ES2575864T3 - Procesos e intermedios para preparar pralatrexato - Google Patents

Procesos e intermedios para preparar pralatrexato Download PDF

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ES2575864T3
ES2575864T3 ES12826589.9T ES12826589T ES2575864T3 ES 2575864 T3 ES2575864 T3 ES 2575864T3 ES 12826589 T ES12826589 T ES 12826589T ES 2575864 T3 ES2575864 T3 ES 2575864T3
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acid
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Paolo Simone Tiseni
Christian GALLUZZO
Augusto Canavesi
Tomislav Biljan
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Teva Pharmaceuticals International GmbH
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Teva Pharmaceuticals International GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

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Abstract

El compuesto ácido 4-(3-((2,4-diaminopteridin-6-il)metil)-5-metileno-2-oxotetrahidrofurano-3-il)benzoico (Ptlactona) de forma aislada.

Description

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DESCRIPCION
Procesos e intermedios para preparar pralatrexato Campo de la invencion
La presente invencion incluye procesos para preparar y purificar pralatrexato, intermedios en estos procesos, y sales y formas en estado solido de los intermedios de pralatrexato.
Antecedentes de la invencion
Pralatrexato, acido +-(2S)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil]but-3-inil]benzoil]amino]pentandioico,
tambien denominado como 10-propargil-10-deazaaminopterina, es un farmaco anticanceroso que tiene la siguiente formula:
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El pralatrexato esta aprobado para el tratamiento de pacientes con linfoma de linfocitos T en recaida o periferico refractario. Es un antifolato y actua como un inhibidor de dihidrofolato reductasa.
El pralatrexato se desvela en varios documentos, tales como DeGraw y col., (J. Med. Chem, 1993, 36, 2228), documentos US 6.028.071, US 5.354.751, EP 0944389, EP 1891957 y WO 98/02163. El documento US 6.028.071
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El producto que se ha descrito anteriormente requiere la purificacion del intermedio y del producto por cromatografia. Existe la necesidad de proporcionar procesos eficientes para la preparacion y purificacion de Pralatrexato.
Sumario de la invencion
En una realization, la presente invencion proporciona Pt-lactona aislada (compuesto 7b), que es una impureza en la preparacion de Pralatrexato, de la siguiente formula:
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En otra realizacion, la presente invencion proporciona procesos para preparar y purificar los compuestos: Pt-MADEC (compuesto 7), Pt-MADAC (compuesto 6) y Pt-MADES (compuesto 5), que son intermedios en la sintesis de Pralatrexato.
En otra realizacion mas, la presente invencion proporciona sales de Pt-MADEC, de Pt-MADES, de Pt-MADAC y de PLT-ES, y formas en estado solido de estas sales.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un proceso para preparar Pralatrexato que comprende: preparar cualquiera de los intermedios que se han descrito anteriormente de Pralatrexato o formas cristalinas de los mismos, incluyendo: Pt-MADEC o sales del mismo, Pt-MADAC y Pt-MADES, de acuerdo con los procesos de la presente invencion, y convertirlos en Pralatrexato.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona el uso de cualquiera de los intermedios que se han descrito anteriormente de Pralatrexato o formas cristalinas de los mismos, incluyendo: Pt-MADEC o sales del mismo, Pt- MADAC y Pt-MADES, para preparar Pralatrexato e intermedios de Pralatrexato.
En otra realizacion, la invencion proporciona ciertas sales de Pralatrexato, por ejemplo, sales sodicas, potasicas y de litio, y formas cristalinas de estas sales.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 muestra un patron de difraccion de polvo de rayos X de una forma cristalina de sal potasica de Pt- MADEC.
La figura 2 muestra un patron de difraccion de polvo de rayos
La figura 3 muestra un patron de difraccion de polvo de rayos
La figura 4 muestra un patron de difraccion de polvo de rayos
La figura 5 muestra un patron de difraccion de polvo de rayos
La figura 6 muestra un patron de difraccion de polvo de rayos
La figura 7 muestra un patron de difraccion de polvo de deazaaminopterin dietil ester ("PLT-ES" o el "compuesto 9B")
La figura 8 muestra un patron de difraccion de polvo de Pralatrexato (Na-PLT, compuesto 10a).
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona Pt-lactona (compuesto 7b), una impureza formada en la preparacion de Pralatrexato, de forma aislada. La invencion tambien proporciona nuevos procesos para purificar Pt-MADEC (compuesto 7), Pt-MADAC (compuesto 6) y Pt-MADES (compuesto 5), que son intermedios en la sintesis de Pralatrexato. La presente invencion tambien proporciona formas en estado solido de sales Pt-MADEC, de Pt- MADES, de Pt-MADAC y de PLT-ES, asi como ciertas sales de Pralatrexato, por ejemplo, sal disodica y formas cristalinas de estas sales.
Como se usa en el presente documento, los terminos "Pt-MADES" y "compuesto 5" se refieren al compuesto, ester metilico del acido 10-propargil-10-carbometoxi-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico. Como alternativa, el compuesto 5 puede nombrarse como 4-(2-((2,4-diamino-pteridin-6-il)metil)-1-metoxi-1-oxopent-4-in-2-il)benzoato de metilo.
Como se usa en el presente documento, los terminos "Pt-MADAC" y "compuesto 6" se refieren al compuesto, acido 10-propargil-10-carboxi-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico. Como alternativa, el compuesto 6 puede nombrarse como acido 4-(2-carboxi-1-(2,4-diaminopteridin-6-il)pent-4-in-2-il)benzoico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "hidro-Pt-MADAC" y "compuesto 6a" se refieren al compuesto, acido 10-propargil-10-carboxi-10-deazapteroico. Como alternativa, el compuesto 6a puede nombrarse como acido 4- (1-(2-amino-4-hidroxipteridin-6-il)-2-carboxipent-4-in-2-il)benzoico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "Pt-NADAC" y "compuesto 6c" se refieren al compuesto, acido 10-carboxi-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "Pt-MADEC" y "compuesto 7" se refieren al compuesto, acido 10-propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico.
X de una forma cristalina de sal de litio de Pt-MADEC. X de una forma cristalina de sal sodica de Pt-MADEC. X de la forma cristalina I de Pt-MADES.
X de la forma cristalina II de Pt-MADES.
X de una forma cristalina de Pt-MADAC.
rayos X de una forma cristalina de 10-propargil-10-
rayos X de una forma cristalina de sal disodica de
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Como se usa en el presente documento, los terminos "hidro-Pt-MADEC" y "compuesto 7a" se refieren al compuesto, acido 10-propargil-10-deazapteroico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "Pt-lactona" y "compuesto 7b" se refieren al compuesto, acido 4-(3-((2,4-diaminopteridin-6-il)metil)-5-metileno-2-oxotetrahidro-furan-3-il)benzoico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "Pt-NADEC" y "compuesto 7c" se refieren al compuesto, acido 4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "PLT-MAES" y "compuesto 9" se refieren al compuesto, 10- propargil-10-deazaaminopterin dimetil ester.
Como se usa en el presente documento, los terminos "PLT-ES" y "compuesto 9B" se refieren al compuesto 10- propargil-10-deazaaminopterin etil ester.
