ES2565439T3 - Factores - Google Patents

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Abstract

Un método para determinar un pronóstico de beneficio para un paciente de cáncer que recibe tratamiento de inmunoterapia, en el que el tratamiento de inmunoterapia comprende el uso de 5T4, que implica (a) medir un nivel de plaquetas y hemoglobina en una muestra del paciente de cáncer, y (b) comparar el nivel de plaquetas en la muestra con un nivel de referencia de plaquetas y comparar el nivel de hemoglobina en la muestra con un nivel de referencia de hemoglobina, en el que un nivel menor de plaquetas y un nivel mayor de hemoglobina en la muestra se correlaciona con un beneficio aumentado para el paciente.

Description

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Los intervalos de referencia para GBS en una población de pacientes normales se han comunicado como de 0,810,8 GI/l (más de 18 años).
Combinaciones
Se ha descubierto que si un paciente tiene dos o más de los factores o biomarcadores favorables anteriormente mencionados, el efecto beneficioso de la inmunoterapia para el paciente es mayor que si el paciente solo tiene uno de los factores favorables.
Por lo tanto, en el presente documento se describe un método adicional para determinar un pronóstico de beneficio para un paciente de cáncer que recibe inmunoterapia que implica (a) medir los niveles de uno o más, y preferentemente dos o más de los siguientes biomarcadores: monocitos, plaquetas, hemoglobina y GBS, y (b) comparar el nivel de los uno o más biomarcadores seleccionados en la muestra con un nivel de referencia de los uno o más biomarcadores seleccionados, en el que un nivel bajo de monocitos, GBS y/o plaquetas y un alto nivel de cualquiera de hemoglobina (según sea adecuado), en dicha muestra se correlaciona con un beneficio aumentado para dicho paciente.
En una realización particularmente preferida se ha descubierto que los niveles de plaquetas, monocitos y hemoglobina tiene un impacto en la eficacia del tratamiento frente al placebo. En particular, los niveles hematológicos anormales, y en particular los niveles de plaquetas, monocitos y hemoglobina, se asocian con una eficacia reducida del tratamiento. En otras palabras, hay una ventaja de supervivencia para el tratamiento en pacientes con niveles hematológicos normales. Se ha descubierto que además de los factores o biomarcadores anteriormente mencionados, la inmunoterapia puede funcionar de una manera diferente en pacientes con cáncer con características iniciales adicionales. Los factores que pueden ser beneficiosos para el tratamiento del cáncer pueden resumirse del modo siguiente:
Altos Niveles
Bajos Niveles
Cloruro
Basófilos
Creatinina
Calcio Corregido
Eosinófilos
Calcio en Suero
Hematocrito
Monocitos
Hemoglobina
Neutrófilos
Sodio
Plaquetas
Glóbulos blancos
sanguíneos (GBS)
Por lo tanto, otro método para determinar un pronóstico de beneficio para un paciente de cáncer que recibe inmunoterapia implica (a) medir los niveles de plaquetas, hemoglobina, monocitos y/o GBS y uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en: calcio corregido, creatinina, cloruro, eosinófilos, hematocrito, sodio, basófilos, calcio en suero, y neutrófilos y (b) comparar el nivel de plaquetas, hemoglobina, monocitos y/o GBS y del uno o más biomarcadores seleccionados en la muestra con un nivel de referencia de plaquetas, hemoglobina, monocitos y/o GBS y del uno o más biomarcadores seleccionados, en el que un bajo nivel de plaquetas, monocitos y/o GBS, un nivel alto de hemoglobina, y un alto nivel de cualquiera de creatinina, cloruro, eosinófilos, hematocrito, sodio y/o un bajo nivel de cualquiera de calcio corregido, basófilos, calcio en suero, y neutrófilos en dicha muestra se correlaciona con un beneficio aumentado para dicho paciente. En particular, en relación con el calcio corregido, se ha descubierto que los siguientes niveles son indicativos de un efecto:
Niveles de calcio corregido
Se ha identificado que la inmunoterapia funciona mejor en pacientes con cáncer con un menor nivel inicial de calcio corregido.
