ES2488840T3 - Purification of 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid - Google Patents
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Abstract
Un método para retirar impurezas de ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico que comprende, en orden: (a) disolver ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico en agua a un pH de 2 a 10, seguido por filtración; (b) opcionalmente poner en contacto una disolución acuosa de ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico con carbono activado a un pH de 2 a 10; (c) tratar una disolución acuosa de ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico con suficiente base para hidrolizar impurezas nitro y dinitro-sustituidas no deseadas; seguido por mantener la disolución acuosa resultante que comprende ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico a una temperatura de hasta 95°C y ajustar el pH de dicha disolución a un pH que es suficiente para realizar cristalización de ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico en el enfriamiento.A method of removing impurities from 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid comprising, in order: (a) dissolving 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid in water at a pH of 2 to 10, followed by filtration; (b) optionally contacting an aqueous solution of 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid with activated carbon at a pH of 2 to 10; (c) treating an aqueous solution of 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid with sufficient base to hydrolyze unwanted nitro and dinitro-substituted impurities; followed by maintaining the resulting aqueous solution comprising 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid at a temperature of up to 95 ° C and adjusting the pH of said solution to a pH that is sufficient to perform crystallization of 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid on cooling.
Description
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05-08-2014 05-08-2014
DESCRIPCIÓN DESCRIPTION
Purificación de ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico. Purification of 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid.
La presente invención se refiere a un método para preparar ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico de alta pureza, a ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico purificado a partir del método, a un procedimiento para preparar mesotriona usando el método de purificación seguido por etapas adicionales y a mesotriona producida por este procedimiento. The present invention relates to a method for preparing high purity 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid, to purified 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid from the method, to a process for preparing mesotrione using the purification method followed by Additional stages already mesotrione produced by this procedure.
Mesotriona (2-(4-metilsulfonil-2-nitrobenzoil)ciclohexano-1,3-diona) es un compuesto de tricetona útil como un herbicida del maíz para control pre-y post-aparición de hierba y malas hierbas de hoja ancha: Mesotrione (2- (4-methylsulfonyl-2-nitrobenzoyl) cyclohexane-1,3-dione) is a tricetone compound useful as a corn herbicide for pre-and post-emergence control of broadleaf weeds and weeds:
10 La mesotriona se puede fabricar haciendo reaccionar primero ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico (NMSBA); 10 Mesotrione can be manufactured by first reacting 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid (NMSBA);
con fosgeno en presencia de un disolvente orgánico para proporcionar el correspondiente cloruro de ácido, es decir, with phosgene in the presence of an organic solvent to provide the corresponding acid chloride, that is,
El compuesto intermedio cloruro de ácido se puede hacer reaccionar después con 1,3-ciclohexanodiona en The intermediate acid chloride compound can then be reacted with 1,3-cyclohexanedione in
15 presencia de un catalizador de cianuro y trietilamina para formar Mesotriona bruta. Los disolventes se pueden retirar por destilación y precipitar la Mesotriona de la mezcla de reacción restante por una serie de etapas de ajuste del pH y aislar por filtración o centrifugación. Presence of a cyanide and triethylamine catalyst to form crude Mesotrione. The solvents can be removed by distillation and the Mesotrione precipitated from the remaining reaction mixture through a series of pH adjustment steps and isolated by filtration or centrifugation.
Se ha encontrado que la mesotriona preparada por este procedimiento puede proporcionar un resultado de ensayo Ames positivo. Sorprendentemente, se ha descubierto que esto no es una propiedad inherente de la mesotriona, ni It has been found that mesotrione prepared by this procedure can provide a positive Ames test result. Surprisingly, it has been discovered that this is not an inherent property of mesotrione, nor
20 es el resultado de sub-productos de la reacción indicada en líneas generales anteriormente, sino que de hecho resulta de impurezas en el material de partida de NMSBA. En un esfuerzo para superar este problema y proporcionar producto Mesotriona que presente una respuesta al ensayo Ames negativa, sería deseable desarrollar un método para purificar el material de partida NMSBA, retirando de ese modo estas impurezas. 20 is the result of by-products of the reaction indicated in general lines above, but in fact results from impurities in the NMSBA starting material. In an effort to overcome this problem and provide Mesotrione product that presents a negative Ames test response, it would be desirable to develop a method to purify the NMSBA starting material, thereby removing these impurities.
