ES2633769T3 - Hexanoilglicina como biomarcador para la predisposición al aumento de peso y a la obesidad - Google Patents

Hexanoilglicina como biomarcador para la predisposición al aumento de peso y a la obesidad Download PDF

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Abstract

Método de diagnóstico de la probabilidad de un sujeto de oponer resistencia al aumento de peso inducido por una dieta rica en grasas, que comprende: - determinar el nivel de hexanoilglicina en una muestra de orina obtenida previamente de un sujeto para su análisis; y - comparar el nivel de hexanoilglicina del sujeto con un valor de referencia predeterminado, en el que el valor de referencia predeterminado se basa en un nivel medio de hexanoilglicina en la orina en una población de control, y en el que un aumento del nivel de hexanoilglicina de la muestra en comparación con el valor de referencia predeterminado, indica un aumento de la probabilidad de oponer resistencia al aumento de peso inducido por una dieta rica en grasas.

Description

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comparó la proporción obtenida para cada metabolito entre los grupos de DBG, DRG, NR y AR en cada punto de tiempo usando la prueba no paramétrica de Mann y Whitney.
Principales hallazgos y aspectos destacados:
Variabilidad del aumento de peso en ratones C57BL/6J alimentados con una DRG
Para estudiar la contribución de las dietas al desarrollo de la obesidad, se alimentaron 60 ratones C57BL/6J con una dieta de pienso (DP) durante un período previo a la intervención de 1 semana, seguido de un cambio de la dieta donde los ratones fueron alimentados con una DBG (n = 20) o una DRG (n = 40) durante 60 días. Se midió el peso corporal durante el período previo a la intervención, y 7 y 60 días después del cambio en la dieta (Figura 1.A). El control del peso mostró un aumento significativo del peso en los ratones alimentados con la DRG en comparación con los ratones alimentados con la DBG a lo largo del experimento. En particular, el peso medio de los ratones alimentados con la DRG fue 1,5 g superior (p = 3,9 x 10-7) a los 7 días y 4,5 g superior (p = 2,36 x 10-8) a los 60 días que los ratones de control. La distribución del peso también reveló una fuerte heterogeneidad entre el grupo de DRG a los 7 días (coeficiente de variación CV = 0,05), que fue aún más notable a los 60 días (CV = 0,120). (Figura 1.B). Dicha observación pone de relieve la existencia de una fuerte variabilidad fenotípica dentro del grupo de DRG, y sugiere la existencia de firmas metabólicas específicas asociadas a estos fenotipos sub-obesos.
Para caracterizar a los ratones de "Alta Respuesta" (AR) y a los que "No Responden" (NR) a la alimentación RG, se estratificó la población de ratones de acuerdo con el aumento de peso corporal (APC) tras 7 días y 60 días de alimentación RG. Los ratones que estaban sistemáticamente en los tercios parte e inferior de la distribución del APC se designaron como ratones NR y AR, respectivamente, a excepción de los 3 ratones AR que estaban en la mitad superior de la distribución del APC a los 60 días. Este umbral se seleccionó con el fin de obtener suficientes muestras en cada grupo (ratones NR n = 10; ratones AR = 14) y realizar pruebas estadísticas de gran alcance, así como para identificar diferencias significativas en los distintivos metabólicos entre estos dos grupos. La trayectoria del peso medio de los ratones NR, AR y alimentados con DBG a lo largo del tiempo (Figura 1.D) reveló que los ratones AR ganaron significativamente más peso que los ratones NR y los ratones alimentados con DBG durante el experimento. Curiosamente, no hubo diferencias significativas en el peso corporal entre el grupo NR y el grupo de DBG a los 7 días (p = 0,10), pero se identificó una variación significativa en el peso corporal a los 60 días (p = 7,67 x 10-5). Además, la trayectoria de aumento de peso corporal de los ratones NR (coeficiente de regresión = 3,85) fue similar con los ratones alimentados con DBG, resaltando que el comportamiento de aumento de peso de los ratones NR era comparable al de los ratones de DBG a lo largo del tiempo, mientras que los ratones AR tendían a acumular peso más rápidamente. Esta inflexión temprana y sostenida de la trayectoria del aumento de peso corporal, que define los subgrupos de ratones de alta respuesta y que no responden sugiere la existencia de una predisposición diferencial a la obesidad inducida por la dieta (OID) en ratones C57BL/6J. Por consiguiente, en el presente estudio, se va a ensayar la capacidad de predecir las trayectorias de aumento de peso en ratones alimentados con DRG basándose en perfiles metabólicos precoces.
