ES2549685B2 - Sistema antimicrobiano - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a un sistema antimicrobiano que comprende partículas de soporte funcionalizadas con al menos un compuesto antimicrobiano de origen natural. Las partículas se seleccionan preferiblemente del grupo constituido por partículas mesoporosas de óxido de silicio con un tamaño de partícula comprendido entre 0,01 y 7 {mi}m y un tamaño de poro comprendido entre 1 y 20 nm, y partículas de óxido de silicio amorfo con un tamaño de partícula comprendido entre 0,01 y 30 {mi}m, mientras que el compuesto antimicrobiano se selecciona preferiblemente del grupo constituido por carvacrol, cinamaldehído, perillaldehído, eugenol, timol, vainillina, ácido gálico y ácido ferúlico.

Description

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SISTEMA ANTIMICROBIANO
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al campo de los compuestos antimicrobianos, y mas concretamente a sistemas antimicrobianos para la administracion de dichos compuestos.
Antecedentes de la invencion
Los metabolitos de plantas tales como los compuestos activos de aceites esenciales y acidos organicos de extractos de plantas presentan actividad antimicrobiana probada frente a diversos hongos y bacterias
("Antimicrobial gallic acid from Caesalpinia mimosoides Lamk". Food Chemistry, 100(3), 1044-1048, 2007; "Essential
oils in food preservation: mode of action, synergies, and interactions with food matrix components". Frontiers in Microbiology, 3, 2012). El uso de estos extractos, asi como de los compuestos activos de los mismos, como agentes antimicrobianos en alimentos, recubrimientos y envases se ha estudiado ampliamente en los ultimos anos ("Essential oils: their antibacterial properties and potential
applications in foods — a review". International journal of food microbiology, 94(3), 223-253, 2004) .
Las principales limitaciones del uso de este tipo de compuestos son la solubilidad de los mismos, su volatilidad, asi como la modificacion de las caracteristicas organolepticas de los alimentos tras su incorporacion, principalmente el fuerte olor que impide su uso a concentraciones efectivas para la conservacion del alimento.
Recientemente ha comenzado a estudiarse la
encapsulacion de este tipo de compuestos en particulas
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mesoporosas de oxido de silicio como forma de
administracion alternativa.
Las particulas mesoporosas de oxido de silicio, o PMS, se consideran en la bibliografia como materiales
biocompatibles, tal como se desprende por ejemplo del estudio realizado por Wehling et al. ("A critical study:
Assessment of the effect of silica particles from 15 to 500 nm on bacterial viability". Environmental Pollution, 176, 292-299, 2013), en el que se investigo el efecto de
particulas de oxido de silicio con un tamano comprendido entre 15 y 500 nm sobre la viabilidad bacteriana. Los resultados establecieron que las particulas no mostraron
propiedades inhibitorias independientemente de su tamano de particula. Otras investigaciones en las que se ha establecido el efecto antibacteriano de particulas cargadas tambien mostraron que los soportes no cargados no tenian actividad inhibitoria sobre los microorganismos estudiados.
La carga de compuestos antimicrobianos en el interior de los poros de las particulas mesoporosas de oxido de silicio se ha estudiado ampliamente. Por ejemplo, en el articulo de Izquierdo-Barba et al. ("Incorporation of
antimicrobial compounds in mesoporous silica film monolith". Biomaterials, 30(29), 5729-5736, 2009), se
encapsulo el peptido antimicrobiano LL-37, asi como clorhexidina, en oxido de silicio mesoporoso y se obtuvo la liberacion controlada de los mismos mediante el anclado de grupos -SH sobre la superficie del oxido de silicio. Ambas particulas cargadas mostraron actividad bactericida frente a bacterias gram-positivas y gram-negativas, siendo las particulas cargadas con clorhexidina mas toxicas segun los ensayos de hemolisis, liberacion de lactato deshidrogenasa y viabilidad celular.
Por otra parte, se encapsulo nitroimidazol PA-824, que
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presenta alta actividad antituberculosa, en particulas mesoporosas de oxido de silicio consiguiendo una mejora de su solubilidad, y por tanto, su biodisponibilidad. Sin embargo, la actividad antibacteriana de este compuesto encapsulado no fue mayor que el efecto producido por el compuesto libre. La ausencia de mejora en la actividad pudo deberse a dificultades durante la liberacion del PA-824 desde las particulas mesoporosas como consecuencia de moleculas que pueden interferir en el ambiente celular ("Encapsulation of anti-tuberculosis drugs within mesoporous silica and intracellular antibacterial activities". Nanomaterials, 4, 813-826, 2014).