La patente de EE.UU. 5.055.605 de la técnica anterior describe la hidrólisis alcalina de éster n-propílico de ácido 225 nitro-4-metilsulfonilbenzoico y su posterior acidificación y precipitación. U.S. Pat. 5,055,605 of the prior art describes the alkaline hydrolysis of n-propyl ester of 225 nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid and its subsequent acidification and precipitation.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un método para retirar impurezas de ácido 2-nitro-4metilsulfonilbenzoico, que comprende, en orden, Accordingly, the present invention provides a method for removing impurities from 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid, comprising, in order,
(a) disolver ácido 2-nitro-4-metilsulfoniIbenzoico en agua a un pH de 2 a 10, seguido por filtración; (a) dissolve 2-nitro-4-methylsulfoniIbenzoic acid in water at a pH of 2 to 10, followed by filtration;
(b) opcionalmente poner en contacto una disolución acuosa de ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico con carbono 30 activado a un pH de 2 a 10; (b) optionally contacting an aqueous solution of 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid with activated carbon at a pH of 2 to 10;
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(c) tratar una disolución acuosa de ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico con suficiente base para hidrolizar impurezas nitro y dinitro-sustituidas no deseadas; (c) treating an aqueous solution of 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid with sufficient base to hydrolyze unwanted nitro and dinitro-substituted impurities;
seguido por mantener la disolución acuosa resultante que comprende ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico a una temperatura de hasta 95°C y ajustar el pH de dicha disolución a un pH que es suficiente para realizar cristalización de ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico en el enfriamiento. Preferiblemente, el pH se ajusta a aproximadamente 1 previamente a enfriamiento y cristalización. followed by maintaining the resulting aqueous solution comprising 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid at a temperature of up to 95 ° C and adjusting the pH of said solution to a pH that is sufficient to perform crystallization of 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid in cooling. Preferably, the pH is adjusted to approximately 1 prior to cooling and crystallization.
Mediante la invención, es posible retirar las impurezas encontradas típicamente en ácido 2-nitro-4metiIsulfoniIbenzoico que, se ha descubierto, que tienden a proporcionar un resultado del ensayo de Ames positivo en el producto Mesotriona final. By the invention, it is possible to remove impurities typically found in 2-nitro-4-methylsulfoniIbenzoic acid which, it has been discovered, which tend to provide a positive Ames test result in the final Mesotrione product.
Para mantener la temperatura de la disolución resultante que comprende ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico, típicamente se calienta dicha disolución; sin embargo, es posible que la reacción sea a una temperatura suficiente a fin de que no se requiera calentamiento. La temperatura se mantiene típicamente entre normal y 95°C, preferiblemente entre 85°C y 95°C. To maintain the temperature of the resulting solution comprising 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid, said solution is typically heated; however, it is possible that the reaction is at a sufficient temperature so that no heating is required. The temperature is typically maintained between normal and 95 ° C, preferably between 85 ° C and 95 ° C.
En el método de la invención se utiliza cualquier etapa (a) y (c), o se utilizan en orden las etapas (a), (b) y (c). Any step (a) and (c) are used in the method of the invention, or steps (a), (b) and (c) are used in order.
El método de la invención comprende preferiblemente además la etapa de lavar dicho ácido 2-nitro-4metilsulfonilbenzoico cristalino con disolvente y secar opcionalmente dicho ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico cristalino. The method of the invention preferably further comprises the step of washing said crystalline 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid with solvent and optionally drying said crystalline 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid.
También se prefiere en el que en la etapa (a) el pH se ajusta a 3 a 7. It is also preferred in which in step (a) the pH is adjusted to 3 to 7.
En la etapa (a), la base se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en: hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de amonio, carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. In step (a), the base is preferably selected from the group consisting of: potassium hydroxide, calcium hydroxide, ammonium hydroxide, sodium carbonate and sodium bicarbonate.
Se prefiere además en el que en la etapa (b) el carbono activado está en forma de un polvo o gránulo. También se prefiere en el que en la etapa (b), se hace pasar la disolución acuosa de ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico por una columna empaquetada con carbono activado. It is further preferred in which in step (b) the activated carbon is in the form of a powder or granule. It is also preferred in which in step (b), the aqueous solution of 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid is passed through a column packed with activated carbon.
