ES2633440T3 - Derivados de pirazolonaftiridinona como inhibidores de metAP2 (metionina aminopeptidasa 2). - Google Patents

Derivados de pirazolonaftiridinona como inhibidores de metAP2 (metionina aminopeptidasa 2). Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que: X representa CH o un átomo de nitrógeno, Y representa CH o un átomo de nitrógeno, donde X o Y es un átomo de nitrógeno, R1 representa un alquilo (C1-C4) no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, R2 representa un grupo arilo o heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: - un átomo de halógeno - un grupo alquilo (C1-C4), donde el grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, un grupo heterociclilo, alcoxi (C1-C4) o hidroxi o NHR3 - O-R4 - (CO)NR5R5' - un grupo heterociclilo, no sustituido o sustituido con uno o más grupo alquilo (C1-C4) - un grupo cicloalquilo - un grupo ciano - NR6R6' - SO2NR6R6' - NHSO2R7 - NH(CO)R7 - (CO)R8 y - un grupo heteroarilo R3 representa un grupo alquilo (C1-C4) o cicloalquilo, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), donde el grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más átomo de halógeno o grupo heterociclilo, R5 y R5' representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o arilo R6 y R6' representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), R7 representa un grupo alquilo (C1-C4) y R8 representa un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo o hidroxi, en forma de una base, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, incluida mezcla racémica y sal de adición con un ácido.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de pirazolonaftiridinona como inhibidores de metAP2 (metionina aminopeptidasa 2).
La presente invencion se refiere a derivados de pirazolonaftiridinona, a su preparacion y a su uso terapeutico.
Los compuestos segun la presente invencion son inhibidores reversibles y selectivos de la metionina aminopeptidasa 2 (MetAP2).
La MetAP2 es una metaloproteasa ubicua que se encuentra en el citosol y participa en el catabolismo de polipeptidos.
La MetAP2 cataliza la escision de residuos metionina ubicados en el extremo N de las protemas recientemente sintetizadas por la celula (Bradshaw R.A. et al., TIBS, 1998, 23, 263-267). La escision de los residuos metionina terminales del extremo N es un paso importante en la maduracion de muchas protemas y polipeptidos. Permite que la celula continue con las modificaciones postranslacionales habituales (miristoilacion, palmitoilacion, etc.) y luego degrade estas mismas protemas. Sin embargo, la MetAP2 solo puede escindir este residuo con la condicion de que el segundo residuo sea de un tamano menor o no este cargado.
La MetAP2 esta activa cuando el sitio activo contiene dos atomos metalicos divalentes tales como Co(II) o Mn(II) (Li X., Chang Y.H., Biochem. Biophys. Res. Commun. 227, 1996, 152-159). Asimismo, estudios han posibilitado establecer que la MetAP2 humana con bastante probabilidad utiliza manganeso como ion metalico fisiologico (Wang J. et al., Biochemistry 2003, 42, 5035-5042).
Otra funcion de MetAP2 es prevenir la fosforilacion del factor de traduccion proteica eIF2 (factor de iniciacion eucariotica 2) (Datta et al., 1988; Li and Chang, 1996). Se ha mostrado que la fosforilacion de eIF2 resulta en la inhibicion de la smtesis proteica general en celulas eucariontes. Al unirse al factor de traduccion proteica (eIF2), la MetAP2 protege a la subunidad alfa contra la fosforilacion inhibidora (Datta, 2000; Kimball, 1999; Pestova et al., 2001). Sin embargo, los inhibidores de la actividad de MetAP2 no afectan la capacidad de MetAP2 para bloquear la fosforilacion de eIF2 (Griffith, 1997), lo cual sugiere que las dos funciones son independientes.
Existe una isoforma de MetAP2: MetAP1. Estas dos isoformas se distinguen por la presencia de un dominio helicoidal adicional de alrededor de 60 residuos en el dominio del extremo C de MetAP2. Las celulas eucariontes poseen ambas formas. Una mutacion de las dos formas es letal para la celula eucarionte. Este resultado resalta el interes en identificar inhibidores que sean selectivos para MetAP2. Por otro lado, cuando solo una isoforma muta, se observa reduccion del crecimiento (Li X. and Chang Y.H., Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92, 12357-12361). Estos resultados confirman que la funcion de la metionina aminopeptidasa (MAP) es esencial para el crecimiento celular y esta actividad no se puede llevar a cabo por una via independiente de MetAP.
Tambien existen dos tipos de inhibidor de MetAP2: inhibidores reversibles e inhibidores irreversibles. Determinados inhibidores irreversibles conocidos son fumagilina, TNP-470 y ovalicina. A nivel molecular, TNP-470, tal como fumagilina y ovalicina, se une de forma covalente e irreversible a MetAP2 (Griffith E.C. et al., Chem. Biol. 1997, 4, 461-471).
Se ha identificado a MetAP2 como diana de una familia de agentes antiangiogenicos derivados de fumagilina, descritos como potentes inhibidores irreversibles de MetAP2. El nexo causal entre la inhibicion de MetAP2 y la inhibicion resultante de la proliferacion de celulas endoteliales y la neovascularizacion esta establecido de forma clara (Griffith E.C. et al., Chem. Biol. 1998, 95, 15183-15188).
A nivel celular, todavfa en la actualidad, las protemas diana de MetAP2 se conocen muy vagamente. Una de ellas es gliceraldehndo-3-fosfato deshidrogenasa. Se ha observado un defecto en la smtesis de esta enzima durante el tratamiento de celulas endoteliales con TNP-470. Estudios recientes respaldan la hipotesis de que la actividad anti- MetAP2 de TNP-470 es la fuente de su actividad antiangiogenica.
Se ha mostrado que los inhibidores irreversibles de MetAP2 tienen un papel en el tratamiento de las fibrosis pulmonar y hepatica. La fibrosis es la formacion anormal de tejido cicatricial tras una lesion tisular y conduce a una deficiencia cronica y progresiva de los organos afectados, que puede resultar en una disfuncion grave del organo afectado. Pueden existir muchas causas de fibrosis, pero en la mayona de los casos, la causa de la afeccion permanece desconocida y las lesiones son diffciles de detectar. Se desarrollan aglomeraciones de fibroblastos y miofibroblastos activados que constituyen el inicio de numerosos focos fibroticos. Cuando se forman las lesiones, las mismas son irreversibles y no se pueden eliminar. Por lo tanto, los tratamientos se dirigen a lentificar la evolucion de la enfermedad y mejorar los smtomas. En este contexto, los inhibidores irreversibles de MetAP2 han exhibido en modelos in vivo una reduccion de la fibrosis pulmonar y hepatica. Sin embargo, se ha demostrado una toxicidad sustancial de estos inhibidores irreversibles (Kruger E.A., Exp. Opinion Invest. Drugs, 2000; Satchi-Fainaro R. et al., Nature Medicine, 2004).
La presente invencion proporciona compuestos de formula (I)
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imagen1
X representa CH o un atomo de nitrogeno,
Y representa CH o un atomo de nitrogeno, donde X o Y es un atomo de nitrogeno,
R1 representa un alquilo (C1-C4) no sustituido o sustituido con uno o mas atomos de halogeno,
R2 representa un grupo arilo o heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de:
- un atomo de halogeno,
- un grupo alquilo (C1-C4), donde el grupo alquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de un atomo de halogeno, un grupo heterociclilo, alcoxi (C1-C4) o hidroxi o NHR3
-O-R4
- (CO)NR5R&
- un grupo heterociclilo, no sustituido o sustituido con uno o mas grupo alquilo (C1-C4)
- un grupo cicloalquilo
- un grupo ciano
- NR6R6'
- SO2NR6R6'
- NHSO2R7
- NH(CO)R7
- (CO)R8 y
- un grupo heteroarilo,
R3 representa un grupo alquilo (C1-C4) o cicloalquilo,
R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4), donde el grupo alquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas atomo de halogeno o grupo heterociclilo,
R5 y R5' representan independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo (C1-C4) o arilo, R6 y R6' representan independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4),
R7 representa un grupo alquilo (C1-C4) y
R8 representa un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo o hidroxi.
Los compuestos de la formula (I) pueden comprender uno o mas atomos de carbono asimetricos. Por lo tanto, pueden existir en forma de enantiomeros o diastereoisomeros. Estos enantiomeros y diastereoisomeros, y tambien mezclas de estos, incluidas mezclas racemicas, forman parte de la invencion.
Los compuestos de la formula (I) pueden estar presentes tambien como formas tautomericas y son parte de la invencion.
Los compuestos de la formula (I) pueden existir en forma de bases o sales de adicion con acidos o bases, en particular, sales farmaceuticamente aceptables. Dichas sales de adicion forman parte de la invencion.