Como se usa en el presente documento, los terminos "Na-PLT", "compuesto 10a", y Pralatrexato disodio se refieren al compuesto sal disodica del acido (2S)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil]but-3-
inil]benzoil]amino]pentanodioico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "PLT", Pralatrexato y "compuesto 10" se refieren al compuesto, acido (2S)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil]but-3-inil]benzoil]amino]pentanodioico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "K-Pt-MADEC" y "compuesto 11" se refieren al compuesto, 10- propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroato potasico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "hidro-K-Pt-MADEC" y "compuesto 11 a" se refieren al compuesto, 10-propargil-10-deazapteroato potasico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "K-Pt-lactona-abierta" y "compuesto 11b" se refieren al compuesto, 4-(2-carboxilato-1-(2,4-diaminopteridin-6-il)-4-oxopentan-2-il)benzoato potasico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "K-Pt-NADEC" y "compuesto 11c" se refieren al compuesto, 4- desoxi-4-amino-10-deazapteroato potasico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "K-Pt-NADAC" y "compuesto 11d" se refieren al compuesto, 10-carboxi-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroato potasico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "Na-Pt-MADEC" y "compuesto 12" se refieren al compuesto, 10-propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroato sodico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "hidro-Na-Pt-MADEC" y "compuesto 12a" se refieren al compuesto, 10-propargil-10-deazapteroato sodico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "Na-Pt-lactona-abierta" y "compuesto 12b" se refieren al compuesto, 4-(2-carboxilato-1-(2,4-diaminopteridin-6-il)-4-oxopentan-2-il)benzoato sodico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "Li-Pt-MADEC" y "compuesto 13" se refieren al compuesto, 10- propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroato de litio.
Como se usa en este documento, los terminos "hidro-Li-Pt-MADEC" y "compuesto 13a" se refieren al compuesto, 10-propargil-10-deazapteroato de litio.
Como se usa en el presente documento, los terminos "Li-Pt-lactona-abierta" y "compuesto 13b" se refieren al compuesto, 4-(2-carboxilato-1-(2,4-diaminopteridin-6-il)-4-oxopentan-2-il)benzoato de litio.
Una cosa, por ejemplo, una mezcla de reaccion, puede caracterizarse en el presente documento por estar a, o dejar alcanzar la "temperatura ambiente (a menudo abreviada "TA"). Esto significa que la temperatura de la cosa esta cercana a, o es igual, a la del espacio, por ejemplo, la sala o campana de gases, en la que se ubica la cosa. Tlpicamente, la temperatura ambiente es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, o de aproximadamente 22°C a aproximadamente 27 °C, o aproximadamente 25 °C.
Un proceso o etapa puede denominarse en el presente documento como realizado "durante una noche". Esto se refiere a un intervalo de tiempo, por ejemplo, para el proceso o etapa, que se extiende durante la noche, cuando ese proceso o etapa puede no observarse de forma activa. Este intervalo de tiempo es de aproximadamente 8 a aproximadamente 20 horas, o aproximadamente 10-18 horas, tlpicamente aproximadamente 16 horas.
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Como se usa en el presente documento, el termino "presion reducida" se refiere a una presion de aproximadamente 10 mbar a aproximadamente 50 mbar.
Como se usa en el presente documento, los terminos "vol." o "volumen" pueden usarse para referirse a ml por gramo de un compuesto solido, tal como Pralatrexato. Por ejemplo, una afirmacion de que 0,5 g de Pralatrexato se disuelven en diez volumenes de un Disolvente X se entendera que se refiere a que 0,5 g de Pralatrexato se disolvieron en 5 ml de Disolvente X.
Como se usa en el presente documento, el termino "aislado" en referencia a sales Pt-MADEC, Pt-MADES, Pt- MADAC, Pt-lactona, PLT-ES, y sales sodicas, potasicas y de litio de Pralatrexato de la presente invention, corresponde a sales Pt-MADEC, Pt-MADES, Pt-MADAC, PLT-ES, sales sodicas, potasicas y de litio de Pralatrexato y formas cristalinas de los mismas, o a Pt-lactona que estan separadas ffsicamente de la mezcla de reaction, donde se formaron o, de acuerdo con algunas realizaciones, separadas ffsicamente en un estado ffsico relativamente puro.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, las mediciones de XRPD se toman usando una longitud de onda de radiation Ka de cobre de 1,54184 A.
Una forma cristalina puede denominarse en el presente documento como caracterizada por datos graficos "como se muestra en", o "como se representa en" una figura. Dichos datos incluyen, por ejemplo, difractogramas de polvo de rayos X y espectros de RMN en estado solido. El experto entendera que dichas representaciones graficas de datos pueden someterse a pequenas variaciones, por ejemplo, en intensidades relativas maximas y posiciones maximas debido a factores tales como variaciones en la respuesta instrumental y variaciones en la concentration y pureza de las muestras, que se conocen bien por el experto. No obstante, el experto sera facilmente capaz de comparar los datos graficos en las figuras en el presente documento con los datos graficos generados para una forma cristalina desconocida, y confirmar si los dos conjuntos de datos caracterizan la misma forma cristalina o dos formas cristalinas diferentes. Una forma cristalina de sales Pt-MADEC, Pt-MADES, Pt-MADAC, PLT-ES, o sales sodicas, potasicas y de litio de Pralatrexato denominada en el presente documento como caracterizada por los datos graficos "como se muestra en" o "como se representa en" una figura se entendera que incluye, por ejemplo, cualquier forma cristalina de las sales Pt-MADEC, Pt-MADES, Pt-MADAC, PLT-ES o sales sodicas, potasicas o de litio de Pralatrexato caracterizada con los datos graficos que tienen dichas pequenas variaciones, como se conoce bien por el experto, en comparacion con la figura.
En algunas realizaciones, formas en estado solido de los compuestos desvelados en el presente documento, por ejemplo, sales Pt-MADEC, Pt-MADES, Pt-MADAC, PLT-ES y sales sodicas, potasicas o de litio de Pralatrexato que se describen en el presente documento estan sustancialmente libres de cualquier otra forma polimorfica de sales Pt- MADEC, o de formas polimorficas especificadas de sales Pt-MADEC, Pt-MADES, Pt-MADAC, PLT-ES o sales sodicas, potasicas o de litio de Pralatrexato, respectivamente. En cualquier realization de la presente invencion, por "sustancialmente libre" significa que las formas de la presente invencion contienen el 20 % (p/p) o menos, el 10 % (p/p) o menos, el 5 % (p/p) o menos, el 2 % (p/p) o menos, particularmente el 1 % (p/p) o menos, mas particularmente el 0,5 % (p/p) o menos, y mucho mas particularmente el 0,2 % (p/p) o menos de cualquier otro polimorfo de sales Pt-MADEC, o de un polimorfo especificado de sales Pt-MADEC, Pt-MADES o Pt-MADAC. En otras realizaciones, los polimorfos de sales Pt-MADEC, Pt-MADES, Pt-MADAC, PLT-ES o sales sodicas, potasicas o de litio de Pralatrexato de la invencion contienen del 1 % al 20 % (p/p), del 5 % al 20 % (p/p), o del 5 % al 10 % (p/p)) de cualquier otro polimorfo o de un polimorfo especificado de sales Pt-MADEC, Pt-MADES, Pt-MADAC, PLT-Es o sales sodicas, potasicas o de litio de Pralatrexato, respectivamente.
