ES2581237T3

ES2581237T3 - Bencimidazoles y análogos relacionados como moduladores de sirtuina

Info

Publication number: ES2581237T3
Application number: ES09774497.3T
Authority: ES
Inventors: Chi B. Vu; Jeremy S. Disch; Pui Yee Ng; Charles A. Blum; Robert B. Perni
Original assignee: GlaxoSmithKline LLC
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 2008-07-03
Filing date: 2009-07-02
Publication date: 2016-09-02
Anticipated expiration: 2029-07-02

Abstract

Un compuesto de la fórmula (II):**Fórmula** o una de sus sales, en donde: uno de Z11 y Z12 es CR13, y el otro de Z11 y Z12 se selecciona de N y CR13, en donde R13 se selecciona de hidrógeno, halógeno, -OH, -C≡N, alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -O-(alquilo C1-C2 sustituido con fluoro), -S-(alquilo C1-C2 sustituido con fluoro), alquilo C1-C4, -(alquil C1-C2)-N(R14)(R14), -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-alquilo(C1-C4), -O-alquil(C1-C3)-N(R14)(R14), -N(R14)(R14), -S-alquilo(C1-C4) y cicloalquilo C3-C7; R se selecciona de hidrógeno, -alquilo (C2-C4), -alquilo (C1-C4) sustituido con fluoro, -alquil(C1-C4)-N(R7)(R7), -alquil(C1-C4)-C(O)-N(R7)(R7), -alquil(C2-C4)-O-R7, y -alquil(C2-C4)-N(R7)-C(O)-R7, en donde: cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y -alquilo C1-C4; o dos R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno se consideran junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, S, S(>=O), S(>=O)2, y O, en donde el heterociclo saturado está opcionalmente sustituido en un solo átomo de carbono con -OH, -alquilo C1-C4, fluoro, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(CH2CH2OCH3), o -N(CH2CH2OCH3)2; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, -C≡N, alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -S-alquilo(C1-C2) sustituido con fluoro, alquilo C1-C4, -S-alquilo(C1-C4) y cicloalquilo C3-C7; X se selecciona de -NH-C(>=O)-† , -C(>=O)-NH-† , -NH-C(>=S)-† , -C(>=S)-NH-† , -NH-S(>=O)-† , -S(>=O)-NH-† , -NH-S(O)2- NR15-† , -NR15-S(O)2-NH-† , -NH-C(>=O)O-† , O-C(>=O)-NH-† , -NH-C(>=O)NH-† , -NH-C(>=O)NR15-† , -NR15-C(>=O)NH-† , - NH-NR15-† , -NR15-NH-† , -O-NH-† , -NH-O-† , -NH-CR15R16-† , -CR15R16-NH-† , -NH-C(>=NR15)-† , -C(>=NR15)-NH-† , -NHC(>= S)-CR15R16-† , -CR15R16-C(>=S)-NH-† , -NH-S(O)-CR15R16-† , -CR15R16-S(O)-NH-† , -NH-S(O)2-CR15R16-† , -CR15R16- S(O)2-NH-† , -NH-C(>=O)-O-CR15R16-† , -CR15R16-O-C(>=O)-NH-† , -NH-C(>=O)-NR14-CR15R16-† , -NH-C(>=O)-CR15R16-† , and -CR15R16-NH-C(>=O)-O-† , en donde † - representa donde X está unido a R11, y: R15 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, CF3, y -(alquil C1-C4)-CF3; R11 es un heterociclo, en donde R11 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -C≡N, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, >=O, -O-alquilo C1-C4, -S-R14, -(alquil C1-C4)-N(R14)(R14), -N(R14)(R14), -O-(alquil C2-C4)-N(R14)(R14), -C(O)-N(R14)(R14), -C(O)-O-R14, y -(alquil C1-C4)-C(O)-N(R14)(R14), en donde cada R14 se selecciona independientemente de hidrógeno y -alquilo C1-C4; o dos R14 se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, S, S(>=O), S(>=O)2, y O, en donde: donde R14 es alquilo, el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, -O-(alquilo C1-C4), fluoro, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(CH2CH2OCH3), o -N(CH2CH2OCH3)2 y cuando dos R14 se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros, el heterociclo saturado está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con -OH, -alquilo C1-C4, fluoro, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(CH2CH2OCH3), o -N(CH2CH2OCH3)2; y opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno sustituible con alquilo -C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con fluoro, o -(CH2)2-O-CH3; y R12 se selecciona de un carbociclo que tiene al menos 5 átomos en el anillo y un heterociclo distinto de piperazina, indazol, triazol o pirazolopiridina, en donde R12 está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -C≡N, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -O-R14, -S-R14, -S(O)-R14, -S(O)2-R14, -(alquil C1-C4)-N(R14)(R14), -N(R14)(R14), -O-(alquil C2-C4)-N(R14)(R14), -C(O)-N(R14)(R14), -(alquil C1-C4)-C(O)-N(R14)(R14), -O-fenilo, fenilo, y un segundo heterociclo, y cuando R12 es fenilo, R12 está opcionalmente sustituido con 3,4-metilendioxi, 3,4-metilendioxi sustituido con fluoro, 3,4-etilendioxi, 3,4- etilendioxi sustituido con fluoro, o -O-(heterociclo saturado) en donde cualquier sustituyente fenilo, heterociclo saturado o segundo heterociclo R12 está opcionalmente sustituido con halógeno; -C≡N; alquilo C1-C4, alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -O-(alquilo C1-C2 sustituido con fluoro), -O-(alquilo C1-C4), -S-(alquilo C1-C4), -S-(alquilo C1-C2 sustituido con fluoro), -NH-(alquilo C1-C4) y -N-(alquilo C1-C4)2.