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En el contexto de la presente invencion, determinados terminos tienen las siguientes definiciones:
- un atomo de halogeno: un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo;
- un grupo alquilo: un grupo alifatico lineal o ramificado saturado. Los ejemplos incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc.;
- un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo (C3-C6) dclico. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.;
- un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se definio anteriormente. Los ejemplos de grupo alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.;
- un grupo ciano: un grupo CN;
- un grupo hidroxi: un grupo OH;
- un grupo arilo: un grupo aromatico dclico que comprende entre 5 y 10 atomos de carbono. Los ejemplos de un grupo arilo incluyen grupo fenilo;
- un grupo heteroarilo: un grupo aromatico mono o bidclico que comprende entre 5 y 10 atomos de carbono y que comprende entre 1 y 5 heteroatomos, tales como nitrogeno u oxfgeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen grupos piridina, 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, pirazol, pirimidina y quinolina;
- un heterociclilo: un grupo alquilo dclico no sustituido o puenteado que comprende de 4 a 9 atomos que forman este anillo, 1 o 2 de los cuales son heteroatomos, tales como oxfgeno o nitrogeno. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen grupos pirrolidina, piperazina, piperidina, morfolina y diazepano.
Entre los compuestos de formula (I) que son objeto de la invencion, un primer grupo de compuestos consta de compuestos en los que X representa un atomo de nitrogeno e Y representa CH.
Entre los compuestos de formula (I) que son objeto de la invencion, un segundo grupo de compuestos consta de compuestos en los que X representa CH e Y representa un atomo de nitrogeno.
Entre los compuestos que son objeto de la invencion, un tercer grupo de compuestos consta de compuestos de formula (I) en los que R1 representa un grupo alquilo (C1-C4) no sustituido o sustituido con uno o mas atomos de fluor, mas particularmente, un grupo trifluoroetilo.
Entre los compuestos de formula (I) que son objeto de la invencion, un cuarto grupo de compuestos consta de compuestos en los que R2 representa un grupo arilo no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de:
- un atomo de halogeno
- un grupo alquilo (C1-C4), donde el grupo alquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de un atomo de halogeno, un grupo heterociclilo, alcoxi (C1-C4) o hidroxi o NHR3
- un grupo hidroxi
- O-R4,
-(CO)NHR5,
- un grupo heterociclilo, no sustituido o sustituido con un grupo alquilo (C1-C4)
- NR6R6',
- SO2NR6R6,
- NHSO2R7,
- NH(CO)R7,
- (CO)R8 y
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- un grupo heteroarilo.
Entre los compuestos del cuarto grupo, se puede hacer mencion a los compuestos de formula (I) en los que R2 representa un grupo fenilo.
Entre los compuestos de formula (I) que son objeto de la invencion, un quinto grupo de compuestos consta de compuestos en los que R2 representa un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de:
- un atomo de halogeno
- un grupo alquilo (C1-C4), donde el grupo alquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de un atomo de halogeno, un grupo heterociclilo, alcoxi (C1-C4) o hidroxi o NHR3,
-O-R4
- un grupo heterociclilo, no sustituido o sustituido con un grupo alquilo (C1-C4)
- un grupo cicloalquilo
- un grupo ciano
- NR6R6' y
- (CO)R8.
Entre los compuestos del quinto grupo, se puede hacer mencion a los compuestos de formula (I) en los que R2 representa un grupo heteroarilo que comprende 1 o 2 atomos de nitrogeno.
Entre los compuestos del ultimo grupo, se puede hacer mencion a los compuestos de formula (I) en los que R2 representa un grupo piridina, pirimidina o quinolina.
Entre los compuestos de formula (I) que son objeto de la invencion, se puede hacer mencion, en particular, a los siguientes compuestos:
compuesto n.° 1: 7-(2-Cloro-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 2: 7-Piridin-2-il-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 3: 7-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-
c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 4: 7-(4-Fluoro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 5: 7-o-Tolil-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 6: 5-(2,2,2-Trifluoro-etil)-7-(2-trifluorometil-fenil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 7: 7-(2-Fluoro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 8: 7-Piridin-4-il-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 9: 7-Quinolin-8-il-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 10: 5-(2,2,2-Trifluoro-etil)-7-(2-trifluorometoxi-fenil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4- ona
compuesto n.° 11: 2-[4-Oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-7-il]-benzamida
compuesto n.° 12: 7-(4-Morfolin-4-il-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 13: 7-(6-Amino-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 14: 7-(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4- ona
compuesto n.° 15: 4-[4-Oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-7-il]-N-fenil- benzamida
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compuesto n.° 17: 7-(2-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-
4-ona
compuesto n.° 18: 7-(2-Etoximetil-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 19: N-Metil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-tnfluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftindin-7-il]- bencenosulfonamida
compuesto n.° 20: 7-(3-Cloro-2-hidroxi-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4- ona
compuesto n.° 21: 7-[2-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5-(2,2,2-tnfluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-
c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 22: N-{2-[4-Oxo-5-(2,2,2-tnfluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftindin-7-il]-fenil}- metanosulfonamida
compuesto n.° 23: 7-(3-Pirazol-1-il-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 24: 7-(6-Cloro-2-metil-pindin-3-il)-5-(2,2,2-tnfluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-
c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 25: N-Isopropil-4-[4-oxo-5-(2,2,2-tnfluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftindin-7-il]- bencenosulfonamida
compuesto n.° 26: 7-(2-Isopropoxi-piridin-4-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-
4-ona
compuesto n.° 27: 7-(5-Metoxi-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4- ona
compuesto n.° 28: 7-(2-Etoxi-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 29: N,N-Dimetil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-tnfluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-7- il]-bencenosulfonamida
compuesto n.° 30: N-Etil-4-[4-oxo-5-(2,2,2-tnfluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftindin-7-il]-
bencenosulfonamida
compuesto n.° 31: 7-[6-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-
c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 32: 7-(2-Morfolin-4-il-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 33: 7-(2-Pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-
c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 34: 7-(2-[1,4]Diazepan-1-il-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-
c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 35: 7-[2-(Etil-metil-amino)-piridin-3-il]-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-
c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 36: 7-(2-Fluoro-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 37: 7-(2-Cloro-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 38: 7-Piridin-2-il-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 39: 7-Piridin-4-il-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 40: 7-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-
c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 41: Ester metflico de acido 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3- c][1,5]naftiridin-7-il]-piridin-2-carbox^lico
5
10
15
20
25
30
35
40
compuesto n.° 43: 7-(2-Dimetilamino-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4- ona
compuesto n.° 44: 5-(2,2,2-Tnfluoro-etN)-7-(3-tnfluorometN-piridin-2-N)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-
c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 45: 5-(2,2,2-Tnfluoro-etN)-7-(5-tnfluorometN-piridin-2-N)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-
c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 46: 3-[4-Oxo-5-(2,2,2-tnfluoro-etN)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftindin-7-N]-pindin-2- carbonitrilo
compuesto n.° 47: 7-(2-CidopropNammometN-fenN)-5-(2,2,2-tnfluoro-etN)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-
c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 48: 7-(4-CidopentN-pinmidin-5-N)-5-(2,2,2-tnfluoro-etN)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-
c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 49: 7-(5-Cloro-2-metoxi-pindin-3-N)-5-(2,2,2-tnfluoro-etN)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-
c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 50: 7-(3-Metilaminometil-piridin-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-
c][1,5]naftiridin-4-ona
4-ona
compuesto n.° 51: 7-(4-Isopropil-pirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-
compuesto n.° 52: 7-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 53: 7-(3-Cloro-piridin-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 54: 7-(2-Amino-6-metil-pirimidin-4-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-
c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 55: 7-(2-Amino-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 56: 5-(2,2,2-Trifluoro-etil)-7-(4-trifluorometil-fenil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4- ona
compuesto n.° 57: 7-[2-(2-Hidroxi-etil)-fenil]-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4- ona
compuesto n.° 58: 2-[4-Oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-7-il]-
nicotinonitrilo
compuesto n.° 59: 7-(6-Metil-pirimidin-4-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4- ona
compuesto n.° 60: 5-(2,2,2-Trifluoro-etil)-7-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-
c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 61: 7-(3-Amino-piridin-4-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 62: W-{2-[4-Oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-7-il]-fenil}- butiramida
compuesto n.° 63: 7-(4-Ciclohexil-pirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-
4-ona
compuesto n.° 64: W-{2-[4-Oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-7-il]-fenil}- isobutiramida
compuesto n.° 65: 7-(2-Acetil-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 66: 7-[4-(ciclopropilcarbonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c][1,5]naftiridin-4-ona
compuesto n.° 68: Acido 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-7-il]- piridm-2-carbox^Nco
en forma de una base, enantiomeros, diastereoisomeros, tautomeros, incluida mezcla racemica y sal de adicion con 5 un acido.
En el texto a continuacion, un grupo protector GP es un grupo que posibilita, por un lado, proteger una funcion reactiva tal como un hidroxilo o una amina durante una smtesis y, por otro lado, permite que la funcion reactiva se restaure intacta al finalizar la smtesis. Los ejemplos de grupos protectores y tambien metodos de proteccion y desproteccion se proporcionan en "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et al., 4a edicion (John Wiley & 10 Sons, Inc., Nueva York).
Un grupo saliente, en el texto a continuacion, es un grupo que se puede escindir facilmente de una molecula al romper un enlace heterolftico, con la salida de un par de electrones. Por lo tanto, este grupo se puede reemplazar facilmente por otro grupo durante una reaccion de sustitucion, por ejemplo. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, halogenos o un grupo hidroxilo activado tal como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, 15 triflato, acetato, etc. Los ejemplos de grupos salientes y tambien referencias para prepararlos se proporcionan en "Advanced Organic Chemistry", J. March, 3a edicion, Wiley Interscience, pags. 310-316.
