ES2626118T3 - Tratamiento de adherencia tisular - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica en forma de un polvo seco que comprende trehalosa o sus sales, para su uso en el tratamiento o prevención de adherencias tisulares durante o después de la cirugía o durante la terapia para el tratamiento de heridas, en donde la composición en polvo seco comprende, además, fibrinógeno y trombina.

Description

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DESCRIPCION
Tratamiento de adherencia tisular Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion de polvo seco o sellante de fibrina en forma de polvo, para su uso en la prevencion o reduccion de adherencias tisulares, por ejemplo, adherencias posoperatorias.
Antecedentes de la invencion
Las adherencias posquirurgicas son de relevancia clmica y medico-economica significativas, ya que, por ejemplo, las adherencias posquirurgicas causan aproximadamente el 40% de los casos de dolor pelvico cronico y aproximadamente el 20% de casos de infertilidad. En efecto, las adherencias no pueden prevenirse sin emplear terapia adyuvante y a cada minuto los traumatismos pueden resultar en su formacion.
Se han encontrado muchos materiales que tienen un efecto positivo en la reduccion de adherencias quirurgicas, tales como pelfculas de hialuronato de sodio/carboximetilcelulosa, pelfculas y geles de colageno, asf como colas de fibrina.
El documento EP1905443 describe la administracion de una solucion que contiene trehalosa para la reduccion y/o prevencion de adherencia durante o despues de la cirugfa.
EL documento EP1157706 describe el uso de un adhesivo tisular que comprende una preparacion de fibrinogeno estabilizada y una preparacion de trombina para reducir o inhibir las adherencias tisulares postoperatorias.
Lee et al (Japanese Journal of Veterinary Anesthesia & Surgery, Vol. 40, pp.19-26 (2009) divulgan la reduccion de adherencias posquirurgicas inducidas experimentalmente de organos internos despues de una ovariohisterectoirna en un modelo de conejo al pulverizar soluciones de carboximetilcelulosa de sodio en conjunto con soluciones de trehalosa en la superficie de los organos viscerales.
El efecto de colas de fibrina lfquidas sobre la antiadherencia es algo controversial. Muchos informes implicaron la posible prevencion de adherencias posquirurgicas usando dichas colas de fibrina lfquida (por ejemplo, Brands et al., Chirurg 61 (1990): 22-26; Lindenberg et al., Ann. Chir. Gynecol. 73 (1984): 11-13; De laco et al., Fertility and Sterility 62 (2) (94): 400-404; Takeuchi et al., J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. 3 (4) (1996): 575-579; Martin-Cartez et al., Surg Today, 2008, 38(2): 135-40). Sin embargo, otros estudios no encontraron efecto significativo para prevenir la formacion de adherencia o el efecto en la reproduccion despues de complicaciones de adherencia posquirurgicas (ver por ejemplo Marana et al., Gynecol. Obstet. Invest. 41 (1996): 199-202 y Gauwerky et al., Arch. Gynecol. Obstet. 247 (1990): 161-166).
Recientes pruebas comparativas indicaron que los geles de colageno, pelfculas de colageno y pelfculas de hialuronato de sodio/carboximetilcelulosa redujeron efectivamente la formacion de adherencia, mientras que el efecto de las colas de fibrina lfquida sobre la formacion de adherencia fue similar al testigo.
Es, por lo tanto, un objeto de la presente invencion proporcionar composiciones para reducir o prevenir de manera eficiente la adherencia tisular en un paciente.
Compendio de la invencion
En la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica en la forma de un polvo seco que contiene trehalosa, para su uso en el tratamiento o prevencion de adherencias tisulares durante o despues de la cirugfa o durante la terapia para el tratamiento de heridas, en donde la composicion en polvo seco comprende, ademas, fibrinogeno y trombina.
Sorprendentemente, se descubrio que las adherencias posquirurgicas se reducen o previenen cuando dichas composiciones en polvo seco que contienen trehalosa se emplean como un complemento en la cirugfa.
En una realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica en la forma de un sellante de fibrina en polvo seco, para su uso en el tratamiento o prevencion de adherencias tisulares durante o despues de la cirugfa o durante la terapia para el tratamiento de heridas.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica en la forma de un sellante de fibrina en polvo seco que comprende una mezcla de primeras micropartfculas que comprenden fibrinogeno y segundas micropartfculas que comprenden trombina, para su uso en el tratamiento o prevencion de adherencias tisulares durante o despues de la cirugfa o durante la terapia para el tratamiento de heridas.
En una realizacion alternativa, la invencion proporciona una composicion farmaceutica en la forma de un sellante de fibrina en polvo seco que comprende una mezcla de primeras micropartfculas que comprenden fibrinogeno y segundas micropartfculas que comprenden trombina y que comprende, ademas, material aditivo, para su uso en el
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tratamiento o prevencion de adherencias tisulares durante o despues de la cirug^a o durante la terapia para el tratamiento de heridas.