Un ejemplo de encapsulacion de compuestos antimicrobianos naturales de extractos de plantas es el isotiocianato de alilo. Este compuesto antibacteriano natural podria emplearse en alimentacion, pero presenta problemas relacionados con su volatilidad, sabor picante y escasa solubilidad en agua. Se propuso la encapsulacion de este compuesto en particulas mesoporosas de oxido de silicio y se obtuvo una liberacion controlada del isotiocianato de alilo modulada en funcion de la distribucion del tamano de poro. Las propiedades antibacterianas de dicho compuesto se mantuvieron tras los procesos de adsorcion y desorcion ("Controlled release of allyl isothiocyanate for bacteria growth management". Food Control, 23(2), 478-484, 2012).
Sin embargo, aunque la encapsulacion de compuestos activos en el interior de particulas mesoporosas proporciona ventajas por ejemplo en cuanto a la liberacion controlada y sostenida del compuesto, estas tecnicas no resultan completamente satisfactorias. Por ejemplo, una desventaja que presenta este tipo de tecnica es que los compuestos activos, una vez liberados de las particulas
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mesoporosas, quedan libres en el entorno y por tanto presentan los mismos inconvenientes que dichos compuestos administrados de manera individual (por ejemplo, en cuanto a la volatilidad, sabor desagradable, etc.). Por otro lado, al dispersarse en el entorno los compuestos liberados, no se obtiene una concentracion sustancial de los mismos en una zona concreta de interes. Adicionalmente, la introduccion de los citados compuestos en el interior de los poros no siempre es posible, debido a relaciones de polaridad y relacion de tamanos de poro y compuesto. Por otro lado el uso de sustancias porosas con poros de gran diametro dificulta su cerrado y por lo tanto la encapsulacion efectiva del compuesto adicionado.
En el caso de la administracion a un paciente (puede ser un ser humano o tratarse de otra especie animal) por ejemplo para el tratamiento de una enfermedad, los compuestos activos, una vez liberados, pueden absorberse en el organismo del paciente. Esto impide o reduce la accion de esos compuestos en zonas posteriores del tracto gastrointestinal, como por ejemplo en el intestino grueso o en el ciego.
Por tanto, sigue existiendo en la tecnica la necesidad de un sistema antimicrobiano alternativo que permita obtener una concentracion sustancial de un compuesto activo en una zona de interes. Ademas, seria deseable que el sistema antimicrobiano permita enmascarar y reducir al menos parcialmente ciertas propiedades indeseables de compuestos antimicrobianos (por ejemplo sabor y olor desagradable...), por ejemplo en el caso de aplicaciones alimentarias.
Sumario de la invencion
Para solucionar los problemas de la tecnica anterior y
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asegurar el mantenimiento de las propiedades antimicrobianas, la presente invencion propone el anclado de los compuestos antimicrobianos sobre la superficie de particulas de soporte.
En un principio, dicho anclado o funcionalizacion puede disminuir en gran medida la actividad antimicrobiana de los compuestos antimicrobianos, ya que los grupos funcionales mas reactivos, que son por los que se suelen anclar al solido, son los que les confieren su naturaleza antimicrobiana. Sin embargo, los inventores han descubierto ahora sorprendentemente que en determinados grupos especificos de compuestos antimicrobianos de origen natural, no se produce tal disminucion de su actividad al anclarlos sobre un soporte solido, sino que se observa que se mantiene o aumenta dicha actividad. Aun en el caso de mantener la misma actividad antimicrobiana, el anclaje de los compuestos sobre un soporte solido proporcionara ventajas adicionales tales como enmascaramiento de olores y sabores desagradables, por ejemplo.
Asi, la presente invencion da a conocer un sistema antimicrobiano que comprende particulas de soporte asociadas con al menos un compuesto antimicrobiano de origen natural. Segun la presente invencion, los compuestos antimicrobianos no se cargan en el interior de los poros de las particulas de soporte como es el caso en la tecnica anterior, sino que se funcionalizan sobre la superficie de dichas particulas. De este modo, los compuestos permanecen anclados a las particulas de soporte y no se liberan en el medio, lo cual proporciona una serie de ventajas con respecto a los sistemas antimicrobianos de la tecnica anterior.
Asi, dado que los compuestos antimicrobianos no se liberan en el entorno, se enmascaran propiedades
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indeseables de los mismos tales como olor y sabor desagradables, se reduce su volatilidad, etc. Ademas, dado que estos compuestos no se dispersan en el medio al que se suministran, su concentracion aumenta en el sitio de administracion de las particulas y por tanto se reduce la cantidad de dichos compuestos que debe proporcionarse para obtener un efecto dado.