Segun la invencion, los compuestos de formula general (I) se pueden preparar segun los procesos que se presentan a continuacion.
A menos que se indique lo contrario, R1 y R2 son como se definieron anteriormente.
20 Esquema 1: preparacion de los intermediarios de pirazolonaftiridinona de formula (VI)
imagen2
en la que X, Y, R1 y GP son como se describieron anteriormente, Ra representa un atomo de cloro o bromo y los compuestos de formula (II), (IV), (V) y (VI), respectivamente, comprenden:
- compuestos de formula (IIa), (IVa), (Va) y (VIa) en los que X representa un atomo de nitrogeno, Y representa CH y 25 Rb representa un atomo de yodo y
- compuestos de formula (IIb), (IVb), (Vb) y (Vlb) en los que X representa CH, Y representa un atomo de nitrogeno y Rb representa un atomo de cloro, bromo o yodo.
El Esquema 1 ilustra una via qmmica para la smtesis del compuesto de formula (VI) a partir de las amino-piridinas de formula (IIa) en la que Ra es cloro o bromo y Rb es yodo o a partir de las amino-piridinas de formula (IIb) en las 30 que Ra es cloro o bromo y Rb es cloro o bromo o yodo. Las amino-piridinas (II) hacen reaccion con un fluoruro acido de formula (III) que comprende un grupo protector en el pirazol que es estable en medio basico tal como SEM o THP, en presencia de una base tal como tBuOK o NaH en un disolvente tal como THF o DMF, a temperatura
ambiente, para proporcionar la amida de formula (IV). La amida de formula (IV) se puede alquilar con un grupo electrofilo R1-LG en el que LG es un buen grupo saliente tal como un halogeno o un triflato, en presencia de una base tal como NaH, tBuOK, en un disolvente inerte tal como DMF o MeTHF, a temperatura ambiente o mediante calentamiento hasta 80 °C. Los compuestos /V-alquilo de las formulas (Va) y (Vb) se obtienen predominantemente 5 con respecto a sus isomeros O-alquilo, y despues se acoplan en una reaccion Heck intramolecular catalizada con paladio, por ejemplo, con Pd(PPh3)4, en presencia de una base debil tal como trietilamina o acetato de sodio o potasio, en un disolvente tal como DMF o NMP, con calentamiento hasta entre 60 y 120 °C para proporcionar 1,5- dihidro-4H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona protegida de formula (Via) y 1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin- 4-ona protegida de formula (Vib), respectivamente.
10 Esquema 2 (via A): produccion de los compuestos de formula (I) a partir de los intermediarios de formula (VI)
imagen3
El derivado halogenado de formula (VI) se puede acoplar en una reaccion de acoplamiento organometalico catalizada con paladio, por ejemplo, PdCh(dppf), Pd(PPh3)4, Pd(t-Bu3P)2, con acidos o esteres boronicos o con 15 derivados de estano, en presencia o ausencia de un ligando fosfina y/o de una base debil tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio, en un disolvente tal como DMF o dioxano o en presencia de agua, con calentamiento hasta entre 80 y 150 °C, para proporcionar los compuestos de formula (VII) en la que R2 es tal como se describio anteriormente. Finalmente, los compuestos de formula (I) se obtienen despues de la desproteccion del pirazol de los compuestos de formula (VII) en condiciones adecuadas segun el grupo protector GP. Por ejemplo, cuando GP 20 representa SEM o THP en los compuestos de formula (VII), un tratamiento en medio acido, por ejemplo, con TFA o HCl diluido anhidro, posibilita obtener los compuestos de formula (I).
Esquema 3 (via B): alternativa para la preparacion de los compuestos de formula (I) a traves del acido o ester boronico de formula (VIII)
imagen4
25 en la que X, Y, R1, Ra y GP son como se describieron anteriormente y cada Rc representa un atomo de hidrogeno o los dos grupos Rc son cada uno un atomo de carbono y estan unidos entre sf, y estan no sustituidos o sustituidos con uno o mas grupo alquilo (C1-C4).
El derivado halogenado de formula (VI) obtenido segun los procesos descritos en el Esquema 1 se puede convertir en el acido o ester boronico de formula (VIII), a traves de una reaccion de acoplamiento catalizada con paladio, por 30 ejemplo, con Pd(dba)2, con un derivado de diborano, por ejemplo, bis(pinacolato)diborano, en presencia de una base tal como acetato de potasio y en presencia o no de un ligando fosfina. El acido o ester boronico de formula (VIII) se puede acoplar en una reaccion de acoplamiento Suzuki catalizada con paladio con sustituyentes aromaticos o heteroaromaticos R2 que tienen un grupo saliente E tal como un atomo de halogeno, por ejemplo, cloro, bromo o yodo o un grupo triflato, para proporcionar los compuestos de formula (VII) que permiten la preparacion de los 35 compuestos de formula (I), tal como se describio anteriormente.
Cuando R2 es un grupo arilo o heteroarilo sustituido con un atomo de halogeno, dicho atomo de halogeno se puede sustituir por una amina primaria o secundaria en presencia o ausencia de un catalizador de paladio(0) o cobre(I), en presencia o ausencia de una base, para proporcionar los compuestos en los que R2 es un arilo o heteroarilo sustituido por NR6R6' o un grupo heterociclilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
En los Esquemas 1-3, los compuestos de partida y reactivos, cuando no se describe su metodo de preparacion, estan disponibles en el mercado o descritos en la literatura, o se pueden preparar segun los metodos que se describen en la misma o que conocen los expertos en la tecnica. Se describen compuestos de las formulas (IV). Estos compuestos son utiles como intermediarios para sintetizar los compuestos de formula (I). Se describen compuestos de las formulas (V). Estos compuestos son utiles como intermediarios para sintetizar los compuestos de formula (I).
Segun otro de sus aspectos, son tambien objeto de la invencion compuestos de las formulas (VI). Estos compuestos son utiles como intermediarios para sintetizar los compuestos de formula (I).
Segun otro de sus aspectos, son tambien objeto de la invencion compuestos de las formulas (VII). Estos compuestos son utiles como intermediarios para sintetizar los compuestos de formula (I).
Segun otro de sus aspectos, son tambien objeto de la invencion compuestos de las formulas (VIII). Estos compuestos son utiles como intermediarios para sintetizar los compuestos de formula (I).
Los ejemplos a continuacion describen la preparacion de determinados compuestos segun la invencion. Los ejemplos no son limitantes, sino que sirven meramente para ilustrar la presente invencion. La tabla en la presente memoria ilustra las estructuras qrnmicas y las propiedades ffsicas de varios compuestos segun la invencion.
Se utilizan las siguientes abreviaturas y formulas empmcas:
EtOAc
acetato de etilo
DCM
diclorometano
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
HCl
cloruro de hidrogeno
HPLC
cromatograffa lfquida de alto rendimiento
LCMS
cromatograffa lfquida/espectrometna de masas
MeOH
metanol
MeTHF
2-metiltetrahidrofurano
MHz
MegaHertz
NaCl
cloruro de sodio
NaHCOa
hidrogenocarbonato de sodio
Na2SO4
sulfato de sodio
NMP
W-metilpirrolidinona
PdCl2(dppf) [1,1'
-bis(difenilfosfina)ferroceno]dicloropaladio(II)
Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
Pd(OAc)2 acetato de paladio(II)
Pd(f-Bu3P)2 bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0)
Pd(dba)2 bis(dibencilidenoacetona)paladio(0)
f-BuOK terc-butoxido de potasio
TFA
acido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
THP
tetrahidropiranilo
SEM
2-(trimetilsilil)etoxi]metilo
5
10
15
20
25
30
35
°C
grados Celsius
Min
minuto(s)
mL
mililitro(s)
mmol
milimol(es)
ppm
partes por millon
En el texto en la presente memoria, a continuacion:
- los espectros de resonancia magnetica protonica (1H RMN), tales como se describen mas adelante, se registran a 400 MHz o 500 MHz en DMSO-d6, utilizando el pico de DMSO-d6 como referencia. Los desplazamientos qmmicos 8 se expresan en partes por millon (ppm). Las senales observadas se expresan de la siguiente forma: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = multiplete o br. s. = singlete amplio;
- las caractensticas de LCMS, segun se describen mas adelante, indican sucesivamente el metodo analttico de cromatograffa lfquida de alto rendimiento utilizado y detallado mas adelante (A hasta E), el pico [M+H]+ identificado mediante espectrometna de masas y el tiempo de retencion (RT) del compuesto, expresado en minutos.