En una realizacion diferente, la invencion proporciona una composicion farmaceutica en la forma de un sellante de fibrina en polvo seco que comprende primeras micropartfculas que comprenden fibrinogeno y trehalosa y segundas micropartfculas que comprenden trombina y trehalosa, para su uso en el tratamiento o prevencion de adherencias tisulares durante o despues de la cirugfa o durante la terapia para el tratamiento de heridas.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica en la forma de un sellante de fibrina en polvo seco que comprende una mezcla de primeras micropartfculas que comprenden fibrinogeno y trehalosa, segundas micropartfculas que comprenden trombina y trehalosa, y que comprende, ademas, material aditivo, para su uso en el tratamiento o prevencion de adherencias tisulares durante o despues de la cirugfa o durante la terapia para el tratamiento de heridas.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica en la forma de un sellante de fibrina en polvo seco que comprende una mezcla de primeras micropartfculas que comprenden fibrinogeno, segundas micropartfculas que comprenden trombina y que comprende, ademas, material aditivo, en donde el material aditivo comprende un polisacarido o polisacarido modificado qmmicamente, para su uso en el tratamiento o prevencion de adherencias tisulares durante o despues de la cirugfa o durante la terapia para el tratamiento de heridas.
El documento W097/44015 describe un sellante de fibrina en polvo seco en base a micro-partfculas de fibrinogeno y trombina. Formulaciones optimizadas adicionalmente de estas composiciones de micropartfculas se describen en la solicitud US 2010-0150900, pendiente conjuntamente con la presente. En el ejemplo de esta solicitud de los EE. UU., los componentes se preparan secando por pulverizacion por separado fibrinogeno con trehalosa y trombina con trehalosa. Cada producto tiene un tamano de partfcula predominante de hasta 50 pm de diametro. El sellante de fibrina, una mezcla de estos componentes, ha demostrado que es un hemostato topico facil de usar, estable y eficaz. El producto puede usarse inmediatamente, sin reconstitucion. En contacto con fluido acuoso tal como sangre, la trombina activa expuesta convierte el fibrinogeno expuesto en los polfmeros de fibrina insoluble.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se basa en el descubrimiento de un nuevo uso de trehalosa cuando esta presente en una composicion en polvo. La composicion es eficiente para reducir o prevenir las adherencias tisulares en un paciente cuando se administra a un sitio quirurgico o una herida. Las adherencias a reducir o prevenir en un paciente con la composicion de acuerdo con la presente invencion pueden ser adherencias a o entre organos, partes de organos u otros tejidos. Las adherencias tambien pueden definirse como uniones anormales entre organos y/u otros tejidos.
Administrar topicamente una cantidad efectiva de un sellante de fibrina en polvo seco a tejidos expuestos o separados durante la cirugfa o terapia para el tratamiento de heridas reduce o previene las adherencias en un paciente.
Administrar topicamente una cantidad efectiva de un sellante de fibrina en polvo seco a tejidos expuestos o separados durante cirugfa o terapia para el tratamiento de heridas reduce o previene adherencias en un paciente, en donde dicha composicion de sellante de fibrina en polvo seco comprende una mezcla de primeras micropartfculas que comprenden fibrinogeno y/o segundas micropartfculas que comprenden trombina.
Se conoce que la fibrina juega un papel en la reduccion o prevencion de la adherencia. Sin animo de cenirse a ninguna teona, se cree que la reaccion de la trombina y fibrinogeno en una forma en polvo, por la cual el polvo seco se disuelve en pequenas cantidades de sangre o plasma, etc. resulta en la formacion de una capa de fibrina mas densa que la encontrada cuando se usa un sellante de fibrina lfquido o cola de fibrina. Esta barrera densa de fibrina mejora el efecto antiadherencia.
Debido a que la adherencia a menudo inhibe el movimiento normal de los tejidos, incluyendo organos, se considera por lo tanto que es una complicacion seria despues de una cirugfa. Por ejemplo, las adherencias despues de una cirugfa de tendon pueden resultar en disquinesia. Mas aun, la adherencia de organos despues de la cirugfa intraabdominal puede causar complicaciones tales como fleo, dolor y esterilidad.
Cuando se usa una preparacion de trombina en polvo seco y/o una preparacion de fibrinogeno en polvo seco se pueden proporcionar como un conjunto, preferiblemente junto con dispositivos de administracion adecuada.
Las adherencias que preferiblemente se reducen o previenen pueden resultar de cirugfa reproductiva ginecologica, cirugfa abdominal o cirugfa espinal y laparoscopica, pero la composicion puede usarse ampliamente no solo en toracotomfa o laparotoirna, sino tambien en cirugfa hepatica, procedimientos neuroquirurgicos, procedimientos ortopedicos relacionados, por ejemplo, con tendones o ligamentos, asf como en terapia para el tratamiento de heridas.
