ES2605813B1 - Uso de osteostatina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de artrosis - Google Patents
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Abstract
La presente invención es el uso de la osteostatina identificada por la SEQ ID NO: 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de artrosis. La presente invención demuestra la capacidad regeneradora de la osteostatina sobre los condrocitos del cartílago, aprovechando las propiedades anti-hipertróficas del péptido. La presente invención mejoraría notablemente la calidad de vida y reduciría los niveles de dependencia del paciente artrósico atajando el inicio y la progresión de la enfermedad.
Description
USO DE OSTEOSTATINA EN LA PREPARACIÓN DE UN MEDICAMENTO
PARA EL TRATAMIENTO DE ARTROSIS
5 SECTOR TÉCNICO La invención está comprendida en el campo de la medicina aplicada en el tratamiento de la artrosis. El producto de la invención tiene utilidad en la industria farmacéutica, o bien se puede utilizar en suplementos alimenticios en dietética o en la industria alimentaria.
10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La patogenia de la artrosis reside fundamentalmente en la unidad funcional osteocondral articular, que conforman el cartílago hialino y el hueso subcondral. Durante la evolución de la enfermedad se produce un deterioro
15 estructural en ambos tejidos.
Por un lado, la degradación progresiva del cartílago condiciona una pérdida notable de la función articular. Durante la progresión de la enfermedad se incrementa la diferenciación de condrocitos maduros a condrocitos
20 hipertróficos en las capas más profundas del cartílago hialino. Los condrocitos hipertróficos contribuyen a favorecer un incremento de la calcificación de las capas profundas del cartílago a través de varios mecanismos, como son su apoptosis y la producción de distintos mediadores de la diferenciación osteoclastogénica.
25 Por otro lado, se reduce sustancialmente la calidad del hueso subcondral, resultado tanto de lesiones estructurales como de una aceleración de su remodelado cuyo efecto neto final ocasiona una esclerosis ósea característica de esta enfermedad.
Evitar la calcificación progresiva en las capas profundas del cartílago hialino así como impedir la esclerosis del hueso subcondral son dos dianas terapéuticas preferentes en el desarrollo de nuevos fármacos en el campo
de la artrosis. Actualmente, no se conoce en la clínica ningún fármaco capaz de modificar el curso natural de la enfermedad.
En este contexto, se ha identificado la proteína relacionada con la parathormona (PTHrP) como un importante modulador de la diferenciación condrocitaria durante el desarrollo del hueso endocondral.
La PTHrP presenta distintas actividades biológicas que pueden ser adscritas a los diversos dominios de la proteína: el N-terminal con los aminoácidos (aa) 1-36, la región media que incluye los aa 1-66 y la región (-terminal 107-139 que incluye el péptido de secuencia SEQ. ID. NO: 1 u osteostatina
(107-111).
El fragmento N-terminal de la PTHrP, que comparte una alta homología estructural y funcional con la parathormona (PTH) bloquea la diferenciación hipertrófica en células mesenquimales diferenciables a condrocitos.
La solicitud US 2010160229 describe un modelo para tratar la artrosis inhibiendo la apoptosis y el proceso degenerativo de los condrocitos por inyección de un péptido derivado de PTHrP que comprende la secuencia 1
34. Es importante considerar que el hecho de que un péptido derivado de una proteína presente actividad contra la enfermedad no permite concluir que otros péptidos de la misma proteína vayan a presentar una actividad similar. El experto no podría haber previsto la similitud de funciones entre un péptido e-terminal y el fragmento N-terminal de la PTHrP debido a la gran diferencia estructural entre ellos.
Se ha observado que ratones con delección completa de la región media [PTHrP (1-66)] y (-terminal de la PTHrP mueren a los 5 días del nacimiento y presentan alteraciones esqueléticas que incluyen una condrodisplasia en que la placa de crecimiento y las zonas condrocitarias de la epífisis están disminuidas, con desestructuración de las columnas de los escasos condrocitos maduros observados. Estos datos indican que ciertas acciones osteogénicas de la PTHrP parecen estar mediadas a través de su dominio Cterminal, que no es homólogo con la PTH (Toribio, R.E., y col., "The midregion, nuclear localization sequence, and e terminus of PTHrP regulate skeletal development, hematopoiesis, and survival in mice", Faseb J, 2010; 24(6): p1947-57).
Alteraciones similares aunque menos severas se observaron en ratones con una menor delección de la cola (-terminal de la PTHrP, que contiene el dominio responsable de su translocalización nuclear y la región 107-111 más distal correspondiente a la osteostatina. Los resultados obtenidos en estos ratones transgénicos indican que la región (-terminal de la PTHrP pOdría regular el desarrollo esquelético de manera distinta a la PTHrP Nterminal.