Por otro lado, al quedar los compuestos permanentemente fijados a las particulas mesoporosas, se impide su absorcion en el tracto intestinal cuando se administran a un paciente. Esto favorece la accion de los compuestos antimicrobianos en zonas posteriores del tracto gastrointestinal, tales como el intestino grueso o el ciego.
Segun una realizacion preferida de la presente invencion, las particulas de soporte empleadas en el sistema antimicrobiano son particulas mesoporosas de oxido de silicio con un tamano de particula comprendido entre 0,01 y 7 ^m y con un tamano de poro comprendido entre 1 y 2 0 nm.
Segun otra realizacion de la invencion, las particulas de soporte son particulas de oxido de silicio amorfo con un tamano de particula comprendido entre 0,01 y 30 ^m.
Por otro lado, segun una realizacion preferida de la presente invencion, el compuesto antimicrobiano empleado en el sistema antimicrobiano se selecciona del grupo constituido por compuestos activos presentes en aceites esenciales vegetales (por ejemplo, carvacrol, cinamaldehido, perillaldehido, eugenol, timol y vainillina) y acidos organicos presentes en la fase acuosa de extractos vegetales (por ejemplo, acido galico y acido ferulico).
Breve descripcion de las figuras
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La presente invencion se entendera mejor con referencia a los siguientes dibujos.
La figura 1 muestra dos graficos de barras en los que se ilustra la inhibicion de L. innocua obtenida con vainillina libre (control) y con vainillina funcionalizada sobre particulas de soporte, en funcion de la concentracion.
La figura 2 muestra dos graficos de barras en los que se ilustra la inhibicion de L. innocua obtenida con carvacrol libre (control) y con carvacrol funcionalizado sobre particulas de soporte, en funcion de la concentracion.
La figura 3 muestra microfotografias de TEM de secciones ultradelgadas de L. innocua en presencia de particulas MCM-41 funcionalizadas con compuestos activos.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
Tal como se menciono anteriormente, la presente invencion se refiere a un sistema antimicrobiano constituido por particulas de soporte funcionalizadas en su superficie con al menos un compuesto antimicrobiano de origen natural.
Segun una realizacion de la presente invencion el sistema antimicrobiano comprende particulas de soporte
funcionalizadas con un compuesto antimicrobiano de origen natural anclado en su superficie.
Segun otra realizacion de la presente invencion el sistema antimicrobiano comprende particulas de soporte
funcionalizadas con dos o mas compuestos antimicrobianos de origen natural diferentes anclados en su superficie, de modo que el sistema facilita la accion simultanea de ambos compuestos antimicrobianos.
Segun una realizacion preferida, las particulas de
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soporte son particulas mesoporosas de oxido de silicio con un tamano de particula comprendido entre 0,01 y 7 ^m, preferiblemente entre 0,1 y 1,5 ^m; y un tamano de poro comprendido entre 1 y 20 nm, preferiblemente entre 2 y 8 nm. Mas preferiblemente, las particulas mesoporosas de oxido de silicio se seleccionan preferiblemente de MCM-41, SBA-15 y UVM-7.
Segun otra realizacion preferida, las particulas de soporte son particulas de oxido de silicio amorfo con un tamano de particula comprendido entre 0,01 y 30 ^m,
preferiblemente entre 3 y 4 ^m.
Por su parte, el compuesto antimicrobiano de origen natural funcionalizado sobre las particulas de soporte se selecciona preferiblemente de compuestos obtenidos de extractos de aceites esenciales vegetales (por ejemplo, carvacrol, cinamaldehido, perillaldehido, eugenol, timol y vainillina) y de acidos organicos obtenidos en la fase acuosa de extractos vegetales (por ejemplo, acido galico y acido ferulico). Mas preferiblemente, el compuesto antimicrobiano funcionalizado sobre las particulas de soporte se selecciona del grupo constituido por carvacrol y vainillina.
A continuacion se proporcionan unos ejemplos ilustrativos, aunque no limitativos, para facilitar la comprension de la presente invencion.
Ejemplos Ejemplo 1:
En primer lugar, se estudio la funcionalizacion de vainillina sobre microparticulas mesoporosas MCM-41 asi como su actividad antimicrobiana.
Para ello, se llevaron a cabo ensayos in vitro de
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viabilidad bacteriana de Listeria innocua frente a las particulas mesoporosas funcionalizadas con vainillina asi como vainillina libre. La supervivencia del microorganismo en ausencia de particulas o compuesto activo (control positivo) se establecio como el 100 % de la poblacion para calcular la supervivencia en las muestras tratadas.