* Metodo A
Instrumento: Lmea HPLC del tipo 1100 (Agilent) o Alliance (Waters); espectrometro de masas de cuadrupolo simple del tipo MSD (Agilent) o ZQ (Waters)
Columna: Symmetry C18 3,5 pm (2,1 x 50 mm) Waters
Disolvente A: H2O + TFA al 0,005 %; Disolvente B: CH3CN + TFA al 0,005 %
Velocidad de flujo: 0,4 mL/min
Gradiente A/B: 100/0 (t0 min) a 0/100 (t10 min) a 0/100 (t15 min)
Deteccion: UV 220 nm
lonizacion: modo electropulverizacion positiva ESI+
* Metodo B
Instrumento: Lmea UPLC Acquity (Waters); espectrometro de masas SQD (Waters)
Columna: BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 pm (Waters); temp. de columna: 55 °C Disolvente A: H2O + HCOOH al 0,02 %; Disolvente B: CH3CN + HCOOH al 0,02 %
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Gradiente A/B: 98/2 (t0 min) a 2/98 (t4 min) a 2/98 (t4,5 min)
Deteccion: UV 220 nm
lonizacion: modo electropulverizacion positiva ESI+
* Metodo C
Instrumento: Lmea HPLC del tipo 1100 (Agilent) o Alliance (Waters); espectrometro de masas de cuadrupolo simple del tipo MSD (Agilent) o ZQ (Waters)
Columna: Luna C18(2)-HST Phenomenex (30 x 2 mm) 2,5 pm; temp. de columna: 50 °C Disolvente A: H2O + TFA al 0,05 %; Disolvente B: CH3CN + TFA al 0,035 %
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Gradiente A/B: 100/0 (t0 min) a 0/100 (t2,5 min) a 0/100 (t3,5 min)
Deteccion: UV 220 nm
lonizacion: modo electropulverizacion positiva ESI+
* Metodo D
Instrumento: Waters UPLC Columna: BEH C18 (2,1x50 mm) 1,7 pm
Disolvente A: H2O + HCO2H al 0,05 %; Disolvente B: CH3CN + HCO2H al 0,035 %
5 Velocidad de flujo: 0,9 mL/min
Gradiente A/B: 95/5 (t0 min) a 5/95 (t1,1 min) a 5/95 (t1,7 min)
Deteccion: 220 nM
lonizacion: modo electropulverizacion positiva ESI+
* Metodo E
10 Instrumento: Waters UPLC
Columna: Waters XBridge C18 (4,6x50 mm) 2,5 pm
Disolvente A: H2O + HCO2H al 0,1 %; Disolvente B: CH3CN + HCO2H al 0,08 %
Gradiente A/B: 97/3 (t0 min) a 40/60 (t3,5 min) a 2/98 (t4 min) a 2/98 (t5 min)
Deteccion: 220 nM
15 lonizacion: modo electropulverizacion positiva ESI+
Ejemplo 1: Cloruro de 7-(2-cloropiridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona (compuesto n.° 1)
Etapa 1.1. N-(2-cloro-5-yodopiridin-4-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Se agrego fluoruro de 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carbonilo [n.° CAS 848818-60-0] (8,99 g, 35 mmol) a 20 una disolucion de 2-cloro-4-amino-5-yodopiridina [n.° CAS 800402-12-4] (7,0 g, 35 mmol) y de f-BuOK (3,96 g, 35 mmol) en 180 ml de THF anhidro agitada durante 20 min a 0 °C y en nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h y luego se vertio en una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua y despues con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta secarse. Despues de la purificacion mediante cromatograffa rapida en sflice 25 (ciclohexano/EtoAc, gradiente: de 90/10 a 50/50), se obtuvieron 3,76 g de un polvo blanco (rendimiento: 25 %).
LCMS (metodo C): [M+H]+ = 433,0, RT = 2,17 min
Etapa 1.2. N-(2-cloro-5-yodopiridin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Se agrego f-BuOK (5,60 g, 50 mmol) en porciones a temperatura ambiente a una disolucion de N-(2-cloro-5- yodopiridin-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (18 g, 42 mmol) en 200 ml de MeTHF anhidro 30 en nitrogeno. El medio de reaccion se volvio amarillo. Despues de agitar la mezcla a 60 °C durante 30 min, se agrego 2,2,2-trifluoroetiltrifluorometanosulfonato (7,2 ml, 50 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 2 h, se vertio en una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua y despues con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta secarse. Despues de la purificacion mediante cromatograffa rapida en sflice (ciclohexano/EtOAc, gradiente: de 80/20 35 a 40/60), se obtuvieron 13,4 g de un polvo blanco (rendimiento: 62 %).
LCMS (metodo C): [M+H]+ = 514,8, RT = 2,31 min
Etapa 1.3. 7-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
Se agrego Pd(PPh3)4 (2,83 g, 2 mmol) en porciones a una disolucion de N-(2-cloro-5-yodopiridin-4-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (6,30 g, 12 mmol) y de acetato de potasio (3,0 g, 31 40 mmol) en 150 ml de DMF anhidro en nitrogeno y que se habfa calentado hasta alcanzar 100 °C. La mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 2 h, se enfno y se concentro hasta secarse. El residuo se disolvio en EtOAc y la disolucion se lavo con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase organica se lavo con agua y despues con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta secarse. Despues de la purificacion mediante cromatograffa rapida en sflice (ciclohexano/acetona, gradiente: 90/10 a 70/30), se 45 obtuvieron 2,70 g de un polvo blanco (rendimiento: 56 %).
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LCMS (metodo C): [M+H]+ = 387,0, RT = 2,30 min
Etapa 1.4. 7-(2-cloropiridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c][1,6]naftiridin-4-ona
Se introdujeron de forma sucesiva 7-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,5-dihidro-4H-
pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona (30 mg, 0,08 mmol), acido 2-cloro-3-piridinilboronico (30 mg / 0,16 mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,02 mmol), carbonato de potasio (0,60 g, 0,19 mmol), 0,8 ml de dioxano y 0,2 ml de agua, en un reactor de microondas, en nitrogeno. El reactor se sello y la mezcla de reaccion se calento a 120 °C durante 25 min en un microondas. El medio de reaccion se enfffo, se concentro hasta secarse, se recogio en EtOAc y se vertio en una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase organica se lavo con agua y despues con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta secarse. Despues de la purificacion mediante cromatograffa rapida en sflice (ciclohexano/DCM, gradiente: 80/20 a 60/40), se obtuvieron 10 mg de un polvo blanco (rendimiento: 24 %).
LCMS (metodo C): [M+H]+ = 464,0, RT = 2,28 min
Etapa 1.5. clorhidrato de 7-(2-cloropiridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
Se agrego una disolucion 4M de cloruro de hidrogeno anhidro en dioxano (0,23 ml, 0,91 mmol) a una disolucion de 7-(2-cloropiridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona (40 mg, 0,09 mmol) en 3 ml de DCM. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, el precipitado que se formo se retiro por filtracion. El solido obtenido se recogio en eter diisopropflico, se filtro y se seco al vado para proporcionar 20 mg de un polvo blanco (clorhidrato, rendimiento: 70 %).
LCMS (metodo B): [M+H]+ = 380,0, RT = 1,41 min
1H-RMN [(CDa)2SO, 400 MHz]: 9,46 (1H, s); 8,61 (1H, s); 8,56 (1H, dd); 8,12 (1H, s); 8,08 (1 H, dd); 7,63 (1 H, dd); 5,42 -5,30 (2H, q); 4,61 (1 H, br s)
Ejemplo 2: Clorhidrato de 7-(2-cloropiridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona (compuesto n.° 37)
Etapa 2.1. W-(2,5-dicloropiridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
El producto se obtuvo segun el procedimiento descrito en la Etapa 1.1, utilizando 4-amino-2,5-dicloropiridina [n.° CAS 78607-32-6]. Despues de la purificacion mediante cromatograffa rapida en sflice (ciclohexano/EtOAc, gradiente: 80/20 a 50/50), se obtuvo un polvo blanco (rendimiento: 23 %).
LCMS (metodo B): [M+H]+ = 341,0, RT = 1,14 min
Etapa 2.2. W-(2,5-dicloropiridin-3-il)-W-(2,2,2-trifluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Se agrego 2,2,2-trifluoroetiltrifluorometanosulfonato (1,47 ml, 10 mmol) a una disolucion de W-(2,5-dicloropiridin-3-il)- 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (2,90 g, 8,5 mmol) y de f-BuOK (1,14 g, 10 mmol) en 42 ml de MeTHF anhidro agitada durante 20 min a 60 °C y en nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 2 h, se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente, se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua y despues con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta secarse. Despues de la purificacion mediante cromatograffa rapida en sflice (ciclohexano/EtOAc, gradiente: de 100/0 a 80/20), se obtuvo el producto en forma de un polvo blanco (rendimiento: 20 %).
LCMS (metodo A): [M+H]+ = 423,0; RT= 8,42 min
1H-RMN [(CDa)2SO, 250 MHz]: 8,63 (1 H, d); 8,51 (1 H, d); 7,81 (1 H, s); 7,05 (1 H, s); 5,37 (1 H, dd); 4,71 - 4,63 (2H, m); 3,81 - 3,56 (2H, m); 1,89 -1,51 (6H, m).
Etapa 2.3. 7-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
Se agrego Pd(PPh3)4 (2,73 g, 2 mmol) a una disolucion de W-(2,5-dicloropiridin-3-il)-A/-(2,2,2-trifluoroetil)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (5 g, 12 mmol) y de acetato de potasio (2,90 g, 30 mmol) en 150 ml de DMF anhidro en corriente de nitrogeno y que se habfa calentado hasta alcanzar 100 °C, y luego la mezcla de reaccion se agito en nitrogeno a 100 °C durante 4 h. Despues de enfriarse, el medio de reaccion se concentro hasta secarse, se diluyo en EtOAc y se vertio en una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase organica se lavo con agua y despues con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta secarse. Despues de la purificacion mediante cromatograffa rapida en sflice (ciclohexano/EtOAc, gradiente: 90/10 a 70/30), se obtuvieron 3,25 g de un polvo blanco (rendimiento: 70 %).
