ES2564354T3 - Sistema de administración de agente terapéutico y dispositivo para la aplicación localizada de sustancias terapéuticas en un conducto biológico - Google Patents

Abstract

Un sistema de aterectomía de rotación de alta velocidad (100) para la administración de al menos un agente terapéutico (115) en una pared de lumen biológico durante un procedimiento de aterectomía de rotación de alta velocidad dentro del lumen biológico, que comprende: un cable de guía (15) que tiene un diámetro máximo menor que el diámetro del lumen biológico; un eje de accionamiento (20) flexible, alargado y giratorio capaz de avanzar sobre el cable de guía (15), en que el eje de accionamiento (20) tiene un eje de rotación (21); un cabezal de abrasión excéntrico (28a, 28b) que comprende una superficie externa y que está unido al eje de accionamiento (20), en que el cabezal de abrasión excéntrico (28a, 28b) comprende un centro de masa que está desplazado del eje de rotación (21) del eje de accionamiento (20); un depósito de agente terapéutico (18); una línea de administración de fluido en comunicación fluida con el depósito de agente terapéutico (18); una bomba en conexión operativa con el depósito de agente terapéutico (18); un controlador (19) en comunicación operativa con la bomba y con el depósito de agente terapéutico (18); una vaina no rotatoria de administración de agente terapéutico (22) que comprende un lumen de vaina a través de la misma, en que el eje de accionamiento (20) está colocado de forma deslizable y rotatoria en el lumen de la vaina; un catéter (13) dispuesto sobre la vaina no rotatoria de administración de agente terapéutico (22); y medios para empujar de forma motriz el al menos un agente terapéutico (115) radialmente hacia fuera, lejos del cabezal de abrasión excéntrico (28a, 28b) y hacia la pared del lumen; caracterizado porque la vaina no rotatoria de administración de agente terapéutico (22) comprende además un balón inflable (205) dispuesto en un extremo distal de la misma, en que el lumen de la vaina está en comunicación fluida con el depósito de agente terapéutico (18) y el balón inflable (205), y el balón inflable (205) comprende una pluralidad de poros (210) en comunicación fluida directa con el lumen de la vaina.

Description

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Descripcion

SISTEMA DE ADMINISTRACION DE AGENTE TERAPEUTICO Y DISPOSITIVO PARA LA APLICACION LOCALIZADA DE SUSTANCIAS TERAPEUTICAS EN UN CONDUCTO BIOLOGICO

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Campo de la invencion

La invencion se refiere a sistemas, dispositivos y metodos para el tratamiento de conductos biologicos con la administracion localizada de agentes terapeuticos.

Descripcion de la Tecnica Relacionada

Se ha desarrollado una variedad de tecnicas e instrumentos para su utilizacion en la eliminacion o la reparacion de los tejidos en los conductos biologicos, por ejemplo, sin limitacion, los vasos sangumeos y conductos corporales similares. Un objetivo frecuente de dichas tecnicas e instrumentos es la eliminacion de las placas ateroscleroticas en las arterias de un paciente. La aterosclerosis se caracteriza por la acumulacion de depositos de grasa (ateromas) en la capa mtima (debajo del endotelio) de los vasos sangumeos de un paciente. Muy a menudo, con el tiempo, lo que inicialmente se deposita como material ateromatoso relativamente blando, rico en colesterol, se endurece en una placa ateroesclerotica calcificada. Dichos ateromas limitan el flujo de sangre, y por lo tanto a menudo se denominan lesiones estenoticas o estenosis, en las que el material de bloqueo se denomina material estenotico. Si se dejan sin tratar, dichas estenosis pueden producir angina, hipertension, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, dolor en las piernas y similares.

Los procedimientos de aterectoirna rotacional se han convertido en una tecnica comun para eliminar dicho material estenotico. Dichos procedimientos se utilizan con mayor frecuencia para iniciar la apertura de lesiones calcificadas en las arterias coronarias. Con una gran frecuencia el procedimiento de aterectomfa rotacional no se utiliza solo, sino que va seguido de un procedimiento de angioplastia con balon, lo que, a su vez, va seguido muy frecuentemente por la colocacion de un stent para ayudar a mantener la permeabilidad de la arteria abierta. Para las lesiones no calcificadas, la angioplastia con balon se utiliza muy a menudo solamente para abrir la arteria, y los stents a menudo se colocan para mantener la permeabilidad de la arteria abierta. Sin embargo, los estudios han demostrado que un porcentaje significativo de pacientes que se han sometido a angioplastia con balon y que teman un stent colocado en una arteria experimentan restenosis de stent, es decir, bloqueo del stent que se desarrolla con mayor frecuencia durante un penodo de tiempo como resultado del crecimiento excesivo de tejido cicatricial dentro del stent. En dichas situaciones, un procedimiento de aterectomfa es el procedimiento preferido para eliminar el tejido cicatricial excesivo del stent (dado que la angioplastia con balon no es muy eficaz dentro del stent), restaurando de esta manera la permeabilidad de la arteria.

Se han desarrollado varios tipos de dispositivos de aterectomfa rotacional para intentar eliminar el material estenotico. En un tipo de dispositivo, como por ejemplo el que se muestra en la patente n° US 4,990,134 (Auth), una fresa cubierta con un material de abrasion abrasivo como por ejemplo partmulas de diamante se lleva al extremo distal de un eje de accionamiento flexible. La fresa se hace girar a alta velocidad (habitualmente, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 150,000-190,000 rpm) a la vez que se hace avanzar a traves de la estenosis. Sin embargo, a medida que la fresa elimina tejido estenotico, tambien bloquea el flujo de sangre. Una vez que se ha hecho avanzar la fresa a traves de la estenosis, se habra abierto la arteria hasta un diametro igual o solo ligeramente mayor que el diametro exterior maximo de la fresa. Con frecuencia se debe utilizar mas de un tamano de fresa para abrir una arteria hasta el diametro deseado.

La patente n° US 5,314,438 (Shturman) describe otro dispositivo de aterectomfa que tiene un eje de accionamiento con una seccion del eje de accionamiento que tiene un diametro ampliado, en que por lo menos un segmento de esta superficie ampliada esta cubierta con un material abrasivo para definir un segmento abrasivo del eje de accionamiento. Cuando se gira a alta velocidad, el segmento abrasivo es capaz de eliminar tejido estenotico de una arteria. Aunque este dispositivo de aterectomfa presenta ciertas ventajas con respecto al dispositivo de Auth debido a su flexibilidad, tambien es capaz solamente de abrir una arteria hasta un diametro aproximadamente igual al diametro de la superficie abrasiva ampliada del eje de accionamiento dado que el dispositivo no es excentrico por naturaleza.

La patente n° US 6,494,890 (Shturman) da a conocer un dispositivo de aterectomfa que tiene un eje de accionamiento con una seccion excentrica ampliada, en que al menos un segmento de esta seccion ampliada esta cubierto con un material abrasivo. Cuando se hace girar a alta velocidad, el segmento abrasivo es capaz de eliminar tejido estenotico de una arteria. El dispositivo es capaz de abrir una arteria hasta un diametro que es mayor que el diametro en reposo de la seccion excentrica ampliada debido, en parte, al movimiento de rotacion orbital durante el funcionamiento a alta velocidad. Dado que la seccion

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excentrica ampliada comprende cables de eje de accionamiento que no estan unidos entre sf, la seccion excentrica ampliada del eje de accionamiento puede flexionarse durante la colocacion dentro de la estenosis o durante el funcionamiento a alta velocidad. Esta flexion permite una abertura de diametro mas grande durante el funcionamiento a alta velocidad, pero tambien puede proporcionar menos control de lo deseado sobre el diametro de la arteria realmente erosionada.

La patente n° US 5,681,336 (Clement) proporciona una fresa excentrica de eliminacion de tejido con un revestimiento de partfculas abrasivas fijadas a una parte de su superficie exterior mediante un material de union adecuado. Sin embargo, esta construccion resulta limitada ya que, tal como Clement explica en la Col. 3, lmeas 53 a 55, la fresa asimetrica se hace girar a "velocidades mas bajas de las que se utilizan con dispositivos de ablacion de alta velocidad, para compensar el calor o desequilibrio." Es decir, dado el tamano y la masa de la fresa solida, no es factible hacer rotar la fresa a las altas velocidades utilizadas durante los procedimientos de aterectoirna, es decir, 20,000-200,000 rpm. Esencialmente, el centro de masa desplazado del eje de rotacion del eje de accionamiento provocana el desarrollo de una fuerza centnfuga significativa, ejerciendo una presion excesiva sobre la pared de la arteria y creando un exceso de calor y unas partfculas excesivamente grandes.