Para ello, se prepararon las diferentes suspensiones de particulas o vainillina libre en caldo de cultivo (caldo triptona de soja) a las que se les anadio el inoculo microbiano para obtener una poblacion inicial de aproximadamente 106 UFC/mL. Se incubaron dichas suspensiones con agitacion orbital (150 rpm) a 37°C durante 2 h. Tras dicho periodo, se llevo a cabo la siembra de las diluciones seriadas en medio selectivo e incubacion durante 48 h, con posterior recuento de las unidades formadoras de colonias (UFC) y calculo del porcentaje de inhibicion.
En la figura 1 adjunta se muestran los porcentajes de inhibicion obtenidos con distintas concentraciones de vainillina libre (grafico de la izquierda) y vainillina funcionalizada sobre particulas MCM-41 (grafico de la derecha) sobre cultivos de Listeria innocua. Tal como puede apreciarse en la figura 1, la actividad antimicrobiana de la vainillina se ve mejorada tras el anclado al soporte en comparacion con los resultados de la vainillina libre. La vainillina libre produce una inhibicion total del microorganismo a una concentracion de 4 mg/mL. Sin embargo, la funcionalizacion de la vainillina sobre particulas MCM- 41 produce una reduccion en la concentracion inhibitoria, produciendose la inhibicion total a una concentracion de tan solo 2,5 mg/mL de vainillina anclada.
En efecto, la concentracion de vainillina en un pequeno espacio gracias a la funcionalizacion sobre particulas MCM-41 incrementa en gran medida la capacidad
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10
15
20
25
30
antimicrobiana de los sistemas frente a la presencia de vainillina libre.
Por tanto, la funcionalizacion de vainillina sobre particulas MCM-41 reduce casi a la mitad la concentracion de compuesto activo necesaria para obtener una inhibicion del 100% en un cultivo de L. innocua. Ademas, dichas particulas de soporte funcionalizadas pueden suspenderse facilmente en medios acuosos mejorando asi la solubilidad de la vainillina, y presentan escaso olor caracteristico del compuesto activo.
En las experiencias se llevo a cabo una prueba de inhibicion de los microorganismos por parte de las
particulas no funcionalizadas, y no se observo ningun efecto inhibitorio.
Ejemplo 2:
Se realizo un estudio similar al descrito en el ejemplo 1 para determinar la actividad antimicrobiana de carvacrol funcionalizado sobre microparticulas MCM-41 en comparacion con carvacrol libre.
La figura 2 adjunta muestra los porcentajes de inhibicion obtenidos con distintas concentraciones de carvacrol libre (grafico de la izquierda) y carvacrol funcionalizada sobre particulas MCM-41 (grafico de la derecha) sobre cultivos de Listeria innocua.
Como se observa en la figura 2, la actividad antimicrobiana del carvacrol se mantiene tras el anclado sobre las microparticulas de oxido de silicio de la misma manera que en el ejemplo anterior.
Tambien se han obtenido resultados similares a los descritos anteriormente en los ejemplos 1 y 2 empleando particulas de soporte de diferentes tamanos (datos no mostrados).
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Ejemplo 3:
Se realizo un estudio mediante microscopia electronica de transmision (TEM) sobre el posible mecanismo de accion de los compuestos antimicrobianos funcionalizados sobre particulas de soporte. La figura 3 presenta los cambios morfologicos de celulas de L. innocua tratadas con particulas MCM-41 funcionalizadas.
Puede observarse que las celulas tratadas presentan graves danos en su morfologia con rotura de la membrana y pared celular, asi como perdida de componentes
intracelulares. Estos resultados confirman que los compuestos activos funcionalizados sobre particulas de soporte tienen como diana principal la envoltura externa celular, de igual manera que cuando se presentan en su forma libre.
Ejemplo 4 (ejemplo comparativo):
Se estudio el anclado de acido caprilico sobre particulas mesoporosas de MCM-41. El acido caprilico es un acido graso de cadena media con probada actividad
antimicrobiana frente a un amplio espectro de
microorganismos, pero cuyo uso se ve limitado por el intenso olor a rancio. Por ello, se planteo como
alternativa el anclado del acido caprilico sobre
microparticulas MCM-41 con el objetivo de mantener la actividad antimicrobiana del acido graso evitando el rechazo sensorial asociado a su administracion en forma libre. El anclado del acido graso se llevo a cabo mediante la reaccion entre el grupo carboxilico terminal del mismo y el grupo amino previamente inmovilizado en el soporte MCM- 41, obteniendo un soporte con cadenas hidrocarbonadas con el grupo metilo terminal. Sin embargo, este mecanismo de
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20
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30
anclado disminuyo en gran medida las propiedades antimicrobianas del mismo, necesitandose grandes cantidades de soporte funcionalizado para inhibir parcialmente un cultivo bacteriano (resultados no mostrados).