LCMS (metodo C): [M+H]+ = 387,0, RT = 2,45 min
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Etapa 2.4. 7-(2-cloropiridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c][1,5]naftiridin-4-ona
Se introdujeron de forma sucesiva 7-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,5-dihidro-4H-
pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona (0,6 g, 1,56 mmol), acido 2-cloro-3-piridinilboronico (0,29 g, 1,87 mmol), Pd(f- Bu3P)2 (0,16 g, 0,31 mmol), carbonato de potasio (0,43 g, 3,12 mmol) y 15 ml de DMF anhidro en un reactor de microondas, en corriente de nitrogeno. El reactor se sello y la mezcla de reaccion se calento a 120 °C durante 15 min en un microondas. El medio de reaccion se enfno, se concentro hasta secarse, se recogio en EtOAc y se vertio en una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase organica se lavo con agua y despues con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta secarse. Despues de la purificacion mediante cromatograffa rapida en sflice (ciclohexano/EtOAc, gradiente: 90/10 a 75/35), se obtuvieron 0,20 g de un polvo blanco (rendimiento: 28 %).
LCMS (metodo C): [M+H]+ = 464,0, RT = 2,42 min
Etapa 2.5. Clorhidrato de 7-(2-cloropiridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
Se agrego una disolucion 4M de cloruro de hidrogeno anhidro en dioxano (1,53 ml, 6,12 mmol) a una disolucion de 7-(2-cloropiridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona (0,28 g, 0,61 mmol) en 10 ml de DCM. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, el precipitado que se formo se retiro por filtracion. El solido obtenido se recogio en eter diisopropflico, se filtro y se seco al vado para proporcionar 150 mg de un polvo blanco (clorhidrato, rendimiento: 66 %).
LCMS (metodo B): [M+H]+ = 380,0, RT = 6,69 min
1H-RMN [(CDa)2SO, 400 MHz]: 11,18 (1H, s); 8,74 (1H, s); 8,56 (1H, dd); 8,46 (1H, s); 8,35 (1 H, s); 8,06 (1 H, dd); 7,66 (1 H, dd); 5,33 (2H, q)
Ejemplo 3: Clorhidrato de 7-(piridin-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona (compuesto n.° 38)
Etapa 3.1. 7-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4- ona
Se introdujeron de forma sucesiva 7-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,5-dihidro-4H-
pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona (0,19 g, 0,5 mmol), 2-(tributilestanil)piridina (0,34 g, 0,7 mmol), Pd(f-Bu3P)2 (80 mg, 0,2 mmol) y 5 ml de DMF anhidro en un reactor de microondas, en corriente de argon. El reactor se sello y la mezcla de reaccion se calento a 120 °C durante 10 min en un microondas, se enfrio, se diluyo con EtOAc y se vertio en agua. La fase organica se lavo con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta secarse. Despues de la purificacion mediante cromatograffa rapida en sflice (ciclohexano/EtOAc, gradiente: 75/25 a 50/50), se obtuvieron 66 mg de un polvo blanco (rendimiento: 31 %).
LCMS (metodo C): [M+H]+ = 430,0, RT = 2,37min
Etapa 3.2. Clorhidrato de 7-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3- c][1,5]naftiridin-4-ona
Se agrego una disolucion 4M de cloruro de hidrogeno en dioxano (0,4 ml, 1,5 mmol) a una disolucion de 7-(piridin-2- il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona (0,06 g/0,15
mmol) en 5 ml de DCM. La mezcla de reaccion se agito durante 2h a temperatura ambiente y se filtro. El precipitado se lavo con DCM y se seco para proporcionar un polvo blanco (clorhidrato; rendimiento: 65 %).
LCMS (metodo A): [M+H]+ = 346,0, RT = 6,57 min
1H-RMN [(CDa)2SO, 400 MHz]: 9,32 (1H, s); 8,82 (1H, d); 8,76 (1H, s); 8,42 (1H, s); 8,33 (1 H, d); 8,09 (1 H, m); 7,55 (1 H, m); 5,78 (2H, br s); 5,49 - 5,44 (2H, q).
Ejemplo 4: Clorhidrato de ester metflico de acido 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3- c][1,5]naftiridin-7-il]-piridin-2-carboxflico (compuesto n.° 41)
Etapa 4.1. 1,5-dihidro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
Se agregaron bis(pinacolato)diborano (13,8 g, 54 mmol) y acetato de potasio (7,95 g, 34 mmol) a una disolucion de 7-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona (5,25 g, 14 mmol) en 90 ml de dioxano anhidro en nitrogeno. Despues de agitar la mezcla a 70 °C durante 45 min, se agregaron Pd(dba)2 (1,56 g, 3 mmol) y triciclohexilfosfina (1,90 g, 7 mmol) y luego el medio de reaccion se calento a 70 °C
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durante 2 h. El medio de reaccion se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta secarse. El residuo obtenido se lavo con eter de petroleo a efectos de extraer el exceso de bis(pinacolato)diborano y luego se eluyo sobre gel de sflice funcionalizado con 3-mercaptopropilo (Aldrich). El filtrado se concentro para proporcionar 5,05 g de un polvo marron (rendimiento: 54 %).
LCMS (metodo C): [M+H]+ = 397,0, RT = 1,97 min corresponde al acido [4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-7-il]boronico que se obtuvo en las condiciones de este analisis.
Etapa 4.2. 3-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-7-
il]piridin-2-carboxilato de metilo y acido 3-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-7-il]piridin-2-carbox^lico
Se introdujeron de forma sucesiva 1,5-dihidro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona (0,5 g, 0,92 mmol), 3-bromopiridin-2-carboxilato de metilo (0,24 g, 1,10 mmol), carbonato de cesio (0,75 g, 2,30 mmol), PdCh(dppf) (0,15 g, 0,18 mmol), 9 ml de DMF y 2,3 ml de agua, en un reactor de microondas, en una corriente de nitrogeno. El reactor se sello y la mezcla de reaccion se calento a 120 °C durante 10 min en un microondas. El medio de reaccion se concentro hasta secarse y se recogio en EtOAc y la disolucion se lavo con agua.
La fase organica se lavo con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta secarse. Despues de la purificacion mediante cromatograffa rapida en sflice (ciclohexano/EtOAc, gradiente: de 70/30 a 40/60), se obtuvieron 0,17 g de 3-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-7-il]piridin-2-carboxilato de metilo en forma de un polvo marron (rendimiento: 37 %).
LCMS (metodo C): [M+H]+ = 488,0, RT = 2,22 min
La fase acuosa se acidifico hasta alcanzar pH=3 mediante la adicion de acido clortndrico 1 M y luego se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua y despues con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta secarse para proporcionar 0,16 g de acido 3-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 W-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-7-il]piridin-2-carbox^lico en forma de un polvo beis (rendimiento: 36 %).
LCMS (metodo C): [M+H]+ = 474,0, RT = 1,94 min
Etapa 4.3. Clorhidrato de 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-7-il]piridin-2- carboxilato de metilo
El producto se obtuvo segun el procedimiento descrito en la Etapa 1.5., utilizando 3-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-7-il]piridin-2-carboxilato de metilo (0,17 g, 0,35 mmol); se obtuvieron 0,10 g de un polvo blanco (clorhidrato, rendimiento: 70 %).
LCMS (metodo B): [M+H]+ = 404,1, RT = 1,26 min
1H-RMN [(CDa)2SO, 400 MHz]: 8,75 (1 H, dd); 8,58 (1 H, d); 8,42 (1 H, s); 8,31 (1 H, d); 8,07 (1 H, dd); 7,80 (1 H, dd); 5,31 (2H, q); 3,69 (3H, s)
Ejemplo 5: Clorhidrato de 7-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c][1,6]naftiridin-4-ona (compuesto n.° 33)
Etapa 5.1. 7-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3- c][1,6]naftiridin-4-ona
Se introdujeron de forma sucesiva 7-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,5-dihidro-4H-
pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona (1,5 g, 3,88 mmol), acido 2-fluoro-3-piridinilboronico (1,09 g, 7,76 mmol), Pd(PPh3)4 (0,90 g, 0,78 mmol), carbonato de cesio (3,16 g, 9,70 mmol), 40 ml de dioxano y 10 ml de agua, en un reactor de microondas, en una corriente de nitrogeno. El reactor se sello y la mezcla de reaccion se calento a 120 °C durante 10 min en un microondas. El medio de reaccion se concentro hasta secarse, se recogio en EtOAc y se vertio en una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase organica se lavo con agua y despues con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta secarse. Despues de la purificacion mediante cromatograffa rapida en sflice (DCM/acetona, gradiente: 100/0 a 96/4), se obtuvieron 1,3 g de un polvo blanco (rendimiento: 75 %).
LCMS (metodo C): [M+H]+ = 448,0, RT = 2,32 min
Etapa 5.2. 7-[2-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il]-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3- c][1,6]naftiridin-4-ona
Se introdujeron de forma sucesiva 7-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro- 4H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona (0,20 g, 0,44 mmol) y pirrolidina (3,69 ml, 43,6 mmol) en un reactor de 5 microondas. El reactor se sello y la mezcla de reaccion se calento a 130 °C durante 40 min en un microondas, se enfrio y se concentro hasta secarse. Despues de la purificacion del residuo mediante cromatograffa rapida en una fase de amina (RediSep Rf Gold® Amine) (ciclohexano / DCM, gradiente: 60/40 a 40/60), se obtuvieron 0,21 g de un polvo beis (rendimiento: 98 %).