El perfil metabólico de la orina señala el distintivo metabólico sostenido asociado con la obesidad inducida por la dieta rica en grasas
Para investigar el distintivo metabólico específico asociado con el desarrollo de la obesidad inducida por la dieta, se adquirieron perfiles metabólicos de la orina 1 semana antes, 7 y 60 días después de la intervención con la dieta usando espectroscopia de RMN de 1H (Figura 2.A, 2.B). Se compararon los perfiles metabólicos de la orina de los ratones alimentados con DBG y DRG en cada punto de tiempo usando modelos OPLS-DA. Cada modelo se calculó usando un componente predictivo y varios componentes ortogonales. El número óptimo de componentes ortogonales fue determinado por las estadísticas de bondad de ajuste R2Y y Q2Y. Los gráficos de puntuación de OPLS-DA para los modelos a los 7 días (Figura 2.C) y 60 días (Figura 2.D) mostraron que la fuerte variación metabólica asociada con la alimentación mediante la DRG se destacó a lo largo del componente predictivo (T pred), mientras que el segundo eje que ilustra el primer componente ortogonal (T ort) refleja la variabilidad dentro del grupo vinculada a los efectos independientes de la dieta.
Para cada modelo, se identificaron los metabolitos con el mayor coeficiente de correlación y se resumieron en un mapa de calor (Figura 2.E), indicando las variaciones metabólicas urinarias entre los ratones BG y RG. En concreto, el nivel de carnitina, hexanoilglicina y los productos intermedios de oxidación de BCAA (isovalerilglicina, α-ceto-βmetilvalerato y α-cetovalerato) aumentaron significativamente en el grupo RG a los 7 días y 60 días. Por el contrario, los niveles de derivados de metilamina producidos a partir del metabolismo microbiano de la colina (trimetilamina (TMA) y trimetilamina-N-óxido (TMAO)), así como el producto final de la degradación de la fenilalanina por las bacterias intestinales (fenilacetilglicina) disminuyeron en el grupo de RG durante todo el experimento. En particular, el grado de variación en el nivel urinario de TMAO entre 7 días y 60 días sugiere un cambio dependiente del tiempo en la conversión de TMA en TMAO con la alimentación de DRG. Por consiguiente, el tratamiento de DRG puede implicar cambios significativos en la actividad de la flora intestinal. La adaptación metabólica dependiente del tiempo a la alimentación con la DRG también se caracterizó por una reducción significativa del indoxilsulfato en la orina de los ratones alimentados con una DRG durante 7 días. Los productos finales de las rutas de dinucleótido nicotinamida adenina (dinucleótido nicotinamida adenina) (N1-metil-2-piridon-5-carboxamida: 2PY y N1-metil-4-piridon-3
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carboxamida: 4PY) también se correlacionaron positivamente con los ratones alimentados con una DRG durante 60 días. La excreción de isovalerilglicina, α-ceto-β-metilvalerato y α-cetoisovalerato aumentó de forma significativa y constante en el grupo alimentado con la DRG en comparación con el grupo alimentado con la DBG a lo largo del tiempo, por lo que constituyen biomarcadores candidatos cualitativos y estables de la OID.
El perfil metabólico de la orina de ratones NR y AR destaca una adaptación metabólica específica asociada con el fenotipo de tendencia a la obesidad y de resistencia a la obesidad
El establecimiento de perfiles metabólicos de ratones AR y NR permitió identificar los metabolitos asociados con la mayor divergencia en el aumento de peso. Se realizaron comparaciones de los datos espectrales de RMN de 1H entre los NR y AR usando modelos de OPLS-DA por parejas a los 7 días y 60 días (Figura 3.A, 3.B). El gráfico de puntuación de OPLS-DA a los 7 días (Figura 3.C) y a los 60 días (Figura 3.D) mostró una buena diferenciación entre los ratones NR y AR a lo largo del componente predictivo (T pred). El segundo eje ilustra la variación ortogonal a la potente respuesta asociada con la obesidad. Curiosamente, no se identificaron diferencias en los perfiles metabólicos urinarios de los ratones NR y AR antes del cambio de dieta, lo que pone de manifiesto que todos los ratones C57BL/6J tenían fenotipos y metabótipos similares cuando se alimentaron con una dieta de pienso.
