ES2525300T3 - Polimorfismos de un solo nucleótido que predicen los resultados del tratamiento del VHC - Google Patents
Polimorfismos de un solo nucleótido que predicen los resultados del tratamiento del VHC Download PDFInfo
- Publication number
- ES2525300T3 ES2525300T3 ES13152518.0T ES13152518T ES2525300T3 ES 2525300 T3 ES2525300 T3 ES 2525300T3 ES 13152518 T ES13152518 T ES 13152518T ES 2525300 T3 ES2525300 T3 ES 2525300T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- interferon
- patients
- rvt
- treatment
- svr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 title claims abstract description 22
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 title description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 64
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 64
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims abstract description 58
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 29
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims description 31
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims description 29
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims description 29
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 claims description 10
- 229960003930 peginterferon alfa-2a Drugs 0.000 claims description 9
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 7
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 claims description 5
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 claims description 3
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 44
- 102210017790 rs12979860 Human genes 0.000 description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 23
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 23
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 22
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 13
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 12
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 12
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 12
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 102210007160 rs8099917 Human genes 0.000 description 6
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 5
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 5
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 5
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 102210008190 rs12980275 Human genes 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001002466 Homo sapiens Interferon lambda-3 Proteins 0.000 description 4
- 102100020992 Interferon lambda-3 Human genes 0.000 description 4
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229960003931 peginterferon alfa-2b Drugs 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- 102100040497 Contactin-associated protein-like 4 Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 2
- 101100232738 Gallus gallus IFNL3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000749880 Homo sapiens Contactin-associated protein-like 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000836154 Homo sapiens Transforming acidic coiled-coil-containing protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000788823 Homo sapiens Zinc finger CW-type PWWP domain protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102220625682 Piwi-like protein 3_V418M_mutation Human genes 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 102100027049 Transforming acidic coiled-coil-containing protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 210000002593 Y chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 102100025363 Zinc finger CW-type PWWP domain protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- -1 amide compound Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 2
- 108010055511 interferon alfa-2c Proteins 0.000 description 2
- 108010006088 interferon alfa-n1 Proteins 0.000 description 2
- 108010018844 interferon type III Proteins 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 108091007507 ADAM12 Proteins 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 102100031608 Centlein Human genes 0.000 description 1
- 102100024338 Collagen alpha-3(VI) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031112 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 12 Human genes 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100028875 Formylglycine-generating enzyme Human genes 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 108010037165 Hepatitis C virus NS3-4A serine protease Proteins 0.000 description 1
- 101000993339 Homo sapiens Centlein Proteins 0.000 description 1
- 101000909506 Homo sapiens Collagen alpha-3(VI) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000648611 Homo sapiens Formylglycine-generating enzyme Proteins 0.000 description 1
- 101001001561 Homo sapiens Piwi-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001077426 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000941704 Homo sapiens Uncharacterized protein C15orf32 Proteins 0.000 description 1
- 108010054698 Interferon Alfa-n3 Proteins 0.000 description 1
- 102000007578 Interferon Regulatory Factor-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010032038 Interferon Regulatory Factor-3 Proteins 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 102100034170 Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 description 1
- 101100464308 Pithecopus azureus psn15 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100036138 Piwi-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100025071 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000005025 SLC6A19 Human genes 0.000 description 1
- 108060007758 SLC6A19 Proteins 0.000 description 1
- 108020005719 Species specific proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007397 Species specific proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- 102100031466 Uncharacterized protein C15orf32 Human genes 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940055354 copegus Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000011985 exploratory data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007614 genetic variation Effects 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009716 hepatic expression Effects 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004061 interferon alfa-n1 Drugs 0.000 description 1
- 229940109242 interferon alfa-n3 Drugs 0.000 description 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000010468 interferon response Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 1
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- MMJOCKKLRMRSEQ-AFCXAGJDSA-N ribavirin 5'-triphosphate Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 MMJOCKKLRMRSEQ-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 102210022654 rs11635085 Human genes 0.000 description 1
- 102220038835 rs4975629 Human genes 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000002311 subsequent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 1
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 1
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000009265 virologic response Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6888—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for detection or identification of organisms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/70—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving virus or bacteriophage
- C12Q1/701—Specific hybridization probes
- C12Q1/706—Specific hybridization probes for hepatitis
- C12Q1/707—Specific hybridization probes for hepatitis non-A, non-B Hepatitis, excluding hepatitis D
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
- Y10T436/142222—Hetero-O [e.g., ascorbic acid, etc.]
- Y10T436/143333—Saccharide [e.g., DNA, etc.]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Método para predecir la respuesta virológica sostenida de un sujeto humano infectado por VHC al tratamiento de interferón, que comprende: proporcionar una muestra de dicho sujeto humano, detectar la presencia de un un polimorfismo de un solo nucleótido en el cromosoma 4 y determinar que dicho sujeto presenta una elevada probabilidad de respuesta virológica sostenida al tratamiento de interferón en el caso de que se encuentre presente dicho polimorfismo de un solo nucleótido, en el que dicho polimorfismo de un solo nucleótido es una G en rs10023606, que presenta la secuencia ilustrada en SEC ID nº 2.
Description
DESCRIPCIÓN
Polimorfismos de un solo nucleótido que predicen los resultados del tratamiento del VHC
La presente invención se refiere a métodos que resultan útiles para predecir la respuesta de los pacientes infectados 5 por virus de la hepatitis C (VHC) al tratamiento farmacológico.
Antecedentes de la invención
El estándar de cuidado para la hepatitis C crónica es la combinación de peginterferón más ribavirina1. Las tasas 10 globales de respuesta virológica sostenida (RVS) tras el tratamiento con el estándar de cuidado son de aproximadamente 50%2-4, aunque resulta difícil predecir si un paciente individual presentará una RVS.
La probabilidad de conseguir una RVS varía según el paciente y algunos factores víricos. Por ejemplo, los pacientes jóvenes, los pacientes caucásicos y asiáticos, y los individuos con fibrosis hepática avanzada es más probable que 15 eliminen la infección por VHC tras el tratamiento5-8. De manera similar, los pacientes infectados por VHC genotipos 2 ó 3, pero no genotipo 1, y aquellos con niveles de ARN del VHC de línea base en el suero presentan la mejor probabilidad de curación2-4,6,8.
Actualmente resulta posible una predicción más precisa de la RVS sólo tras el inicio del tratamiento. Con 20 independencia del genotipo del VHC, los individuos que eliminan el ARN del VHC tras 4 ó 12 semanas de tratamiento presentan una probabilidad mucho mayor de alcanzar una RVS que aquellos que presentan viremia persistente9. La respuesta virológica rápida (RVR, ARN del VHC indetectable en la semana 4) es un factor predictivo fuerte de RVS; a la inversa, la no consecución de una respuesta virológica temprana (RVT, una caída superior a dos log del ARN del VHC en la semana 12) es un factor predictivo fuerte de no respuesta, con independencia de las 25 características previas al tratamiento10.
La capacidad de diferenciar prospectivamente entre respondedores potenciales y no respondedores al estándar de cuidado podría presentar un gran impacto sobre el cuidado de los pacientes con hepatitis C crónica. Las decisiones de tratamiento podrían personalizarse basándose en la probabilidad de los pacientes de respuesta al estándar de 30 cuidado. Por ejemplo, los pacientes con la probabilidad más baja de producir una RVS con el estándar de cuidado actual podrían retrasar el tratamiento hasta disponer de agentes antivíricos de acción directa. A la inversa, los pacientes con una probabilidad elevada de producir una RVS podrían preferir el inicio inmediato de la terapia con un régimen de tratamiento que sea una entidad conocida.
35
Además de factores del huésped y víricos, la diversidad genética del huésped también influye sobre la respuesta al tratamiento con el estándar de cuidado11. Los últimos datos de estudios de asociación genómica sugieren que los polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) en la región promotora del gen IL-28b ejercen una fuerte influencia sobre la probabilidad de RVS en pacientes tratados con peginterferón más ribavirina12-14. Los objetivos del presente análisis eran explorar los PSN asociados tanto a una respuesta virológica temprana (RVT) y la RVS en una cohorte 40 diversa de pacientes que incluía individuos nunca tratados y no respondedores a un curso previo de peginterferón alfa-2b (12KD) más ribavirina que recibieron monoterapia de peginterferón alfa-2a (40KD) o terapia de combinación con peginterferón alfa-2a (40KD) o interferón convencional más ribavirina.
Referencia: Rauch Andri et al., "Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment 45 failure: a genome-wide association study", Gastroenterology, ELSEVIER; PHILADELPHIA, PA, vol. 138, no. 4, 1 de abril de 2010 (2010-04-01), páginas 1338 a 1345 informa de un estudio de asociación genómica para el cribado de una respuesta sostenida a terapia de interferón alfa pegilado y ribavirina. El estudio identificó, por ejemplo, la influencia del PSN rs8099917 sobre el control natural e inducido por tratamiento de la infección por el VHC.
