociclilo,
20 (alquil C1-3)-heterociclilo y -(alquil C1-3)-arilo;
o RN1 y RN2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-oxopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o un anillo 1-oxo-tiomorfolinilo, que puede estar sustituido con un OH, alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3; y
en el que, en la definición de R4, cada heterociclilo se selecciona entre un grupo que consiste en 2-oxo25 pirrolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y [1,4]dioxanilo y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
en el que, en la definición de R4, cada arilo es fenilo;
en el que, en la definición de R4, cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O30 tetrahidrofuranoílo, NH2, -NH-(C=O)-(alquilo C1-3), -NH-(C=O)-NH-(alquilo C1-3) o -NH-SO2-(alquilo C1-3); y
en el que, en la definición de R4, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o un CN, OH, CF3 u =O; y
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un OH o NH2. Preferentemente, R8 es H, CH3, CH2F, CF3 o CH2CH3.
R4-G7-IIIa:
De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G7-IIIa que consiste en:
imagen25
5 en el que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en CN; -(C=O)-N=S(=O)(alquilo C1-2)2 y -(C=O)-NRN1RN2; en el que RN1 es H o CH3; y RN2 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-7 y heterociclilo;
o RN1 y RN2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-oxo
10 piperidinilo o un anillo piperazinilo, que puede estar sustituido con un OH, alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3; y en el que, en la definición de R4, cada heterociclilo se selecciona entre un grupo que consiste en 2-oxopirrolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y [1,4]dioxanilo y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
en el que, en la definición de R4, cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o con uno o dos 15 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, OH, -O-(alquilo C1-3); y en el que, en la definición de R4, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o un OH; y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un OH o NH2. Preferentemente, R8 es H, CH3, CH2F, CF3 o CH2CH3. Preferentemente, RN1 es H. 20 R4-G7-IIIb: De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G7-IIIb que consiste en:
imagen41
imagen42
R4-G7-IIIc:
De acuerdo con otra realización, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G7-IIIc que consiste en:
imagen43
imagen44
R1:
R1-G1:
De acuerdo con una realización, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G1 como se define anteriormente y más adelante en el presente documento.
R1-G2:
De acuerdo con otra realización, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G2 que consiste en:
imagen45
en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
10 a) alquilo C1-4, que está opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 o fenilo, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F; y b) cicloalquilo C3-7, piridinilo y fenilo; y
R6 es alquilo C1-3 que está opcionalmente sustituido con uno o más F;
o en el que R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, forman un heterociclo saturado o
15 parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que, además del átomo de azufre, puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y NRN, en el que RN es H, alquilo C1-3, -C(=O)-(alquilo C1-3), -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-4), C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3), -C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1-4);
y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos,
20 puede estar independientemente sustituido con F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NHC(=O)-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-O-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)N(alquilo C1-4)2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O-O-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -O-(alquilo C1-4), alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
25 piridazinilo, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-4), -C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -COOH, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -(alquil C1-4)-NH-C(=O)-(alquilo C1-4); -SO-(alquilo C1-4) o -SO2-(alquilo C1-4).
Preferentemente, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
imagen46
en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) alquilo C1-3, que está opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 o fenilo, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F; y b) cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, piridinilo y fenilo; y
R6 es alquilo C1-3 que está opcionalmente sustituido con uno o más F;
o en el que R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que, además del átomo de azufre, puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y NRN, en el que RN es H, alquilo C1-3, -C(=O)-(alquilo C1-3), -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-4), C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3), -C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1-4).
R1-G3:
De acuerdo con otra realización, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G3 que consiste en:
imagen47
en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, tetrahidropiranilo, piridinilo y fenilo, en el 10 que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -O-CH3 o fenilo; y
R6 es alquilo C1-3;
o en el que R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, forman un heterociclo saturado de 5 o 6 miembros que, además del átomo de azufre, puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y NRN,
15 en el que RN es H, CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-OCH3, -C(=O)-CH2-OCH3 o -C(=O)-NH-CH2CH3.
R1-G3a:
De acuerdo con otra realización, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G3a que consiste en:
imagen48
en el que R5 es metilo o etilo; y
R6 es metilo o etilo.
R1-G3b:
De acuerdo con otra realización, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G3b que consiste en:
imagen49
en el que R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, forman un heterociclo saturado de 5 o 6
25 miembros que, además del átomo de azufre, puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O y NRN, en el que RN es H, CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-OCH3, -C(=O)-CH2-OCH3 o -C(=O)-NH-CH2CH3.
R1-G4:
De acuerdo con otra realización, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G4 que consiste en:
imagen50
en el que R5 es alquilo C1-4, que está opcionalmente sustituido con uno o más F; R6 es CH3 que está opcionalmente sustituido con uno a tres F; y Y es CH2, O, NH o N(alquilo C1-3).
R1-G5:
De acuerdo con otra realización, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G5 que consiste en:
imagen51
imagen52
imagen53
De acuerdo con otra realización, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G5a que consiste en:
imagen54
R1-G6:
De acuerdo con otra realización, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G6 que consiste en:
imagen55
R1-G7:
10 De acuerdo con otra realización, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G7 que consiste en:
imagen56
R2: R2-G1:
De acuerdo con una realización, el grupo R2 se selecciona entre el grupo R2-G1 como se define anteriormente y más
imagen57
R2-G2:
De acuerdo con otra realización, el grupo R2 se selecciona entre el grupo R2-G2 que consiste en F, Cl, Br, CN, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5 y -O-alquilo C1-3, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno a 5 tres F.
R2-G3:
De acuerdo con otra realización, el grupo R2 se selecciona entre el grupo R2-G3 que consiste en F, Cl, Br, CH3, CF3, ciclopropilo y -O-CH3.
R2-G4:
10 De acuerdo con otra realización, el grupo R2 se selecciona entre el grupo R2-G4 que consiste en F, Cl, CH3, CF3 y O-CH3.
R2-G5:
De acuerdo con otra realización, el grupo R2 se selecciona entre el grupo R2-G5 que consiste en F, Cl, CH3 y CF3.
R2-G6:
15 De acuerdo con otra realización, el grupo R2 se selecciona entre el grupo R2-G6 que consiste en CH3.
Las siguientes realizaciones preferidas de compuestos de fórmula I se describen usando las fórmulas genéricas I.1 a I.5, en las que están incluidos cualquiera de los tautómeros y estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales de los mismos, en particular las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
imagen58
imagen59
en el que las variables R1, R2, R3, R4 y X se definen de la manera anterior y más adelante en el presente documento.
En la siguiente tabla se exponen ejemplos de realizaciones subgenéricas preferidas de acuerdo con la presente invención, en la que cada grupo sustituyente de cada realización se define de acuerdo con las definiciones expuestas anteriormente en el presente documento y en la que todos los otros sustituyentes de fórmula I se definen de acuerdo con las definiciones expuestas anteriormente en el presente documento:
Realización
Ar R4 R1 R2
E-1
Ar-G1 R4-G1 R1-G1 R2-G1
E-2
Ar-G1 R4-G2 R1-G2 R2-G2
E-3
Ar-G1 R4-G2a R1-G2 R2-G2
E-4
Ar-G2 R4-G3 R1-G3 R2-G3
E-5
Ar-G2 R4-G3 R1-G3 R2-G4
E-6
Ar-G2 R4-G3 R1-G3 R2-G6
E-7
Ar-G2 R4-G4 R1-G3 R2-G3
E-8
Ar-G2 R4-G4 R1-G4 R2-G4
E-9
Ar-G2 R4-G4 R1-G5 R2-G6
E-10
Ar-G2 R4-G4 R1-G6 R2-G6
E-11
Ar-G2 R4-G5 R1-G3 R2-G3
E-12
Ar-G2 R4-G5 R1-G4 R2-G4
E-13
Ar-G2 R4-G5 R1-G5 R2-G6
E-14
Ar-G2 R4-G5 R1-G6 R2-G6
E-15
Ar-G2 R4-G6 R1-G3 R2-G3
E-16
Ar-G2 R4-G6 R1-G4 R2-G4
E-17
Ar-G2 R4-G6 R1-G5 R2-G6
E-18
Ar-G2 R4-G6 R1-G6 R2-G6
imagen60
Realización
Ar R4 R1 R2
E-19
Ar-G3 R4-G3 R1-G3 R2-G3
E-20
Ar-G3 R4-G3 R1-G3 R2-G4
E-21
Ar-G3 R4-G3 R1-G3 R2-G6
E-22
Ar-G3 R4-G4 R1-G3 R2-G3
E-23
Ar-G3 R4-G4 R1-G4 R2-G4
E-24
Ar-G3 R4-G4 R1-G5 R2-G6
E-25
Ar-G3 R4-G4 R1-G6 R2-G6
E-26
Ar-G3 R4-G5 R1-G3 R2-G3
E-27
Ar-G3 R4-G5 R1-G4 R2-G4
E-28
Ar-G3 R4-G5 R1-G5 R2-G6
E-29
Ar-G3 R4-G5 R1-G6 R2-G6
E-30
Ar-G3 R4-G6 R1-G3 R2-G3
E-31
Ar-G3 R4-G6 R1-G4 R2-G4
E-32
Ar-G3 R4-G6 R1-G5 R2-G6
E-33
Ar-G3 R4-G6 R1-G6 R2-G6
E-34
Ar-G4 R4-G3 R1-G3 R2-G3
E-35
Ar-G4 R4-G3 R1-G3 R2-G4
E-36
Ar-G4 R4-G3 R1-G3 R2-G6
E-37
Ar-G4 R4-G4 R1-G3 R2-G3
E-38
Ar-G4 R4-G4 R1-G4 R2-G4
E-39
Ar-G5 R4-G4 R1-G5 R2-G6
E-40
Ar-G5 R4-G4 R1-G6 R2-G6
E-41
Ar-G4 R4-G5 R1-G3 R2-G3
E-42
Ar-G4 R4-G5 R1-G4 R2-G4
E-43
Ar-G5 R4-G5 R1-G5 R2-G6
E-44
Ar-G5 R4-G5 R1-G6 R2-G6
E-45
Ar-G4 R4-G6 R1-G3 R2-G3
E-46
Ar-G4 R4-G6 R1-G4 R2-G4
E-47
Ar-G5 R4-G6 R1-G5 R2-G6
E-48
Ar-G6 R4-G3 R1-G3 R2-G3
E-49
Ar-G6 R4-G3 R1-G3 R2-G4
E-50
Ar-G6 R4-G3 R1-G3 R2-G6
E-51
Ar-G6 R4-G4 R1-G3 R2-G3
imagen61
Realización
Ar R4 R1 R2
E-52
Ar-G6 R4-G4 R1-G4 R2-G4
E-53
Ar-G6 R4-G4 R1-G5 R2-G6
E-54
Ar-G6 R4-G4 R1-G6 R2-G6
E-55
Ar-G6 R4-G5 R1-G3 R2-G3
E-56
Ar-G6 R4-G5 R1-G4 R2-G4
E-57
Ar-G6 R4-G5 R1-G5 R2-G6
E-58
Ar-G6 R4-G5 R1-G6 R2-G6
E-59
Ar-G6 R4-G6 R1-G3 R2-G3
E-60
Ar-G6 R4-G6 R1-G4 R2-G4
E-61
Ar-G6 R4-G6 R1-G5 R2-G6
E-62
Ar-G6 R4-G6 R1-G6 R2-G6
E-63
Ar-G6 R4-G6 R1-G6 R2-G6
Una realización de la invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en la que Ar se selecciona entre el grupo Ar-G2 que consiste en:
imagen62
en el que X es CH o N; R3 es H, F, Cl, Br, CN o -C(=O)-NH2; y R4 se selecciona entre el grupo R4-G2a que consiste en:
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en el que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(C=O)-N=S(=O)(alquil C1-3)2 y -(C=O)-NRN1RN2;
10 en el que RN1 es H o alquilo C1-3; y
RN2 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, (alquil C1-3)-heterociclilo y -(alquil C1-3)-fenilo;
o RN1 y RN2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-oxo
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o un anillo 1-oxo-tiomorfolinilo, que puede estar sustituido 15 con un OH, alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3; y
en el que, en la definición de R4, cada heterociclilo se selecciona entre un grupo que consiste en 2-oxopirrolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y [1,4]dioxanilo y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
en el que, en la definición de R4, cada heteroarilo se selecciona entre un grupo que consiste en pirazolilo, 20 imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
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en el que, en la definición de R4, cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O-tetrahidrofuranoílo, NH2, -NH-(C=O)-(alquilo C1-3), -NH-(C=O)-NH-(alquilo C1-3) o -NH-SO2-(alquilo C1
5 3); y
en el que, en la definición de R4, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o un CN, OH, CF3 u =O; y
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3, CH2F, CF3 o CH2CH3;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
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10 en el que R5 es metilo o etilo; y R6 es metilo o etilo;
o en el que R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, forman un heterociclo saturado de 5
o 6 miembros que, además del átomo de azufre, puede contener un heteroátomo adicional seleccionado
15 entre el grupo que consiste en O y NRN, en el que RN es H, CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-OCH3, -C(=O)-CH2-OCH3 o -C(=O)-NH-CH2CH3; y
R2 se selecciona entre el grupo R2-G3 que consiste en F, Cl, Br, CH3, CF3, ciclopropilo y -O-CH3;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra realización de la invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula I, en la que 20 Ar se selecciona entre el grupo Ar-G5 que consiste en:
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en la que R3 es F, y R4 se selecciona entre el grupo R4-G5 que consiste en:
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R1 se selecciona entre el grupo R1-G6 que consiste en:
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y R2 se selecciona entre el grupo R2-G6 que consiste en CH3; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son ejemplos preferidos para compuestos de fórmula I:
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y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Más adelante en el presente documento, en la sección experimental, se describen compuestos particularmente preferidos, incluyendo sus tautómeros y estereoisómeros, las sales de los mismos, o cualquiera de los solvatos o 5 hidratos de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención y sus intermedios pueden obtenerse usando procedimientos de síntesis que son conocidos para el experto en la materia y se describen en las referencias de síntesis orgánicas. Preferentemente, los compuestos se obtienen análogamente a los procedimientos de preparación explicados más completamente más adelante en el presente documento, en particular, como se describe en la sección experimental. 10 En algunos casos, la secuencia adoptada en la realización de los esquemas de reacción puede variarse. También pueden usarse variantes de estas reacciones que son conocidas para un experto en la materia, pero no se describen aquí en detalle. Los procedimientos generales para preparar los compuestos de acuerdo con la invención se harán evidentes para un experto en la materia al estudiar los esquemas que siguen. Los compuestos de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos que se describen en las referencias o en el
15 presente documento, o pueden prepararse de una manera análoga o similar. Antes de realizarse la reacción, cualquiera de los grupos funcionales correspondientes en los compuestos puede protegerse usando grupos protectores convencionales. Estos grupos protectores pueden escindirse de nuevo en una etapa adecuada dentro de la secuencia de reacción usando procedimientos familiares para un experto en la materia.
En la sección experimental se describen procedimientos típicos de preparación de los compuestos de la invención.
20 El potente efecto inhibidor de los compuestos de la invención puede determinarse mediante ensayos enzimáticos in vitro como se describe en la sección experimental.
Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica, incluyendo aquellos descritos más adelante e incluyendo variaciones dentro de la habilidad en la técnica.
Esquema 1:
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Los compuestos de fórmula general 1-3, en la que X, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, pueden prepararse mediante los procedimientos indicados en el Esquema 1 usando un compuesto de fórmula general 1-1, en la que X y R3 son como se han definido anteriormente, con un alcohol de fórmula general 1-2, en la que R4 es como se ha definido anteriormente, en presencia de una base en disolventes adecuados, tales como THF o DMF, a 30 una temperatura entre 0 ºC y 150 ºC. Como base puede usarse hidruro sódico o hexametildisilazano de litio. La hidrogenación de un compuesto de la fórmula general 1-3, en la que X, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, para obtener un compuesto de la fórmula general 1-4, en la que X, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, puede conseguirse en presencia de hidrógeno y un catalizador, tal como paladio o níquel Raney en un disolvente apropiado. Puede introducirse hidrógeno como gas o vapor a partir de una fuente de hidrógeno, tal
35 como formiato amónico.
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En el Esquema 2, los compuestos de fórmula general 2-3, en la que X, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, pueden obtenerse mediante una reacción de Mitsunobu de un compuesto con la fórmula general 2-1, en la que X, R3 son como se han definido anteriormente, con un alcohol de fórmula general 2-2, en la que R4 es como se ha definido anteriormente, en presencia de trifenilfosfina y un dialquilazodicarboxilato, tal como dietilazodicarboxilato, diisopropilazodicarboxilato o di-terc-butilazodiacarboxilato, en un disolvente, tal como THF, a temperaturas entre -10 ºC y 80 ºC, preferentemente entre 0 ºC y 30 ºC.
Esquema 3:
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Las quinazolinas 4,5,7-sustituidas de fórmula general 3-4, en la que X, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, pueden prepararse como se muestra en el esquema 3. Los antranilonitrilos sustituidos de fórmula general 3-1, en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, pueden reaccionar con N,Ndimetilformamida dimetil acetal a reflujo. Las formamidinas resultantes de fórmula general 3-2, en la que R1 y R2 son
15 como se han definido anteriormente, pueden condensarse con aminas aromáticas primarias de fórmula general 3-3, en la que X, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, en ácido acético (J. Med. Chem., 2010, 53 (7), 28922901). Puede usarse dioxano como codisolvente en esta reacción.
El sustituyente de sulfoximina de fórmula general 4-3, en la que R5 y R6 son como se han definido anteriormente, puede introducirse como se muestra en el Esquema 4 mediante reacciones catalizadas por Pd o Cu a partir de los
20 derivados de ácido borónico correspondientes de fórmula general 4-2, en la que R2 es como se ha definido anteriormente.
Esquema 4:
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Los ésteres borónicos de fórmula general 4-2, en la que R2 es como se ha definido anteriormente, pueden
25 prepararse usando una reacción de boronilación catalizada por Ir (Chem. Rev., 2010, 110 (2), 890-931) y acoplarse con la sulfoximina de fórmula general 4-3, en la que R5 y R6 son como se han definido anteriormente, en catálisis de Cu, en un disolvente adecuado como MeOH (Org. Lett., 2005, 7 (13), 2667-2669).
El sustituyente de sulfoximina de fórmula general 5-2, en la que R5 y R6 son como se han definido anteriormente, puede introducirse como se muestra en el Esquema 5 mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por Pd o Cu
30 a partir de los derivados de bromo correspondientes de fórmula general 5-1 o 5-4, en la que Ar y R2 son como se han definido anteriormente.
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Para el acoplamiento catalizado por paladio puede usarse una de las siguientes condiciones de reacción Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3 en tolueno como disolvente (J. Org. Chem., 2000, 65 (1), 169-175), o Pd2dba3, 2-(di-t-butilfosfino) 5 bifenilo, NaOtBu en dioxano o DMF como disolvente (consúltese documento WO 2008/141843 A1).
En caso de que el sustituyente de R2 de compuestos de fórmula general 6-2 o 6-4 en el Esquema 6, en el que Ar, R2, R5 y R6 son como se han definido anteriormente, está unido mediante un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre al sistema de anillo, el sustituyente correspondiente R2 puede introducirse mediante sustitución aromática nufleófila a partir del fluoruro de arilo de fórmula general 6-1 o 6-3, en la que Ar, R5 y R6 son como se han definido
10 anteriormente, usando una base adecuada en un disolvente inerte como Cs2CO3 en dioxano o NaH, LiHMDS o DIPEA en NMP.
Esquema 6:
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Como se muestra en el Esquema 7, las sulfoximinas de fórmula general 7-2, en la que R5 y R6 son como se han
15 definido anteriormente, pueden prepararse a partir de los sulfóxidos correspondientes de fórmula general 7-1, en la que R5 y R6 son como se han definido anteriormente, por reacción con azida sódica y ácido sulfúrico (H2SO4). Puede usarse un disolvente adecuado como diclorometano.
Esquema 7:
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20 Como alternativa, las sulfoximinas de fórmula general 7-2, en la que R5 y R6 son como se han definido anteriormente, pueden prepararse a partir de los sulfóxidos correspondientes de fórmula general 7-1, en la que R5 y R6 son como se han definido anteriormente, por reacción con o-mesitilenosulfonilhidroxilamina (MSH) en presencia de un disolvente adecuado como diclormetano.
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Como se muestra en el esquema 8, los sulfóxidos de fórmula general 8-1, en la que R5 y R6 son como se han definido anteriormente, pueden reaccionar con trifluoracetamida en presencia de Phl(OAc)2, Rh2(OAc)4 y MgO en un disolvente adecuado como diclormetano para formar compuestos de fórmula general 8-2, en la que R5 y R6 son como se han definido anteriormente.
Esquema 8:
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Las sulfoximinas de fórmula general 8-3, en la que R5 y R6 son como se han definido anteriormente, pueden prepararse mediante saponificación de compuestos de fórmula general 8-2, en la que R5 y R6 son como se han definido anteriormente (Org. Lett., 2004, 6 (8), 1305-1307). Como alternativa, pueden utilizarse otros grupos
10 protectores adecuados y hierro como catalizador (Org. Lett., 2006, 8 (11), 2349-2352).
En el esquema 9, se describe una síntesis general de sulfoximinas de fórmula general 9-5, en la que R5 y R6 son como se han definido anteriormente.
Esquema 9:
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15 Partiendo de los tioéteres de fórmula general 9-1, en la que R5 y R6 son como se han definido anteriormente, las Nciano sulfiliminas correspondientes de fórmula general 9-2, en la que R5 y R6 son como se han definido anteriormente, pueden prepararse por reacción con cianamida en presencia de una base como NaOtBu o KOtBu y NBS o I2 en un disolvente adecuado como metanol. Las sulfiliminas de fórmula general 9-2, en la que R5 y R6 son como se han definido anteriormente, se oxidan para dar las N-cianosulfoximinas de fórmula general 9-3, en la que R5
20 y R6 son como se han definido anteriormente. Después de la retirada del grupo N-ciano, pueden obtenerse las Ntrifluoroacetilsulfoximinas de fórmula general 9-4, en la que R5 y R6 son como se han definido anteriormente. Después de la retirada del resto trifluoroacetilo, pueden obtenerse las sulfoximinas libres de NH de fórmula general 9-5, en la que R5 y R6 son como se han definido anteriormente (Org. Lett., 2007, 9 (19), 3809-3811).
