ES2618359T3

ES2618359T3 - Composiciones poliméricas antimicrobianas y sus uso

Info

Publication number: ES2618359T3
Application number: ES06760142.7T
Authority: ES
Inventors: Modesto Erneta; Robert Diluccio
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 2005-05-19
Filing date: 2006-05-18
Publication date: 2017-06-21
Anticipated expiration: 2026-05-18
Also published as: US20060263330A1; EP2401913B1; WO2006125125A2; EP1879450B1; EP2401913A3; ES2625332T3; WO2006125125A3; EP1879450A2; US9180229B2; EP2401913A2

Abstract

Una composición antimicrobiana que comprende: un complejo de un poliéster aniónico con plata, donde el poliéster aniónico se pueda obtener a través de: (A) la polimerización por apertura de anillo de monómeros de lactona alifática en presencia de un catalizador organométalico y un iniciador que contenga al menos un grupo ácido carboxílico y un grupo hidroxilo primario, donde el poliéster aniónico tenga la fórmula:**Fórmula** donde 800>=>x+ y+ w >>= 5; y>>=0; x>>=0; w>>=0; n, m, p y z oscilan independientemente de 1 a 12; R2, R3, R4, R5, R6 son independientemente H o un grupo alquilo lineal o ramificado con casi 1 a 12 átomos de carbono; X es -O-; y R7 y R8 son independientemente H, un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de carbono o un grupo -COOH, o (B) la polimerización por condensación de un diol con un diácido, donde la proporción molar entre el diol y el diácido sea menos de 1, donde el poliéster aniónico tenga la fórmula:**Fórmula** donde 1 <>= m' <>=13; 1 <>= n' <>=9; y x' es el grado de polimerización y oscila de casi 4 a casi 50, y donde la cantidad de plata en el complejo es de 0.05% a 50% por peso.

Description

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Composiciones poliméricas antimicrobianas y sus uso

Descripción

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona en general con las composiciones poliméricas y su uso en la fabricación o el recubrimiento de artículos, como dispositivos médicos. Más específicamente, la invención se relaciona con

15 composiciones antimicrobianas que son complejos de un polímero aniónico con un metal antimicrobiano. Además, la presente invención se relaciona con complejos de poliéster aniónico con plata, que se pueden usar por sí solos o junto con dispositivos médicos. La presente invención también se relaciona con dispositivos médicos que usan dichas composiciones antimicrobianas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Cada vez que se usa un dispositivo médico en una cirugía, se genera un riesgo de infección. El riesgo de infección aumenta considerablemente con dispositivos invasivos o implantables, como catéteres intravenosos, injertos arteriales, derivaciones intratecales o intracerebrales y dispositivos protésicos, que crean una puerta de entrada para

25 los patógenos durante su contacto directo con tejidos y fluidos corporales. La aparición de infecciones quirúrgicas a menudo se asocia con bacterias que colonizan el dispositivo médico. Por ejemplo, durante un procedimiento quirúrgico, las bacterias de la atmósfera circundante pueden entrar en la herida quirúrgica y adherirse al dispositivo médico. Las bacterias pueden usar el dispositivo médico implantado como una vía hacia el tejido circundante. Dicha colonización bacteriana en el dispositivo médico puede dar lugar a una infección, morbilidad y mortalidad en el paciente.

Se ha desarrollado una serie de métodos para reducir el riesgo de infección asociado con dispositivos médicos invasivos o implantables que incorporan metales antimicrobianos o sales de metal. Dichos dispositivos proporcionan preferentemente niveles efectivos del metal antimicrobiano mientras se usan.

35 Por muchos años se ha usado plata y sales de plata como agentes antimicrobianos en aplicaciones médicas. Dichas aplicaciones médicas incluyen el uso de soluciones acuosas de nitrato de plata para prevenir una infección ocular en los recién nacidos. También se han usado sales de plata para prevenir y controlar infecciones como la conjuntivitis, uretritis y vaginitis. Además, se ha usado plata y sales de plata como agentes antimicrobianos en conjunto con dispositivos médicos, como catéteres, cánulas y endoprótesis. Generalmente, la plata o la sal de planta se deposita directamente sobre la superficie del dispositivo médico a través de técnicas de recubrimiento, como recubrimiento por vapor, por pulverización catódica o por haces de iones.

