ES2410704A1 - Fluorinated indolenines for use in the treatment of cancer - Google Patents

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ES2410704A1 ES201131915A ES201131915A ES2410704A1 ES 2410704 A1 ES2410704 A1 ES 2410704A1 ES 201131915 A ES201131915 A ES 201131915A ES 201131915 A ES201131915 A ES 201131915A ES 2410704 A1 ES2410704 A1 ES 2410704A1
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Abstract

The compounds of formula (I), or the pharmaceutically acceptable salts thereof or the stereoisomers or mixture of stereoisomers thereof, in which: R1, R2, R4, R5 and R7 are independently selected from the group consisting of H, Cl, C(=O)O(C1-C4)alkyl, O(C1-C4)alkyl and (C1-C4)alkyl R3 is selected from the group consisting of H1, Cl, C(=O)O(C1-C4)alkyl, O(C1-C4)alkyl, (C1-C4)alkyl, pyrrolidinyl-1-carbonyl, and morpholin-1-carbonyl R6 is selected from the group consisting of H and (C1-C4)alkyl and R8 is selected from the group consisting of H, F, Br, (C1-C4)alkyl, and phenyl said compounds inhibit the cellular proliferation of tumour cells independently of the p53 protein and are also able to induce apoptosis in various tumour cells independently of the p53 protein, which makes them useful for the treatment of various types of cancer.

Description

Indoleninas fluoradas útiles para el tratamiento del cáncer Fluorinated Indolenins useful for cancer treatment

La presente invención está relacionada con nuevos compuestos de indolenina, composiciones farmacéuticas que los contienen y su utilización para el tratamiento del cáncer. The present invention is related to new indolenin compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use for the treatment of cancer.

ESTADO DE LA TÉCNICA STATE OF THE TECHNIQUE

El cáncer es una enfermedad heterogénea caracterizada por la acumulación de células tumorales, que puede ocasionar la muerte tanto en animales como en humanos. Los métodos convencionales para el tratamiento del cáncer incluyen los tratamientos quirúrgicos, la administración de agentes quimioterapéuticos, y más recientemente los tratamientos basados en la respuesta inmune, los cuales implican la administración de un anticuerpo o un fragmento del anticuerpo que puede ser conjugado con una unidad terapéutica. Sin embargo, hasta el momento, tales tratamientos han tenido un éxito limitado. Cancer is a heterogeneous disease characterized by the accumulation of tumor cells, which can cause death in both animals and humans. Conventional methods for the treatment of cancer include surgical treatments, the administration of chemotherapeutic agents, and more recently treatments based on the immune response, which involve the administration of an antibody or an antibody fragment that can be conjugated to a unit. therapy. However, so far, such treatments have had limited success.

La quimioterapia, a pesar de todas sus limitaciones, es todavía hoy uno de los métodos más extendidos para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. Por esto, el desarrollo de nuevas terapias antitumorales de aplicabilidad general es uno de los principales objetivos de la química médica. Chemotherapy, despite all its limitations, is still today one of the most widespread methods for the treatment of different types of cancer. Therefore, the development of new antitumor therapies of general applicability is one of the main objectives of medical chemistry.

La incapacidad de los agentes químicos para distinguir entre las células normales de división rápida y las células tumorales puede conducir a una depresión del sistema inmune del paciente. Éste ha sido considerado uno de los principales problemas asociados a la quimioterapia, así como los mecanismos de resistencia desarrollados por las células cancerígenas, que incluyen la inactivación de la vía de p53. Aunque la mayoría de fármacos utilizados actualmente en terapia inducen apoptosis en estas células, al menos parcialmente, a través de la activación de la vía de p53, el gen p53 se encuentra mutado en la mitad de los tumores analizados, demostrando su importancia en el desarrollo del cáncer. The inability of chemical agents to distinguish between normal rapidly dividing cells and tumor cells can lead to a depression of the patient's immune system. This has been considered one of the main problems associated with chemotherapy, as well as the resistance mechanisms developed by cancer cells, which include the inactivation of the p53 pathway. Although the majority of drugs currently used in therapy induce apoptosis in these cells, at least partially, through the activation of the p53 pathway, the p53 gene is mutated in half of the tumors analyzed, demonstrating its importance in development of cancer

Se están realizando grandes esfuerzos a fin de mejorar los tratamientos antitumorales, intentando conseguir compuestos activos y selectivos que puedan actuar independientemente de la vía de p53, para administrar a pacientes con cáncer incipiente y recurrente o con metástasis. Great efforts are being made to improve antitumor treatments, trying to get active and selective compounds that can act independently of the p53 pathway, to administer to patients with incipient and recurrent cancer or with metastases.

Sin embargo, a pesar de los esfuerzos realizados hasta el momento, actualmente no existe una terapia curativa para la mayoría de tumores, por lo que todavía existe la necesidad de encontrar agentes antitumorales eficaces. En particular, sería de gran interés encontrar terapias antitumorales que puedan actuar de manera independiente de p53. However, despite the efforts made so far, there is currently no curative therapy for most tumors, so there is still a need to find effective antitumor agents. In particular, it would be of great interest to find antitumor therapies that can act independently of p53.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN EXPLANATION OF THE INVENTION

Los inventores han encontrado una nueva familia de compuestos con el núcleo de indolenina sustituido por átomos de flúor que presentan propiedades antitumorales (propiedades apoptóticas) contra diferentes líneas de células cancerígenas. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención del cáncer. The inventors have found a new family of compounds with the indolenin nucleus substituted by fluorine atoms that have antitumor properties (apoptotic properties) against different cancer cell lines. Therefore, these compounds are useful for the treatment and / or prevention of cancer.

En particular, los inventores han encontrado que los compuestos de la presente invención promueven la apoptosis en varias líneas de células tumorales de forma independiente de la proteína p53. En condiciones normales, al detectar daño en el ADN, la proteína p53 impide la replicación de la célula parando el ciclo celular en la fase G1, o interfase, permitiendo la reparación del ADN. Sin embargo, induce a la apoptosis si el daño celular es muy extenso y los intentos de reparación fracasan. Cualquier interrupción en la regulación de la vía de p53, en su funcionamiento o en los genes diana aumenta la posibilidad de formación de tumores. In particular, the inventors have found that the compounds of the present invention promote apoptosis in several tumor cell lines independently of the p53 protein. Under normal conditions, when detecting DNA damage, the p53 protein prevents cell replication by stopping the cell cycle in the G1 phase, or interface, allowing DNA repair. However, it induces apoptosis if cell damage is very extensive and repair attempts fail. Any interruption in the regulation of the p53 pathway, in its functioning or in the target genes increases the possibility of tumor formation.

El hecho de que los compuestos de la presente invención promuevan la apoptosis de las células tumorales independientemente de la proteína p53 es de gran importancia, ya que la resistentica de las células tumorales a los tratamientos actuales parcialmente se debe a su dependencia de la vía de p53. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son ventajosos debido a que reducen los problemas de quimioresistencia asociados a muchos agentes antitumorales y son activos frente a algunas líneas celulares cancerígenas. The fact that the compounds of the present invention promote apoptosis of tumor cells independently of the p53 protein is of great importance, since the resistance of the tumor cells to current treatments is partially due to their dependence on the p53 pathway. . Therefore, the compounds of the present invention are advantageous because they reduce the chemoresistance problems associated with many antitumor agents and are active against some carcinogenic cell lines.