La presente invencion se refiere al compuesto aislado, Pt-lactona (compuesto 7b), una impureza en la preparation de Pralatrexato, de la siguiente formula:
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La impureza de Pt-lactona puede obtenerse por descarboxilacion de Pt-MADAC (compuesto 6) para obtener Pt- MADEC (compuesto 7). La impureza de Pt-lactona, asf como otras impurezas tales como Pt-NADEC (compuesto 7c) y Pt-NADAC (compuesto 6c) pueden transformarse en la impureza 10-deazaaminopterina, como se desvela en el documento US 6.028.071, asf como en otras impurezas que pueden contaminar el Pralatrexato final.
Los procesos conocidos para la descarboxilacion de Pt-MADAC proporcionan el compuesto 7 (Pt-MADEC) con baja pureza (aproximadamente el 90 %) y se requiere cromatograffa ultrarrapida para purificar este compuesto y/o los compuestos producidos en etapas de sfntesis posteriores, tal como el compuesto 9, con el fin de proporcionar
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Pralatrexato puro. La presente invencion proporciona un proceso para purificar el compuesto 7 (Pt-MADEC), especialmente a partir de Pt-lactona, asi como a partir de otras impurezas que se han descrito anteriormente. El proceso para purificar Pt-MADEC comprende:
a) combinar Pt-MADEC con una solucion de una base inorganica, en la que el disolvente es agua, un disolvente miscible en agua, o una mezcla de agua con un disolvente miscible en agua adecuado, para obtener una mezcla; y
b) mantener la mezcla para obtener un precipitado de la sal Pt-MADEC correspondiente.
Las bases inorganicas adecuadas incluyen hidroxidos de metales alcalinos o alcalinoterreos tales como KOH, NaOH o LiOH, por ejemplo, KOH. La base se usa en una cantidad de aproximadamente 0,05 equivalentes a cualquier exceso, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 equivalentes. Por ejemplo, la base puede usarse en una cantidad de aproximadamente 1,4 equivalentes. La mezcla puede mantenerse a una temperatura adecuada, tal como de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 100 °C, o de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 40 °C, por ejemplo, a aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 25 °C.
Los disolventes miscibles en agua adecuados para su uso en este proceso incluyen, por ejemplo, alcoholes C1-C3, por ejemplo, metanol, etanol e isopropanol; THF; dioxano; acetona y acetonitrilo, y mezclas de estos disolventes miscibles en agua.
La mezcla puede mantenerse durante un periodo de tiempo adecuado, tal como de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas, o de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas, por ejemplo, durante aproximadamente 60 minutos. El periodo de mantenimiento puede seguirse de enfriamiento de la mezcla a una temperatura tal como de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 30 °C, por ejemplo, aproximadamente 0 °C. La refrigeracion puede mantenerse durante un periodo de tiempo tal como de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas, o de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas, por ejemplo, durante aproximadamente 60 minutos. El precipitado puede recuperarse adicionalmente de la mezcla, por ejemplo, mediante filtracion y secado. El procedimiento de purification puede repetirse con el fin de aumentar adicionalmente la pureza de Pt-MADEC.
El compuesto 7 (Pt-MADEC) de la presente invencion puede prepararse mediante un proceso de descarboxilacion. El proceso bibliografico para esta descarboxilacion utiliza el disolvente dimetilsulfoxido ("DMSO"). Sin embargo, este disolvente no es deseable, ya que debe eliminarse en condiciones de alto vacio. El proceso de la presente invencion, a pesar de emplear aun disolventes aproticos dipolares de alto punto de ebullition como disolventes de reaction, no requiere las condiciones de alto vacio que se requerian en el proceso bibliografico, dando como resultado de este modo un proceso aplicable industrialmente.
El proceso de descarboxilacion de la presente invencion comprende: combinar el compuesto 6 (Pt-MADAC), un disolvente aprotico dipolar tal como N-metil-2-pirrolidona ("NMP"), y opcionalmente una base adecuada para obtener una mezcla. El disolvente aprotico dipolar puede precalentarse a una temperatura adecuada, tal como de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 200 °C, o de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 150 °C, por ejemplo aproximadamente 120 °C. La mezcla puede mantenerse a una temperatura de reaccion adecuada tal como se ha descrito anteriormente durante un periodo de tiempo, tal como de menos de un minuto a aproximadamente 24 horas, o de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 2 horas, o de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 horas, por ejemplo, durante aproximadamente 0,5 h a aproximadamente 1 h. El progreso de la reaccion puede controlarse por HPLC, y la mezcla de reaccion se mantiene hasta que todo el material de partida (Pt- MADAC) se hace reaccionar. El mantenimiento de la temperatura de reaccion puede seguirse de enfriamiento a una temperatura inferior adecuada tal como TA o aproximadamente 25 °C. Cuando la reaccion esta completa, la mezcla de reaccion puede verterse en agua, preferiblemente, un exceso de agua. Un exceso de agua en comparacion con la cantidad de disolvente aprotico dipolar puede variar de un volumen igual al volumen de disolvente aprotico dipolar usado, un exceso de aproximadamente 1000 veces, por ejemplo, un exceso de aproximadamente 2 veces a 20 veces, o un exceso de aproximadamente 10 veces. Despues, el pH puede ajustarse a un pH adecuado, tal como de aproximadamente 3 a aproximadamente 6, o de aproximadamente 4 a aproximadamente 5, por ejemplo aproximadamente 4,5. El ajuste del pH puede realizarse, por ejemplo, mediante la adicion de un acido adecuado, preferiblemente HCl, para obtener un precipitado. Los acidos adecuados para esta etapa incluyen, por ejemplo, acidos carboxilicos (por ejemplo, acido acetico), y acidos minerales (por ejemplo, HCl).
Las bases adecuadas incluyen bases organicas, tales como aminas secundarias (por ejemplo, dietilamina, dimetilamina), aminas terciarias (por ejemplo, trietilamina, tributilamina, diisopropiletil amina ("DIPEA")) y bases inorganicas, tales como, hidroxidos de metales alcalinos (por ejemplo, NaOH, KOH y LiOH), oxidos de metales alcalinoterreos (por ejemplo, MgO, CaO), hidruros (por ejemplo, NaH), carbonatos (por ejemplo, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3), bicarbonatos (por ejemplo, KHCO3, NaHCO3), o alcoxidos (por ejemplo, metoxido sodico (NaOMe) o etoxido sodico (NaOEt)). Por ejemplo, la base puede ser una base de amina terciaria, tal como DIPEA. La base puede estar en una cantidad de aproximadamente 0,05 equivalentes a cualquier exceso, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 equivalentes, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 0,75 equivalentes. El precipitado puede recuperarse adicionalmente de la mezcla, por ejemplo, por filtracion y secado.
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Cuando la base usada en el proceso de purificacion fue KOH, LiOH o NaOH se obtuvieron formas cristalinas de Pt- MADEC. La presente invencion tambien proporciona nuevas formas cristalinas de sales Pt-MADEC incluyendo: sales de K, Li y Na. Estas sales y formas cristalinas de las mismas de la presente invencion pueden tener propiedades ventajosas seleccionadas entre al menos uno de: pureza qulmica, fluidez, solubilidad, velocidad de disolucion, morfologla o habito cristalino, estabilidad, tal como estabilidad termica y mecanica a la conversion polimorfica, estabilidad a la deshidratacion y/o estabilidad de almacenamiento, bajo contenido de disolvente residual, un grado inferior de higroscopicidad, fluidez, y caracterlsticas de procesamiento y manejo ventajosas tales como compresibilidad y densidad aparente.