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

5

10

15

20

25

30

35

40

dos R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno se consideran junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, S, S(=O), S(=O)2, y O, en donde el heterociclo saturado está opcionalmente sustituido en un solo átomo de carbono con -OH, -alquilo C1-C4, fluoro, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(CH2CH2OCH3), o -N(CH2CH2OCH3)2;

R1 se selecciona de un carbociclo y un heterociclo, en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -C≡N, alquilo C1-C3, =O, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -O-R8, -S-R8, -(alquil C1-C2)-N(R8)(R8), -N(R8)(R8) (p. ej., -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH y -OCH2-CH(OH)-CH2OH), -O-(alquil C1-C2)-N(R8)(R8), -(alquil C1-C2)-O-(alquil C1-C2)-N(R8)(R8), -C(O)-N(R8)(R8) -(alquil C1-C2)-C(O)-N(R8)(R8), y cuando R1 es fenilo, R1 también está opcionalmente sustituido con 3,4-metilendioxi, 3,4metilendioxi sustituido con fluoro, 3,4-etilendioxi, y 3,4-etilendioxi sustituido con fluoro;

cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno y -alquilo C1-C4; o

dos R8 se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, S, S(=O), S(=O)2, y O, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, fluoro, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1C4)2, -NH(CH2CH2OCH3), o -N(CH2CH2OCH3)2 y el heterociclo saturado está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con -OH, -alquilo C1-C4, fluoro, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(CH2CH2OCH3), o -N(CH2CH2OCH3)2;

R2 se selecciona de un carbociclo que tiene al menos 5 átomos en el anillo y un heterociclo monocíclico de 4-7 miembros distinto de piperazina, en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -C≡N, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -O-R8, -S-R8, -(alquil C1-C2)-N(R8)(R8), -N(R8)(R8) (p. ej., (p. ej., -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH y -O-CH2-CH(OH)-CH2OH), -O-(alquil C1-C2)-N(R8)(R8), -(alquil C1-C2)-O-(alquil C1-C2)-N(R8)(R8), -C(O)-N(R8)(R8), -(alquil C1-C2)-C(O)N(R8)(R8), -O-fenilo, fenilo, un segundo heterociclo y cuando R2 es fenilo, R2 también está opcionalmente sustituido con 3,4-metilendioxi, 3,4-metilendioxi sustituido con fluoro, 3,4-etilendioxi, o 3,4-etilendioxi sustituido con fluoro, en donde cualquier fenilo o segundo sustituyente de heterociclo de R2 está opcionalmente sustituido con halógeno; -C≡N; alquilo C1-C3, alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -O-alquilo(C1-C2) sustituido con fluoro, -O-alquilo(C1-C3), -Salquilo(C1-C3), -S-alquilo(C1-C2) sustituido con fluoro, -NH-alquilo(C1-C3) y -N-(alquilo (C1-C3))2; y

R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, -C≡N, alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -S-alquilo(C1-C2) sustituido con fluoro, alquilo C1-C4, -S-alquilo(C1-C4) y cicloalquilo C3-C7;

X se selecciona de -NH-C(=O)-† y -C(=O)-NH-†, en donde:

† representa donde X está unido a R1; y

cada R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, -CF3, y (alquil C1-C2)-CF3, en donde:

cuando X es -C(O)-NH-†, Z1 y Z2 son cada uno CH, y R1 es fenilo opcionalmente sustituido, entonces R2 no es piridinilo.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula estructural (I) se selecciona de:

imagen6

En algunas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:

imagen7

En algunas realizaciones, R se selecciona de hidrógeno, -alquil(C1-C4)-N(R7)(R7), -alquil(C1-C4)-C(O)-N(R7)(R7), 7

-alquil(C2-C4)-O-R7, y -alquil(C2-C4)-N(R7)-C(O)-R7. En algunas de dichas realizaciones, R es hidrógeno.

En algunas realizaciones, Z1 y Z2 son ambos CR3.

En algunas realizaciones R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, -C≡N, alquilo C1-C4 y alquilo C1-C2 sustituido con fluoro. En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno. En algunas realizaciones en donde Z1 y Z2 son ambos CR3, R y 5 R4 son ambos H.

En algunas realizaciones, X es -C(=O)-NH-†. En una realización de ejemplo, X es -C(=O)-NH-†, Z1 y Z2 son ambos CR3, y R y R4son ambos H.

En algunas realizaciones, R1 se selecciona de heterociclos que comprenden uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. En realizaciones particulares, R1 se selecciona de heterociclos que comprenden uno o dos nitrógenos.

10 En realizaciones particulares, R1 se selecciona de heterociclos que comprenden hasta 3 heteroátomos seleccionados de S y N. En otras realizaciones, R1 se selecciona de heterociclos que comprenden hasta tres heteroátomos seleccionados de O y N.