50
Descripción resumida de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento de una asociación entre el PSN rs10023606 sobre el cromosoma humano cuatro y la RVS en pacientes tratados con regímenes basados en interferón. En una realización, la invención proporciona un método para predecir una respuesta virológica sostenida de un sujeto 55 humano infectado por el VHC al tratamiento de interferón, que comprende proporcionar una muestra de dicho sujeto humano, detectar la presencia del polimorfismo de un solo nucleótido dentro del cromosoma 4 y determinar que dicho sujeto presenta una elevada probabilidad de respuesta virológica sostenida al tratamiento de interferón en el caso de que se encuentre presente dicho polimorfismo de un solo nucleótido, en el que el polimorfismo de un solo nucleótido es una G en rs10023606. 60
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. Resultados de asociación genómica para (a) RVS, (b) RVT y (c) RVS tras el ajuste para rs12979860 según cromosoma en la población global de genotipo 1.
5
Figura 2. Gráfico cuantil-cuantil de la distribución de estadísticos de ensayo para (a) RVS y (b) RVT. Los círculos grises indican los valores de p esperados y los círculos azules muestran los valores de p observados.
Figura 3. Desequilibrio de ligamiento de PSN significativos (p<10-5) en la región de IL-28 de la población caucásica de genotipo 1. 10
Descripción detallada de la invención
Definiciones
15
Con el fin de facilitar la comprensión de la invención, se definen varios términos a continuación. Los términos definidos en la presente memoria presentan los significados entendidos comúnmente por el experto ordinario en la materia en las áreas relevantes a la presente invención. Algunos términos tales como "un", "una" y "el" y "la" no pretenden referirse a únicamente una entidad singular, sino que incluyen la clase general del que puede utilizarse un ejemplo específico como ilustración. La terminología en la presente memoria se utiliza para describir realizaciones 20 específicas de la invención, aunque su uso no delimita la invención, excepto tal como se indica de manera general en las reivindicaciones.
El término "respuesta" al tratamiento con interferón es una respuesta deseable a la administración de un agente. Los puntos finales virológicos incluyen "respuesta virológica temprana" (RVT), definida como una caída ≥2-log del ARN 25 del VHC sérico respecto a la línea base hasta la semana 12 (según el ensayo Cobas Amplicor HCV Monitor, v2.0, límite de cuantificación: 600 IU/ml), definida la RVT (RVTc) como ARN del VHC indetectable en el suero (según el ensayo Cobas Amplicor HCV v2.0, límite de detección: 50 IU/ml) y "respuesta virológica sostenida" (RVS), definida como ARN del VHC no detectable (<50 IU/ml) al final de un periodo de seguimiento sin tratamiento de 24 semanas.
30
Las expresiones "muestra" o "muestra biológica" se refieren a una muestra de tejido o líquido aislado de un individuo, que incluye, aunque sin limitarse a ellos, por ejemplo, biopsia de tejido, plasma, suero, sangre completa, líquido espinal, líquido linfático, las secciones externas de la piel, tractos respiratorios, intestinales y genitourinarios, lágrimas, saliva, leche, células sanguíneas, tumores y órganos. También se encuentran incluidas muestras de constituyentes de cultivo celular in vitro (incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, medio condicionado resultante del 35 crecimiento de células en medio de cultivo, células putativamente infectadas por virus, células recombinantes y componentes celulares).
Las expresiones "interferón" e "interferón-alfa" se utilizan intercambiablemente en la presente memoria y se refieren a la familia de proteínas específicas de especie altamente homólogas que inhiben la replicación vírica y la 40 proliferación celular y modulan la respuesta inmunológica. Entre los interferones adecuados típicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, interferón recombinante alfa-2b, tal como interferón Intron® A disponible de Schering Corporation, Kenilworth, N.J., interferón alfa-2a recombinante, tal como interferón Roferon®-A, disponible de Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., interferón alfa-2C recombinante, tal como interferón Berofor® alfa 2, disponible de Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, Conn., interferón alfa-n1, una mezcla purificada de alfa-45 interferones naturales, tales como Sumiferon®, disponibles de Sumitomo, Japón, o como interferón alfa-n1 Wellferon® (INS), disponible de Glaxo-Wellcome Ltd., London, Reino Unido, o un alfa-interferón de consenso, tal como los indicados en las patentes US nº 4.897.471 y nº 4.695.623 (especialmente los Ejemplos 7, 8 ó 9 de las mismas) y el producto específico disponible de Amgen, Inc., Newbury Park, Calif., o interferón alfa-n3, una mezcla de alfa-interferones natural preparada por Interferon Sciences y disponible de the Purdue Frederick Co., Norwalk, 50 Conn., bajo el nombre comercial Alferon. Resulta preferente la utilización de interferón alfa-2a o alfa-2b. Entre los interferones pueden incluirse los interferones pegilados definidos posteriormente.
Las expresiones "interferón pegilado", "interferón-alfa pegilado" y "peginterferón" se utilizan intercambiablemente en la presente memoria y se refieren a conjugados modificados con polietilenglicol de interferón alfa, preferentemente 55 interferón alfa-2a y alfa-2b. Entre los interferones alfa pegilados adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, Pegasys® y Peg-Intron®.
El término "ribavirina" se refiere al compuesto amida de ácido 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furán-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico, que es un análogo de nucleósido antivírico sintético, no inductor 60 de interferón, de amplio espectro y disponible bajo los nombres Virazole® y Copegus®.
Los "gentes antivíricos de acción directa" ejercen efectos antivíricos específicos independientes de la función
inmunológica. Entre los ejemplos de agentes antivíricos de acción directa para el VHC se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los inhibidores de proteasa, los inhibidores de polimerasa, los inhibidores de NS5A, los inhibidores de IRES y los inhibidores de helicasa.
El tratamiento de primera línea recomendado actualmente para pacientes con hepatitis C crónica es el interferón alfa 5 pegilado en combinación con ribavirina durante 48 semanas en pacientes que portan virus de genotipo 1 ó 4 y durante 24 semanas en los pacientes que portan virus de genotipo 2 ó 3. El tratamiento combinado con ribavirina se encontró que resultaba más eficaz que la monoterapia con interferón alfa en pacientes con recaída tras uno o más cursos de terapia de interferón alfa, así como en pacientes previamente no tratados. Sin embargo, la ribavirina ejerce efectos secundarios significativos, incluyendo teratogenicidad y carcinogenicidad. Además, la ribavirina causa 10 anemia hemolítica que requiere reducción de la dosis o interrupción de la terapia de ribavirina en aproximadamente 10% a 20% de los pacientes, que puede relacionarse con la acumulación de la ribavirina trifosfato en los eritrocitos. Por lo tanto, para reducir el coste del tratamiento y la incidencia de sucesos adversos, resulta deseable ajustar el tratamiento a una duración más corta sin comprometer la eficacia. Una "duración de tratamiento" acortada para los pacientes de genotipo 1 con interferón alfa pegilado con ribavirina podría ser, por ejemplo de 24 semanas. Una 15 duración acortada del tratamiento para los pacientes de genotipo 1 con interferón alfa pegilado con ribavirina en combinación con un agente antivírico de acción directa podría ser de tan sólo 8 semanas, 12 semanas ó 16 semanas.
Tal como se utiliza en la presente memoria, las expresiones "alelo" y "variante alélica" se refieren a formas 20 alternativas de un gen, incluyendo intrones, exones, uniones de intrón/exón y regiones 3' y/o 5' no traducidas que se encuentran asociadas a un gen o partes del mismo. Generalmente los alelos ocupan el mismo locus o posición en cromosomas homólogos. En el caso de que un sujeto presente dos alelos idénticos de un gen, se dice que el sujeto es homocigótico para el gen o alelo. En el caso de que un sujeto presente dos alelos diferentes de un gen, se dice que el sujeto es heterocigótico para el gen. Los alelos de un gen específico pueden diferir entre sí en un único 25 nucleótido, o en varios nucleótidos, y pueden incluir sustituciones, deleciones e inserciones de nucleótidos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "polimorfismo" se refiere a la coexistencia de más de uan forma de ácido nucleico, incluyendo exones e intrones, o una parte (por ejemplo una variante alélica) de los mismos. Una parte de un gen del que existen por lo menos dos formas diferentes, es decir, dos secuencias de nucleótidos 30 diferentes, se denomina región polimórfica del gen. Una región polimórfica puede ser un único nucleótido, es decir, un "polimorfismo de un solo nucleótido", o "PSN", la identidad del cual difiere en diferentes alelos. Una región polimórfica también puede presentar una longitud de varios nucleótidos.
Se conocen numerosos métodos para la detección de polimorfismos y pueden utilizarse conjuntamente con la 35 presente invención. Generalmente incluyen la identificación de una o más mutaciones en la secuencia de ácidos nucleicos subyacente, directamente (por ejemplo hibridación in situ) o indirectamente (identificación de cambios en una molécula secundaria, por ejemplo secuencia de proteína o unión de proteína).
Un método bien conocido para detectar polimorfismos es la hibridación específica de alelo utilizando sondas que 40 solapan la mutación o sitio polimórfico y que presentan aproximadamente 5, 10, 20, 25 ó 30 nucleótidos circundando la mutación o región polimórfica. Para la utilización en un kit se proporcionan, por ejemplo, varias sondas capaces de hibridarse específicamente con variantes alélicas, tales como polimorfismos de un solo nucleótido, para el usuario, o incluso se unen a un soporte de fase sólida, por ejemplo una perla o chip.