La presente invencion comprende una forma cristalina de sal potasica de Pt-MADEC. La forma cristalina de sal potasica de Pt-MADEC puede caracterizarse por datos seleccionados entre: un patron de difraccion de polvo de rayos X (XRPD) que tiene picos a 15,7, 19,1, 20,0, 20,7 y 28,8° 20 ± 0,2° 20; un patron XRPD sustancialmente como se representa en la figura 1; y combinaciones de los mismos. La forma cristalina de la sal potasica de Pt-MADEC puede caracterizarse adicionalmente por un patron XRPD que tiene cualesquiera uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados entre: 10,4, 14,3, 16,3, 22,4 y 24,3° 20 ± 0,2° 20.
La presente invencion tambien comprende una forma cristalina de la sal de litio de Pt-MADEC. La forma cristalina de la sal de litio de Pt-MADEC puede caracterizarse por datos seleccionados entre: un patron XRPD que tiene picos a
13.7, 17,1, 18,0, 21,0 y 26,9° 20 ± 0,2° 20; un patron XRPD sustancialmente como se representa en la figura 2; y combinaciones de los mismos. La forma cristalina de la sal de litio de Pt-MADEC puede caracterizarse adicionales por un patron XRPD que tiene cualesquiera uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados entre:
10.5, 14,7, 15,3, 19,2 y 25,6° 20 ± 0,2° 20.
La presente invencion tambien comprende una forma cristalina de la sal sodica de Pt-MADEC. La forma cristalina de la sal sodica de Pt-MADEC puede caracterizarse por datos seleccionados entre: un patron XRPD que tiene picos a
5.5, 9,8, 14,9, 19,6 y 20,3° 20 ± 0,2° 20; un patron XRPD sustancialmente como se representa en la figura 3; y combinaciones de los mismos. La forma cristalina de la sal sodica de Pt-MADEC puede caracterizarse adicionalmente por un patron XRPD que tiene cualesquiera uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados entre: 5,1, 9,0, 13,5, 16,5 y 17,1° 20 ± 0,2° 20.
La presente invencion tambien proporciona un proceso para preparar Pralatrexato que comprende preparar Pt- MADEC, o una cualquiera de las sales de Pt-MADEC o formas cristalinas de las mismas de acuerdo con los procesos de la presente invencion, y convertirlas en Pralatrexato.
La presente invencion tambien proporciona el uso de Pt-MADEC o una cualquiera de las sales de Pt-MADEC o formas cristalinas de las mismas de la presente invencion para preparar Pralatrexato.
Como se ha mencionado anteriormente, el Compuesto 7 puede obtenerse por descarboxilacion de Pt-MADAC (Compuesto 6). Este compuesto puede obtenerse de una forma cristalina. La presente invencion tambien comprende una forma cristalina de Pt-MADAC (compuesto 6).
La forma cristalina del compuesto 6 de la presente invencion puede tener propiedades ventajosas seleccionadas entre al menos uno de: pureza qulmica, fluidez, solubilidad, velocidad de disolucion, morfologla o habito cristalino, estabilidad, tal como estabilidad termica y mecanica a la conversion polimorfica, estabilidad a la deshidratacion y/o estabilidad de almacenamiento, bajo contenido de disolvente residual, un grado inferior de higroscopicidad, fluidez, y caracterlsticas de procesamiento y manejo ventajosas tales como compresibilidad y densidad aparente.
La forma cristalina de Pt-MADAC puede caracterizarse por datos seleccionados entre: un patron XRPD que tiene picos a 7,7, 10,0, 15,7, 19,2 y 26,2 ° 20 ± 0,2° 20; un patron XRPD sustancialmente como se representa en la figura 6; y combinaciones de los mismos. La forma cristalina de Pt-MADAC puede caracterizarse adicionalmente por un patron XRPD que tiene cualesquiera uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados entre: 6,1, 12,2,
17.7, 24,0 y 24,7° 20 ± 0,2° 20.
El compuesto 6 de la presente invencion puede obtenerse haciendo reaccionar Pt-MADES (compuesto 5) como se ha ilustrado en el esquema I anterior.
La presente invencion tambien proporciona un proceso para preparar Pralatrexato que comprende preparar Pt- MADAC o su forma cristalina de acuerdo con los procesos de la presente invencion y convertirla en Pralatrexato.
La presente invencion tambien proporciona el uso de Pt-MADAC o la forma cristalina del mismo de la presente invencion para preparar Pralatrexato.
Una manera de obtener Pralatrexato puro es purificar los intermedios en su slntesis, tal como el Compuesto 5.
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La presente invencion incluye adicionalmente un proceso para purificar Pt-MADES (compuesto 5) mediante la formacion de formas cristalinas del mismo. El proceso para purificar Pt-MADES comprende combinar Pt-MADES con DMF para obtener una mezcla. La DMF puede precalentarse a una temperatura tal como de aproximadamente 25 °C a aproximadamente la temperatura de reflujo, por ejemplo a aproximadamente 120 °C. La mezcla puede mantenerse a una temperatura tal como de aproximadamente 25 °C a aproximadamente la temperatura de reflujo, por ejemplo a aproximadamente 120 °C durante un periodo de tiempo, tal como de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente
1 semana, o de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 2 horas, por ejemplo aproximadamente 0,5 h, y despues enfriarse a una temperatura tal como aproximadamente TA para obtener un precipitado.
Como alternativa, el Compuesto 5 puede purificarse por un proceso que comprende combinar Pt-MADES con una mezcla de MeOH y formamida para obtener una mezcla. La mezcla puede mantenerse a una temperatura tal como de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 65 °C durante un periodo de tiempo tal como aproximadamente
2 horas, y despues enfriarse a una temperatura, tal como aproximadamente TA y mantenerse a esta temperatura durante aproximadamente 15 horas, para obtener un precipitado.
El Pt-MADES precipitado puede recuperarse de la mezcla, por ejemplo, mediante filtracion; lavado; y secado. En algunas realizaciones, el precipitado de Pt-MADES puede estar en una forma cristalina.
La presente invencion comprende formas cristalinas de Pt-MADES, designadas como Forma I y Forma II. Las formas cristalinas del compuesto 5 de la presente invencion pueden tener propiedades ventajosas seleccionadas entre al menos uno de: pureza qulmica, fluidez, solubilidad, velocidad de disolucion, morfologla o habito cristalino, estabilidad, tal como estabilidad termica y mecanica a la conversion polimorfica, estabilidad a la deshidratacion y/o estabilidad de almacenamiento, bajo contenido de disolvente residual, un grado inferior de higroscopicidad, fluidez, y caracterlsticas de procesamiento y manejo ventajosas tales como compresibilidad y densidad aparente.
