ES2525569T3 - Inhibidores novedosos de 4-amino-N-hidroxi-benzamidas como inhibidores de HDAC para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Inhibidores novedosos de 4-amino-N-hidroxi-benzamidas como inhibidores de HDAC para el tratamiento del cáncer Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 es hidrógeno, alquilo o halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo; R3 es fenilo, no sustituido o sustituido una vez, o dos veces o tres veces por halógeno, alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, ciano, trifluorometilo, fenilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; naftalenilo, no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, ciano, trifluorometilo, dialqulamino o dialqulaminoalquilo; quinolinilo, no sustituido o sustituido una o dos veces por alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, ciano, trifluorometilo, dialqulamino o dialqulaminoalquilo; cicloalquilo; fenilalquilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; naftalenilalquilo, donde naftalenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; fenilcicloalquilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; pirimidinilo, donde pirimidinilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; fenilsulfonilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, fenilo, alcoxi, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; o fenilcarbonilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; R4 es hidrógeno o alquilo; Y es -CH2- o -C>=O; o R4 e Y, junto con el átomo de carbono al que está unido R4, pueden formar un anillo de fenilo o un anillo de piridinilo, que puede estar no sustituido o sustituido adicionalmente por halógeno; con la condición que R2 sea alquilo; A es -C>=O, -CH2- o -CH-alquilo, con la condición que A e Y no sean -C>=O al mismo tiempo; o una de sus sales, ésteres o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

Description

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04-12-2014
Ejemplo 8 N-hidroxi-4-[1-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-benzamida.
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5
Se preparó el compuesto del título de forma análoga a la del Ejemplo 1 en el Esquema 11 utilizando 3-metoxifenilamina en vez de anilina. MS: calc (MH+) 342, esp (MH+) 342. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz), 10,82 (a, 1H), 8,72 (a, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,23-7,20 (m, 1H), 6,77-6,75 (m,
10 1H), 6,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,52 (a, 1H), 4,53-4,48 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,63-2,56 (m, 1H), 1,93-1,87 (m, 1H).
Ejemplo 9
15 N-hidroxi-4-[1-(3-isopropoxi-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-benzamida.
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Se preparó el compuesto del título de forma análoga a la del Ejemplo 1 en el Esquema 11 utilizando 3-isopropoxi
20 fenilamina en vez de anilina. MS: calc (MH+) 370 esp (MH+) 370. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz), 8.70 (a, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,30 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,6 Hz), 6,74-6,90 (m, 3H), 6,49 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,62-4,45 (m, 2H), 3,80 (dd, 2H, J1 = 9,2 Hz, J2 = 7,6 Hz), 2,61-2,57 (m, 1H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,27 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
25 Ejemplo 10
N-hidroxi-4-[1-(4-isopropoxi-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-benzamida.
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30 Se preparó el compuesto del título de forma análoga a la del Ejemplo 1 en el Esquema 11 utilizando 4-isopropoxifenilamina en vez de anilina. MS: calc (MH+) 370 esp (MH+) 370. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz), 8.70 (a, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,53(d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,62-1,56 (m, 1H), 4,44 (dd, 1H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 2,0 Hz), 3,78 (dd, 2H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 4,0 Hz), 2,61-2,57 (m, 1H),
35 1,92-1,87 (m, 1H), 1,26 (d, 6H, J = 6, J = 6,0 Hz).
Ejemplo 11
N-hidroxi-4-[2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-3-ilamino]-benzamida. 40
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Tabla 1. Inhibición de HDAC8 mediante compuestos novedosos: ensayo fluorométrico de HDAC8 recombinante.