Términos y definiciones
25 A los términos y expresiones no definidos específicamente en el presente documento se les debe dar los significados que les daría un experto en la técnica a la luz de la divulgación y el contexto. Sin embargo, tal como se usa en la memoria descriptiva, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y expresiones tienen el significado indicado y se siguen las siguientes convenciones.
Las expresiones "compuesto(s) de acuerdo con la presente invención", "compuesto(s) de fórmula I", "compuesto(s)
30 de la invención" y similares indican los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención incluyendo sus tautómeros, estereoisómeros y mezclas de los mismos y sus sales, en particular las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los solvatos e hidratos de dichos compuestos, incluyendo los solvatos e hidratos de dichos tautómeros, estereoisómeros y sales de los mismos.
Los términos "tratamiento" y "tratar" abarcan tanto el tratamiento preventivo, es decir, profiláctico o terapéutico, es
35 decir, curativo y/o paliativo. Por tanto, los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento terapéutico de pacientes que ya han desarrollado dicha afección, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser un tratamiento sintomático con el fin de aliviar los síntomas de la indicación específica o un tratamiento causal con el fin de revertir o revertir parcialmente las afecciones de la indicación o detener o ralentizar la progresión de la enfermedad. Por tanto, las composiciones y los procedimientos de la presente invención se pueden usar, por
40 ejemplo, como tratamiento terapéutico durante un período de tiempo así como para terapia crónica. Además, los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento profiláctico, es decir, el tratamiento de pacientes en riesgo de desarrollar una afección mencionada anteriormente en este documento, reduciendo así dicho riesgo.
Cuando la presente invención se refiere a pacientes que requieren tratamiento, se refiere principalmente al tratamiento en mamíferos, en particular a seres humanos.
45 La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o evita la enfermedad o afección particular, (ii) atenúa, mejora, o elimina uno o más síntomas de la
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Los términos "mediado" o "de mediación" o "mediar", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere al (i) tratamiento, incluida la prevención de la enfermedad o afección particular, (ii) la 5 atenuación, mejora, o eliminación de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular, o (iii) la prevención
o el retraso del inicio de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular descrita en el presente documento.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo designado, radical o resto está reemplazado por una selección del grupo indicado, con la condición de que no 10 se exceda la valencia normal del átomo y de que la sustitución de como resultado un compuesto aceptablemente estable.
En los grupos, radicales o restos definidos más adelante, el número de átomos de carbono se especifica habitualmente tras el grupo, por ejemplo, alquilo C1-6 significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último subgrupo nombrado es el punto
15 de unión del radical, por ejemplo, el sustituyente "aril-alquil C1-3-" significa un grupo arilo que está en lazado a un grupo alquil C1-3-, el último de los cuales está enlazado al núcleo o al grupo al que está unido el sustituyente.
En caso de que un compuesto de la presente invención se represente en forma de un nombre químico y como una fórmula, en caso de cualquier discrepancia, prevalecerá la fórmula.
Un asterisco puede usarse en las subfórmulas para indicar el enlace que está conectado a la molécula central como 20 se define.
La numeración de los átomos de un sustituyente parte del átomo que está más cercano al núcleo o grupo al que está unido el sustituyente.
Por ejemplo, la expresión "3-carboxipropil-grupo" representa el siguiente sustituyente:
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25 en el que el grupo carboxi está unido al tercer átomo de carbono del grupo propilo. Los términos grupo "1-metilpropil", "2,2-dimetilpropil-" o "ciclopropilmetil-" representan los siguientes grupos:
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El asterisco puede usarse en las subfórmulas para indicar el enlace que está conectado a la molécula central como se define.
30 En una definición de un grupo, la expresión "en el que cada grupo X, Y y Z está opcionalmente sustituido con" y similares, representa que cada grupo X, cada grupo Y y cada grupo Z, tanto cada uno como un grupo separado como cada uno como parte de un grupo compuesto, puede estar sustituido como se define. Por ejemplo una definición "Rex representa H, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 o alquil C1-3-O-, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más Lex" o similar, significa que en cada uno de los grupos
35 mencionados anteriormente que comprenden el término alquilo, es decir en cada uno de los grupos alquilo C1-3, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 y alquil C1-3-O-, el resto alquilo puede estar sustituido con Lex como se define.
A menos que se indique específicamente, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, un nombre o fórmula química dado abarcará tautómeros y todos los isómeros estereo, ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc...) y racematos de los mismos, así como mezclas en
40 diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereómeros o mezclas de cualquiera de las formas anteriores en las que existan tales isómeros y enantiómeros, así como sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos, tales como, por ejemplo hidratos, incluyendo solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en el presente documento para referirse a aquellos
45 compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, y acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
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Las sales de ácidos que son útiles, por ejemplo, para purificar o aislar los compuestos de la presente invención 5 también son parte de la invención.
El término halógeno representa generalmente flúor, cloro, bromo y yodo.
La expresión "alquilo C1-n", en la que n es un número entero de 2 a n, tanto sola como junto con otro radical, representa un radical de hidrocarburo acíclico, saturado, ramificado o lineal con 1 a n átomos de C. Por ejemplo, la expresión alquilo C1-5 abarca los radicales H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C
10 CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-y H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
La expresión "alquileno C1-n" en la que n es un número entero de 2 a n, tanto sola como combinada con otro radical, representa un radical alquilo divalente acíclico, de cadena lineal o ramificado que contiene de 1 a n átomos de
15 carbono. Por ejemplo, la expresión alquileno C1-4 incluye -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, (C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, (CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)-y -C(CH3)(CH2CH3)-.
La expresión "alquenilo C2-n", se usa para un grupo como se define en la definición para "alquilo C1-n" con al menos
20 dos átomos de carbono, si al menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo están enlazados entre sí mediante un doble enlace. Por ejemplo, la expresión alquenilo C2-3 incluye -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2.
La expresión "alquenileno C2-n" se usa para un grupo como se define en la definición para "alquileno C1-n" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo están enlazados entre sí mediante un doble enlace. Por ejemplo, la expresión alquenileno C2-3 incluye -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2
25 CH=CH-.
La expresión "alquinilo C2-n", se usa para un grupo como se define en la definición para "alquilo C1-n" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo están enlazados entre sí mediante un triple enlace. Por ejemplo, la expresión alquinilo C2-3 incluye -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH.
La expresión "alquinileno C2-n" se usa para un grupo como se define en la definición para "alquileno C1-n" con al
30 menos dos átomos de carbono, si al menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo están enlazados entre sí mediante un triple enlace. Por ejemplo, la expresión alquinileno C2-3 incluye -C≡C-, -C≡C-CH2-, -CH2-C≡C-.
La expresión "carbociclilo C3-n" como se usa tanto sola como junto con otro radical, representa un radical de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado, con 3 a n átomos de C. El radical de hidrocarburo es preferentemente no aromático. Preferentemente, los 3 a n átomos de C forman uno o dos anillos. En
35 caso de un sistema de anillos bicíclico o tricíclico, los anillos pueden estar unidos entre sí mediante un enlace sencillo o pueden estar condensados o pueden formar un sistema de anillos espirocíclico o puenteado. Por ejemplo, la expresión carbociclilo C3-10 incluye cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, octahidropentalenilo, octahidroindenilo, decahidronaftilo, indanilo, tetrahidronaftilo. Más preferentemente, la expresión carbociclilo C3-n representa cicloalquilo C3-n, en particular cicloalquilo C3-7.
40 La expresión "cicloalquilo C3-n", en la que n es un número entero de 4 a n, tanto solo como junto con otro radical indica un radical de hidrocarburo cíclico, saturado, no ramificado de 3 a n átomos de C. El grupo cíclico puede ser mono, bi, tri o espirocíclico, lo más preferentemente monocíclico. Los ejemplos de tales grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo, biciclo[3.2.1.]octilo, espiro[4.5]decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc.
45 El término bicíclico incluye espirocíclico.
La expresión "cicloalquenilo C3-n", en la que n es un número entero de 3 a n, tanto sola como combinada con otro radical, representa un radical de hidrocarburo cíclico, insaturado pero no aromático, no ramificado con 3 a n átomos de C, al menos dos de los cuales están enlazados entre sí mediante un doble enlace. Por ejemplo, la expresión cicloalquenilo C3-7 incluye ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo,
50 cicloheptenilo, cicloheptadienilo y cicloheptatrienilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, tanto sola como combinada con otro radical, representa un grupo monocíclico aromático carbocíclico que contiene 6 átomos de carbono que puede estar condensado adicionalmente a un segundo grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado. Arilo incluye, pero sin limitación, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo y 55 dihidronaftilo. Más preferentemente el término "arilo", como se usa en el presente documento, tanto sola como El término "heterociclilo" significa un sistema de anillo saturado o insaturado mono, bi, tri o espirocarbocíclico, preferentemente mono, bi o espirocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S(O)r con r = 0, 1 o 2, que además puede tener un grupo carbonilo. Más preferentemente, el término "heterociclilo", como 5 se usa en el presente documento, tanto solo como combinado con otro radical, significa un sistema de anillo saturado o insaturado, incluso más preferentemente saturado, mono, bi o espirocíclico que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S(O)r con r = 0, 1 o 2, que además puede tener un grupo carbonilo. El término "heterociclilo" pretende incluir todas las formas isoméricas posibles. Los ejemplos de tales grupos incluyen aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo,
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10 piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidropiranonilo, pirrolidinonilo, piperidinonilo, piperazinonilo y morfolinonilo.
Por tanto, el término "heterociclilo" incluye las siguientes estructuras ejemplares que no se representan como radicales puesto que cada forma puede estar unida a través de un enlace covalente a cualquier átomo, siempre y cuando se mantengan las valencias adecuadas:
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El término "heteroarilo" significa un sistema de anillo mono o policíclico, preferentemente mono o bicíclico, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S(O)r con r = 0, 1 o 2, en el que al menos uno de los heteroátomos es parte de un anillo aromático, y en el que dicho sistema de anillo puede tener un grupo carbonilo.
5 Más preferentemente, el término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, tanto solo como combinado con otro radical, significa un sistema de anillo mono o bicíclico que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S(O)r con r = 0, 1 o 2, en el que al menos uno de los heteroátomos es parte de un anillo aromático, y en el que dicho sistema de anillo puede tener un grupo carbonilo. El término "heteroarilo" pretende incluir todas las formas isoméricas posibles.
10 Por tanto, el término "heteroarilo" incluye las siguientes estructuras ejemplares que no se representan como radicales puesto que cada forma puede estar unida a través de un enlace covalente a cualquier átomo, siempre y cuando se mantengan las valencias adecuadas:
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RN = H o residuo unido mediante un átomo de C
Muchos de los términos dados anteriormente pueden usarse repetidamente en la definición de una fórmula o grupo y en cada caso tienen uno de los significados dados anteriormente, independientemente de los otros.
5 Actividad farmacológica
La actividad biológica de los compuestos se determinó mediante los siguientes procedimientos:
A. Ensayo de la MNK2a in vitro quinasa (ensayo 1)
El ensayo de la MNK2a in vitro quinasa se describe en detalle en el documento WO 2011/104340.CONFIGURACIÓN DEL ENSAYO: La inhibición de la actividad quinasa de MNK2a se evaluó usando GST-MNK2a 10 preactivado. La reacción de quinasa contiene péptido de sustrato 24 µM (NH2-TATKSGSTTKNR-CONH2, que difiere de la Seq. ID N.º 5 del documento WO 2011/104340 por el grupo C-terminal-CONH , ATP 20 µM, ligando 14 nM y MNK2a 2 nM preactivada. Las condiciones tampón de la reacción son HEPES/KOH 16 Mm pH 7,4, MgCl2 8 mM, DTT 0,4 mM, albúmina de suero bovino al 0,08 % (p/v) (ASB, Sigma, Alemania, cat n.º A3059), Pluronic F127 al 0,008 % (p/v) (Sigma, Alemania, cat n.º P2443), DMSO al 3 % (v/v) (Applichem, Alemania, cat n.º A3006). La 15 reacción de quinasa está a temperatura ambiente durante 60 min. La reacción de quinasa se termina mediante la adición de 0,67 volúmenes de reacción de un anticuerpo 1 µM en HEPES/KOH 20 mM pH 7,4, ácido
imagen95
5 con un filtro de emisión FP dual y un conjunto de espejos (PerkinElmer 2100-4260). un filtro de excitación de 620 nm y filtros de emisión S y P polarizados de 688 nM.
B. Ensayo de la MNK2a in vitro quinasa (ensayo 2)
Configuración del ensayo: La inhibición de la actividad quinasa de MNK2a se evaluó usando GST-MNK2a preactivado. Las placas OptiPlate F blancas de 384 pocillos se adquirieron en PerkinElmer. El ensayo de ADP-Glo 10 quinasa (que incluye ATP ultra puro) se adquirió en Promega (V9103). Se obtuvo MNK2a activada como se describe en el documento WO2011/104340. El péptido eIF4E no marcado (NH2-TATKSGSTTKNR-CONH2), que difiere de la Seq. ID. N.º 5 del documento WO 2011/104340 por el grupo C-terminal-CONH2, se adquirió en Thermo Fisher Scientific. Todos los demás materiales fueron de la calidad más alta disponible en el mercado. Los compuestos se sometieron a ensayo en diluciones en serie o en concentraciones de dosis únicas. Las soluciones madre
15 compuestas son de 10 mM en DMSO al 100%. Las diluciones del compuesto en serie se preparan en DMSO al 100% seguido de dilución intermedia 1: 27,3 en tampón de ensayo. La concentración final de DMSO en el ensayo será <3 %.
En las placas de 384 pocillos se mezclan 3 μl del compuesto de ensayo de la dilución intermedia con 4 μl de la enzima MNK2 activada (concentración final de 10 nM) y 4 μl del péptido (concentración final de 25 μM)/ATP 20 ultrapuro (concentración final de 20 μM), todo disuelto en tampón de ensayo. Esta etapa es seguida de un tiempo de incubación de 90 minutos, luego se añaden 10 μl de reactivo ADP Glo, seguido de 40 minutos de incubación. A continuación se mezclan 20 μl del reactivo de detección de quinasa. Las placas se sellan y después de un período de incubación de 30 minutos, la señal de luminiscencia se mide en un lector Envision para determinar la cantidad de ADP producido. Todas las etapas de incubación se realizan a temperatura ambiente. El tampón de ensayo consiste
25 en HEPES 20 mM, DTT 2 mM, BSA al 0,01 %, MgCl2 20 mM y Pluronic F-127 al 0,1 %.
Cada placa de microtitulación de ensayo contiene pocillos con controles de vehículo en lugar de compuesto (DMSO al 1% en agua) como referencia para la señal alta (100 % CTL, señal alta) y pocillos que contienen un potente inhibidor de MNK2 (20 μM final, DMSO al 1 %) como referencia para señal baja (0 % CTL, señal baja).
La señal luminiscente generada es proporcional a la concentración de ADP producida y se correlaciona con la
30 actividad de la MNK2 activada. El análisis de los datos se realiza mediante el cálculo del porcentaje de consumo de ATP de la MNK2 activada en presencia del compuesto de ensayo en comparación con el consumo de ATP en presencia de la MNK2 activada sin compuesto.
(RLU (muestra) -RLU (control bajo)) * 100/(RLU (valor alto) -RLU (control bajo)) [RLU = unidades de luminiscencia relativa]
35 Un inhibidor de la enzima MNK2 proporcionará valores de entre 100 % de CTL (sin inhibición) y 0 % de CTL (inhibición completa). Los valores de más del 100 % de CTL normalmente están relacionados con las propiedades físico-químicas específicas del compuesto/muestra (p. ej., solubilidad, absorbancia de luz, fluorescencia).
Los valores IC50 basados en las curvas de respuesta a la dosis se calculan con el software AssayExplorer.
C. Ensayo de la MNK1 in vitro quinasa (ensayo 3)
40 Los datos de MNK1 pueden obtenerse del ensayo MNK1 Z'-LYTE®. El protocolo de tamizado y las condiciones de ensayo de MNK1 Z'-LYTE® también se describen en www.invitrogen.com.
El ensayo se describe de la siguiente manera:
El ensayo bioquímico Z'-LYTE® emplea un formato de enzima acoplada basado en fluorescencia y se basa en la sensibilidad diferencial de los péptidos fosforilados y no fosforilados a la escisión proteolítica. El sustrato
45 peptídico está marcado con dos fluoróforos, uno en cada extremo, que constituyen un par de FRET.
En la reacción primaria, la quinasa transfiere el gamma-fosfato de ATP a un único resto de tirosina, serina o treonina en un FRET-péptido sintético. En la reacción secundaria, una proteasa específica de sitio reconoce y escinde péptidos FRET no fosforilados. La fosforilación de péptidos FRET suprime la escisión por el Reactivo de Desarrollo. La escisión interrumpe FRET entre los fluoróforos donadores (es decir, cumarina) y aceptores (es decir,
50 fluoresceína) en el péptido FRET, mientras que los péptidos FRET fosforilados no escindidos mantienen FRET. Un procedimiento de ratiometría, que calcula la relación (la relación de emisión) de la emisión del donador a la emisión del aceptor después de la excitación del fluoróforo donador a 400 nm, se usa para cuantificar el progreso de la reacción, como se muestra en la siguiente ecuación a continuación.
Relación de emisión = Emisión de cumarina (445 nm)/Emisión de fluoresceína (520 nm) CONFIGURACIÓN DEL ENSAYO: La inhibición de la actividad quinasa de MNK1a se evaluó usando GST-MNK1a preactivado. La mezcla 2X MKNK1 (MNK1) se prepara en HEPES 50 nM pH 7,5, BRIJ-35 al 0,01 %, MgCl210 mM, MnCl2 4 mM, EGTA 1 mM, DTT 2 mM. La reacción final de quinasa 10 µl consiste en MKNK1 (MNK1) 13,5-54 ng y Ser/Thr 07 2 µM en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ-35 0,01 %, MgCl210 mM, MnCl2 2 mM, EGTA 1 mM, DTT 1 mM. Después de la incubación de la reacción de quinasa de 1 hora, se añaden 5 µl de una dilución 1:32768 de reactivo de desarrollo A.
imagen96
Condiciones de ensayo Compuestos de ensayo: Los compuestos de ensayo se tamizan en DMSO al 1% (final) en el pocillo. Mezclas peptídicas/quinasas: Todas las mezclas de péptidos/quinasas se diluyen hasta una concentración de trabajo 2x en el tampón MNK1
quinasa. Solución ATP: Todas las soluciones de ATP se diluyeron a una concentración de trabajo 4x en tampón quinasa (HEPES 50 mM pH
7,5, BRIJ-35 0,01 %, MgCl210 mM, EGTA 1 mM). Solución del reactivo de desarrollo: El reactivo de desarrollo se diluye en el tampón de desarrollo Protocolo de ensayo: Corning con código de barras, NBS de bajo volumen, placa de 384 pocillos (Corning Cat. n.º 3676)
1.
Compuesto de ensayo 4x 2,5 μl
2.
Mezclas peptídicas/quinasas 2x 5 μl
3.
Solución de ATP 4x 2,5 μl
4.
Agitación de la placa de 30 segundos
5.
Incubación de la reacción quinasa de 60 minutos a temperatura ambiente
6.
Solución del reactivo de desarrollo de 5 µl
7.
Agitación de la placa de 30 segundos
8.
Incubación de la reacción de desarrollo de 60 minutos a temperatura ambiente
9. Leer en el lector de placas de fluorescencia y analizar los datos Análisis de datos Las siguientes ecuaciones se usan para cada conjunto de puntos de datos:
Corrección de la fluorescencia de fondo: Corrección de la fluorescencia de fondo: IF muestra-IF ifTC Ctl Relación de emisión (usando valores corregidos para la fluorescencia de fondo): cumarina Emisión (445 nm)/Emisión de fluoresceína (520 nm) % Fosforilación (% fosf): 1 -((Relación de emisión x F100%)-C100%) / ((C0% -C100%) + [Relación de emisión x (F100%-F0%)]) * 100 % de inhibición:
1 -(% Fos muestra/% Fos 0% Inhibición Ctl)* 100
IF = Intensidad de la fluorescencia C100% = Señal de emisión de cumarina media del 100 % de Fos control C0% = Señal de emisión de cumarina media del 0 % de Fos control F100% = Señal de emisión de fluoresceína media del 100 % de Fos control F0% = Señal de emisión de fluoresceína media del 0 % de Fos control
Software de gráficos
SelectScreen® Kinase Profiling Service usa XLfit de IDBS. La curva de respuesta a la dosis se ajusta a la curva del modelo número 205 (modelo de dosis-respuesta sigmoidal). Si la parte inferior de la curva no se ajusta entre -20 % y 20 % de inhibición, se establece en un 0 % de inhibición. Si la parte superior de la curva no se ajusta entre el 70 % y
imagen97
La actividad de las proteínas MNK también puede analizarse mediante otros formatos de ensayo de quinasas in vitro. Por ejemplo, se han descrito ensayos de quinasas adecuados en la literatura en Knauf y col., Mol Cell Biol. agosto de 2001; 21 (16): 5500-11 o en Scheper y col., Mol Cell Biol. febrero de 2001; 21 (3): 743-54. En general, los 5 ensayos de MNK quinasa se pueden realizar de manera que un sustrato MNK tal como una proteína o un péptido, que puede o no incluir modificaciones como se describe adicionalmente a continuación, u otros son fosforilados por proteínas MNK que tienen actividad enzimática in vitro. La actividad de un agente candidato puede determinarse entonces mediante su capacidad para disminuir la actividad enzimática de la proteína MNK. La actividad de quinasa puede detectarse mediante el cambio de las propiedades químicas, físicas o inmunológicas del sustrato debido a la
10 fosforilación.