La Forma I de Pt-MADES puede caracterizarse por datos seleccionados entre: un patron XRPD que tiene picos a
6,5, 12,1, 17,8, 19,8 y 24,6° 20 ± 0,2° 20; un patron XRPD sustancialmente como se representa en la figura 4; y combinaciones de los mismos. La Forma I de Pt-MADES puede caracterizarse adicionalmente por un patron XRPD que tiene cualesquiera uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados entre: 8,1, 12,4, 13,0, 19,5 y 24,0° 20 ± 0,2° 20. Tlpicamente, la Forma I de Pt-MADES es un solvato de dimetilformamida ("DMF").
La Forma II de Pt-MADES puede caracterizarse por datos seleccionados entre: un patron XRPD que tiene picos a 12,4, 13,0, 16,6, 17,7 y 24,8° 20 ± 0,2° 20; un patron XRPD sustancialmente como se representa en la figura 5; y combinaciones de los mismos. La Forma II de Pt-MADES puede caracterizarse adicionalmente por un patron XRPD que tiene cualesquiera uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados entre: 10,9, 20,9, 23,1, 24,1 y 24,4 ° 20 ± 0,2° 20.
La presente invencion tambien proporciona un proceso para preparar Pralatrexato que comprende preparar Pt- MADES o formas cristalinas del mismo de acuerdo con los procesos de la presente invencion, y convertirlo en Pralatrexato.
La presente invencion tambien proporciona el uso del Pt-MADES o formas cristalinas del mismo de la presente invencion para preparar Pralatrexato.
Otro aspecto de la presente invencion se dirige hacia un proceso que comprende hidrolizar PLT-ES (compuesto 9B) para obtener una sal alcalina de Pralatrexato, tal como Na-PLT, K-PLT o Li-PLT; en particular Na-PLT (compuesto 10a).
El PLT-ES de partida puede aislarse. Preferiblemente, el PLT-ES aislado es cristalino.
La presente invencion tambien proporciona PLT-ES cristalina (compuesto 9B). Esta forma cristalina puede caracterizarse por datos seleccionados entre: un patron XRPD con picos a 10,7, 17,5, 19,5 y 23,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patron de polvo XRD como se muestra en la figura 7; y combinaciones de los mismos.
Puede prepararse PLT-ES (compuesto 9B) mediante un proceso que comprende hacer reaccionar 10-propargil-4- desoxi-4-amino-10-deazapteroato potasico ("K-Pt-MADEC" o "compuesto 11 ") y clorhidrato del ester dietllico del acido L-glutamico en presencia de 1-hidroxibenzotriazol hidrato ("HOBt") y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida ("EDC"). Este proceso puede hacerse en presencia de un disolvente, tal como diclorometano ("DCM"), 1-metil-2-pirrolidinona ("NMP") o una mezcla de disolventes. El PLT-ES obtenido puede aislarse en un metodo sencillo y eficiente, precipitando el compuesto en una mezcla que comprende agua acida (es decir agua acidificada con un acido, por ejemplo acido clorhldrico, antes de la precipitacion), y metanol. La precipitacion puede conseguirse ajustando el pH a un pH adecuado en el que el producto precipita, es decir, aproximadamente 4,5.
La hidrolisis de PLT-ES (compuesto 9B) para obtener una sal alcalina de Pralatrexato puede comprender suspender el compuesto 9B en una cantidad adecuada de un disolvente adecuado y poner en contacto la suspension con una
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base adecuada. Las bases adecuadas para esta etapa incluyen bases inorganicas, por ejemplo bases de hidroxido de metales alcalinos o metales alcalinoterreos, tales como NaOH, KOH o LiOH. La suspension se hace tlpicamente mezclando el compuesto 9 y un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados incluyen disolventes miscibles en agua, por ejemplo alcoholes C1-C3, tales como metanol, etanol o 2-propanol, o mezclas de los mismos con agua. Cuando se usa una mezcla de disolvente y agua, una relacion tlpica para dicha mezcla puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 50:1, o de 2,5:1 a aproximadamente 20:1, preferiblemente 10:1. Tlpicamente, una cantidad adecuada de disolvente es una cantidad en la que el compuesto 9B no forma una solucion transparente.
Como una alternativa, la hidrolisis puede realizarse en solucion y la sal alcalina de pralatrexato puede precipitarse posteriormente mediante la adicion de un anti-disolvente. Los disolventes adecuados incluyen disolventes miscibles en agua, por ejemplo un alcohol C1-C3, tales como metanol, etanol o 2-propanol.
La reaccion anterior puede hacerse a una temperatura adecuada, tal como de aproximadamente -100 °C (o desde por encima del punto de congelacion de la mezcla de disolvente usada) a aproximadamente 80 °C (o hasta aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de disolvente usada), o de 10 °C a 40 °C, o aproximadamente la temperatura ambiente. La reaccion se realiza durante un periodo de tiempo adecuado, es decir, hasta que se completa la reaccion, como puede detectarse por HPLC.
La sal de Pralatrexato obtenida, en particular el compuesto 10a, puede aislarse de la mezcla de reaccion, o, si se desea, puede convertirse directamente en Pralatrexato sin aislamiento.
La presente invencion proporciona sales alcalinas de Pralatrexato, tales como Na-PLT, K-PLT o Li-PLT; en particular Na-PLT (compuesto 10a), as! como formas en estado solido de estas sales. Particularmente, la presente invencion proporciona estas sales para su uso en la preparacion de Pralatrexato.
De acuerdo con una realizacion, la presente invencion incluye Pralatrexato disodio cristalino. Esta forma cristalina puede caracterizarse por datos seleccionados entre: un patron XRPD con picos a 3,5, 6,9 y 13,8 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patron XRPD como se muestra en la figura 8; y por combinaciones de los mismos.
La conversion de sal PLT, en particular el compuesto 10a, en Pralatrexato puede hacerse tlpicamente ajustando el pH a un pH adecuado en presencia de un disolvente acuoso. Un pH adecuado puede ser de aproximadamente 3 a aproximadamente 6, o de aproximadamente 4 a aproximadamente 5, por ejemplo aproximadamente 4,5. El ajuste de pH puede realizarse, por ejemplo, mediante la adicion de un acido tal como un acido carboxllico (por ejemplo, acido acetico), un acido mineral (por ejemplo, HCl) y similares para obtener un precipitado. De acuerdo con una de las realizaciones, se usa HCl para el ajuste de pH. El ajuste de pH puede hacerse a una temperatura adecuada, tal como de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 100 °C, o de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 60 °C, o a aproximadamente 50 °C.
Metodo por HPLC:
Columna y Empaquetado
Zorbax ECLIPSE Plus C18 1,8 pm, 50 x 4,6 mm
Fase Movil A
Tampon: Dihidrogenofosfato de amonio 10 mM ajustado a pH 2,0 con H3PO4 al 85 %.
Fase Movil B
Acetonitrilo:THF (4:1);
Gradiente
Tiempo (min) Fase Movil A (%) Fase Movil B (%)
0 95 5
5 95 5
15 90 10
20 85 15
25 80 20
40 50 50
Caudal
1,0 ml/min;
Detector
l = 340 nm
Temperatura de Columna
Temperatura ambiente;
Volumen de Inyeccion
5 pl;
Diluyente
Metanol con HCl al 0,2 % 1 N;
Las siguientes impurezas se identificar por tiempo de retencion relativo (trr) frente al compuesto 7 (Pt-MADEC):
Compuesto
TRR
6c, Pt-NADAC
0,47
7c, Pt-NADEC
0,77
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6, Pt-MADAC
0,86
7, Pt-MADEC
1,00
7a, Hidro Pt-MADEC
0,96
7b, Pt-lactona
1,05
Metodo de difraccion de polvo de rayos X (XRPD):
El XRPD se realizo en un difractometro de polvo Philips X'Pert PRO equipado con un detector X'Celerator (longitud activa 20 = 2,022°), radiacion CuKa, l = 1,54184 A a una temperatura de laboratorio de 22-25 °C.