Por ejemplo, WO 2004054503A2 y la Patente estadounidense N° 6,878,757 para Roby describen recubrimientos

45 antimicrobianos aplicables a suturas donde el recubrimiento comprende (i) mezclas de copolímeros de caprolactona y estearato de plata (ii) mezclas de copolímeros de épsilon-caprolactona, monómero bioabsorbible y estearoil lactilato de sodio o la sal de plata del estearoil lactilato, respectivamente. En ambas referencias, la sal de plata permanece en forma de sal en la matriz copolimérica y los iones de plata se liberan desde el recubrimiento en un entorno objetivo por solubilización de la sal de plata. A su vez, la solubilidad de la sal de plata es una función de la naturaleza del entorno donde se libera y de factores como la concentración de contra-iones y la fuerza iónica del entorno objetivo.

La Patente estadounidense N° 6,881,766 para Hain describe las suturas fabricadas a partir de y/o recubiertas con composiciones que incluyen vidrio hidrosoluble. Optativamente, el vidrio hidrosoluble incluye un agente terapéutico,

55 p.ej., plata, para estimular la curación de heridas. En este caso, la plata se puede incorporar en forma de sal de plata inorgánica como óxido de plata, nitrato de plata u ortofosfato de plata. De forma similar a la referencia descrita anteriormente, la liberación de los iones de plata en el entorno objetivo puede depender de la solubilidad de la sal de plata en dicho entorno objetivo. Se ha descubierto que otros metales, como el zinc, cobre, magnesio y cerio, poseen propiedades antimicrobianas, tanto por sí solos como combinados con plata, algunos de los cuales mostraron beneficios sinérgicos de otras combinaciones. Estos y otros metales han demostrado brindar un comportamiento antimicrobiano incluso en cantidades ínfimas.

Otros métodos de recubrimiento de metales antimicrobianos o sales de metal en un sustrato implican la deposición o electrodeposición del metal o de la sal de metal a partir de la solución. Otras técnicas para incorporar metal en un 65 dispositivo médico incluyen la inmersión, pulverización o pincelado de una solución líquida del metal o de la sal de metal en un polímero, por ejemplo, en forma de precipitado, antes de procesar el dispositivo médico. Por otra parte,

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La composición antimicrobiana de la presente invención tiene la ventaja de variar la cinética de liberación para los iones de metal antimicrobianos. Esta cinética de liberación variable permite una liberación inicial del metal antimicrobiano que proporciona una actividad antimicrobiana inmediatamente después de su inserción en un entorno acuoso, seguida de una liberación prolongada del metal antimicrobiano de la composición, generando una actividad antimicrobiana sostenida en el tiempo por al menos 12 días.

En otro aspecto, la composición antimicrobiana puede contener, optativamente, otros componentes que mejoren la efectividad antimicrobiana de la composición o que de otra manera sirvan como agentes para otros beneficios. Estos

45 componentes incluyen, entre otros, antimicrobianos adicionales, sales adicionales, cualquier otro excipiente o ingredientes activos que proporcionan las composiciones con propiedades beneficiosas o mejora la actividad antimicrobiana de las composiciones. Dichos componentes incluyen, entre otros, agentes antimicrobianos, antibióticos y otros ingredientes activos.

Las composiciones antimicrobianas descritas aquí se pueden usar para recubrir los materiales de sustrato. Además, pueden ser parte del recubrimiento que contenga la composición antimicrobiana descrita aquí. Estos recubrimientos pueden comprender una capa única o múltiples capas. En otro contexto, la composición antimicrobiana también se puede aplicar a un artículo preformado o parte de un artículo de fabricación como recubrimiento. El artículo recubierto puede producirse, por ejemplo, introduciendo el artículo en la composición, coextruyendo el artículo,

55 recubriéndolo con cables o pulverizándolo con la composición y luego secándolo.