LCMS (metodo C): [M+H]+ = 499,1, RT = 1,98 min
10 Etapa 5.3. Clorhidrato de 7-[2-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3- c][1,6]naftiridin-4-ona
El producto se obtuvo segun el procedimiento descrito en la Etapa 1.5, utilizando 7-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona, en forma de un polvo beis (2 clorhidrato, rendimiento: 85 %).
15 LCMS (metodo B): [M+H]+ = 415,2, RT = 0,96 min
1H-RMN [(CDa)2SO, 400 MHz]: 13 - 14 (1H, br s); 9,45 (1H, s); 8,63 (1H, s); 8,15 (1 H, dd); 8,03 (1 H, d); 7,99 (1 H, s); 7,10 (1 H, t); 5,28 (2H, q); 3,21 (4H, s); 1,83 (4H, s)
La tabla a continuacion ilustra las estructuras qmmicas y las propiedades ffsicas de varios compuestos segun la invencion. En esta tabla, en la columna «sal» «/» representa un compuesto en forma libre, mientras que «HCl» 20 representa un compuesto en forma de sal de clorhidrato y «TFA» representa un compuesto en forma de sal acido trifluoroacetico.
Tabla
imagen5
N.° de compuesto
X Y R1 R2 sal v^a qmmica [M+H]+ TR (Min.) Metodo LC/MS
1 (Ejemplo 1)
N CH CH2CF3 Cl kJ HCl A 380,0 1,41 B
2
N CH CH2CF3 2-Piridilo HCl A 346,0 6,43 A
3
N CH CH2CF3 U Y 1 1 HCl A 444,0 5,03 A
4
N CH CH2CF3 / A 363,1 1,81 D
N.° de compuesto
X Y R1 R2 sal via quimica [M+H]+ TR (Min.) Metodo LC/MS
F-------f-' Vf-
5
N CH CH2CF3 \ / A 359,1 1,78 D
6
N CH CH2CF3 FO -F / , .....< // / A 413,1 1,82 D
7
N CH CH2CF3 V / A 363,1 1,77 D
8
N CH CH2CF3 4-Piridilo TFA A 346,1 1,34 D
9
N CH CH2CF3 o \J+- / A 396,1 1,53 D
10
N CH CH2CF3 <\ y/~^~ ' *\ F. /’ J T / A 429,1 1,87 D
11
N CH CH2CF3 // \ , \ / K,N / A 388,1 3,76 E
12
N CH CH2CF3 / x- /&\ 0 N------(v\ /}~T~ \__/ ^__/ TFA A 430,2 1,70 D
13
N CH CH2CF3 ^-<0^ TFA A 361,1 2,31 E
N.° de compuesto
X Y R1 R2 sal via quimica [M+H]+ TR (Min.) Metodo LC/MS
14
N CH CH2CF3 V / A 393,1 1,80 D
15
N CH CH2CF3 o’ ..'' ' / A 464,1 1,82 D
16
N CH CH2CF3 NH 0.. F-..%%- / A 420,1 1,60 D
17
N CH CH2CF3 '--^ TFA A 444,2 1,42 D
18
N CH CH2CF3 / 0 \ / * / A 403,1 1,81 D
19
N CH CH2CF3 \ /=C v_/* / A 438,1 1,70 D
20
N CH CH2CF3 Cl OH / A 395,1 4,56 E
21
N CH CH2CF3 Q > / \> __/ CH- TFA A 458,2 1,43 D
N.° de compuesto
X Y R1 R2 sal via quimica [M+H]+ TR (Min.) Metodo LC/MS
22
N CH CH2CF3 / \_S_ \ / ' \ o. ,NH ?-o / A 438,1 1,75 D
23
N CH CH2CF3 N--N >—\ 4 Y_/‘ / A 411,1 1,78 D
24
N CH CH2CF3 ^ \ / A 394,1 1,72 D
25
N CH CH2CF3 / ( HN—S—7 O \=/ / A 466,1 1,74 D
26
N CH CH2CF3 \ TFA A 404,1 1,88 D
27
N CH CH2CF3 / 0 \ ry JSF^ TFA A 376,1 3,04 E
28
N CH CH2CF3 N o--\ TFA A 390,1 1,80 D
29
N CH CH2CF3 \ o_. S-, / '0 r" \ f / A 452,1 1,67 D
30
N CH CH2CF3 / A 452,1 1,69 D
N.° de compuesto
X Y R1 R2 sal via quimica [M+H]+ TR (Min.) Metodo LC/MS
—, 0 ,-------, ^HK V o ''=/
31
N CH CH2CF3 ----N f-j".. v~ \__•/ TFA A 444,2 1,29 D
32
N CH CH2CF3 >-\ W TFA A 430,2 1,66 D
33 (Ejemplo 5)
N CH CH2CF3 Q x N !i J HCl C 415,0 0,96 B
34
N CH CH2CF3 m-—-s X ' t/V Xi HCl C 444,0 0,97 B
35
N CH CH2CF3 i ■ -L ,-K H U HCl C 403,2 1,14 B
36
N CH CH2CF3 F & / A 364,1 1,45 B
37 (Ejemplo 2)
CH N CH2CF3 0 1 ^ rr- 1 / A 380,0 6,69 A
38 (Ejemplo 3)
CH N CH2CF3 2-Piridilo HCl A 346,0 6,57 A
39
CH N CH2CF3 4-Piridilo HCl A 346,0 8,50 A
N.° de compuesto
X Y R1 R2 sal via quimica [M+H]+ TR (Min.) Metodo LC/MS
40
CH N CH2CF3 A v] i ! HCl A 444,0 5,01 A
41 (Ejemplo 4)
CH N CH2CF3 "■°r° / B 404,1 1,26 B
42
CH N CH2CF3 H,N \ ----^ O TFA B 361,1 2,42 E
43
CH N CH2CF3 \ N—- TFA B 388,1 1,89 D
44
CH N CH2CF3 TFA B 414,1 1,71 D
45
CH N CH2CF3 F ^ ;—N / \ TFA B 414,1 1,86 D
46
CH N CH2CF3 N / B 371,1 1,57 D
47
CH N CH2CF3 \ H?4 \ t> TFA B 414,2 1,36 D
N.° de compuesto
X Y R1 R2 sal via quimica [M+H]+ TR (Min.) Metodo LC/MS
48
CH N CH2CF3 N=-\ i /*■ / \ TFA B 415,2 1,78 D
49
CH N CH2CF3 ci rw- M==^ TFA B 410,1 1,87 D
50
CH N CH2CF3 / HN: \ / TFA B 389,1 1,11 D
51
CH N CH2CF3 (*=\ , \ z~ TFA B 389,1 1,67 D
52
CH N CH2CF3 ^---N TFA B 380,1 4,03 E
53
CH N CH2CF3 __ C\ x 'h- 'i—N TFA B 380,1 1,68 D
54
CH N CH2CF3 N. >-#- >-N H,N TFA B 376,1 2,61 E
55
CH N CH2CF3 nh2 TFA B 360,1 1,69 D
56
CH N CH2CF3 / B 413,1 1,94 D
N.° de compuesto
X Y R1 R2 sal via quimica [M+H]+ TR (Min.) Metodo LC/MS
F F
57
CH N CH2CF3 GH / / B 389,1 1,67 D
58
CH N CH2CF3 N A f...V \—• N TFA B 371,1 3,25 E
59
CH N CH2CF3 //—N // ’4 > TFA B 361,1 3,11 E
60
CH N CH2CF3 F N—a yyvy / B 414,1 1,81 D
61
CH N CH2CF3 NH, TFA B 361,1 1,09 D
62
CH N CH2CF3 f~~\ .... x NH ■y / o / B 430,2 1,68 D
63
CH N CH2CF3 ■Nj“\ i y N—\ / \ TFA B 429,2 1,83 D
64
CH N CH2CF3 / B 430,2 1,68 D
N.° de compuesto
X Y R1 R2 sal v^a qmmica [M+H]+ TR (Min.) Metodo LC/MS
O- \ NH toy_ /
65
CH N CH2CF3 / B 387,1 3,72 E
66
CH N CH2CF3 <1 / B 449,1 1,83 D
67
CH N CH2CF3 3-Piridilo TFA B 346,1 1,43 D
68
CH N CH2CF3 HaY° A-'* kj / B 390,2 0,89 A
Los compuestos segun la invencion se sometieron a estudios bioqmmicos para determinar su capacidad para inhibir la enzima metionina-aminopeptidasa 2 (ensayo enzimatico con enzima aislada).
Ensayo de deteccion enzimatica de MetAP2
Para el ensayo enzimatico, se obtuvo la protema MetAP2 humana de un sobrenadante de cultivo de celulas de 5 insecto (sf9) infectadas con baculovirus recombinante MetAP2.