Por tanto, se demuestra que no todos los compuestos antimicrobianos de origen natural presentan una actividad antimicrobiana potenciada mediante la funcionalizacion sobre particulas mesoporosas dada a conocer en la presente invencion, asi como que el metodo de funcionalizacion empleado para el anclado de los mismos es determinante para el mantenimiento de su actividad antimicrobiana.
En efecto, se conoce que la actividad antimicrobiana de dichos compuestos se debe a ciertos grupos funcionales en su estructura molecular, y por tanto, la modificacion de dicha estructura puede modificar las propiedades antimicrobianas de los mismos. En particular, los compuestos activos de aceites esenciales deben su actividad antimicrobiana la presencia de grupos hidroxilo libres y el bloqueo de estos grupos funcionales provoca la perdida del efecto inhibitorio ("Antimicrobial activity of carvacrol related to its chemical structure". Letters in Applied Microbiology, 43(2), 149-154, 2006).
Ejemplo 5 (ejemplo comparativo):
No obstante, el anclaje de acido caprilico sobre particulas mesoporosas MCM-41 segun la presente invencion, a traves de un grupo funcional diferente al empleado en el ejemplo comparativo 4, si proporcionara un aumento o al menos mantenimiento de la actividad de este compuesto antimicrobiano.
Para la preparacion de este material la via de funcionalizacion empleada consistio en un primer paso en el que el soporte inorganico se funcionalizo con grupos amino.
13
En un segundo paso, los grupos amino se hicieron reaccionar con anhidrido succinico, produciendo materiales con una gran densidad de acidos carboxilicos en su superficie externa y finalmente se anclo el acido 8-hidroxicaprilico 5 mediante una reaccion de esterificacion.
El material obtenido mediante este metodo presentaba cadenas hidrocarbonadas con el grupo carboxilico terminal en su superficie. Los ensayos realizados mostraron que dicho soporte mantuvo la actividad antimicrobiana del acido 10 caprilico en el mismo rango que el compuesto libre.

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Sistema antimicrobiano constituido por particulas de soporte funcionalizadas en su superficie con al menos un compuesto antimicrobiano de origen natural, donde el compuesto antimicrobiano se selecciona del grupo
    constituido
    por carvacrol, cinamaldehldo,
    perillaldehldo,
    eugenol, timol, vainillina, acido
    galico, acido caprilico y acido ferulico.
    2--Sistema—segun—la—reivindicacion—1,—caracterizado—por
    que—el—compuesto—antimicrobiano—s-e—selecciona—del
    grupo---constituido--por---carvacrol,---cinamaldehldo,
    perillaldehldo,--eugenol,--timol,--vainillina,--acido
    galico,—acido—caprilico—y acido—ferulico.
  2. 3.2. Sistema segun la reivindicacion 21, caracterizado por que el compuesto antimicrobiano se selecciona del grupo constituido por carvacrol y vainillina.
  3. 4.3. Sistema segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a
    32, caracterizado por que las particulas se
    seleccionan del grupo constituido por particulas mesoporosas de oxido de silicio con un tamano de particula comprendido entre 0,01 y 7 ^m y un tamano de poro comprendido entre 1 y 20 nm, y particulas de
    oxido de silicio amorfo con un tamano de particula comprendido entre 0,01 y 30 ^m.
  4. 5.4. Sistema segun la reivindicacion 43, caracterizado por que las particulas son particulas mesoporosas de oxido de silicio con un tamano de particula comprendido entre 0,1 y 1,5 ^m.
  5. 6.5. Sistema segun cualquiera de las reivindicaciones 4-3 y
    54, caracterizado por que las particulas son
    particulas mesoporosas de oxido de silicio con un tamano de poro comprendido entre 2 y 8 nm.
    15
    5
  6. 7.6. Sistema segun cualquiera de las reivindicaciones 4-3 a
    65, caracterizado por que las particulas se
    seleccionan de MCM-41, SBA-15 y UVM-7.
  7. 8.7. Sistema segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a
    83, caracterizado por que las particulas son
    particulas de oxido de silicio amorfo con un tamano de particula comprendido entre 3 y 4 ^m.
    Inhibicidn (%)
    imagen1
    2 2,5 3 3,5 4
    Vainillina libre (mg/mL)
    100
    90
    80
    70
    60
    50
    40
    30
    20
    10
    0
    FIG. 1
    imagen2
    0,15 0,3 2,5 5
    Vainillina anclada (mg/mL)
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