Los ejemplos de R1 incluyen:

imagen8

imagen9

8

imagen10

y

imagen11

y

imagen12

En las realizaciones anteriores, R1 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo (C1-C3) y =O. En algunas realizaciones, R1 es triazolilo opcionalmente sustituido

10 con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo (C1-C4). En algunas realizaciones, R1 es 2triazolilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, donde R1 es triazolilo opcionalmente sustituido, X es -C(=O)-NH-†.

En algunas realizaciones, R2 se selecciona de arilo y heteroarilo. Los ejemplos de R2 incluyen:

imagen13

9

imagen14

10

imagen15

En realizaciones particulares, R2 está sustituido en meta con respecto a la unión de R2 al resto del compuesto, y en donde R2 está opcionalmente sustituido además como se ha descrito antes. En algunas realizaciones, R2 se selecciona de:

imagen16

11 5

10

15

20

25

30

imagen17

y

imagen18

En algunas realizaciones, R2 está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -C≡N, alquilo C1-C4, alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -OR8 en donde R8 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro. En algunas realizaciones, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de -Cl, -Br, -F, -C≡N, -CF3 y -OCF3.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula estructural II:

imagen19

o una de sus sales, en donde:

uno de Z11 y Z12 es CR13, y el otro de Z11 y Z12 se selecciona de N y CR13, en donde

R13 se selecciona de hidrógeno, halógeno, -OH, -C≡N, alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -O-(alquilo C1-C2 sustituido con fluoro), -S-(alquilo C1-C2 sustituido con fluoro), alquilo C1-C4, -(alquil C1-C2)-N(R14)(R14), -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-alquilo(C1-C4), -O-alquil(C1-C3)-N(R14)(R14), -N(R14)(R14), -S-alquilo(C1-C4) y cicloalquilo C3-C7;

R se selecciona de hidrógeno, -alquilo (C2-C4), -alquilo (C1-C4) sustituido con fluoro, -alquil(C1-C4)-N(R7)(R7), -alquil(C1-C4)-C(O)-N(R7)(R7), -alquil(C2-C4)-O-R7, y -alquil(C2-C4)-N(R7)-C(O)-R7, en donde:

cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y -alquilo C1-C4;

o

X se selecciona de -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -NH-S(O)2-NR15-†, -NR15-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)O-†, O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR15-†, -NR15-C(=O)NH-†, -NH-NR15-†, -NR15-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-CR15R16-†, -CR15R16-NH-†, -NH-C(=NR15)+†, -C(=NR15)-NH-†, -NH-C(=S)-CR15R16-†, -CR15R16-C(=S)-NH-†, -NH-S(O)-CR15R16-†, -CR15R16-S(O)-NH-†, -NH-S(O)2-CR15R16-†, -CR15R16-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR15R16-†, -CR15R16-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR14-CR15R16-†, -NH-C(=O)-CR15R16-†, y -CR15R16-NH-C(=O)-O-†, en donde

†-representa donde X está unido a R11, y:

R15 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, CF3, y -(alquil C1-C4)-CF3;

R11 es un heterociclo, en donde

cada R14 se selecciona independientemente de hidrógeno y -alquilo C1-C4; o

12

imagen20

de esta realización, cualquier R3 presente es hidrógeno. En un aspecto incluso más específico de esta realización, el compuesto se representa por la fórmula estructural IIc, y cada R13 y R4 son hidrógeno.

En algunas realizaciones X es -C(O)-NH-†. En otro aspecto de esta realización, el compuesto se representa por la fórmula estructural IIc. En un aspecto incluso más específico de esta realización, el compuesto se representa por la fórmula estructural III, y R y cada R3 y R4 son hidrógeno.

imagen21

14

imagen22

imagen23

16

imagen24

en donde R12 está opcionalmente más sustituido. En una realización más específica, R12 no está más sustituido. En un aspecto de cualquiera de estas realizaciones, X es -C(O)-NH-†. En un aspecto incluso más específico de estas realizaciones X es -C(O)-NH-†, y el compuesto se representa por la fórmula estructural IIc.

En otra realización específica más, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural III:

imagen25

en donde: R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, -OCH3 y morfolin-4-ilo;

imagen26

17

imagen27

18

imagen28

19

imagen29

5 Los compuestos de la invención, que incluyen los nuevos compuestos de la invención, pueden también usarse en los métodos descritos en la presente memoria.

Los compuestos y sus sales descritos en la presente invención también incluyen sus correspondientes hidratos (p. ej., hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato) y solvatos. Los disolventes adecuados para la preparación de solvatos e hidratos pueden en general seleccionarse por un experto en la materia.

10 Los compuestos y sales de los mismos pueden estar presentes en formas amorfa o cristalina (que incluyen las formas co-cristalina y polimórfica).

Los compuestos moduladores de sirtuina de la invención ventajosamente modulan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina, particularmente la actividad de desacetilasa de la proteína sirtuina.

Separadamente o además de las propiedades anteriores, ciertos compuestos moduladores de sirtuina de la

15 invención no tienen sustancialmente una o más de las siguientes actividades: inhibición de PI3-quinasa, inhibición de aldorreductasa, inhibición de tirosinaquinasa, transactivación de EGFR tirosina quinasa, dilatación coronaria o actividad espasmolítica, a concentraciones del compuesto que son eficaces para modular la actividad de desacetilación de una proteína sirtuina (por ejemplo, tal como una proteína SIRT1 y/o SIRT3).