En una realización preferida, los sólidos de NMSBA se disuelven en agua a un pH mayor que 2 y se filtran para retirar cualquier material insoluble. Se pone en contacto la disolución resultante con carbono activado en polvo a un pH de 3 a 8 para retirar impurezas fenólicas, nitroimpurezas e impurezas nitrofenólicas. Después de filtración adicional, se trata la disolución resultante además en condiciones alcalinas para hidrolizar impurezas nitro y dinitroanálogas de NMSBA que pueden estar presentes como consecuencia de las metodologías sintéticas que conducen hasta NMSBA. La disolución se calienta, preferiblemente a 90-95°C, se ajusta el pH a 1 con ácidos orgánicos/inorgánicos tales como ácido ortofosfórico, oxálico, fórmico, málico, muriático, nítrico, sulfúrico pero preferiblemente sulfúrico y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se puede filtrar, lavar y secar el NMSBA cristalino resultante. In a preferred embodiment, the NMSBA solids are dissolved in water at a pH greater than 2 and filtered to remove any insoluble material. The resulting solution is contacted with powdered activated carbon at a pH of 3 to 8 to remove phenolic impurities, nitro impurities and nitrophenolic impurities. After further filtration, the resulting solution is further treated under alkaline conditions to hydrolyse nitro impurities and NMSBA dinitroanalogues that may be present as a result of synthetic methodologies that lead to NMSBA. The solution is heated, preferably at 90-95 ° C, the pH is adjusted to 1 with organic / inorganic acids such as orthophosphoric, oxalic, formic, malic, muriatic, nitric, sulfuric but preferably sulfuric acid and allowed to cool to room temperature . The resulting crystalline NMSBA can be filtered, washed and dried.
Según la presente invención también se proporciona un procedimiento para producir mesotriona, que comprende retirar impurezas de NMSBA por el procedimiento descrito anteriormente y convertir después el NMSBA purificado resultante en mesotriona. En un método conocido para hacer esto se hace reaccionar el NMSBA con 1,3ciclohexanodiona para que se produzca mesotriona. Se describen procedimientos generales adecuados, por ejemplo en las patentes europeas EP 805 792, EP 805 791 y la patente de EE.UU. 6.218.579. En general, el NMSBA no reaccionará directamente con la diona a una velocidad aceptable y así el NMSBA se convierte primero en un derivado más reactivo, tal como un haluro de ácido o un anhídrido. Una ruta es convertir el NMSBA en el correspondiente cloruro de ácido usando una fuente de cloruro tal como cloruro de tionilo o preferiblemente fosgeno y hacer reaccionar después este cloruro de ácido con 1,3-ciclohexanodiona a fin de producir mesotriona. La reacción del cloruro de ácido y ciclohexanona se puede realizar, por ejemplo en presencia de un catalizador de cianuro y trietilamina, aunque también se conocen otros procedimientos. En dichos procedimientos, se retiran típicamente, los disolventes por destilación y se precipita la Mesotriona de la mezcla de reacción restante por una serie de etapas de ajuste del pH y se aísla por filtración o centrifugación. Según la presente invención, también se proporciona un método para evitar la producción de mesotriona positiva en Ames usando el procedimiento anterior para purificar NMSBA que se usa después para preparar la mesotriona como se describe. According to the present invention, a process for producing mesotrione is also provided, which comprises removing impurities from NMSBA by the procedure described above and then converting the resulting purified NMSBA into mesotrione. In a known method to do this, the NMSBA is reacted with 1,3-cyclohexanedione so that mesotrione is produced. Suitable general procedures are described, for example in European patents EP 805 792, EP 805 791 and US Pat. 6,218,579. In general, the NMSBA will not react directly with the dione at an acceptable rate and thus the NMSBA first becomes a more reactive derivative, such as an acid halide or an anhydride. One route is to convert the NMSBA into the corresponding acid chloride using a chloride source such as thionyl chloride or preferably phosgene and then reacting this acid chloride with 1,3-cyclohexanedione in order to produce mesotrione. The reaction of the acid chloride and cyclohexanone can be carried out, for example in the presence of a cyanide and triethylamine catalyst, although other procedures are also known. In such procedures, solvents are typically removed by distillation and Mesotrione is precipitated from the remaining reaction mixture by a series of pH adjustment steps and is isolated by filtration or centrifugation. According to the present invention, a method is also provided to prevent the production of positive mesotrione in Ames using the above procedure to purify NMSBA which is then used to prepare the mesotrione as described.