45
El polimorfismo de un solo nucleótido "rs12979860" se refiere a un PSN identificado por su número de acceso en la base de datos de PSN (bdPNS, www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP) y se localiza en el cromosoma humano 19 en la región promotora del gen IL28b.
Los resultados de este análisis de los datos de dos estudios multinacionales de gran tamaño (descritos en la sección 50 de Ejemplos) confirman y extienden la notable asociación entre los PSN en la región IL-28 y RVS tras el tratamiento con peginterferón más ribavirina informada en primer lugar en Ge et al.12. En el presente análisis, el PSN superior (rs1297980) se encontraba asociado tanto a RVT (p=5,0x10-26) y RVS (p=1,4x10-21). La inclusión de los pacientes que consiguieron una RVS tras el tratamiento no sólo con peginterferón alfa-2a (40KD) más ribavirina, sino también bajo monoterapia con peginterferón alfa-2a (40KD) y la combinación convencional de interferón más ribavirina, así 55 como la buena selección del gran subgrupo de no respondedores son fortalezas únicas de este estudio.
El presente estudio permite generar varias sugerencias únicas. En primer lugar, los presentes inventores sugieren que el efecto de rs12979860 se ejerce más probablemente sobre la RVT que sobre la RVS. Se observó una asociación con RVT, pero no con RVS, en no respondedores anteriores a la terapia y en pacientes tratados 60 mediante monoterapia con peginterferón alfa-2a (40KD) o interferón más ribavirina convencional. Los presentes inventores interpretan lo anterior en el sentido de que el mecanismo por el que actúa este PSN se asocia a la rápida caída en una primera fase de los niveles séricos de ARN del VHC y no con la caída más lenta en una segunda fase
o la renovación de los hepatocitos. La caída en la primera fase del ARN del VHC es un fenómeno bien descrito que se produce poco después del inicio de la terapia basada en interferón y se ha sugerido que es un indicador de la sensibilidad de un paciente particular al interferón19.
A continuación, el chip particular utilizado en el presente estudio permitió clasificar la significancia de una serie de 5 PSN además de rs12979860, la totalidad de los cuales habían sido identificados en estudios anteriores12-14,20,21. Aunque se identificaron varios marcadores altamente significativos en la región IL28b, ninguno de ellos se encontraba significativamente asociado a la RVS tras el ajuste para rs1297980. Sólo un PSN (rs8099917) se encontraba asociado de manera estadísticamente significativa con la RVT tras el ajuste para rs12979860; sin embargo, la asociación era tal que no se consideraría significativa tras el ajuste para comparaciones múltiples. 10
Además, mediante el ajuste para rs12979860, los presentes inventores pudieron empezar a explorar las potenciales interacciones entre genes que podrían afectar a la probabilidad de producir una respuesta virológica. Tal como se ha indicado anteriormente, no se retuvo ninguno de los demás PSN altamente significativos en la región IL28b identificados en el análisis primario después de dicho procedimiento; sin embargo, se descubrió una serie de PSN 15 previamente no identificados, situados en el cromosoma 4.
Unos resultados consistentes obtenidos en varios estudios retrospectivos12-14,20-23, incluyendo el presente, permiten afirmar con confianza a los presentes inventores que los PSN en la región promotora de IL28b se encuentran altamente asociados al resultado del tratamiento con terapia basada en interferón. Se ha sugerido que los cambios 20 en uno de los múltiples promotores en esta región alteran la expresión hepática del interferón lambda. El interferón lambda es un interferón de tipo III que induce una ruta de señalización que se solapa con la ruta Jak/Stat de interferones de tipo I (incluyendo interferón alfa)24-26. Los presentes inventores han planteado la hipótesis de que en pacientes con un PSN "permisivo", la infección por el VHC induce la producción local de interferones, incluyendo los interferones de tipo III (tal como IL28). Lo anterior resulta en la expresión génica inducida por interferón en el hígado. 25 Dicha hipótesis es consistente con informes anteriores de que los no respondedores a la terapia basada en interferón han incrementado la expresión hepática de los genes estimulados por interferón (GEI) en el hígado antes del inicio de la terapia y se encuentran en un aparente estado "pre-activado"27. Esta aparentemente paradójica relación entre el nivel de inducción de GEI endógeno y la posterior sensibilidad a la terapia basada en interferón no ha sido explicada con claridad. Algunos investigadores han conjeturado que algunos de los efectos posteriores de la 30 inducción de GEI en un eje similar a la proteína quinasa PKR podrían suprimir la producción endógena de proteínas mediante la fosforilación del factor 2 alfa eucariótico de inicio (IF2a_e) y resultar en hepatocitos que, al ser refractarios a la estimulación adicional por interferón exógeno, son incapaces de atenuar adicionalmente la producción de proteínas28. El ARN del VHC se traduce mediante un sitio interno de entrada ribosómica y es parcialmente independiente de IF2a_e. De esta manera, la replicación del ARN del VHC y el ensamblaje de viriones 35 adicionales puede continuar constantemente a pesar del estado "pre-activado"28. Esta hipótesis explica por qué un genotipo GWAS de baja sensibilidad se asocia a una carga vírica más baja que el genotipo más tratable en el análisis de los presentes inventores, a pesar de los análisis anteriores que sugieren que una carga vírica de línea base creciente es un indicador de resultados de tratamiento pobres6. La producción endógena de interferón perjudica parcialmente la replicación vírica, pero simultáneamente altera la síntesis de proteínas de la célula 40 húesped en estos pacientes. Podría existir un umbral por encima del cual las células huésped no pueden reducir adicionalmente la producción de proteínas o incrementar la estimulación de GEI. De esta manera, el interferón exógeno no puede incrementar la respuesta del huésped. Paradójicamente, la administración de interferón pegilado exógeno puede, sin embargo, "rescatar" pacientes que son menos sensibles al interferón endógeno. El polimorfismo genético podría desempeñar un papel en la expresión de GEI. Ello lleva a los presentes inventores a conjeturar que 45 finalmente podría resultar posible un tratamiento selectivo de la ruta del interferón para producir un perfil de GEI más favorable que resulte en la erradicación del VHC.
Resulta todavía más difícil explicar el posible mecanismo por el que un PSN en el cromosoma 4 se asocia a la RVS, aunque no con la RVT. La explicación más sencilla podría requerir la participación de un gen de esta región en un 50 fenómeno que se asocia exclusivamente a la RVS, tal como la renovación de los hepatocitos. Podría participar interacciones génicas adicionales huésped-huésped o huésped-virus en el mecanismo por el que ambos loci ejercen sus efectos, y requieren una evaluación cuidadosa adicional.
El descubrimiento de un locus de susceptibilidad al tratamiento de interferón en la región IL28b presenta 55 implicaciones para la terapia con el estándar de cuidado (EDC) actual, es decir, peginterferón más ribavirina. En el futuro próximo, podría contemplarse que en algunos pacientes el genotipo IL28b se determine antes de iniciar la terapia y que los pacientes se clasifiquen no sólo según el genotipo del VHC, tal como se recomienda actualmente1, sino también según el genotipo humano. En contraste con el paradigma de tratamiento actual, el régimen de tratamiento inicial se basa tanto en el genotipo vírico como en el genotipo humano. El papel putativo de la ribavirina 60 en el presente contexto deberá investigarse en futuros ensayos prospectivos.
Este descubrimiento también presenta implicaciones para los programas de desarrollo actualmente en marcha de
agentes antivíricos de acción directa para la terapia del VHC. Los agentes antivíricos de acción directa ejercen efectos antivíricos específicos que son independientes de la función inmunológica, pero se cree que por lo menos algunas de las clases farmacológicas en desarrollo podría beneficiarse de un efecto inmunomodulador innato aditivo (si no sinérgico). En efecto es probable que la terapia basada en interferón siga siendo el esqueleto del tratamiento debido a que resulta necesaria para evitar la emergencia de VHC resistentes29. El ARN del VHC codifica proteínas 5 específicas que podrían inhibir la inducción de interferones de tipo I. Por ejemplo, la proteasa NS3-4A del VHC bloquea la producción de interferón inducida por ARNdc mediante la interferencia con la fosforilación del factor-3 regulador del interferón (FRI-3)30. De esta manera, la proteasa NS3-4A es una diana terapéutica doble, cuya inhibición puede bloquear la replicación vírica y restaurar el control de FRI-3 de la replicación del ARN del VHC. Algunos inhibidores de proteasa, tales como el telaprevir, que presentan robustos efectos antivíricos en el caso de 10 que se administren en combinación con una segunda molécula pequeña o el estándar de cuidado, también inhiben lsa funciones de proteasa por las que el VHC altera la respuesta de interferón del huésped. Es importante observar si los resultados de tratamiento son similares al combinar agentes antivíricos de acción directa con peginterferón más ribavirina en pacientes con fenotipos de IL28b refractarios al interferón y sensibles al interferón. Posiblemente los pacientes refractarios al interferón responderán a la triple terapia (agente antivírico de acción directo más 15 peginterferón más ribavirina) tal como si estuvieron bajo monoterapia con el agente antivírico de acción directa únicamente. Si éste es el caso, los pacientes con el fenotipo de IL28b refractario al interferón podrían ser mucho más susceptibles a la selección de mutaciones de resistencia durante el tratamiento con un fármaco tal como telaprevir31. Estas posibilidades sugieren escenarios en los que los pacientes con el PSN susceptible al interferón (rs12979860) podrían beneficiarse del tratamiento abreviado con peginterferón y ribavirina, y aquellos con un 20 genotipo refractario al interferón podrían ser candidatos a duraciones de tratamiento extendidas y/o a regímenes de tratamiento más intensivos. Alternativamente, los regímenes de combinación sin interferón de agentes antivíricos de acción directa podrían resultar más apropiados para pacientes con un genotipo refractario al interferón.