Por lo tanto, en el presente documento se describe un método para determinar un pronóstico de beneficio para un paciente de cáncer que recibe tratamiento de inmunoterapia que implica (a) medir un nivel de calcio corregido en una muestra del paciente de cáncer, y (b) comparar el nivel de calcio corregido en la muestra con un nivel de referencia de calcio corregido, en el que un menor nivel de calcio corregido en la muestra se correlaciona con un beneficio aumentado para el paciente.
Por "menor nivel" se incluye pacientes que tienen un nivel de calcio corregido inicial por debajo de la mediana para un paciente que necesita inmunoterapia.
Un método adicional para determinar un pronóstico de beneficio para un paciente de cáncer que recibe un tratamiento de inmunoterapia implica (a) medir un nivel de calcio corregido en una muestra del paciente de cáncer, y
(b) clasificar al paciente como perteneciente a un primer grupo o a un segundo grupo de pacientes, en el que se
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respuesta inmunitaria humoral y/o celular a 5T4 se indujo en prácticamente todos los pacientes y se han comunicado respuestas objetivas mediante RECIST.
Aunque no está claro si los efectos biológicos de IFNα suceden en su integridad o en parte a través de la inmunoestimulación, hay pruebas que demuestran que tiene un efecto clínico modesto en los pacientes con cáncer renal con una tasa de respuesta objetiva de aproximadamente el 7,5-15 %. Los estudios para determinar si IFNα aumenta la supervivencia en pacientes con cáncer renal han producido resultados inconsistentes. Dado el mecanismo de acción inmunológico de IFNα, es razonable evaluar el efecto de TroVax® en la supervivencia en pacientes que reciben este cuidado convencional común. Un estudio aún en curso no ha indicado ningún impacto en la seguridad no deseado resultante de la administración conjunta de IFNα y TroVax®.
Se encuentran en desarrollo estudios de fase II que incluyen 20 pacientes tratados con una combinación de TroVax® e IFNα (régimen por vía subcutánea tres veces a la semana) en pacientes con cáncer renal. Los datos actuales indican que la combinación se tolera bien. En comparación con el perfil de sucesos adversos histórico de IFNα solo, los únicos sucesos adversos adicionales comunicados son reacciones locales mínimas en el sitio de inyección de TroVax® y una pirexia transitoria leve. Se confirmarán las respuestas inmunitarias humorales y/o celulares a 5T4 esperadas. Los informes provisionales del estudio estarán disponibles para su revisión por parte de las autoridades reguladoras, IRB/comités éticos e investigadores como parte del proceso de aprobación de este estudio.
Los inhibidores de cinasas orales recientemente desarrollados, tales como sorafenib y sunitinib, se están haciendo cada vez más importantes en el manejo del carcinoma de células renales avanzado o metastásico. Los datos de seguridad e inmunología necesarios para apoyar la administración conjunta de sorafenib y TroVax® no están disponibles. A la vista de esto y de la tasa de respuesta general mayor comunicada con sunitinib, se incluirá el último en este estudio como ejemplo de un inhibidor de cinasas usado en el tratamiento del cáncer renal.
Por lo tanto, en las regiones en las que está aprobado este tratamiento, puede usarse sunitinib como cuidado convencional junto con TroVax®/placebo en este estudio. Se encuentra en desarrollo un estudio de fase II de pacientes tratados con una combinación de TroVax® y sunitinib (dosis oral de 50 mg tomada una vez al día, con una pauta de 4 de tratamiento seguida de 2 semanas de descanso) en pacientes con cáncer renal. Los datos actuales indican que la combinación se tolera bien. En comparación con los datos comunicados para sunitinib solo, los únicos sucesos adversos adicionales comunicados son reacciones locales menores en el sitio de inyección de TroVax® y una pirexia transitoria leve. Se confirmará la respuesta inmunitaria humoral y/o celular a 5T4 esperada. El informe provisional del estudio estará disponible para su revisión por parte de las autoridades reguladoras, IRB/comités éticos e investigadores como parte del proceso de aprobación de este estudio.