Así, un aspecto de la presente invención está relacionado con proporcionar compuestos de fórmula general (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros, Thus, one aspect of the present invention is related to providing compounds of general formula (I), or their pharmaceutically acceptable salts, or their stereoisomers or mixture of stereoisomers,

(I) (I)

donde: R1, R2, R4, R5, and R7, son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, Cl, C(=O)O(C1C4)alquilo, O(C1-C4)alquilo; y (C1-C4)alquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, Cl, C(=O)O(C1-C4)alquilo, O(C1-C4)alquilo, (C1-C4)alquilo, pirrolidinil-1-carbonilo, y morfolin-1-carbonilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste en H y (C1-C4)alquilo; y R8 es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Br, (C1-C4)alquilo, y fenilo; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) es diferente al compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H y con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea diferente al compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo. where: R1, R2, R4, R5, and R7, are independently selected from the group consisting of H, Cl, C (= O) O (C1C4) alkyl, O (C1-C4) alkyl; and (C1-C4) alkyl; R3 is selected from the group consisting of H, Cl, C (= O) O (C1-C4) alkyl, O (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl, pyrrolidinyl-1-carbonyl, and morpholin-1 -carbonyl; R6 is selected from the group consisting of H and (C1-C4) alkyl; and R8 is selected from the group consisting of H, F, Br, (C1-C4) alkyl, and phenyl; with the proviso that the compound of formula (I) is different from the compound of formula (I) where R1-R8 = H and with the proviso that the compound of formula (I) is different from the compound of formula (I) where R1 and R3-R8 are H and R2 is methoxy.

El compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H y el compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 es H y R2 es metoxilo se describen en Riyuan Lin et al., Organic Letters 2011, vol. 13, Nº 17, pp.4498-4501. Sin embargo, nada se dice en este documento respecto a su uso en el tratamiento del cáncer. The compound of formula (I) where R1-R8 = H and the compound of formula (I) where R1 and R3-R8 is H and R2 is methoxy are described in Riyuan Lin et al., Organic Letters 2011, vol. 13, No. 17, pp. 4998-4501. However, nothing is said in this document regarding its use in the treatment of cancer.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" utilizado aquí comprende cualquier sal formada a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. No hay restricción de las sales, excepto que si se utilizan con fines terapéuticos deberán ser farmacéuticamente aceptables. The term "pharmaceutically acceptable salts" used herein comprises any salt formed from pharmaceutically acceptable non-toxic acids or bases including inorganic or organic acids or bases. There is no restriction on salts, except that if they are used for therapeutic purposes they must be pharmaceutically acceptable.

Todos los compuestos citados pueden tener un centro de asimetría, y por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos individuales y estereoisómeros de los compuestos a los que se hace referencia aquí, y las mezclas de ellos, se consideran dentro del ámbito de protección de la presente invención. Así pues, cualquier compuesto referido en el presente documento puede representar a cualquier forma de un racémico, a una o más formas enantioméricas, a una o más formas atropoisoméricas, y a mezclas de ellos. All the compounds mentioned can have an asymmetry center, and therefore, exist in different enantiomeric forms. All individual optical isomers and stereoisomers of the compounds referred to herein, and mixtures thereof, are considered within the scope of protection of the present invention. Thus, any compound referred to herein may represent any form of a racemic, one or more enantiomeric forms, one or more atropoisomeric forms, and mixtures thereof.

Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R1, R4 y R5 son H. Preferably, the compounds of formula (I) are those in which R1, R4 and R5 are H.

En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos en los que R6 es H. In a preferred embodiment, the compounds of formula (I) are those in which R 6 is H.

En una realización más preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos en los que R2 y R7 se seleccionan independientemente de H y Cl. In a more preferred embodiment, the compounds of formula (I) are those in which R2 and R7 are independently selected from H and Cl.

En una realización aún más preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, Cl, y alcoxicarbonilo (C1-C4). Preferiblemente, el alcoxicarbonilo (C1-C4) es etoxicarbonilo. In an even more preferred embodiment, the compounds of formula (I) are those in which R3 is independently selected from the group consisting of H, Cl, and (C1-C4) alkoxycarbonyl. Preferably, the (C1-C4) alkoxycarbonyl is ethoxycarbonyl.

En otra realización preferida, los compuestos de la fórmula (I) según la definición anterior son aquellos en los que R8 es H o metilo. In another preferred embodiment, the compounds of the formula (I) according to the above definition are those in which R 8 is H or methyl.

Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son los de la Tabla 1: The most preferred compounds of formula (I) are those of Table 1:

Tabla 1: Table 1:

Comp. (I) Comp. (I)
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R1  R2  R3  R4  R5  R6  R7  R8

Ia Ia
H H Cl H H H H H H H Cl H H H H H

Ib Ib
H H Metoxilo H H H H H H H Methoxy H H H H H

Ic Ic
H H Etoxicarbonilo H H H H H H H Ethoxycarbonyl H H H H H

Id Id
H H Cl H H H Cl H H H Cl H H H Cl H

Ie Ie
Cl H H H H H H H Cl H H H H H H H

If If
H H Etilo H H H H H H H Ethyl H H H H H

Ig Ig
H Cl H H H H H H H Cl H H H H H H

IhIh
H H H H H H H Met ilo  H H H H H H H Met ilo

IiIi
H Metoxilo Metoxilo H H H H H  H Methoxy Methoxy H H H H H

IjIj
H H H H H Etilo H H  H H H H H Ethyl H H

IkIk
H H 4-pirrolidin-1carbonilo H H H H H  H H 4-pyrrolidin-1carbonyl H H H H H

IlIl
H H 4-morfolin-1carbonilo H H H H H  H H 4-morpholin-1carbonyl H H H H H

ImIm
H H Etoxicarbonilo H H H Cl H  H H Ethoxycarbonyl H H H Cl H

InIn
H H Metoxicarbonilo H H H H Fen ilo  H H Methoxycarbonyl H H H H Fen ilo

Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquéllos seleccionados de de la siguiente tabla: Tabla 2: The most preferred compounds of formula (I) are those selected from the following table: Table 2:

Comp (I) Comp (I)
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R1  R2  R3  R4  R5  R6  R7  R8

IaIa
H H Cl H H H H H  H H Cl H H H H H

IcIc
H H Etoxicarbonilo H H H H H  H H Ethoxycarbonyl H H H H H

IdId
H H Cl H H H Cl H  H H Cl H H H Cl H

IgIg
H Cl H H H H H H  H Cl H H H H H H

ImIm
H H Etoxicarbonilo H H H Cl H  H H Ethoxycarbonyl H H H Cl H

20 En una realización particular preferida, el compuesto de fórmula (I) es aquél donde R1-R2, R4-R8 es H y R3 es etoxicarbonilo. En otra realización particular preferida, el compuesto de fórmula (I) es aquél donde R1-R2, R4-R6, y R8 son H y R3 y R7 son cloro. In a particular preferred embodiment, the compound of formula (I) is that where R1-R2, R4-R8 is H and R3 is ethoxycarbonyl. In another particular preferred embodiment, the compound of formula (I) is that where R1-R2, R4-R6, and R8 are H and R3 and R7 are chlorine.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera sencilla y flexible a partir de reactivos comerciales mediante una variedad de procedimientos. Por ejemplo, se pueden preparar por el procedimiento que se 25 ilustra en el Esquema I. The compounds of the present invention can be prepared simply and flexibly from commercial reagents by a variety of procedures. For example, they can be prepared by the procedure illustrated in Scheme I.

Esquema I F donde R9 esScheme I F where R9 is

F R8 R8 R8 F R8 R8 R8

R9B(OH)2 fluoración R9R9B (OH) 2 fluorination R9

R9 R9

30 30

N N NR7 Pd(II) R7 R7H N N NR7 Pd (II) R7 R7H

H R6R6 R6 H R6R6 R6

(III) (II) (I) (III) (II) (I)

En el esquema anterior, R6-R8 tienen el mismo significado que se ha mencionado anteriormente para el compuesto de fórmula (I). In the above scheme, R6-R8 have the same meaning as mentioned above for the compound of formula (I).

En el esquema anterior R9 es un radical seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, fenilo sustituido con al menos un radical seleccionado del grupo que consiste en Cl, (C1-C4)-alcoxilo, (C1-C4)-alquilo, (C1-C4)alcoxicarbonilo, 4-pirrolidin-1carbonilo, y 4-morfolin-1-carbonilo. In the above scheme R9 is a radical selected from the group consisting of: phenyl, phenyl substituted with at least one radical selected from the group consisting of Cl, (C1-C4) -alkoxy, (C1-C4) -alkyl, (C1 -C4) alkoxycarbonyl, 4-pyrrolidin-1carbonyl, and 4-morpholin-1-carbonyl.