La base de datos única de los presentes inventores, que incluye una prueba de registro de terapia de peginterferón 25 alfa-2a más ribavirina para los pacients que previamente habían sido no respondedores al estándar de cuidado con un interferón pegilado, subraya la correlación del PSN rs12979860 con la RVT y no con la RVS. En otras palabras, este PSN define la sensibilidad del paciente al interferón y no la respuesta final a la terapia y, de esta manera, ayuda a identificar los pacientes que con una u otra probabilidad producirán una RVS debido a su probabilidad de producir una RVT. Es improbable que predigan una RVS independientemente de una RVT. Lo anterior presenta tremendas 30 implicaciones para la utilización de agentes antivíricos de acción directa conjuntamente con interferón.
La utilización de factores predictivos genéticos de línea base para la sensibilidad del interferón permite personalizar las terapias antivíricas de acción directa, así como el estándar de cuidado con interferón. Los pacientes definidos como de baja sensibilidad al interferón, es decir, dos alelos T en rs12979860, podrían ser candidatos pobres a 35 terapéuticos de molécula pequeña que se basan en los efectos aditivos o sinérgicos de rutas medidas por interferón endógeno o exógeno, en particular en el caso de que estos se proporcionen en forma de agente único conjuntamente con EDC. El problema podría ser que estos pacientes presentasen un riesgo incrementado de desarrollar mutaciones de resistencia farmacológica como resultado de una monoterapia eficaz.
40
A la inversa, los pacientes con un fenotipo sensible al interferón, es decir, dos alelos C en rs12979860, serían candidatos mejores a cursos más cortos de terapia con únicamente EDC, o en combinación con moléculas pequeñas. La predisposición genética de sensibilidad al interferón permite la "personalización" de la combinación con agentes antivíricos de acción directa. Los pacientes en los que se predice una sensibilidad aceptable al interferón endógeno podrían ser candidatos excelentes a fármacos que presentan su diana en funciones víricas, 45 tales como los inhibidores de proteasa, los cuales también presentan una función como inhibidores de la respuesta al interferón endógeno, y peores candidatos para fármacos que reducen las cantidades de PAMP vírico (patrón molecular asociado a patógeno, por ejemplo inhibidores de polimerasa), ya que estos podrían servir para alterar la capacidad del paciente de facilitar su propia curación mediante la sensibilidad al interferón endógeno. De manera similar, los pacientes en los que se predice que presentan una baja sensibilidad al interferón podrían ser candidatos 50 para la terapia "quad" como primera línea de terapia (2 agentes antivíricos de acción directa, añadidos a peginterferón más ribavirina), en comparación con un agente antivírico de acción directa únicamente, o triple terapia (EDC más un AAD).
Ejemplos 55
Métodos
Recolección de muestras del paciente y criterios de valoración virológicos
60
Se analizaron muestras de un subgrupo de pacientes con hepatitis C crónica incluidos en dos ensayos de fase III multinacionales aleatorizados de gran tamaño3,15. En un estudio, se asignaron aleatoriamente pacientes no expuestos a interferón, a 48 semanas de tratamiento con peginterferón alfa-2a (40KD) solo o en combinación con
ribavirina, o a interferón alfa-2b convencional más ribavirina3. Sólo los no respondedores a un curso previo de 12 semanas de peginterferón alfa-2b (12KD) más ribavirina eran elegibles para el segundo ensayo, en el que se asignaron aleatoriamente los pacientes a 48 ó 72 semanas de tratamiento con un régimen de dosificación estándar o de inducción de peginterferón alfa-2a (40KD) (todos los pacientes recibieron una dosis estándar de ribavirina) 15. El diseño del estudio, los criterios de inclusión y exclusión y los resultados principales de estos ensayos han sido 5 publicados en otros sitios3,15.
Se almacenaron en el repositorio de muestras clínicas de Roche muestras de sangre de pacientes que habían consentido en participar en análisis genéticos. Se extrajo el ADN en el repositorio de muestras clínicas de Roche y se normalizó a 50 ng/ml. Las muestras inicialmente se sometieron a una comprobación de calidad utilizando un 10 ensayo TaqMan específico del cromosoma Y (Applied Biosystems, Foster City, CA) con el fin de evaluar tanto la calidad del ADN como la concordancia de género con los datos clínicos.
Los puntos finales virológicos incluían la "respuesta virológica temprana" (RVT), definida como ARN del VHC indetectable en suero (según el ensayo Cobas Amplicor HCV Monitor, v2.0, límite de cuantificación: 50 IU/ml), o una 15 caída ≥2-log en el nivel sérico de ARN del VHC entre la línea base y la semana 12 (según el ensayo Cobas Amplicor HCV v2.0, límite de detección: 600 IU/ml) y una "respuesta virológica sostenida" (RVS), definida como ARN del VHC no detectable (<50 IU/ml) al final de un periodo de seguimiento sin tratamiento de 24 semanas.
En el análisis de GWAS para la RVS, el grupo respondedor estaba compuesto de todos los pacientes de genotipo 1 20 con RVS de la población de estudio nunca expuestos a interferón. El grupo de no respondedores estaba compuesto de: 1) todos los pacientes de genotipo 1 sin RVS de la población de estudio retados nuevamente con tratamiento de interferón pegilado, 2) los pacientes de genotipo 1 no RVS de la población de estudio nunca expuestos a interferón tratados con interferón pegilado con ribavirina.
25
Por lo tanto, se excluyeron del análisis de los presentes inventores todos los respondedores de la población de estudio retados nuevamente con interferón pegilado.
En el análisis de GWAS para la RVT, el grupo con RVT estaba compuesto de todos los pacientes de genotipo 1 con RVT de la población de estudio nunca expuesta a interferón. El grupo sin RVT estaba compuesto de: 1) todos los 30 pacientes de la población de pacientes retada nuevamente con interferón pegilado, y 2) por los pacientes de genotipo 1 sin RVT tratados con interferón pegilado + ribavirina de la población de estudio nunca tratados.
Se llevaron a cabo análisis exploratorios adicionales en el PSN de la región IL28b de origen caucásico según información de los propios pacientes en pacientes que no eran de genotipo 1, y en cada ensayo separadamente (ver 35 más información en la sección de resultados).
Análisis de datos genotípicos
Se genotiparon las muestras para 1.016.423 marcadores en el Infinium® HD Assay Super Illumina®, utilizando chips 40 HumanOmnil Quad (v1.0) y un escáner iScan. Se llevó a cabo un control de calidad inicial para calibrar a cero los PSN corrigiendo los resultados discordantes entre réplicas, el exceso de heterocigosidad, la baja tasa de respuesta (<0,95), la separación de agrupaciones, la puntuación GenTrain, las intensidades y la anchura de agrupación. Un total de 25 muestras no pasaron las comprobaciones de calidad iniciales o los posteriores intentos de genotipado. Tras el control de calidad, se generaron 1.002.139 PSN con resultados de genotipo. Se calculó número de PSN por 45 cada cromosoma, la distribución de frecuencias alélicas y el equilibrio de Hardy-Weinberg para la población de origen caucásico según propia información del paciente.
Análisis estadístico
50
Se evaluaron en un modelo univariante de regresión logística las asociaciones entre la respuesta virológica (RVT o RVS) y variables de línea base (edad, índice de masa corporal [IMC], nivel de ARN del VHC y cociente ALT, introducidos como variables continuas, y sexo, genotipo del VHC, diagnóstico histológico [presencia o ausencia de cirrosis] y raza, introducidos como variables categóricas).
55
Se utilizó la regresión logística (PROC LOGISTIC, SAS v.9.2) para las asociaciones entre PSN individuales y la respuesta/no respuesta tras el ajuste para IMC, sexo, edad, carga vírica, cociente ALT y componentes de análisis de componentes principales (PCA) de línea base.
El análisis de la ascendencia se basó en la PCA tal como proponen Purcell et al.16, utilizando una base de datos de 60 ascendientes creada utilizando la población global ("pgt"). Se suplementó la población global con fundadores del HapMap de fase III procedentes de 11 grupos de sujetos étnicamente diversos y se analizaron en SAS JMP Genomics (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Se compararon los componentes de PCA con y sin valores atípicos.
Se definieron los valores atípicos como los individuos con ascendencia que se encontraba alejada por lo menos en 6 desviaciones estándares de la media en uno de los diez ejes principales de variación inferidos.