El mapa de calor (Figura 3.E) que resume los metabolitos implicados en la separación grupal mostraron perfiles metabólicos diferenciales asociados con los ratones NR y AR durante un período de corta duración (7 días) y un período de larga duración (60 días) de la alimentación de RG. En particular, se asoció un distintivo metabólico específico, que implicaba catabolismo de leucina, oxidación β y producciones de ácidos grasos de cadena corta, con la gradación de la obesidad. De hecho, la hexanoilglicina, la isovalerilglicina, la leucina, el acetato y el isobutirato se correlacionaron negativamente con los ratones AR durante el experimento general. Debido a que estos metabolitos se regulan por disminución sistemáticamente en los ratones AR, constituyeron el marcador candidato estable del fenotipo resistente a la obesidad. La comparación de los perfiles metabólicos entre los ratones AR y NR a los 7 días y 60 días también mostró un distintivo metabólico dependiente del tiempo asociado con la variabilidad fenotípica. Se observó una menor excreción urinaria del acetato en los ratones AR después de 7 días de DRG. Por el contrario, se observó una mayor excreción urinaria de la sacarosa en los ratones AR en el mismo período. Sorprendentemente, la taurina se correlacionó positivamente con los ratones AR 7 días después de la alimentación con DRG y se correlacionó negativamente con los ratones AR después de 60 días. El perfil metabólico de la orina de los ratones AR después de 60 días de DRG también estuvo marcado por un aumento de la creatina, del guanidoacetato, del tartrato, del hipurato y de la hidroxifenilacetilglicina. Curiosamente, la hexanoilglicina y la isovalerilglicina, que se caracterizaron como marcadores candidatos cualitativos de la OID, también se identificaron como un marcador candidato estable del fenotipo resistente a la obesidad. Estos resultados señalaron que el catabolismo de la leucina y la oxidación β que tienen lugar en las mitocondrias se ven muy afectados por la alimentación RG, y su regulación específica podría contribuir al inicio de la obesidad.
Los patrones de esfuerzo urinario de varios metabolitos señalaron irregularidades específicas del metabolismo mitocondrial en ratones RG y ratones AR
La regulación del metabolismo mitocondrial en ratones alimentados con DRG se investigó en mayor profundidad con la ayuda de una metodología de análisis de datos con una variable complementario (véase el método). La excreción urinaria de los productos intermedios de la oxidación β: la hexanoilglicina, la carnitina y la acilcarnitina se aumentó sistemáticamente en la orina de los ratones alimentados con DRG en comparación con los ratones alimentados con DBG, lo que sugiere un aumento del exceso de flujo de ácidos grasos en la mitocondria y una activación de la oxidación β. El producto final de las vías del dinucleótido nicotinamida adenina (2PY, 4PY) también aumentó de manera constante en orina de los ratones tras la alimentación con la DRG, lo que indica una regulación por aumento de la oxidación β y de los proliferadores de peroxidomas. Las integraciones confirmaron que la leucina, la valina, la isoleucina, así como los productos intermedios del catabolismo de los BCAA (isovalerilglicina, α-ceto-β-metilvalerato y α-cetovalerato) aumentaron de manera significativa y sistemática en los ratones alimentados con la DRG, apoyando la hipótesis de la regulación por aumento asociada con la DRG del catabolismo de los BCAA. El ciclo de Krebs también se reguló parcialmente en los ratones alimentados con DRG, pues se observó un aumento en la orina a corto plazo del succinato en el ratón 7 días después de la DRG, comparando la orina de los ratones alimentados con la DRG con la de los ratones alimentados con la DBG. Estos resultados apoyan la hipótesis de que el catabolismo de la valina y la isoleucina se regula por aumento induciendo la formación de succinil-CoA y la producción de los siguientes productos intermedios del ciclo de Krebs. Sorprendentemente, los otros productos intermedios del ciclo Krebs (citrato, cis-aconitasa, α-cetoglutarato) no fueron significativamente diferentes entre los ratones alimentados con DBG y DRG, sugiriendo una desconexión entre el catabolismo de la leucina y la oxidación β productora de acetil-CoA y el ciclo de Krebs. Las regulaciones metabólicas específicas podrían desviar el flujo de acetil-CoA hacia otras vías metabólicas. En particular, el aumento del nivel de vinilacetilglicina en la orina de los ratones alimentados con la DRG sugiere que la acetil-Coa podría ser redirigida hacia la acetoacetil-CoA, lo que se relaciona con el metabolismo del butanoato y la formación de vinilacetilglicina. Estos resultados confirman que la DRG induce una regulación por aumento de las vías oxidativas mitocondriales y el ciclo de Krebs, lo que podría conducir a un aumento de la producción de energía.