Una "cantidad efectiva" de una preparacion es cualquier cantidad que es capaz de reducir o prevenir la formacion de adherencia en un paciente significativamente en comparacion con un grupo testigo sin dicha administracion.
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La presente invencion se refiere a un sellante/composicion de fibrina en polvo seco que comprende trehalosa o sales de la misma, para su uso en la reduccion o prevencion de la formacion de adherencia en un paciente durante o despues de la cirug^a.
La composicion tambien puede incluir al menos uno o mas polisacaridos, mucopolisacaridos, sales de polisacaridos y sales de mucopolisacaridos que tienen propiedades lubricantes. Derivados modificados qmmicamente de mucopolisacaridos, tales como acido hialuronico bencilado, tambien pueden estar presentes en la composicion.
En esta memoria descriptiva, "tejido" se refiere a un tejido corporal tal como piel, organo, musculo, nervio, carfflago o hueso. El polvo seco para la prevencion de adherencia de tejido de la invencion puede aplicarse a varios animales, especies de mairnferos, mas particularmente en humanos.
La trehalosa esta presente ampliamente en la naturaleza incluyendo animales, vegetales y microorganismos. Esta contenida en las levaduras tales como levadura de panadena y levadura de elaboracion de cerveza y es un sacarido a menudo encontrado en los alimentos.
Formas o isoformas adecuadas de trehalosa que pueden emplearse en la invencion incluyen trehalosa cristalina hidratada, trehalosa cristalina anhidra, trehalosa amorfa anhidra, a,a-trehalosa, a,p-trehalosa (neo-trehalosa), p,p- trehalosa (iso-trehalosa) o mezclas de las mismas.
Tambien pueden estar presentes polisacaridos que contienen grupos carboxilo, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carboximetilquitina, carboximetilquitosano, almidon de carboximetilo, acido algmico, pectina y carboximetildextrano. Los mucopolisacaridos que tambien pueden estar presentes incluyen acido hialuronico (HA), heparina, sulfato de heparina y sulfato de condroitina. Como sales solubles en agua pueden usarse sales de sodio, sales de metal alcalino o sales de metal alcalinoterreo. Tambien pueden incluirse combinaciones, tales como carboximetilcelulosa y acido hialuronico modificado qmmicamente.
Las micropartfculas solubles que contienen fibrinogenos y trombina respectivas que comprenden trehalosa pueden formularse y mezclarse juntas, en forma seca y estable. Esta formulacion puede emplearse por consiguiente como un sellante de fibrina que es util en la terapia para el tratamiento de heridas y reparacion quirurgica.
El fibrinogeno y la trombina pueden aislarse de la sangre de donantes humanos o pueden realizarse mediante tecnologfa de ADN recombinante en celulas cultivadas o animales o plantas transgenicos.
El fibrinogeno o la trombina pueden ser de longitud completa o cualquier fragmento activo de los mismos. El contenido de fibrinogeno en las micropartfculas que lo contienen puede ser de aproximadamente 0,1 a 50% p/p, preferiblemente aproximadamente 0,5 a 20 p/p, asf como 5 a 10% p/p o aproximadamente 6,5% p/p. El contenido de trombina en las micropartfculas que la contienen puede ser de aproximadamente 10 a 20.000 Ul/g, preferiblemente aproximadamente 25 a 1000 Ul/g o 100 a 500 Ul/g.
Las micropartfculas y/o material aditivo que contienen material activo pueden ser solidos o huecos, tal como en el caso de las microcapsulas. Las micropartfculas que comprenden fibrinogenos o trombina pueden prepararse por metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo como se describe en los documentos WO 92/18164, WO 96/09814, WO 96/18388 o WO 97/44015. Estos procesos de manipulacion de partfculas asociados y secados por pulverizacion permiten la produccion de microcapsulas de protema solubles con una distribucion de tamano definida, por ejemplo de hasta 50 pm de diametro. Por ejemplo, como se describe en esos documentos, las micropartfculas pueden producirse de manera reproducible, por ejemplo con 90% o mas (en volumen) de hasta 30 pm, por ejemplo 10 a 20 pm, de tamano. Los aglomerados fluidos de estas partfculas pueden obtenerse in situ al ajustar la configuracion de flujo de aire en la secadora por pulverizacion a contracorriente o disponiendo los multiples atomizadores en una configuracion de "aglomeracion primaria forzada", como apreciaran los expertos en la tecnica. Dichos aglomerados pueden tener un diametro de 50 a 1000 pm o 100 a 500 pm o 125 a 250 pm. Micropartfculas solubles que contienen fibrinogeno y que contienen trombina respectivas pueden formularse y mezclarse juntas en un aparato de secado por pulverizacion mediante el uso de un atomizador de multiples boquillas, como se describe en el documento WO03/037303.