Los siguientes ejemplos son para ilustrar la invención pero no se deberían interpretar como una limitación en la misma. The following examples are to illustrate the invention but should not be construed as a limitation therein.
Ejemplo 1 Example 1
Este ejemplo ilustra un procedimiento de purificación "en recipiente único" de ácido 2-nitro-4-metanosulfonilbenzoico. This example illustrates a "single vessel" purification process of 2-nitro-4-methanesulfonylbenzoic acid.
Se cargó un reactor de vidrio de fondo redondo de 1 l provisto de agitador, paleta, termómetro, manta térmica, condensador, electrodo de pH y embudo de goteo de 100 ml, con 360 ml de agua seguido por 100 g de polvo de NMSBA para formar una suspensión con agitación moderada. Se cargaron en la mezcla 56 g de cáustica a una A 1 l round bottom glass reactor equipped with stirrer, vane, thermometer, thermal blanket, condenser, pH electrode and 100 ml drip funnel was charged with 360 ml of water followed by 100 g of NMSBA powder for form a suspension with moderate agitation. 56 g of caustic were charged to the mixture at
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velocidad de aproximadamente 2 ml por minuto para disolver los sólidos. Se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos hasta que se disolvieron todos los sólidos para formar una mezcla blanca lechosa a pH 3,65. speed of about 2 ml per minute to dissolve solids. The mixture was allowed to stir for 30 minutes until all solids dissolved to form a milky white mixture at pH 3.65.
Se filtró la mezcla resultante por un papel de filtro Whatman 4 en un embudo Büchner a un vacío de 6,7 kPa (50 mm de Hg) para proporcionar aguas madres ámbar claro limpias. Se filtraron las aguas madres de nuevo por un papel de filtro Whatman 5 en un embudo Büchner a vacío. Se devolvieron las aguas madres al reactor y se añadieron 10 g de carbono activado Calgon 2PG 10x40. Se agitó moderadamente la mezcla para evitar el desgaste del carbono durante 2 horas a 30°C. Se filtró la mezcla de carbono a pH 4,0 por filtros Whatman 4 y 5, respectivamente, para retirar carbono gastado y polvos finos de carbono residuales. The resulting mixture was filtered through a Whatman 4 filter paper in a Büchner funnel at a vacuum of 6.7 kPa (50 mm Hg) to provide clean clear amber mother liquors. The mother liquor was filtered again by a Whatman 5 filter paper in a vacuum Büchner funnel. The mother liquor was returned to the reactor and 10 g of Calgon 2PG 10x40 activated carbon was added. The mixture was moderately stirred to avoid carbon wear for 2 hours at 30 ° C. The carbon mixture was filtered at pH 4.0 by Whatman 4 and 5 filters, respectively, to remove spent carbon and residual carbon fine powders.
Se devolvieron las aguas madres claras al reactor de 1 litro y se cargó con 7,1 g de NaOH al 25% para elevar el pH de 4,1 a 13,0. Se dejó agitar la mezcla alcalina más oscura moderadamente a 30°C durante 1,5 horas para hidrolizar las impurezas análogas de NMSBA sobrenitradas. The clear mother liquors were returned to the 1 liter reactor and charged with 7.1 g of 25% NaOH to raise the pH from 4.1 to 13.0. The darker alkaline mixture was allowed to stir moderately at 30 ° C for 1.5 hours to hydrolyse superimposed NMSBA analog impurities.
La mezcla se acidificó a temperatura normal cargando 5,1 gramos de H2SO4 al 40% desde pH 13 a pH 3,6 y se empezó a calentar a 90°C. Cuando la temperatura estuvo a 90°C se acidificó la mezcla además desde pH 3,6 a pH 0,8. Se enfrió la disolución lentamente a 60°C y después en un baño de hielo a temperatura normal, 25°C. The mixture was acidified at normal temperature loading 5.1 grams of 40% H2SO4 from pH 13 to pH 3.6 and began to warm to 90 ° C. When the temperature was at 90 ° C the mixture was further acidified from pH 3.6 to pH 0.8. The solution was cooled slowly to 60 ° C and then in an ice bath at normal temperature, 25 ° C.