La composición antimicrobiana se puede hacer por separado y luego aplicar como recubrimiento en un sustrato como un dispositivo médico. Por otra parte, la composición antimicrobiana se puede hacer in situ, por ejemplo, recubriendo primero un sustrato como un dispositivo médico con un poliéster aniónico seguido por un tratamiento in situ con una sal solubilizada del metal antimicrobiano, impartiendo, de este modo, propiedades antimicrobianas al sustrato. Además, pueden usarse líquidos orgánicos como solventes orgánicos para facilitar la complejación del metal antimicrobiano y el poliéster aniónico.

Las composiciones antimicrobianas descritas aquí se usan por sí solas o combinadas con otros recubrimientos

65 poliméricos para proporcionar propiedades ventajosas a la superficie del sustrato. Estas composiciones también se pueden usar para transportar agentes farmacéuticos que, por ejemplo, sean antiinfecciosos, anticoagulantes,

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antimicrobiano específico en un medio gelosificado que se inocula con el organismo de ensayo. El metal antimicrobiano se difunde en el medio, y mientras la concentración del metal antimicrobiano sea superior a la concentración mínima inhibitoria (CMI), ningún microbio susceptible crecerá en o a cierta distancia del disco. Esta distancia se llama zona de inhibición. Suponiendo que el metal antimicrobiano tiene una proporción de difusión en el medio, la presencia de una zona de inhibición cerca de un disco impregnado con un agente antimicrobiano indica que el organismo se inhibe por la presencia del metal antimicrobiano en el medio de crecimiento satisfactorio, el diámetro de la zona de inhibición es inversamente proporcional a la CMI.

Se evaluó la eficacia antimicrobiana a través del ensayo de zona de inhibición, en el que las suturas se cortaron en secciones de 5 cm. Una placa de Petri con agar nutritivo inoculado con casi 105 ufc/ml. Se agregó una porción de 20 ml de TSA templado a 47°C en la placa de Petri. Se mezcló cuidadosamente el inóculo con el medio de crecimiento y se colocó la sutura en la placa. La placa inoculada se incubó a 37°C por 48 horas y la zona de inhibición se midió con un calibrador digital.

Se llevó a cabo el ensayo de zona de inhibición en relación con la E. coli en un período de dos días.

Los resultados indican que la sutura que tiene el complejo como recubrimiento mostró una zona de inhibición frente a la E. Coli de 4,5 mm que se mantuvo por 12 días.

EJEMPLO 2

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Se preparó un polímero de policaprolactona con un grupo ácido carboxílico usando ácido glicólico como iniciador y un catalizador en las cantidades dadas a continuación:

épsilon-caprolactona 5000 gramos glicólido ácido 111.048 gramos catalizador: Solución molar de 0.33 de octoato de estaño en tolueno

El poliéster aniónico tuvo un peso molecular Mw= 6600 y una viscosidad inherente en HFIP de 0.4 dl/g. El poliéster aniónico se disolvió en acetato de etilo para hacer una solución de 7% de sólidos. Posteriormente, se sumergió una sutura trenzada de poliéster de tamaño 0 en la solución de poliéster aniónico/acetato de etilo, y luego se evaporó el acetato de etilo. El contenido de recubrimiento de la sutura fue de 2.65% por peso.

Se sumergió la sutura recubierta con poliéster aniónico en isopropanol por 10 minutos. Posteriormente, se sumergió por 6 horas en una solución acuosa de acetato de plata que contenía 0.943% de acetato de plata y 4.716% de isopropanol. Luego se lavó la sutura con agua desionizada y se secó al vacío para hacer que la sutura tuviera la composición antimicrobiana como recubrimiento. La cantidad de plata en el complejo del poliéster aniónico y la plata fue de un 28% por peso basándose en el peso del poliéster aniónico. La eficacia antimicrobiana se evaluó por medio de un ensayo de zona de inhibición, como se describe en el Ejemplo

1. Se llevó a cabo el ensayo de zona de inhibición en relación con la E. coli en un período de dos días. Los resultados indican que la sutura que tiene el complejo como recubrimiento mostró una zona de inhibición frente a la

E. Coli de 6.8 mm después de 24 horas.

EJEMPLO 3

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Se preparó un poliéster aniónico de lactida/glicólico 65/35 usando ácido glicólico como iniciador a una proporción molar de 15 entre el monómero y el iniciador. El catalizador fue una solución molar de 0.33 de octoato de estaño en tolueno. Se usó una proporción molar de monómero / catalizador de 25,000.