Antes del analisis, las muestras se molieron suavemente usando un mortero con el fin de obtener un polvo fino y se aplicaron directamente sobre un portamuestras con fondo cero de silicio. Los parametros de exploracion fueron: intervalo: 3-40 grados dos-theta; modo de exploracion: exploracion continua; tamano de etapa: 0,0167°; y tiempo por etapa: 37 s.
Ejemplos
Ejemplos de referencia:
Pueden prepararse Pt-MADES (compuesto 5) y Pt-MADAC (compuesto 6) de acuerdo con los procedimientos desvelados en el documento US 6.028.071, ejemplo 1.
Ejemplo 1: Descarboxilacion de Pt-MADAC (compuesto 6)
imagen5
X =NH2; Compuesto 7 (Pt-MADEC)
X = OH; Compuesto7a (hidro Pt-MADEC)
X =NH2; Compuesto 6 (Pt-MADAC)
X = OH; Compuesto6a (hidro Pt-MADAC)
Compuesto 7b (Pt-lactona)
Se anadio Pt-MADAC (compuesto 6) (17 g, 43,3 mmol, que contenia el 1,4 % de impureza hidro-Pt-MADAC (compuesto 6a) de acuerdo con el analisis por HPLC) a N-metil-2-pirrolidona (170 ml, 10 vol.) precalentada a 120 °C. Tras la disolucion del solido, se anadio N,N-diisopropiletil amina (5,6 ml, 32,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 120 °C durante 0,5 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua (1700 ml, 100 vol.). El pH se
ajusto a 4,5 mediante la adicion de HCl ac. (16 % p/p). Se formo un precipitado y se aislo por filtracion. El solido
recogido se seco en una estufa de secado a 45 °C durante 18 h para proporcionar Pt-MADEC (compuesto 7) en
forma de un solido de color amarillo (14,6 g, rendimiento del 97 %, pureza del 87,1 %), que contenia el 7,5 % de Pt-
lactona (compuesto 7b) y el 1,4 % de hidro-Pt-MADEC (compuesto 7a) de acuerdo con el analisis por HPLC.
Ejemplo 2: Descarboxilacion de Pt-MADAC (Compuesto 6) sin el uso de una base
Se anadio Pt-MADAC (compuesto 6) (2 g, 5,10 mmol, que contenia el 1,4 % de impureza hidro-Pt-MADAC (compuesto 6a) de acuerdo con el analisis por HPLC) a N-metil-2-pirrolidona (20 ml, 10 vol.) precalentada a 120 °C. La mezcla de reaccion se agito a 120 °C durante 1 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua (200 ml, 100 vol.). El pH se ajusto a 4,5 mediante la adicion de HCl ac. (16 % p/p) y el precipitado que se formo se aislo por filtracion. El secado en una estufa de secado a 45 °C durante 18 h produjo Pt-MADEC (compuesto 7) en forma de un solido de color amarillo (1,65 g, rendimiento del 93 %, pureza del 85,8 %), que contenia el 6,9 % de Pt- lactona (compuesto 7b) y el 1,4 % de hidro-Pt-MADEC (compuesto 7a) de acuerdo con el analisis por HPLC.
Ejemplo 3: Purification de Pt-MADEC 7 por precipitation de la sal potasica correspondiente
imagen6
Se anadio Pt-MADEC (compuesto 7) (4 g, correspondientes a 9,9 mmol de producto considerando el contenido de disolvente residual, preparado de acuerdo con el ejemplo 1) a KOH acuoso (12,9 mmol de KOH en 40 ml de agua,
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10 vol.). El solido se disolvio rapidamente, y despues de 0,5 h, la formation de un precipitado comenzo. Despues de 0,5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se enfrio a 0 °C. Despues de 1 h a 0 °C, el precipitado que se habia formado se aislo por filtration. El secado en una estufa de secado a 45 °C durante 18 h produjo K-Pt-MADEC (compuesto 11) en forma de un solido de color amarillo palido (2,5 g, rendimiento del 65 %, pureza del 99,5 %), que contenia el 0,3 % de K-Pt-lactona-abierta (compuesto 11b) y el 0,1 % de hidro-K-Pt-MADEC (compuesto 11a) de acuerdo con el analisis por HPLC.
Ejemplo 4: Purification de Pt-MADEC 7 obtenido a partir de Pt-MADAC que contenia Pt-NADAC (5 %) y Pt-lactona como impurezas
imagen7
R-CH2~CrzCH; Compuesto 7 (Pt-MADEC) R~ H; Compuesto. 7c (Pt-NADEC)
R=CH2-C=CH; Compuesto 11 (K-Pt-MADEC) R= H; Compuesto 11c (K-Pt-NADEC)..................
Compuesto 7b (Pt-lactona)
Compuesto 11 b (K-Pt-lactona-abierta)
Compuesto 6c (Pt-NADAC)
Compuesto lid(K-Pt-NADAC)
Se sometio Pt-MADAC (compuesto 6) (10 g) que contenia el 5 % de impureza Pt-NADAC (compuesto 6c) (de acuerdo con el analisis por HPLC) a las condiciones de descarboxilacion descritas en el Ejemplo 1. El Pt-MADEC aislado (compuesto 7) (8,7 g, rendimiento del 87 %, pureza del 83,4 %) contenia el 6,2 % de Pt-lactona (compuesto 7b), el 1,6 % de Pt-NADEC (compuesto 7c) y el 3,4 % de Pt-NADAC sin reaccionar (compuesto 6c) de acuerdo con el analisis por HPLC.
El compuesto se sometio a las condiciones de purificacion descritas en el Ejemplo 3, produciendo K-Pt-MADEC (compuesto 11) (5,3 g, rendimiento del 55 %, pureza del 98,5 %), que contenia el 0,3 % de K-Pt-lactona-abierta (compuesto 11b), el 0,88 % de K-Pt-NADEC (compuesto 11c) y el 0,18 % de K-Pt-NADAC (compuesto 11d) de acuerdo con el analisis por HPLC.
Ejemplo 5: Purificacion de Pt-MADEC 7 por precipitation de la sal sodica correspondiente
imagen8
Se anadio Pt-MADEC (compuesto 7) (2 g, correspondientes a 4,95 mmol de producto considerando el contenido de disolvente residual) a NaOH acuoso (6,44 mmol de NaOH en 20 ml de agua, 10 vol.). El solido se disolvio rapidamente, despues de 5 minutos comenzo la formacion de un precipitado. Despues de 0,5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C. Despues de 1 h a 0 °C, el precipitado que se habia formado se
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aislo por filtration. Despues, el solido recogido se seco en una estufa de secado a 45 °C durante 18 h para proporcionar el Na-Pt-MADEC (compuesto 12) en forma de un solido de color amarillo palido (1,6 g, rendimiento del 75 %, pureza del 96,6 %), que contenia el 1,8 % de Na-Pt-lactona-abierta (compuesto 12b) y el 0,3 % de hidro-Na- Pt-MADEC (compuesto 12a) de acuerdo con el analisis por HPLC.