Se filtró la suspensión resultante por un embudo Büchner con papel de filtro Whatman 4. Se lavó la torta dos veces con 300 ml de agua del grifo y se deshidrató. Se aislaron aproximadamente 112,5 g de sólidos húmedos de la mezcla. Después se secaron los sólidos en una estufa de vacío a 60°C durante la noche para dar como resultado 90 g de polvo ámbar claro. El rendimiento de purificación fue 94,7%. Se convirtió el material en Mesotriona que presentó un ensayo Ames negativo. The resulting suspension was filtered through a Büchner funnel with Whatman 4 filter paper. The cake was washed twice with 300 ml of tap water and dehydrated. Approximately 112.5 g of wet solids were isolated from the mixture. The solids were then dried in a vacuum oven at 60 ° C overnight to result in 90 g of clear amber powder. The purification yield was 94.7%. The material became Mesotriona that presented a negative Ames trial.
Ejemplo 2 Example 2
Procedimiento integrado en recipiente único -Efecto de carbono. Integrated procedure in a single vessel - Carbon effect.
Este ejemplo ilustra el procedimiento integrado "en recipiente único" para purificar ácido 2-nitro-4metanosulfonilbenzoico (NMSBA). This example illustrates the "single vessel" integrated process for purifying 2-nitro-4-methanesulfonylbenzoic acid (NMSBA).
Se cargaron a un reactor de vidrio de fondo redondo de 2 l con paleta de agitador, manta térmica, condensador, termómetro, 902 ml de agua y 100 gramos de NMSBA bruto para formar una suspensión. Se cargaron a la suspensión 61 g de disolución de NaOH al 25% a pH 3,7. Se filtró la mezcla por un embudo Büchner con papel de filtro Whatman 4 y se recogió un residuo blanco sobre el papel de filtro. Se filtró de nuevo el líquido filtrado por un papel de filtro Whatman 5. Se repartieron las aguas madres claras en dos fracciones iguales. A una fracción se cargaron 5 g de carbono activado y nada a la otra. They were loaded into a 2 l round bottom glass reactor with stirrer vane, thermal blanket, condenser, thermometer, 902 ml of water and 100 grams of raw NMSBA to form a suspension. 61 g of 25% NaOH solution were charged to the suspension at pH 3.7. The mixture was filtered through a Büchner funnel with Whatman 4 filter paper and a white residue was collected on the filter paper. The filtered liquid was filtered again by a Whatman 5 filter paper. The clear mother liquors were divided into two equal fractions. 5 g of activated carbon were charged to one fraction and nothing to the other.
Se agitó la fracción con carbono durante 2 horas a temperatura normal a pH 3,7 y después se filtró por un papel de filtro Whatman 4 y 5 en embudo Büchner. Se devolvieron las aguas madres al reactor y se cargaron 90 g de disolución de NaOH al 25% a pH 13 y se elevó la temperatura a 90°C durante unos minutos. Se cargaron en la mezcla caliente 175 ml de ácido sulfúrico al 40% a pH 0,8 y se enfrió lentamente para cristalizar la mezcla. Se filtró la suspensión y se lavaron y se secaron los sólidos. The fraction was stirred with carbon for 2 hours at normal temperature at pH 3.7 and then filtered through a Whatman 4 and 5 filter paper in Büchner funnel. The mother liquor was returned to the reactor and 90 g of 25% NaOH solution was charged to pH 13 and the temperature was raised to 90 ° C for a few minutes. 175 ml of 40% sulfuric acid at pH 0.8 were charged to the hot mixture and slowly cooled to crystallize the mixture. The suspension was filtered and the solids washed and dried.
Se elevó el pH de la segunda fracción (sin carbono) de 3,7 a 13 dentro de 92 gramos de disolución de NaOH al 25% y se calentó a 90°C durante unos minutos. A la mezcla caliente se añadieron 180 g de ácido sulfúrico al 40% para disminuir el pH de pH 13 a 0,8. Se enfrió la mezcla después lentamente para cristalizar el producto. Se aislaron los sólidos de NMSBA para las fracciones por filtración por un embudo Büchner con papel de filtro Whatman 4. Se lavó la torta del filtro 2 X 100 de agua del grifo y se deshidrató. Se secó la torta húmeda en una estufa de vacío a 60°C durante 4 h. La fracción con carbono proporcionó 43,2 gramos de NMSBA seco y la fracción sin carbono 44,3 gramos. Estos representan un rendimiento de recuperación de 92 y 94% respectivamente en relación con NMSBA bruto. Los materiales de NMSBA purificados de las fracciones se convirtieron en producto Mesotriona y se ensayó la actividad en el ensayo Ames. Estos dieron como resultado una respuesta negativa en Ames. The pH of the second fraction (without carbon) was raised from 3.7 to 13 within 92 grams of 25% NaOH solution and heated at 90 ° C for a few minutes. To the hot mixture was added 180 g of 40% sulfuric acid to lower the pH from pH 13 to 0.8. The mixture was then cooled slowly to crystallize the product. NMSBA solids were isolated for the fractions by filtration by a Büchner funnel with Whatman 4 filter paper. The filter cake was washed 2 X 100 from tap water and dehydrated. The wet cake was dried in a vacuum oven at 60 ° C for 4 h. The carbon fraction provided 43.2 grams of dry NMSBA and the carbon-free fraction 44.3 grams. These represent a recovery yield of 92 and 94% respectively in relation to gross NMSBA. The NMSBA materials purified from the fractions were converted to Mesotrione product and the activity in the Ames assay was tested. These resulted in a negative response in Ames.