Otro metodo de tratamiento de los vasos ocluidos puede incluir la utilizacion de stents. Los stents pueden ser colocados en el lugar de una estenosis y expandirse para ampliar el vaso, y quedan en posicion como un implante de vaso.

No importa la tecnica que se utiliza para abrir un conducto ocluido, por ejemplo, un vaso sangumeo, y restaurar el flujo normal del fluido a traves del mismo, sigue existiendo un problema: la restenosis. Un porcentaje determinado de los conductos y vasos tratados se re-ocluira (restenosis) despues de un cierto penodo de tiempo; se produce en hasta el 40-50% de los casos. Cuando se produce la restenosis, se puede repetir el procedimiento original o se puede utilizar un metodo alternativo para restablecer el flujo del fluido, por ejemplo, sangre.

La similitud relevante compartida por cada uno de los metodos de tratamiento anteriores es que cada uno da como resultado un trauma en la pared del conducto. La restenosis se produce por una variedad de razones; cada una de las cuales implica un trauma. Pueden formarse pequenos coagulos en la pared arterial. Pequenos desgarros en la pared exponen la sangre a materiales extranos y protemas que son altamente trombogenicos. Los coagulos resultantes pueden crecer poco a poco e incluso pueden contener hormonas de crecimiento liberadas por las plaquetas dentro del coagulo. Por otra parte, las hormonas de crecimiento liberadas por otras celulas, por ejemplo, los macrofagos, pueden hacer que las celulas del musculo liso y los fibroblastos en la region afectada se multipliquen de forma anormal. Puede existir una lesion en la pared del conducto debido a los metodos anteriores que provoca una inflamacion que puede dar como resultado el crecimiento de nuevo tejido.

Es sabido que determinadas sustancias terapeuticas pueden tener un efecto positivo en la prevencion y/o inhibicion de la restenosis. En la aplicacion de estas sustancias en la region afectada en una dosis terapeutica se presentan varias dificultades. Por ejemplo, la region en necesidad de tratamiento es muy pequena y localizada. El flujo de fluido, por ejemplo, sangre, en el conducto es continuo, lo que provoca un lfmite de flujo a lo largo de la pared que debe ser interrumpido de forma que las sustancias terapeuticas puedan llegar a la region localizada de interes dentro de un intervalo de dosis considerado terapeutico. La tecnica no proporciona adecuadamente un mecanismo para superar este lfmite de flujo y tratar la region de interes; eligiendo por el contrario generalmente colocar la sustancia terapeutica en el flujo general del conducto, ya sea por medios intravenosos o por infusion intra-lumen, en una dosis que es mucho mayor que la terapeutica ya que la mayona de la sustancia terapeutica simplemente fluira aguas abajo y, o bien sera absorbida sistemicamente, o bien sera eliminada como residuo. Por ejemplo, las medicaciones intravenosas se suministran sistemicamente por via intravenosa, o regional, por ejemplo, a traves de infusion intra-lumen sin atacar la region afectada. Dicha exposicion sistemica innecesaria tiene como consecuencia unos resultados adversos desconocidos e innecesarios en las regiones, el tejido, y/o los organos que se encuentran distantes de la region de interes. Claramente, la administracion sistemica y la exposicion no resultan muy adecuadas para el tratamiento de enfermedades o condiciones que tienen una sola region intra-lumen de interes.

La utilidad potencial de la aplicacion localizada de una dosis terapeutica de sustancias terapeuticas no se limita al tratamiento de las arterias coronarias. Mas alla de la administracion a la arteria coronaria, otras localizaciones de la aterosclerosis, por ejemplo, las arterias renal, ilfaca, femoral, pierna distal y carotida, asf como injertos de vena safena, injertos sinteticos y derivaciones arterio-venosas utilizados para hemodialisis senan conductos biologicos apropiados para un metodo y un mecanismo de administracion localizada de sustancias terapeuticas. La utilidad potencial tampoco se limita a los vasos sangumeos; cualquier conducto biologico que tiene una region de interes susceptible de tratamiento puede beneficiarse de un metodo y un mecanismo de tratamiento de este tipo.

La presente invencion supera estas deficiencias.

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Otros documentos de la tecnica anterior conocidos son WO 00/76573 A1 que describe dispositivos y sistemas medicos para la administracion localizada de informacion genetica en una localizacion objetivo dentro del cuerpo de un mairnfero, y WO 2009/096822 A1 que describe un dispositivo de administracion de farmacos que comprende un elemento de polfmero conductor y un elemento que incorpora una sustancia que contiene una sustancia.

El documento D1 (US 5681336 A1), que forma la base del preambulo de la reivindicacion 1, describe un sistema de aterectomna rotacional para administrar al menos un agente terapeutico a una pared de lumen biologico durante un procedimiento de aterectomfa rotacional de alta velocidad que incluye un cabezal de abrasion excentrico con aberturas de infusion en comunicacion fluida con un deposito de agente terapeutico.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCION

La invencion proporciona un sistema de aterectomfa rotacional de alta velocidad para la aplicacion localizada de sustancias terapeuticas dentro de un conducto biologico tal como se indica en la reivindicacion independiente. Las realizaciones preferentes de la invencion se describen en las reivindicaciones dependientes. Una realizacion preferente comprende un dispositivo de aterectomfa rotacional que tiene un eje de accionamiento flexible, alargado y giratorio que tiene un lumen y con un cabezal de abrasion ampliado excentrico que tiene al menos un orificio de aplicacion unido a traves del mismo y en comunicacion con una vaina de administracion de agente terapeutico y un actuador controlado por el operador. A continuacion se pueden rociar las sustancias terapeuticas radialmente hacia fuera desde el/los agujero(s) de aplicacion en el cabezal de abrasion excentrico durante y/o despues de la rotacion de alta velocidad del cabezal. Otra realizacion preferente comprende compartimentos en el cabezal de abrasion que contienen agente(s) terapeutico(s) para su liberacion durante la rotacion de alta velocidad. En cada caso, la(s) sustancia(s) terapeutica(s) se administra(n) con las fuerzas radiales resultantes de la rotacion orbital de alta velocidad del cabezal de abrasion excentrico, accionando la(s) sustancia(s) terapeutica(s) hacia la pared del conducto.

De esta manera, se consigue la aplicacion de al menos una dosis terapeutica de la(s) sustancia(s) terapeutica(s) en la region afectada utilizando las fuerzas radiales suministradas y generadas por la rotacion de alta velocidad del cabezal de abrasion ampliado excentrico, a la vez que reduciendo al mmimo la exposicion sistemica y los efectos secundarios no deseados que la acompanan. Como consecuencia, se elimina la necesidad de administrar dosis super-terapeuticas.

Uno de los objetos de la invencion es proporcionar un sistema de aterectomfa por rotacion de alta velocidad, con el fin de suministrar una dosis terapeutica de al menos una sustancia terapeutica a una region afectada en una pared de conducto biologico.

Las figuras y la descripcion detallada que siguen ejemplifican mas particularmente estas realizaciones de la invencion.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

La invencion puede entenderse mas completamente en consideracion de la siguiente descripcion detallada en relacion con los dibujos adjuntos, que son tal como se indica a continuacion.

La FIG. 1 es una vista en perspectiva de un sistema de administracion de agente terapeutico de ejemplo que comprende un cabezal de abrasion excentrico de un dispositivo de aterectomfa rotacional de la invencion;

La FIG. 2A es una vista en perspectiva del cabezal de abrasion excentrico de la Fig. 1;

La FIG. 2B es una vista inferior del cabezal de abrasion excentrico de la Fig. 1;

La FIG. 2C es una vista en seccion transversal longitudinal del cabezal de abrasion excentrico de la Fig. 1;

La FIG. 3 es una vista en seccion transversal que ilustra tres posiciones diferentes del cabezal de abrasion excentrico ampliado de rotacion rapida de un dispositivo de aterectomfa rotacional de alta velocidad de ejemplo;

La FIG. 4 es una vista esquematica correspondiente a las tres posiciones del cabezal de abrasion ampliado excentrico de rotacion rapida que se ilustra en la Fig. 3;

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La FIG. 5 es un grafico de la fuerza centnfuga generada por un cabezal de abrasion excentrico ampliado de un dispositivo de aterectoirna rotacional de alta velocidad de ejemplo en relacion con la velocidad de rotacion del cabezal de abrasion excentrico;

La FIG. 6 es una vista en perspectiva de un sistema de administracion de agente terapeutico de ejemplo que comprende un cabezal de abrasion excentrico de un dispositivo de aterectoirna rotacional;