Ejemplo Nº
CI50 de HDAC8 (µM) Ejemplo Nº CI50 de HDAC8 (µM) Ejemplo Nº CI50 de HDAC8 (µM)
1
0,81 35 0,61 69 0,85
2
0,84 36 0,49 70 0,20
3
1,09 37 0,93 71 1,01
4
0,89 38 1,50 72 1,48
5
0,37 39 0,57 73 1,04
6
0,72 40 0,51 74 1,01
7
0,55 41 0,84 75 0,86
8
0,59 42 0,65 76 1,88
9
1,30 43 0,39 77 0,85
10
1,80 44 0,70 78 1,83
11
2,23 45 0,65 79 1,70
12
0,99 46 0,39 80 4,65
13
0,74 47 0,52 81 1,92
14
3,18 48 0,68 82 2,36
16
1,87 49 0,49 83 1,21
17
1,19 50 0,67 84 2,77
18
1,62 51 0,91 85 1,12
19
1,05 52 1,05 86 1,54
20
1,21 53 0,38 87 2,01
21
1,01 54 0,31 88 1,35
22
1,93 55 0,82 89 0,90
23
1,41 56 1,11 90 0,92
24
0,77 57 2,97 91 1,28
25
0,97 58 0,91 92 1,74
26
4,69 59 0,16 93 1,92
27
0,75 60 0,92 94 0,98
28
1,86 61 1,42 95 0,85
29
0,75 62 0,71 96 1,40
30
3,21 63 0,89 97 2,08
31
4,14 64 0,32 98 1,69
32
0,71 65 0,56 99 1,23
33
0,97 66 1,25 100 0,72
34
2,89 67 2,12
Inducción de la acetilación de la tubulina por los compuestos novedosos: ensayo citoblot de acetilación de tubulina
5 La desacetilación de la tubulina es un marcador PD de la inhibición de HDAC6. La medida de la acetilación representa el efecto inhibidor sobre HDAC6. Los Ejemplos de la Tabla 2 de la presente invención demuestran las actividades de acetilación de tubulina con valores de la CE50 en el intervalo de 0,1 µM a 10 µM como se muestra en la Tabla 2.
10 Los compuestos novedosos se ensayaron para determinar su capacidad para inhibir HDAC6 usando un ensayo de desacetilación basado en un cultivo celular. La acetilación de la tubulina se detectó mediante el anticuerpo dirigido contra tubulina acetilada (Sigma) y anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) (KangChen Bio. Tech.). Se sembraron células A549 en placas de ensayo (CORNING 3912) a una concentración de
15 1x105 células/ml y se incubaron durante 16-18 h a 37 ºC en presencia de un 5 % de CO2. 20 µl de disolución diluida de compuesto se transfirieron a la placa de cultivo celular y se incubaron durante 17-18 h. Tras eliminar el medio y fijación con formaldehído (paraformaldehído al 3,7 % en TBS), las células de las placas se trataron con 180 µl de MeOH a 20 ºC y se incubaron durante 5 min a ta. La lisis de células se incubó con 75 µl de anticuerpo primario dirigido contra tubulina acetilada y disolución de anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa de rábano picante
20 (1:750 de anticuerpo primario dirigido contra tubulina acetilada, 1:750 de anticuerpo contra IgG de ratón conjugado con HRP en tampón de dilución de anticuerpo que no contenía azida de sodio) durante 4 h a 4 ºC. Al añadir el sustrato HRP, el reactivo de quimioluminiscencia potenciada (ECL) (GE Healthcare) generó luminiscencia correspondiente al nivel de acetilación de la tubulina. De esta forma, se añadieron 75 µl de ECL a los pocillos, y la
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luminiscencia de cada pocillo se cuantificó inmediatamente mediante el lector de placas. En función de la lectura de luminiscencia, se calcularon los valores de la CE50 de contra HDAC6 de los compuestos ensayados mediante la representación gráfica de la curva con el programa informático XLfit 4.0. % de inhibición = [Señal (muestra)-Promedio (inferior)]x 100/[Promedio(superior)-Promedio(inferior)].