Preferiblemente, R9 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4 etoxicarbonilfenilo, 4 etilfenilo, 3-clorofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-fenil-1-pirrolidin carbonilo, 4 morfolin-1-carbonilfenilo. Preferably, R9 is selected from the group consisting of phenyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 4 ethoxycarbonylphenyl, 4 ethylphenyl, 3-chlorophenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-phenyl-1-pyrrolidine carbonyl, 4 morpholin-1- carbonylphenyl.

Según el esquema anterior, el 3,3-difluoro-3H-indol de fórmula (I) se puede obtener por el acoplamiento oxidativo de Suzuki de un compuesto de fórmula (III) con un ácido borónico de fórmula R9-B(OH)2 utilizando un catalizador de paladio tal como Pd(OAc)2, un agente oxidante como TEMPO, una base como KF y un disolvente apropiado tal como ácido propiónico. According to the above scheme, 3,3-difluoro-3H-indole of formula (I) can be obtained by the oxidative coupling of Suzuki of a compound of formula (III) with a boronic acid of formula R9-B (OH) 2 using a palladium catalyst such as Pd (OAc) 2, an oxidizing agent such as TEMPO, a base such as KF and an appropriate solvent such as propionic acid.

Generalmente, la rección se lleva a cabo a temperatura ambiente (20-25 ºC). La posterior fluoración del anillo de indolina del compuesto (II) obtenido con un agente fluorante tal como el bis-(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®), da lugar a compuestos de fórmula (I). La fluoración se realiza en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, generalmente a temperatura ambiente (20-25 ºC). Generally, the rection is carried out at room temperature (20-25 ° C). The subsequent fluorination of the indoline ring of compound (II) obtained with a fluorinating agent such as bis-(tetrafluoroborate) of 1-chloromethyl-4-fluoro1,4-diazononiabicyclo [2.2.2] octane (Selectfluor®), results in to compounds of formula (I). The fluorination is carried out in a suitable solvent such as acetonitrile, generally at room temperature (20-25 ° C).

Los compuestos de fórmula (I) donde R8 es Br se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende arilación directa seguida de una reacción de fluoración. En esta realización particular, el compuesto de fórmula (III) donde R8 = H se somete a una reacción de activación CH con un compuesto de fórmula R8-I, en presencia de un catalizador de paladio (II) tal como acetato de paladio, y una base tal como acetato de cesio y un disolvente apropiado tal como N, Ndimetilacetamida (DMA). La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre 110 y 130 º C. La posterior fluoración del compuesto de indolenina de fórmula (II) puede llevarse a cabo tal como se ha mencionado anteriormente. The compounds of formula (I) where R 8 is Br can be prepared by a process comprising direct arylation followed by a fluorination reaction. In this particular embodiment, the compound of formula (III) wherein R8 = H is subjected to an activation reaction CH with a compound of formula R8-I, in the presence of a palladium (II) catalyst such as palladium acetate, and a base such as cesium acetate and an appropriate solvent such as N, N-dimethylacetamide (DMA). The reaction can be carried out at a temperature between 110 and 130 ° C. The subsequent fluorination of the indolenin compound of formula (II) can be carried out as mentioned above.

Los procedimientos de preparación descritos anteriormente, se pueden modificar para obtener compuestos enantiopuros así como mezclas de estereoisómeros. Es posible preparar estereoisómeros específicos o mezclas específicas por varios procedimientos, incluyendo entre ellos el uso de reactivos estereoespecíficos o mediante la introducción de centros quirales en los compuestos durante su procedimiento de preparación. Además, es posible separar los estereoisómeros una vez se ha preparado el compuesto por técnicas de resolución estándar bien conocidas por la persona experta en la materia. The preparation procedures described above can be modified to obtain enantiopide compounds as well as mixtures of stereoisomers. It is possible to prepare specific stereoisomers or specific mixtures by various procedures, including the use of stereospecific reagents or by introducing chiral centers in the compounds during their preparation process. Furthermore, it is possible to separate the stereoisomers once the compound has been prepared by standard resolution techniques well known to the person skilled in the art.

La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) puede llevarse a cabo por métodos conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse a partir de los compuestos primigenios los cuales contienen un centro reactivo básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se preparan por ejemplo haciendo reaccionar las formas ácido o base libres de esos compuestos con la cantidad estequiométrica de una base o un ácido farmacéuticamente aceptables en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los mismos. The preparation of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) can be carried out by methods known in the state of the art. For example, they can be prepared from the primary compounds which contain a basic or acid reactive center, by conventional chemical methods. Generally, said salts are prepared, for example, by reacting the free acid or base forms of those compounds with the stoichiometric amount of a pharmaceutically acceptable base or acid in water or in an organic solvent or in a mixture thereof.

Los compuestos de la presente invención pueden encontrarse en forma cristalina, tanto como compuestos libres de disolvente o como solvatos (por ejemplo, hidratos) y se entiende que ambas formas están dentro del ámbito de protección de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos dentro de la técnica. The compounds of the present invention may be in crystalline form, both as solvent-free compounds or as solvates (for example, hydrates) and it is understood that both forms are within the scope of protection of the present invention. Solvation methods are generally known within the art.

Una característica importante de los compuestos de la presente invención es su capacidad para inhibir el crecimiento celular en las líneas tumorales testadas, y en particular su capacidad para inducir citotoxicidad promoviendo apoptosis. Tal y como se muestra en los Ejemplos, los compuestos de la presente invención presentan propiedades antitumorales sobre dos líneas celulares de cáncer. An important feature of the compounds of the present invention is their ability to inhibit cell growth in tested tumor lines, and in particular their ability to induce cytotoxicity by promoting apoptosis. As shown in the Examples, the compounds of the present invention have antitumor properties on two cancer cell lines.

Así, otro aspecto de la presente invención está relacionado con la preparación de compuestos de fórmula general (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros, incluyendo el compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 es H y el compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo, para su utilización como medicamento. Thus, another aspect of the present invention is related to the preparation of compounds of general formula (I), or their pharmaceutically acceptable salts or their stereoisomers or mixture of stereoisomers, including the compound of formula (I) where R1-R8 is H and the compound of formula (I) where R1 and R3-R8 are H and R2 is methoxy, for use as a medicament.

Otro aspecto de la presente invención está relacionado con la preparación de compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros, incluyendo los compuestos de fórmula (I) donde R1-R8 son H y el compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo, para uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer, ya que son activos frente a todos los tipos de cáncer que han sido testados. Another aspect of the present invention is related to the preparation of compounds of formula (I), or their pharmaceutically acceptable salts, or their stereoisomers or mixture of stereoisomers, including the compounds of formula (I) where R1-R8 are H and the compound of formula (I) where R1 and R3-R8 are H and R2 is methoxy, for use in the treatment and / or prevention of cancer, since they are active against all types of cancer that have been tested.

En una realización particular, se proporcionan compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros para uso en el tratamiento y/o prevención de tumores con p53 mutada. In a particular embodiment, compounds of formula (I), or their pharmaceutically acceptable salts, or their stereoisomers or mixture of stereoisomers for use in the treatment and / or prevention of tumors with mutated p53 are provided.

Preferiblemente, los compuestos de la presente invención son especialmente activos frente a la leucemia aguda de células T y al cáncer cervical. Preferably, the compounds of the present invention are especially active against acute T-cell leukemia and cervical cancer.

Este aspecto de la invención también se puede formular como el uso de los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del cáncer en un mamífero, incluyendo el ser humano. This aspect of the invention can also be formulated as the use of the compounds of formula (I) as defined above, for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of cancer in a mammal, including humans. .