El término "carbociclo" o "carbocíclico" significa sistemas de anillo, en donde todos los átomos del anillo son carbono

20 e incluye anillos monocíclicos de 5-7 miembros y bicíclicos de 8-12 miembros, así como sistemas de anillos policíclicos espirocondensados y con puente, en donde los anillos monocíclicos o cada uno de los bicíclicos se seleccionan independientemente de saturado, insaturado y aromático.

El término "heterociclo" o "heterocíclico" significa sistemas de anillos que comprenden uno o más heteroátomos seleccionados, por ejemplo, de átomos de N, O y S, e incluye anillos monocíclicos de 4-7 miembros y bicíclicos de 8

25 12 miembros, así como sistemas de anillos policíclicos espirocondensados y con puente, en donde el anillo monocíclico y cada uno de los anillos bicíclicos se seleccionan independientemente de saturado, insaturado y aromático. Cuando un heterociclo es policíclico, debe entenderse que solo se requiere un anillo que contenga un heteroátomo.

Los anillos monocíclicos incluyen arilo o heteroarilo de 5-7 miembros, cicloalquilo de 3-7 miembros y heterociclilo no

30 aromático de 5-7 miembros. Los anillos monocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxilo, amino, alquilamino inferior y dialquilamino inferior. Los grupos monocíclicos de ejemplo incluyen heterociclos y carbociclos sustituidos y no sustituidos. Los grupos monocíclicos específicos incluyen tiazolilo, oxazolilo, oxazinilo, tiazinilo, ditianilo, dioxanilo, isoxazolilo,

20

imagen30

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

una célula. Por ejemplo, un compuesto puede tener una permeabilidad celular de al menos aproximadamente 20%, 50%, 75%, 80%, 90% o 95%.

Los compuestos moduladores de sirtuina descritos en esta memoria pueden también tener una o más de las siguientes características: el compuesto puede ser esencialmente no tóxico para una célula o sujeto; el compuesto modulador de sirtuina puede ser una molécula orgánica o una molécula pequeña de 2000 amu o menos, 1000 amu

o menos; un compuesto puede tener una semivida bajo condiciones atmosféricas normales de al menos aproximadamente 30 días, 60 días, 120 días, 6 meses o 1 año; el compuesto puede tener una semivida en disolución de al menos aproximadamente 30 días, 60 días, 120 días, 6 meses o 1 año; un compuesto modulador de sirtuina puede ser más estable en disolución que el resveratrol por al menos un factor de aproximadamente 50%, 2 veces, 5 veces, 10 veces, 30 veces, 50 veces o 100 veces; un compuesto modulador de sirtuina puede promover la desacetilación del factor de reparación de ADN Ku70; un compuesto modulador de sirtuina puede promover la desacetilación de RelA/p65; un compuesto puede incrementar la velocidad de recambio y potenciar la sensibilidad de las células a la apoptosis inducida por TNF.

En ciertas realizaciones, un compuesto modulador de sirtuina no tiene ninguna capacidad sustancial de inhibir una histona desacetilasa (HDAC) de clase I, una HDAC de clase II o HDAC I y II, a concentraciones (por ejemplo, in vivo) efectivas para modular la actividad desacetilasa de la sirtuina. Por ejemplo, en realizaciones preferidas, el compuesto modulador de sirtuina es un compuesto activador de sirtuina y se elige para que tenga una CE50 para activar la actividad sirtuina desacetilasa que es al menos 5 veces menor que la CE50 para la inhibición de una HDAC I y/o HDAC II, e incluso más preferiblemente al menos 10 veces, 100 veces o incluso 1000 veces menor. Los métodos para ensayar la actividad de HDAC I y/o HDAC II se conocen bien en la técnica, y los equipos para realizar dichos ensayos pueden adquirirse en el mercado. Véase por ejemplo, BioVision, Inc. (Mountain View, CA; red informática mundial en biovision.com) y Thomas Scientific (Swedesboro, NJ; red informática mundial tomassci.com).

En ciertas realizaciones, un compuesto modulador de sirtuina no tiene ninguna capacidad sustancial para modular los homólogos de sirtuina. En una realización, un activador de una proteína sirtuina humana puede no tener ninguna capacidad sustancial para activar una proteína sirtuina proveniente de eucariotas inferiores, particularmente levadura

o patógenos humanos, a concentraciones (por ejemplo, in vivo) eficaces para activar la actividad desacetilasa de la sirtuina humana. Por ejemplo, puede elegirse un compuesto activador de sirtuina que tenga un EC50 para activar una sirtuina humana, tal como SIRT1 y/o SIRT3, actividad desacetilasa que es al menos 5 veces menor que el EC50 para activar una sirtuina de levadura, tal como Sir2 (tal como Candida, S. cerevisiae, etc.), e incluso más preferiblemente al menos 10 veces, 100 veces o incluso 1000 veces menor. En otra realización, un inhibidor de una proteína sirtuina proveniente de eucariotas inferiores, particularmente de levadura o patógenos humanos, no tiene ninguna capacidad sustancial de inhibir una proteína sirtuina de seres humanos a concentraciones (por ejemplo, in vivo) eficaces para inhibir la actividad desacetilasa de una proteína sirtuina procedente de una eucariota inferior. Por ejemplo, puede elegirse un compuesto inhibidor de sirtuina que tenga una CE50 para inhibir una sirtuina humana, tal como SIRT1 y/o SIRT3, la actividad desacetilasa que es al menos 5 veces menor que el valor de CE50 para inhibir una sirtuina de levadura, tal como Sir2 (como Candida, S. cerevisiae, etc.), e incluso más preferiblemente al menos 10 veces, 100 veces o incluso 1000 veces menor.