En un ejemplo, el sustrato de quinasa puede tener características, diseñadas o endógenas, para facilitar su unión o detección con el fin de generar una señal que sea adecuada para el análisis del estado de fosforilación de los sustratos. Estas características pueden ser, pero sin limitación, una molécula de biotina o un derivado de la misma, un resto glutatión-S-transferasa, un resto de seis o más residuos de histidina consecutivos, una secuencia de
15 aminoácidos o un hapteno que funcionan como una etiqueta de epítopo, un fluorocromo, una enzima o un fragmento de enzima. El sustrato de quinasa puede estar ligado a estas u otras características con un brazo espaciador molecular para evitar el impedimento estérico.
En otro ejemplo, el sustrato de quinasa puede marcarse con un fluoróforo. La unión del reactivo al sustrato marcado en solución puede seguirse de la técnica de polarización de fluorescencia tal como se describe en la literatura. En
20 una variación de este ejemplo, una molécula indicadora fluorescente puede competir con el sustrato para que el analito detecte la actividad de quinasa mediante una técnica que los expertos en la técnica conocen como polarización de fluorescencia indirecta.
En otro ejemplo más, se usa gamma-ATP radiactivo en la reacción de quinasa, y el efecto del agente de ensayo sobre la incorporación de fosfato radiactivo en el sustrato de ensayo se determina con relación a las condiciones de
25 control.
Se ha demostrado que los compuestos de la invención muestran valores bajos de IC50 en ensayos de tamizado biológico in vitro para la inhibición de la actividad de MNK1 y/o MNK2 quinasa. La siguiente tabla contienen los resultados del ensayo para compuestos ejemplares.
E. Datos biológicos
30 Tabla 1: Datos biológicos de los compuestos de la presente invención tal como se obtuvieron en el ensayo 2.
Ejemplo IC50 MNK2 [nM]
Ejemplo IC50 MNK2 [nM]
Ejemplo IC50 MNK2 [nM]
Ejemplo IC50 MNK2 [nM]
Ejemplo IC50 MNK2 [nM]
1,001 17 nM
2,039 3 nM 3,052 3 nM 4,058 3 nM 4,119 2 nM
1,002 6 nM
2,040 18 nM 3,053 2 nM 4,059 4 nM 4,120 2 nM
1,003 1 nM
2,041 1 nM 3,054 1 nM 4,060 2 nM 4,121 5 nM
1,004 3 nM
2,042 5 nM 3,055 3 nM 4,061 13 nM 4,122 1 nM
1,005 2 nM
2,043 2 nM 4,001 5nM 4,062 13 nM 4,123 3 nM
1,006 5 nM
2,044 1 nM 4,002 5nM 4,063 10 nM 4,124 1 nM
1,007 8 nM
2,045 1 nM 4,003 2nM 4,064 8 nM 4,125 1 nM
1,008 8 nM
2,046 3 nM 4,004 6 nM 4,065 9 nM 4,126 2 nM
1,009 26 nM
2,047 3 nM 4,005 28 nM 4,066 9 nM 4,127 2 nM
1,010 17 nM
2,048 2 nM 4,006 5 nM 4,067 3 nM 4,128 2 nM
1,011 2 nM
3,001 2 nM 4,007 2 nM 4,068 4 nM 4,129 2 nM
1,012 6 nM
3,002 8 nM 4,008 2 nM 4,069 6 nM 4,130 3 nM
1,013 2 nM
3,003 2 nM 4,009 2 nM 4,070 7 nM 4,131 1 nM
1,014 5 nM
3,004 17 nM 4,010 4 nM 4,071 1 nM 4,132 1 nM
imagen98
Ejemplo
IC50 MNK2 [nM] Ejemplo IC50 MNK2 [nM] Ejemplo IC50 MNK2 [nM] Ejemplo IC50 MNK2 [nM] Ejemplo IC50 MNK2 [nM]
1,015
54 nM 3,005 1 nM 4,011 24 nM 4,072 3 nM 4,133 4 nM
1,016
1 nM 3,006 1 nM 4,012 34 nM 4,073 13 nM 4,134 3 nM
1,017
12 nM 3,007 9 nM 4,013 5 nM 4,074 1 nM 4,135 2 nM
1,018
6 nM 3,008 5 nM 4,014 3 nM 4,075 9 nM 4,136 1 nM
1,019
1 nM 3,009 7 nM 4,015 2 nM 4,076 4 nM 4,137 1 nM
1,020
7 nM 3,010 23 nM 4,016 20 nM 4,077 2 nM 4,138 1 nM
1,021
1 nM 3,011 2 nM 4,017 9 nM 4,078 2 nM 4,139 1 nM
1,022
3 nM 3,012 23 nM 4,018 4 nM 4,079 1 nM 4,140 1 nM
1,023
8 nM 3,013 8 nM 4,019 6 nM 4,080 2 nM 4,141 1 nM
2,001
5 nM 3,014 8 nM 4,020 4 nM 4,081 2 nM 4,142 2 nM
2,002
6 nM 3,015 3 nM 4,021 12 nM 4,082 2 nM 4,143 2 nM
2,003
13 nM 3,016 2 nM 4,022 10 nM 4,083 8 nM 4,144 2 nM
2,004
6 nM 3,017 138 4,023 5 nM 4,084 2 nM 4,145 2 nM
2,005
1 nM 3,018 1 nM 4,024 3 nM 4,085 2 nM 4,146 4 nM
2,006
2 nM 3,019 24 nM 4,025 3 nM 4,086 2 nM 4,147 3 nM
2,007
3 nM 3,020 ND 4,026 3 nM 4,087 2 nM 5,001 1 nM
2,008
1 nM 3,021 2 nM 4,027 1 nM 4,088 2 nM 5,002 7 nM
2,009
1 nM 3,022 2 nM 4,028 4 nM 4,089 1 nM 5,003 83 nM
2,010
11 nM 3,023 42 nM 4,029 3 nM 4,090 1 nM 5,004 2 nM
2,011
2 nM 3,024 16 nM 4,030 11 nM 4,091 1 nM 5,005 2 nM
2,012
28 nM 3,025 ND 4,031 8 nM 4,092 2 nM 5,006 29 nM
2,013
2 nM 3,026 4 nM 4,032 56 nM 4,093 1 nM 5,007 4 nM
2,014
2 nM 3,027 2 nM 4,033 2 nM 4,094 1 nM 5,008 2 nM
2,015
190 nM 3,028 6 nM 4,034 3 nM 4,095 2 nM 5,009 35 nM
2,016
1 nM 3,029 17 nM 4,035 66 nM 4,096 1 nM 5,010 28 nM
2,017
2 nM 3,030 8 nM 4,036 1 nM 4,097 1 nM 5,011 99 nM
2,018
1 nM 3,031 5 nM 4,037 28 nM 4,098 4 nM 5,012 56 nM
2,019
1 nM 3,032 16 nM 4,038 27 nM 4,099 2 nM 5,013 2 nM
2,020
3 nM 3,033 2 nM 4,039 1 nM 4,100 2 nM 6,001 5 nM
2,021
2 nM 3,034 58 nM 4,040 2 nM 4,101 3 nM 6,002 2 nM
2,022
2 nM 3,035 37 nM 4,041 7 nM 4,102 2 nM 6,003 4 nM
2,023
2 nM 3,036 9 nM 4,042 1 nM 4,103 1 nM 6,004 3 nM
2,024
3 nM 3,037 3 nM 4,043 2 nM 4,104 1 nM 7,001 1 nM
imagen99
Ejemplo IC50 MNK2 [nM]
Ejemplo IC50 MNK2 [nM]
Ejemplo IC50 MNK2 [nM]
Ejemplo IC50 MNK2 [nM]
Ejemplo IC50 MNK2 [nM]
2,025 7 nM
3,038 2 nM 4,044 3 nM 4,105 2 nM 7,002 6 nM
2,026 1 nM
3,039 1 nM 4,045 3 nM 4,106 2 nM 7,003 2 nM
3,040 6 nM
4,046 15 nM 4,107 2 nM 7,004 67 nM
2,028 3 nM
3,041 33 nM 4,047 5 nM 4,108 2 nM 7,005 3 nM
2,029 4 nM
3,042 15 nM 4,048 2 nM 4,109 2 nM 7,006 3 nM
2,030 4 nM
3,043 5 nM 4,049 19 nM 4,110 2 nM 7,007 10 nM
2,031 10 nM
3,044 63 nM 4,050 1 nM 4,111 1 nM 7,008 3 nM
2,032 1 nM
3,045 10 nM 4,051 5 nM 4,112 2 nM 7,009 3 nM
2,033 4 nM
3,046 2 nM 4,052 3 nM 4,113 1 nM 7,010 2 nM
2,034 1 nM
3,047 1 nM 4,053 16 nM 4,114 5 nM 7,011 3 nM
2,035 2 nM
3,048 11 nM 4,054 9 nM 4,115 2 nM 7,012 46 nM
2,036 4 nM
3,049 2 nM 4,055 14 nM 4,116 2 nM 7,013 4 nM
2,037 2 nM
3,050 32 nM 4,056 25 nM 4,117 3 nM
2,038 3 nM
3,051 3 nM 4,057 2 nM 4,118 3 nM
Tabla 2: Datos biológicos de los compuestos seleccionados de la presente invención tal como se obtuvieron en el ensayo 3.
n.º
IC50 MNK1 [nM] n.º IC50 MNK1 [nM] n.º IC50 MNK1 [nM] n.º IC50 MNK1 [nM] n.º IC50 MNK1 [nM]
1,011 1,016 1,019 2,001 2,006 2,008
34 nM 53 nM 54 nM 228 nM 71 nM 25 nM 2,009 2,018 2,048 3,001 3,031 3,039 49 nM 34 nM 40 nM 60 nM 75 nM 77 nM 3,049 3,054 4,034 4,058 4,071 4,074 68 nM 51 nM 51 nM 75 nM 55 nM 38 nM 4,088 4,100 4,118 4,136 4,138 5,004 36 nM 14 nM 21 nM 29 nM 27 nM 66 nM 5,008 7,006 7,009 7,010 39 nM 164 nM 50 nM 40 nM
Tabla 3: % de inhibición de MNK1 a una concentración compuesta de 1 µM tal como se obtuvo en el ensayo 3
n.º
% INH MNK1 n.º % INH MNK1 n.º % INH MNK1 n.º % INH MNK1 n.º % INH MNK1
1,002 1,003 1,004 1,005 1,006 1,008
59 95 79 98 96 63 3,008 3,009 3,012 3,013 3,014 3,015 89 95 100 88 78 45 3,054 4,001 4,002 4,003 4,005 4,008 58 97 54 96 74 97 4,038 4,040 4,041 4,042 4,044 4,045 78 97 82 97 96 99 4,075 4,088 4,100 4,104 4,118 4,136 90 99 97 100 99 93
imagen100
n.º
% INH MNK1 n.º % INH MNK1 n.º % INH MNK1 n.º % INH MNK1 n.º % INH MNK1
1,009
64 3,016 90 4,009 99 4,047 86 4,138 64
1,012
96 3,018 92 4,010 89 4,048 98 5,001 97
1,014
97 3,019 48 4,011 86 4,050 100 5,002 88
1,015
100 3,021 86 4,012 56 4,051 82 5,003 38
1,018
93 3,022 98 4,013 88 4,052 94 5,005 95
1,020
80 3,026 53 4,014 96 4,053 80 5,006 78
1,021
52 3,027 98 4,015 102 4,054 95 5,007 97
1,022
79 3,028 92 4,017 73 4,055 62 5,009 74
1,023
65 3,029 72 4,018 99 4,056 74 5,010 62
2,002
94 3,030 91 4,019 92 4,057 102 5,011 27
2,003
76 3,032 26 4,020 98 4,059 90 5,012 61
2,004
75 3,033 56 4,021 92 4,060 99 7,001 98
2,005
96 3,035 89 4,022 85 4,061 70 7,002 73
2,010
76 3,038 86 4,023 99 4,062 88 7,003 102
2,011
94 3,042 78 4,024 98 4,063 56 7,004 51
2,012
102 3,043 82 4,027 99 4,064 82 7,005 93
2,014
99 3,044 49 4,028 86 4,065 93 7,006 84
2,017
90 3,045 78 4,029 99 4,067 97 7,007 67
3,002
80 3,046 97 4,031 78 4,068 86 7,008 99
3,003
73 3,047 96 4,032 94 4,069 93
3,006
70 3,048 88 4,035 87 4,072 98
3,007
96 3,050 87 4,037 45 4,073 70
COMPUESTOS PARA SU USO EN PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO
En vista de su capacidad para inhibir la actividad de la MNK1 (MNK1a o MNK1b) y/o la MNK2 (MNK2a o MNK2b) quinasa, los compuestos de fórmula general I de acuerdo con la invención, que incluyen las sales correspondientes 5 de los mismos, son teóricamente adecuados para la tratamiento de todas aquellas enfermedades o afecciones que pueden verse afectadas o que están mediadas por la inhibición de la MNK1 (MNK1a o MNK1b) y/o la MNK2 (MNK2a
o MNK2b) quinasa.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general I como medicamento.
Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general I o a una composición
10 farmacéutica de acuerdo con la presente invención para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o afecciones que están mediadas por la inhibición de la MNK1 (MNK1a o MNK1b) y/o la MNK2 (MNK2a o MNK2b) quinasa en un paciente, preferentemente en un ser humano.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a compuestos para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o una afección mediada por la inhibición de la MNK1 (MNK1a o MNK1b) y/o la MNK2 (MNK2a o
15 MNK2b) quinasa en un mamífero que incluye la etapa de administrar a un paciente, preferentemente un ser humano, que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención.
imagen101
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad, un trastorno y/o una afección en los que la inhibición de la actividad de la MNK1 (MNK1a o MNK1b) y/o la MNK2 5 (MNK2a o MNK2b) quinasa es de beneficio terapéutico, que incluye pero sin limitación, el tratamiento de enfermedades metabólicas, tales como la obesidad, los trastornos de la alimentación, la caquexia, la diabetes mellitus, el síndrome metabólico, la hipertensión, las enfermedades coronarias, la hipercolesterolemia, la dislipidemia, la osteoartritis, los cálculos biliares y/o la apnea del sueño y las enfermedades relacionadas con compuestos de oxígeno reactivos (defensa ROS) tales como la diabetes mellitus, las enfermedades
10 neurodegenerativas y el cáncer.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son particularmente útiles para la profilaxis y el tratamiento de la obesidad, la diabetes mellitus y otras enfermedades metabólicas del metabolismo de carbohidratos y lípidos tal como se indicó anteriormente, en particular la diabetes mellitus y la obesidad.
Así, en una realización más preferente de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la
15 invención en la producción de una composición farmacéutica para la profilaxis o la terapia de enfermedades metabólicas.
En otro aspecto más de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención en la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de un trastorno mediado por citoquinas, tal como una enfermedad inflamatoria.
20 Por tanto, las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles para la profilaxis o la terapia de enfermedades inflamatorias, en particular la inflamación crónica o aguda, la artritis inflamatoria crónica, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la osteoartritis, la artritis reumatoide juvenil, la artritis gotosa; la psoriasis, la psoriasis eritrodérmica, la psoriasis pustulosa, la enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad de Crohn y afecciones relacionadas, la colitis ulcerosa, la colitis, la diverticulitis, la nefritis, la uretritis, la salpingitis, la ooforitis, la
25 endomiometritis, la espondilitis, el lupus eritematoso sistémico y trastornos relacionados, la esclerosis múltiple, el asma, la meningitis, la mielitis, la encefalomielitis, la encefalitis, la flebitis, la tromboflebitis, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad inflamatoria pulmonar, la rinitis alérgica, la endocarditis, la osteomielitis, la fiebre reumática, la pericarditis reumática, la endocarditis reumática, la miocarditis reumática, la valvulopatía mitral reumática, la valvulopatía aórtica reumática, la prostatitis, la prostatocistitis, la espondiloartropatías, espondilitis
30 anquilosante, la sinovitis, la tenosinovitis, la miositis, la faringitis, la polimialgia reumática, la tendinitis del hombro o bursitis, la gota, la pseudo gota, la vasculitis, las enfermedades inflamatorias de la tiroides seleccionadas de la tiroiditis granulomatosa, la tiroiditis linfocítica, la tiroiditis fibrosa invasiva, la tiroiditis aguda; la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Kawasaki, el fenómeno de Raynaud, el síndrome de Sjogren, la enfermedad neuroinflamatoria, la septicemia, la sepsis, la queratitis, la iridociclitis, la neuritis óptica, la otitis, la linfoadenitis, la nasofaringitis, la
35 sinusitis, la faringitis, la amigdalitis, la laringitis, la epiglotitis, la bronquitis, la neumonitis, la estomatitis, la gingivitis, la esofagitis, la gastritis, la peritonitis, la hepatitis, la colelitiasis, la colecistitis, la glomerulonefritis, la enfermedad de Goodpasture, la glomerulonefritis con semilunas, la pancreatitis, la dermatitis, la endomiometritis, la miometritis, la metritis, la cervicitis, la endocervicitis, la exocervicitis, la parametritis, la tuberculosis, la vaginitis, la vulvitis, la silicosis, la sarcoidosis, la neumoconiosis, las poliartropatías inflamatorias, las artropatías psoriática, la fibrosis
40 intestinal, la bronquiectasia y las atropatías enteropáticas.
Como ya se ha indicado anteriormente, las composiciones de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada de entre la inflamación crónica o aguda, la artritis inflamatoria crónica, la artritis reumatoide, la psoriasis, EPOC, la enfermedad inflamatoria del intestino, el choque séptico, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis múltiple y el asma.
45 Así, en una realización más preferente de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la producción de una composición farmacéutica para la profilaxis o la terapia de enfermedades inflamatorias seleccionadas de entre la inflamación crónica o aguda, la artritis inflamatoria crónica, la artritis reumatoide, la psoriasis, EPOC, la enfermedad inflamatoria del intestino, el choque séptico, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis múltiple y el asma.
50 En otro aspecto más de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención en la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención del cáncer, las enfermedades virales o las enfermedades neurodegenerativas.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la producción de una composición farmacéutica para la inhibición de la actividad dela actividad quinasa de MNK1
55 (MNK1a o MNK1b) y/o MNK2 (MNK2a, MNK2b) o variantes adicionales de las mismas, en particular para la profilaxis o la terapia de las enfermedades metabólicas, los trastornos hematopoyéticos, el cáncer y sus complicaciones y trastornos consecutivos. Por lo que se prefiere la profilaxis y la terapia de las enfermedades metabólicas del metabolismo de carbohidratos y/o lípidos.
imagen102
Para el fin de la presente invención, una dosificación terapéuticamente eficaz generalmente será de entre aproximadamente 1 a 2000 mg/día, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg/día, y lo más preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/día, lo que puede ser administrado en una o múltiples dosis.
5 Se apreciará, sin embargo, que el nivel de dosis específico de los compuestos de la invención para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores tales como la edad, el sexo, el peso corporal, el estado de salud general, la dieta, la respuesta individual del paciente a tratar, el tiempo de administración, la gravedad de la enfermedad a tratar, la actividad del compuesto particular aplicado, la forma de dosificación, el modo de aplicación y la medicación conjunta. La cantidad terapéuticamente eficaz para una situación dada se determinará fácilmente
10 mediante experimentación habitual y está dentro de las habilidades y el juicio del clínico o el médico habitual. En cualquier caso, el compuesto o la composición se administrará en dosis y de una manera que permita que se entregue una cantidad terapéuticamente eficaz basándose en la afección particular del paciente.
El experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención y el agente terapéutico adicional pueden formularse en una forma de dosificación individual, o pueden estar presentes en formas de dosificación separadas y
15 pueden administrarse de forma conjunta (es decir, al mismo tiempo) o secuencialmente.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en cualquier forma adecuada para el procedimiento de administración deseado.
Los compuestos y composiciones, incluyendo cualquier combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, de acuerdo con la invención pueden administrarse por vía oral, transdérmica, inhalatoria, parenteral o
20 sublingual. De los posibles procedimientos de administración, se prefiere la administración oral o intravenosa.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Las preparaciones adecuadas para la administración de los compuestos de fórmula I, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, serán evidentes para los expertos habituales en la técnica e incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, pastillas para chupar, trociscos, soluciones,
25 jarabes, elixires, bolsitas, inyectables, inhalantes y polvos, etc. Se prefieren formulaciones orales, particularmente formas sólidas tales como, p. ej., comprimidos o cápsulas. El contenido del (de los) compuesto (s) farmacéuticamente activo (s) está ventajosamente en el intervalo del 0,1 al 90 % en peso, por ejemplo del 1 al 70 % en peso de la composición como un todo.
Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de acuerdo con la
30 fórmula I con excipientes conocidos, por ejemplo, diluyentes, vehículos, disgregantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y/o lubricantes inertes. Los comprimidos también pueden consistir en varias capas. Los excipientes, vehículos y/o diluyentes particulares que son adecuados para las preparaciones deseadas serán familiares para el experto en la técnica sobre la base de su conocimiento especializado. Los preferentes son aquellos que son adecuados para la formulación particular y el procedimiento de administración que se desea. Las preparaciones o
35 formulaciones de acuerdo con la invención pueden prepararse usando procedimientos conocidos en sí que son familiares para un experto en la técnica, tales como, por ejemplo, mezclando o combinando al menos un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y uno o más excipientes, vehículos y/o diluyentes.