Ejemplo 6: Purification de Pt-MADEC 7 por precipitation de la sal de litio correspondiente
imagen9
X = NHZ; Compuesto 7 (Pt-MADEC)
X = NH2; Compuesto 13 (Li-Pt-MADEC)
X = OH; Compuesto 7a (hidro Pt-MADEC)
X = OH; Compuesto 13a (Hidro-Li-Pt-MADEC)
Compuesto 7b (Pt-lactona)
Compuesto 13b (Li-Pt-lactona-abierta)
Se anadio Pt-MADEC (compuesto 7) (2 g, correspondientes a 4,27 mmol de producto, considerando el contenido de disolvente residual), a LiOH acuoso (5,55 mmol de LiOH, en 20 ml de agua, 10 vol.). El solido se disolvio rapidamente, y despues de 15 minutos comenzo la formation de un precipitado. Despues de 0,5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se enfrio a 0 °C. Despues de 1 h a 0 °C, el precipitado que se habia formado se aislo por filtration. Despues, el solido recogido se seco en una estufa de secado a 45 °C durante 18 h para proporcionar Li-Pt-MADEC (compuesto 13) en forma de un solido de color amarillo palido (1,1 g, rendimiento del 73 %, pureza del 97,7 %), que contenia el 0,6 % de Li-Pt-lactona-abierta (compuesto 13b) y el 0,9 % de hidro-Li-Pt- MADEC (compuesto 13a) de acuerdo con el analisis por HPLC.
Eiemplo 7: Sintesis de Pt-lactona
A una suspension de Pt-MADAC (compuesto 6) (12,2 g, 31,2 mmol) en acetonitrilo (122 ml, 10 vol.) se le anadieron yoduro de cobre (I) (595 mg, 3,12 mmol) y N,N-diisopropiletil amina (10,9 ml, 62,2 mmol). La mezcla de reaction se calento a reflujo, se agito a reflujo durante 48 h, y despues se enfrio a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtro y se lavo con acetonitrilo (24 ml, 2 vol.). Despues, el solido recogido se seco en una estufa de secado a 45 °C durante 18 h para proporcionar Pt-lactona (compuesto 7b) en forma de un solido de color pardo (12,3 g, rendimiento >100 %, pureza del 94,1 %).
Eiemplo 8: Purification de Pt-MADES por formation del solvato de DMF correspondiente
Se anadio Pt-MADES (compuesto 5) (40 g, pureza del 94,7 %) a DMF (400 ml, 10 vol.), precalentado a 120 °C. Despues de la disolucion del producto, la mezcla de reaction se mantuvo a 120 °C durante 0,5 h, y despues se enfrio a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtro y se lavo con acetona (2 x 200 ml, 2 x 5 vol.). El secado en una estufa de secado a 45 °C durante 18 h produio Pt-MADES (compuesto 5) en forma de un solido de color amarillo palido (36,4 g, rendimiento del 91 %, pureza del 97,5 %).
Eiemplo 9: Purification de Pt-MADES
Se suspendio Pt-MADES (compuesto 5) (30 g, pureza del 94,7 %) en una mezcla de MeOH (300 ml, 10 vol.) y formamida (150 ml, 5 vol.). La suspension se calento a 60-65 °C durante 2 h, y despues se enfrio a temperatura ambiente. Tras la agitation a temperatura ambiente durante 15 h, el precipitado resultante se filtro y se lavo con metanol (2 x 30 ml, 2 x 1 vol.). El secado en una estufa de secado a 50 °C durante 18 h produjo Pt-MADES (compuesto 5) en forma de un solido de color amarillo palido (22,5 g, rendimiento del 75 %, pureza del 98,0 %).
Eiemplo 10: Purification de Pt-MADAC
Se suspendio Pt-MADAC (compuesto 6) (50 g, pureza del 94,0 %) en una mezcla de MeOH (150 ml, 3 vol.) y formamida (50 ml, 1 vol.). La suspension se calento a 60-65 °C durante 2 h, y despues se enfrio a temperatura ambiente. Tras la agitation a temperatura ambiente durante 15 h, un precipitado se formo, se filtro y se lavo con metanol (2 x 50 ml, 2 x 1 vol.). Despues, el precipitado recogido se seco en una estufa de secado a 50 °C durante
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18 h. Despues, el Pt-MADES producido de esta manera se suspendio en MeOH (500 ml, 10 vol.). Esta suspension se calento a reflujo durante 1 h, y despues se enfrio a 0 °C. El precipitado resultante se filtro y se lavo con metanol (2 x 50 ml, 2 x 1 vol.). El secado en una estufa de secado a 50 °C durante 18 h produjo Pt-MADAC (compuesto 6) en forma de un solido de color amarillo palido (41 g, rendimiento del 82 %, pureza del 96,3 %).
Ejemplo 11: Preparation de Pralatrexato, sal sodica (PLT-Na) (Compuesto 10a) por hidrolisis de ester etilico de Pralatrexato (PLT-ES) (Compuesto 9B)
imagen10
Un reactor se cargo con EtOH (195 ml) y NaOH acuoso (3,75 M, 19,5 ml, 73 mmol). Despues, la mezcla se enfrio a 10 °C. Se anadio 10-propargil-10-deazaaminopterin etil ester (PLT-ES, Compuesto 9B, 13 g, 24,4 mmol), y la temperatura se aumento a 25 °C durante 0,5 h. Despues, la suspension resultante se agito a 25 °C durante 17 h. Despues, el solido en la suspension se aislo por filtracion y se lavo con EtOH (65 ml). Despues, el solido recogido se seco en una estufa de secado a 45 °C durante 18 h para proporcionar sal disodica del acido (2S)-2-[[4-[(1RS)-1- [(2,4-diaminopteridin-6-il)metil]but-3-inil]benzoil]amino]pentanodioico (Na-PLT; compuesto 10a) en forma de un solido de color amarillo palido (10,9 g, rendimiento del 86 %, pureza del 99,6 %).
Ejemplo 12: Preparacion de Pralatrexato (Compuesto 10)
imagen11
Se disolvio sal disodica del acido (2S)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2,4-Diaminopteridin-6-il)metil]but-3-
inil]benzoil]amino]pentanodioico (Na-PLT, Compuesto 10a, 10,9 g, 20,9 mmol) en agua (109 ml). El pH de la solution se ajusto a 4,5 mediante la adicion de HCl acuoso 1 N. Se formo un precipitado, se aislo por filtracion y se lavo con agua (54 ml). Despues, el solido recogido se seco en una estufa de secado a 45 °C durante 17 h para proporcionar Pralatrexato (Compuesto 10) en forma de un solido de color blanco (9,4 g, rendimiento del 81 %, y pureza del 99,7 %).