La FIG. 7 es una vista en perspectiva de un cabezal de abrasion excentrico de la Fig. 6;

La FIG. 8 es una vista en seccion transversal longitudinal del cabezal de abrasion excentrico de la Fig. 7;

La FIG. 9 es una vista en perspectiva de un sistema de administracion de agente terapeutico de ejemplo que comprende un cabezal de abrasion excentrico de un dispositivo de aterectoirna rotacional;

La FIG. 10 es una vista en corte parcial de un sistema de administracion de agente terapeutico de ejemplo;

La FIG. 11 es una vista en seccion transversal y en seccion longitudinal del cabezal de abrasion excentrico de la Fig. 10;

La FIG. 12 es una vista en perspectiva de un sistema de administracion de agente terapeutico de ejemplo que comprende un dispositivo de aterectoirna rotacional;

La FIG. 13 es una vista en seccion transversal de corte parcial del sistema de administracion de agente terapeutico de la Fig. 12;

La FIG. 14 es una vista en perspectiva de un sistema de administracion de agente terapeutico de ejemplo que comprende un cabezal de abrasion excentrico de un dispositivo de aterectoirna rotacional; y

La FIG. 15 es una vista en seccion transversal de corte parcial del sistema de administracion de agente terapeutico de la invencion de acuerdo con la reivindicacion 1.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION, INCLUYENDO EL MEJOR MODO

Aunque la invencion es susceptible de diversas modificaciones y formas alternativas, los detalles de la misma se muestran a modo de ejemplo en los dibujos y se describen en detalle en el presente documento. Debe entenderse, sin embargo, que la intencion no es limitar la invencion a las realizaciones particulares descritas. Por el contrario, la intencion es cubrir todas las modificaciones, equivalentes y alternativas que entren dentro del ambito de la invencion.

Para los fines de la presente invencion, se aplican los siguientes terminos y definiciones:

"Trastorno corporal" se refiere a cualquier condicion que afecta negativamente a la funcion del cuerpo.

El termino "tratamiento" incluye la prevencion, reduccion, demora, estabilizacion y/o eliminacion de un trastorno corporal, por ejemplo, un trastorno vascular. En ciertas realizaciones, el tratamiento comprende la reparacion de dano causado por el trastorno corporal, por ejemplo, vascular, y/o la intervencion del mismo, incluyendo pero sin limitacion la intervencion mecanica.

Un "agente terapeutico" comprende cualquier sustancia capaz de ejercer un efecto, incluyendo, pero sin limitacion, terapeutico, profilactico o de diagnostico. Por lo tanto, los agentes terapeuticos pueden comprender antiinflamatorios, antiinfecciosos, analgesicos, antiproliferativos, y similares, incluyendo pero sin limitacion farmacos anti-restenosis. Los agentes terapeuticos comprenden ademas celulas madre de mairnferos. Agente terapeutico tal como se utiliza en el presente documento incluye ademas otros farmacos, materiales geneticos y materiales biologicos. Los materiales geneticos significan ADN o ARN, incluyendo, sin limitacion, de aDn/ARN que codifica una protema util, destinado a ser insertado en un cuerpo humano incluyendo vectores virales y vectores no virales. Los vectores virales incluyen adenovirus, adenovirus extrafdos, virus adeno-asociados, retrovirus, virus alfa, lentivirus, virus del herpes simple, celulas modificadas ex vivo (por ejemplo, celulas madre, fibroblastos, mioblastos, celulas satelite, pericitos, cardiomiocitos, miocitos esqueleticos, macrofagos), virus competentes de replicacion, y vectores tnbridos. Los vectores no virales incluyen cromosomas artificiales y minicromosomas, vectores de ADN plasmidico, polfmeros cationicos, copolfmeros de injerto, PVP de polfmeros neutros, SP1017, lfpidos o lipoplexos, nanoparrtculas y micropartfculas con y sin secuencias de acceso, como el dominio de

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transduccion de protema (PTD). Los materiales biologicos incluyen celulas, levaduras, bacterias, protemas, peptidos, citoquinas y hormonas. Ejemplos de peptidos y protemas incluyen factores de crecimiento (FGF, FGF-1, FGF-2, VEGF, Factores de Crecimiento Endoterial Mitogenico, y factores de crecimiento epidermico, factor de crecimiento transformante .alfa. y .beta., factor de crecimiento endotelial derivado de plaquetas, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de necrosis tumoral .alfa., factor de crecimiento de hepatocitos y la factor de crecimiento similar a la insulina), factores de transcripcion, proteincinasas, inhibidores de CD, timidina quinasa, y protemas morfogenicas de hueso. Estas protemas dimericas pueden proporcionarse como homodfmeros, heterodfmeros, o como combinaciones de los mismos, solos o junto con otras moleculas.

Los agentes terapeuticos tambien incluyen celulas que pueden ser de origen humano (autologo o alogenico), o de una fuente animal (xenogenicas), disenados geneticamente, si se desea, para suministrar protemas de interes en el sitio de trasplante. Las celulas que entran dentro de la definicion de agentes terapeuticos en el presente documento incluyen ademas medula osea completa, celulas mononucleares derivadas de medula osea, celulas progenitoras (por ejemplo, celulas progenitoras endoteliales) celulas madre (por ejemplo, mesenquimales, hematopoyeticas, neuronales), celulas madre pluripotentes, fibroblastos, macrofagos y celulas satelite.

Agente terapeutico tambien incluye sustancias no geneticas, tales como: agentes anti-trombogenicos como por ejemplo la heparina, derivados de heparina, y uroquinasa; agentes anti-proliferativos como por ejemplo enoxaprina, angiopeptina, o anticuerpos monoclonales capaces de bloquear la proliferacion de celulas de musculo liso, hirudina, y acido acetilsalidlico, amlodipina y doxazosina; agentes antiinflamatorios como por ejemplo glucocorticoides, betametasona, dexametasona, prednisolona, corticosterona, budesonida, estrogeno, sulfasalazina y mesalamina; agentes antiproliferativos/antineoplasicos/anti-mioticos como por ejemplo paclitaxel, 5-fluorouracilo, cisplatino, vinblastina, vincristina, epotilonas, metotrexato, azatioprina, adriamicina y mutamicina; inhibidores de la endostatina, angiostatina y timidina quinasa, taxol y sus analogos o derivados; agentes anestesicos como por ejemplo lidocama, bupivacama y ropivacama; anticoagulantes como la heparina, compuestos de antitrombina, antagonistas de los receptores plaquetarios, anticodies anti-trombina, anticuerpos del receptor anti-plaquetas, aspirina, dipiridamol, protamina, hirudina, inhibidores de prostaglandina, inhibidores de plaquetas y peptidos antiplaquetarios transmitidos por garrapatas; promotores del crecimiento celular vascular como por ejemplo factores de crecimiento, factores de crecimiento endotelial vascular, receptores del factor de crecimiento, activadores transcripcionales, y promotores traslacionales; inhibidores del crecimiento de celulas vasculares como por ejemplo los agentes antiproliferativos, inhibidores del factor de crecimiento, antagonistas del receptor del factor de crecimiento, represores transcripcionales, represores traslacionales, inhibidores de la replicacion, anticuerpos inhibidores, anticuerpos dirigidos contra factores de crecimiento, moleculas bifuncionales que consisten en un factor de crecimiento y una citotoxina, moleculas bifuncionales que consisten en un anticuerpo y una citotoxina; agentes reductores del colesterol; agentes vasodilatadores; y agentes que interfieren con los mecanismos vasoactivos endogenos; antioxidantes, como por ejemplo probucol; agentes antibioticos, como la penicilina, cefoxitina, oxacilina, tobranicina; sustancias angiogenicas, como por ejemplo factores de crecimiento de fibroblastos acidos y basicos, estrogenos incluyendo estradiol (E2), estriol (E3) y 17-Beta Estradiol; y farmacos para la insuficiencia cardfaca, como por ejemplo digoxina, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, incluyendo captopril y enalopril. El material biologicamente activo se puede utilizar con (un) material(es) biologicamente no activo(s) que incluye(n) un disolvente, un vehmulo o un excipiente, como por ejemplo isobutirato de sacarosa de etilo, etanol, n-metil pimolidona, sulfoxido de dimetilo, benxoato bencilo y acetato de bencilo.