TERAPIA DE COMBINACIÓN
40 Los compuestos de la invención se pueden combinar además con uno o más, preferentemente un agente terapéutico adicional. De acuerdo con una realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de entre el grupo de agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones descritas anteriormente en este documento, en particular asociadas con enfermedades o afecciones metabólicas tales como la diabetes mellitus, la obesidad, las complicaciones diabéticas, la hipertensión y la hiperlipidemia. Los agentes terapéuticos
45 adicionales que son adecuados para dichas combinaciones incluyen en particular aquellos que, por ejemplo, potencian el efecto terapéutico de una o más sustancias activas con respecto a una de las indicaciones mencionadas y/o que permiten reducir la dosificación de una o más sustancias activas.
Otras sustancias activas que son adecuadas para dichas combinaciones incluyen, por ejemplo, antidiabéticos similares a la insulina, insulina de actuación a corto y largo plazo, sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de DPP-IV, 50 inhibidores de SGLT2, inhibidores de 11 β-HSD, activadores de la glucocinasa, activadores de AMPK, agonistas del receptor Glp-1, agonistas del receptor GIP, inhibidores de DGAT, agonistas de PPAR-gamma, agonistas de PPAR delta, y otros antidiabéticos procedentes de tiazolidinedionas, agentes reductores de lípidos tales como estatinas, fibratos, resinas de intercambio iónico, derivados del ácido nicotínico, o inhibidores de la HMG-CoA reductasa, terapéutica cardiovascular tales como nitratos, antihipertensivos tales como β-bloqueadores, inhibidores de ACE, 55 bloqueadores de los canales de Ca, antagonistas del receptor de la angiotensina II, diuréticos, inhibidores de la agregación de plaquetas, o agentes antineoplásicos tales como alcaloides, agentes alquilantes, antibióticos, o antimetabolitos, o agentes antiobesidad. Otras composiciones preferentes son las composiciones en las que el agente terapéutico adicional se selecciona de entre un antagonista de histamina, un antagonista de bradikinina, un
imagen103
antagonista de serotonina, un leucotrieno, un antiasmático, un AINE, un antipirético, un corticosteroide, un antibiótico, un analgésico, un agente uricosúrico, agente quimioterapéutico, un agente antigota, un broncodilatador, un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, un esteroide, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, un agente inmunosupresor, un antagonista de leucotrienos, un agente citostático, un agente antineoplásico, un inhibidor de mTor, un inhibidor de la
5 tirosina quinasa, anticuerpos o fragmentos de los mismos contra citoquinas y partes solubles (fragmentos) de receptores de citoquinas.
Más particularmente preferente son los compuestos tales como insulina NPH humana, insulina humana lenta o ultralenta, insulina Lispro, insulina Aspart, insulina Glulisina, insulina detemir o insulina Glargina, metformina, fenformina, acarbosa, miglitol, voglibosa, pioglitazona, rosiglizatona, rivoglitazona, aleglitazar, alogliptina, 10 saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, exenatida, liraglutida, albiglutida, pramlintida, carbutamida, clorpropamida, glibenclamida (gliburida), gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, tolazamida, tolbutamida, atenolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol, celiprolol, talinolol, oxprenolol, pindolol, propanolol, bupropanolol, penbutolol, mepindolol, sotalol, certeolol, nadolol, carvedilol, nifedipina, nitrendipina, amlodipina, nicardipina, nisoldipina, diltiazem, enalapril, verapamilo, gallopamil, quinapril, captopril, lisinopril, benazepril, ramipril, peridopril, fosinopril, trandolapril, irbesatan, 15 losartán, valsartán, telmisartán, eprosartán, olmesartán, hidroclorotiazida, piretanida, clorotalidona, mefrusida, furosemida, bendroflumetiazida, triamtereno, deshidralazina, ácido acetilsalicílico, tirofiban-HCl, dipiramidol, triclopidina, iloprost -trometanol, eptifibatida, clopidogrel, piratecam, abciximab, trapidil, simvastatina, bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, etofilina, clofibrato, etofibrato, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, colestiramida, colestipol-HCl, xantinol nicotinat, inositol nicotinat, acipimox, nebivolol, gliceroInitrato, mononitrato de isosorbida, dinitrato de 20 isosorbida, tetranitrato de pentaeritritilo, indapamida, cilazepril, urapidil, eprosartán, nilvadipina, metoprolol, doxazosina, molsidormina, moxaverina, acebutolol, prazosina, trapidil, clonidina, alcaloides de la vinca y análogos tales como vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, derivados de podofilotoxina, etopósido, tenipósido, agentes alquilantes, nitroso ureas, análogos de la pérdida de N, cicloplonfamida, estamustina, melfalán, ifosfamida, mitoxantrón, idarrubicina, doxorrubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, daptomicina, docetaxel, paclitaxel, 25 carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, BBR3464, satraplatino, busulfán, treosulfán, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, bendamustina, uramustina, tioTEPA, camptotecina, topotecano, irinotecano, rubitecán, etopósido, tenipósido, cetuximab, panitumumab, trastuzumab, rituximab, tositumomab, alemtuzumab, bevacizumab, gemtuzumab, ácido aminolevulínico, aminolevulinato de metilo, porfímero de sodio, verteporfina, axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, 30 lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, etinoides (alitretinoína, tretinoína), altretamina, amsacrina, anagrelida, trióxido de arsénico, asparaginasa (pegaspargasa), bexaroteno, bortezomib, denileucina diftitox, estramustina, ixabepilona, masoprocol, mitotano, testolactona, tipifarnib, abetimus, deforolimus, everolimus, gusperimus, pimecrolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus, antimetabolitos tales como citarabina, fluorouracilo, fluorarabina, gemcitabina, tioguanina, capecitabina, combinaciones tales como adriamicina/daunorrubicina,
35 arabinósido de citosina/citarabina, 4-HC u otras fosfamidas.
Otros compuestos particularmente preferentes son compuestos tales como clemastina, difenhidramina, dimenhidrinato, prometazina, cetirizina, astemizol, levocabastina, loratidina, terfenadina, ácido acetilsalicílico, salicilato de sodio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, mesalazina, sulfasalazina, osalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, etodolaco, tolmetina, ketorolaco, betametasona, budesonida, ácido cromoglícico, 40 dimeticona, simeticona, domperidona, metoclopramida, acemetacina, oxaceprol, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flubriprofeno, fenoprofeno, oxaprozina, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, fenilbutazona, oxifenbutazona, azapropazona, nimesulida, metamizol, leflunamida, eforicoxib, lonazolac, misoprostol, paracetamol, aceclofenaco, valdecoxib, parecoxib, celecoxib, propifenazona, codeína, oxapozina, dapson, prednisona, prednisolona, triamcinolona, dexibuprofeno, dexametasona, flunisolida, albuterol, salmeterol, terbutalina, teofilina, 45 cafeína, naproxeno, sulfato de glucosamina, etanercept, cetoprofeno, adalimumab, ácido hialurónico, indometacina, dimaleato de proglumetacina, hidroxicloroquina, cloroquina, infliximab, etofenamato, auranofina, oro, cloruro de radio [224Ra], ácido tiaprofénico, dexketoprofen(trometamol), cloprednol, aurotiomalato de sodio, aurotioglucosa, colchicina, alopurinol, probenecida, sulfinpirazona, benzbromarona, carbamazepina, lornoxicam, fluorcortolón, diclofenaco, efalizumab, idarrubicina, doxorrubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, daptomicina, citarabina,
50 fluorouracilo, fluorarabina, gemcitabina, tioguanina, capecitabina, adriamidina/daunorrubicina, arabinósido de citosina/citarabina, 4-HC u otras fosfamidas, penicilamina, una preparación de ácido hialurónico, arteparón, glucosamina, MTX, fragmentos solubles del TNF-receptor (tal como etanercept (Enbrel)) y anticuerpos contra TNF (tales como infliximab (Remicade), natalizumab (Tysabri) y adalimumab (Humira)).
55 Ejemplos
Observaciones preliminares:
Los compuestos descritos más adelante en el presente documento se han caracterizado a través de sus masas características después de ionización en un espectrómetro de masas y sus tiempos de retención en una HPLC analítica.
60
imagen104
ACN Acetonitrilo
AcOH ácido acético
ac. Acuoso
BOC terc-butoxi-carbonilo
ºC grados celsius
DCM Diclorometano
DEA Dietilamina
DIPEA N,N-Diisopropiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
IEN-EM ionización por electronebulización -espectrometría de masas
EtOAc acetato de etilo
EtOH Etanol
h Hora
HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento Litro MeOH Metanol min Minuto ml Mililitro EM espectro de masas µW La reacción se realizó en un microondas
n.d. no determinado NH4OH solución de NH3 en agua Pd2dba3 Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) MPa (psi) Megapascales (libras por pulgada cuadrada) TA temperatura ambiente (aproximadamente 20 ºC) Tr tiempo de retención TBTU Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio TEA Trietilamina TF / TFA ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
imagen105
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
97,0 3,0 2,2
0,2
97,0 3,0 2,2
1,2
0,0 100,0 2,2
1,25
0,0 100,0 3,0
1,4
0,0 100,0 3,0
HPLC-B: Agilent 1200 con detector de DA y EM, Sunfire C18_3,0 x 30 mm, 2,5 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
97,0 3,0 2,2
0,2
97,0 3,0 2,2
1,2
0,0 100,0 2,2
1,25
0,0 100,0 3,0
1,4
0,0 100,0 3,0
HPLC-C: Waters Acquity con detector de DA y EM y automuestreador CTC, BEH C18_2,1 x 30 mm, 1,7 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -NH4OH al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [mUmin]
0,0
98,0 2,0 1,5
1,2
0,0 100,0 1,5
1,4
0,0 100,0 1,5
1,45
98,0 2,0 1,5
HPLC-D: Waters 1525 con detector de DA y EM, Sunfire C18_4,6 x 30 mm, 2,5 µm (Waters), 60 ºC HPLC-F: Waters 1525 con detector de DA y EM, XBridge C18_4,6 x 30 mm, 2,5 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
97,0 3,0 4,0
0,15
97,0 3,0 3,0
2,15
0,0 100,0 3,0
2,2
0,0 100,0 4,5
2,4
0,0 100,0 4,5
imagen106
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
97,0 3,0 2,2
0,2
97,0 3,0 2,2
1,2
0,0 100,0 2,2
1,25
0,0 100,0 3,0
1,4
0,0 100,0 3,0
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
60,0 40,0 4,0
0,15
60,0 40,0 3,0
2,15
0,0 100,0 3,0
2,2
0,0 100,0 4,5
2,4
0,0 100,0 4,5
HPLC-G: Waters Acquity con detector de DA y EM, XBridge BEH C18_2,1 x 30 mm, 1,7 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
99,0 1,0 1,6
0,02
99,0 1,0 1,6
1,0
0,0 100,0 1,6
1,1
0,0 100,0 1,6
HPLC-H: Agilent 1200 con detector de DA y EM, XBridge C18_3 x 30 mm, 2,5 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Metanol] Flujo [ml/min]
0,0
95,0 5,0 2,2
0,3
95,0 5,0 2,2
1,5
0,0 100,0 2,2
1,55
0,0 100,0 2,9
1,65
0,0 100,0 2,9
HPLC-I: Agilent 1100 con DAD, automuestreador Waters y detector de EM, SunFire C18_4,6 x 30 mm, 3,5 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
98,0 2,0 2,5
1,5
0,0 100,0 2,5
1,8
0,0 100,0 2,5
imagen107
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Metanol] Flujo [ml/min]
0,0
95,0 5,0 1,8
0,25
95,0 5,0 1,8
1,7
0,0 100,0 1,8
1,75
0,0 100,0 2,5
1,9
0,0 100,0 2,5
HPLC-K: Waters Acquity con 3100 MS, XBridge BEH C18_3,0 x 30 mm, 1,7 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -NH4OH al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
95,0 5,0 1,5
0,7
0,1 99,9 1,5
0,8
0,1 99,9 1,5
0,81
95,0 5,0 1,5
1,1
95,0 5,0 1,5
HPLC-L: Waters Acquity con detector de DA y EM, BEH C18_2,1 x 30 mm, 1,7 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -NH4OH al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
95,0 5,0 1,5
0,8
0,1 99,9 1,5
0,9
0,1 99,9 1,5
HPLC-M: Agilent 1200 con detector de DA y EM, XBridge C18_3,0 x 30 mm, 2,5 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -NH4OH al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
97,0 3,0 2,2
0,2
97,0 3,0 2,2
1,2
0,0 100,0 2,2
1,25
0,0 100,0 3,0
1,4
0,0 100,0 3,0
HPLC-N: Waters Acquity con detector de DA y EM y automuestreador CTC, XBridge C18_3,0 x 30 mm, 2,5 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -NH4OH al 0,1%] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
98,0 2,0 2,0
1,2
0,0 100,0 2,0
1,4
0,0 100,0 2,0
imagen108
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
60,0 40,0 4,0
0,15
60,0 40,0 3,0
2,15
0,0 100,0 3,0
2,2
0,0 100,0 4,5
2,4
0,0 100,0 4,5
HPLC-P: Agilent 1100 con DAD, automuestreador CTC y detector de EM Waters, XBridge C18_4,6 x 30 mm, 3,5 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo de gradiente/disolvente [min]
% de Sol [H2O -NH4OH al 0,1%] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
98,0 2,0 2,5
1,5
0,0 100,0 2,5
1,8
0,0 100,0 2,5
HPLC-Q: Waters Acquity con 3100 MS, Sunfire C18_2,1 x 50 mm, 2,5 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo -TFA al 0,08 %] Flujo [ml/min]
0,0
95,0 5,0 1,5
0,75
0,0 100,0 1,5
0,85
0,0 100,0 1,5
HPLC-R: Waters 1525 con detector de DA y EM, XBridge C18_4,6 x 30 mm, 2,5 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Metanol] Flujo [ml/min]
0,0
95,0 5,0 4,0
0,05
95,0 5,0 3,0
2,05
0,0 100,0 3,0
2,1
0,0 100,0 4,5
2,4
0,0 100,0 4,5
HPLC-S: Waters 1525 con detector de DA y EM, XBridge C18_4,6 x 30 mm, 2,5 µm (Waters), 60 ºC HPLC-U: Agilent 1100 con detector de DA y EM, XBridge C18_4,6 x 30 mm, 3,5 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo de gradiente/disolvente [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
97,0 3,0 4,0
0,15
97,0 3,0 3,0
2,15
0,0 100,0 3,0
2,2
0,0 100,0 4,5
2,4
0,0 100,0 4,5
imagen109
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -NH4OH al 0,1 % M] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
98,0 2,0 2,0
1,2
0,0 100,0 2,0
1,4
0,0 100,0 2,0
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -NH4OH al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
95,0 5,0 4,0
0,15
95,0 5,0 4,0
1,5
0,0 100,0 4,0
1,85
0,0 100,0 4,0
HPLC-V: Sunfire C18_3,0 x 30 mm, 2,5 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
98,0 2,0 2,0
1,2
0,0 100,0 2,0
1,4
0,0 100,0 2,0
HPLC-W: Sunfire C18_3,0 x 30 mm, 2,5 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
99,0 1,0 2,0
0,9
0,0 100,0 2,0
1,1
0,0 100,0 2,0
HPLC-X: Waters Acquity con detector de DA y EM y automuestreador CTC, Sunfire C18_2,1 x 30 mm, 2,5 µm (Waters), 60 ºC
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo] Flujo [ml/min]
0,0
99,0 1,0 1,5
0,02
99,0 1,0 1,5
1,0
0,0 100,0 1,5
1,1
0,0 100,0 1,5
imagen110
Tiempo [min]
% de Sol [H2O -TFA al 0,1 %] % de Sol [Acetonitrilo -TFA al 0,08 %] Flujo [ml/min]
0,0
95,0 5,0 1,5
1,3
0,0 100,0 1,5
1,5
0,0 100,0
1,5
1,6
95,0 5,0 1,5
Preparación de Intermedios:
Intermedio 1.1: 2-amino-4-bromo-6-fluoro-benzonitrilo
imagen111
Se disolvieron 5,0 g (22,9 mmol) de 4-bromo-2,6-difluorobenzonitrilo en 200 ml de una solución de NH3 en etanol y se calentaron en un recipiente a presión a 90 ºC durante 20 h. Después de enfriar a TA, el disolvente se evaporó y el material residual se recogió en agua/DCM. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. Rendimiento: 4,9 g (99 %), IEN-EM: m/z = 213/215 (M-H)-, Tr (HPLC): 1,72 min (HPLC-R)
Intermedio 11.1: N’-(5-bromo-2-ciano-3-fluoro-fenil)-N,N-dimetil-formamidina
imagen112
Una mezcla de 17,0 g (79,1 mmol) de 2-amino-4-bromo-6-fluoro-benzonitrilo y 140 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal se calentó a 120 ºC durante 2 h. Después de enfriar a TA, el disolvente se evaporó y el material residual se recogió en éter dietílico, se filtró y se secó. Rendimiento: 20,5 g (96 %), IEN-EM: m/z = 270/272 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,83 min (HPLC-H)
15 Los siguientes intermedios se prepararon de una manera similar al intermedio 11.1 a partir de las anilinas correspondientes que están disponibles en el mercado o pueden obtenerse de acuerdo con (a) el documento US3987192 A1 y (b) J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 742.
Int. N.º
Estructura Material de partida IEN-EM m/z M+H+ Tr (HPLC)
II.2
2-amino-4-bromo-6-metilbenzonitrilo(a) 266/268 0,57 min (HPLC-A)
II.3
2-amino-6-cloro-benzonitrilo(b) 208 0,47 min (HPLC-A)
imagen113
Int. N.º
Estructura Material de partida IEN-EM m/z M+H+ T (HPLC)
II.4
2-amino-6-bromo-benzonitrilo(b) 252/254 0,53 min (HPLC-A)
Intermedio 11.5: N’-[3-cloro-2-ciano-5-[[dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno]amino]fenil]-N,N-dimetil-formamidina
imagen114
Una mezcla de 0,2 g (0,96 mmol) del intermedio 11.3, 0,2 g (0,67 mmol) de bis(pinacolato)diborano, 26 mg (0,01
5 mmol) de 4,4’-di-terc-butil-[2,2’]bipiridinilo y 40 mg (0,06 mmol) de dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)iridio (I) se calentó en heptano a reflujo durante 2 días. Después de enfriar a TA, el disolvente se evaporó y el material residual se recogió en agua/EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó, produciendo el derivado de ácido borónico correspondiente que se disolvió en MeOH. Se añadieron 0,1 g (0,75 mmol) de dimetilsulfoximina y 14 mg (0,08 mmol) de acetato de cobre (II) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. Después de la adición
10 de MeOH y una solución concentrada de NH3, el disolvente se evaporó y el material residual se evaporó por FC. Rendimiento: 0,1 g (58%), IEN-EM: m/z = 299 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,68 min (HPLC-M)
Intermedio II.6: N’-[3-cloro-2-ciano-5-bromofenil]-N,N-dimetil-formamidina
imagen115
Una mezcla de 2,0 g (9,63 mmol) del intermedio II.3, 1,7 g (6,72 mmol) de bis(pinacolato)diborano, 21 mg (0,08
15 mmol) de 4,4’-di-terc-butil-[2,2’]bipiridinilo y 16 mg (0,02 mmol) de dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)iridio (I) y THF se calentó en un recipiente a presión a 80 ºC durante 21 h. Se añadieron más 0,2 g (0,79 mmol) de bis(pinacolato)diborano, 4’-di-terc-butil-[2,2’]bipiridinilo y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)iridio (I) y el calentamiento se continuó durante una noche. Después de enfriar a TA, el disolvente se evaporó y el material residual se trató con ciclohexano, se filtró y se lavó con ciclohexano, dando lugar a 2,3 g del derivado de ácido
20 borónico en bruto.