Se prevé que una vacuna para el cáncer prolongue la supervivencia induciendo una respuesta inmunitaria para un antígeno asociado a tumores. Los modelos preclínicos indican que las vacunas para el cáncer pueden retrasar el crecimiento tumoral y reducir el número de nuevas metástasis. Todavía no se sabe si una vacuna para el cáncer tiene que producir una alta tasa objetiva de respuesta tumoral (mediante RECIST) para que tenga un efecto clínicamente útil para prolongar la supervivencia. Esto se determinará únicamente en estudios de supervivencia aleatorizados en pacientes que reciban una vacunación adecuada para inducir de manera fiable una respuesta inmunitaria eficaz. Hasta la fecha, se han comunicado tanto la estabilización de la enfermedad como respuestas tumorales tardías con diversas vacunas para el cáncer.
La respuesta inmunológica máxima para la dosis de TroVax® no tiene lugar normalmente hasta que el paciente ha recibido un mínimo de tres inyecciones y todavía no se ha determinado si continuar con TroVax® a pesar de una progresión temprana conferirá un beneficio terapéutico. Por lo tanto, en este estudio, en caso de que se observase progresión tumoral pero el paciente esté tolerando TroVax®/placebo y su estado de rendimiento permaneciese en una puntuación de Karnofsky >60 %, se les debe solicitar continuar en el estudio recibiendo TroVax®/placebo hasta que hayan recibido un mínimo de ocho inyecciones de la preparación del estudio. Continuar en el estudio más allá de este punto para recibir todas las inyecciones de TroVax®/placebo está permitido para dichos pacientes, pero queda a la discreción del investigador o el paciente.
En los estudios de eficacia de fase III, es convencional un diseño aleatorizado, de grupo paralelo con doble enmascaramiento. Los análisis estadísticos provisionales llevados a cabo por un comité de control de los datos de seguridad independiente de acuerdo con un protocolo preestablecido se basarán en esos análisis provisionales de seguridad y eficacia. El CCDS puede recomendar continuar con el estudio, detener el estudio o detener el reclutamiento de pacientes de un grupo de tratamiento específico. El CCDS también evaluará si la frecuencia de sucesos en la rama de control se corresponde a las predicciones usadas para determinar el tamaño de la muestra del estudio y puede recomendar cambios en el número de sucesos (fallecimientos) que desencadenen el análisis final.
TroVax® es una vacuna contra un antígeno asociado a tumores. La evaluación de dichas vacunas tumorales para pacientes con tumores sólidos es complicada debido a una serie de factores que influencian la definición de los objetivos, la forma de lograr los objetivos y el control continuo de los pacientes en el estudio.
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localmente avanzada o metastásica. La intención es incluir 700 pacientes separados a partes iguales entre las ramas de TroVax® y placebo.
Diseño del estudio
Este es un estudio internacional, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado por placebo, de grupo paralelo para investigar si un mínimo de tres dosis de TroVax® añadido a una terapia de cuidado convencional de primera línea prolonga la supervivencia de pacientes con adenocarcinoma renal de células clara localmente avanzado o metastásico.
El criterio de valoración primario es la supervivencia. El estudio está diseñado para ser pragmático, limitando las investigaciones relacionadas con el estudio adicionales al mínimo. Los escáneres y rayos X obligados por el protocolo se limitan a dos puntos temporales (inicial y semana 26) para permitir la comparación del porcentaje de pacientes con enfermedad progresiva a los 6 meses como criterio de valoración de eficacia secundario. Se seleccionaron los 6 meses basándose en una revisión de la bibliografía publicada, lo que indica que se observó normalmente enfermedad progresiva a las 26 semanas en pacientes con cáncer renal. Los criterios de valoración, tales como la respuesta tumoral mediante RECIST se consideran de importancia secundaria a la supervivencia y se determinarán mediante exámenes radiológicos ordenados a discreción del investigador basándose en el estado clínico del paciente y se basará en la interpretación del equipo cuidador del paciente (investigador y radiólogo local).