Ejemplo 3 Example 3
Este ejemplo ilustra el procedimiento de purificación de ácido 2-nitro-4-metanosulfonilbenzoico por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. Esto se realizó con carga de producto de NMSBA diversa en relación a carga inicial de 20, 30 y 50% usando la siguiente estequiometría: This example illustrates the purification procedure of 2-nitro-4-methanesulfonylbenzoic acid by the procedure described in Example 2. This was carried out with a different NMSBA product loading in relation to an initial loading of 20, 30 and 50% using the following stoichiometry:
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- Carga de NMSBA NMSBA load
- Ejemplo Example
- A B C TO B C
- Materiales: Materials:
- 20% 30% 40% twenty% 30% 40%
- NMSBA gramos NMSBA grams
- bruto (90%), 35 90 110 stupid (90%), 35 90 110
- Agua del Grifo Tap water
- 142 210 267 142 210 267
- NaOH al 25%, gramos (pH 3,5) 25% NaOH, grams (pH 3.5)
- 22 78 70,4 22 78 70.4
- NaOH al 25%, gramos (pH 13) 25% NaOH, grams (pH 13)
- 6,2 70 6.2 70
- H2SO4 al 40%, gramos 40% H2SO4, grams
- 29 183 214 29 183 214
- Carbono Activado, (Calgon 10x40) Activated Carbon, (Calgon 10x40)
- gramos 4 9,0 10,7 grams 4 9.0 10.7
Los lotes resultantes proporcionaron 28, 74 y 90 g de producto NMSBA para la carga de sólidos al 20, 30 y 40%. Se analizó el NMSBA y se mostraron ensayos que oscilaban de 99-100% por HPLC de % de área sin detección de impurezas destacadas. Los rendimientos técnicos para los lotes oscilaron de 89 a 91% en relación al NMSBA bruto de partida. Este material se convirtió en Mesotriona que presentó un ensayo Ames negativo. The resulting batches provided 28, 74 and 90 g of NMSBA product for loading solids at 20, 30 and 40%. The NMSBA was analyzed and trials ranging from 99-100% by% area HPLC were shown without detection of prominent impurities. The technical yields for the lots ranged from 89 to 91% in relation to the gross starting NMSBA. This material became Mesotriona that presented a negative Ames trial.
Ejemplo 4 Example 4
Procedimiento de aislamiento doble. Double insulation procedure.
Este ejemplo ilustra la purificación de ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico por un procedimiento de aislamiento "doble". This example illustrates the purification of 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid by a "double" isolation procedure.
1er Aislamiento: 1st Insulation:
El material bruto de ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico se trató primero por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, con las etapas del procedimiento que consisten en: disolución, filtración de impurezas insolubles, hidrólisis, cristalización, aislamiento y secado. The crude material of 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid was first treated by the procedure described in Example 1, with the steps of the process consisting of: dissolution, filtration of insoluble impurities, hydrolysis, crystallization, isolation and drying.
2º Aislamiento: 2nd Insulation:
A un reactor agitado de fondo redondo de 5 litros provisto de termómetro, manta térmica, condensador, electrodo de pH y embudo de goteo de 500 ml, se añadieron 206 g de sólidos de ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico y 1.800 g de agua para formar una suspensión. A continuación, se añadieron 125 g de disolución de NaOH al 25% mediante embudo de goteo para disolver los sólidos a pH 3,5. La mezcla resultante se filtró dos veces por un embudo Büchner provisto de papel de filtro Whatman 5 de 2,5 micrómetros para dar como resultado 2.172 gramos de líquido filtrado claro con pH de 3,5. To a stirred 5-liter round bottom reactor equipped with thermometer, thermal blanket, condenser, pH electrode and 500 ml drip funnel, 206 g of 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid solids and 1,800 g of water were added to form a suspension. Next, 125 g of 25% NaOH solution was added by dropping funnel to dissolve the solids at pH 3.5. The resulting mixture was filtered twice by a Büchner funnel provided with 2.5 micron Whatman 5 filter paper to result in 2,172 grams of clear filtered liquid with a pH of 3.5.