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El análisis de datos con una variable también permitió comprender mejor la relación entre la oxidación β, el catabolismo de los BCAA y el ciclo de Krebs en el contexto de la variabilidad del fenotipo. Las integraciones de los productos intermedios del catabolismo de los BCAA mostraron que solo la isovalerilglicina fue significativamente mayor en la orina de los ratones NR en comparación con los ratones AR o los ratones BG indicando que los ratones resistentes a la obesidad estaban asociados con la interrupción del catabolismo de la leucina exclusivamente. La hexanoilglicina fue significativamente mayor en la orina de los ratones NR en comparación con los ratones AR durante el experimento general, mientras que la excreción urinaria de la carnitina y la acilcarnitina se mantuvo sin cambios. Por consiguiente, incluso aunque la oxidación β parecía verse afectada en los ratones NR, el flujo de ácidos grasos hacia la mitocondria es uniforme entre los ratones NR y AR. Además, se observó un aumento significativo de la vinilacetilglicina en la orina de los ratones NR sugiriendo una reorientación de la acetil-coA hacia el metabolismo del butanoato. Curiosamente, no se observaron diferencias en la actividad del ciclo de Krebs entre los ratones NR y AR después de 7 días de DRG. A los 60 días, el succinato fue significativamente superior en la orina de los ratones AR, destacando una regulación por aumento del ciclo de Krebs. Como se ha observado anteriormente, la excreción urinaria de otros productos intermedios del ciclo de Krebs (citrato, α-cetoglutarato, cisaconitato) permanecieron sin cambios entre los ratones NR y AR, apoyando la hipótesis de una regulación específica dentro del ciclo de Krebs. Los resultados de la presente invención indican que, tras un largo período de DRG, los ratones propensos a la obesidad se asocian con un deterioro del metabolismo energético que se caracteriza por una desregulación del ciclo de Krebs. La rápida activación de la oxidación β, el catabolismo de la leucina y el metabolismo del butanoato en ratones resistentes a la obesidad puede ser un mecanismo protector contra el flujo excesivo de ácidos grasos, permitiendo mantener la homeostasis energética.
Se evaluaron las relaciones de los metabolitos destacados con el aumento de peso usando la concentración urinaria de metabolitos (medida por espectroscopia de RMN de 1H), el cambio con respecto a la línea basal (TO) y la relación con la creatina urinaria (medida por espectroscopia de RMN de 1H). Se hizo hincapié en la capacidad para predecir el aumento de peso y estratificar a los individuos como NR o AR, basándose en la respuesta metabólica a corto plazo a la dieta a la que se expusieron (en concreto, en T7). Para seleccionar los marcadores más consistentes, se usó la precisión del % de reducción media de los datos de “fuera del casillero” como la característica de importancia de las variables. De esta manera, fue posible determinar las variables que mejor diferencian a los sujetos de acuerdo con su susceptibilidad al aumento de peso (fenotipos NR y AR, Figura 5), indicando la hexanoilglicina, la isovaleroilglicina, el TMAO y el acetato como los marcadores metabólicos más consistentes para estratificar sujetos como los fenotipos NR o AR.
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