El enrolamiento en el estudio comenzará únicamente en cada centro una vez que se haya obtenido la aprobación ética y reguladora por parte de las autoridades competentes.
Después de firmar el formulario de consentimiento informado y de cumplir los criterios de enrolamiento iniciales, el investigador (su médico) asignará a los pacientes a uno de los siguientes regímenes de cuidado convencionales de primera línea basándose en qué es mejor para el paciente y de manera coherente con la práctica local:
1.
baja dosis de IL-2 subcutánea
2.
interferón alfa (excluyendo IFN-alfa pegilado)
3.
sunitinib
Solo después de que se haya decidido la terapia de cuidado convencional el investigador deberá llamar por teléfono al Servicio de Reconocimiento de Voz Interactivo (IVRS). La aleatorización a TroVax® o placebo se estratificará basándose en el cuidado convencional seleccionado por el investigador, los indicadores pronósticos del estudio (puntuación de Motzer) y la geografía.
TroVax® se administra a una dosis de 1x109 TCID50/ml en 1ml mediante inyección en el músculo deltoides de la parte superior del brazo a intervalos regulares de hasta 8 semanas separadas hasta un máximo de 13 dosis.
Un comité de control de los datos de seguridad independiente será responsable de preparar las reglas de control formales para este estudio. Este estudio de diseño en paralelo contiene una serie de evaluaciones provisionales planeadas respecto de futilidad, y para asegurar que los elementos de planeamiento en relación al desgaste y al criterio de valoración primario siguen siendo coherentes. Se usará una estrategia de control frecuentista para evaluar la relación de tasa de sucesos para asegurar que las suposiciones son precisas y que el tamaño de la muestra sigue siendo adecuado para evaluar la superioridad. El CCDS puede recomendar cambios para la diana del enrolamiento si las suposiciones antes del ensayo demuestran ser imprecisas. Estas revisiones del CCDS se llevarán a cabo de manera confidencial. El análisis de los datos no se compartirán con el patrocinador, los investigadores o cualquier otro participante del estudio.
Diseño del estudio
Tipo de estudio
Este es un estudio internacional, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado por placebo de grupos paralelos diseñado para estudiar si, cuando se añade al cuidado convencional de primera línea TroVax® prolonga la supervivencia en pacientes con carcinoma renal localmente avanzado o metastásico.
El criterio de valoración primario es la supervivencia. El estudio está diseñado para ser pragmático, limitando las investigaciones relacionadas con el estudio adicionales al mínimo. Los escáneres y rayos X obligados por el protocolo se limitan a dos puntos temporales (inicial y semana 26) para permitir la comparación del porcentaje de pacientes con enfermedad progresiva a los 6 meses como criterio de valoración de eficacia secundario. Se seleccionaron los 6 meses basándose en una revisión de la bibliografía publicada, lo que indica que se observó normalmente enfermedad progresiva a las 26 semanas en pacientes con cáncer renal. Los criterios de valoración, tales como la respuesta tumoral mediante RECIST se consideran de importancia secundaria a la supervivencia y se determinarán mediante exámenes radiológicos ordenados a discreción del investigador basándose en el estado clínico del paciente y se basará en la interpretación del equipo cuidador del paciente (investigador y radiólogo local).
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Pauta de todas las inyecciones de TroVax® +/-3 días. Las pautas de todas las observaciones de laboratorio y clínicas tienen que permanecer igual en relación a TroVax®. El escáner de la semana 26 puede variar en +/-7 días.
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15. Un método para controlar la eficacia de un ciclo de tratamiento para un paciente con cáncer que implica (a) determinar un nivel de creatinina en una muestra del paciente de cáncer antes del tratamiento de inmunoterapia, y
(b) determinar el nivel de creatinina en la muestra del paciente después del tratamiento, en el que la comparación del nivel de creatinina antes del tratamiento con el nivel de creatinina después del tratamiento indica la eficacia del tratamiento.