Los PSN que se encontraban en los cromosomas X e Y o en ADN mitocondrial fuero excluidos conjuntamente con los PSN que no se encontraban genotipados en los fundadores HapMap de fase III (número de versión 27) o que se 5 encontraban en regiones con un desequilibrio de ligamiento conocidamente elevado (Chr5, 44-51.5Mb, Crom. 6, 24 a 36 Mb; Crom. 8, 8 a 12 Mb; Crom. 11, 42 a 58 Mb; Crom. 17, 40 a 43 Mb). Los PSN restantes se adelgazaron utilizando PLINK16 con un tamaño de ventana de 1.000, r2<0,25 y un desplazamiento de ventana de 100.
La asociación entre respuesta virológica (RVT y RVS) y los PSN individuales se sometió a ensayo mediante análisis 10 de regresión logística. Se llevaron a cabo ajustes para las características de línea base (IMC, sexo, edad, nivel de ARN del VHC de línea base, cociente ALT y componentes de la PCA). Se evaluó la significancia mediante pruebas de cociente de probabilidad (PCP).
Se definió el modelo nulo de la manera siguiente: 15
En el modelo nulo se supuso que el efecto genético de los PSN era cero.
Se definió el modelo alternativo de la manera siguiente: 20
Se compararon las estimaciones de máxima probabilidad para cada modelo alternativo (es decir, con PSN) con el modelo nulo correspondiente (es decir, sin PSN) utilizando las PCP, que presenta una distribución chi cuadrado y 25 grados de libertad iguales al número de parámetros diferentes. Se introdujeron los PSN en el modelo como variables continuas (0, 1 y 2). Los componentes de la PCA representaban los cinco componentes principales en las poblaciones analizadas. Se analizaron modelos similares en la población de origen caucásico según propia información y en la población que no presentaba genotipo 1.
30
Se calculó el desequilibrio de ligamiento (DL) de PSN significativos (p<10-5) en la región de IL-28 de la población caucásica "pgt". Se generó un gráfico de DL de r2 en Haploview v4.117, infiriendo los bloques de DL mediante el método de Gabriel et al.18
Resultados 35
Se disponía de muestras para un total de 406 pacientes nunca expuestos a tratamiento y 426 pacientes que no habían respondido a un curso anterior de tratamiento con peginterferón alfa-2b (12KD). El análisis de la RVT se basó en datos de 800 pacientes, incluyendo 363 individuos (45%) que habían producido una RVT y 437 individuos (55%) que no habían producido una RVT. El análisis de la RVS se basó en datos de 663 pacientes, incluyendo 245 40 individuos (37%) que habían producido una RVT y 418 individuos (63%) que no habían producido una RVS. Las características de línea base de los pacientes incluidos en el análisis de la RVT y la RVS se muestran en la Tabla 1.
Los modelos univariantes de regresión logística de los factores de línea base mostraron que el genotipo del VHC (p=1,50x10-25), la edad (5,80x10-18), el cociente LAT (p=7,50x10-10), la raza (p=9,20x10-7), el IMC (p=4,70x10-5) y el 45 diagnóstico histológico (p=1,30x10-5) se encontraban significativamente asociados a la RVT, y que el genotipo del VHC (p=4,30x10-27), la edad (p=5,50x10-18), el cociente ALT (p=2,10x10-8), la raza (p=2,10x10-8), el diagnóstico histológico (p=5,40x10-7), la IMC (p=7,20x10-6) y el nivel de ARN del VHC (p=0,0022) se encontraban significativamente asociados a la RVS. Cabe indicar que sexo no se encontraba significativamente asociado a RVT ni a RVS y el nivel de ARN del VHC no se encontraba significativamente asociado al RVS. 50
Resultados de GWAS en la población global de genotipo 1
Se excluyó un total de 4 muestras analizadas para genotipo debido a los elevados coeficientes de parentesco (indicativos de un grado de parentesco elevado). El análisis de los datos de los pacientes de genotipo 1 incluyó 627 55 pacientes con estado de RVT conocido (215 respondedores [34,3%] y 412 no respondedores [65,7%]) y 516 pacientes con estado de RVS conocido (128 respondedores [24,8%] y 388 no respondedores [75,2%]).
Los resultados de asociación genómica para la RVS y la RVT se presentan según cromosoma en la figura 1. Se
identificó una serie de valores de p altamente significativos en la región de IL-28 en el cromosoma 19. Los gráficos de cuantil-cuantil demostraron que los valores de p esperados y observados concuerdan estrechamente, con la excepción de unas cuantas desviaciones grandes de los valores de p asociados al cromosoma 19 (figura 2). El análisis de regresión logística de la RVS y la RVT reveló 12 y 19 PSN, respectivamente, con p<10-5 (Tabla 2).
5
Los 6 PSN superiores asociados a RVS y RVT, respectivamente, eran idénticos y se encontraban dentro de la región de IL-28 del cromosoma 19. Los dos PSN superiores para RVS y RVT eran rs12979860 (p=1,4x10-21 y p=5,0x10-26, respectivamente) y rs12980275 (p=5,8x10-18 y p=4,9x10-23, respectivamente). De los seis PSN restantes asociados a la RVS (Tabla 2), ninguno se encontraba asociado a la RVT, ninguno se localizada en el cromosoma 19 y cuatro (rs943897, rs17671102, rs4961441 y rs1892723) eran asociaciones espurias debido al número reducido de 10 observaciones en la rara clase de homocigotos (BB<10 individuos). De los 13 PSN restantes asociados a la RVT (Tabla 2), ninguno se encontraba asociado a la RVS, sólo uno (rs4803223) se encontraba situado en el cromosoma 19, y dos (rs1189800 y rs4975629) podrían ser asociaciones espurias.
Los análisis de regresión logística de todos los PSN con p<10-5 para cualquier modelo de RVS y RVT se muestran 15 en la Tabla 3 para la población total y para el subgrupo de origen caucásico según información del propio paciente. Al repetir los análisis tras el ajuste para el efecto de rs12979860, ninguno de los marcadores se encontraba significativamente asociado a la RVS y sólo un marcador se encontraba significativamente asociado a la RVT (rs8099917, p=0,0130).
20
La posterior investigación del desequilibrio de ligamiento entre PSN en la región de IL-28 presentada en la Tabla 3 demuestra una agrupación con un grado elevado de desequilibrio de ligamiento (entre rs12979860 y rs12980275, r2=0,98) y una segunda agrupación de PSN posteriores que comprendía rs12980275, rs12979860, rs8109886 y rs8099917 (figura 3).
25
Los resultados genómicos para la RVS tras el ajuste para rs12979860 se muestran en la figura 1c. Los resultados del análisis de regresión logística para la RVS tras el ajuste para rs12979860 y la inclusión de no respondedores adicioanles reveló 10 PSN adicionales con p<10-5 (Tabla 4). Resulta interesante que tres de los cinco más prominentes (rs10009948, rs10023606 y rs7673763) se encuentran situados en el cromosoma 4. Curiosamente estos se asociaban exclusivamente a la RVS y no a la RVT. 30
Análisis exploratorio de rs12979860 en la población de origen caucásico según información del propio paciente
Con el fin de caracterizar y entender mejor la asociación entre IL28b, los presentes inventores en primer lugar exploraron la asociación entre rs12979860 en no genotipo 1 en la población de origen caucásico según información 35 del propio paciente. Con el mismo modelo de regresión logística que en GWAS, se observó una asociación marginalmente significativa entre RVS y el número de alelos C de rs12979860 (OR=1,88, IC al 95%=[0,97, 3,67], p=0,06) con un error nominal de tipo 1 de 5%. De manera similar, se observó una asociación significativa entre RVT y el número de alelos C de rs12979860 (OR=2,27, IC al 95% [1,12, 4,70], p=0,02).
40
Además, los presentes inventores describen la asociación entre rs12979860 en los dos ensayos separadamente. En la población nunca tratada, se observó una asociación entre RVT y el alelo C de rs12979860, con una OR de prácticamente 5 (OR=4,98, IC al 95% [2,35, 10,53], p=2,6x10-5). La asociación se observa constantemente en los tres estratos de tratamiento.
45
En la población de pacientes en los que fracasó la terapia de interferón pegilado, no se encontró ninguna asociación con la respuesta vírica sostenida. Sin embargo, persistía una asociación con rs12979860 al comparar RVT (N=185) y no RVT (N=154) (OR=1,91, [1,22, 2,96], p=0,003). La asociación era independiente de: la carga vírica en la línea base, el género, la edad, el tratamiento y el cociente ALT.
50
Referencias
1. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: An update. Hepatology 2009;49:1335-1374.
2. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, Goodman ZD, Koury K, Ling 55 M, Albrecht JK. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958-965.
3. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL, Jr., Haussinger D, Diago M, Carosi G,
Dhumeaux D, Craxi A, Lin A, Hoffman J, Yu J. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Eng1 J Med 2002;347:975-982. 60
4. Hadziyannis SJ, Sette H, Jr., Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, Ramadori G, Bodenheimer H, Jr., Bernstein D, Rizzetto M, Zeuzem S, Pockros PJ, Lin A, Ackrill AM. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann
Intern Med 2004;140:346-355.
5. Conjeevaram HS, Fried MW, Jeffers LJ, Terrault NA, Wiley-Lucas TE, Afdhal N, Brown RS, Belle SH, Hoofnagle JH, Kleiner DE, Howell CD. Peginterferon and ribavirin treatment in African American and Caucasian American patients with hepatitis C genotype 1. Gastroenterology 2006;131:470-477.