Aunque el metodo de preparacion preferido de la formulacion en polvo seco incluye secado por pulverizacion, tambien pueden usarse otras tecnicas de secado para preparar la formulacion en polvo seco. Tambien se conocen metodos adecuados e incluyen secado por lecho fluidizado y secado por congelacion, con micronizacion posterior o secado por pulverizacion-congelacion. Las micropartfculas pueden esterilizarse, si es necesario o deseado, usando tecnicas conocidas en la tecnica.
Las micropartfculas de la invencion se preparan preferiblemente por secado por pulverizacion. Tfpicamente, se usa una boquilla de 2 fluidos que utiliza aire comprimido durante el proceso de atomizacion; esto resulta en la produccion de micropartfculas huecas. El tamano de partfcula maximo de micropartfculas (X50, segun se midio por Sympatec) que puede fabricarse usando este sistema de atomizacion en la secadora por pulverizacion Niro Mobile Minor es ~30 pm. Los valores X50 preferidos para las micropartfculas de la invencion son entre 5 y 50 pm, mas preferiblemente entre 10 y 20 pm. Las micropartfculas pueden ser huecas o solidas.
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Las primeras y segundas micropartfculas de la invencion pueden prepararse por secado por pulverizacion de una solucion del componente activo, por ejemplo fibrinogeno o trombina, con un material portador tal como un sacarido. Un procedimiento alternativo comprende un cosecado por pulverizacion, en el cual el componente activo y otro material que forma paredes se formulan y secan por pulverizacion para proporcionar micropartfculas en las cuales se incorpora el componente activo en la partfcula.
En una realizacion de la invencion, la composicion en polvo seco comprende trehalosa con fibrinogeno adecuado para su uso en la prevencion o reduccion de adherencias durante o despues de la cirugfa. El fibrinogeno y la trehalosa pueden combinarse juntos en una micropartfcula compuesta por secado por pulverizacion como se describe en la presente o cualquier otra tecnica conocida para un experto en la tecnica.
En una realizacion de la invencion, las micropartfculas separadas que comprenden fibrinogeno y micropartfculas separadas que comprenden trombina se mezclan con trehalosa para producir una composicion en polvo seco adecuada para su uso en la prevencion o reduccion de adherencias durante o despues de la cirugfa.
En una realizacion de la invencion, las micropartfculas solidas o huecas que contienen fibrinogeno se mezclan con micropartfculas solidas o huecas que contienen trombina y con un material aditivo como se describe en la presente, en cualquier secuencia que produzca una mezcla homogenea. Dicha mezcla puede llevarse a cabo usando mezclado de bajo esfuerzo cortante o alto esfuerzo cortante, o cualquier otra tecnica conocida por los expertos en la tecnica.
El fibrinogeno o la trombina pueden ser de longitud completa o cualquier fragmento activo de los mismos. Los fragmentos son conocidos; ver Coller etal, J. Clin. Invest. 89:546-555 (1992). La materia prima de fibrinogeno puede ser una solucion congelada, aunque puede usarse el polvo liofilizado que requiere reconstitucion antes del secado por pulverizacion.
Otras protemas adecuadas pueden ser naturales o pueden producirse mediante tecnologfa de ADN recombinante en celulas cultivadas o animales o plantas transgenicos. El fibrinogeno o la trombina pueden ser de longitud completa o cualquier fragmento activo de los mismos. Estos pueden actuar como "materiales formadores de paredes", como se describe en el documento WO92/18164, donde se proporcionan varios ejemplos. Un material preferido es HSA (albumina de suero humano). Por ejemplo, el fibrinogeno se seca por pulverizacion solo o en presencia de diversas cantidades de excipientes tales como HSA (por ejemplo relaciones fibrinogeno: HSA de 1:1, 1:3, 3:1) y trehalosa. Otros sustitutos adecuados para HSA incluyen surfactantes, tales como Tween 20, Tween 80, Poloxamero 407 o Poloxamero 188. lones de calcio, por ejemplo como cloruro de calcio, pueden incorporarse en la materia prima de trombina. Alternativamente, puede agregarse cloruro de calcio a las micropartfculas despues del procesamiento.
En ciertas realizaciones de la invencion, el material aditivo usado en la invencion tfpicamente tiene un tamano de partfcula promedio de 10 a 1000 pm o 100 a 500 pm o 125 a 250 pm o posiblemente, por ejemplo, 10 a 40 pm. El aditivo puede comprender un material o puede ser una mezcla de materiales. Dicho material aditivo puede actuar como un portador y/o diluyente para los materiales activos.
Los materiales aditivos que pueden estar presentes en forma de partfculas que tienen tamanos de partfcula del orden establecido en el parrafo precedente incluyen aditivos tales como materiales absorbentes de agua y/o hinchables en agua, polisacaridos y materiales porosos y/o huecos biocompatibles.