En ciertas realizaciones, un compuesto modulador de sirtuina puede tener la capacidad de modular uno o más homólogos de la proteína sirtuina, tales como por ejemplo, uno o más de SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 o SIRT7 humanas. En una realización, un compuesto modulador de sirtuina tiene la capacidad para modular tanto una proteína SIRT1 como SIRT3.

En otras realizaciones, un modulador de SIRT1 no tiene ninguna capacidad sustancial para modular otros homólogos de la proteína sirtuina, tales como por ejemplo, uno o más de SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 o SIRT7 humanas, a concentraciones (por ejemplo, in vivo) eficaces para modular la actividad desacetilasa de SIRT1 humana. Por ejemplo, puede elegirse un compuesto modulador de sirtuina que tenga una DE50 para modular la actividad desacetilasa de SHIRT1 humana que sea al menos 5 veces menor que la DE50 para modular una o más SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 o SIRT7 humanas, e incluso más preferiblemente al menos 10 veces, 100 veces o incluso 1000 veces menor. En una realización, un modulador de SIRT1 no tiene ninguna capacidad sustancial de modular una proteína SIRT3.

En otras realizaciones, un modulador de SIRT3 no tiene ninguna capacidad sustancial de modular otros homólogos de la proteína sirtuina, tales como por ejemplo, una o más de SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 o SIRT7 humanas, a concentraciones (p. ej., in vivo) eficaces para modular la actividad de la desacetilasa de SIRT3 humana. Por ejemplo, puede elegirse un compuesto modulador de sirtuina que tenga una DE50 para modular la actividad desacetilasa de SIRT3 humana que sea al menos 5 veces menor que la DE50 para modular una o más SIRT1, SIRT2, SIRT4, SIRT5, SIRT6 o SIRT7 humanas, e incluso más preferiblemente al menos 10 veces, 100 veces o incluso 1000 veces menor. En una realización, un modulador de SIRT3 no tiene ninguna capacidad sustancial para modular una proteína SIRT1.

En ciertas realizaciones, un compuesto modulador de sirtuina puede tener una afinidad de unión por una proteína sirtuina de aproximadamente 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M o menos. Un compuesto modulador de sirtuina puede reducir (activador) o incrementar (inhibidor) el Km aparente de una proteína sirtuina para su sustrato o NAD+ (u otro

22

imagen31

imagen32

imagen33

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

sirtuina puede administrarse a un sujeto con el fin de aumentar en general la vida de sus células y de proteger sus células contra el estrés y/o contra la apoptosis. Se cree que tratar a un sujeto con un compuesto descrito en esta memoria es similar a someter al sujeto a hormesis, es decir, estrés leve que es beneficioso para los organismos y puede extender su vida.

Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden administrarse a un sujeto para prevenir el envejecimiento y las consecuencias o enfermedades relacionadas con el envejecimiento, tales como accidente cerebrovascular, cardiopatía, insuficiencia cardiaca, artritis, hipertensión arterial y enfermedad de Alzheimer. Otros procesos que pueden tratarse incluyen trastornos oculares, por ejemplo, asociados con el envejecimiento del ojo, como cataratas, glaucoma y degeneración macular. Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden también administrarse a sujetos para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, enfermedades crónicas, asociadas con la muerte celular, para proteger a las células de muerte celular. Las enfermedades ilustrativas incluyen aquellas asociadas con muerte celular neuronal, disfunción neuronal o muerte o disfunción celular muscular, tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica y distrofia muscular; sida; hepatitis fulminante; enfermedades asociadas con degeneración del cerebro, tal como enfermedad de Creutzfeld-Jakob, retinitis pigmentosa y degeneración cerebelar; mielodisplasia tal como anemia aplásica; enfermedades isquémicas tales como infarto de miocardio e accidente cerebrovascular; enfermedades hepáticas tales como hepatitis alcohólica, hepatitis B y hepatitis C; enfermedades de las articulaciones tales como artrosis; aterosclerosis; alopecia; daño en la piel debido a la luz UV; liquen plano; atrofia de la piel; cataratas; y rechazo de injertos. La muerte celular también puede estar provocada por cirugía, farmacoterapia, exposición química o exposición a radiación.

Los compuestos moduladores de sirtuina que incrementan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden también administrarse a un sujeto que padece una enfermedad aguda, por ejemplo, daño a un órgano o tejido, por ejemplo, un sujeto que padece un accidente cerebrovascular o infarto de miocardio o un sujeto que padece una lesión en la médula espinal. Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden también usarse para reparar un hígado alcohólico.