Tabla 2. Inducción de la acetilación de la tubulina por los compuestos novedosos: ensayo citoblot de acetilación de tubulina.
Ejemplo Nº
Tub-Ac CE50 (µM) Ejemplo Nº Tub-Ac CE50 (µM) Ejemplo Nº Tub-Ac CE50 (µM)
1
5,86 33 0,68 67 6,23
2
4,02 34 10,60 68 6,67
3
1,56 35 2,04 69 8,23
4
3,89 36 2,05 70 1,71
5
6,67 37 2,16 71 0,81
6
2,82 38 1,06 72 2,34
7
1,41 39 13,07 73 1,47
8
4,12 40 1,31 74 1,84
9
1,73 41 5,15 75 4,56
10
2,15 42 11,36 76 3,02
11
8,31 44 6,31 77 1,25
13
1,53 45 8,30 78 1,81
14
2,61 47 3,02 79 4,54
15
4,90 48 4,60 80 4,26
16
1,06 49 9,86 81 0,72
17
11,87 50 8,62 82 1,43
18
4,31 51 8,99 83 1,11
19
3,14 52 2,82 85 7,31
20
0,96 53 3,32 91 5,23
21
4,69 55 4,75 92 0,33
22
1,32 56 2,82 93 0,41
24
2,48 57 2,64 94 0,15
25
4,33 58 1,00 95 0,08
26
4,94 59 0,30 96 0,32
27
2,38 60 0,53 97 0,20
28
4,11 61 8,25 98 0,19
29
13,82 62 1,93 99 0,15
30
2,28 63 0,36 100 0,71
31
9,78 64 10,23
32
0,70 66 2,42
10 Inducción del gen indicador p21 mediante los compuestos novedosos
Como un sustituto para la inhibición de HDAC 1/2/3 en células, se usó la inducción de p21 como cribador paralelo para evaluar la selectividad de los compuestos en la presente invención hacia HDAC6 o HDAC8. A diferencia de los controles positivos MS275 y SAHA, ninguno de los compuestos de la presente invención mostró actividad de
15 inducción comparable a concentraciones de 3 µM, 10 µM, y 30 µM.
Los compuestos novedosos de la presente invención fueron ensayados para determinar su capacidad para inducir la expresión del gen p21 usando un ensayo de gen indicador que implicaba células HeLa transfectadas con una construcción p21 promotora de la luciferasa. El promotor p21 incluye el sitio de unión Sp1/Sp3 para HDAC pero no el 20 sitio de unión en dirección 5' de p53. En resumen, el día antes de la transfección, células HeLa se sembraron a
11.000 células/pocillo en una placa de cultivo de 96 pocillos y se incubaron a 37 ºC en un 5 % de CO2 durante la noche. Se preparó un medio de transfección antes de la transfección de acuerdo con el siguiente procedimiento: (1) 5 µl de DMEM exento de suero, 0,15 µl de reactivo Fugene 6, 40 ng de p21-luc, 10 ng de GFP se mezclaron suavemente a ta durante 30 minutos; (2), a continuación 98 µl DMEM (con FBS al 10 %, penicilina al 1 % y
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estreptomicina) se añadieron al complejo ADN:Fugene 6 y se mezclaron suavemente. Para la transfección, el medio
se eliminó y se sustituyó con 100 µl/pocillo de medio de transfección, que se preparó de acuerdo con el
procedimiento anterior. Tras incubar las células durante 24 horas a 37 ºC en 5 % de CO2, se añadieron medio
reciente y los compuestos de ensayo a los pocillos y las células se incubaron adicionalmente durante 15 horas a
5 37 ºC en 5 % de CO2. Las células se lisaron añadiendo 80 µl/pocillo de un reactivo de lisis del cultivo celular
(Promega). 50 µl de cada lisato se llevó a detección GFP usando una longitud de onda de excitación de 486 nm y de
527 nm para detección. A continuación se añadieron 100 µl de reactivo de ensayo de la Iuciferasa a cada lisato de
20 µl para su detección mediante un luminómetro. Los compuestos de la presente invención descritos en los
Ejemplos y Tablas anteriores muestran una débil actividad de inducción de p21 en el intervalo de aproximadamente 10 0 % a 50 % con respecto al inhibidor de HDAC conocido (MS-275) a concentraciones de 1 µM, 3 µM, y 10 µM. La
actividad de inducción para compuestos específicos representativos se puede encontrar en la Tabla 3.