En estos casos, el material aditivo puede comprender aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4% aproximadamente 5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 9%, aproximadamente 10%, aproximadamente 11%, aproximadamente 12%, aproximadamente 13%, aproximadamente 14%, aproximadamente 15%, aproximadamente 16%,
aproximadamente 17%, aproximadamente 18%, aproximadamente 19%, aproximadamente 20%, aproximadamente 21%, aproximadamente 22%, aproximadamente 23%, aproximadamente 24%, aproximadamente 25%,
aproximadamente 26%, aproximadamente 27%, aproximadamente 28%, aproximadamente 29%, aproximadamente 30%, aproximadamente 31%, aproximadamente 32%, aproximadamente 33%, aproximadamente 34%,
aproximadamente 35%, aproximadamente 36%, aproximadamente 37%, aproximadamente 38%, aproximadamente 39%, aproximadamente 40%, aproximadamente 41%, aproximadamente 42%, aproximadamente 43%,
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aproximadamente 53%, aproximadamente 54%, aproximadamente 55%, aproximadamente 56%, aproximadamente 57%, aproximadamente 58%, aproximadamente 59%, aproximadamente 60%, aproximadamente 61%,
aproximadamente 62%, aproximadamente 63%, aproximadamente 64%, aproximadamente 65%, aproximadamente 66%, aproximadamente 67%, aproximadamente 68%, aproximadamente 69%, aproximadamente 70%,
aproximadamente 71%, aproximadamente 72%, aproximadamente 73%, aproximadamente 74%, aproximadamente 75%, aproximadamente 76%, aproximadamente 77%, aproximadamente 78%, aproximadamente 79%,
aproximadamente 80%, aproximadamente 81%, aproximadamente 82%, aproximadamente 83%, aproximadamente 84%, aproximadamente 85%, aproximadamente 86%, aproximadamente 87%, aproximadamente 88%,
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aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, en peso de la composicion, o cualquier rango o valor entre los mismos.
^picamente, la composicion en dichos casos comprendera al menos 1% o al menos 5% o al menos 10% p/p de material aditivo y hasta 60%, hasta 70% o hasta 80% de material aditivo. Por lo tanto, el aditivo puede estar presente a un nivel de 1% (o 5% o 10%) a 80%, o de 1% (o 5% o 10%) a 70% o de 1% (o 5% o 10%) a 60% p/p de la composicion.
En otras realizaciones de la invencion, el material aditivo tipicamente tiene un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 10 nm a 10 pm, y puede comprender un material o puede ser una mezcla de materiales.
En otras realizaciones de la invencion, el material aditivo no es un material soluble solido.
Varios materiales pueden estar presentes como partfculas aditivas, para mejorar, por ejemplo, el flujo y la humectabilidad. Preferiblemente, el material es insoluble o muy lentamente soluble. Dichos materiales pueden incluir poftmeros de dextrano, por ejemplo Sephadex, que estan disponibles en diferentes tamanos de partfcula, almidones incluyendo hetaalmidon, derivados de pululano, acido hialuronico y esteres de los mismos. Los productos de celulosa tales como celulosa microcristalina (rango de Avicel), metilcelulosa, carboximetilcelulosa, celulosa microfina o hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, hidroxietilcelulosa y otros materiales tales como pirrolidona polivimlica (PVP) reticulada pueden usarse solos o en una mezcla. Asimismo, los materiales aditivos adecuados que actuan como portadores incluyen polietilenglicol (PEG), que tiene preferiblemente un peso molecular de aproximadamente 1000; polivinilpirrolidona (PVP), que tiene preferiblemente un peso molecular promedio de aproximadamente 50.000; poli(acido acnlico), poliacrilamida, alcohol polivimlico (PVA), Anhfdrido co-maleico de Poli(metilvinileter), Oxido de poli(etileno), y dextrano, que tiene tipicamente un peso molecular promedio de aproximadamente 40.000.
Otros materiales aditivos adecuados pueden ser solubles tales como sacaridos que incluyen mono-y di-sacaridos, incluyendo lactosa, monohidrato de lactosa, lactosa anhidra, sacarosa, maltosa, maltosa anhidra, fructosa, maltitol, sorbitol, xilitol, manitol o trehalosa en sf cuando el material portador en el fibrinogeno y/o la trombina que contiene micropartfculas no comprende trehalosa. Oligosacaridos adecuados incluyen dextrina, sulfato de dextrano, pululano, acido hialuronico y sales de los mismos, ya sea solos o en combinacion.
En otras realizaciones de la invencion, el aditivo es un cristal de filamento entrelazado altamente poroso y altamente soluble, por ejemplo de sorbitol y/o manitol. Dichos materiales se venden con el nombre PARTECK SI y PARTECK M (Merck KGaA, Darmstadt, Alemania). Estos grados tienen una alta capacidad de adsorcion y son entonces adecuados para mezclarse con una composicion en polvo sellante de fibrina en polvo seco de la invencion, para producir un polvo novedoso que reduce la dispersion y mejora la humectabilidad, solubilizacion y rendimiento del sellante de fibrina en polvo seco, al permitir que la sangre se remoje a traves del lecho en polvo aplicado y evitar asf la coagulacion en la interfaz de polvo sola.