A 2,3 g (4,8 mmol) del derivado de ácido borónico en bruto, se añadieron 3,0 g (13,4 mmol) de CuBr2 metanol y agua, y la mezcla se calentó en un recipiente a presión a 80 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadió DCM. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó, y el material residual se purificó por FC, dando lugar a 0,9 g de 2-amino-4-bromo-6-cloro-benzonitrilo, que se convirtió en el derivado de
25 formamidina de una manera similar al intermedio II.1. IEN-EM: m/z = 286 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,85 min (HPLC-A)
Intermedio II.7: N’-[3-bromo-2-ciano-5-[[dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno]amino]fenil]-N,N-dimetil-formamidina
imagen116
Se preparó de una manera similar al intermedio II.5 a partir del intermedio II.4. 30 IEN-EM: m/z = 343/345 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,66 min (HPLC-E)
imagen117
imagen118
Una mezcla de 3,0 g (11,1 mmol) del intermedio 11.1, 17,4 g de MeOH (555,4 mmol), 4,3 g (13,3 mmol) de Cs2CO3 y 50 ml de dioxano se calentó en un recipiente a presión durante 5 h a reflujo. Después de enfriar a TA, el disolvente 5 se evaporó y el material residual se purificó por FC (DCM). Rendimiento: 2,4 g (75%), IEN-EM: m/z = 282/284 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,97 min (HPLC-D)
Intermedio II.9: N’-[2-ciano-5-[[dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno]amino]-3-metil-fenil]-N,N-dimetil-formamidina
imagen119
A una solución de 0,5 g (1,9 mmol) del intermedio II.2 en 20 ml de dioxano, se añadieron 0,2 g (2,3 mmol) de
10 dimetilsulfoximina, 0,1 g (0,4 mmol) de 2-(di-t-butilfosfino) bifenilo, 0,1 g (0,14 mmol) de Pd2dba3 y 0,3 g (2,7 mmol) de terc-butóxido sódico y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó con ácido cítrico y se extrajo con EtOAc, después se basificó y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se evaporaron. Rendimiento: 0,4 g (83 %), IEN-EM: m/z = 279 (M+H)+, T (HPLC): 0,59 min (HPLC-F)
15 Intermedio 11.10: N’-[2-ciano-3-ciclopropil-5-[[dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno]amino]fenil]-N,N-dimetil-formamidina
imagen120
A una solución de 100 mg (0,29 mmol) del intermedio II.7 en 20 ml de dioxano, se añadieron 25 mg (0,29 mmol) de ácido ciclopropilborónico, 0,1 g (0,4 mmol) de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio (II), 121 mg (2,7 mmol) de carbonato potásico y la mezcla se calentó a 80 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se
20 diluyó con MeOH y se evaporó. El material residual se purificó por HPLC. Rendimiento: 70 mg (79 %), IEN-EM: m/z = 305 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,68 min (HPLC-A)
Intermedio 11.11: N’-[2-ciano-5-[[dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno]amino]-3-(trifluorometil)fenil]-N,N-dimetil-formamidina
imagen121
Se preparó de una manera similar al intermedio II.5 a través de II.3 a partir de 2-amino-6-(trifluorometil)benzonitrilo. 25 IEN-EM: m/z = 242 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,71 min (HPLC-E)
imagen122
imagen123
Se preparó de una manera similar al intermedio II.5 a través de II.3 a partir de 2-amino-6-(trifluorometil)benzonitrilo. IEN-EM: m/z = 359 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,77 min (HPLC-E)
Intermedio 11.13: N’-[2-ciano-3-trifluorometil-5-[(4-oxo-1,4-oxatian-4-ilideno)amino]fenil]-N,N-dimetil-formamidina
imagen124
Se preparó de una manera similar al intermedio II.5 a través de II.3 a partir de 2-amino-6-(trifluorometil)benzonitrilo. IEN-EM: m/z = 375 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,75 min (HPLC-E)
Intermedio 11.14: 1-[4-ciano-3-[dimetilaminometilenoamino]-5-trifluorometil-fenil]imino-1-oxo-1,4-tiazinano-410 carboxilato de terc-butilo
imagen125
Se preparó de una manera similar al intermedio II.5 a través de II.3 a partir de 2-amino-6-(trifluorometil)benzonitrilo. IEN-EM: m/z = 474 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,91 min (HPLC-E)
Intermedio 11.15: N’-[3-fluoro-2-ciano-5-[[dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno]amino]fenil]-N,N-dimetil-formamidina
imagen126
Se preparó de una manera similar al intermedio II.9 a partir del intermedio 11.1. IEN-EM: m/z = 283 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,58 min (HPLC-B)
Intermedio 11.16: N’-[3-cloro-2-ciano-5-[(etil-metil-oxoλ6-sulfanilideno)amino]fenil]-N,N-dimetil-formamidina
imagen127
20 Se preparó de una manera similar al intermedio II.5 a partir del intermedio II.3. IEN-EM: m/z = 313 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,35 min (HPLC-G)
imagen128
imagen129
Se preparó de una manera similar al intermedio II.9 a partir del intermedio II.2. IEN-EM: m/z = 305 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,63 min (HPLC-B)
Intermedio 11.18: N’-(3-cloro-2-ciano-5-yodo-fenil)-N,N-dimetil-formamidina
imagen130
Una mezcla de 4,0 g (19,3 mmol) del intermedio II.3, 5,4 g (21,2 mmol) de bis(pinacolato)diborano, 60 mg (0,22 mmol) de 4,4’-di-terc-butil-[2,2’]bipiridinilo y 50 mg (0,08 mmol) de dímero de metoxi(1,5-ciclooctadieno)iridio (I) y heptano se calentó en un recipiente a presión a 110 ºC durante una noche. Después de enfriar a TA, el precipitado
10 se retiró por filtración y se secó, dando lugar a 5,5 g del derivado de ácido borónico en bruto.
A 1,6 g (4,8 mmol) del derivado de ácido borónico en bruto, 0,1 g (0,6 mmol) de CuI, 1,2 g (7,2 mmol) de KI, se añadieron metanol y agua, y la mezcla se calentó en un recipiente a presión a 90 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadió EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó, y el material residual se purificó por FC. IEN-EM: m/z = 334 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,80 min (HPLC-A)
15 Intermedio 111.1: : 4-Fluoro-2-(2-fluoro-1-metil-etoxi)-fenilamina
imagen131
Se enfrió 0,29 g (3,77 mmol) de 1-fluoro-propan-2-ol en 20 ml de THF a 0 ºC. Se añadió gota a gota 4,90 ml (1 M en THF; 4,90 mmol) de LiHMDS. Después de 60 minutos de agitación a 0 ºC, se añadieron 0,60 g (3,77 mmol) de 2,4difluoro-1-nitro-benceno. La mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica
20 se lavó con salmuera, se separó, se secó y se evaporó, dando lugar al 4-fluoro-2-(2-fluoro-1-metil-etoxi)-1-nitrobenceno en bruto. Se añadieron 80,0 mg de paladio sobre carbón (10 %) y MeOH, se hidrogenaron en un aparato Parr (TA; 0,34 MPa (50 psi); 5 h). El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,60 g (87%), IEN-EM: m/z = 188 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,60 min (HPLC-E)
Intermedio III.2: 2-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-fluoro-anilina
imagen132
Se preparó de una manera similar al intermedio 111.1 a partir de 2,4-difluoro-1-nitro-benceno y 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetanol. IEN-EM: m/z = 254 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,93 min (HPLC-E)
imagen133
imagen134
Se preparó de una manera similar al intermedio 111.1 a partir de 2-cloropiridin-3-amina y 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetanol. IEN-EM: m/z = 237 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,98 min (HPLC-E)
Intermedio III.4: 4-Fluoro-2-[1-(3-metil-isoxazol-5-il)etoxi]-fenilamina
imagen135
A una solución de 4,15 g (32,64 mmol) de 1-(3-metilisoxazol-5-il)etanol en THF, se añadieron gota a gota 32,64 ml (1 M en THF; 32,64 mmol) de LiHMDS. Después de 30 minutos agitación, se añadieron 5,19 g (32,64 mmol) de 2,4
10 difluoro-1-nitro-benceno. La mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por FC, dando lugar a 5-[1-(5fluoro-2-nitro-fenoxi)etil]-3-metil-isoxazol.
Se agitaron 6,61 g (24,84 mmol) de 5-[1-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)etil]-3-metil-isoxazol y 24,66 g (109,30 mmol) de dihidrato de cloruro de estaño (II) en EtOAc durante 1 h a reflujo. La mezcla se diluyó con 180 ml de EtOAc y 180 ml
15 de NaOH ac. (4 M). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se separaron, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por FC. Rendimiento: 4,90 g (84%), IEN-EM: m/z = 237 (M+H)+
Intermedio III.5: 4-fluoro-2-[(1R)-1-(3-metilisoxazol-5-il)etoxi]anilina
imagen136
A una mezcla de 1,0 g (16,9 mmol) de acetaldehído oxima, 1,19 g (16,9 mmol) de (R)-(+)-3-butil-2-ol, 0,18 g (1,72 mmol) de trietilamina y DCM se añadieron gota a gota 21,4 ml (28,78 mmol) de hipoclorito sódico al 10 % en agua. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se evaporó y se purificó por FC (DCM/MeOH 9:1), dando lugar a (1R)-1-(3-metilisoxazol-5-il)etanol.
25 Rendimiento: 0,7 g (33%), IEN-EM: m/z = 128 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,28 min (HPLC-G). III.5 se preparó de una manera similar como el racemato intermedio III.4 a partir de 2,4-difluoro-1-nitro-benceno y (1R)-1-(3-metilisoxazol-5il)etanol. IEN-EM: m/z = 237 (M+H)+ A una solución de 0,3 g (2,44 mmol) de 1(1R)-1-(3-metilisoxazol-5-il)etanol en THF se añadieron 2,45 ml (1 M en THF; 2,45 mmol) de LiHMDS. Después de 30 minutos de agitación, se añadieron 0,3 g (2,04 mmol) de 2-fluoro-3
imagen137
imagen138
5 nitro-piridina. La mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con HCl 1 N y agua, y se neutralizó con NH3. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para formar 3metil-5-[(1R)-1-[(3-nitro-2-piridil)oxi]etil]isoxazol.
Una mezcla de 0,5 g (2,09 mmol) de 3-metil-5-[(1 )-1-[(3-nitro-2-piridil)oxi]etil]isoxazol y acetona se enfriaron a 5 ºC y se añadieron 87 ml (17,4 mmol) de cloruro de titanio (III) al 20 % en agua y 24 ml (96 mmol) de una solución 4 M
10 de NH4Cl en agua. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante una noche, se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por FC (DCM/MeOH 95:5). Rendimiento: 0,3 g (72%), IEN-EM: m/z = 220 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,41 min (HPLC-G)
Intermedio III.7: (2R)-2-[(3-amino-2-piridil)oxi]-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida
imagen139
15
A una solución de 5,3 g (50,5 mmol) de éster metílico del ácido (R)-2-hidroxi-propiónico en THF se añadieron 50,5 ml (1 M en THF; 50,5 mmol) de LiHMDS. Después de 10 minutos de agitación, se añadieron 4,0 g (25,2 mmol) de 2cloro-3-nitro-piridina. La mezcla se agitó a 60 ºC durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con agua, se secó y se evaporó para dar lugar a (2R)-2-[(3-nitro-2-piridil)oxi]propanoato de metilo
20 Una mezcla de 3,0 g (13,3 mmol) de (2R)-2-[(3-nitro-2-piridil)oxi]propanoato de metilo y 5,0 ml de una solución ac. 4 mol/l de NaOH en metanol se agitaron a TA durante 30 min. Se añadieron 5,0 ml de HCl ac. 4 mol/l y la mezcla de reacción se concentró. El precipitado se retiró por filtración, se disolvió en DCM, se secó y se evaporó, produciendo ácido (2R)-2-[(3-nitro-2-piridil)oxi]propanoico.
Una mezcla de 500 mg (2,4 mmol) de ácido (2R)-2-[(3-nitro-2-piridil)oxi]propanoico, 320 mg (2,4 mmol) de clorhidrato
25 de 2,2,2-trifluoroetilamina, 896 mg (2,4 mmol) de HATU y 1210 µl (7,0 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en DMF se agitó a TA durante una noche. El disolvente se evaporó. El material residual se disolvió en DCM, se secó, se evaporó y se purificó por FC, produciendo (2R)-2-[(3-nitro-2-piridil)oxi]-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida.
A 500 mg (1,7 mmol) de (2R)-2-[(3-nitro-2-piridil)oxi]-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida, se añadieron 100 mg de níquel Raney y MeOH, y la mezcla se hidrogenó en un aparato Parr (TA; 3 bar; durante una noche). El catalizador se
30 retiró por filtración y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 440 mg (98 %), IEN-EM: m/z = 264 (M+H)+
Intermedio III.8: 4-fluoro-2-[2,2,2-trifluoro-1-(3-metilisoxazol-5-il)etoxi]anilina
imagen140
Una mezcla de 0,1 g (0,9 mmol) de 3-metil-isoxazol-5-carbaldehído y 14 mg (0,09 mmol) de CsF y THF se enfrió a
35 5 ºC. Se añadieron gota a gota 540 µl (1,1 mmol) de trimetil(trifluormetil)-silano 2 M en THF y después de 30 min se dejó que la mezcla alcanzara RT. Después de enfriar con hielo y de la adición de 5 ml de HCl ac. 1 N, la mezcla se agitó a TA durante una noche, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron, dando lugar a 2,2,2-trifluoro-1-(3-metilisoxazol-5-il)etanol.
imagen141
Intermedio III.9: 3-(2-amino-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-butan-2-ol
imagen142
5
Se preparó de una manera similar al intermedio 111.1 a partir de 2,4-difluoro-1-nitro-benceno y 2-metilbutano-2,3diol. IEN-EM: m/z = 254 (M+H)+
Intermedio 111.10: 3-(2-amino-5-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-butanonitrilo
10
imagen143
Se preparó de una manera similar al intermedio 111.1 a partir de 2,4-difluoro-1-nitro-benceno y 3-hidroxi-2,2-dimetilbutanonitrilo. IEN-EM: m/z = 223 (M+H)+
Intermedio III.11: 4-fluoro-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]anilina
15
imagen144
Se preparó de una manera similar al intermedio 111.1 a partir de 2,4-difluoro-1-nitro-benceno y (2 )-1,1,1trifluoropropan-2-ol. IEN-EM: m/z = 224 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,77 min (HPLC-B)
Intermedio III.12: 4-amino-3-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)benzonitrilo
20
imagen145
Se preparó de una manera similar al intermedio III.4 a partir de 3-fluoro-4-nitro-benzonitrilo y 1,1,1-trifluoro-propan-2ol. IEN-EM: m/z = 231 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,95 min (HPLC-E)
imagen146
imagen147
Se preparó de una manera similar al intermedio III.4 a partir de 3-fluoro-4-nitro-benzamida y 1-(3-metilisoxazol-5il)etanol. IEN-EM: m/z = 262 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,35 min (HPLC-G)
Intermedio III.14: (2R)-2-(2-amino-5-fluoro-fenoxi)-3-fluoro-propan-1-ol
imagen148
Se preparó de una manera similar al intermedio 111.1 a partir de 2,4-difluoro-1-nitro-benceno y (2R)-1-benciloxi-3fluoro-propan-2-ol.
10 IEN-EM: m/z = 204 (M+H)+
Intermedio 111.15: (2R)-2-(2-amino-5-fluoro-fenoxi)-3,3,3-trifluoro-propan-1-ol
imagen149
Se preparó de una manera similar al intermedio 111.1 a partir de 2,4-difluoro-1-nitro-benceno y (2R)-3-benciloxi1,1,1-trifluoro-propan-2-ol.
15 IEN-EM: m/z = 240 (M+H)+
Intermedio 111.16: (2R)-2-(2-amino-5-fluoro-fenoxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida
imagen150
Se preparó de una manera similar al intermedio III.7 a partir de 2,4-difluoro-1-nitro-benceno. IEN-EM: m/z = 281 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,67 min (HPLC-A)
20 Intermedio 111.17: (2R)-2-[(3-amino-2-piridil)oxi]-N-(2,2-difluoroetil)propanamida
imagen151
Se preparó de una manera similar al intermedio III.7 a partir de 2-cloro-3-nitro-piridina y 2,2-difluoroetanamina. IEN-EM: m/z = 246 (M+H)+
imagen152
imagen153
Se preparó de una manera similar al intermedio III.7 a partir de 2,4-difluoro-1-nitro-benceno y 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-amina. IEN-EM: m/z = 349 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,97 min (HPLC-B)
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con las referencias dadas, si no se da referencia, el intermedio está disponible en el mercado:
Nombre
Estructura Referencia
III.50
WO2011/104338
III.51
imagen154
III.52
WO2011/212103
III.53
imagen155 WO2010/23181
III.54
US5750471
III.55
imagen156
Nombre
Estructura Referencia
III.56
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con las referencias dadas:
Nombre
Estructura Referencia
IV.1
WO 2008/141843
IV.2
WO 2008/141843
IV.3
WO2008/141843
IV.4
Adaptación del documento WO2011/29537
IV.5
WO 2008/141843
IV.6
Adaptación del documento WO 2008/141843
V.7
Adaptación de Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 -1307
V.8
Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 -1307
V.9
Adaptación de Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 -1307
imagen157
Nombre
Estructura Referencia
V.10
Adaptación de Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 -1307
V.11
Adaptación de Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 -1307
V.12
Adaptación de Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 -1307
V.13
Adaptación de Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 -1307
V.14
imagen158 Adaptación de Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 -1307. Isómero 1: Tr: 0,64 min (HPLC-B)
V.15
Adaptación de Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 -1307. Isómero 2: Tr: 0,58 min (HPLC-Y)
V.16
Adaptación de Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 -1307. EI-EM: m/z = 134 (M+H)+, pf: 48-50 ºC
V.17
Adaptación de Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 -1307. EI-EM: m/z = 148 (M+H)+, pf: 135-139 ºC
V.18
Adaptación de Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 -1307. EI-EM: m/z = 281 (M+H)+, Tr: 0,74 min (HPLC-A)
V.19
Producto secundario en la última etapa de la síntesis de V.18. EI-EM: m/z = 205 (M+H)+
imagen159
imagen160
Se disolvieron 6,7 g (25 mmol) de II.2 y 5,7 g (26 mmol) de IV.60 en ácido acético y se calentaron a 100 ºC durante 1
h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado se retiró por filtración y se lavó
5 con agua. El producto en bruto se trató con 80 ml de etanol, se filtró y se secó, produciendo N-(2-benciloxi-4-fluorofenil)-7-bromo-5-metil-quinazolin-4-amina. Rendimiento: 7,1 g (65%), IEN-EM: m/z = 438 (M+H)+, Tr (HPLC): 1,12 min (HPLC-M)
Se calentaron 3,1 g (7 mmol) de N-(2-benciloxi-4-fluoro-fenil)-7-bromo-5-metil-quinazolin-4-amina, 0,8 g (8,8 mmol) de dimetilsulfoximina (IV.1), 0,4 g (1,4 mmol) de 2-(di-t-butilfosfino) bifenilo, 0,5 g (0,5 mmol) de Pd2dba3 y 1,0 g
10 (10,2 mmol) de terc-butóxido sódico en dioxano a 80 ºC durante 4,5 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se filtró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por FC, dando lugar a N-(2-benciloxi-4-fluoro-fenil)-7-[[dimetil(oxo)-λ6sulfanilideno]amino]-5-metil-quinazolin-4-amina. Rendimiento: 2,8 g (88%), IEN-EM: m/z = 451 (M+H)+
15 A 0,5 g (1,1 mmol) de N-(2-benciloxi-4-fluoro-fenil)-7-[[dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno]amino]-5-metilquinazolin-4-amina se añadieron 50 mg de paladio sobre carbón (10 %) y MeOH y THF y la mezcla se hidrogenó en un aparato Parr (TA; 3 bar; 3 h). Se añadieron DMF y Etanol y la mezcla se calentó a 70 ºC, el catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,33 g (83%), IEN-EM: m/z = 361 (M+H)+, T (HPLC): 0,75 min (HPLC-E)
20 Intermedio V.2: 5-fluoro-2-[[5-metil-7-[(1-oxotiolan-1-ilideno)amino]quinazolin-4-il]amino]fenol
imagen161
Se preparó de una manera similar al intermedio V.1 usando II.2, III.54 y IV.5. IEN-EM: m/z = 387 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,56 min (HPLC-M)
Intermedio V.3: 2-[[7-[[dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno]amino]-5-fluoro-quinazolin-4-il]amino]-5-fluoro-fenol
imagen162
Se preparó de una manera similar al intermedio V.1 usando 11.1, III.54 y IV.1. IEN-EM: m/z = 365 (M+H)+, Tr (HPLC): 1,13 min (HPLC-F)
Intermedio V.4: 5-fluoro-2-[[5-fluoro-7-[(1-oxotiolan-1-ilideno )amino]quinazolin-4-il]amino]fenol
imagen163
30 Se preparó de una manera similar al intermedio V.1 usando 11.1, III.54 y IV.5.
imagen164
imagen165
Se preparó de una manera similar al intermedio V.1 usando II.8, III.54 y IV. 1. IEN-EM: m/z = 377 (M+H)+, Tr (HPLC): 1,13 min (HPLC-F)
Intermedio V.6: 5-fluoro-2-[[5-metoxi-7-[(1-oxotiolan-1-ilideno)amino]quinazolin-4-il]amino]fenol
imagen166
Se preparó de una manera similar al intermedio V.1 usando II.8, III.54 y IV.5.
IEN-EM: m/z = 403 (M+H)+, Tr  
10 Intermedio V.9: 5-fluoro-2-[[5-metil-7-[(1-oxotietan-1-ilideno)amino]quinazolin-4-il]amino]fenol
imagen167
Una mezcla de 10 g (22,8 mmol) de N-(2-benciloxi-4-fluoro-fenil)-7-bromo-5-metil-quinazolin-4-amina (Intermedio V.1, etapa 1) y DCM se enfrió a 0 ºC y se añadieron gota a gota 34,2 ml (34,2 mmol) de BBr3 1 M en DCM. Después de 6 h, se añadió cuidadosamente agua y el precipitado se retiró por filtración, se suspendió en agua y se neutralizó
15 con una solución ac. al 32 % de amoniaco. Después de 2 h, el precipitado se retiró por filtración y se secó, proporcionando 2-[(7-bromo-5-metil-quinazolin-4-il)amino]-5-fluorofenol.