La invención también se refiere a un método de tratamiento del cáncer en un mamífero, incluyendo el ser humano, que sufre o es susceptible de padecer un cáncer, en particular a los tipos de cáncer ya mencionados, dicho método comprende la administración al citado paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido anteriormente, junto con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. The invention also relates to a method of treating cancer in a mammal, including the human being, who suffers or is susceptible to cancer, in particular to the aforementioned types of cancer, said method comprising the administration to said patient of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), as defined above, together with pharmaceutically acceptable carriers or excipients.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar de la misma manera que otros agentes quimioterapéuticos ya conocidos. Se pueden utilizar solos o en combinación con otros compuestos bioactivos adecuados. The compounds of the present invention can be used in the same manner as other known chemotherapeutic agents. They can be used alone or in combination with other suitable bioactive compounds.

Otro aspecto de la presente invención, está relacionado con una composición farmacéutica que contenga una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención, de un compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 son H o el compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo, junto con cantidades apropiadas de excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) es tal como se menciona anteriormente sin incluir el compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H, o un compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo. Another aspect of the present invention is related to a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of the compounds of the present invention, of a compound of formula (I) where R1-R8 is H or the compound of formula (I) wherein R1 and R3-R8 are H and R2 is methoxy, together with appropriate amounts of pharmaceutically acceptable excipients or carriers. Preferably, the compound of formula (I) is as mentioned above without including the compound of formula (I) where R1-R8 = H, or a compound of formula (I) where R1 and R3-R8 are H and R2 is methoxy.

La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí, se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierto grado, uno o más de los síntomas de la enfermedad a la que se dirige. La dosis particular de compuesto administrado según esta invención será por supuesto determinada por las condiciones particulares que rodean el caso, incluyendo el compuesto administrado, la ruta de administración, la condición particular que se está tratando, y consideraciones similares. The term "therapeutically effective amount" as used herein, refers to the amount of a compound that, when administered, is sufficient to prevent the development of, or relieve to some degree, one or more of the symptoms of the disease a The one that goes. The particular dose of compound administered according to this invention will of course be determined by the particular conditions surrounding the case, including the compound administered, the route of administration, the particular condition being treated, and similar considerations.

La expresión "excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables" se refiere a materiales farmacéuticamente aceptables, componentes o vehículos. Cada componente debe ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica. Debe ser también apto para el uso en contacto con tejidos u órganos de humanos y animales sin demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. The term "pharmaceutically acceptable excipients or carriers" refers to pharmaceutically acceptable materials, components or vehicles. Each component must be pharmaceutically acceptable in the sense of being compatible with the other ingredients of the pharmaceutical composition. It should also be suitable for use in contact with tissues or organs of humans and animals without too much toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity or other problems or complications in accordance with a reasonable benefit / risk ratio.

El tratamiento quimioterapéutico que se deriva de la presente invención es un nuevo enfoque de la terapia del cáncer y tiene la ventaja de ser útil para el tratamiento de varios tipos de cáncer. The chemotherapeutic treatment derived from the present invention is a new approach to cancer therapy and has the advantage of being useful for the treatment of various types of cancer.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. Además, la presente invención cubre todas las posibles combinaciones de realizaciones particulares y preferidas aquí indicadas. Throughout the description and the claims the word "comprises" and its variants are not intended to exclude other technical characteristics, additives, components or steps. For those skilled in the art, other objects, advantages and features of the invention will be derived partly from the description and partly from the practice of the invention. The following examples and drawings are provided by way of illustration, and are not intended to be limiting of the present invention. In addition, the present invention covers all possible combinations of particular and preferred embodiments indicated herein.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

La FIG. 1 muestra la dosis-respuesta del compuesto Ic desde 2 !M hasta 40 !M en la línea celular Jurkat (linfocitos T procedentes de una leucemia aguda de tipo T, con p53 mutado) a las 24 horas de incubación. La viabilidad se midió por citometría de flujo y se expresa como el porcentaje de células no apoptóticas (annexina V APC negativas). FIG. 1 shows the dose-response of compound Ic from 2 µM to 40 µM in the Jurkat cell line (T lymphocytes from an acute type T leukemia, with mutated p53) at 24 hours of incubation. Viability was measured by flow cytometry and expressed as the percentage of non-apoptotic cells (annexin V APC negative).

La FIG. 2 muestra la dosis-respuesta del compuesto Ic desde 5 !M hasta 40 !M en la línea celular HeLa (línea celular epitelial de adenocarcinoma cervical con p53 inactivado) a las 48 horas de incubación. La viabilidad se midió por citometría de flujo y se expresa como el porcentaje de células no apoptóticas (annexina V APC negativas). FIG. 2 shows the dose-response of compound Ic from 5 µM to 40 µM in the HeLa cell line (cervical adenocarcinoma epithelial cell line with p53 inactivated) at 48 hours of incubation. Viability was measured by flow cytometry and expressed as the percentage of non-apoptotic cells (annexin V APC negative).

La FIG. 3 muestra la dosis-respuesta del compuesto Id desde 2 !M hasta 40 !M en la línea celular Jurkat (linfocitos T procedentes de una leucemia aguda de tipo T, con p53 mutado) a las 24 horas de incubación. La viabilidad se midió por citometría de flujo y se expresa como el porcentaje de células no apoptóticas (annexina V APC negativas). FIG. 3 shows the dose-response of compound Id from 2 µM to 40 µM in the Jurkat cell line (T lymphocytes from an acute type T leukemia, with mutated p53) at 24 hours of incubation. Viability was measured by flow cytometry and expressed as the percentage of non-apoptotic cells (annexin V APC negative).

La FIG. 4 muestra la dosis-respuesta del compuesto Id desde 5 !M hasta 40 !M en la línea celular HeLa (línea celular epitelial de adenocarcinoma cervical con p53 inactivado) a las 48 horas de incubación. La viabilidad se midió por citometría de flujo y se expresa como el porcentaje de células no apoptóticas (annexina V APC negativas). FIG. 4 shows the dose-response of compound Id from 5 µM to 40 µM in the HeLa cell line (cervical adenocarcinoma epithelial cell line with p53 inactivated) at 48 hours of incubation. Viability was measured by flow cytometry and expressed as the percentage of non-apoptotic cells (annexin V APC negative).

EJEMPLOS EXAMPLES

Salvo indicación contraria, todas las reacciones se llevaron a cabo bajo atmósfera de argón y material de vidrio seco. Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. Las temperaturas de reacción se controlaron mediante un modulador de la temperatura IKA. La cromatografía en capa fina se realizó en cromatofolios de gel sílice 60 F254 (Merck) y el revelado mediante visualización con luz UV o con una solución de KMnO4. Para la purificación en columna cromatográfica flash se utilizó gel sílice (tamaño de partícula 35-70 !m). Se utilizaron columnas de fase reversa Symmetry C18 de dimensiones 4.6 mm × 150 mm, 5 !m (columna A) de HPLC. Los análisis por HPLC se realizaron en un aparato compuesto de dos bombas de suministro de disolvente, un inyector automático y un detector de longitud de Unless otherwise indicated, all reactions were carried out under an atmosphere of argon and dry glass material. Commercial reagents were used without further purification. Reaction temperatures were controlled by an IKA temperature modulator. Thin layer chromatography was performed on silica gel chromatofolios 60 F254 (Merck) and developed by visualization with UV light or with a solution of KMnO4. Silica gel (particle size 35-70 µm) was used for flash chromatographic column purification. Symmetry C18 reverse phase columns of dimensions 4.6 mm × 150 mm, 5 µm (column A) of HPLC were used. The HPLC analyzes were performed in an apparatus composed of two solvent supply pumps, an automatic injector and a length detector.

onda variable y un controlador del sistema (Breeze V3.20) . Los análisis por MALDI-TOF se realizaron utilizando la matriz ACH. Los espectros de IR se obtuvieron con un espectrofotómetro Thermo Nicolet Nexus y las bandas de absorción se indican en cm-1. Los puntos de fusión se realizaron en un aparato Büchi Melting Point B-540. variable wave and a system controller (Breeze V3.20). MALDI-TOF analyzes were performed using the ACH matrix. IR spectra were obtained with a Thermo Nicolet Nexus spectrophotometer and the absorption bands are indicated in cm-1. Melting points were made in a Büchi Melting Point B-540 apparatus.