La disolución de sal de sodio resultante del ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico se repartió en dos fracciones iguales de 1.086 g cada una. La Fracción (A) se cargó con 33 g de carbono activado, se calentó a 90°C cargando 210 ml de disolución de ácido sulfúrico al 40% lentamente mediante un embudo de goteo a pH 0,9. A este pH la mezcla formó una suspensión con cristales grandes. The resulting sodium salt solution of 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid was divided into two equal fractions of 1,086 g each. Fraction (A) was loaded with 33 g of activated carbon, heated to 90 ° C by loading 210 ml of 40% sulfuric acid solution slowly by means of a dropping funnel at pH 0.9. At this pH the mixture formed a suspension with large crystals.
Se puso en contacto la mezcla de Fracción (B) con 10 g de carbono activado durante una hora a temperatura normal con agitación moderada y se dejó que se asentara durante la noche antes de retirar el carbono gastado por filtración por un embudo de vidrio poroso de 40 micrómetros. Se cristalizó el líquido filtrado a temperatura normal cargando 195 ml de disolución de ácido sulfúrico al 40% lentamente mediante embudo de goteo a pH 0,89. A este pH la mezcla formó una suspensión con cristales ligeramente más pequeños que la fracción (A). The Fraction mixture (B) was contacted with 10 g of activated carbon for one hour at normal temperature with moderate agitation and allowed to settle overnight before removing spent carbon by filtration by a porous glass funnel of 40 micrometers The filtered liquid was crystallized at normal temperature by loading 195 ml of 40% sulfuric acid solution slowly by dropping funnel at pH 0.89. At this pH the mixture formed a suspension with crystals slightly smaller than fraction (A).
Las suspensiones resultantes de las fracciones (A) y (B) se filtraron por separado por un embudo Büchner provisto de papel de filtro Whatman 4. La torta húmeda de cada filtración se lavó dos veces con 300 ml de agua del grifo, se deshidrató y se secó en una estufa de vacío durante la noche a 40°C. Las fracciones (A) y (B) proporcionaron 90 y 88 g de ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico purificado, respectivamente. Estas fracciones se convirtieron en Mesotriona que presentó respuesta negativa al ensayo Ames. The suspensions resulting from fractions (A) and (B) were filtered separately by a Büchner funnel provided with Whatman 4 filter paper. The wet cake of each filtration was washed twice with 300 ml of tap water, dehydrated and It was dried in a vacuum oven overnight at 40 ° C. Fractions (A) and (B) provided 90 and 88 g of purified 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid, respectively. These fractions became Mesotriona that presented a negative response to the Ames trial.
Ejemplo 5 Example 5
La disolución de sal sódica de NMSBA que ya se había sometido al primer aislamiento como se describe en el The NMSBA sodium salt solution that had already undergone the first isolation as described in the
E02718314 E02718314
05-08-2014 05-08-2014
Ejemplo 1 se preparó cargando 2.700 gramos de agua y 300 g de NMSBA en un reactor agitado de vidrio de fondo redondo de 5 l a temperatura normal para formar una suspensión, seguido por adición de 187 g de disolución de NaOH al 25% mediante embudo de goteo a pH de 3,2 ± 0,1 para formar una mezcla clara. Se continuó la agitación a una velocidad moderada a temperatura normal (20-25°C). Se filtra esta disolución (350 g de esta disolución) a pH Example 1 was prepared by loading 2,700 grams of water and 300 g of NMSBA in a stirred round-bottom glass reactor of normal temperature to form a suspension, followed by adding 187 g of 25% NaOH solution by dropping funnel. at pH of 3.2 ± 0.1 to form a clear mixture. Stirring was continued at a moderate speed at normal temperature (20-25 ° C). This solution is filtered (350 g of this solution) at pH
5 3,2 por un embudo Büchner provisto de papel de filtro Whatman 5 (2,5 micrómetros) con vacío a temperatura normal 20-25°C. Después se cargaron las aguas madres (pH 3,2) en un reactor de 1 l provisto de agitador con paleta de Teflon®, termómetro, controlador I2R Therm-o-Watch, manta térmica y condensador. Se calentó la mezcla a 90°C durante 5-10 minutos con agitación moderada. 5 3.2 by a Büchner funnel provided with Whatman 5 filter paper (2.5 micrometers) with vacuum at normal temperature 20-25 ° C. The mother liquors (pH 3.2) were then loaded into a 1 l reactor equipped with a stirrer with a Teflon® vane, thermometer, I2R Therm-o-Watch controller, thermal blanket and condenser. The mixture was heated at 90 ° C for 5-10 minutes with moderate stirring.