Antes de llevar a cabo el experimento, se llevo a cabo la dialisis del sobrenadante de MetAP2 durante 24 horas a 4 °C en un tampon (10 mM de Hepes, 100 mM de KCI, glicerol al 10 %, pH 7,4) en presencia de EDTA (1 mM) durante las primeras 12 horas.
Se recupero el sobrenadante de dialisis y se agrego manganeso, que se utilizo como cofactor, hasta una 10 concentracion final de 300 pM.
El ensayo enzimatico es un procedimiento de dos etapas.
Una primera etapa consiste en poner en contacto el compuesto segun la invencion, la protema MetAP2 dializada y el sustrato (peptido Met-Pro-Arg-pNa sintetizado por Neosystem), cuya metionina del extremo N se puede escindir con MetAP2, y que lleva en el extremo C un cromoforo para-nitroanilina (pNa), que se puede liberar mediante otra 15 peptidasa solo cuando la metionina del extremo N se haya escindido de antemano.
En consecuencia, la segunda etapa consiste en hacer reaccionar los peptidos escindidos en la etapa anterior con una segunda peptidasa a efectos de liberar el cromoforo. La peptidasa utilizada en la segunda etapa es catepsina, que se obtiene del kit TagZyme "DAPase" (Quiagen, 34366).
La actividad de MetAP2 es proporcional a la cantidad de para-nitroanilina liberada que se mide por absorbancia a 20 405 nm.
La actividad inhibidora con respecto a MetAP2 se obtiene de la concentracion que inhibe el 50 % de la actividad de MetAP2.
N.° de compuesto
hMETAP2 CI50 (nM)
1
11
2
64
3
24
4
234
5
3
6
20
7
45
8
60
9
38
10
72
11
1020
12
75
13
102
14
19
15
165
16
20
17
75
18
49
19
4
20
61
21
162
22
8
23
41
24
54
N.° de compuesto
hMETAP2 CI50 (nM)
25
62
26
109
27
199
28
146
29
82
30
42
31
5
32
187
33
6
34
12
35
38
36
31
37
20
38
28
39
37
40
11
41
34
42
26
43
196
44
28
45
226
46
40
47
21
48
62
49
1090
N.° de compuesto
hMETAP2 CI50 (nM)
50
459
51
379
52
38
53
13
54
45
55
37
56
339
57
6
58
61
59
58
60
188
61
37
62
46
63
118
64
201
65
41
66
20
67
52
68
727
A efectos de determinar la selectividad de los compuestos de la invencion con respecto a la protema MetAPI, se llevo a cabo un ensayo enzimatico con la enzima aislada. La protema recombinante MetAPI se produjo en Escherichia coli.
El ensayo enzimatico con MetAPI se baso en el mismo principio que el ensayo con MetAP2.
5 La actividad de MetAPI es proporcional a la cantidad de para-nitroanilina liberada que se mide por absorbancia a 405 nm.
Los compuestos de la invencion no exhibieron actividad a 10 pM.
Por lo tanto, parece que los compuestos de la invencion tienen actividad inhibidora selectiva sobre MetAP2.
Por consiguiente, los compuestos segun la invencion se deben utilizar como inhibidores de MetAP2.
10 Los compuestos segun la invencion, por lo tanto, se deben utilizar para la preparacion de medicamentos, especialmente, medicamentos que son inhibidores de MetAP2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Por lo tanto, los compuestos segun la invencion se pueden utilizar en el tratamiento o prevencion de patolog^as que implican inhibidores de MetAP2.
Los compuestos segun la invencion, por consiguiente, se pueden utilizar en el tratamiento o prevencion de fibrosis pulmonar y hepatica.
Los compuestos segun la invencion, por lo tanto, se pueden utilizar tambien en el tratamiento o prevencion de patologfas que implican una reactivacion de la angiogenesis, tales como retinopatfa diabetica, degeneracion macular relacionada con la edad (ARMD, por sus siglas en ingles) y psoriasis.
Los compuestos segun la invencion, por consiguiente, tambien se pueden utilizar en el tratamiento o prevencion de cualquier carcinoma que tenga un grado sustancial de vascularizacion, tal como carcinoma de pulmonar, mamario, prostatico, esofagico, pancreatico, hepatico, colonico o renal o carcinomas que inducen metastasis, tales como carcinomas y melanomas de colon, mama, tugado y estomago. Estos compuestos se pueden utilizar en monoterapia o en combinacion con radioterapia o quimioterapia.
Por consiguiente, los compuestos segun la invencion se pueden utilizar tambien en tratamiento antitumoral, solos o en combinacion con quimioterapia o de tumores solidos, tales como tumores pancreaticos, mamarios, prostaticos, colonicos o renales, neuroblastomas y sarcoma de Kaposi.
Por lo tanto, los compuestos segun la invencion tambien se pueden utilizar en el tratamiento o prevencion de hepatocarcinomas, colangiocarcinoma y tambien mesotelioma maligno, cancer pancreatico, hemoangioma, endometriosis, artritis y, en particular, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunitarias, obesidad y microsporidiosis.
Segun otro de sus aspectos, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto segun la invencion. Estas composiciones farmaceuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto segun la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto y tambien al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Los mencionados excipientes se eligen segun la forma farmaceutica y el modo de administracion deseados, entre los excipientes habituales conocidos para los expertos en la tecnica.
En las composiciones farmaceuticas de la presente invencion para administracion oral, sublingual, subcutanea, intramuscular, intravenosa, topica, local, intratraqueal, intranasal, transdermica o rectal, el principio activo de la formula (I) indicada anteriormente, o la sal de este, se puede administrar en una forma de administracion unitaria, como una mezcla con excipientes farmaceuticos tfpicos, para la prevencion o tratamiento de los trastornos o enfermedades mencionados anteriormente.
Las formas de administracion unitaria adecuadas incluyen forma de via oral tales como comprimidos, capsulas de gel blandas o duras, polvos, granulos y disoluciones o suspensiones orales, formas de administracion sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal o inhalacion, formas de administracion topica, parenteral tal como transdermica, subcutanea, intramuscular o intravenosa, formas de administracion rectal e implantes. Para aplicacion topica, los compuestos segun la invencion se pueden utilizar como cremas, geles, unguentos o lociones. A modo de ejemplo, una forma de administracion unitaria de un compuesto segun la invencion en forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes:
Compuesto segun la invencion 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscarmelosa sodica 6,0 mg
Almidon de mafz 15,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 2,25 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg
La dosis del principio activo administrada por dfa puede oscilar de 0,01 a 100 mg/kg y, preferiblemente, 0,02 a 50 mg/kg, en una o mas tomas de dosificacion. En general, una dosis diaria del compuesto de la invencion sera la dosis minima eficaz del compuesto que puede producir un efecto terapeutico.

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de formula (I)
    imagen1
    X representa CH o un atomo de nitrogeno,
    Y representa CH o un atomo de nitrogeno, donde X o Y es un atomo de nitrogeno,
    R1 representa un alquilo (C1-C4) no sustituido o sustituido con uno o mas atomos de halogeno,
    R2 representa un grupo arilo o heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de:
    - un atomo de halogeno
    - un grupo alquilo (C1-C4), donde el grupo alquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de un atomo de halogeno, un grupo heterociclilo, alcoxi (C1-C4) o hidroxi o NHR3
    -O-R4
    - (CO)NR5R&
    - un grupo heterociclilo, no sustituido o sustituido con uno o mas grupo alquilo (C1-C4)
    - un grupo cicloalquilo
    - un grupo ciano
    - NR6R6'
    - SO2NR6R6'
    - NHSO2R7
    - NH(CO)R7
    - (CO)R8 y
    - un grupo heteroarilo
    R3 representa un grupo alquilo (C1-C4) o cicloalquilo,
    R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4), donde el grupo alquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas atomo de halogeno o grupo heterociclilo,
    R5 y R5' representan independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo (C1-C4) o arilo R6 y R6' representan independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4),
    R7 representa un grupo alquilo (C1-C4) y
    R8 representa un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo o hidroxi,
    en forma de una base, enantiomeros, diastereoisomeros, tautomeros, incluida mezcla racemica y sal de adicion con un acido.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
  2. 2. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque X representa un atomo de nitrogeno e Y representa CH, en forma de una base, enantiomeros, diastereoisomeros, tautomeros, incluida mezcla racemica y sal de adicion con un acido.
  3. 3. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque X representa CH e Y representa un atomo de nitrogeno, en forma de una base, enantiomeros, diastereoisomeros, tautomeros, incluida mezcla racemica y sal de adicion con un acido.
  4. 4. Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 representa un grupo alquilo (C1-C4) no sustituido o sustituido con uno o mas atomos de fluor, en forma de una base, enantiomeros, diastereoisomeros, tautomeros, incluida mezcla racemica y sal de adicion con un acido.
  5. 5. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 4, caracterizado porque R1 representa un grupo trifluoroetilo, en forma de una base, enantiomeros, diastereoisomeros, tautomeros, incluida mezcla racemica y sal de adicion con un acido.
  6. 6. Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 representa un grupo arilo no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de:
    - un atomo de halogeno
    - un grupo alquilo (C1-C4), donde el grupo alquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de un atomo de halogeno, un grupo heterociclilo, alcoxi (C1-C4) o hidroxi o NHR3
    - un grupo hidroxi
    -O-R4
    -(CO)NHR5
    - un grupo heterociclilo, no sustituido o sustituido con un grupo alquilo (C1-C4)
    - NR6R6'
    - SO2NR6R6'
    - NHSO2R7
    - NH(CO)R7
    - (CO)R8 y
    - un grupo heteroarilo,
    en forma de una base, enantiomeros, diastereoisomeros, tautomeros, incluida mezcla racemica y sal de adicion con un acido.