Ejemplo 1: Preparación del 2-(4-clorofenil)-1H-indol Example 1: Preparation of 2- (4-chlorophenyl) -1H-indole

En un tubo cerrado se disolvieron indol (240 mg, 2.00 mmol), (2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-il)oxil (TEMPO) (319 mg, Indole (240 mg, 2.00 mmol), (2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1-yl) oxyl (TEMPO) (319 mg, were dissolved in a closed tube

2.00 mmol), KF (116 mg, 2.00 mmol), ácido p-clorofenilborónico (329 mg, 2.00 mmol), acetato de paladio (11.3 mg, 0.05 mmol) en ácido propiónico (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez completada la reacción, se diluyó con una disolución saturada de Na2CO3 (25 mL) y se realizaron extracciones con diclorometano (DCM) (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (instantánea) (SiO2, hexano:AcOEt, 9:1), obteniéndose 79 mg de 2-(4-clorofenil)-1H-indol como un sólido blanco (37% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 8.28 (s, 1H), 2.00 mmol), KF (116 mg, 2.00 mmol), p-chlorophenylboronic acid (329 mg, 2.00 mmol), palladium acetate (11.3 mg, 0.05 mmol) in propionic acid (2 mL). The mixture was stirred at room temperature for 2 h. After completion of the reaction, it was diluted with a saturated solution of Na2CO3 (25 mL) and extractions were made with dichloromethane (DCM) (3 x 10 mL). The organic extracts were dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatographic column (instantaneous) (SiO2, hexane: AcOEt, 9: 1), obtaining 79 mg of 2- (4-chlorophenyl) -1H-indole as a white solid (37% yield) . 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): 8.28 (s, 1 H),

7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 – 7.57 (m, 2H), 7.44 – 7.39 (m, 3H), 7.24 – 7.18 (m, 1H), 7.15 – 7.10 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.81 ( d, J =

1.3 Hz, 1H) ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C14H10ClN: 228.0502; encontrado: 228.0578. 1.3 Hz, 1H) ppm. HRMS (ESI): calculated for (M + H +) C14H10ClN: 228.0502; Found: 228.0578.

Ejemplo 2: Preparación del 2-(4-metoxifenil)-1H-indol Example 2: Preparation of 2- (4-methoxyphenyl) -1H-indole

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del indol (240 mg, 2.00 mmol) y el ácido pmetoxifenilborónico (304 mg, 2.00 mmol) durante 24 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 7:3), obteniéndose 203.7 mg de 2-(4-metoxifenil)-1H-indol como un sólido blanco (46% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.24 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.40 – 7.36 (m, 1H), 7.20 – 7.08 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H) ppm. The title compound was prepared analogously to Example 1 from indole (240 mg, 2.00 mmol) and pmethoxyphenylboronic acid (304 mg, 2.00 mmol) for 24 h at room temperature. The residue was purified by flash chromatographic column (SiO2, hexane: AcOEt, 7: 3), obtaining 203.7 mg of 2- (4-methoxyphenyl) -1H-indole as a white solid (46% yield). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 8.24 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H) ppm.

Ejemplo 3: Preparación del 2-(4-etoxicarbonilfenil)-1H-indol Example 3: Preparation of 2- (4-ethoxycarbonylphenyl) -1H-indole

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del indol (240 mg, 2.00 mmol) y el ácido petoxicarbonilfenilborónico (388 mg, 2.00 mmol) durante 24 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 9:1), obteniéndose 104.6 mg de 2-(4-etoxicarbonilfenil)-1H-indol como un sólido blanco (27% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 – 7.20 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C17H15NO2: 266.1103; encontrado: 266.1178. The title compound was prepared analogously to Example 1 from indole (240 mg, 2.00 mmol) and petoxycarbonylphenylboronic acid (388 mg, 2.00 mmol) for 24 h at room temperature. The residue was purified by flash chromatographic column (SiO2, hexane: AcOEt, 9: 1), obtaining 104.6 mg of 2- (4-ethoxycarbonylphenyl) -1H-indole as a white solid (27% yield). 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): 5 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H ), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz , 3H) ppm. HRMS (ESI): calculated for (M + H +) C17H15NO2: 266.1103; Found: 266.1178.

Ejemplo 4: Preparación del 6-cloro-2-(4-clorofenil)-1H-indol Example 4: Preparation of 6-chloro-2- (4-chlorophenyl) -1H-indole

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del 6-cloroindol (310 mg, 2.00 mmol) y el ácido p-clorofenilborónico (388 mg, 2.00 mmol) durante 24 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 9:1), obteniéndose 149.2 mg de 6-cloro-2-(4-clorofenil)-1H-indol como un sólido blanco (33% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.27 (s, 1H), 7.59 – 7.55 (m, 2H), 7.54 – 7.50 (m, 1H), 7.44 – 7.41 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C14H9Cl2N: 262.0112; encontrado: 262.0214. The title compound was prepared analogously to Example 1 from 6-chloroindole (310 mg, 2.00 mmol) and p-chlorophenylboronic acid (388 mg, 2.00 mmol) for 24 h at room temperature. The residue was purified by flash chromatographic column (SiO2, hexane: AcOEt, 9: 1), obtaining 149.2 mg of 6-chloro-2- (4-chlorophenyl) -1H-indole as a white solid (33% yield ). 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): 5 8.27 (s, 1 H), 7.59 - 7.55 (m, 2 H), 7.54 - 7.50 (m, 1 H), 7.44 - 7.41 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ppm. HRMS (ESI): calculated for (M + H +) C14H9Cl2N: 262.0112; Found: 262.0214.

Ejemplo 5: Preparación del 2-(4-etilfenil)-1H-indol Example 5: Preparation of 2- (4-ethylphenyl) -1H-indole

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del indol (200 mg, 1.67 mmol) y el ácido petilfenilborónico (317 mg, 2.00 mmol) durante 24 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 9:1), obteniéndose 58.7 mg de 2-(4-etilfenil)-1H-indol como un sólido blanco (16% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.31 (s, 1H), 7.63 – 7.58 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 – 7.16 (m, 1H), 7.13 – 7.09 (m, 1H), 6.81 – 6.77 (m, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C16H15N: 222.1204; encontrado: 222.1303. The title compound was prepared analogously to Example 1 from indole (200 mg, 1.67 mmol) and ethylphenylboronic acid (317 mg, 2.00 mmol) for 24 h at room temperature. The residue was purified by flash chromatographic column (SiO2, hexane: AcOEt, 9: 1), yielding 58.7 mg of 2- (4-ethylphenyl) -1H-indole as a white solid (16% yield). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 8.31 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H ) ppm. HRMS (ESI): calculated for (M + H +) C16H15N: 222.1204; Found: 222.1303.

Ejemplo 6: Preparación del 2-(3-clorofenil)-1H-indol Example 6: Preparation of 2- (3-chlorophenyl) -1H-indole

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del indol (200 mg, 1.71 mmol) y el ácido mclorofenilborónico (304.3 mg, 2.04 mmol) durante 48 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 7:3), obteniéndose 41 mg de 2-(3-clorofenil)-1H-indol como un sólido blanco (11% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 7.64 (dd, J = 6.6, 4.9 Hz, 2H), 7.56 – 7.53 (m, 1H), 7.42 – The title compound was prepared analogously to Example 1 from indole (200 mg, 1.71 mmol) and michlorophenylboronic acid (304.3 mg, 2.04 mmol) for 48 h at room temperature. The residue was purified by flash chromatographic column (SiO2, hexane: AcOEt, 7: 3), obtaining 41 mg of 2- (3-chlorophenyl) -1H-indole as a white solid (11% yield). 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): 5 7.64 (dd, J = 6.6, 4.9 Hz, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.42 -

7.39 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 – 7.20 (m, 1H), 7.16 – 7.11 (m, 1H), 6.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ppm. 7.39 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ppm.