6. Dienstag JL, McHutchison JG. American Gastroenterological Association technical review on the management 5 of hepatitis C. Gastroenterology 2006;130:231-264.
7. Missiha S, Heathcote J, Arenovich T, Khan K. Impact of asian race on response to combination therapy with peginterferon alfa-2a and ribavirin in chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2007;102:2181-2188.
8. Reddy KR, Messinger D, Popescu M, Hadziyannis SJ. Peginterferon alpha-2a (40 kDa) and ribavirin: comparable rates of sustained virological response in sub-sets of older and younger HCV genotype 1 patients. J 10 Viral Hepat 2009;16:724-731.
9. Ferenci P, Fried MW, Shiffman ML, Smith CI, Marinos G, Goncales FL, Jr., Haussinger D, Diago M, Carosi G, Dhumeaux D, Craxi A, Chaneac M, Reddy KR. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a (40 KD)/ribavirin. J Hepatol 2005;43:425-433.
10. Martinot-Peignoux M, Maylin S, Moucari R, Ripault MP, Boyer N, Cardoso AC, Giuily N, Castelnau C, 15 Pouteau M, Stem C, Auperin A, Bedossa P, Asselah T, Marcellin P. Virological response at 4 weeks to predict outcome of hepatitis C treatment with pegylated interferon and ribavirin. Antivir Ther 2009;14:501-511.
11. Asselah T, Bieche I, Sabbagh A, Bedossa P, Moreau R, Valla D, Vidaud M, Marcellin P. Gene expression and hepatitis C virus infection. Gut 2009;58:846-858.
12. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, Heinzen EL, Qiu P, Bertelsen AH, Muir AJ, 20 Sulkowski M, McHutchison JG, Goldstein DB. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009;461:399-401.
13. Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, Berg T, Weltman M, Abate ML, Bassendine M, Spengler U, Dore GJ, Powell E, Riordan S, Sheridan D, Smedile A, Fragomeli V, Muller T, Bahlo M, Stewart GJ, Booth DR, George J. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat Genet 25 2009;41:1100-1104.
14. Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, Kurosaki M, Matsuura K, Sakamoto N, Nakagawa M, Korenaga M, Hino K, Hige S, Ito Y, Mita E, Tanaka E, Mochida S, Murawaki Y, Honda M, Sakai A, Hiasa Y, Nishiguchi S, Koike A, Sakaida I, Imamura M, Ito K, Yano K, Masaki N, Sugauchi F, Izumi N, Tokunaga K, Mizokami M. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat 30 Genet 2009;41:1105-1109.
15. Jensen DM, Marcellin P, Freilich B, Andreone P, Di BA, Brandao-Mello CE, Reddy KR, Craxi A, Martin AO, Teuber G, Messinger D, Thommes JA, Tietz A. Re-treatment of patients with chronic hepatitis C who do not respond to peginterferon-alpha2b: a randomized trial. Ann Intern Med 2009;150:528-540.
16. Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MA, Bender D, Maller J, Sklar P, de Bakker PI, Daly 35 MJ, Sham PC. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. Am J Hum Genet 2007;81:559-575.
17. Barrett JC, Fry B, Maller J, Daly MJ. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps. Bioinformatics 2005;21:263-265.
18. Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H, Moore JM, Roy J, Blumenstiel B, Higgins J, Defelice M, Lochner A, 40 Faggart M, Liu-Cordero SN, Rotimi C, Adeyemo A, Cooper R, Ward R, Lander ES, Daly MJ, Altshuler D. The structure of haplotype blocks in the human genome. Science 2002;296:2225-2229.
19. Neumann AU, Lam NP, Dahari H, Gretch DR, Wiley TE, Layden TJ, Perelson AS. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha therapy. Science 1998;282:103-107.
20. Thomas DL, Thio CL, Martin MP, Qi Y, Ge D, O’huigin C, Kidd J, Kidd K, Khakoo SI, Alexander G, Goedert 45 JJ, Kirk GD, Donfield SM, Rosen HR, Tobler LH, Busch MP, McHutchison JG, Goldstein DB, Carrington M. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature 2009;461:798-801.
21. Rauch A, Kutalik Z, Descombes P, Cai T, Di IJ, Mueller T, Bochud M, Battegay M, Bernasconi E, Borovicka J, Colombo S, Cerny A, Dufour JF, Furrer H, Gunthard HF, Heim M, Hirschel B, Malinverni R, Moradpour D, Mullhaupt B, Witteck A, Beckmann JS, Berg T, Bergmann S, Negro F, Telenti A, Bochud PY. Genetic Variation in 50 IL28B Is Associated With Chronic Hepatitis C and Treatment Failure: A Genome-wide Association Study. Gastroenterology 2010.
22. McCarthy JJ, Li JH, Thompson A, Suchindran S, Lao XQ, Patel K, Tillmann HL, Muir AJ, McHutchison JG. Replicated association between an interleukin-28B gene variant and a sustained response to pegylated interferon and ribavirin [manuscript in press]. Gastroenterology 2010. 55
23. Montes-Cano M, et al. IL28B genetic variants and hepatitis virusinfection by different viralgenotypes [manuscript in press]. Hepatology 2010.
24. Marcello T, Grakoui A, Barba-Spaeth G, Machlin ES, Kotenko SV, MacDonald MR, Rice CM. Interferons alpha and lambda inhibit hepatitis C virus replication with distinct signal transduction and gene regulation kinetics. Gastroenterology 2006;131:1887-1898. 60
25. Robek MD, Boyd BS, Chisari FV. Lambda interferon inhibits hepatitis B and C virus replication. J Virol 2005;79:3851-3854.
26. Siren J, Pirhonen J, Julkunen I, Matikainen S. IFN-alpha regulates TLR-dependent gene expression of IFN-
alpha, IFN-beta, IL-28, and IL-29. J Immunol 2005;174:1932-1937.
27. Asselah T, Bieche I, Narguet S, Sabbagh A, Laurendeau I, Ripault MP, Boyer N, Martinot-Peignoux M, Valla D, Vidaud M, Marcellin P. Liver gene expression signature to predict response to pegylated interferon plus ribavirin combination therapy in patients with chronic hepatitis C. Gut 2008;57:516-524.
28. Esteban M. Hepatitis C and evasion of the interferon system: a PKR paradigm. CellHost Microbe 2009;6:495-5 497.
29. Asselah T, Benhamou Y, Marcellin P. Protease and polymerase inhibitors for the treatment of hepatitis C. Liver Int 2009;29 Suppl 1:57-67.
30. Foy E, Li K, Wang C, Sumpter R, Jr., Ikeda M, Lemon SM, Gale M, Jr. Regulation of interferon regulatory factor3 by the hepatitis C virus serine protease. Science 2003;300:1145-1148. 10
31. Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ, Forestier N, van VA, van de Wetering de Rooij, McNair L, Purdy S, Kauffman R, Alam J, Jansen PL. Rapid decline of viral RNA in hepatitis C patients treated with VX-950: a phase Ib, placebo-controlled, randomized study. Gastroenterology 2006;131:997-1002.
32. Gane E, Roberts S, Stedman C, Angus P, Ritchie B, Elston R, Ipe D, Morcos P, Najera I, Chu T, Berrey M, Bradford W, Laughlin M, Shulman N, Smith P. Combination therapy with a nucleoside polymerase (R7128) and 15 protease (R7227/ITMN-191) inhibitor in HCV: safety, pharmacokinetics , and virologic results from INFORM-1 [ab-stract 193]. Hepatology 2009;50 (Supplement):394-5A.
33. Askarieh G, Alsio A, Pugnale P, Negro F, Ferrari C, Neumann AU, Pawlotsky JM, Schalm SW, Zeuzem S, Norkrans G, Westin J, Soderholm J, Hellstrand K, Lagging M. Systemic and intrahepatic interferon-gamma-inducible protein 10 kDa predicts the first-phase decline in hepatitis C virus RNA and overall viral response to 20 therapy in chronic hepatitis C. Hepatology 2009.
34. Lanford RE, Hildebrandt-Eriksen ES, PetriA, Persson R, Lindow M, Munk ME, Kauppinen S, Orum H. Therapeutic silencing of microRNA-122 in primates with chronic hepatitis C virus infection. Science 2010;327:198-201.