  7. 7. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 6, caracterizado porque R2 representa un grupo fenilo, en forma de una base, enantiomeros, diastereoisomeros, tautomeros, incluida mezcla racemica y sal de adicion con un acido.
  8. 8. Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 representa un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de:
    - un atomo de halogeno
    - un grupo alquilo (C1-C4), donde el grupo alquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de un atomo de halogeno, un grupo heterociclilo, alcoxi (C1-C4) o hidroxi o NHR3
    -O-R4
    - un grupo heterociclilo, no sustituido o sustituido con un grupo alquilo (C1-C4)
    - un grupo cicloalquilo
    - un grupo ciano
    - NR6R6' y
    - (CO)R8,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    en forma de una base, enantiomeros, diastereoisomeros, tautomeros, incluida mezcla racemica y sal de adicion con un acido.
  9. 9. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 8, caracterizado porque R2 representa un grupo heteroarilo que comprende 1 o 2 atomos de nitrogeno, en forma de una base, enantiomeros, diastereoisomeros, tautomeros, incluida mezcla racemica y sal de adicion con un acido.
  10. 10. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 8 o 9, caracterizado porque R2 representa un grupo piridina, pirimidina o quinolina, en forma de una base, enantiomeros, diastereoisomeros, tautomeros, incluida mezcla racemica y sal de adicion con un acido.
  11. 11. Compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1, que se seleccionan de la siguiente lista:
    7-(2-Cloro-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-Piridin-2-il-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-(4-Fluoro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-o-Tolil-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    5-(2,2,2-Trifluoro-etil)-7-(2-trifluorometil-fenil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-(2-Fluoro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-Piridin-4-il-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-Quinolin-8-il-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    5-(2,2,2-Trifluoro-etil)-7-(2-trifluorometoxi-fenil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    2-[4-Oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-7-il]-benzamida
    7-(4-Morfolin-4-il-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-(6-Amino-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    4-[4-Oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-7-il]-A/-fenil-benzamida
    2-Fluoro-W-metil-5-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-7-il]-benzamida
    7-(2-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-(2-Etoximetil-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    W-Metil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,6]na1:tiridin-7-il]-bencenosulfonamida
    7-(3-Cloro-2-hidroxi-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-[2-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    W-{2-[4-Oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-7-il]-fenil}-metanosulfonamida
    7-(3-Pirazol-1-il-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-(6-Cloro-2-metil-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    W-Isopropil-4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-7-il]-
    bencenosulfonamida
    7-(2-Isopropoxi-piridin-4-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-(5-Metoxi-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-(2-Etoxi-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    W,W-DimetN-2-[4-oxo-5-(2,2,2-tnfluoro-etN)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftindin-7-N]-
    bencenosulfonamida
    W-EtN-4-[4-oxo-5-(2,2,2-tnfluoro-etN)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,6]naftindin-7-N]-bencenosulfonairiida
    7-[6-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-(2-Morfolin-4-il-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-(2-Pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-(2-[1,4]Diazepan-1-il-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-[2-(Etil-metil-amino)-piridin-3-il]-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-(2-Fluoro-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,6]naftiridin-4-ona
    7-(2-Cloro-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    7-Piridin-2-il-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    7-Piridin-4-il-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c] [1,5]naftiridin-4-ona
    7-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    Ester metilico de acido 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-7-il]-piridin- 2-carbox^lico
    7-(6-Amino-piridin-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    7-(2-Dimetilamino-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    5-(2,2,2-Trifluoro-etil)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    5-(2,2,2-Trifluoro-etil)-7-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    3-[4-Oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-7-il]-piridin-2-carbonitrilo
    7-(2-Ciclopropilaminometil-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    7-(4-Ciclopentil-pirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    7-(5-Cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    7-(3-Metilaminometil-piridin-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    7-(4-Isopropil-pirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    7-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    7-(3-Cloro-piridin-2-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    7-(2-Amino-6-metil-pirimidin-4-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    7-(2-Amino-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    5-(2,2,2-Trifluoro-etil)-7-(4-trifluorometil-fenil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    7-[2-(2-Hidroxi-etil)-fenil]-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    2-[4-Oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-7-il]-nicotinonitrilo
    7-(6-Metil-pirimidin-4-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    5-(2,2,2-Trifluoro-etil)-7-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    7-(3-Amino-piridin-4-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    W-{2-[4-Oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-7-il]-fenil}-butiramida
    7-(4-Ciclohexil-pirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    33
    5
    10
    15
    20
    25
    M-{2-[4-Oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-7-M]-fenil}-isobutiramida
    7-(2-Acetil-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    7-[4-(ciclopropilcarbonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    7-Piridin-3-il-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-dihidro-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridin-4-ona
    Acido 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]na1tiridin-7-il]-piridin-2-carboxilico
    en forma de una base, enantiomeros, diastereoisomeros, tautomeros, incluida mezcla racemica y sal de adicion con un acido.
  12. 12. Proceso para preparar un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque un compuesto de formula (VII)
    imagen2
    en el que X, Y, R1 y R2 son como se describieron en la reivindicacion 1 y GP representa un grupo protector seleccionado de un grupo SEM o THP,
    se somete a una reaccion de desproteccion para obtener un compuesto de formula (I).
  13. 13. Proceso para preparar un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 12, caracterizado porque un compuesto de formula (VI)
    imagen3
    en el que X, Y e R1 son como se describieron en la reivindicacion 1, GP representa un grupo protector seleccionado de un grupo SEM o THP y Ra representa un atomo de cloro o bromo, y un compuesto R2-E, en el que R2 es como se describe en la reivindicacion 1 y E representa un grupo saliente,
    se someten a una reaccion de acoplamiento organometalico catalizada con un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de la formula (VII).
  14. 14. Proceso para preparar un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 12, caracterizado porque un compuesto de formula (VI)
    imagen4
    en el que X, Y e R1 son como se describieron en la reivindicacion 1, GP representa un grupo protector seleccionado de un grupo SEM o THP y Ra representa un atomo de cloro o bromo,
    se somete a una reaccion de acoplamiento catalizada con un catalizador de paladio, con un derivado de diborano, para proporcionar un acido o ester boronico de formula (VIII)
    imagen5
    en el que X, Y e R1 son como se describieron en la reivindicacion 1, GP representa un grupo protector seleccionado 5 de un grupo SEM o THP y Rc representa un atomo de hidrogeno o los dos grupos Rc representan cada uno un atomo de carbono y estan unidos entre sf, no sustituidos o sustituidos con uno o mas grupo alquilo (C1-C4),
    y el compuesto de la formula (VIII) se somete a una reaccion de acoplamiento Suzuki catalizada con un catalizador de paladio, con un compuesto R2-E, en el que R2 es como se describio en la reivindicacion 1 y E representa un grupo saliente, para proporcionar un compuesto de formula (VII).
    10 15. Compuesto de formula (VI)
    imagen6
    en el que X, Y e R1 son como se describieron en la reivindicacion 1, GP representa un grupo protector seleccionado de un grupo SEM o THP y Ra representa un atomo de cloro o bromo.
    15
  15. 16. Compuesto de formula (VII)
    imagen7
    en el que X, Y, R1 y R2 son como se describieron en la reivindicacion 1 y GP representa un grupo protector seleccionado de un grupo SEM o THP.
  16. 17. Compuesto de formula (VIII)
    imagen8
    20 en el que X, Y e R1 son como se describieron en la reivindicacion 1, GP representa un grupo protector seleccionado de un grupo SEM o THP y cada Rc representa un atomo de hidrogeno o los dos grupos Rc representan cada uno un atomo de carbono y estan unidos entre sf, no sustituidos o sustituidos con alquilo (C1-C4).
  17. 18. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal de adicion de este compuesto con un acido farmaceuticamente aceptable del compuesto de formula (I).
  18. 19. Composicion farmaceutica, caracterizada porque comprende un compuesto de formula (I) segun cualquiera de 5 las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmaceuticamente aceptable de este compuesto, y ademas al menos un
    excipiente farmaceuticamente aceptable.
  19. 20. Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso como inhibidor de MetAP2.
  20. 21. Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en el tratamiento o prevencion de fibrosis pulmonar y hepatica, de patologfas que implican una reactivacion de la angiogenesis tales
    10 como retinopatfa diabetica, degeneracion macular relacionada con la edad (ARMD) y psoriasis, y cualquier carcinoma que tenga un grado sustancial de vascularizacion, tal como carcinoma de pulmonar, mamario, prostatico, esofagico, pancreatico, hepatico, colonico o renal o carcinomas que inducen metastasis, tales como carcinomas y melanomas de colon, mama, tugado y estomago, de tumores solidos, tales como tumores pancreaticos, mamarios, prostaticos, colonicos o renales, neuroblastomas y sarcoma de Kaposi, de hepatocarcinomas, colangiocarcinoma y 15 tambien mesotelioma maligno, cancer pancreatico, hemoangioma, endometriosis, artritis y, en particular, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunitarias, obesidad y microsporidiosis.
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