Enfermedad cardiovascular

En otra realización, un método para tratar y/o prevenir una enfermedad cardiovascular comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina.

Las enfermedades cardiovasculares que pueden tratarse o prevenirse usando los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina incluyen cardiomiopatía o miocarditis; tales como cardiomiopatía idiopática, cardiomiopatía metabólica, cardiomiopatía alcohólica, cardiomiopatía inducida por drogas, cardiomiopatía isquémica y cardiomiopatía hipertensiva. También tratables o prevenibles con el uso de los compuestos y métodos descritos en esta memoria son los trastornos ateromatosos de los vasos sanguíneos principales (enfermedad macrovascular) tales como la aorta, las arterias coronarias, las arterias carótidas, las arterias cerebrovasculares, las arterias renales, las arterias ilíacas, las arterias femorales y las arterias popliteas. Otras vasculopatías que pueden tratarse o prevenirse incluyen aquellas relacionadas con la agregación de plaquetas, las arteriolas retinianas, las arteriolas glomerulares, los vasos de los nervios, arteriolas cardiacas y lechos capilares asociados del ojo, el riñón, el corazón y los sistemas nerviosos central y periférico. Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden también usarse para aumentar los niveles de HDL en plasma de un individuo.

Aún otros trastornos que pueden tratarse con los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina incluyen reestenosis, por ejemplo, después de intervención coronaria, y trastornos relacionados con un nivel anormal de colesterol de alta densidad y baja densidad.

En una realización, un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina puede administrarse como parte de una combinación terapéutica con otro agente cardiovascular. En una realización, un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina puede administrarse como parte de una combinación terapéutica con un agente anti-arritmia. En otra realización, un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina puede administrarse como parte de una combinación terapéutica con otro agente cardiovascular.

Muerte celular/Cáncer

Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden administrarse a sujetos que han recibido recientemente o probablemente van a recibir una dosis de radiación o toxina. En una realización, la dosis de radiación o toxina se recibe como parte de un procedimiento relacionado con la actividad o médico, por ejemplo, administrada como una medida profiláctica. En otra realización, la exposición a radiación o toxina se recibe de forma no intencionada. En tal caso, el compuesto preferiblemente se administra lo antes posible después de la exposición para inhibir la apoptosis y el posterior desarrollo de síndrome de radiación

26 5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

agudo.

Los compuestos moduladores de sirtuina pueden también usarse para tratar y/o prevenir cáncer. En ciertas realizaciones, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden usarse para tratar y/o prevenir el cáncer. La restricción de calorías se ha relacionado con una reducción en la incidencia de trastornos relacionados con la edad que incluye cáncer. Por consiguiente, un incremento en el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina puede ser útil para tratar y/o prevenir la incidencia de trastornos relacionados con la edad, tal como por ejemplo, cáncer. Los cánceres ilustrativos que pueden tratarse usando un compuesto modulador de sirtuina son los de cerebro y riñón; cánceres dependientes de hormonas, que incluyen cánceres de mama, próstata, testículo y ovario; linfomas y leucemias. En cánceres asociados con tumores sólidos, un compuesto modulador puede administrarse directamente al tumor. El cáncer de las células sanguíneas, por ejemplo, leucemia, puede tratarse administrando un compuesto modulador en el torrente circulatorio o en la médula ósea. También puede tratarse el crecimiento de células benignas, por ejemplo, verrugas. Otras enfermedades que pueden tratarse incluyen enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, escleroderma y artritis, en las que las células autoinmunes deberían eliminarse. Las infecciones víricas tales como herpes, VIH, adenovirus y los trastornos malignos y benignos asociados con HTLV-1 pueden también tratarse mediante la administración de un compuesto modulador de sirtuina. Alternativamente, las células pueden obtenerse de un sujeto, tratarse ex vivo para eliminar ciertas células indeseables, por ejemplo, células cancerígenas, y administrarse de nuevo al mismo sujeto o a un sujeto diferente.

Los agentes quimioterapéuticos pueden coadministrarse con compuestos moduladores descritos en esta memoria que tienen actividad anticancerosa, por ejemplo, los compuestos que inducen apoptosis, compuestos que reducen la vida o compuestos que vuelven a las células sensibles al estrés. Los agentes quimioterapéuticos pueden usarse por si mismos con un compuesto modulador de sirtuina descrito en esta memoria como inductores de la muerte celular o reductores de la vida o que aumentan la sensibilidad al estrés y/o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Además de agentes quimioterapéuticos convencionales, los compuestos moduladores de sirtuina descritos en esta memoria pueden usarse también con ARN antisentido, ARNi u otros polinucleótidos para inhibir la expresión de los componentes celulares que contribuyen a proliferación celular indeseada.

Las terapias de combinación que comprenden compuestos moduladores de sirtuina y un agente quimioterapéutico convencional pueden ser ventajosas frente a las terapias de combinación conocidas en la técnica ya que la combinación permite que el agente quimioterapéutico convencional ejerza un mayor efecto a una menor dosis. En una realización preferida, la dosis efectiva (DE50) para un agente quimioterapéutico, o la combinación de agentes quimioterapéuticos convencionales, cuando se usan en combinación con un compuesto modulador de sirtuina es al menos 2 veces menor que la DE50 para el agente quimioterapéutico solo, e incluso más preferiblemente a 5 veces, 10 veces o incluso 25 veces menor. De modo inverso, el índice terapéutico (TI) para dicho agente quimioterapéutico

o combinación de dicho agente quimioterapéutico cuando se usa en combinación con un compuesto modulador de sirtuina descrito en esta memoria puede ser al menos 2 veces mayor que el TI para un régimen quimioterapéutico convencional solo, e incluso más preferiblemente a 5 veces, 10 veces o incluso 25 veces mayor.