A esta mezcla se añaden 10,0 g de carbono activado a la mezcla caliente y se agita durante 1 h a 90°C (opcional). To this mixture is added 10.0 g of activated carbon to the hot mixture and stirred for 1 h at 90 ° C (optional).
10 Se detuvo después la agitación y se filtró la mezcla por un embudo de vidrio poroso Kimax de porosidad media a 90°C con vacío para retirar el carbono. Se enjuagó el carbono dos veces con 25 ml de agua del grifo. 10 Stirring was then stopped and the mixture was filtered through a Kimax porous glass funnel of medium porosity at 90 ° C under vacuum to remove carbon. The carbon was rinsed twice with 25 ml of tap water.
Después se devolvió el líquido filtrado al reactor y se elevó la temperatura a 90°C. Se cargó al reactor disolución de H2SO4 al 40% lentamente para ajustar el pH de la mezcla de 3,2 a 1,0 ± 0,2 seguido por enfriamiento lentamente a 60°C. Los cristales de NMSBA deberían empezar a formarse a aproximadamente 85°C. Se continuó el enfriamiento The filtered liquid was then returned to the reactor and the temperature was raised to 90 ° C. 40% H2SO4 solution was charged to the reactor slowly to adjust the pH of the mixture from 3.2 to 1.0 ± 0.2 followed by cooling slowly to 60 ° C. NMSBA crystals should begin to form at approximately 85 ° C. Cooling continued
15 bajo agua fría o baño de hielo de 60°C a 20-25°C. 15 under cold water or ice bath from 60 ° C to 20-25 ° C.
Después se filtró la suspensión por un Embudo Büchner con papel de filtro Whatman 4 y se lavó dos veces la torta sólida húmeda con 100 ml de agua del grifo. Se secaron los sólidos después en una estufa de vacío a 60°C durante 8 horas. The suspension was then filtered through a Büchner Funnel with Whatman 4 filter paper and the wet solid cake was washed twice with 100 ml of tap water. The solids were then dried in a vacuum oven at 60 ° C for 8 hours.
Claims (7)
- 2. 2.
- El método según la reivindicación 1, en el que se utilizan las etapas (a), (b) y (c). The method according to claim 1, wherein steps (a), (b) and (c) are used.
- 3. 3.
- El método según la reivindicación 1, que comprende además la etapa de lavar dicho ácido 2-nitro-4metilsulfonilbenzoico cristalino con disolvente y opcionalmente secar dicho ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico cristalino. The method according to claim 1, further comprising the step of washing said crystalline 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid with solvent and optionally drying said crystalline 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid.
- 15 4. El método según la reivindicación 1, en el que en la etapa (a) el pH se ajusta a 3 a 7. The method according to claim 1, wherein in step (a) the pH is adjusted to 3 to 7.
- 5. 5.
- El método según la reivindicación 1, en el que en la etapa (b), el carbono activado está en forma de un polvo o gránulo. The method according to claim 1, wherein in step (b), the activated carbon is in the form of a powder or granule.
- 6. 6.
- El método según la reivindicación 1, en el que en la etapa (b), la disolución acuosa de ácido 2-nitro-4metilsulfonilbenzoico se hace pasar por una columna empaquetada con carbono activado. The method according to claim 1, wherein in step (b), the aqueous solution of 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid is passed through a column packed with activated carbon.
- 20 7. Un procedimiento para preparar mesotriona que comprende purificar ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico según el método según la reivindicación 1, convertir este ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico purificado en mesotriona. 7. A process for preparing mesotrione comprising purifying 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid according to the method according to claim 1, converting this purified 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid to mesotrione.
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