Ejemplo 7: Preparación del 2-(2-clorofenil)-1H-indol Example 7: Preparation of 2- (2-chlorophenyl) -1H-indole

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del indol (200 mg, 1.65 mmol) y el ácido oclorofenilborónico (310.8 mg, 2.00 mmol) durante 48 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 7:3), obteniéndose 39 mg de 2-(2-clorofenil)-1H-indol como un sólido blanco (10% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.78 (s, 1H), 7.70 – 7.65 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.30 – 7.26 (m, 1H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H) ppm. The title compound was prepared analogously to Example 1 from indole (200 mg, 1.65 mmol) and ochlorophenylboronic acid (310.8 mg, 2.00 mmol) for 48 h at room temperature. The residue was purified by flash chromatographic column (SiO2, hexane: AcOEt, 7: 3), obtaining 39 mg of 2- (2-chlorophenyl) -1H-indole as a white solid (10% yield). 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): 5 8.78 (s, 1 H), 7.70 - 7.65 (m, 2 H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H) ppm.

Ejemplo 8: Preparación del 2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol Example 8: Preparation of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indole

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del indol (240 mg, 2.00 mmol) y el ácido 3,4dimetoxifenilborónico (364 mg, 2.00 mmol) durante 24 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 6:4), obteniéndose 244 mg de 2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol como un sólido blanco (48% de rendimiento). The title compound was prepared analogously to Example 1 from indole (240 mg, 2.00 mmol) and 3,4-dimethoxyphenylboronic acid (364 mg, 2.00 mmol) for 24 h at room temperature. The residue was purified by flash chromatographic column (SiO2, hexane: AcOEt, 6: 4), giving 244 mg of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indole as a white solid (48% yield).

Ejemplo 9: Preparación del 6-cloro-2-(4-etoxicarbonilfenil)-1H-indol Example 9: Preparation of 6-chloro-2- (4-ethoxycarbonylphenyl) -1H-indole

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del 6-cloroindol (200 mg, 1.30 mmol) y el ácido p-etoxicarbonilfenilborónico (320 mg, 1.56 mmol) durante 24 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 9:1), obteniéndose 64.5 mg de 6-cloro-2-(4etoxicarbonilfenil)-1H-indol como un sólido blanco (17% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.44 (s, 1H), 8.14 The title compound was prepared analogously to Example 1 from 6-chloroindole (200 mg, 1.30 mmol) and p-ethoxycarbonylphenylboronic acid (320 mg, 1.56 mmol) for 24 h at room temperature. The residue was purified by flash chromatographic column (SiO2, hexane: AcOEt, 9: 1), yielding 64.5 mg of 6-chloro-2- (4-ethoxycarbonylphenyl) -1H-indole as a white solid (17% yield). 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): 5 8.44 (s, 1 H), 8.14

– 8.08 (m, 2H), 7.72 – 7.68 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. - 8.08 (m, 2H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.

Ejemplo 10: Preparación del 5-bromo-2-fenil-1H-indol Example 10: Preparation of 5-bromo-2-phenyl-1H-indole

En un tubo cerrado se añadieron 5-bromoindol (200 mg, 1.02 mmol) y CsOAc (777 mg, 4.13 mmol). El tubo se purgó 3 veces con nitrógeno y seguidamente se adicionó el iodobenceno (240 μL, 2.14 mmol) y 300 μL de una disolución de aacetato de paladio en DMA [11 mg de Pd(OAc)2 en 1 ml de DMA]. La mezcla se agitó bajo atmosfera de Ar durante 72 h a 125 ºC. Cuando se completó la reacción, se añadió AcOEt y se agitó durante unos minutos. Seguidamente se hizo pasar la disolución por SiO2, lavando el residuo varias veces con AcOEt. A continuación de filtró y evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano: AcOEt 95:5), obteniendo 53 mg de 5-bromo-2-fenil-1H-indol como un sólido blanco (19% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 2H), 7.46 (dt, J = 8.2, 1.8 Hz, 2H), 7.42 – 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 3.2, 0.6 Hz, 1H) ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C14H10BrN: 271.9997; encontrado: 272.007 In a closed tube 5-bromoindole (200 mg, 1.02 mmol) and CsOAc (777 mg, 4.13 mmol) were added. The tube was purged 3 times with nitrogen and then iodobenzene (240 μL, 2.14 mmol) and 300 μL of a solution of palladium aacetate in DMA [11 mg of Pd (OAc) 2 in 1 ml of DMA] was added. The mixture was stirred under Ar atmosphere for 72 h at 125 ° C. When the reaction was complete, AcOEt was added and stirred for a few minutes. The solution was then passed through SiO2, washing the residue several times with AcOEt. It was then filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatographic column (SiO2, hexane: AcOEt 95: 5), obtaining 53 mg of 5-bromo-2-phenyl-1H-indole as a white solid (19% yield). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (dt, J = 8.2, 1.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H ), 7.33 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 3.2, 0.6 Hz, 1H) ppm. HRMS (ESI): calculated for (M + H +) C14H10BrN: 271.9997; Found: 272.007

Ejemplo 11: Preparación del 5-metil-2-fenil-1H-indol Example 11: Preparation of 5-methyl-2-phenyl-1H-indole

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10 a partir del 5-metilindol (140 mg, 1.06 mmol) y iodobenceno (250 μL, 2.22 mmol) durante 72 h a 125 ºC. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 95:5), obteniéndose 53 mg de 5-metilo-2-fenil-1H-indol como un sólido blanco (24% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.23 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H) ppm. The title compound was prepared analogously to Example 10 from 5-methylindole (140 mg, 1.06 mmol) and iodobenzene (250 µL, 2.22 mmol) for 72 h at 125 ° C. The residue was purified by flash chromatographic column (SiO2, hexane: AcOEt, 95: 5), yielding 53 mg of 5-methyl-2-phenyl-1H-indole as a white solid (24% yield). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 8.23 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H ), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H) ppm.

Ejemplo 12: Preparación del 7-etil-2-fenil-1H-indol Example 12: Preparation of 7-ethyl-2-phenyl-1H-indole

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10 a partir del 7-etilindol (145 μg, 1.03 mmol) y iodobenceno (160 μL, 1.40 mmol) durante 72 h a 125 ºC. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 95:5), obteniéndose 82 mg de 7-etilo-2-fenil-1H-indol como un sólido blanco (36% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.22 (s, 1H), 7.71 – 7.66 (m, 2H), 7.53 – 7.41 (m, 3H), 7.36 – 7.29 (m, 1H), The title compound was prepared analogously to Example 10 from 7-ethylindole (145 µg, 1.03 mmol) and iodobenzene (160 µL, 1.40 mmol) for 72 h at 125 ° C. The residue was purified by flash chromatographic column (SiO2, hexane: AcOEt, 95: 5), yielding 82 mg of 7-ethyl-2-phenyl-1H-indole as a white solid (36% yield). 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): 5 8.22 (s, 1 H), 7.71 - 7.66 (m, 2 H), 7.53 - 7.41 (m, 3 H), 7.36 - 7.29 (m, 1 H),

7.13 – 7.01 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 2.92 (qd, J = 7.5, 2.4 Hz, 2H), 1.41 (ddd, J = 9.5, 6.7, 3.0 Hz, 3H) ppm. 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 2.92 (qd, J = 7.5, 2.4 Hz, 2H), 1.41 (ddd, J = 9.5, 6.7, 3.0 Hz, 3H) ppm.

Ejemplo 13: Preparación del 5-fenil-2-(4-metoxicarbonilfenil) -1H-indol Example 13: Preparation of 5-phenyl-2- (4-methoxycarbonylphenyl) -1H-indole

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10 a partir del 5-fenilindol (105 mg, 0.52 mmol) y 4iodobenzoato de metilo (199 mg, 0.72 mmol) durante 72 h a 125 ºC. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 95:5), obteniéndose 24 mg de 5-fenilo-2-(4-etoxicarbonilfenil)-1H-indol como un sólido blanco (14% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 8.45 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H) ppm. The title compound was prepared analogously to Example 10 from 5-phenylindole (105 mg, 0.52 mmol) and methyl 4iodobenzoate (199 mg, 0.72 mmol) for 72 h at 125 ° C. The residue was purified by flash chromatographic column (SiO2, hexane: AcOEt, 95: 5), obtaining 24 mg of 5-phenyl-2- (4-ethoxycarbonylphenyl) -1H-indole as a white solid (14% yield ). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.45 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H) ppm.