16.
Un método para predecir la capacidad de respuesta de un paciente o población de pacientes con cáncer al tratamiento con inmunoterapia, o para seleccionar pacientes o poblaciones de pacientes que responderán a la inmunoterapia, que comprende comparar los niveles diferenciales de creatinina.
17.
Un método para determinar un pronóstico de beneficio para un paciente de cáncer que recibe un tratamiento de inmunoterapia que implica (a) medir los niveles de uno o más de calcio corregido, plaquetas, hemoglobina y creatinina y (b) comparar el nivel de calcio corregido, plaquetas, hemoglobina y creatinina en la muestra con un nivel de referencia de calcio corregido, plaquetas, hemoglobina y creatinina, según sea adecuado, en el que un bajo nivel de calcio corregido o un bajo nivel de plaquetas, y/o un alto nivel de hemoglobina o un alto nivel de creatinina en dicha muestra se correlaciona con un mayor beneficio para dicho paciente.
18.
Un método para determinar un pronóstico de beneficio para un paciente de cáncer que recibe un tratamiento de inmunoterapia que implica (a) medir los niveles de calcio corregido, plaquetas, hemoglobina y/o creatinina y de uno o más factores seleccionados entre el grupo que consiste en: cloruro, eosinófilos, hematocrito, sodio, basófilos, calcio en suero, monocitos, neutrófilos y GBS y (b) comparar el nivel de calcio corregido, plaquetas, hemoglobina y/o creatinina y de los uno o más biomarcadores seleccionados en la muestra con un nivel de referencia de calcio corregido, plaquetas, hemoglobina y/o creatinina y de los uno o más biomarcadores seleccionados, en el que un bajo nivel de calcio corregido y/o plaquetas, un alto nivel de hemoglobina y/o creatinina, y un alto nivel de cualquiera de cloruro, eosinófilos, hematocrito, sodio y/o un bajo nivel de cualquiera de basófilos, calcio en suero, monocitos, neutrófilos y GBS en dicha muestra se correlaciona con un mayor beneficio para dicho paciente.
19.
El método de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos precedentes, en el que el cáncer es carcinoma invasivo de la ampolla de Vater, de mama, de colon, endometrio, páncreas, o estómago; un carcinoma escamosos de vejiga, de cuello de útero, pulmón o esófago; un adenoma tubulovelloso de colon; un tumor Muleriano mixto maligno del endometrio; un carcinoma de células claras del riñón; un cáncer de pulmón (macrocítico indiferenciado, carcinoma de células gigantes, carcinoma bronco-alveolar, leimiosarcoma metastásico; un cáncer de ovarios (un tumor de Brenner, cistadenocarcinoma, teratoma sólido); un cáncer de testículos (seminoma, teratoma cístico maduro); un fibrosarcoma de tejidos blandos; un teratoma (tumores de células germinales anaplásicas); o un cáncer trofoblástico (coriocarcinoma (por ejemplo, en útero, pulmón o cerebro), tumor del sitio placentario, mola hidatidiforme).
20.
El método de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos precedentes, en el que el cáncer es cáncer renal o cáncer colorrectal.
21.
El método de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos precedentes en el que la inmunoterapia comprende el uso de 5T4.
22.
El método de acuerdo con el párrafo 21 en el que la inmunoterapia comprende el uso de un vector viral que expresa 5T4.
23.
El método de acuerdo con el párrafo 22 en el que la inmunoterapia comprende el uso de un vector viral de Vaccinia Ankara Modificado que expresa 5T4.
24.
El método de acuerdo con el párrafo 23 en el que la inmunoterapia comprende el uso de un vector viral de Vaccinia Ankara Modificado que expresa el gen 5T4 humano bajo el control regulador de un promotor de mH5 modificado (TroVax®).
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