Se calentaron 1,5 g (4,3 mmol) de 2-[(7-bromo-5-metil-quinazolin-4-il)amino]-5-fluoro-fenol, 0,45 g (4,3 mmol) de 1óxido de 1-iminotietano (IV.6), 0,26 g (0,86 mmol) de 2-(di-t-butilfosfino) bifenilo, 0,3 g (0,33 mmol) de Pd2dba3 y 0,61 g (6,4 mmol) de terc-butóxido sódico en dioxano a 80 ºC durante 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción
20 se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por FC. IEN-EM: m/z = 373 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,79 min (HPLC-A)
Intermedio VI.1: ácido (2R)-2-[2-[[7-[[dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno]amino]-5-metil-quinazolin-4-il]amino]-5-fluorofenoxi]propanoico
imagen168
25 Una mezcla de 0,4 g (0,9 mmol) del ejemplo 3,022 y 2,6 ml de solución ac. 1 mol/l de NaOH en 1:1 de etanol:THF se agitaron durante una noche. Se añadieron 2,6 ml de HCl ac. 1 mol/l y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con MeOH y se secó. Rendimiento: 0,3 g (80%), IEN-EM: m/z = 433 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,64 min (HPLC-B)
imagen169
imagen170
Se preparó de una manera similar al Intermedio del ejemplo 3.012 IEN-EM: m/z = 459 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,65 min (HPLC-B)
Los siguientes intermedios se prepararon de una manera similar al intermedio VI.1 a partir de los materiales de partida correspondientes
Nombre
Estructura IEN-EM m/z M+H+ Procedimiento de Tr de HPLC
VI.3
449 0,63 HPLC-M
VI.4
445 0,64 HPLC-M
VI.5
453 0,66 HPLC-B
imagen171
Nombre
Estructura IEN-EM m/z M+H+ Procedimiento de Tr de HPLC
VI.6
459 0,82 HPLC-E
VI.7
487 0,85 HPLC-E
VI.8
465 0,67 HPLC-M
VI.9
461 0,66 HPLC-M
VI.10
449 0,69 HPLC-M
imagen172
Nombre
Estructura IEN-EM m/z M+H+ Procedimiento de Tr de HPLC
VI.11
491 0,68 HPLC-M
VI.12
491 0,67 HPLC-M
VI.13
481 0,69 HPLC-M
VI.14
460 0,82 HPLC-E
VI.15
imagen173 461
imagen174
Nombre
Estructura IEN-EM m/z M+H+ Procedimiento de Tr de HPLC
VI.16
465 0,66 HPLC-M
VI.17
477 0,67 HPLC-M
Intermedio VII.1: (2R)-2-[2-[(7-bromo-5-fluoro-quinazolin-4-il)amino]-5-fluoro-fenoxi]-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida
imagen175
Se disolvieron 30 g (111 mmol) de 11.1 y 24,1 g (111 mmol) de IV.60 en ácido acético y se calentaron a 80 ºC durante 1 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado se retiró por filtración 5 y se lavó con agua y se secó, produciendo N-(2-benciloxi-4-fluoro-fenil)-7-bromo-5-fluoro-quinazolin-4-amina. Rendimiento: 47 g (96 %), IEN-EM: m/z = 442 (M+H)+, Tr (HPLC): 1,15 min (HPLC-E)
Una mezcla de 47 g (106 mmol) de N-(2-benciloxi-4-fluoro-fenil)-7-bromo-5-fluoro-quinazolin-4-amina y DCM se enfrió a 0 ºC y se añadieron gota a gota 159,4 ml (159,4 mmol) de BBr3 1 M en DCM. Después de 3 h, se añadió cuidadosamente una solución ac. de NaHCO3 y el precipitado se retiró por filtración, se suspendió en agua y se
10 neutralizó con una solución ac. al 32 % de amoniaco. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 2[(7-bromo-5-fluoro-quinazolin-4-il)amino]-5-fluoro-fenol. Rendimiento: 38 g, IEN-EM: m/z = 352 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,85 min (HPLC-E)
A una mezcla de 28 g (79,5 mmol) de 2-[(7-bromo-5-fluoro-quinazolin-4-il)amino]-5-fluorofenol, 9,4 g (79,5 mmol) de éster etílico del ácido (S)-2-hidroxi-propiónico, 25,1 g (95,6 mmol) de PPh3 y THF se añadieron 22 g (95,4 mmol) de
15 azodicarboxilato de di-terc-butilo y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó y se añadió isopropanol, el precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo (2R)-2-[2-[(7-bromo-5-fluoro-quinazolin-4il)amino]-5-fluoro-fenoxi]propanoato de etilo. Rendimiento: 34 g (95%), IEN-EM: m/z = 452 (M+H)+, Tr (HPLC): 1,09 min (HPLC-E)
Una mezcla de 34 g (75 mmol) de (2R)-2-[2-[(7-bromo-5-fluoro-quinazolin-4-il)amino]-5-fluoro-fenoxi]propanoato de
20 etilo y 225,5 ml de una solución ac. 1 mol/l de NaOH en THF se agitaron durante 2 h a TA. El disolvente se evaporó y se añadió agua. La mezcla se neutralizó con HCl ac. 1 mol/l y el precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo ácido (2R)-2-[2-[(7-bromo-5-fluoro-quinazolin-4-il)amino]-5-fluoro-fenoxi]propanoico.
imagen176
A una mezcla de 300 mg (0,78 mmol) de ácido (2R)-2-[2-[(7-bromo-5-fluoro-quinazolin-4-il)amino]-5-fluorofenoxi]propanoico y DMF, se añadieron 0,3 ml (1,8 mmol) de DIPEA, 105 mg (0,89 mmol) de 2,2,2-trifluoro-etilamina y 344 mg (0,9 mmol) de HATU. La mezcla se agitó a TA durante 3 h, se añadió agua y el precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 350 mg (98 %), IEN-EM: m/z = 505 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,97 min (HPLC-E)
Intermedio VII.3: (2R)-2-[2-[(7-bromo-5-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-5-fluoro-fenoxi]-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida
imagen177
10 Una mezcla de 1,2 g (2,4 mmol) del intermedio VII.1, 1,2 g (3,7 mmol) de Cs2CO3 y 1:1 de THF:MeOH se calentó a 70 ºC durante 4 h y durante una noche a 50 ºC. La mezcla de reacción se evaporó y el material residual se lavó con metanol y agua, y se secó. Rendimiento: 1,3 g, IEN-EM: m/z = 519 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,76 min (HPLC-B)
Intermedio VII.7: (2R)-2-[2-[(5-cloro-7-yodo-quinazolin-4-il)amino]-5-fluoro-fenoxi]-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida
imagen178
15
Una mezcla de 0,5 g (1,5 mmol) del intermedio 11.18 y ácido fórmico se calentó a 130 ºC en un tubo cerrado herméticamente, se añadió 1 ml de HCl ac. al 37 % y la mezcla se calentó a 130 ºC durante 24 h. Después de enfriar a TA, se añadió agua y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con una solución ac. al 5 % de NaHCO3  
20 Rendimiento: 0,4 g, IEN-EM: m/z = 307 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,71 min (HPLC-M)
A una mezcla de 0,4 g (1,27 mmol) de 5-cloro-7-yodo-3H-quinazolin-4-ona, 0,5 ml (3,18 mmol) de DIPEA y tolueno, se añadieron gota a gota 0,3 ml (2,8 mmol) de POCl3 y se agitó a TA durante 1 h, después se calentó a 90 ºC durante 1,5 h. Después de enfriar a TA, el disolvente se evaporó, dando lugar a 4,5-dicloro-7-yodo-quinazolina en bruto.
25 A una mezcla de la 4,5-dicloro-7-yodo-quinazolina en bruto y dioxano, se añadieron 0,4 g (1,27 mmol) del intermedio
111.16 y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se neutralizó con una solución ac. saturada de NaHCO3. El precipitado se retiró por filtración y se secó. Rendimiento: 0,5 g, IEN-EM: m/z = 569 (M+H)+, Tr (HPLC): 0,98 min (HPLC-A)
Intermedio VII.9: (2R)-2-[[3-[(7-bromo-5-metil-quinazolin-4-il)amino]-2-piridil]oxi]-N-(2,2-difluoroetil)propanamida
imagen179
imagen180
Se disolvieron 673 mg (2,5 mmol) de II.2 y 620 mg (2,5 mmol) de 111.17 en ácido acético y se calentaron a 80 ºC durante 1 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se agitó durante una noche y se evaporó. El producto en bruto se purificó por HPLC. Rendimiento: 400 mg (34%), IEN-EM: m/z = 466 (M+H)+
Los siguientes Intermedios se prepararon de una manera similar al intermedio VII.1, VII.7 o VII.9 a partir de los materiales de partida correspondientes
Nombre
Estructura IEN-EM m/z M+H+ Procedimiento de Tr de HPLC
VII.2
501
VII.4
462 0,77 HPLC-B
VII.5
484 0,77 HPLC-X
VII.6
imagen181 569 1,17 HPLC-M
imagen182
Nombre
Estructura IEN-EM m/z M+H+ Procedimiento de Tr de HPLC
VII.8
533 0,94 HPLC-B
Procedimientos de preparación de los Compuestos Finales
Procedimiento general 1 (P1) para los ejemplos mostrados en la tabla 1 y la tabla 2:
Se disolvieron cantidades equimolares de los intermedios respectivos II y III en AcOH y se calentaron a la temperatura dada durante el tiempo dado. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por HPLC.
Los siguientes ejemplos en la tabla 1 (número de ejemplo dado en la columna N.º) se prepararon de acuerdo con P1, los detalles se dan en la columna comentario de síntesis, el tiempo de retención y la masa (IEN-EM m/z M+H+) determinados por HPLC-EM se dan en las columnas EM y TR.
Tabla 1:
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
1.001
II.9 III.12 464 0,7 min (HPLC-N) 75 ºC 48 h
1.002
II. 11 III. 50 493 0,83 min (HPLC-I) 65 ºC 4 h
imagen183
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
1.003
II.5 III.11 477 0,93 min (HPLC-M) 65 ºC 2 h
1.004
II. 12 III. 50 519 1,13 min (HPLC-P) 75 ºC durante una noche
1.005
II. 16 III. 6 487 0,78 min (HPLC-N) 95 ºC 5 h
1.006
II. 15 III. 1 425 0,72 min (HPLC-B) 75 ºC 4 h
imagen184
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
1.007
II. 15 III. 52 444 0,9 min (HPLC-E) 75 ºC durante una noche
1.008
II.9 III.3 470 0,92 min (HPLC-E) 80 ºC 4h
1.009
II. 14 III. 50 534 0,7 min (HPLC-I) 65 ºC 4 h
1.010
II. 9 III. 8 524 0,81 min (HPLC-I) 65 ºC durante una noche
imagen185
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
1.011
II. 17 III. 50 465 0,82 min (HPLC-B) 65 ºC durante una noche
1.012
II.9 III.13 495 0,4 min (HPLC-G) 80 ºC 24 h
1.013
imagen186 II.9 III.51 457 1,06 min (HPLC-P) 80 ºC 2 h; racemato
1.014
II.9 III.56 428 0,4 min (HPLC-G) 80 ºC 24 h
imagen187
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
1.015
II. 9 III. 1 421 0,72 min (HPLC-I) 80 ºC 2h
1.016
II. 5 III. 6 473 0,88 min (HPLC-M) 65 ºC 3 h
1.017
II.9 III.52 440 0,89 min (HPLC-E) 80 ºC durante una noche
1.018
II. 15 III. 50 443 0,79 min (HPLC-B) 75 ºC 4 h
imagen188
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
1.019
II.5 III.5 490 0,42 min (HPLC-Q) 80 ºC 3h
1.020
II. 15 III. 51 461 0,85 min (HPLC-B) 75 ºC 4 h
1.021
II. 13 III. 50 535 1,11 min (HPLC-P) 65 ºC 4 h
1.022
II. 10 III. 50 465 0,68 min (HPLC-N) 65 ºC durante una noche
imagen189
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
1.023
II.9 III.2 487 0,91 min (HPLC-E) 80 ºC 4h
Procedimiento general 2 (P2) para los ejemplos mostrados en la tabla 2:
se mezclaron 1 equiv. de bromuro de arilo (si no se describe, se preparó de acuerdo con P1) o yoduro de arilo, 1,2 eq de sulfoximina, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo al 20 %mol, Pd2dba3 al 10 %mol y 1,4 eq de terc-butóxido sódico con dioxano y se calentaron en una atmósfera de argón a la temperatura dada por el tiempo dado. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por HPLC o FC.
Los siguientes ejemplos en la tabla 2 (número de ejemplo dado en la columna N.º) se prepararon de acuerdo con P2, los detalles se dan en la columna comentario de síntesis, el tiempo de retención y la masa (IEN-EM m/z M+H+) determinados por HPLC-EM se dan en las columnas EM y TR.
Tabla 2:
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
2.001
II. 2 III. 9 473 1,3 min (HPLC-S) 90 ºC 2 h
2.002
II. 1 III. 4 474 1,12 min (HPLC-J) 80 ºC 2h
imagen190
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
2.003
imagen191 II. 2 III. 9 447 1,25 min (HPLC-S) 90 ºC 2 h
2.004
II. 2 III. 53 477 0,81 min (HPLC-A) 80 ºC 4,5 h
2.005
II. 2 III. 54 454 0,81 min (HPLC-E) 80 ºC 2 h;
2.006
II. 2 III. 11 469 0,55 min (HPLC-G) 80 ºC 1 h
imagen192
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
2.007
II. 2 III. 10 482 0,51 min (HPLC-G) 80 ºC 2 h;
2.008
II. 2 III. 5 470 1,35 min (HPLC-O) 100 ºC durante una noche
2.009
II. 2 III. 6 479 0,55 min (HPLC-K) 80 ºC 3h
2.010
II. 2 III. 10 456 0,49 min (HPLC-G) 80 ºC 2 h;
imagen193
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
2.011
II. 2 III. 55 403 0,75 min (HPLC-A) 80 ºC 2,5 h
2.012
II. 2 III. 5 496 1,37 min (HPLC-F) 100 ºC durante una noche
2.013
II. 2 III. 7 497 0,66 min (HPLC-B) 80 ºC 4,5 h
2.014
II. 6 III. 5 516 0,55 min (HPLC-G) 80 ºC 2,5 h
imagen194
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
2.015
II. 1 III. 53 390 0,69 min (HPLC-C) 80 ºC 2h
2.016
II. 2 III. 5 511 0,44 min (HPLC-G) 2 h 80 ºC; seguido de desprotección en DCM con 11 eq de TFA; durante una noche
2.017
II. 2 III. 53 386 0,73 min (HPLC-A) 80 ºC 2h
2.018
II. 2 III. 6 453 0,51 min (HPLC-K) 80 ºC 3h
imagen195
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
2.019
VII.2 555 0,35 min (HPLC-Q) 80 ºC 3 h, seguido de desprotección con 10 eq de TFA, configuración absoluta de V.14 usado n.D.
2.020
imagen196 VII.2 555 0,67 min (HPLC-T) 80 ºC 3 h, seguido de desprotección con 10 eq de TFA, configuración absoluta de V.15 usado n.D.
2.021
VII.9 491 0,88 min (HPLC-M) 80 ºC 4 h
2.022
imagen197 VII.5 523 0,65 min (HPLC-N) 80 ºC 6,5 h
imagen198
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
2.023
VII.5 556 0,7 min (HPLC-T) 90 ºC 4 h
2.024
VII.7 588 0,84 min (HPLC-A) 80 ºC 1,5 h con Xantphos y Pd (OAc)2
2.025
VII.1 588 0,77 min (HPLC-T) 90 ºC 3 h
2.026
VII.4 515 0,8 min (HPLC-A) 80 ºC 1,5 h con Xantphos y Pd (OAc)2
imagen199
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
2.028
VII.2 569 0,79 min (HPLC-E) 80 ºC 3 h, seguido de desprotección con 10 eq de TFA
2.029
VII.2 584 0,75 min (HPLC-T) 90 ºC 3 h
2.030
VII.3 556 0,77 min (HPLC-T) 90 ºC 3 h
2.031
VII.5 501 0,65 min (HPLC-B) 80 ºC 4,5 h
imagen200
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
2.032
VII.2 625 0,85 min (HPLC-A) 80 ºC 1,5 h con Xantphos y Pd (OAc)
2.033
VII.4 501 0,68 min (HPLC-T) 90 ºC 3 h
2.034
VII.8 584 0,9 min (HPLC-T) 90 ºC 2 h
2.035
VII.2 554 0,8 min (HPLC-T) 90 ºC 3 h
imagen201
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
2.036
II. 2 III. 14 449 0,5 min (HPLC-V) 80 ºC 2 h
2.037
VII.7 574 0,88 min (HPLC-T) 80 ºC 1,5 h con Xantphos y Pd (OAc)2
2.038
VII.2 568 0,82 min (HPLC-A) 2
2.039
VII.5 509 0,64 min (HPLC-N) 80 ºC 6,5 h
imagen202
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
2.040
VII.1 560 0,85 min (HPLC-T) 90 ºC 3 h
2.041
VII.6 594 0,9 min (HPLC-B) 80 ºC 3h
2.042
VII.2 540 0,76 min (HPLC-T) 90 ºC 3 h
2.043
II. 2 III. 15 485 0,5 min (HPLC-G) 80 ºC 2 h
imagen203
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
2.044
VII.2 554 0,88 min (HPLC-A) 80 ºC 1,5 h con Xantphos y Pd (OAc)2
2.045
VII.8 598 0,81 min (HPLC-T) 90 ºC 2 h
2.046
VII.2 542 0,78 min (HPLC-T) 90 ºC 3 h
2.047
VII.2 542 0,73 min (HPLC-B) 80 ºC durante una noche
imagen204
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
2.048
II. 2 III. 11 483 0,90 min (HPLC-E) 90 ºC durante una noche
Procedimiento general 3 (P3) para los ejemplos mostrados en la tabla 3:
A 1 equiv. del intermedio de fenol correspondiente V, se añadieron 2 equiv. del alcohol y 3 equiv. de trifenilfosfina en THF, 3 eq de azodicarboxilato de di-terc-butilo y la mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC o FC.
5 Procedimiento general 4 (P4) para los ejemplos mostrados en la tabla 3:
A 1 equiv. del intermedio de fenol correspondiente V, se añadieron 2,5 equiv. del alcohol en DMSO y 3 eq de trifenilfosfina y 3 eq de azodicarboxilato de di-terc-butilo. Después de agitar durante una noche a TA, se añadieron los mismos equivalentes de trifenilfosfina y dicarboxilato de di-terc-butilo en dioxano. Después de agitar otra noche a TA, se añadieron de nuevo los mismos equivalentes de trifenilfosfina y dicarboxilato de di
10 terc-butilo en dioxano. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC o FC.
Para obtener los siguientes ejemplos (número de ejemplo dado en la columna N.º) mostrados en la tabla 3, los compuestos correspondientes se prepararon a partir del intermedio V y el alcohol respectivo de acuerdo con P3 o P4. Los detalles se dan en la columna comentario de síntesis, el tiempo de retención y la masa (IEN-EM m/z M+H+) determinados por HPLC-EM se dan en las columnas EM y TR.
15 Tabla 3:
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
3.001
V.1 439 0,68 min (HPLC-B) P3 con 1,3-difluoropropan-2-ol
3.002
V.1 456 0,76 min (HPLC-K) P3 con 1-oxazol-2-iletanol
imagen205
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
3.003
V.1 460 0,71 min (HPLC-P) P4 con 5-(hidroximetil)oxa zolidin-2-ona
3.004
V.1 469 0,58 min (HPLC-K) P3 con 1-imidazol-1-ilpropan-2-ol
3.005
V.1 400 0,78 min (HPLC-P) P4 con 2-hidroxiacetonitrilo
3.006
V.1 459 0,92 min (HPLC-P) P4 con tetrahidropiran-2-ilmetanol
imagen206
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
3.007
V.1 466 0,6 min (HPLC-K) P3 con 1-(3-piridil)etanol
3.008
V.1 451 0,84 min (HPLC-K) P3 con (2,2-difluorociclopropil) metanol
3.009
V.1 456 0,86 min (HPLC-P) P4 con (5-metilisoxazol-3-il) metanol
3.010
V.1 459 0,83 min (HPLC-K) P3 con 1-tetrahidrofurano-2-iletanol
imagen207
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
3.011
V.6 556 1,26 min (HPLC-S) P3 con 1 equiv. de (2R)-2-hidroxi-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida, DEAD y DCM como disolvente
3.012
imagen208 V.2 487 0,74 min (HPLC-B) P3 con éster etílico del ácido (S)-2hidroxipropiónico
3.013
V.1 431 0,79 min (HPLC-P) P4 con 1-(oxetan-2-il)propan-2-ol
3.014
V.1 454 0,86 min (HPLC-P) P4 con 1-(hidroximetil)ciclobutanocarbonitrilo
imagen209
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
3.015
V.1 483 0,65 min (HPLC-P) P4 con 1-(2-metilimidazol-1-il)propan-2-ol
3.016
V.1 413 0,89 min (HPLC-P) P4 con but-3-in-2-ol
3.017
V.1 461 0,9 min (HPLC-P) P4 con 2-hidroxibutanoato de metilo
3.018
V.1 418 0,55 min (HPLC-B) P3 seguido de desprotección con TFA al 20 % en DCM con éster terc-butílico del ácido ((S)-2-hidroxipropil)-carbámico
imagen210
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
3.019
V.1 487 0,85 min (HPLC-K) P3 con 1-tetrahidropiran-4-ilpropan-2-ol
3.020
V.1 459 0,79 min (HPLC-K) P3 con 1-tetrahidrofurano-3-iletanol
3.021
V.1 466 0,77 min (HPLC-P) P4 con 1-(2-piridil)etanol
3.022
V.1 461 0,72 min (HPLC-B) P3 con éster etílico del ácido (S)-2hidroxipropiónico
imagen211
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
3.023
V.1 469 0,76 min (HPLC-K) P3 con 1-(2-metil pirazol-3-il)etanol
3.024
V.2 418 0,55 min (HPLC-B) P3 seguido de desprotección con TFA al 20 % en DCM con éster terc-butílico del ácido ((R)-2-hidroxipropil)-carbámico
3.025
V.1 496 0,48 min (HPLC-N) P3 con N-(2-hidroxi-1metiletil)metanosufonamida
3.026
V.1 446 0,77 min (HPLC-P) P4 con 2-hidroxi-N,N-dimetilacetamida
imagen212
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
3.027
V.1 483 0,45 min (HPLC-Q) P3 con [1-(trifluorometil)ciclopropil]metanol
3.028
V.1 489 0,86 min (HPLC-P) P4 con 1-tetrahidrofurano-3-iloxipropan-2-ol
3.029
V.1 445 0,81 min (HPLC-P) P4 con (3-metiloxetan-3-il) metanol
3.030
V.1 445 0,76 min (HPLC-P) P4 con propano-1,3-diol
imagen213
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
3.031
V.1 457 0,9 min (HPLC-P) P4 con 3,3,3-trifluoropropan-1-ol
3.032
V.1 461 0,84 min (HPLC-K) P3 con (2R)-2-hidroxipropanoato de etilo
3.033
V.1 472 0,74 min (HPLC-P) P4 con 4-(hidroximetil)piperidin-2-ona
3.034
V.1 469 0,76 min (HPLC-K) P3 con 1-pirazol-1-ilpropan-2-ol
imagen214
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
3.035
V.1 472 0,78 min (HPLC-K) P3 con 1-tiazol-2-iletanol
3.036
V.1 471 0,84 min (HPLC-P) P4 con 1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanol
3.037
V.1 458 0,72 min (HPLC-P) P4 con 4-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona
3.038
V.1 458 0,72 min (HPLC-P) P4 con (5R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona
imagen215
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
3.039
V.1 442 0,83 min (HPLC-P) P4 con isoxazol-3-ilmetanol
3.040
V.5 530 1,23 min (HPLC-S) P3 con 1 equiv. de (2R)-2-hidroxi-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida, DEAD y DCM como disolvente
3.041
V.1 471 0,78 min (HPLC-P) P4 con 1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etanol
3.042
V.1 417 0,88 min (HPLC-K) P3 con butan-2-ol
imagen216
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
3.043
V.1 458 0,72 min (HPLC-P) P4 con (5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona
3.044
V.1 461 0,74 min (HPLC-K) P3 con 1,4-dioxan-2-ilmetanol
3.045
V.1 459 0,86 min (HPLC-P) P4 con tetrahidropiran-4-ilmetanol
3.046
imagen217 V.1 466 0,65 min (HPLC-P) P4 con 1-(4-piridil)etanol
imagen218
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
3.047
V.4 544 1,82 min (HPLC-F) P3 con 1 equiv. de (2R)-2-hidroxi-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida, DEAD y DCM como disolvente
3.048
V.1 445 0,39 min (HPLC-Q) P3 con tetrahidrofurano-3-ilmetanol y DMSO como disolvente
3.049
V.3 518 1,23 min (HPLC-F) P3 con 1 equiv. de (2R)-2-hidroxi-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida, DEAD y DCM como disolvente
3.050
V.1 433 0,8 min (HPLC-K) P3 con 1-metoxipropan-2-ol
imagen219
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
3.051
V.1 528 0,75 min (HPLC-M) P4 con (2S)-2-hidroxi-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro1-metiletil]propanamida
3.052
V.9 608 1,04 min (HPLC-M) P3 con (2S)-2-hidroxi-N,N-bis(2,2,2trifluoroetil)propanamida en dioxano
3.053
V.1 560 0,95 min (HPLC-M) P3 con (2S)-N,N-bis(2,2-difluoroetil)-2hidroxipropanamida
imagen220
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
3.054
V.1 582 0,98 min (HPLC-M) P4 con (2S)-2-hidroxi-N-[2,2,2-trifluoro-1(trifluorometil)etil ] propanamida
3.055
V.1 596 0,8 min (HPLC-B) P4 con (2S)-2-hidroxi-N,N-bis(2,2,2trifluoroetil)propanamida
Procedimiento general 5 (P5) para los ejemplos mostrados en la tabla 4:
A 1 equiv. del ácido correspondiente, se añadieron 1,4 eq de HATU y 2 eq de TEA en DMF. Se añadió la amina correspondiente y la mezcla se agitó a TA durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC o FC.