Ejemplo 13: Preparacion de Pralatrexato etil ester (PLT-ES) (compuesto 9B)
imagen12
Un reactor se cargo con 10-propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroato potasico (K-Pt-MADEC, compuesto 11, 11,1 g, 28,7 mmol). Se anadieron DCM (82 ml) y 1 -metil-2-pirrolidinona (16,7 ml) para obtener una suspension. Se anadieron secuencialmente 1-hidroxi-benzotriazol hidrato (HOBt, 0,77 g, 5,74 mmol), clorhidrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC, 6,60 g, 34,4 mmol) y clorhidrato de ester dietflico del acido (L)- glutamico (7,98 g, 34,4 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente hasta que el analisis por HPLC mostro la finalization de la reaction. Se retiro el DCM a presion reducida y se anadio MeOH (22,2 ml). La mezcla de reaction se vertio en agua acidificada previamente con HCl acuoso al 16 % (p/p, 16,9 ml). El pH se ajusto a 4,5 mediante la adicion de NaOH acuoso, dando como resultado la precipitation del PLT-ES. El precipitado solido se aislo por filtracion y se seco en una estufa a 55 °C durante 18 h para proporcionar PLT-ES en forma de un solido de color amarillo palido (13 g, rendimiento del 85 %, y pureza del 99,0 %).
Ejemplo 14: Preparation de Pralatrexato etil ester cristalino (compuesto 9B)
Se disolvio PLT-ES (Compuesto 9B, 1 g) en EtOH (15 ml). Despues de unos pocos minutos comenzo a formarse un precipitado, y el precipitado se aislo por filtration despues de 45 minutos (0,5 g, solido de color amarillo, forma 5 amorfa). Las aguas madre se dejaron a temperatura ambiente durante una noche, dando como resultado la precipitation de un solido de color amarillo que se aislo por filtracion (0,3 g, forma cristalina, el PXRD se muestra en la figura 7).
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Ejemplo 15: Hidrolisis de Pralatrexato etil ester (compuesto 9B)
imagen13
O COOEt
EtOOC'
Q COOH
HOOC'
NaOH ac
MeOH, EtOH H2N^N^N^
Compuesto 10a, Na-PLT
Compuesto 9B, PLT-ES
HiO
Compuesto 10, PLT
Un reactor se cargo con MeOH (48 ml), NaOH acuoso (3,75 M, 18,0 ml, 67,5 mmol) y agua (6 ml), y la mezcla se enfrio a 10 °C. Se anadio PLT-ES 9B (12 g, 22,5 mmol) y la temperatura se aumento a 25 °C durante 1 h. La 15 suspension resultante se agito a 25 °C durante 1 h y despues se anadio EtOH (168 ml), dando como resultado la formation de un precipitado. Despues de agitar durante 24 h mas, el precipitado solido se aislo por filtracion y se lavo con EtOH (120 ml). Despues, el solido recogido se seco en una estufa de secado a 60 °C durante 18 h para proporcionar Na-PLT 10a (10,5 g, rendimiento del 90 %, pureza del 99,8 %) en forma de un solido de color amarillo palido.
20

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. El compuesto acido 4-(3-((2,4-diaminopteridin-6-il)metil)-5-metileno-2-oxotetrahidrofurano-3-il)benzoico (Pt- lactona) de forma aislada.
  2. 2. Un proceso para purificar el compuesto, acido 10-propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico (Pt-MADEC), comprendiendo dicho proceso:
    a) combinar el acido 10-propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico y una solucion de una base inorganica, donde el disolvente es agua, un disolvente miscible en agua, o una mezcla de agua con un disolvente miscible en agua, para obtener una mezcla; y
    b) mantener la mezcla para obtener un precipitado de la sal Pt-MADEC correspondiente.
  3. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, que comprende adicionalmente recuperar la sal Pt-MADEC.
  4. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que la base inorganica es un hidroxido de un metal alcalino o alcalinoterreo, preferiblemente en el que la base inorganica se selecciona entre KOH, NaOH y LiOH.
  5. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el disolvente comprende agua.
  6. 6. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
    - una sal potasica de acido 10-propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico (K-Pt-MADEC),
    - una sal sodica de acido 10-propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico (Na-Pt-MADEC) y
    - una sal de litio de acido 10-propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico (Li-Pt-MADEC).
  7. 7. La sal potasica de acido 10-propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico (K-Pt-MADEC) de acuerdo con la reivindicacion 6 de forma cristalina, en la que dicha forma cristalina puede caracterizarse por los datos seleccionados entre: un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos a 15,7, 19,1, 20,0, 20,7 y 28,8° 20 ± 0,2° 20; un patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente como se representa en la figura 1; y combinaciones de los mismos.
  8. 8. La sal potasica de acido 10-propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico (K-Pt-MADEC) de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos a 15,7, 19,1, 20,0, 20,7 y 28,8° 20 ± 0,2° 20, y caracterizada adicionalmente por uno, dos, tres, cuatro o cinco picos de difraccion de polvo de rayos X adicionales seleccionados entre: 10,4, 14,3, 16,3, 22,4 y 24,3° 20 ± 0,2° 20.
  9. 9. La sal sodica de acido 10-propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico de acuerdo con la reivindicacion 6 de forma cristalina, en la que dicha forma cristalina puede caracterizarse por los datos seleccionados entre: un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos a 5,5, 9,8, 14,9, 19,6 y 20,3° 20 ± 0,2° 20; un patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente como se representa en la figura 3; y combinaciones de los mismos.
  10. 10. La sal sodica de acido 10-propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico de acuerdo con la reivindicacion 9, caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos a 5,5, 9,8, 14,9, 19,6 y 20,3° 20 ± 0,2° 20, y caracterizada adicionalmente por uno, dos, tres, cuatro o cinco picos de difraccion de polvo de rayos X adicionales seleccionados entre: 5,1, 9,0, 13,5, 16,5 y 17,1° 20 ± 0,2° 20.
  11. 11. La sal de litio del acido 10-propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico de acuerdo con la reivindicacion 6 de forma cristalina, en la que dicha forma cristalina puede caracterizarse por los datos seleccionados entre: un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos a 13,7, 17,1, 18,0, 21,0 y 26,9° 20± 0,2° 20.; un patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente como se representa en la figura 2; y combinaciones de los mismos.
  12. 12. La sal de litio del acido 10-propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico de acuerdo con la reivindicacion 11, caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos a 5,5, 9,8, 14,9, 19,6 y 20,3° 20 ± 0,2° 20, y caracterizada adicionalmente por uno, dos, tres, cuatro o cinco picos de difraccion de polvo de rayos X adicionales seleccionados entre: 10,5, 14,7, 15,3, 19,2 y 25,6° 20 ± 0,2° 20.
  13. 13. Sal disodica de pralatrexato.
  14. 14. Sal disodica de pralatrexato de acuerdo con la reivindicacion 13 de forma cristalina, en la que dicha forma cristalina puede caracterizarse por los datos seleccionados entre: un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos a 3,5, 6,9 y 13,8 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente como se representa en la figura 8; y combinaciones de los mismos.
  15. 15. Un proceso para preparar pralatrexato o una sal del mismo, comprendiendo dicho proceso purificar el compuesto, acido 10-propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico (Pt-MADEC), de acuerdo con el proceso de la reivindicacion 2, y convertir dicho acido 10-propargil-4-desoxi-4-amino-10-deazapteroico purificado en pralatrexato o una sal del mismo.
    5
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