Las micropartfculas de la invencion pueden esterilizarse, si es necesario o deseado. El procesamiento esteril, irradiacion de haces electronicos, y-irradiacion y oxido de etileno son ejemplos de tecnicas adecuadas.
Los materiales aditivos pueden estar presentes en la composicion de la invencion como componentes solos o en combinacion y pueden estar presentes en la materia prima o agregarse ya sea a la trombina o fibrinogeno secada por pulverizacion antes de mezclarse juntos o agregarse a la mezcla final y someterse a mezclado adicional. Dicha mezcla puede llevarse a cabo usando mezclado de bajo esfuerzo cortante o alto esfuerzo cortante, union mecanoqmmica, hibridacion o cualquier otra tecnica conocida por los expertos en la tecnica.
Aunque los componentes de las micropartfculas en un sellante de fibrina de la invencion son preferiblemente solubles en agua, y las micropartfculas se obtienen preferiblemente secando por pulverizacion una solucion adecuada, las micropartfculas que son obtenibles pueden ser de flujo libre, discretas y basicamente secas o anhidras, con un contenido de humedad residual preferiblemente no mayor que aproximadamente 8% p/p o aproximadamente 5% p/p, mas preferiblemente no mayor que 3% p/p. Esto significa que los compuestos de sellante de fibrina de acuerdo con la presente invencion no se activan hasta que se humectan, por ejemplo mediante el contacto con ftquido en un sitio de una herida. Los componentes activos pueden administrarse por lo tanto como una mezcla seca, aunque tambien se preve la aplicacion separada de las diferentes micropartfculas. Las micropartfculas que contienen material activo son preferiblemente amorfas o en la forma de un vidrio a temperatura ambiente (por ejemplo 25°C) con el fin de estabilizar la protema encerrada asf como para presentar el material activo en dicho estado rapidamente soluble. Preferiblemente, la composicion de micropartfculas que contiene material activo exhibe una temperatura de transicion vftrea de mas de aproximadamente 25°C o aproximadamente 30°C o aproximadamente 40°C o aproximadamente 50°C o mas, segun se mide por calorimetna de barrido diferencial o calorimetna de barrido diferencial modulada. El material aditivo tambien puede ser amorfo o en la forma de un vidrio a temperatura ambiente (por ejemplo 25°C) con el fin de estar en un estado rapidamente soluble. Preferiblemente el material aditivo exhibe una temperatura de transicion vftrea de mas de aproximadamente 25°C o aproximadamente 30°C o aproximadamente 40°C o aproximadamente 50°C, segun se mide por calorimetna de barrido diferencial o calorimetna de barrido diferencial modulada. Dichas composiciones vftreas permiten que la composicion se
almacene a temperatura ambiente, por ejemplo 25°C, durante periodos de tiempo extendidos, por ejemplo mayores que 3 meses o mayores que 6 meses, sin perdidas significativas de actividad.
El material aditivo tambien puede estar en un estado cristalino o amorfo pero tambien puede ser de flujo libre, discreto y basicamente anhidro, con un contenido de humedad residual preferiblemente mayor que 5% p/p, mas 5 preferiblemente no mayor que 3% p/p.
La composicion en polvo puede aplicarse usando el dispositivo de administracion en polvo de la solicitud PCT/GB2009/051714, pendiente conjuntamente con la presente.
La invencion sera ahora descrita, a modo de ilustracion solamente, con referencia a los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1
10 Este estudio investigo el efecto de un polvo de acuerdo con la invencion en un modelo de herida de fugado porcino. La respuesta tisular a la aplicacion del sellante de fibrina que comprende trehalosa tambien se examino y la respuesta tisular y la hemostasia usando dicho sellante de fibrina tambien se comparo con Tisseel - un sellante de fibrina de aplicacion de lfquido disponible comercialmente.
Materiales del estudio
15 Se preparo un sellante de fibrina en polvo seco, como se describio en la solicitud US 2010-0150900, pendiente conjuntamente con la presente. En resumen, se prepararon partfculas esfericas huecas de Fibrinogeno (ZLB, Marburg, Alemania) y trehalosa (Pfanstiehl, Waukegan, IL, Estados Unidos). La concentracion de fibrinogeno en las partfculas es 12% (p/p).
La trombina (SNBTS, Glasgow, Escocia) y la trehalosa se secaron por pulverizacion para obtener partfculas huecas. 20 La trombina estuvo presente en una concentracion de 1000 UI por gramo de partfcula. Las partfculas se mezclaron en una relacion de 1:1; el polvo resultante tiene una concentracion de fibrinogeno de 6% p/p y 500 Ul/gramos de polvo. Esta mezcla se denomina como el polvo de la invencion.
El polvo de la invencion se preparo y apronto para la aplicacion, mientras que el Tisseel se compro y preparo segun las instrucciones del proveedor.
25 Animales
Se uso un cerdo cruzado Large White/Landrace de 45 kg de peso corporal.