Ejemplo 14: Preparación del 2-(4-pirrolidina-1-carbonilfenil)-1H-indol Example 14: Preparation of 2- (4-pyrrolidine-1-carbonylphenyl) -1H-indole

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10 a partir del indol (100 mg, 0.85 mmol) y 4iodofenil(pirrolidin-1-il)metanona (360 mg, 1.19 mmol) durante 48 h a 125 ºC. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 30:70), obteniéndose 75 mg de 2-(4-pirrolidina-1-carbonilfenil)-1Hindol como un sólido blanco (30% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.53 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.24 – 7.19 (m, 1H), 7.16 – 7.11 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.66 (s, 5H), 1.94 (s, 5H) ppm. The title compound was prepared analogously to Example 10 from indole (100 mg, 0.85 mmol) and 4iodophenyl (pyrrolidin-1-yl) methanone (360 mg, 1.19 mmol) for 48 h at 125 ° C. The residue was purified by flash chromatographic column (SiO2, hexane: AcOEt, 30:70), yielding 75 mg of 2- (4-pyrrolidine-1-carbonylphenyl) -1 Hindol as a white solid (30% yield). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 8.53 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.66 (s, 5H), 1.94 (s, 5H) ppm.

Ejemplo 15: Preparación del 2-(4-morfolina-1-carbonilfenil) -1H-indol Example 15: Preparation of 2- (4-morpholine-1-carbonylphenyl) -1H-indole

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10 a partir del indol (40.8 mg, 0.34 mmol) y 4iodofenil(morfolin-1-il)metanona (151.4 mg, 0.48 mmol) durante 48 h a 125 ºC. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 30:70), obteniéndose 47 mg de 2-(4-morfolina-1-carbonilfenil)-1Hindol como un sólido blanco (45% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 9.07 (s, 1H), 7.67 – 7.61 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 8H) ppm. The title compound was prepared analogously to Example 10 from indole (40.8 mg, 0.34 mmol) and 4iodophenyl (morpholin-1-yl) methanone (151.4 mg, 0.48 mmol) for 48 h at 125 ° C. The residue was purified by flash chromatographic column (SiO2, hexane: AcOEt, 30:70), obtaining 47 mg of 2- (4-morpholine-1-carbonylphenyl) -1 Hindol as a white solid (45% yield). 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): 5 9.07 (s, 1 H), 7.67 - 7.61 (m, 3 H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 3 H), 7.20 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1H), 6.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 8H) ppm.

Ejemplo 16: Preparación del 4-iodofenil(piperidin-1-il)metanona Example 16: Preparation of 4-iodophenyl (piperidin-1-yl) methanone

A una solución de ácido 4-iodobenzoico (400 mg, 1.58 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) y DMF catalítico (48 μL) se añadió cloruro de oxalilo (1.6 mL, 19 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo (65 ºC) durante 12 h. Pasado este tiempo se destiló el exceso de cloruro de oxalilo obteniendo un sólido amarillo. A continuación, a la temperatura de 0 ºC se añadió una disolución de pirrolidina (660 μL, 7.9 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL), agitando la mezcla durante 1 h. Seguidamente se concentró la mezcla hasta sequedad. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 40:60), obteniéndose 445 mg de 4-iodofenil(piperidin-1il)metanona como un sólido amarillento (94% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.28 – To a solution of 4-iodobenzoic acid (400 mg, 1.58 mmol) in anhydrous dichloromethane (10 mL) and catalytic DMF (48 µL) was added oxalyl chloride (1.6 mL, 19 mmol). The mixture was stirred at reflux temperature (65 ° C) for 12 h. After this time, the excess oxalyl chloride was distilled to obtain a yellow solid. Then, at a temperature of 0 ° C, a solution of pyrrolidine (660 μL, 7.9 mmol) in anhydrous dichloromethane (10 mL) was added, stirring the mixture for 1 h. The mixture was then concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatographic column (SiO2, hexane: AcOEt, 40:60), obtaining 445 mg of 4-iodophenyl (piperidin-1il) methanone as a yellowish solid (94% yield). 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): 5 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.28 -

7.24 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01 – 1.84 (m, 4H) ppm. 7.24 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 4H) ppm.

Ejemplo 17: Preparación del (4-iodofenil)(morfolino)metanona Example 17: Preparation of (4-iodophenyl) (morpholino) methanone

A una solución de ácido 4-iodobenzoico (400 mg, 1.58 mmol) en To a solution of 4-iodobenzoic acid (400 mg, 1.58 mmol) in

diclorometano anhidro (10 mL) y DMF catalítico (48 μL) se añadió cloruro de oxalilo (1.6 mL, 19 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo (65 ºC) durante 12 h. Pasado este tiempo se destiló el exceso de cloruro de oxalilo obteniendo un sólido amarillo. A continuación a la temperatura de 0 ºC se añadió una disolución de morfolina (695 μL, Anhydrous dichloromethane (10 mL) and catalytic DMF (48 µL) oxalyl chloride (1.6 mL, 19 mmol) was added. The mixture was stirred at reflux temperature (65 ° C) for 12 h. After this time, the excess oxalyl chloride was distilled to obtain a yellow solid. Then at the temperature of 0 ° C a solution of morpholine (695 μL,

7.9 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL), agitando la mezcla durante 1 h. Seguidamente se concentró la mezcla hasta sequedad. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 40:60), obteniéndose 446 mg de (4-iodofenil)(morfolino)metanona como un sólido amarillento (89% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 7.80 – 7.74 (m, 2H), 7.19 – 7.13 (m, 2H), 3.58 (m, 8H) ppm. 7.9 mmol) in anhydrous dichloromethane (10 mL), stirring the mixture for 1 h. The mixture was then concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatographic column (SiO2, hexane: AcOEt, 40:60), obtaining 446 mg of (4-iodophenyl) (morpholino) methanone as a yellowish solid (89% yield). 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): 5 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 3.58 (m, 8H) ppm.

Ejemplo 18: Preparacion del 3,3-difluoro-2-fenil-3H-indol Example 18: Preparation of 3,3-Difluoro-2-phenyl-3H-indole

En un matraz se disolvió el 2-fenilindol (1.5 g, 7.37 mmol) en ACN anhidro (80 mL). A continuación se adicionó Na2CO3 In a flask, 2-phenylindole (1.5 g, 7.37 mmol) was dissolved in anhydrous ACN (80 mL). Next Na2CO3 was added

(s) (15 g) y el agente fluorante Selectfluor® (5.74 g, 16.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Una vez completada la reacción, se añadió eter dietílico (100 mL) y se realizaron extracciones con H2O (5 x 30 mL) de las fases orgánicas. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida, obteniéndose 1.74 g de 3,3-difluoro-2-fenil-3H-indol como un sólido anaranjado (99% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62 – 7.46 (m, 6H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H) ppm. RMN19F (CDCl3, 400 MHz): 5 (s) (15 g) and the Selectfluor® fluorinating agent (5.74 g, 16.2 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 5 h. After completion of the reaction, diethyl ether (100 mL) was added and H2O extractions (5 x 30 mL) were made from the organic phases. The organic extracts were dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure, yielding 1.74 g of 3,3-difluoro-2-phenyl-3H-indole as an orange solid (99% yield). 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): 5 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62-7.46 (m, 6H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H) ppm. NMR19F (CDCl3, 400 MHz): 5

116.84 (s) ppm. RMN13C (CDCl3, 100 MHz): 5 169.15 (t, J = 24.8 Hz), 152.54 (t, J = 9.7 Hz), 132.26, 132.48, 129.08, 116.84 (s) ppm. NMR 13C (CDCl3, 100 MHz): 5 169.15 (t, J = 24.8 Hz), 152.54 (t, J = 9.7 Hz), 132.26, 132.48, 129.08,

128.74 (m), 128.7 (t, J = 37.1 Hz), 128.54, 127.47, 123.07 (t, J = 256.3 Hz), 123.02, 121.94 ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C14H9F2N: 230.0703; encontrado: 230.0784. 128.74 (m), 128.7 (t, J = 37.1 Hz), 128.54, 127.47, 123.07 (t, J = 256.3 Hz), 123.02, 121.94 ppm. HRMS (ESI): calculated for (M + H +) C14H9F2N: 230.0703; Found: 230.0784.