Enfermedades/trastornos neuronales

En ciertos aspectos, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden usarse para tratar pacientes que padecen enfermedades neurodegenerativas, y lesión traumática o mecánica al sistema nervioso central (SNC), a la médula espinal o al sistema nervioso periférico (SNP). La enfermedad neurodegenerativa típicamente implica reducciones en la masa y el volumen del cerebro humano, que pueden deberse a la atrofia y/o muerte de las células cerebrales, que son mucho más profundas que aquellas en una persona sana que son atribuibles al envejecimiento. Las enfermedades neurodegenerativas pueden evolucionar gradualmente, después de un periodo prolongado de funcionamiento normal del cerebro, debido a la degeneración progresiva (por ejemplo, disfunción y muerte de las células nerviosas) de regiones del cerebro específicas. Alternativamente, las enfermedades neurodegenerativas pueden tener un inicio rápido, tal como aquellos asociados con traumatismo o toxinas. El inicio real de degeneración del cerebro puede preceder a la expresión clínica en muchos años. Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen, aunque no están limitadas a, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), esclerosis lateral amiotrófica (ALS; enfermedad de Lou Gehrig), enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, corea-acantocitosis, esclerosis lateral primaria, enfermedades oculares (neuritis ocular), neuropatías inducidas por quimioterapia (p. ej., por vincristina, paclitaxel, bortezomib), neuropatías inducidas por diabetes y ataxia de Friedreich. Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden usarse para tratar estos trastornos y otros como se describe a continuación.

AD es un trastorno del SNC que da por resultado pérdida de memoria, comportamiento inusual, cambios de personalidad y una disminución en las capacidades del pensamiento. Estas pérdidas se asocian con la muerte de tipos específicos de células cerebrales y la descomposición de conexiones y su red de soporte (por ejemplo, células gliales) entre ellas. Los síntomas más tempranos incluyen pérdida de la memoria reciente, falta de juicio y cambios de personalidad. PD es un trastorno del SNC que da por resultado movimientos corporales descontrolados, rigidez, temblor y disquinesia, y está asociado con la muerte de células cerebrales en un área del cerebro que produce dopamina. La ALS (enfermedad neuronal motora) es un trastorno del SNC que ataca las neuronas motoras, los

27

imagen34

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

central, puede prevenirse. En cada realización, la célula del sistema nervioso central puede ser una célula espinal o una célula cerebral.

Otro aspecto abarca administrar un compuesto activador de sirtuina a un sujeto para tratar un cuadro isquémico del sistema nervioso central. Puede tratarse un número de cuadros isquémicos del sistema nervioso central con los compuestos activadores de sirtuina descritos en esta memoria. En una realización, el cuadro isquémico es un accidente cerebrovascular que da por resultado cualquier tipo de daño isquémico al sistema nervioso central, tal como muerte celular apoptótica o necrótica, edema citotóxico o anoxia del tejido del sistema nervioso central. El accidente cerebrovascular puede impactar en cualquier área del cerebro o estar provocado por cualquier causa conocida normalmente por dar por resultado la aparición de un accidente cerebrovascular. En una alternativa de esta realización, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular del tronco encefálico. En otra alternativa de esta realización, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular cerebeloso. En aún otra realización, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular embólico. En aún otra alternativa, el accidente cerebrovascular puede ser un accidente cerebrovascular hemorrágico. En una realización adicional, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular trombótico.

En otro aspecto más, un compuesto activador de sirtuina puede administrarse para reducir el tamaño del infarto del núcleo isquémico después de un cuadro isquémico del sistema nervioso central. Asimismo, el compuesto activador de sirtuina puede también administrarse beneficiosamente para reducir el tamaño de la penumbra isquémica o zona transicional después de un cuadro isquémico del sistema nervioso central.

En una realización, un régimen de fármacos de combinación puede incluir fármacos o compuestos para el tratamiento o la prevención de trastornos neurodegenerativos o procesos secundarios asociados con estos cuadros. Por lo tanto, un régimen de fármacos de combinación puede incluir uno o más activadores de sirtuina y uno o más agentes anti-neurodegeneración.

Trastornos de coagulación de la sangre

En otros aspectos, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden usarse para tratar o prevenir trastornos de coagulación de la sangre (o trastornos hemostáticos). Como se usan de forma intercambiable en esta memoria, los términos "hemostasis" y "coagulación de la sangre" se refieren al control del sangrado, que incluye las propiedades fisiológicas de vasoconstricción y coagulación. La coagulación de la sangre ayuda a mantener la integridad de la circulación de mamíferos después de lesión, inflamación, enfermedad, defecto congénito, disfunción u otra alteración. Además, la formación de coágulos de sangre no solamente limita el sangrado en caso de una lesión (hemostasis), sino que puede conducir a daño orgánico grave y a muerte en el contexto de enfermedades ateroscleróticas por oclusión de una arteria o vena importante. La trombosis es por ende la formación de coágulos de sangre en el momento y el lugar equivocados.