Ademas, "agente terapeutico" incluye, en particular, en un metodo terapeutico preferido de ejemplo que comprende la administracion de al menos un agente terapeutico en un vaso de mairnfero traumatizado de procedimiento, por ejemplo, mediante un procedimiento de angioplastia o aterectomfa, para inhibir la reestenosis. Preferiblemente, el agente terapeutico es un inhibidor citoesqueletico o un inhibidor de musculo liso, incluyendo, por ejemplo, taxol y funcionales analogos, equivalentes o derivados de los mismos tales como taxotere, paclitaxel, Abraxane TM, coroxane TM o una citocalasina, como por ejemlpo citocalasina B, citocalasina C, citocalasina A, citocalasina D o analogos o derivados de los mismos.

Ejemplos espedficos adicionales de "agentes terapeuticos" que pueden ser aplicados a un lumen corporal utilizando varias realizaciones de la presente invencion comprenden, sin limitacion:

L-arginina;

Celulas Adiposas;

Celulas alteradas geneticamente, por ejemplo, siembra de celulas endoteliales autologas

transfectadas con el gen de la beta-galactosidasa sobre una superficie arterial lesionada;

Eritromicina;

Penicilina:

Heparina;

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Aspirina;

Hidrocortisona;

Dexametasona;

Forskolina;

Inhibidores de GP Nb-IIIa;

Ciclohexano;

Inhibidores Kinsase Rho;

Rapamicina;

Histamina;

Nitroglicerina;

Vitamina E;

Vitamina C;

Celulas madre;

Hormonas de crecimiento;

Hirudina;

Hirulog;

Argatroban;

Vapirprost;

Prostaciclina;

Dextrano;

Eritropoyetina;

Factor de crecimiento endotelial;

Factor de crecimiento epidermico;

Factor A de enlace nuclear;

Factor de crecimiento vascular endotelial;

Factores de crecimiento de fibroblastos;

Trombina;

Inhibidor de la trombina; y

Glucosamina, entre muchas otras sustancias terapeuticas.

El sistema de administracion de agente terapeutico de la presente invencion se puede utilizar para aplicar el agente terapeutico a cualquier superficie de un lumen del cuerpo donde se puede insertar un cateter. Dicho lumen de cuerpo incluye, entre otros, los vasos sangumeos, el tracto urinario, la vasculatura coronaria, el esofago, la traquea, el colon, y el tracto biliar.

La FIG. 1 ilustra un sistema de aterectomfa por rotacion de alta velocidad conocido, algunos elementos del cual se utilizan en diversas formas de realizacion de la presente invencion. El dispositivo incluye una parte de mango 10, un eje de accionamiento flexible alargado 20 que tiene un cabezal de abrasion excentrico ampliado 28, y un cateter alargado 13, ilustrado con lmeas de trazos, que se extiende distalmente desde la parte de mango 10. El eje de accionamiento 20 se construye a partir de cable enrollado helicoidalmente tal como es conocido en la tecnica y el cabezal de abrasion 28 esta unido fijamente al mismo. El cateter 13 tiene un lumen L en el que el eje de accionamiento 20 esta dispuesto de forma deslizable y comprende ademas un extremo distal.

El mango 10 contiene deseablemente una turbina (o un mecanismo de accionamiento rotacional similar) para hacer girar el eje de accionamiento 20 a altas velocidades. El mango 10 habitualmente puede estar conectado a una fuente de alimentacion, como por ejemplo aire comprimido suministrado a traves de un tubo 16. Se puede proporcionar tambien un par de cables de fibra optica 25, alternativamente, se puede utilizar un solo cable de fibra optica, para el control de la velocidad de rotacion de la turbina y el eje de accionamiento 20. Los detalles relativos a dichos mangos e instrumentacion asociada son bien conocidos en la industria. El mango 10 tambien incluye deseablemente un boton de control 11 para hacer avanzar y retraer la turbina y el eje de accionamiento 20 con respecto al cateter 13 y el cuerpo del mando.

Pasando ahora a las Figuras 2A, 2B y 2C, el cabezal de abrasion excentrico ampliado 28 de un sistema de administracion de agente terapeutico. El eje de accionamiento 20 tiene un eje de rotacion 21 que es coaxial con el cable de grna 15, y el cable de grna 15 esta dispuesto dentro del lumen del eje de accionamiento 20 tal como se ilustra en la Fig. 1.

El cabezal de abrasion 28 puede comprender al menos una superficie de eliminacion de tejido 37 en la(s) superficie(s) externa(s) de la parte intermedia 35, la parte distal 40 y/o la parte proximal 30 para facilitar la abrasion de la estenosis durante la rotacion a alta velocidad. La superficie de eliminacion de tejido 37 puede comprender un recubrimiento de un material abrasivo 24 unido a la(s) superficie(s) externa(s) de la parte intermedia 35, la parte distal 40 y/o la parte proximal 30 del cabezal de abrasion 28. El material abrasivo puede ser cualquier material adecuado, como por ejemplo polvo de diamante, sflice fundida, nitruro de titanio, carburo de tungsteno, oxido de aluminio, carburo de boro u otros materiales ceramicos. Preferiblemente, el material abrasivo se compone de virutas de diamante (o partfculas de polvo de diamante) unidas directamente a la(s) superficie(s) de eliminacion de tejido mediante un aglutinante

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adecuado - dicha union puede lograrse utilizando tecnicas bien conocidas, tales como por ejemplo galvanoplastia convencional o tecnolog^as de fusion, (ver, por ejemplo, la patente n° US 4,018,576). Alternativamente la superficie externa de eliminacion de tejido puede comprender una rugosidad mecanica o qmmica de la(s) superficie(s) externa(s) de la parte intermedia 35, la parte distal 40 y/o la parte proximal 30 para proporcionar un tejido abrasivo adecuado de eliminacion de superficie 37. En todavfa otra variacion, la superficie externa puede ser grabada o cortada (por ejemplo, con un laser) para proporcionar superficies abrasivas pequenas pero eficaces. Tambien se pueden utilizar otras tecnicas similares para proporcionar una superficie adecuada de eliminacion de tejido 37.

Un lumen o ranura 23 cerrado al menos parcialmente puede estar provisto longitudinalmente a traves del cabezal de abrasion ampliado 28 a lo largo del eje de rotacion 21 del eje de accionamiento 20 para fijar el cabezal de abrasion 28 al eje de accionamiento 20 de una manera bien conocida por los expertos en la tecnica. En el ejemplo que se muestra, se proporciona una seccion ahuecada 25 para disminuir la masa del cabezal de abrasion 28 con el fin de facilitar la abrasion atraumatica y mejorar la previsibilidad de control de la via orbital del cabezal de abrasion 28 durante el funcionamiento a alta velocidad, es decir, de 20,000 a 200,000 rpm. El cabezal de abrasion 28 puede estar unido de forma fija al eje de accionamiento

20, en el que el eje de accionamiento comprende una sola unidad. El tamano y la forma de la seccion ahuecada 25 pueden modificarse para optimizar la trayectoria de rotacion orbital del cabezal de abrasion 28 para velocidades de rotacion particularmente deseables. Los expertos en la tecnica reconoceran facilmente las diversas configuraciones posibles, cada una de las cuales se encuentra dentro del alcance de la presente invencion. Otros ejemplos del cabezal de abrasion excentrico 28 pueden no comprender una seccion ahuecada 25.

Las Figuras. 2A-2C ilustran la parte distal 30 y la parte proximal 40 de forma y longitud aproximadamente simetricas. Las realizaciones alternativas pueden aumentar la longitud de la parte proximal 30 o de la parte distal 40, para crear un perfil asimetrico.

El cabezal de abrasion ampliado excentrico 28 tiene un centro de masa que esta separado radialmente hacia fuera del eje de rotacion longitudinal 21 del eje de accionamiento 20. Tal como se describira en mayor detalle a continuacion, al compensar el centro de masa del eje de rotacion del eje de accionamiento 21 se proporciona al cabezal de abrasion ampliado 28 una excentricidad que le permite abrir una arteria hasta un diametro sustancialmente mas grande a traves del movimiento orbital, que se describe mas adelante, que el diametro nominal del cabezal de abrasion ampliado excentrico 28, preferiblemente el diametro abierto es al menos dos veces mas grande que el diametro nominal en reposo del cabezal de abrasion excentrico ampliado 28.

Son posibles variaciones adicionales del cabezal de abrasion excentrico ampliado 28, incluyendo una disposicion en la que los giros del cable del eje de accionamiento se agrandan en un lado del eje de transmision, pero no el lado opuesto, creando un desplazamiento del centro de masa del eje de rotacion

21. Esta disposicion se da a conocer en la patente n° Us 6.494.890 de Shturman. La parte significativa del cabezal de abrasion excentrico ampliado 28 es que se crea la excentricidad, es decir, que el centro de masa del cabezal de abrasion ampliado excentrico esta desplazado del eje de rotacion del eje de accionamiento. Dicha excentricidad acciona un patron orbital de rotacion del cabezal de abrasion ampliado excentrico 28 tal como se discutira mas adelante.