Protocolo experimental
El polvo de la invencion y Tisseel se aplicaron a sitios de herida de biopsia de fugado.
Protocolo quirurgico
30 Se realizo una laparotoirna media, usando diatermia, para exponer la superficie ventral del fugado. El ligamento hepatico dorsal entre el fugado y diafragma se corto transversalmente para permitir el movimiento distal del fugado. El lobulo lateral izquierdo hepatico se elevo y exteriorizo en hisopos humedos. Una herramienta de biopsia por punzon de 10 mm se ajusto para cortar 4 mm de profundidad. Se realizaron seis biopsias por punzon, una a la vez, en la superficie parenquimal del lobulo izquierdo hepatico permitiendo al menos 3 cm de tejido normal entre los 35 bordes de cada sitio de biopsia. El tejido de biopsia por punzon se retiro para dejar un defecto de crater de 10 mm x 4 mm en la superficie del lobulo hepatico. Tan pronto como se retiro el tejido, los hisopos lavados previamente se usaron para extraer sangre del sitio a la tasa de uno por minuto. Los hisopos se pesaron para establecer la tasa de sangrado del sitio durante tres minutos. El sitio se trato entonces de acuerdo con el protocolo experimental y la extraccion con hisopos continuo durante 5 minutos o hasta que hubo hemostasia. Una vez creados y tratados los 6 40 sitios en el lobulo izquierdo, esto se volvio a colocar en su posicion original dentro de la cavidad peritoneal y el lobulo central se elevo y se exteriorizo sobre hisopos humedos. Se llevaron a cabo procedimientos identicos para 5 sitios en el lobulo hepatico central. Una vez que se completaron todos los procedimientos quirurgicos y se alcanzo la hemostasia satisfactoria para todos los sitios de biopsia, la superficie del fugado en la cavidad peritoneal se enjuago con 500 ml de solucion salina. La capa de peritoneo y de musculo interno de la laparotomfa se cerro con Vicryl 2/0 45 en una aguja atraumatica semicircular. El musculo externo y la incision de piel de la laparotomfa se cerraron con Proleno 2/0 en una aguja de corte semicircular. El sitio de laparotomfa cerrado se trato con polvo Cicatrin y se sobrepulverizo con Opsite.
El sujeto se recupero de la anestesia, se extubo y se regreso a la alojamiento de animales. El sujeto se monitoreo para detectar cualquier signo clmico adverso durante 14 dfas.
50 Terminacion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El sujeto se premedico y anestesio. Se inicio una incision de laparotoirna media al nivel de fosa iliaca y se extendio proximalmente para revelar la superficie del fngado y los sitios operatorios. Se registraron observaciones macroscopicas. Los lobulos lateral y central izquierdo del fngado se retiraron por completo.
Resultados
Clmicos
No se notaron signos clmicos adversos durante el periodo de monitoreo posoperatorio; toda la fisiologfa parecio normal durante este tiempo.
Macroscop^a
En la laparotoirna terminal no hada adherencias presentes entre el aspecto interno de la lmea de sutura peritoneal y el intestino, omentum o baso subyacentes. Sin embargo, hubo adherencias de las puntas de los lobulos hepaticos al peritoneo ipsilateral que se extendieron sobre todas las superficies del fngado que hadan sido manipuladas durante los procedimientos operatorios. El lobulo central y el lobulo lateral izquierdo se adhirieron juntos a lo largo de la interseccion donde el lobulo central se estaba superponiendo al lobulo lateral izquierdo. La mayona de estas adherencias, excepto la region de la punta del lobulo central, se liberaron todas facilmente mediante suave presion con el dedo. Hubo dos regiones que paredan coincidir con un sitio de biopsia tratado, que eran mas diffciles de separar, una de estas areas estaba tan adherida que el dgado se rompio durante la separacion. Otras regiones que coincidfan con los sitios de biopsia tratados fueron subjetivamente mas faciles de separar que las areas parenquimales del dgado circundante. Tambien hubo una pieza de lo que pareda ser un material de tratamiento que se desplazo de su union durante la separacion de la adherencia. Todos los sitios de herida paredan bien cerrados y se caracterizaban por pequenas depresiones en la superficie parenquimal de los lobulos hepaticos. No pareda ser una inflamacion significativa de los bordes de defecto de biopsia y no hubo evidencia macroscopica de material de tratamiento presente en la superficie del dgado. Hubo areas de material membranoso opaco sobre tres de los sitios que paredan ser fibrosas y estar unidas al defecto de la biopsia. En la superficie interna del diafragma hada dos areas que mostraban una cantidad de lo que pareda ser material de tratamiento unido al diafragma y rodeado con tejido fibroso, membranoso opaco.