5 Procedimiento general 6 (P6) para los ejemplos mostrados en la tabla 4:
A 1 equiv. del ácido correspondiente, se añadieron 1,1 eq de TBTU y 2 eq de TEA en DMF. Se añadió 1,0 equiv. de la amina correspondiente y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC o FC.
Procedimiento general 7 (P7) para los ejemplos mostrados en la tabla 4:
10 A 1 equiv. del ácido correspondiente, se añadieron 1,1 eq de TBTU y 2 eq de TEA en DMF. Se añadió 1,0 equiv. de la amina correspondiente y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se concentró. Algunos productos se recogieron en DMF/MeOH (9/1) y se pasaron a través de Alox, seguido de elución con más disolvente. El filtrado se evaporó y se purificó por HPLC o FC.
Procedimiento general 8 (P8) para los ejemplos mostrados en la tabla 4:
15 A 1 equiv. del ácido correspondiente, 7,5 eq de DIPEA, 5 equiv. de la amina correspondiente en DMF se añadieron 1,5 eq de HATU y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC o FC.
Procedimiento general 9 (P9) para los ejemplos mostrados en la tabla 4:
Una mezcla de 1 equiv. del ácido correspondiente, 2 eq de DIPEA y 5 equiv. de amina correspondiente en DMF 20 se enfriaron a -65 ºC y se añadieron 2 eq de anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico aprox. al 50 % en Para obtener los siguientes ejemplos (número de ejemplo dado en la columna N.º) mostrados en la tabla 4, los compuestos correspondientes se prepararon a partir de los ácidos y la amina respectiva de acuerdo con P5, P6, P7, P8 o P9. Los detalles se dan en la columna comentario de síntesis, el tiempo de retención y la masa (IEN-EM m/z M+H+) determinados por HPLC-EM se dan en las columnas EM y TR.
imagen221
Tabla 4:
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.001
imagen222 VI.1 542 0,82 min (HPLC-P) P6 con tetrahidrofurano-2ilmetanamina
4.002
VI.2 460 0,66 min (HPLC-B) P5 con 24 equiv. de dimetilamina
4.003
VI.1 514 0,92 min (HPLC-P) P6 con N-metilpropan-2-amina
imagen223
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.004
VI.1 560 0,75 min (HPLC-P) P6 con 1-óxido de 1,4tiazinano
4.005
VI.2 502 0,62 min (HPLC-C) P7 con pirrolidin-3-ol
4.006
VI.1 512 0,87 min (HPLC-P) P6 con pirrolidina
4.007
VI.1 497 0,8 min (HPLC-P) P6 con 2-aminoacetonitrilo
imagen224
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.008
VI.1 516 0,75 min (HPLC-P) P6 con 1-aminopropan-2-ol
4.009
imagen225 VI.2 488 0,33 min (HPLC-L) P5 con 1,8 equiv. de oxetano3-amina
4.010
VI.1 528 0,76 min (HPLC-P) P6 con pirrolidin-3-ol
4.011
VI.2 516 0,79 min (HPLC-P) P6 con tetrahidrofurano-2ilmetanamina
imagen226
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.012
VI.2 536 0,96 min (HPLC-P) P6 con N-metil-1fenilmetanamina
4.013
imagen227 VI.2 502 0,94 min (HPLC-P) P6 con N,2-dimetilpropan-1amina
4.014
VI.1 542 0,8 min (HPLC-P) P6 con tetrahidropiran-4-amina
4.015
VI.1 512 0,88 min (HPLC-P) P6 con ciclobutanamina
imagen228
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.016
VI.2 486 0,84 min (HPLC-P) P6 con pirrolidina
4.017
VI.1 562 1,1 min (HPLC-I) P6 con N-metil-1fenilmetanamina
4.018
VI.2 470 0,79 min (HPLC-P) P6 con prop-2-in-1-amina
4.019
VI.2 516 0,77 min (HPLC-P) P6 con tetrahidropiran-4-amina
imagen229
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.020
VI.2 490 0,62 min (HPLC-C) P7 con 1-aminopropan-2-ol
4.021
VI.2 504 0,8 min (HPLC-P) P6 con 2-aminopropan-1-ol
4.022
VI.2 508 0,65 min (HPLC-B) P5 con 3 equiv. de dimetilsulfoximina; usados 1,1 eq de TBTU en lugar de HATU
4.023
VI.2 486 0,84 min (HPLC-P) P6 con ciclobutanamina
imagen230
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.024
VI.1 543 0,8 min (HPLC-P) P6 con (1 R,2S)-2aminociclopentanol
4.025
VI.1 514 0,92 min (HPLC-P) P6 con N-etiletanamina
4.026
VI.1 540 0,99 min (HPLC-P) P6 con Nmetilciclopentanamina
4.027
VI.1 496 0,82 min (HPLC-P) P6 con prop-2-in-1-amina
imagen231
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.028
VI.1 516 0,77 min (HPLC-P) P6 con 2-(metilamino) etanol
4.029
VI.2 476 0,6 min (HPLC-C) P7 con 2-aminoetanol
4.030
VI.2 534 0,6 min (HPLC-C) P7 con 1-óxido de 1,4tiazinano
4.031
VI.2 488 0,89 min (HPLC-P) P6 con N-etiletanamina
imagen232
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.032
VI.2 502 0,72 min (HPLC-I) P5 con 1,5 equiv. de morfolina
4.033
VI.1 500 0,86 min (HPLC-P) P6 con propan-1-amina
4.034
VI.2 460 0,36 min (HPLC-L) P5 con 1,7 equiv. de etilamina
4.035
VI.2 490 0,7 min (HPLC-I) P5 con 1,5 equiv. 2metoxietilamina
imagen233
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.036
VI.2 496 0,81 min (HPLC-P) P6 con 2,2-difluoroetanamina
4.037
VI.2 551 0,98 min (HPLC-P) P6 con N-metil-2feniletanamina
4.038
VI.2 516 0,76 min (HPLC-P) P6 con (1S,2S)-2aminociclopentanol
4.039
VI.2 471 0,77 min (HPLC-P) P6 con 2-aminoacetonitrilo
imagen234
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.040
VI.1 530 0,83 min (HPLC-P) P6 con 1-metoxipropan-2amina
4.041
VI.1 530 0,87 min (HPLC-P) P6 con 2-(metilamino) etanol
4.042
VI.1 500 0,85 min (HPLC-P) P6 con propan-2-amina
4.043
VI.1 522 0,84 min (HPLC-P) P6 con 2,2-difluoroetanamina
imagen235
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.044
VI.1 510 0,86 min (HPLC-P) P6 con prop-2-in-1-amina
4.045
VI.2 502 0,76 min (HPLC-P) P6 con (3S)-tetrahidrofurano-3amina
4.046
VI.2 514 0,78 min (HPLC-P) P6 con piperidin-4-ona
4.047
VI.1 458 0,74 min (HPLC-P) P6 con amoniaco
imagen236
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.048
VI.2 488 0,86 min (HPLC-P) P6 con butan-2-amina
4.049
imagen237 VI.2 472 0,78 min (HPLC-P) P6 con azetidina
4.050
VI.1 514 0,89 min (HPLC-P) P6 con butan-2-amina
4.051
VI.1 486 0,83 min (HPLC-P) P6 con dimetilamina
imagen238
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.052
VI.1 528 0,97 min (HPLC-P) P6 con N,2-dimetilpropan-1amina
4.053
VI.2 514 0,96 min (HPLC-P) P6 con Nmetilciclopentanamina
4.054
VI.1 540 0,81 min (HPLC-P) P6 con piperidin-4-ona
4.055
VI.2 504 0,84 min (HPLC-P) P6 con 2-metoxi-Nmetiletanamina
imagen239
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.056
VI.2 515 0,56 min (HPLC-B) P5 con 1,5 eq de 1metilpiperazina
4.057
VI.1 528 0,79 min (HPLC-P) P6 con (3S)-tetrahidrofurano-3amina
4.058
VI.1 530 0,78 min (HPLC-P) P6 con 1-amino-2-metilpropan2-ol
4.059
VI.1 556 0,87 min (HPLC-P) P6 con 4-metoxipiperidina
imagen240
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.060
VI.2 474 0,82 min (HPLC-P) P6 con propan-2-amina
4.061
VI.2 490 0,62 min (HPLC-C) P7 con 2-(metilamino) etanol
4.062
VI.2 500 0,9 min (HPLC-P) P6 con piperidina
4.063
VI.1 577 1,01 min (HPLC-P) P6 con N-metil-2feniletanamina
imagen241
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.064
VI.2 488 0,88 min (HPLC-P) P6 con N-metilpropan-2-amina
4.065
imagen242 VI.2 516 0,78 min (HPLC-P) P6 con (1 R,2S)-2aminociclopentanol
4.066
VI.2 484 0,83 min (HPLC-P) P6 con prop-2-in-1-amina
4.067
VI.1 526 0,93 min (HPLC-P) P6 con piperidina
imagen243
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.068
VI.2 474 0,77 min (HPLC-I) P5 con 1,5 equiv. de etilmetilamina
4.069
imagen244 VI.2 504 0,75 min (HPLC-P) P6 con 1-amino-2-metilpropan2-ol
4.070
VI.1 498 0,82 min (HPLC-P) P6 con azetidina
4.071
VI.2 514 0,69 min (HPLC-B) P5 con 2,9 equiv. 2,2,2trifluoroetanamina
imagen245
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.072
VI.1 502 0,73 min (HPLC-P) P6 con 2-aminoetanol
4.073
imagen246 VI.2 531 0,84 min (HPLC-P) P6 con 4-metoxipiperidina
4.074
VI.1 540 0,89 min (HPLC-P) P6 con 2,2,2-trifluoroetanamina
4.075
VI.1 542 0,79 min (HPLC-P) P6 con (1S,2S)-2aminociclopentanol
imagen247
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.076
VI.5 494 0,4 min (HPLC-Q) P8 con propan-2-amina
4.077
imagen248 VI.16 517 0,96 min (HPLC-M) P9 con (2S)-2aminopropanonitrilo
4.078
VI.5 498 0,37 min (HPLC-Q) P8 con 2-fluoroetanamina
4.079
VI.9 556 1,01 min (HPLC-M) P5 con 2 eq de DIPEA y (2S)1,1,1-trifluoropropan-2-amina
imagen249
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.080
VI.5 516 0,38 min (HPLC-Q) P8 con 2,2-difluoroetanamina
4.081
imagen250 VI.4 486 0,39 min (HPLC-Q) P8 con propan-2-amina
4.082
VI.4 510 0,77 min (HPLC-T) P5 con 2,5 eq de HATU, 7 eq de DIPEA y biciclo[1.1.1]pentan-3-amina
4.083
VI.2 514 0,49 min (HPLC-K) P5 con 7 eq de DIPEA y 2,2,2trifluoroetanamina
imagen251
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.084
VI.6 541 0,75 min (HPLC-T) P5 con 2,2,2-trifluoroetanamina
4.085
VI.5 491 0,36 min (HPLC-Q) P8 con 2-aminoacetonitrilo
4.086
VI.7 568 0,43 min (HPLC-Q) P5 con 2,2,2-trifluoroetanamina
4.087
VI.17 558 0,99 min (HPLC-M) P5 con 2,2,2-trifluoroetanamina
imagen252
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.088
VI.10 544 0,43 min (HPLC-Q) P5 con 2 eq de DIPEA y (2S)1,1,1-trifluoropropan-2-amina
4.089
VI.4 540 0,41 min (HPLC-Q) P8 con 3,3,3-trifluoropropan-1amina
4.090
VI.8 560 0,87 min (HPLC-B) P5 con (2R)-1,1,1trifluoropropan-2-amina
4.091
VI.5 534 0,41 min (HPLC-Q) P8 con 2,2,2-trifluoroetanamina
imagen253
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.092
VI.10 530 0,69 min (HPLC-N) P5 con 2,2,2-trifluoroetanamina
4.093
VI.12 531 0,96 min (HPLC-M) P5 con 7 eq de DIPEA y (2S)2-aminopropanonitrilo
4.094
VII.14 557 0,82 min (HPLC-T) P9 con (2S)-1,1,1trifluoropropan-2-amina
imagen254
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.095
VI.11 543 0,78 min (HPLC-T) P5 con 7 eq de DIPEA y (2S)2-aminopropanonitrilo
4.096
VI.8 560 0,86 min (HPLC-B) P5 con (2S)-1,1,1trifluoropropan-2-amina
4.097
VI.3 487 0,35 min (HPLC-Q) P8 con 2-aminoacetonitrilo
4.098
VI.15 556 0,86 min (HPLC-B) P5 con 1,2 eq de DIPEA y (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2amina
imagen255
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.099
VI.3 501 0,37 min (HPLC-Q) P8 con 2-aminopropanonitrilo
4.100
VI.3 530 0,4 min (HPLC-Q) P8 con 2,2,2-trifluoroetanamina
4.101
VI.2 510 0,37 min (HPLC-Q) P5 con 7,3 eq de DIPEA y 1,1difluoropropan-2-amina
4.102
imagen256 VI.13 533 0,94 min (HPLC-M) P9 con (2S)-2aminopropanonitrilo
imagen257
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.103
VI.4 483 0,75 min (HPLC-M) P5 con 2-aminoacetonitrilo
4.104
VI.4 540 0,84 min (HPLC-B) P5 con 2 eq de DIPEA y (2S)1,1,1-trifluoropropan-2-amina
4.105
VI.1 504 0,5 min (HPLC-W) P5 con 2,7 eq de HATU, 11 eq de DIPEA y 2-fluoroetanamina
4.106
VI.3 501 0,78 min (HPLC-B) P5 con 7,5 eq de DIPEA y (2S)-2-aminopropanonitrilo
imagen258
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.107
VI.4 490 0,36 min (HPLC-Q) P8 con 2-fluoroetanamina
4.108
imagen259 VI.3 544 0,4 min (HPLC-Q) P8 con 3,3,3-trifluoropropan-1amina
4.109
VI.4 522 0,4 min (HPLC-Q) P8 con 1,1-difluoropropan-2amina
4.110
VI.13 562 0,98 min (HPLC-M) P9 con 2,2,2-trifluoroetanamina
imagen260
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.111
VI.9 524 0,96 min (HPLC-M) P5 con 2 eq de DIPEA y 2,2difluoroetanamina
4.112
VI.8 517 0,81 min (HPLC-B) P5 con 7 eq de DIPEA y (2R)2-aminopropanonitrilo
4.113
VI.3 501 0,9 min (HPLC-M) P5 con 1,9 eq de HATU, 7,9 eq de DIPEA y (2R)-2aminopropanonitrilo
4.114
VI.3 490 0,39 min (HPLC-Q) P8 con propan-2-amina
imagen261
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.115
VI.15 499 0,78 min (HPLC-B) P5 con 1,2 eq de HATU, 2,2 eq de DIPEA y 2-aminoacetonitrilo
4.116
VI.4 522 0,71 min (HPLC-T) P5 con 2,5 eq de HATU, 7 eq de DIPEA y 3,3-difluoropropan1-amina
4.117
VI.3 494 0,36 min (HPLC-Q) P8 con 2-fluoroetanamina
4.118
VI.18 532 0,82 min (HPLC-B) P5 con 2 eq de DIPEA y (2S)1,1,1-trifluoropropan-2-amina
imagen262
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.119
VI.1 564 0,61 min (HPLC-V) P5 con 2,2,3,3,3pentafluoropropan-1-amina
4.120
VI.5 530 0,38 min (HPLC-Q) P8 con 1,3-difluoropropan-2amina
4.121
VI.18 514 0,91 min (HPLC-M) P5 con 7,5 eq de DIPEA y 1,3difluoropropan-2-amina
4.122
VI.9 542 0,99 min (HPLC-M) P5 con 2 eq de DIPEA y 2,2,2trifluoroetanamina
imagen263
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.123
VI.3 512 0,37 min (HPLC-Q) P8 con 2,2-difluoroetanamina
4.124
VI.9 543 0,63 min (HPLC-U) P9 con 2,2,2-trifluoroetanamina
4.125
VI.9 538 0,99 min (HPLC-M) P9 con 2,2-difluoroetanamina
4.126
VI.8 542 0,83 min (HPLC-B) P5 con 7 eq de DIPEA y 1,1difluoropropan-2-amina
imagen264
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.127
VI.2 528 0,8 min (HPLC-I) P5 con 1 eq de HATU, 3,7 eq de DIPEA y (S)-2,2,2-trifluoro1-metiletilamina
4.128
VI.3 526 0,38 min (HPLC-Q) P8 con 1,3-difluoropropan-2amina
4.129
VI.3 580 0,44 min (HPLC-Q) P8 con 2,2,3,3,3pentafluoropropan-1-amina
4.130
imagen265 VI.3 526 0,39 min (HPLC-Q) P8 con 1,1-difluoropropan-2amina
imagen266
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.131
VI.4 522 0,38 min (HPLC-Q) P8 con 1,3-difluoropropan-2amina
4.132
VI.4 497 0,37 min (HPLC-Q) P8 con 2-aminopropanonitrilo
4.133
VI.18 500 0,36 min (HPLC-Q) P5 con 10 eq de TEA y 2,2difluoroetilamina
4.134
VI.5 530 0,4 min (HPLC-Q) P8 con 1,1-difluoropropan-2amina
imagen267
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.135
VI.5 548 0,42 min (HPLC-Q) P8 con (2S)-1,1,1trifluoropropan-2-amina
4.136
VI.3 544 0,42 min (HPLC-Q) P8 con (2S)-1,1,1trifluoropropan-2-amina
4.137
VI.8 517 0,81 min (HPLC-B) P5 con 7 eq de DIPEA y (2S)2-aminopropanonitrilo
4.138
VI.8 546 0,84 min (HPLC-B) P5 con 2 eq de DIPEA y 2,2,2trifluoroetanamina
imagen268
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.139
VI.4 526 0,82 min (HPLC-B) P5 con 2,2,2-trifluoroetanamina
4.140
VII.14 514 0,73 min (HPLC-T) P9 con (2S)-2aminopropanonitrilo
4.141
VI.4 508 0,7 min (HPLC-T) P5 con 2,2-difluoroetanamina
4.142
VI.10 512 0,39 min (HPLC-Q) P5 con 2,2-difluoroetanamina
imagen269
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.143
VI.13 576 1 min (HPLC-M) P9 con (2S)-1,1,1trifluoropropan-2-amina
4.144
VI.4 504 0,37 min (HPLC-Q) P8 con 3-fluoropropan-1-amina
4.145
VI.9 556 1,02 min (HPLC-M) P5 con (2R)-1,1,1trifluoropropan-2-amina
4.146
imagen270 VI.13 558 0,98 min (HPLC-M) P9 con 1,1-difluoropropan-2amina
imagen271
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
4.147
VI.9 513 0,95 min (HPLC-M) P5 con 2 eq de HATU, 7,8 eq de DIPEA y (2S)-2aminopropanonitrilo
Procedimiento general 11 (P11) para los ejemplos mostrados en la tabla 5:
A una mezcla de 1 equiv. de la amina correspondiente, 2,5 eq de DIPEA y DCM, se añadió lentamente la cantidad dada de reactivo y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó y se concentró. Si fue necesario, el producto en bruto se purificó por HPLC o FC.