Por consiguiente, se debe entender que, tal como se utiliza en el presente documento, la palabra "excentrico" se define y se utiliza en el presente documento para hacer referencia a una diferencia en la localizacion entre el centro geometrico del cabezal de abrasion ampliado 28 y el eje de rotacion 21 del eje de accionamiento 20, o a una diferencia en la localizacion entre el centro de masa 29 del cabezal de abrasion ampliado 28 y el eje de rotacion 21 del eje de accionamiento 20. Cualquiera de dichas diferencias, a las velocidades de rotacion apropiadas, permitira que el cabezal de abrasion excentrico ampliado 28 abra una estenosis hasta un diametro sustancialmente mayor que el diametro nominal del cabezal de abrasion excentrico ampliado 28. Por otra parte, para un cabezal de abrasion excentrico ampliado 28 que tiene una forma que no es una forma geometrica regular, el concepto de "centro geometrico" puede aproximarse mediante la localizacion del punto medio de la cuerda mas larga que se extrae a traves del eje de rotacion 21 del eje de accionamiento 28 y conecta dos puntos en un penmetro de una seccion transversal tomada en una posicion en la que el penmetro del cabezal de abrasion ampliado excentrico 28 tiene su longitud maxima.

El cabezal de abrasion del dispositivo de administracion de agente terapeutico de la invencion puede estar construido en acero inoxidable, tungsteno, titanio o un material similar. El cabezal de abrasion puede ser una construccion unitaria de pieza unica o, alternativamente, puede ser un conjunto de dos o mas componentes del cabezal de abrasion encajados y fijados para lograr los objetos de la presente invencion.

La medida en la que una estenosis en una arteria se puede abrir hasta un diametro mayor que el diametro nominal del cabezal de abrasion excentrico ampliado de la presente invencion depende de varios

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parametros, incluyendo la forma del cabezal de abrasion excentrico ampliado, la masa del cabezal de abrasion excentrico ampliado, la distribucion de esa masa y, por lo tanto, la ubicacion del centro de masa dentro del cabezal de abrasion con respecto al eje de rotacion del eje de accionamiento, y la velocidad de rotacion.

La velocidad de rotacion es un factor significativo en la determinacion de la fuerza centnfuga con la que se presiona la superficie de eliminacion de tejido 37 del cabezal de abrasion excentrico 28 contra el tejido estenotico, permitiendo de esta manera que el operador controle la velocidad de eliminacion de tejido. El control de la velocidad de rotacion del cabezal de abrasion excentrico 28 permite tambien, en cierta medida, el control sobre el diametro maximo al que el dispositivo abrira una estenosis. Los solicitantes tambien han descubierto que la capacidad de controlar de manera fiable la fuerza con la que se presiona la superficie de eliminacion de tejido contra el tejido estenotico, no solo permite que el operador controle mejor la tasa de eliminacion de tejido sino que tambien proporciona un mejor control del tamano de las partfculas que estan siendo eliminadas. El control de la velocidad de rotacion del cabezal de abrasion excentrico 28 tambien permite el control sobre las fuerzas centnfugas generadas radialmente hacia fuera desde el cabezal giratorio de abrasion 28. Este control de las fuerzas centnfugas permite el control de la eficiencia de mover los agentes terapeuticos radialmente desde el punto de liberacion y hacia el lumen/la pared del conducto biologico.

Las FIG. 3 y 4 ilustran la trayectoria orbital generalmente en espiral tomada por el cabezal de abrasion excentrico 28, en que el cabezal de abrasion 28 se muestra en relacion con el cable de grna 15 sobre el cual se ha avanzado el cabezal de abrasion 28. El paso de la trayectoria en espiral en las Fig. 3 y 4 se ha exagerado a tftulo ilustrativo - en realidad, cada trayectoria espiral del cabezal de abrasion excentrico 28 elimina solo una capa muy delgada de tejido a traves del cabezal de abrasion 28, y muchos, muchos de esos pases en espiral son realizados por el cabezal de abrasion ampliado excentrico 28 mientras el dispositivo se mueve repetidamente hacia adelante y hacia atras a traves de la estenosis para abrir completamente la estenosis. Las Fig. 3 y 4 muestran esquematicamente tres posiciones de rotacion diferentes del cabezal de abrasion excentrico ampliado 28 de un dispositivo de aterectoirna rotacional. En cada posicion la superficie abrasiva del cabezal de abrasion excentrico ampliado 28 hace contacto con la placa "P" que va a ser eliminada - las tres posiciones se identifican por tres puntos diferentes de contacto con la placa "P", que son los puntos que se designan en el dibujo como puntos B1, B2, y B3. Debe observarse que en cada punto es generalmente la misma parte de la superficie abrasiva del cabezal de abrasion excentrico ampliado 28 la que contacta con el tejido de la parte de la eliminacion de tejido de superficie 37 que esta radialmente mas distante del eje de rotacion del eje de accionamiento.

Aunque no se desea quedar limitado a ninguna teona particular de funcionamiento, los solicitantes creen que la compensacion del centro de masa del eje de rotacion 21 produce un movimiento "orbital" del cabezal de abrasion excentrico 28, en que el diametro de la "orbita" es controlable mediante la variacion de, entre otras cosas, la velocidad de rotacion del eje de accionamiento 20. Los solicitantes han demostrado empmcamente que variando la velocidad de rotacion del eje de accionamiento 20 se puede controlar la fuerza centnfuga instando a la eliminacion de tejido de superficie 37 del cabezal de abrasion excentrico 28 contra la superficie de la estenosis. La fuerza centnfuga puede determinarse de acuerdo con la formula:

Fc = m Ax (n n/30)2

donde Fc es la fuerza centnfuga, m es la masa del cabezal de abrasion excentrico ampliado, AX es la distancia entre el centro de masa del cabezal de abrasion excentrico 28 y el eje de rotacion 21 del eje de accionamiento 20, y n es la velocidad de rotacion en revoluciones por minuto (rpm). El control de esta fuerza Fc proporciona control sobre la rapidez con la que se elimina el tejido, control sobre el diametro maximo al que el dispositivo abrira una estenosis, y un mejor control sobre el tamano de partfcula del tejido que esta siendo eliminado. Ademas, este control de las fuerzas centnfugas permite el control de la eficiencia de la conduccion de agentes terapeuticos radialmente desde el punto de liberacion y hacia el lumen/la pared del conducto biologico.

El grafico mostrado en la Fig. 5 ilustra los calculos de la fuerza centnfuga maxima Fc con la que un cabezal de abrasion excentrico 28 de ejemplo, que tiene un diametro maximo de aproximadamente 1.75 mm, puede presionar contra una superficie de una estenosis a velocidades de rotacion de hasta aproximadamente 200,000 rpm. El control de esta fuerza Fc proporciona control sobre la rapidez con la que se elimina el tejido, el control sobre el diametro maximo al que el dispositivo abrira una estenosis, y un mejor control sobre el tamano de partfcula del tejido que esta siendo eliminado. Utilizar esta fuerza Fc para ayudar en la administracion de sustancias terapeuticas administradas en la trayectoria orbital del cabezal de abrasion excentrico de rotacion de alta velocidad hacia la pared objeto del lumen o el conducto biologico es uno de los focos de la presente invencion en sus diversas formas de realizacion.

Volviendo de nuevo a las Fig. 6-8, se describira un sistema de administracion de agente terapeutico. La Fig. 6 ilustra un sistema de administracion terapeutico 100 con los mismos elementos que se describen en

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relacion con la Fig. 1 mas arriba, con una excepcion: el cabezal de abrasion excentrico 28A comprende al menos uno, y preferiblemente una pluralidad de compartimentos 110 en su alojamiento. El/los compartimiento(s) 110 esta(n) dispuesto(s) en una o mas de entre la parte proximal 30, la parte intermedia 35 y la parte distal 40, tal como se aprecia mejor en las Fig. 7 y 8. El/los compartimiento(s) 110 esta(n) pre-llenado(s) con al menos un agente terapeutico 115 y a continuacion la superficie externa del cabezal de abrasion excentrico 28A se reviste 120 a fin de sellar temporalmente el/los compartimento(s) 110 con el al menos un agente terapeutico 115 en el mismo. Dicho sellado de revestimiento puede lentamente ir quedando desgastado durante el procedimiento de aterectoirna, por ejemplo, un polietileno o material similar de manera que cuando el revestimiento se desgasta, se abre(n) el/los compartimento(s) 110, exponiendo el al menos un agente terapeutico(s) 115 en los mismos hacia el lumen o conducto biologico. Otros recubrimientos 110 son bien conocidos en la tecnica y pueden comprender un revestimiento que se disuelve lentamente en caso de exposicion a lfquidos y similares. Alternativamente, en lugar de recubrir la superficie exterior del cabezal de abrasion excentrico 28A para cubrir el/los compartimento(s) 110, el/los compartimento(s) individual(es) 110 se puede(n) recubrir y sellar, con lo cual el revestimiento se puede desgastar y/o disolver lentamente durante el procedimiento de aterectomfa.