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Las cantidades de reactantes fueron:

L(-) láctida 1.3 moles

Glicólido 0.7 moles

Glicólido ácido 0.0666 moles

Catalizador: Solución molar de 0.33 de octoato de estaño en tolueno

Se preparó un revestimiento por dispersión del poliéster aniónico y estearato de calcio en acetato de etilo (4.5% de peso de copolímero y 4.5% de peso de estearato de calcio) con un mezclado de alta velocidad. Se recubrió una sutura poliglactina 910 no recubierta de tamaño 2/0 en la suspensión y se evaporó el acetato de etilo. El contenido de recubrimiento de la sutura fue de 4.07% por peso.

Se sumergió la sutura recubierta de poliéster aniónico por 5 horas en una solución acuosa de acetato de plata que contenía 0.634% de acetato de plata y 12.18% de alcohol isopropilo. Se lavó la sutura con agua desionizada y se secó al vacío para hacer que la sutura tuviera la composición antimicrobiana como recubrimiento. La cantidad de plata en el complejo del poliéster aniónico y la plata fue de un 26.7% por peso basándose en el peso del poliéster aniónico.

La eficacia antimicrobiana se evaluó por medio de un ensayo de zona de inhibición, como se describe en el Ejemplo

E. Coli de 1.7 mm después de 24 horas.

EJEMPLO 4

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Se preparó un poliéster aniónico mediante la reacción de 1,4-butanodiol y ácido adípico en una proporción molar de

0.8 en las cantidades dadas a continuación:

Ácido adípico 1.3745 moles 1,4-butanodiol 1.0996 moles.

Posteriormente, se recubre una sutura de poliéster de tamaño 0 con una solución de adipato de politetrametileno en acetato de etilo. El contenido de ácido carboxílico del adipato politetrametileno fue de casi 2 meq/g. Después de la evaporación del acetato de etilo, se sumergió la sutura por 3 horas a temperatura ambiente en una solución acuosa de acetato de plata que contenía 0.934% de acetato de plata y 7.47% de isopropanol. Se lavó la sutura con agua desionizada y se secó al vacío para hacer que la sutura tuviera la composición antimicrobiana como recubrimiento. El contenido de recubrimiento fue de casi 4.6% por peso. La cantidad de plata en el complejo del poliéster aniónico y la plata fue de un 43% por peso basándose en el peso del poliéster aniónico. La eficacia antimicrobiana se evaluó por medio de un ensayo de zona de inhibición, como se describe 5 en el Ejemplo 1. Se llevó a cabo el ensayo de zona de inhibición en relación con la E. coli en un período de dos días. Los resultados indican que la sutura que tiene el complejo como recubrimiento mostró una zona de inhibición de casi 4.3 mm frente a la E. Coli y casi 4.5 mm comparada con el Staphylococcus Aureus.

EJEMPLO 5

En este ejemplo, la conversión directa del poliéster aniónico [A o A’] a un complejo de un polímero aniónico con un metal antimicrobiano [B o B’] se logra antes de su aplicación en un sustrato como un dispositivo médico. Se prepararon dos muestras, una Muestra inventiva que usa la tecnología de poliéster aniónico de esta invención y un segundo ejemplo que una un poliéster no iónico del mismo copolímero.

Muestra inventiva

Se sintetizó un poliéster aniónico compuesto de caprolactona / glicólido 90/10 usando un iniciador de ácido glicólico en una proporción molar de 43 entre el monómero y el iniciador. Se preparó una película de la siguiente forma:

Se molieron y humedecieron dos gramos de poliéster aniónico con 0.3 gramos de isopropanol. Luego se mezclaron

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Claims

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