Tabla 3. Inducción del gen indicador p21 mediante compuestos novedosos por su potencia respecto a MS-275
Ejemplo Nº
p21 RP3* p21 RP10* p21 RP30 *
1
0,08 0,08 0,15
2
0,33 0,26 0,46
3
0,18 0,06 0,08
4
0,43 0,31 0,48
5
-0,01 0,06 0,08
6
0,03 0,15 0,15
7
-0,08 0,12 0,16
8
0,09 0,15 0,29
9
0,24 0,13 0,23
10
0,07 0,05 0,05
11
0,39 0,08 0,04
12
0,01 0,10 0,14
13
0,29 0,19 0,09
14
0,13 0,07 0,06
15
0,09 0,06 0,04
16
0,17 0,12 -0,03
17
0,00 0,02 0,02
18
0,61 0,02 -0,01
19
0,46 0,00 -0,03
20
0,37 0,10 0,12
21
1,56 0,48 0,28
22
0,42 0,28 0,39
23
0,10 0,04 0,03
24
0,11 0,02 0,02
25
0,00 0,14 -0,03
26
0,42 0,06 0,04
27
0,11 0,03 0,04
28
0,04 0,01 0,01
29
0,55 0,10 0,12
30
0,13 0,09 0,05
31
0,09 0,07 0,05
32
0,38 0,08 0,15
33
0,45 0,41 0,18
34
0,36 0,12 0,06
35
0,44 0,25 0,20
36
0,55 0,18 0,45
37
0,04 0,04 0,06
38
0,50 0,02 -0,02
61 62
Ejemplo Nº
p21 RP3* p21 RP10* p21 RP30 *
39
0,29 0,09 0,20
40
0,25 0,26 0,21
41
0,05 0,02 0,02
42
0,02 0,09 0,34
43
-0,02 0,22 0,62
44
-0,10 0,03 0,10
45
-0,19 0,02 0,13
46
0,07 0,26 0,70
47
0,05 0,09 0,29
48
0,24 0,08 0,23
49
0,41 0,50 0,85
50
0,17 0,17 0,53
51
-0,14 0,60 0,38
52
0,14 0,53 0,58
53
2,37 1,21 0,13
54
0,28 0,46 0,79
55
0,43 0,20 0,50
56
0,37 0,07 0,14
57
0,05 0,03 0,01
58
0,50 0,13 0,07
59
0,23 0,22 0,24
60
0,80 0,16 0,07
61
0,46 0,09 0,17
62
0,55 0,11 0,20
63
0,47 0,15 0,22
64
0,30 0,04 0,02
65
0,00 0,00 0,00
66
0,01 0,01 0,00
67
0,40 0,17 0,02
68
-0,05 0,02 0,01
69
0,36 0,15 -0,03
70
-0,07 0,00 0,02
71
0,13 0,06 0,04
72
0,16 0,14 0,09
73
0,12 0,04 0,04
74
-0,07 0,07 0,12
75
0,19 0,07 0,11
77
0,00 0,07 0,07
78
0,64 0,15 0,04
79
0,21 0,09 0,04
80
0,37 0,08 -0,05
81
0,08 -0,04 -0,01
82
0,14 -0,08 -0,06
83
0,37 0,11 0,08
84
0,13 0,02 0,01
85
0,35 0,10 0,05
86
0,04 0,01 0,01
87
0,20 0,00 -0,03
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