El revestimiento 120 se retira preferiblemente del/de los compartimiento(s) 110 durante el procedimiento de aterectomfa. Por lo tanto, las fuerzas radiales generadas por el movimiento orbital y las fuerzas centnfugas del cabezal de abrasion excentrico 28A, con su centro de masa desplazado del eje de rotacion 21 del eje de accionamiento 20, trabajaran para expulsar el al menos un agente terapeutico 115 del/de los compartimento(s) 110 en una direccion generalmente radial, tal como se ilustra mediante las flechas en la Fig. 8. La exposicion continuada del/de los agente(s) terapeutico(s) expulsado(s), liberado(s) 115 al cabezal de abrasion excentrico 28A de rotacion orbital a alta velocidad expone todavfa mas al/a los agente(s) terapeutico(s) liberado(s) 115 a las fuerzas radiales generadas por el cabezal 28A. Estas fuerzas radiales, combinadas con el impacto ffsico de algunos de los agentes terapeuticos 115 que tenderan a lanzar el/los agente(s) hacia el exterior radialmente, empujan de forma motriz el/los agente(s) terapeutico(s) radialmente hacia fuera, hacia la pared del lumen objeto o el conducto biologico. En ultima instancia, estas fuerzas haran que el/los agente(s) terapeutico(s) impacte(n) sobre la pared del lumen o conducto biologico, una cantidad significativa del cual/de los cuales afectara la pared con la fuerza suficiente como para ser aplicada a la pared en la que se realiza el valor terapeutico del/de los agente(s) terapeutico(s) impactado(s). Este proceso se describe con cierto detalle en Ramazani-Rend, et al, "Experimental and numerical investigation of orbital atherectomy: absence of cavitation", J. Biomedical Science and Engineering 2010, 3, 1108-1116. Dado que el procedimiento de aterectomfa se realiza antes de la aplicacion del agente terapeutico 115, el lumen o pared del conducto biologico esta recien lijado y, por lo tanto, particularmente receptivo al agente terapeutico radialmente impulsado 115.

La FIG. 9 ilustra un sistema de administracion de agente terapeutico 200 que comprende un sistema de aterectomfa por rotacion de alta velocidad. El dispositivo incluye una parte de mango 10, un eje de accionamiento flexible alargado 20 que tiene un cabezal de abrasion ampliado excentrico 28B que comprende al menos un orificio de pulverizacion 140, y un cateter alargado 13, ilustrado con lmeas de trazos, que se extiende distalmente desde la parte de mango 10. El eje de accionamiento 20 esta construido a partir de cable enrollado helicoidalmente tal como se conoce en la tecnica y el cabezal de abrasion 28B esta unido fijamente al mismo. El cateter 13 tiene un lumen L en el que el eje de accionamiento 20 se encuentra dispuesto de forma deslizable y comprende ademas un extremo distal. Una vaina de administracion de sustancia terapeutica 22, que comprende un lumen a traves del mismo, tambien esta dispuesta dentro del lumen L del cateter 13, en que el lumen de la vaina de administracion de la sustancia terapeutica 22 esta en comunicacion fluida con el al menos un orificio de pulverizacion 140 del cabezal de abrasion excentrico 28B.

El mango 10 contiene deseablemente una turbina (o un mecanismo de accionamiento rotacional similar) para hacer girar el eje de accionamiento 20 a altas velocidades. El mango 10 habitualmente puede estar conectado a una fuente de alimentacion, como por ejemplo aire comprimido suministrado a traves de un tubo 16. Un par de cables de fibra optica 25, alternativamente se puede utilizar un solo cable de fibra optica, tambien pueden estar proporcionados para el control de la velocidad de rotacion de la turbina y del eje de accionamiento 20. Los detalles relativos a dichos mangos e instrumentacion asociada son bien conocidos en la industria. El mango 10 tambien incluye deseablemente un boton de control 11 para hacer avanzar y retraer la turbina y el eje de accionamiento 20 con respecto al cateter 13 y al cuerpo del mando. El accionamiento de la bomba para la introduccion de sustancia(s) terapeutica(s) en el lumen del eje de accionamiento puede ser controlado por un mando controlador separado ubicado en el mango 10 o mediante un controlador separado montado en comunicacion operativa con la bomba y/o el deposito de la sustancia terapeutica 18. Para un experto en la tecnica resultara facilmente evidente que la dosificacion de la(s) sustancia(s) terapeutica(s), que se hace avanzar a traves de la vaina de administracion de sustancia terapeutica 22 desde el deposito de sustancia terapeutica 18 y hacia el/los orificio(s) de pulverizacion 140 del cabezal de abrasion excentrico 28B y la posterior liberacion de presion del mismo antes de la rotacion de alta velocidad del cabezal de abrasion 28 y/o durante la rotacion de alta velocidad del cabezal de abrasion 28, pueden ser monitorizados y controlados de muchas maneras. Por ejemplo, solo puede anadirse una dosis conocida de sustancia(s) terapeutica(s) al deposito de sustancia

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terapeutica 18 y/o puede emplearse un medidor para ayudar al operador en el control de la cantidad de sustancia terapeutica que se mueve a traves de la lmea de administracion de fluido 17. Un controlador 19, tal como es bien conocido en la tecnica, puede estar en comunicacion operativa con el deposito de sustancia terapeutica 18 y la bomba para controlar el volumen y la velocidad de flujo del mismo.

Cuando se encuentra en funcionamiento, se activa el sistema de aterectoirna de alta velocidad, provocando la rotacion de alta velocidad del eje de accionamiento 20. El operador puede entonces accionar el bombeo de administracion terapeutico mediante la activacion de la bomba e iniciar el bombeo de la al menos una sustancia terapeutica a traves de la vaina de administracion de agente terapeutico 22 que, tal como se ilustra, comprende un lumen definido entre el espacio del eje de accionamiento 20 giratorio, dispuesto de manera deslizante y giratoria dentro del lumen de la vaina de administracion de agente terapeutico 22 en una disposicion concentrica, y la vaina de administracion de agente terapeutico 22; el agente terapeutico se mueve distalmente a traves de este lumen. La vaina de administracion de agente terapeutico 22 no gira, sino que el eje de accionamiento 20 gira dentro de su lumen. Una alternativa para la vaina de administracion de agente terapeutico 22 puede comprender la vaina 22 y el eje de accionamiento 20 en una relacion no concentrica. Por el contrario, la vaina 22 y el eje de accionamiento 20 ocupan espacios separados dentro del lumen del cateter. Otras alternativas para la administracion del/de los agente(s) terapeutico(s) al cabezal de abrasion excentrico 28B pueden presentarse al experto en la materia.

En ultima instancia, el agente terapeutico alcanza el lumen 23 dentro del cabezal de abrasion excentrico 28B. Debido a que el cabezal de abrasion 28B comprende un centro de masa que esta desplazado del eje de rotacion 21 del eje de accionamiento 20, la rotacion de alta velocidad del cabezal de abrasion excentrico 28B comprende un movimiento orbital tal como se ha descrito anteriormente. Esto provoca que, tal como tambien se ha descrito anteriormente, las fuertes fuerzas centnfugas, combinadas con la presurizacion del/de los agente(s) terapeutico(s) a lo largo del lumen de la vaina de administracion de agente terapeutico 22, se traducen en el movimiento del al menos un agente terapeutico a traves de los orificios de pulverizacion 140 que estan en comunicacion fluida con el lumen 23 del cabezal de abrasion excentrico 28B. Tal como se ilustra, los orificios de pulverizacion 140 sirven como un conducto de salida del cabezal de abrasion excentrico 28B y de entrada en el lumen del vaso o conducto biologico. Tal como se ilustra, las fuertes fuerzas radiales, generadas en parte por las fuerzas de expulsion iniciales de los orificios de pulverizacion 140 y en parte por las fuertes fuerzas radiales centnfugas generadas por el movimiento orbital de la alta velocidad de rotacion del cabezal de abrasion excentrica 28B, empujan de forma motriz al agente terapeutico para que se desplace radialmente hacia fuera y hacia la pared del lumen o del conducto biologico objeto. En ultima instancia, el/los agente(s) terapeutico(s) es/son impulsado(s) y se aplican sobre la pared para proporcionar su efecto terapeutico deseado. Dado que el procedimiento de aterectomfa se realiza antes de la aplicacion del agente terapeutico, el lumen o pared del conducto biologico se encuentra bien lijado y, por lo tanto, particularmente receptivo al agente terapeutico impulsado radialmente.