La PTHrP (107-139) administrada in vivo por inyección directa en la ca lota de ratones maduros presenta propiedades antiresortivas por la inhibición del número de osteoclastos. Además, se ha descrito recientemente que el dominio de la osteostatina posee propiedades osteoregeneradoras que actúan sobre la viabilidad y funcionalidad de los osteoblastos y sus precursores en la médula ósea (Lozano, D., y col., "Parathyroid hormonerelated protein (107-111) improves the bone regeneration potential of gelatin-glutaraldehyde biopolymer-coated hydroxyapatite", Acta 6iomater, 2014; 10 (7): p3307-3316). Sin embargo no se ha descrito su función regeneradora del cartílago, como en la presente invención.
La patente EP 056187761 describe las propiedades antiresortivas de la osteostatina y derivados con modificaciones aminoacídicas en el pentapéptido nativo. El documento pormenoriza los efectos de estos compuestos sobre la osteoclastogénesis y la actividad de los osteoclastos, así como sus aplicaciones farmacológicas en patologías que requieren una inhibición de la resorción ósea. No se mencionan acciones específicas o posibles aplicaciones en el cartílago y sus patologías.
La solicitud WO 2008156725 describe distintos métodos para inhibir la mineralización del cartílago por la administración de un dominio funcional no precisado de la PTHrP. En concreto se refiere al tratamiento y prevención de la osteoartritis, que consigue inhibir la mineralización de los condrocitos. El documento describe la biología de la proteína en general, con referencia a
la osteostatina en cuanto a sus efectos descritos en osteoclastos,
osteoblastos y cardiomiocitos, y omite cualquier referencia a los condrocitos
o al cartílago.
EP0811383 refiere al uso de péptidos derivados de PTHrP que no incluyen la osteostatina, en el tratamiento o prevención de enfermedades que impliquen la destrucción o degeneración del tejido del cartílago articular.
WO 20091033748 refiere a los usos terapéuticos de la osteostatina, entre los que comprende la artritis. El documento cita también la artrosis aunque no aporta ningún ejemplo que lo demuestre; de hecho, no demuestra casi ninguna de las patologías que cita. Se considera que la mera enumeración de distintos usos médicos no debe afectar a la patentabilidad de la presente invención. En este sentido, señalar que existen más de 200 enfermedades de patogenia y manifestaciones clínicas diferentes en Reumatología clasificadas en varios grupos. Entre ellos se encuentra el grupo de las artritis, que incluye enfermedades cono la artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y muchas otras. Otro grupo es el de las enfermedades degenerativas, cuyo prototipo es la artrosis y que se diferencia por completo del anterior siendo que los tratamientos aplicados son completamente diferentes en cada caso. En las artritis se utilizan inmunosupresores y citotóxicos, por ejemplo, mientras que en la artrosis el tratamiento es de tipo paliativo sintomático, analgésico y AINE.
Los solicitantes previenen acerca del origen terminológico de una confusión habitual. En algunos países, como España y países de su entorno se denomina a esta enfermedad "artrosis", mientras que en el mundo anglosajón se la conoce como "osteoartritis". Esta última denominación puede llevar a confusión en la identificación y catalogación de la enfermedad.
La presente invención demuestra la capacidad regeneradora de la osteostatina sobre los condrocitos del cartílago aprovechando las propiedades anti-hipertróficas del péptido. En el mejor entendimiento de los inventores, el papel modulador de la condrogénesis del péptido nunca se había sugerido.
El problema que se plantea pues en la técnica es la obtención de un tratamiento efectivo de la artrosis. La solución que propone la presente invención es el uso de la osteostatina para la regeneración del cartílago.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención es el uso de la osteostatina identificada por la SEQ. ID. NO: 1, sus estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de artrosis. En un aspecto particular, dicho tratamiento es un tratamiento de regeneración del cartílago articular. En un aspecto más particular, es un tratamiento de inhibición de la hipertrofia y calcificación condrocitaria en mamíferos, preferiblemente humanos.
Otro aspecto de la invención es la osteostatina identificada por la SEQ. ID. NO: 1, sus estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de artrosis.
Un aspecto muy preferible de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de osteostatina, identificada por la SEQ ID NO: 1, sus estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, dicha composición farmacéutica es para administración sistémica o inyección subcutánea, para administración tópica o por inyección directa en una articulación. En un aspecto más preferible aún, dicha administración tópica es por un parche intradérmico.