25
TABLA 1
- Análisis de RVT (N=800) Análisis de RVS (N=663)
- No RVT (N=437) RVT (N=363) No RVS (N=418) RVS (N=245)
- Sexo
- Femenino, N (%) 144 (33,0) 107 (29.5) 132 (31,6) 78 (31,8)
- Masculino, N (%) 293 (67,0) 256 (70.5) 286 (68,4) 167 (68,2)
- Edad media ± SD, años
- 48,14 ± 8,89 41,97 ± 9,54 48,07 ± 9,03 40,87 ± 9,51
- IMC medio ± SD, kg/m2
- 28,12 ± 5,4 26,51 ± 5,41 28,16 ± 5,21 26,15 ± 5,64
- Raza/etnicidad, n (%)
- Caucásico
- 392 (89,7) 288 (79,3) 369 (88.3) 196 (80,0)
- Negro
- 39 (8,9) 10 (2,8) 37 (8,9) 5 (2,0)
- Oriental
- 5 (1,1) 38 (10,5) 6 (1,4) 31 (12,7)
- Otro
- 1 (0,2) 27 (7,4) 6 (1,4) 13 (5,3)
- Cociente ALT media ± SD
- 2,21 ± 1,48 3,09 ± 2,25 2,29±1,49 3,25 ± 2,5
- Diagnóstico histológico, n (%)a
- Sin cirrosis
- 324 (74,1) 316 (87,1) 307 (73,4) 222 (90,6)
- Cirrosis
- 111 (25,4) 47 (12,9) 109 (26,1) 23 (9,4)
- Genotipo del VHC, n (%)
- 1
- 412 (94,3) 215 (59,2) 388 (92,8) 128 (52,2)
- No 1
- 25 (5,7) 148 (40,8) 30 (7,2) 117(47,8)
- ARN del VHC sérico, IU/ml x 106
- 4,8 ± 5,8 6,3 ± 8,0 5,0 ± 6,0 6,2 ± 8,8
- a. Diagnóstico histológico ausente para 2 no respondedores de RVT/RVS
TABLA 2
- Resultados del análisis de regresión logística de RVS y RVT en la población global de genotipo 1 que muestra todos los PSN con p<10-5 en el análisis primario
- PSN
- Cromosoma; gen (localización) RVS RVT
- Nº de pacientes
- Alelo (MAF) valor de p OR;a95% CI Nº de pacientes Alelo (MAF) valor de p ORa, IC al 95%
- AA
- AB BB AB AB BB
- rs12979860
- 19; IL28B (UTR 5' flanqueante) 102 314 100 G:A (0,5) 1,4 x 10-21"’ 0,11; 0,07-0,19 139 371 117 G:A (0,48) 5,00 x 10’-’° 0,15; 0,1-0,23
- rs12980275
- 19; IL28B (UTR 3' flanqueante) 116 317 83 A:G (0,47) 5,81 x 10-18 0,15; 0,09-0,24 156 371 100 A:G (0,46) 4,90 x 10-23 0,18; 0,12-0,26
- rs8109886
- 19; LOC441849 (UTR 3' flanqueante) 169 274 73 A:C (0,41 ) 2,22 x 10-14 4,77; 3,06-7,44 200 327 100 A:C (0,42) 1,55 x 10-18 4,13; 2,91-5,85
- rs8099917
- 19; LOC441849 (UTR 3' flanqueante) 219 260 37 A:C (0,20) 5,75 x 10-13 0,20; 0,12-0,32 282 302 43 A:C (0,31) 4,92 x 10-17 0,23; 0,15-0,33
- rs12972991
- 19; IL28B (UTR 3' flanqueante) 201 274 41 A:C (0,34) 2,05 x 10-10 0,26; 0,17-0,41 260 318 49 A:C (0,33) 1,45 x 10-18 0,22; 0,15-0,31
- rs955155
- 19; LOC728942 (UTR 5' flanqueante) 240 233 43 G:A (0,31) 2,19 x 10-7 0,36; 0,25-0,53 300 274 53 G:A (0,3) 9,77 x 10-10 0,37; 0,27-0,52
- rs9493897
- 6; LOC44261 (UTR 3' flanqueante) 404 103 9 G:A (0,12) 1,07 x 10-6 3,37; 2,06-5,51
- rs17671102
- 17; MS12 (UTR 3' flanqueante) 443 68 4 G:A (0,07) 1,18 x 10-6 4,26; 2,36-7,68
- rs9864595
- 3; SUMF1 (intrón) 308 190 18 A:C (0,22) 2,49 x 10-6 2,68; 1,76-4,07
- rs4961441
- 9; C9orf39 (intrón) 479 34 3 A:C (0,04) 2,62 x 10-6 0,00; 0,00-17,25
- rs1892723
- 22; PIWIL3 (codificante) 464 51 1 A:G (0,05) 6,72 x 10-6 4,63; 2,36-9,08
- rs1158442
- 14; KCNH5 (UTR 3' flanqueante) 153 236 126 A:G (0,47) 9,66 x 10-6 0,48; 0,35-0,67
- rs4803223
- 19; LOC441849 (UTR 5' flanqueante) 372 226 29 A:G (0,23) 1,35 x 10-8 0,36; 0,25-0,53
Tabla 2 (continuación)
- Resultados del análisis de regresión logística de RVS y RVT en la población global de genotipo 1 que muestra todos los PSN con p<10-5 en el análisis primario
- PSN
- Cromosoma; gen (localización) RVS RVT
- Nº de pacientes
- Alelo (MAF) valor de p ORa; IC al 95% Nº de pacientes Alelo (MAF) valor de p ORa, IC al 95%
- AA
- AB BB AA AB BB
- rs11635085
- 15; C15orf32 (UTR 3' flanqueante) 418 184 24 A:C (0,19) 3,38 x 10-6 0,43; 0,29-0,63
- rs2037204
- 8; TACC1 (coding) 227 303 97 A:G (0,4) 4,84 x 10-6 1,88; 1,43-2,48
- rs189800
- 14; LOC440180 (UTR 5' flanqueante) 581 42 4 A:G (0,04) 5,51 x 10-6 0,05; 0,01-0,39
- rs2642940
- 3; LOC643634 (UTR 5' flanqueante) 296 259 72 A:G (0,32) 6,70 x 10-6 0,52; 0,38-0,69
- rs5015755
- 7; ZCWPW1 (intrón) 455 159 13 C:A (0,15) 7,03 x 10-6 2,29; 1,59-3,3
- rs2290841
- 10; ADAM12 (intron) 411 191 25 A:G (0,19) 7,06 x 1 0-6 0,45; 0,31-0,65
- rs4268783
- 16; CNTNAP4 (UTR) 293 264 60 G:A (0,31) 7,26 x 10-6 1,92; 1,44-2,56
- rs13252897
- 8; TACC1 (intron) 237 298 92 G:A (0,38) 7,29 x 10-6 1,87; 1,41-2,46
- rs11643145
- 16; CNTNAP4 (intron) 275 276 76 C:A (0,34) 7,96x10-6 1,87; 1,41-2,46
- rs4975
- 5; SLC6A19 532 92 3 G:A 8,36x10- 0,26;
- 629
- (cds-synon) (0,08) 6 0,13-0,5
- rs3807475
- 7; ZCWPW1 (5’ UTR) 160 12 G:A (0,15) 8,74 x 10-6 2,29; 1,59-3,3
Tabla 2 (continuación)
- Resultados del análisis de regresión logística de RVS y RVT en la población global de genotipo 1 que muestra todos los PSN con p<10-5 en el análisis primario
- SNP
- Cromosoma; gen (localización) RVS RVT
- Nº de pacientes
- Alelo (MAF) valor de p ORa; IC al 95% Nº de pacientes Alelo (MAF) valor de p ORa, IC al 95%
- AA
- AB BB AA AB BB
- rs7597795
- 2; COL6A3 (intrón) 425 182 20 A:G (0,18) 9,10 x 10-6 0,41; 0,27-0,62
- IC al 95%=intervalo de confianza al 95%; MAF=frecuencia alélica menor; OD=cociente de probabilidades; PSN=polimorfismo de un solo nucleótido a. Un OR>1 indica que la probabilidad de RVS o RVT se incrementa a medida que se incrementa el número de copias del alelo menor. A la inversa, una OR<1 indica que la probabilidad de RVS o RVT se reduce a medida que se reduce el número de copias del alelo menor.
TABLA 3
- Resultados del análisis de regresión logística en la población global de genotipo 1 que muestra todos los PSN en la región IL28 con p<10-5 para RVS o RVT en el análisis primario
- PSN
- RVS RVT
- Análisis primario
- Nueva definición de no respondedores Ajustado para rs12979860 Análisis primario Nueva definición de no respondedores Ajustado para rs12979860
- Todos los pacientes
- Caucásico Todos los pacientes Caucásico Todos los pacientes Caucásico Todos los pacientes Caucásico Todos los pacientes Caucásico Todos los pacientes Caucásico
- rs12979860
- 1,4 x 10-21 1,82 x 10-19 6,95 x 10-19 2,09 x 10-17 NA NA 5,00 x 10-26 8,78 x 10-26 3,13 x 10-16 3,32 x 10-26 NA NA
- rs12980275
- 5,81 x 10-18 s 6,66 x 10-16 1,33 x 10-15 1,70 x 10-14 0,8980 0,5867 4,90 x 10-23 7,05 x 10-23 6,86 x 10-23 2,54 x 10-23 0,4770 0,6033
- rs8109886
- 2,22 x 10-14 1,45 x 10-14 1,60 x 10-12 4,84 x 10-13 0,9396 0,5251 1,55 x 10-11 1,76 x 10-19 2,77 x 10-18 1,61 x 10-19 0,3722 0,2354
- rs8099917
- 5,75 x 10-13 5,55 x 10-11 1,71 x 10-11 1,70 x 10-10 0,1238 0,1316 4,92 x 10-17 1,89 x 10-15 2,02 x 10-17 4,44 x 10-16 0,0130 0,0379
- rs12972991
- 2,05 x 10-10 8,40 x 10-10 8,76 x 10-9 1,30 x 10-8 0,6464 0,6463 1,45 x 10-18 7,50 x 10-18 4,99 x 10-18 1,44 x 10-11 0,0449 0,0949
- rs955155
- 2,19 x 10-7 6,22 x 10-7 1,04 x 10-6 1,44 x 10-6 0,9677 0,9581 9,77 x 10-10 1,08 x 10-9 1,31 x 10-9 1,03 x 10-9 0,6224 0,6471
- rs4803223
- 2,06 x 10-5 8,67 x 10-5 7,38 x 10 -5 8,77 x 10-5 0,9035 0,9058 1,35 x 10-8 1,55 x 10-8 2,23 x 10-8 7,14 x 10-9 0,1650 0,1648
Claims (3)
- REIVINDICACIONES1. Método para predecir la respuesta virológica sostenida de un sujeto humano infectado por VHC al tratamiento de interferón, que comprende: proporcionar una muestra de dicho sujeto humano, detectar la presencia de un un polimorfismo de un solo nucleótido en el cromosoma 4 y determinar que dicho sujeto presenta una elevada 5 probabilidad de respuesta virológica sostenida al tratamiento de interferón en el caso de que se encuentre presente dicho polimorfismo de un solo nucleótido, en el que dicho polimorfismo de un solo nucleótido es una G en rs10023606, que presenta la secuencia ilustrada en SEC ID nº 2.