Se encontro sorprendentemente que hada diferencias en la adherencia entre Tisseel y el Polvo de la invencion. En todos los sitios tratados con Tisseel hubo adherencias tenaces entre el material de relleno y el diafragma superpuesto o lobulo hepatico. Fueron tan tenaces en un sitio que la separacion causo que el sitio de herida perdiera un poco del material de relleno y volviera a sangrar. Por el contrario, en todos menos uno de los sitios tratados con el Polvo de la invencion, si bien hubo adherencias entre la superficie del dgado sin operar adyacente al sitio de tratamiento y el diafragma superpuesto, no hubo adherencias entre el sitio de tratamiento en sf y el diafragma superpuesto, incluso en un caso que mostro una reaccion inflamatoria aumentada.
Ejemplo 2
Materiales y metodos
Se usaron conejos para este estudio debido a los datos publicados y la experiencia propia. El Polvo de la invencion del Ejemplo 1 y Seprafilm (ex Genzyme), un producto antiadherencia disponible comercialmente, se compararon con el tejido sin tratar usado como testigo. Todos los materiales evaluados se almacenaron y aplicaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Procedimiento quirurgico
La cirugfa se llevo a cabo usando una tecnica aseptica, usando el cirujano un gorro, mascarilla y guantes esteriles. Los instrumentos se esterilizaron mediante autoclave en primera instancia pero posteriormente se limpiaron con clorhexidina en alcohol entre animales.
• Se realizo una incision media abdominal de grosor completo y los bordes de la herida fueron retrafdos con forceps para tejido.
• El cuerno uterino de un lado se ubico y elevo desde la cavidad para facilitar el acceso.
• Una plantilla rectangular que media 26 mm x 3 mm se posiciono en el cuerno y la superficie se raspo diez veces con un rascador de metal dentado hecho para tal fin (5 veces en cada direccion) para crear una abrasion.
• Una plantilla que media 24 mm x 3 mm se posiciono entonces en la pared peritoneal ipsilateral y se creo una abrasion como se describio anteriormente.
• En el caso de sitios testigo sin tratar, las dos heridas se aproximaron y aseguraron con dos suturas de Prolene 5/0, una en cada extremo del area raspada. En el caso de sitios tratados, los artfculos de prueba se aplicaron entre los sitios raspados antes de la aproximacion y fijado.
• Entonces se realizo un procedimiento similar en el cuerno opuesto.
• Cuando se completo, el musculo abdominal se cerro con suturas Vicryl 2/0 interrumpidas mientras que la piel se cerro usando primero una sutura de seda 3/0 subcuticular continua seguida por suturas de seda 2/0 interrumpidas.
5 Terminacion
El dfa 14 despues de la cirugfa todos los sujetos fueron sometidos a eutanasia usando una sobredosis de barbiturato. Ambos sitios operatorios de cada sujeto fueron escindidos, junto con tejidos asociados adyacentes y estas muestras se colocaron en 10% de solucion salina formal amortiguada neutra para fijacion.
Resultados
10 En los animales tratados con el Polvo de la invencion, no hubo separacion distintiva de las dos superficies raspadas de manera que estas superficies se curaron independientemente una de la otra. Esto tambien fue cierto para las muestras tratadas con Seprafilm. A partir de los resultados de histologfa (no se muestran) se encontro que el Polvo de la invencion puede reducir o prevenir las adherencias posquirurgicas.
15

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica en forma de un polvo seco que comprende trehalosa o sus sales, para su uso en el tratamiento o prevencion de adherencias tisulares durante o despues de la cirugfa o durante la terapia para el tratamiento de heridas, en donde la composicion en polvo seco comprende, ademas, fibrinogeno y trombina.
  2. 2. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicha composicion en polvo seco contiene aproximadamente 0,5 a 20% p/p de fibrinogeno y/o aproximadamente 25 a 1000 Ul/g de trombina.
  3. 3. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la composicion en polvo seco comprende, ademas, una mezcla de primeras micropartfculas que comprenden fibrinogeno y segundas micropartfculas que comprenden trombina.
  4. 4. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde dichas primeras micropartfculas contienen 0,5 a 20% p/p de fibrinogeno.
  5. 5. Una composicion para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composicion en polvo seco comprende trehalosa cristalina hidratada, trehalosa cristalina anhidra, trehalosa amorfa anhidra, a,a-trehalosa, a,p-trehalosa (neo-trehalosa), p,p-trehalosa (iso-trehalosa) o una mezcla de las mismas.
  6. 6. Una composicion para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composicion en polvo seco es un sellante de fibrina.
  7. 7. Una composicion para su uso como se reivindica en la reivindicacion 6 que comprende 0,001 a 95% p/p de material aditivo.
  8. 8. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde el material aditivo comprende un material biocompatible absorbente de agua.
  9. 9. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde el material aditivo comprende un material biocompatible hinchable en agua, un material biocompatible insoluble en agua o un polisacarido.
  10. 10. Una composicion para su uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde el material aditivo tiene un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 10 nm a 1000 pm.
  11. 11. Una composicion para su uso como se reivindica en la reivindicacion 10, en donde el tamano de partfcula promedio es de aproximadamente 10 a 500 pm.
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