Los resultados mostrados en los ejemplos de la presente solicitud demuestran que en células pre-condrocíticas humanas AToeS la expresión de cOlágeno X a los 14 o 21 días en presencia del medio de diferenciación suplementado con ácido ascórbico o insulina, respectivamente, se redujo por la administración de osteostatina. La expresión de fosfatasa alcalina a los 14 días en presencia del medio de diferenciación suplementado con insulina o ácido ascórbico disminuyó con el tratamiento con osteostatina en estas células. La mineralización de las células ATDC5 inducida por el medio de diferenciación con insulina a los 14 días se redujo por la osteostatina, que fue más efectiva que la PTH (1-34).
Está generalmente aceptado que la sobreexpresión de Colágeno X y fosfatasa alcalina junto con la mineralización condrocitaria juegan un papel preponderante en la aparición de la artrosis (von de Mark, K. y col., "Type X coliagen synthesis in human osteoarthritic cartilage. Indication of chondrocyte hyperthropy", Arthritis Rheum. 1992; 35: p806-11; Van Oonkelaar Cc., "Mechanics of chondrocyte hypertrophy." Biomech Model Mechanobiol. 2012; 11:p655-64). Por ello, la inhibición o retraso de ambos procesos en células pre-condrocíticas como las ATOCS cultivadas en presencia de insulina o ácido ascórbico, que promueven su hipertrofia y mineralización, es un hito de primera magnitud a la hora de inhibir el proceso artrósico. Esto apoya de manera sustancial la capacidad antiartrósica del péptido de la invención (Shukunami c., y col., "Cellular hypertrophy and calcification of embryonal carcinoma-derived chondrogenic cell line ATOeS in vitro." JBMR, 1997; 12(8):1174-88. Phornphutkul c., y col., "The role of insulin in chondrogenesis." Mol Cell Endocrinol. 2006; 249: pl07-11S; Fukai, A., y col., AkU in murine chondrocytes controls cartilage calcification during endochondral ossification under physiologic and
pathologic conditions. Arthritis Rheum. 2010, 62, p826-836).
Así, los ejemplos de la presente solicitud indican que la osteostatina tiene
capacidad anti-hipertrófica en cultivos celulares de precursores condrocitarios crecidos en un medio de diferenciación que promueve la hipertrofia de estas células. La administración de osteostatina a estos cultivos desde el inicio de la diferenciación es capaz de disminuir la expresión de los marcadores de hipertrofia, cOlágeno X y fosfatasa alcalina. Además, la formación de nódulos de mineralización disminuye a los 14 días en los cultivos tratados con osteostatina en el medio de diferenciación con insulina. Es necesario resaltar que no se ha descrito en la técnica ninguna molécula con las propiedades aparentes de la osteostatina.
La presente invención mejoraría notablemente la calidad de vida y reduciría los niveles de dependenCia del paciente artrósico atajando el inicio y la progresión de la enfermedad.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1: Reducción de la expresión génica de Colágeno X (Col X) por el tratamiento con osteostatina (Ost), a los 14 días en presencia de ácido ascórbico (Figura lA) o a los 21 días en presencia de insulina (Figura lB) en células ATDCS. La PTH (1-34) o la PTHrP (1-37) se utilizaron como control. Los resultados representan la media ±EEM (n=6 por condición). **p<O,OS vs control de medio OMEM/F12 con suero fetal bovino al 5%, penicilina (100 U/mi) y estreptomicina (100 U/mi); ' p<O,OS;" O.Ol vs medio de diferenciación celular según el Ejemplo 1 (Oif); a p<O,Ol vs ácido Ascórbico más PTH.
Figura 2: Reducción de la expresión génica de fosfatasa alcalina (FA) por la osteostatina a las 14 días de diferenciación en presencia de insulina o ácido ascórbico en las células AToes. En presencia del ácido ascórbico, esta reducción fue mayor que la produCida por PTHrP (1-37). Los resultados representan la media ±EEM (n=6 por condición). **p<O,OS vs control de medio OMEM/F12 con suero fetal bovino al 5%, penicilina (100 U/mi) y estreptomicina (100 U/mi); p<#O,OS; ##0,01 vs medio de diferenciación
según el Ejemplo 1 (Dif); ' p<O,Ol vs ácido ascórbico + PTHrP (1-37).
Blanco: Control. Punteado: Células diferenciadas en presencia de insulina o
de ácido ascórbico. Rallado descendente: Control PTHrP (1-37). Rallado
ascendente: Osteostatina.
Figura 3: La osteostatina reduce la mineralización a las 14 días de diferenciación en presencia de insulina en las células ATDC5. Se muestra la cuantificación de la mineralización en cada condición midiendo la
absorbancia a 620 nm obtenida a partir de cada pocillo tras la elución con
cetil-piridinio. Los resultados representan la media ± errar estándar de la media (EEM) correspondiente (n=6 por condición). **p<O,OS vs control de
medio DMEM/F12 con suero fetal bovino al 5%, penicilina (100 U/ mi) y
estreptomicina (100 U/ mi); #p<O,05;##O,Ol vs Ins Dif; ap< O,Ol vs Ins+PTH.