Por consiguiente, se describen tratamientos anticoagulación y antitrombóticos que apuntan a inhibir la formación de coágulos de sangre para prevenir o tratar trastornos de coagulación de la sangre, tales como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, pérdida de una extremidad por arteriopatía periférica o embolismo pulmonar.

Como se usa de forma intercambiable en esta memoria, "modular o modulación de hemostasis" y "regular o regulación de hemostasis" incluyen la inducción (por ejemplo, estimulación o aumento) de hemostasis, además de la inhibición (por ejemplo, reducción o disminución) de hemostasis.

En un aspecto, un método para reducir o inhibir la hemostasis en un sujeto comprende administrar un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina. Las composiciones y métodos descritos en esta memoria son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos trombóticos. Como se usa en esta memoria, el término "trastorno trombótico" incluye cualquier trastorno o proceso caracterizado por coagulación o actividad hemostática excesiva o indeseada, o un estado hipercoagulable. Los trastornos trombóticos incluyen enfermedades o trastornos que implican la adhesión de plaquetas y formación de trombos, y pueden manifestarse como un aumento de propensión a la formación de trombos, por ejemplo, un mayor número de trombos, trombosis a una edad temprana, una tendencia familiar a la trombosis, y trombosis en sitios inusuales.

En otra realización, un régimen de fármacos de combinación puede incluir fármacos o compuestos para el tratamiento o la prevención de trastornos de coagulación de la sangre o procesos secundarios asociados con estos cuadros. Por lo tanto, un régimen de fármacos de combinación puede incluir uno o más compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina y uno o más agentes anticoagulación o antitrombosis.

Control del peso

En otro aspecto, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden usarse para tratar o prevenir el aumento de peso u obesidad en un sujeto. Por ejemplo, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden usarse, por ejemplo, para tratar o prevenir la obesidad hereditaria, obesidad por dieta, obesidad relacionada con las hormonas, obesidad relacionada con la administración de medicamentos, para reducir el peso de un sujeto, o para

29

imagen35

imagen36

imagen37

imagen38

imagen39

imagen40

imagen41

imagen42

imagen43

imagen44

imagen45

imagen46

imagen47

imagen48

imagen49

imagen50

imagen51

imagen52

imagen53

imagen54

imagen55

imagen56

imagen57

imagen58

imagen59

imagen60

imagen61

imagen62

imagen63

imagen64

imagen65

imagen66

imagen67

imagen68

imagen69

imagen70

imagen71

imagen72

imagen73

imagen74

imagen75

imagen76

imagen77

imagen78

imagen79

imagen80

imagen81

imagen82

imagen83

imagen84

imagen85

imagen86

imagen87

imagen88

imagen89

imagen90

imagen91

imagen92

imagen93

imagen94

imagen95

imagen96

imagen97

imagen98

imagen99

imagen100

imagen101

imagen102

imagen103

imagen104

imagen105

imagen106

imagen107

imagen108

imagen109

imagen110

imagen111

imagen112

imagen113

imagen114

imagen115

imagen116

imagen117

imagen118

imagen119

imagen120

imagen121

imagen122

imagen123

imagen124

imagen125

imagen126

imagen127

imagen128

imagen129

imagen130

imagen131

imagen132

imagen133

imagen134

imagen135

imagen136

imagen137

imagen138

imagen139

imagen140

imagen141

imagen142

imagen143

imagen144

imagen145

imagen146

imagen147

imagen148

imagen149

imagen150

imagen151

imagen152

imagen153

imagen154

imagen155

imagen156

imagen157

imagen158

imagen159

imagen160

imagen161

imagen162

imagen163

imagen164

imagen165

imagen166

imagen167

imagen168

imagen169

imagen170

imagen171

imagen172

imagen173

imagen174

imagen175

imagen176

imagen177

imagen178

imagen179

imagen180

imagen181

imagen182

imagen183

imagen184

imagen185

imagen186

imagen187

imagen188

imagen189

imagen190

imagen191

imagen192

imagen193

imagen194

imagen195

imagen196

imagen197

imagen198

imagen199

imagen200

imagen201

imagen202

imagen203

imagen204

imagen205

imagen206

imagen207

imagen208

imagen209

imagen210

imagen211

imagen212

Claims

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

imagen6

imagen7

imagen8

215

imagen9

imagen10

imagen11

imagen12

imagen13

220

imagen14

imagen15

imagen16

imagen17

imagen18

imagen19

imagen20

imagen21

imagen22

imagen23

imagen24

imagen25

imagen26

imagen27

imagen28

imagen29

imagen30

imagen31

imagen32

imagen33

imagen34

imagen35

imagen36

imagen37

imagen38

imagen39

imagen40

imagen41

imagen42

imagen43

imagen44

imagen45

imagen46

imagen47

imagen48

imagen49

imagen50

imagen51

imagen52

imagen53

imagen54

imagen55

imagen56

imagen57

imagen58

imagen59

imagen60

imagen61

imagen62

imagen63

imagen64

imagen65

imagen66

imagen67

imagen68

imagen69