- 2. Método según la reivindicación 1, en el que dicho sujeto se encuentra infectado por VHC de genotipo 1. 10
- 3. Método según las reivindicaciones 1 y 2, en el que dicho tratamiento de interferón comprende un tratamiento seleccionado de entre el grupo que monoterapia con peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2a con ribavirina o interferón alfa-2b con ribavirina.15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32350210P | 2010-04-13 | 2010-04-13 | |
| US323502P | 2010-04-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2525300T3 true ES2525300T3 (es) | 2014-12-19 |
Family
ID=44275673
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES13152518.0T Active ES2525300T3 (es) | 2010-04-13 | 2011-04-11 | Polimorfismos de un solo nucleótido que predicen los resultados del tratamiento del VHC |
| ES11717518.2T Active ES2525290T3 (es) | 2010-04-13 | 2011-04-11 | Polimorfismos de un solo nucleótido que predicen los resultados del tratamiento del VHC |
| ES13152522.2T Active ES2528899T3 (es) | 2010-04-13 | 2011-04-11 | Polimorfismos de un solo nucleótido para la predicción del resultado de tratamiento del VHC |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11717518.2T Active ES2525290T3 (es) | 2010-04-13 | 2011-04-11 | Polimorfismos de un solo nucleótido que predicen los resultados del tratamiento del VHC |
| ES13152522.2T Active ES2528899T3 (es) | 2010-04-13 | 2011-04-11 | Polimorfismos de un solo nucleótido para la predicción del resultado de tratamiento del VHC |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120094389A1 (es) |
| EP (3) | EP2589670B1 (es) |
| JP (1) | JP5695181B2 (es) |
| KR (1) | KR101493137B1 (es) |
| CN (1) | CN102844448B (es) |
| BR (1) | BR112012025854A2 (es) |
| CA (1) | CA2795911A1 (es) |
| ES (3) | ES2525300T3 (es) |
| HK (1) | HK1180018A1 (es) |
| MX (1) | MX2012011804A (es) |
| RU (1) | RU2567663C2 (es) |
| WO (1) | WO2011128278A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130137084A1 (en) * | 2011-11-28 | 2013-05-30 | Roche Molecular Systems, Inc. | Single Nucleotide Polymorphism on Chromosome 15 That Predicts HCV Treatment Responses |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6936694B1 (en) | 1982-05-06 | 2005-08-30 | Intermune, Inc. | Manufacture and expression of large structural genes |
| US6824768B2 (en) * | 1998-12-18 | 2004-11-30 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction HCV combination therapy |
| US7108978B2 (en) * | 2003-07-15 | 2006-09-19 | Vita Genomics, Inc. | Method for detecting a propensity of an individual to respond effectively to treatment of interferon-α and ribavirin combined therapy |
| EP1591539B1 (en) * | 2004-04-29 | 2007-10-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | NS5A nucleoside sequence variation as a marker |
| US20110270212A1 (en) * | 2007-10-05 | 2011-11-03 | Medtronic, Inc. | Pharmacokinetic control for optimized interferon delivery |
-
2011
- 2011-04-11 MX MX2012011804A patent/MX2012011804A/es active IP Right Grant
- 2011-04-11 EP EP13152522.2A patent/EP2589670B1/en active Active
- 2011-04-11 JP JP2013504214A patent/JP5695181B2/ja active Active
- 2011-04-11 EP EP13152518.0A patent/EP2589669B1/en active Active
- 2011-04-11 ES ES13152518.0T patent/ES2525300T3/es active Active
- 2011-04-11 CA CA2795911A patent/CA2795911A1/en active Pending
- 2011-04-11 KR KR20127029599A patent/KR101493137B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2011-04-11 EP EP11717518.2A patent/EP2558592B1/en active Active
- 2011-04-11 ES ES11717518.2T patent/ES2525290T3/es active Active
- 2011-04-11 RU RU2012145777/10A patent/RU2567663C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-04-11 US US13/084,187 patent/US20120094389A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-11 ES ES13152522.2T patent/ES2528899T3/es active Active
- 2011-04-11 CN CN201180018656.0A patent/CN102844448B/zh active Active
- 2011-04-11 WO PCT/EP2011/055579 patent/WO2011128278A1/en active Application Filing
- 2011-04-11 BR BR112012025854A patent/BR112012025854A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-06-25 HK HK13107392.4A patent/HK1180018A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102844448B (zh) | 2015-11-25 |
| WO2011128278A1 (en) | 2011-10-20 |
| ES2528899T3 (es) | 2015-02-13 |
| CA2795911A1 (en) | 2011-10-20 |
| HK1180018A1 (zh) | 2013-10-11 |
| CN102844448A (zh) | 2012-12-26 |
| ES2525290T3 (es) | 2014-12-19 |
| JP2013523168A (ja) | 2013-06-17 |
| EP2558592B1 (en) | 2014-10-22 |
| BR112012025854A2 (pt) | 2017-01-10 |
| EP2558592A1 (en) | 2013-02-20 |
| EP2589670A1 (en) | 2013-05-08 |
| EP2589669A1 (en) | 2013-05-08 |
| MX2012011804A (es) | 2012-12-17 |
| EP2589669B1 (en) | 2014-10-22 |
| KR101493137B1 (ko) | 2015-02-12 |
| JP5695181B2 (ja) | 2015-04-01 |
| RU2012145777A (ru) | 2014-05-20 |
| KR20130009842A (ko) | 2013-01-23 |
| RU2567663C2 (ru) | 2015-11-10 |
| US20120094389A1 (en) | 2012-04-19 |
| EP2589670B1 (en) | 2014-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Clark et al. | IL28BGenomic-Based Treatment Paradigms for Patients with Chronic Hepatitis C Infection: The Future of Personalized HCV Therapies | |
| Wu et al. | Evaluation of susceptibility locus for response to interferon-α based therapy in chronic hepatitis B patients in Chinese | |
| US20100183555A1 (en) | Methods and kits for determining drug sensitivity in patients infected with hcv | |
| RU2590691C2 (ru) | Прогноз кинетики вируса гепатита с при лечении, исключающем интерферон | |
| Abe et al. | Inverse association of IL28B genotype and liver mRNA expression of genes promoting or suppressing antiviral state | |
| US20120094284A1 (en) | Prediction of Early Virological Response in HCV Treatment | |
| RU2606759C2 (ru) | Однонуклеотидный полиморфизм на хромосоме 15, который позволяет прогнозировать восприимчивость к лечению вируса гепатита с | |
| ES2525300T3 (es) | Polimorfismos de un solo nucleótido que predicen los resultados del tratamiento del VHC | |
| Fathy et al. | Assessment of interleukin 28B genotype as a predictor of response to combined therapy with pegylated interferon plus ribavirin in HCV infected Egyptian patients | |
| Shaker et al. | Is rs8099917 polymorphism of IL-28B gene a good predictor of response to therapy of HCV than rs12979860? An Egyptian study | |
| Montes-Cano et al. | CCL2-2518 A/G and CCR2 190 A/G do not influence the outcome of hepatitis C virus infection in the Spanish population | |
| Lim et al. | Association of genetic variations in GNB1 with response to peginterferon plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C in a Chinese population in Taiwan | |
| CN110484658A (zh) | TNFRSF13B基因rs34562254 SNP的应用 | |
| Tanaka et al. | Host Genetic Factors Control Hepatitis C Virus Infection | |
| Alajos et al. | IL28B and IL10R-1087 polymorphisms are protective for chronic genotype 1 HCV infection and predictors of response to interferon-based therapy in an East-Central European cohort. | |
| Reid et al. | Variants in Interferon-α Pathway Genes and Response to Pegylated-Interferon-α2a plus Ribavirin for Treatment of Chronic HCV Infection in the HALT-C Trial | |
| ES2490492A2 (es) | Polimorfismos genéticos combinados de LDLR e IL28B para la predicción de la respuesta al tratamiento con interferón pegilado más ribavirina en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C |