U.A. = Unidades arbitrarias.
EJEMPLOS Con la intención de mostrar la presente invención de un modo ilustrativo aunque en ningún modo limitante, se aportan los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: la osteostatina reduce la expresión de cOlágeno X en células pre-condrogénicas humanas ATDes in vitro.
Se cultivaron las células ATDC5 (Ibaraki, Japón) en una mezcla 1: 1 (v!v) de medio DMEM/ F12 (Lonza, Walkersville, MD, EEUU) con suero fetal bovino (SFB; Lonza) al 5%, penicilina (100 U/ mi) y estreptomicina (100 U/ mi). Con
el fin de inducir la diferenciación celular, se reemplazó el medio anterior por
DMEM/F12 con SFB al 5%, suplementado con 10 ~g/ml de transferrina (Sigma, Saint Louis, MO, EEUU), selenito de sodio (Sigma) lO" M Y 10 ~g/ml de insulina (Sigma). Para comprobar los efectos independientes de
insulina y por tanto del metabolismo de la glucosa, se sustituyó esta hormona por ácido ascórbico (50 ~g/ml) , un reconocido agente de diferenciación condrocitaria . La osteostatina (Bachem, Suiza ) se añadió al cultivo a una dosis de 100 nM durante los 3 primeros cambios de medio. Además, se utilizó la misma dosis de PTH (1-34) identificada por la
SEQ.ID.NO:2 y de PTHrP (1-37) identificada por la SEQ.ID.NO:3 como controles, que se sabe disminuyen la hipertrofia condrocitaria en las mismas condiciones. Las células se cultivaron en atmósfera húmeda de CO2 al 5% a 37°C. A los 14 días (con ácido ascórbico) o 21 días (con insulina) de cultivo se obtuvo ARN total de los cultivos celulares extraído con Trizol (Invitrogen, Groningen, Holanda). Para realizar la PCR a tiempo real con el ADNc obtenido por medio de la transcriptasa inversa modificada MMLV (Superscript lI, Life Technologies, Rockville, MD, EEUU), se utilizó el sistema ABI PRISM 7500 (Applied Biosystems, Foster City, CA, EEUU), con la polimerasa TaqDNA (Amplitaq GOld, AB) y sondas TaqManMGB específicas (Assay-by-DesignsM ) para el marcador de hipertrofia condrocitaria colágeno X (Referencia sonda Mm00487041_ml) (Fig. 1)
Ejemplo 2: la osteostatina reduce la expresión de fosfatasa alcalina
en células ATOCS . Las células fueron tratadas 3 veces cada dos días con osteostatina (Ost) o PTH (1-34), a 100 nM, en presencia de ácido ascórbico como se ha descrito en el Ejemplo 1. A los 14 días, se aisló ARN total y se realizó PCR cuantitativa a tiempo real con sondas TaqMan específicas para fosfatasa alcalina (Mm00475834_ml ), como se indica en el Ejemplo 1 (Fig.2).
Ejemplo 3: La osteostatina inhibe la mineralización de células
ATOCS en un medio de diferenciación con insulina (Ins Oif).
Las células fueron tratadas 3 veces cada dos días con osteostatina (Ost) o
PTH (1-34), alOa nM, en presencia de insulina como se ha descrito en el
Ejemplo 1. A los 14 días, las células se tiñeron con Rojo de Alizarina,
eluyendo el colorante con cetil piridinio (10 mM, pH 4,2) Y midiendo la
absorbancia a 620 nM, para determinar la mineralización (Fig. 3).
Claims (7)
- REIVINDICACION ES
- 1.
- Uso de la osteostatina identificada por la SEQ.ID.NO:l, estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de artrosis.
-
- 2.
- Uso según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho tratamiento es un tratamiento de regeneración del cartílago articular.
-
- 3.
- Uso según la reivindicación 2, caracterizado por Que dicho tratamiento de recuperación del cartílago articular es un tratamiento de inhibición de la hipertrofia y calcificación condrocitaria en mamíferos.
-
- 4.
- Uso según la reivindicación 3, caracterizado por que dicho mamífero es un humano.
-
- 5.
- Composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de osteostatina identificada por la SEQ.ID.NO:l, estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
-
- 6.
- Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizada por que dicha composición es de administración sistémica, tópica o por inyección directa en una articulación.
-
- 7.
- Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada por que dicha administración tópica es por un parche intradérmico.
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