Volviendo ahora a las Fig. 12 y 13, se ilustra otro ejemplo del sistema de administracion de agente terapeutico. La Fig. 12 ilustra una realizacion de un sistema de administracion de agente terapeutico que comprende un sistema de aterectomfa de rotacion de alta velocidad. El dispositivo incluye una parte de mango 10, un eje de accionamiento flexible y alargado 20 que tiene un cabezal de abrasion ampliado excentrico 28 tal como se describe en relacion con las Fig. 1, 2A-2C, y un cateter alargado 13, ilustrado con lmeas de trazos, que se extiende distalmente desde la parte de mango 10. El eje de accionamiento 20 esta construido a partir de cable enrollado helicoidalmente tal como se conoce en la tecnica y el cabezal de abrasion 28B esta unido fijamente al mismo. El cateter 13 tiene un lumen L dentro del cual se encuentra dispuesta una vaina no giratoria 160, en que la vaina 160 comprende un conjunto retractil distal 165. La vaina no giratoria 160 comprende un lumen a traves de la misma, dentro del cual se encuentra dispuesto el eje de accionamiento 20 de forma deslizable y giratoria.

El mango 10 contiene deseablemente una turbina (o un mecanismo de accionamiento rotacional similar) para hacer girar el eje de accionamiento 20 a altas velocidades. El mango 10 habitualmente puede estar conectado a una fuente de alimentacion, como por ejemplo aire comprimido suministrado a traves de un tubo 16. Tambien se puede proporcionar un par de cables de fibra optica 25, alternativamente se puede utilizar un solo cable de fibra optica, para el control de la velocidad de rotacion de la turbina y el eje de accionamiento 20. Los detalles relativos a dichos mangos e instrumentacion asociada son bien conocidos en la industria. El mango 10 tambien incluye deseablemente un boton de control 11 para hacer avanzar y retraer la turbina y el eje de accionamiento 20 con respecto al cateter 13 y al cuerpo del mando.

El conjunto retractil 165 de sistema 300 comprende un alojamiento distal 170 que comprende al menos uno, y preferiblemente mas de uno, compartimento ahuecado 175. El/los compartimiento(s) ahuecado(s) 175 estan precargados con una cantidad predeterminada de al menos un(os) agente(s) terapeutico(s) antes de la insercion del sistema de administracion terapeutica 300 en el lumen o conducto biologico del paciente. El/los agente(s) puede(n) estar en forma lfquida, congelada o encapsulada, y se dejara

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descongelar el/los agente(s) congelado(s) antes de ser liberados en el lumen o en el conducto biologico y la capsula sera soluble en el lfquido con el fin de liberar el/los agente(s) en el lumen o conducto. Se ilustra una cara del alojamiento distal 170. Tal como reconocera el experto en la materia, dos o mas lados del alojamiento distal 170 pueden comprender un(os) compartimento(s) 175. El alojamiento distal se ilustra como un rectangulo, aunque se pueden utilizar otras formas.

El conjunto retractil 165 comprende ademas una vaina retractil 180 que comprende un extremo distal que tiene una region ampliada 185 dentro de la cual el alojamiento distal 170 encaja de manera deslizante, en que el alojamiento distal 170 es complementario a la forma de la region ampliada 185, y en el que y por lo tanto, el/los compartimiento(s) ahuecado(s) 175 que contiene(n) los agentes terapeuticos, esta(n) protegido(s) durante la insercion y durante el procedimiento de aterectoirna. La region ampliada 185 encapsula el alojamiento distal 170 hasta el punto en el que el/los compartimiento(s) ahuecado(s) 175 no estan expuestos al entorno del lumen hasta que la vaina retractil 180 se retrae proximalmente, eliminando de este modo la region ampliada 185 del alojamiento distal 170. De este modo, dicha retraccion de la vaina retractil 180 expone el/los agente(s) terapeutico(s), que se mantiene(n) precargado(s) en el/los compartimiento(s) ahuecado(s) 175 al entorno del lumen.

Cuando se encuentran en funcionamiento, el cable de gma 15, y el eje de transmision 20 que comprende el cabezal de abrasion excentrico 28 sobre el mismo se colocan cerca de la oclusion. La vaina no giratoria 160 tambien se inserta en el lumen o conducto biologico, con el conjunto retractil 165, que incluye el/los compartimento(s) ahuecado(s) precargado(s) 175, colocado(s) distal(es) al cabezal de abrasion excentrico. Se inicia la aterectomfa de alta velocidad y, en algun momento a lo largo el procedimiento, el operador puede determinar retraer la vaina retractil 180 para liberar el/los agente(s) terapeutico(s) desde el/los compartimiento(s) de vaciado 175. Tal como se ha descrito anteriormente, esta retraccion da como resultado que la region ampliada 185 se aparte distalmente del alojamiento distal 170, exponiendo con ello el/los agente(s) terapeutico(s) contenido(s) en el mismo en el/los compartimiento(s) ahuecado(s) 175 al entorno del lumen o del conducto.

En ultima instancia, el agente terapeutico se dispersa fuera del/de los compartimiento(s) ahuecado(s) 175 y en el interior del lumen o de su conducto interior. Debido a que el cabezal de abrasion 28 comprende un centro de masa que esta desplazado del eje de rotacion 21 del eje de accionamiento 20, la rotacion de alta velocidad del cabezal de abrasion excentrico 28, tal como se ha descrito anteriormente en relacion con las Fig. 1, 2A-2C y 3-5, comprende un movimiento orbital tal como se ha descrito anteriormente. Esto crea, tambien tal como se ha descrito anteriormente, unas fuertes fuerzas centnfugas que arrastran al/a los agente(s) terapeutico(s) dispersante(s), que impulsan el/los agente(s) radialmente hacia fuera, hacia la pared del lumen o conducto biologico. Estas fuertes fuerzas radiales empujan de forma motriz al agente terapeutico radialmente hacia fuera y hacia la pared del lumen o conducto biologico en cuestion. En ultima instancia, el/los agente(s) terapeutico(s) es/son impulsado(s) y aplicados sobre la pared para proporcionar su efecto terapeutico deseado. Dado que el procedimiento de aterectomfa se realiza antes de la aplicacion del agente terapeutico, el lumen o pared del conducto biologico se encuentra recien lijado y, por lo tanto, particularmente receptivo al agente terapeutico conducido radialmente.

Pasando a las Fig. 14 y 15, la Fig. 14 muestra un sistema de ejemplo de administracion de agente terapeutico 400 que no forma parte de la invencion que comprende un sistema de aterectomfa de rotacion de alta velocidad, y la Fig. 15 muestra la realizacion de la invencion de acuerdo con la reivindicacion 1. El dispositivo incluye una parte de mango 10, una vaina de administracion de agente terapeutico 200 que comprende un lumen a traves de la misma, un eje de accionamiento flexible alargado 20 que tiene un cabezal de abrasion excentrico ampliado 28, tal como se define y se describe mas arriba dispuesto de forma deslizable y giratoria dentro de la vaina 200, y un cateter alargado 13, ilustrado con lmeas de trazos, que se extiende distalmente desde la parte de mango 10. El eje de accionamiento 20 esta construido a partir de cable enrollado helicoidalmente tal como es conocido en la tecnica y el cabezal de abrasion 28 esta unido fijamente al mismo. El cateter 13 tiene un lumen L dentro del cual se encuentra dispuesta la vaina de administracion 200 de forma deslizable y comprende ademas un extremo distal. La vaina de administracion de agente terapeutico 200 comprende ademas un balon inflable 205 sobre la misma, en que el balon 205 comprende una pluralidad de poros 210 para la eyeccion del agente terapeutico desde el mismo, en que los poros 210 estan en comunicacion fluida con el lumen de la vaina 200 y con el deposito de agente terapeutico 18.