5 Procedimiento general 12 (P12) para los ejemplos mostrados en la tabla 5:
A una mezcla de 1 equiv. de la amina correspondiente, 5 eq de DIPEA y acetonitrilo, se añadió lentamente la cantidad dada de reactivo y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Posteriormente, se añadió una solución acuosa 2 mol/l de K2CO3 y la mezcla de reacción se pasó a través de una columna corta de Alox B y se concentró. Si fue necesario, el producto en bruto se purificó por HPLC o FC.
10 Los siguientes ejemplos en la tabla 5 (número de ejemplo dado en la columna N.º) se prepararon de acuerdo con P11 o P12, los detalles se dan en la columna comentario de síntesis, el tiempo de retención y la masa (IEN-EM m/z M+H+) determinados por HPLC-EM se dan en las columnas EM y TR.
Tabla 5:
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
5.001
3.024 496 0,65 min (HPLC-B) P11 con 1,0 equiv. de cloruro de metanosulfonilo
imagen272
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
5.002
3.024 460 0,64 min (HPLC-B) P11 con 1,0 equiv. de cloruro de acetilo
5.003
3.018 496 0,65 min (HPLC-B) P11 con 1,0 equiv. de cloruro de metanosulfonilo
5.004
3.024 514 0,71 min (HPLC-B) P11 con 1,0 equiv. de anhídrido del ácido trifluoracético
5.005
2.016 553 0,72 min (HPLC-B) P12 con 2,0 eq de ácido acético y 1,1 eq de HATU
imagen273
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
5.006
3.018 489 0,66 min (HPLC-B) P11 con 1,0 eq de isocianato de etilo
5.007
2.016 583 0,72 min (HPLC-B) P12 con 2,0 eq de ácido metoxiacético y 1,1 eq de HATU
5.008
2.016 582 0,73 min (HPLC-B) P12 con 1,0 eq de isocianato de etilo
5.009
3.018 460 0,64 min (HPLC-B) P11 con 1,0 equiv. de cloruro de acetilo
imagen274
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
5.010
3.018 514 0,71 min (HPLC-B) P11 con 1,0 equiv. de anhídrido del ácido trifluoracético
5.011
3.018 550 0,74 min (HPLC-B) P11 con 1,0 equiv. de cloruro de trifluorometanosulfonilo
5.012
3.018 474 0,66 min (HPLC-B) P11 con 1,0 equiv. de cloruro de propionilo
5.013
2.016 569 0,74 min (HPLC-B) P12 con 1,0 eq de cloroformiato de metilo
Procedimiento general 13 (P13) para los ejemplos mostrados en la tabla 6: 160
imagen275
Se agitaron 1 equiv. del fluoruro de arilo correspondiente, 1,3 eq de Cs2CO3 en una mezcla del alcohol respectivo y dioxano con la proporción 1:4 a 120 ºC en un recipiente a presión durante el tiempo dado. Si fue necesario, se añadieron más Cs2CO3 y alcohol y la reacción se continuó a 120 ºC durante el tiempo dado. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se
5 evaporaron. Si se requirió, el producto en bruto se purificó adicionalmente por FC o HPLC. Otro ejemplo para la reacción y tratamiento es la síntesis de VII.3.
Para obtener los siguientes ejemplos (número de ejemplo dado en la columna N.º) mostrados en la tabla 5, los compuestos correspondientes (número de ejemplo dado en la columna MP) se transformaron de acuerdo con P13. Los detalles se dan en la columna comentario de síntesis, el tiempo de retención y la masa (IEN-EM m/z M+H+)
10 determinados por HPLC-EM se dan en las columnas EM y TR.
Tabla 6:
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
6.001
4.136 556 0,87 min (HPLC-A) P13 100 ºC con MeOH
6.002
imagen276 4.123 524 0,69 min (HPLC-B) P13 90 ºC con MeOH y dioxano como codisolvente
6.003
4.1 556 0,86 min (HPLC-B) P13 90 ºC con EtOH y dioxano como codisolvente
imagen277
N.º
Estructura MP EM TR Comentario de Síntesis
6.004
2.031 513 0,67 min (HPLC-B) P13 90 ºC con MeOH y dioxano como codisolvente
Ejemplo 7.005
imagen278
Se agitaron 0,2 g (0,56 mmol) del Intermedio V.1, 0,2 g (1,67 mmol) de K2CO3 y 0,1 g (0,83 mmol) de 2-bromopropionitrilo y una cantidad catalítica de yoduro sódico en dimetilacetamida a TA durante 2 días. La mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por FC. Rendimiento: 0,2 g (70%), IEN-EM: m/z = 414 (M+H)+; Tr (HPLC): 0,65 min (HPLC-B)
Ejemplo 7.008
imagen279
Se agitaron 30,0 mg (0,08 mmol) del Intermedio V.2, 70,0 mg (0,21 mmol) de Cs2CO3 y 0,01 ml (12,0 mmol) de 2bromopropionitrilo en 1 ml de ACN a 60 ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC. Rendimiento: 15,4 mg (45%), IEN-EM: m/z = 440 (M+H)+; Tr (HPLC): 0,50 min (HPLC-K)
imagen280
imagen281
Separación de los enantiómeros obtenidos en el ejemplo 15 (0,04 g; 0,08 mmol), la configuración absoluta no se determinó. HPLC: Agilent 1260 con Aurora A5 Fusion y detector DA, Chiralcel OZ-H, 4,6 x 250 mm, 5 µm (Daicel), 40 ºC, contrapresión de 150 bar, scCO2 al 75 %, MeOH al 25 % + DEA al 0,2 %, 4 ml/min Isómero 1, Ejemplo 7.010: Rendimiento: 0,01 g (41%), Tr (HPLC): 4,07 min Isómero 2, Ejemplo 7.002: Rendimiento: 0,01 g (39%), Tr (HPLC): 4,62 min
Ejemplo 7.006 y Ejemplo 7.007
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10 Separación de los enantiómeros obtenidos en el ejemplo 13 (0,03 g; 0,07 mmol), la configuración absoluta no se determinó. HPLC: Agilent 1260 con Aurora A5 Fusion y detector DA, Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 mm, 5 µm (Daicel), 40 ºC, contrapresión de 150 bar, scCO2 al 85 %, iPrOH al 15 % + DEA al 0,2 %, 4 ml/min Isómero 1, Ejemplo 7.006: Rendimiento: 0,01 g (30%), Tr (HPLC): 3,94 min Isómero 2, Ejemplo 7.007: Rendimiento: 0,01 g (29%), Tr (HPLC): 4,49 min
15 Ejemplo 7.004 y Ejemplo 7.009
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Separación de los enantiómeros obtenidos en el ejemplo 175 (0,1 g; 0,31 mmol), la configuración absoluta no se determinó. HPLC: Agilent 1260 con Aurora A5 Fusion y detector DA, Chiralcel OZ-H, 4,6 x 250 mm, 5 µm (Daicel), 40 ºC, contrapresión de 150 bar, scCO2 al 70%, MeOH al 30% + DEA al 0,2 %, 4 ml/min
20 Isómero 1, Ejemplo 7.004: Rendimiento: 0,04 g (31%), Tr (HPLC): 4,47 min Isómero 2, Ejemplo 7.009: Rendimiento: 0,03 g (22%), Tr (HPLC): 5,14 min Se agitaron 50,0 mg (0,11 mmol) del ejemplo 21, 40,0 mg (0,13 mmol) de Cs2CO3 y 0,11 ml (26,0 mmol) de metanol en 1 ml de dioxano en un matraz cerrado herméticamente a 120 ºC durante 3 días. Se añadieron más Cs2CO3 y MeOH y la mezcla se agitó a 120 ºC durante una noche. La mezcla se vertió sobre agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. Rendimiento: 17,0 mg (33%), IEN-EM: m/z = 486 (M+H)+; Tr (HPLC): 1,12 min (HPLC-J)
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Ejemplo 7.001
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Una mezcla de 26,6 mg (0,043 mmol) del ejemplo 34, 7 µl (0,086 mmol) de formaldehído, 3 µl (0,052 mmol) de ácido acético, 8 µl de N,N-diisopropiletilamina y 28 mg (0,128 mmol) de NaBH4 en 0,5 ml de DMF se agitaron a TA durante una noche. La mezcla de reacción se purificó por HPLC. Rendimiento: 12,0 mg (54%), IEN-EM: m/z = 525 (M+H)+; Tr (HPLC): 0,85 min (HPLC-M)
15 Ejemplo 7.011
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Etapa 1:
Se preparó (2R)-3-benciloxi-2-[2-[(7-bromo-5-metil-quinazolin-4-il)amino]-5-fluoro-fenoxi]propanoato de metilo de acuerdo con P3 a partir de 2-[(7-bromo-5-metil-quinazolin-4-il)amino]-5-fluoro-fenol (intermedio V.9, etapa 1) y éster 20 metílico del ácido (S)-3-benciloxi-2-hidroxi-propiónico. IEN-EM: m/z = 540 (M+H)+; Tr (HPLC): 1,02 min (HPLC-E)
Etapa 2:
Se preparó ácido (2R)-3-benciloxi-2-[2-[[7-[[dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno]amino]-5-metil-quinazolin-4-il]amino]-5fluorofenoxi]propanoico de acuerdo con P2 (3 h 80 ºC) a partir de (2R)-3-benciloxi-2-[2-[(7-bromo-5-metilquinazolin25 4-il)amino]-5-fluoro-fenoxi]propanoato de metilo y dimetil sulfoximina (IV.1). IEN-EM: m/z = 539 (M+H)+; Tr (HPLC): 0,89 min (HPLC-E)
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Se preparó (2R)-3-benciloxi-2-[2-[[7-[[dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno]amino]-5-metil-quinazolin-4-il]amino]-5fluorofenoxi]-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida de acuerdo con P5 a partir de ácido (2R)-3-benciloxi-2-[2-[[7[[dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno]amino]-5-metil-quinazolin-4-il]amino]-5-fluoro-fenoxi]propanoico y 2,2,2
5 trifluoroetanamina. IEN-EM: m/z = 620 (M+H)+; Tr (HPLC): 0,95 min (HPLC-E)
Etapa 4:
Una mezcla de 50 mg (0,08 mmol) de (2R)-3-benciloxi-2-[2-[[7-[[dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno]amino]-5metilquinazolin-4-il]amino]-5-fluoro-fenoxi]-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida y DCM se enfrió a 5 ºC y se añadieron
10 gota a gota 0,1 ml (0,08 mmol) de una solución 1 mol/l de BBr3 en DCM. La mezcla de reacción se calentó lentamente a TA y se agitó durante una noche. Se añadió cuidadosamente una solución ac. de NaHCO3 y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por HPLC. Rendimiento: 27 mg (63%), IEN-EM: m/z = 530 (M+H)+; Tr (HPLC): 0,81 min (HPLC-E)
Ejemplo 7.012
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Se preparó de una manera similar al ejemplo 7.011 usando amoniaco en lugar de 2,2,2-trifluoroetanamina. IEN-EM: m/z = 448 (M+H)+; Tr (HPLC): 0,70 min (HPLC-E)
Ejemplo 7.013
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20 A una mezcla de 25 mg (0,05 mmol) del ejemplo 7.011 y DCM se añadieron 11 mg (0,07 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió cuidadosamente una solución ac. de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por HPLC; Rendimiento: 13 mg (50%), IEN-EM: m/z = 532 (M+H)+; Tr (HPLC): 0,55 min (HPLC-V).

Claims (20)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula
    imagen2
    en la que Ar se selecciona entre un grupo que consiste en:
    imagen3
    en el que X es CH o N;
    R3 es H, halógeno, CN o -C(=O)-NH2; y
    R4 se selecciona entre un grupo que consiste en:
    imagen4
    10 en la que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en H, CN, alquilo C1-6, -O-(alquilo C1-3), alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, -(alquil C1-3)-heterociclilo, -(alquil C1-3)-O-heterociclilo, arilo, -(alquil C1-3)-arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(alquil C1-3)-heteroarilo, -COOH, -(C=O)-O-(alquilo C1-6), -(C=O)N=S(=O)(alquil C1-3)2 y -(C=O)-NRN1RN2; en el que RN1 es H o alquilo C1-3; y
    15 RN2 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, (alquil C1-3)-heterociclilo, -(alquil C1-3)-arilo y -SO2-(alquilo C1-3);
    o RN1 y RN2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-oxopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo o un anillo de 1óxido de 1-imino-1,4-tiazinano, que puede estar sustituido con un OH, alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3; y
    20 en el que, en R4, cada heterociclilo se selecciona entre un grupo que consiste en sistemas de anillos monocíclicos saturados de 4, 5 o 6 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente unos de los otros entre el grupo que consiste en O, S, N y NH, en el que un grupo CH2-puede estar reemplazado por un grupo -C(=O)-y en el que cada grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
    25 en el que, en R4, cada arilo es fenilo o naftilo; en el que, en R4, cada heteroarilo se selecciona entre un grupo que consiste en sistemas de anillos heteroaromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en O, S, N y NH, y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
    30 en el que, en R4, cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1 o más F o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -Otetrahidrofuranoílo, NH2, -NH-(C=O)-(alquilo C1-3), -NH-(C=O)-NH-(alquilo C1-3) o -NH-SO2-(alquilo C1-3); y en el que, en R4, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o más F o un CN, OH, CF3, -O(alquilo C1-3) u =O; y
    35 R8 y R9 se seleccionan independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un OH o NH2; R1 se selecciona entre un grupo que consiste en:
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    en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: a) alquilo C1-5, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que
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    consiste en -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, -O-heterociclilo, cicloalquilo C3-7, heterociclilo y fenilo, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F; y b) alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo y arilo; y
    R6 es alquilo C1-3 que está opcionalmente sustituido con uno o más F,
    o en el que R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, que además del átomo de azufre, puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y NRN,
    en el que RN es H, alquilo C1-3, -C(=O)-(alquilo C1-3), -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3), -C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1-4);
    y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, puede estar cada uno independientemente sustituido con halógeno, CN, OH, NH2, -NH(alquilo C14), -N(alquilo C1-4)2, -NH-C(=O)-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-O-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-O(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)N(alquilo C1-4)2, -O-(alquilo C1-4), alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo, -C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alquilo C1-4), -C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -COOH, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -(alquil C1-4)-NH-C(=O)(alquilo C1-4); -SO-(alquilo C1-4) o -SO2-(alquilo C1-4); y
    R2 se selecciona entre un grupo que consiste en halógeno, CN, OH, NH2, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-5, -O-(alquilo C1-3), -O-ciclopropilo y -S-alquilo C1-3, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F; y en el que, si no se especifica lo contrario, cada grupo alquilo en las definiciones anteriores es lineal o ramificado y puede estar sustituido con uno a tres F;
    o un tautómero, solvato, hidrato, esteroisómero o sal del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre un grupo que consiste en:
    imagen7
    en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    a) alquilo C1-3, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, -O-heterociclilo, cicloalquilo C3-7, heterociclilo y fenilo, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F; y b) alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo y arilo; y
    R6 es alquilo C1-3 que está opcionalmente sustituido con uno o más F,
    o en el que R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que, además del átomo de azufre, pueden contener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y NRN, en el que RN es H, alquilo C1-3, -C(=O)-(alquilo C1-3), -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquil C1-3)-O-(alquilo C14), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3), -C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1-4);
    y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, puede estar cada uno independientemente sustituido con halógeno, CN, OH, NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NH-C(=O)-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-O-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -NHC(=O)-N(alquilo C1-4)2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-O-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)C(=O)-NH2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -O-(alquilo C1-4), alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-4), -C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -COOH, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -(alquil C1-4)-NH-C(=O)-(alquilo C1-4); -SO-(alquilo C1-4) o -SO2-(alquilo C1-4).
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R1 se selecciona entre un grupo que consiste en: en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen8
    imagen9
    a) alquilo C1-3, que está opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 o fenilo, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F; y b) cicloalquilo C3-7, piridinilo y fenilo; y
    5 R6 es alquilo C1-3 que está opcionalmente sustituido con uno o más F;
    o en el que R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que, además del átomo de azufre, puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y NRN, en el que RN es H, alquilo C1-3, -C(=O)-(alquilo C1-3), -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-4),
    10 C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3), -C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1-4); o una de sus sales.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona entre un grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3, CF3, ciclopropilo y -O-CH3,
    o una de sus sales.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Ar se selecciona entre un 15 grupo que consiste en:
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    en el que R4 es como se ha definido en la reivindicación 1,
    o una de sus sales.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Ar se selecciona entre un 20 grupo que consiste en:
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    en el que R3 es F, Cl, Br, CN o -C(=O)-NH2; y R4 es como se ha definido en la reivindicación 1,
    o una de sus sales.
    25 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R3 es F, o una sal del mismo.
  7. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R4 se selecciona entre un grupo que consiste en:
    imagen12
    en el que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en CN; alquilo C1-6; -O-(alquilo C1-3); alquinilo C2-4;
    30 cicloalquilo C3-7; heterociclilo; -(alquil C1-3)-heterociclilo; -(alquil C1-3)-O-heterociclilarilo; -(alquil C1-3)-arilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros; -(alquil C1-3)-heteroarilo; -COOH; -(C=O)-O-(alquilo C1-6); -(C=O)-N=S(=O)(alquil C1-3)2 y -(C=O)-NRN1RN2; en el que RN1 es H o alquilo C1-3; y RN2 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-7, heterociclilo,
    35 (alquil C1-3)-heterociclilo, -(alquil C1-3)-arilo, -SO2-(alquilo C1-3);
    o RN1 y RN2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-oxopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o un anillo 1-oxo-tiomorfolinilo, que puede estar sustituido con un OH, alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3; y
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    en el que, en la definición de R4, cada heterociclilo se selecciona entre un grupo que consiste en 2-oxopirrolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y [1,4]dioxanilo y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; en el que, en la definición de R4, cada arilo es fenilo; en el que, en la definición de R4, cada heteroarilo se selecciona entre un grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; en el que, en la definición de R4, cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -Otetrahidrofuranoílo, NH2, -NH-(C=O)-(alquilo C1-3), -NH-(C=O)-NH-(alquilo C1-3) o -NH-SO2-(alquilo C1-3); y en el que, en la definición de R4, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o un CN, OH, CF3 u =O; y
    R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un OH o NH2; o una de sus sales.
  8. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar se selecciona entre un grupo que consiste en:
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    en el que X es CH o N; R3 es H, F, Cl, Br, CN o -C(=O)-NH2; y R4 se selecciona entre un grupo que consiste en:
    imagen15
    en el que R7 se selecciona entre un grupo que consiste en CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(C=O)-N=S(=O)(alquil C1-3)2 y -(C=O)-NRN1RN2; en el que RN1 es H o alquilo C1-3; y RN2 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, (alquil C1-3)-heterociclilo, -(alquil C1-3)-fenilo, -SO2-(alquilo C1-3);
    o RN1 y RN2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-oxopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o un anillo 1-oxo-tiomorfolinilo, que puede estar sustituido con un OH, alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3; y
    en el que, en la definición de R4, cada heterociclilo se selecciona entre un grupo que consiste en 2-oxopirrolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y [1,4]dioxanilo y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; en el que, en la definición de R4, cada heteroarilo se selecciona entre un grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; en el que, en la definición de R4, cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -Otetrahidrofuranoílo, NH2, -NH-(C=O)-(alquilo C1-3), -NH-(C=O)-NH-(alquilo C1-3) o -NH-SO2-(alquilo C1-3); y en el que, en la definición de R4, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o un CN, OH, CF3 u =O; y
    R8 se selecciona entre un grupo que consiste en H, CH3, CH2F, CF3 o CH2CH3; R1 se selecciona entre un grupo que consiste en:
    imagen16
    en el que R5 es metilo o etilo; y R6 es metilo o etilo;
    o en el que R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, forman un heterociclo saturado de 5 o 6
    5 miembros que, además del átomo de azufre, puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O y -NRN-, en el que RN es H, CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-OCH3, -C(=O)-CH2-OCH3 o -C(=O)-NH-CH2CH3; y
    R2 se selecciona entre un grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3, CF3, ciclopropilo y -O-CH3; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
    10 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar se selecciona entre un grupo que consiste en:
    imagen17
    en la que R3 es F, y R4 se selecciona entre un grupo que consiste en:
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    R1 se selecciona entre un grupo que consiste en:
    imagen21
    y R2 es CH3;
    imagen22
    y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  9. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
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    imagen24
    imagen25
    y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  10. 12.
    Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
  11. 13.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 14.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 que comprende además un agente terapéutico adicional.
  13. 15.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el agente terapéutico adicional se selecciona de entre un agente diabético, un agente reductor de lípidos, un agente cardiovascular, un agente antihipertensivo, un agente antidiurético, un inhibidor de la agregación de plaquetas, un agente antineoplásico o un agente antiobesidad.
  14. 16.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
  15. 17.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de la actividad de la actividad quinasa de MNK1 o MNK2 (MNK2a, MNK2b) o variantes de las mismas.
  16. 18.
    Un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la profiláxis o la terapia de enfermedades metabólicas, trastornos hematopoyéticos, enfermedades neurodegenerativas, daño renal, trastornos inflamatorios y cáncer y sus complicaciones y enfermedades consecutivas.
  17. 19.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la profiláxis o la terapia de enfermedades metabólicas del metabolismo de carbohidratos y/o lípidos y sus complicaciones y trastornos consecutivos.
  18. 20.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la profiláxis o la terapia de la diabetes.
  19. 21.
    Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en el que el uso comprende la administración conjunta o secuencial a un paciente en combinación con un agente terapéutico adicional.
  20. 22.
    El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de las enfermedades metabólicas del metabolismo de carbohidratos y/o lípidos y sus complicaciones y trastornos consecutivos.
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