El mango 10 contiene deseablemente una turbina (o un mecanismo de accionamiento rotacional similar) para hacer girar el eje de accionamiento 20 a altas velocidades. Habitualmente el mango 10 puede estar conectado a una fuente de alimentacion, como por ejemplo aire comprimido suministrado a traves de un tubo 16. Un par de cables de fibra optica 25, alternativamente se puede utilizar un solo cable de fibra optica, tambien pueden estar proporcionados para el control de la velocidad de rotacion de la turbina y el eje de accionamiento 20. Los detalles relativos a dichos mangos e instrumentacion asociada son bien conocidos en la industria. El mango 10 tambien incluye deseablemente un boton de control 11 para hacer

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avanzar y retraer el eje de la turbina y de accionamiento 20 con respecto al cateter 13 y el cuerpo del mango. El accionamiento de la bomba para la introduccion de sustancia(s) terapeutica(s) en el lumen de la vaina 200 puede ser controlado por un mando controlador separado ubicado en el mango 10 o por un controlador separado 19 montado en comunicacion operativa con la bomba y/o el deposito de sustancia terapeutica 18. Resultara facilmente evidente para el experto en la tecnica que la dosificacion de la(s) sustancia(s) terapeutica(s), avanzada a traves de la vaina de administracion de agente terapeutico 200 desde el deposito de sustancia terapeutica 18 y a los poros 210 del balon 205 y la liberacion de presion posterior del mismo antes de la rotacion de alta velocidad del cabezal de abrasion 28 y/o durante la rotacion de alta velocidad del cabezal de abrasion 28, puede ser supervisada y controlada de muchas maneras. Por ejemplo, solo puede anadirse una dosis conocida de sustancia(s) terapeutica(s) al deposito de sustancia terapeutica 18 y/o puede emplearse un medidor para ayudar al operador en el control de la cantidad de sustancia terapeutica en movimiento a traves de la lmea de administracion de fluido 17. Un controlador 19, tal como es bien conocido en la tecnica, puede estar en comunicacion operativa con el deposito de sustancia terapeutica 18 y la bomba para controlar el volumen y la velocidad de flujo del mismo.

Cuando se encuentra en funcionamiento, el sistema de administracion terapeutica 400 esta posicionado en el lumen del paciente, en particular, el cabezal de abrasion excentrico 28 se coloca en la proximidad de la oclusion que va a ser erosionada y se activa el sistema de aterectoirna de alta velocidad, provocando la rotacion de alta velocidad del eje de accionamiento 20, con el movimiento orbital del cabezal de abrasion excentrico 28 tal como se describe mas arriba. Una vez que la pared del vaso se libra de la oclusion, la vaina 200 se traslada en sentido distal para exponer el balon desinflado 205 al lumen, es decir, moviendo el balon 205 fuera del lumen del cateter 13 de manera que pueda ser inflado mediante medios e instrumentos de inflado bien conocidos en la tecnica. Una vez que el balon 205 se ha inflado, el operador puede a continuacion accionar el bombeo de administracion terapeutica mediante la activacion de la bomba e iniciar el bombeo de la al menos una sustancia terapeutica a traves del lumen de la vaina de administracion de agente terapeutico 200; el agente terapeutico se mueve distalmente a traves de este lumen. En esta realizacion, la vaina de administracion de agente terapeutico 200 no gira, sino que el eje de accionamiento 20 gira dentro del lumen de la vaina 200. Una realizacion alternativa para la vaina de administracion de agente terapeutico 200 puede comprender la vaina 200 y el eje de accionamiento 20 en una relacion no concentrica. Por el contrario, la vaina 200 y la unidad de eje 20 ocupan espacios separados dentro del lumen del cateter 13 en esta realizacion alternativa.

En todos los casos, el movimiento del/de los agente(s) terapeutico(s) distalmente a traves del lumen de la vaina 200 en ultima instancia llega al balon inflable 205 y es presionado para salir del balon 205 a traves de los poros 210, donde el/los agente(s) se encuentra(n) con las fuerzas centnfugas y las fuerzas de impacto descritas mas arriba. El/los agente(s) terapeutico(s) son impulsados radialmente hacia fuera por estas fuerzas, hacia la pared del vaso donde impacta(n) el/los agente(s) y se coloca para la terapia.

La presente invencion no debe considerarse limitada a los ejemplos particulares descritos anteriormente, sino que mas bien debe entenderse que cubre todos los aspectos de la invencion. Diversas modificaciones, procesos equivalentes, asf como numerosas estructuras a las que la presente invencion puede ser de aplicacion resultaran facilmente evidentes para los expertos en la tecnica a los que se dirige la presente invencion despues de la revision de la presente memoria descriptiva.

Claims (6)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   Reivindicaciones

   1. Un sistema de aterectoirna de rotacion de alta velocidad (100) para la administracion de al menos un agente terapeutico (115) en una pared de lumen biologico durante un procedimiento de aterectoirna de rotacion de alta velocidad dentro del lumen biologico, que comprende:

   un cable de gma (15) que tiene un diametro maximo menor que el diametro del lumen biologico;

   un eje de accionamiento (20) flexible, alargado y giratorio capaz de avanzar sobre el cable de gma (15), en que el eje de accionamiento (20) tiene un eje de rotacion (21); un cabezal de abrasion excentrico (28a, 28b) que comprende una superficie externa y que esta unido al eje de accionamiento (20), en que el cabezal de abrasion excentrico (28a, 28b) comprende un centro de masa que esta desplazado del eje de rotacion (21) del eje de accionamiento (20); un deposito de agente terapeutico (18);

   una lmea de administracion de fluido en comunicacion fluida con el deposito de agente terapeutico (18);

   una bomba en conexion operativa con el deposito de agente terapeutico (18); un controlador (19) en comunicacion operativa con la bomba y con el deposito de agente terapeutico (18);

   una vaina no rotatoria de administracion de agente terapeutico (22) que comprende un lumen de vaina a traves de la misma, en que el eje de accionamiento (20) esta colocado de forma deslizable y rotatoria en el lumen de la vaina;

   un cateter (13) dispuesto sobre la vaina no rotatoria de administracion de agente terapeutico (22); y

   medios para empujar de forma motriz el al menos un agente terapeutico (115) radialmente hacia fuera, lejos del cabezal de abrasion excentrico (28a, 28b) y hacia la pared del lumen; caracterizado porque

   la vaina no rotatoria de administracion de agente terapeutico (22) comprende ademas un balon inflable (205) dispuesto en un extremo distal de la misma, en que el lumen de la vaina esta en comunicacion fluida con el deposito de agente terapeutico (18) y el balon inflable (205), y el balon inflable (205) comprende una pluralidad de poros (210) en comunicacion fluida directa con el lumen de la vaina
2. 2. El sistema (100) de la reivindicacion 1, en el que los medios para empujar de forma motriz el al menos un agente terapeutico (115) radialmente hacia fuera, lejos del cabezal de abrasion excentrico (28a, 28b) y hacia la pared del lumen comprende las fuerzas centnfugas generadas por un movimiento orbital conseguido por el cabezal de abrasion excentrico (28a, 28b) durante la rotacion de alta velocidad.
3. 3. El sistema (100) de la reivindicacion 1, en el que los medios para empujar de forma motriz el al menos un agente terapeutico (115) radialmente hacia fuera, lejos del cabezal de abrasion excentrico (28a, 28b) y hacia la pared del lumen comprende las fuerzas de impacto generadas radialmente hacia el exterior por el impacto del agente terapeutico (115) y el movimiento orbital de la el cabezal de abrasion excentrico (28a, 28b) durante la rotacion a alta velocidad.
4. 4. El sistema (100) de la reivindicacion 3, en que la vaina no giratoria de administracion de agente terapeutico (22) comprende ademas:

   un alojamiento distal que comprende al menos un compartimento ahuecado (110) en

   que el que el al menos un agente terapeutico esta precargado (115); y

   una vaina retractil que comprende un extremo distal que tiene una region ampliada y en

   la que el alojamiento distal encaja de forma deslizable, en que la vaina retractil es capaz

   de retraccion para exponer el al menos un agente terapeutico (115) precargado en el al

   menos un compartimiento ahuecado (110) del alojamiento distal sobre el lumen

   biologico.
5. 5. El sistema (100) de la reivindicacion 4, en el que el al menos un agente terapeutico (115) se congela antes de ser precargado en el al menos un compartimiento ahuecado (110) del alojamiento distal.
6. 6. El sistema (100) de la reivindicacion 4, en el que el al menos un agente terapeutico (115) se encapsula antes de ser precargado en el al menos un compartimiento ahuecado (110) del alojamiento distal.