Ejemplo 19: Preparación del 2-(4-clorofenil)-3,3-difluoro-3H-indol Example 19: Preparation of 2- (4-chlorophenyl) -3,3-difluoro-3H-indole

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo 1 (59 mg, 0.25 mmol) en ACN anhidro (7 mL), Na2CO3 (s) (500 mg) y el agente fluorante Selectfluor® (227.3 mg, 0.61 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, obteniéndose 50.8 mg de 2-(4-clorofenil)-3,3-difluoro-3H-indol como un sólido anaranjado (77% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 – 7.49 (m, 4H), 7.32 (td, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H) ppm. RMN19F (CDCl3, 400 MHz): 5 -117.11 ppm. RMN13C (CDCl3, 100 MHz): 5 168.39 (t, J = 25.0 Hz), 152.63 (t, J = 9.6 Hz), 139.08 (s), 133.61 (s), 129.99 (s), 129.52 (s), 128.96 (t, J = 24.0 Hz), 127.92 (s, J = 7.1 Hz), 127.55 (t, J = 2.8 Hz), 123.35 (s), 123.14 (t, J = 256.2 Hz), 122.29 (s) ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C14H8ClF2N: 264.0313; encontrado: 264.0391. The title compound was prepared analogously to Example 18 from the compound of Example 1 (59 mg, 0.25 mmol) in anhydrous ACN (7 mL), Na2CO3 (s) (500 mg) and the Selectfluor® fluorinating agent (227.3 mg, 0.61 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 h, obtaining 50.8 mg of 2- (4-chlorophenyl) -3,3-difluoro-3H-indole as an orange solid (77% yield). 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 4H), 7.32 (td, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H) ppm. NMR19F (CDCl3, 400 MHz): 5-117.11 ppm. NMR 13C (CDCl3, 100 MHz): 5 168.39 (t, J = 25.0 Hz), 152.63 (t, J = 9.6 Hz), 139.08 (s), 133.61 (s), 129.99 (s), 129.52 (s), 128.96 (t, J = 24.0 Hz), 127.92 (s, J = 7.1 Hz), 127.55 (t, J = 2.8 Hz), 123.35 (s), 123.14 (t, J = 256.2 Hz), 122.29 (s) ppm. HRMS (ESI): calculated for (M + H +) C14H8ClF2N: 264.0313; Found: 264.0391.

Ejemplo 20: Preparación del 4-(3,3-difluoro-3H-indol-2-il) benzoato de etilo Example 20: Preparation of ethyl 4- (3,3-difluoro-3H-indole-2-yl) benzoate

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo 3 (70 mg, 0.264 mmol) en ACN anhidro (7 mL), Na2CO3 (s) (600 mg) y el agente fluorante Selectfluor® (236.1 mg, 0.63 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, obteniéndose 58.6 mg de 4-(3,3-difluoro-3H-indol-2-il) benzoato de etilo como un sólido anaranjado (74% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.20 – The title compound was prepared analogously to Example 18 from the compound of Example 3 (70 mg, 0.264 mmol) in anhydrous ACN (7 mL), Na2CO3 (s) (600 mg) and the Selectfluor® fluorinating agent (236.1 mg, 0.63 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 3 h, obtaining 58.6 mg of ethyl 4- (3,3-difluoro-3H-indole-2-yl) benzoate as an orange solid (74% yield). NMR1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.20 -

8.17 (m, 2H), 7.61 – 7.51 (m, 3H), 7.37 – 7.31 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. RMN19F (CDCl3, 400 MHz): -117.71 ppm. RMN13C (CDCl3, 100 MHz): 5 168.61 (t, J = 25.0 Hz), 166.20 (d, J = 31.9 Hz), 152.50 (t, J = 9.5 Hz), 133.80 (s), 133.63 (s), 132.76 (t, J = 2.7 Hz), 130.15 (s), 130.74 – 129.73 (m), 129.32 – 128.77 (m), 8.17 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. NMR19F (CDCl3, 400 MHz): -117.71 ppm. NMR13C (CDCl3, 100 MHz): 5 168.61 (t, J = 25.0 Hz), 166.20 (d, J = 31.9 Hz), 152.50 (t, J = 9.5 Hz), 133.80 (s), 133.63 (s), 132.76 (t, J = 2.7 Hz), 130.15 (s), 130.74 - 129.73 (m), 129.32 - 128.77 (m),

128.58 (s), 128.28 (s), 123.38 (s), 123.06 (s), 122.59 (s), 61.62 (s, J = 36.8 Hz), 14.52 (s) ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C17H13F2NO2: 302.0914; encontrado: 302.0993. 128.58 (s), 128.28 (s), 123.38 (s), 123.06 (s), 122.59 (s), 61.62 (s, J = 36.8 Hz), 14.52 (s) ppm. HRMS (ESI): calculated for (M + H +) C17H13F2NO2: 302.0914; Found: 302.0993.

Ejemplo 21: Preparación del 6-cloro-2-(4-clorofenil)-3,3-difluoro-3H-indol (Ie), Example 21: Preparation of 6-chloro-2- (4-chlorophenyl) -3,3-difluoro-3H-indole (Ie),

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo 4 (80 mg, 0.34 mmol) en ACN anhidro (7.5 mL), Na2CO3 (s) (340 mg) y el agente fluorante Selectfluor® (282.5 mg, 0.76 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, obteniéndose 71 mg de 6-cloro-2-(4-clorofenil)-3,3-difluoro-3Hindol como un sólido anaranjado (70% de rendimiento).RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 – 7.46 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H) ppm. RMN19F (CDCl3, 400 MHz): 5 -116.33 ppm. RMN13C (CDCl3, 100 MHz): 5 The title compound was prepared analogously to Example 18 from the compound of Example 4 (80 mg, 0.34 mmol) in anhydrous ACN (7.5 mL), Na2CO3 (s) (340 mg) and the Selectfluor® fluorinating agent (282.5 mg, 0.76 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 h, obtaining 71 mg of 6-chloro-2- (4-chlorophenyl) -3,3-difluoro-3 Hindole as an orange solid (70% yield). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H) ppm. NMR19F (CDCl3, 400 MHz): 5-116.33 ppm. NMR13C (CDCl3, 100 MHz): 5

169.74 (t, J = 25.0 Hz), 153.99 (t, J = 9.7 Hz), 139.61 (s, J = 10.5 Hz), 139.50 (s), 130.18 (s), 129.61 (s), 127.72 (s, J = 169.74 (t, J = 25.0 Hz), 153.99 (t, J = 9.7 Hz), 139.61 (s, J = 10.5 Hz), 139.50 (s), 130.18 (s), 129.61 (s), 127.72 (s, J =

18.9 Hz), 127.24 (dd, J = 26.3, 22.6 Hz), 127.19 (s), 124.09 (s), 123.02 (s), 122.53 (t, J = 256.6 Hz) ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C14H7Cl2F2N: 297.9924; encontrado: 298.0009. 18.9 Hz), 127.24 (dd, J = 26.3, 22.6 Hz), 127.19 (s), 124.09 (s), 123.02 (s), 122.53 (t, J = 256.6 Hz) ppm. HRMS (ESI): calculated for (M + H +) C14H7Cl2F2N: 297.9924; Found: 298.0009.

Ejemplo 22: Preparación del 2-(3-clorofenil)-3,3-difluoro-3H-indol (Ih) Example 22: Preparation of 2- (3-chlorophenyl) -3,3-difluoro-3H-indole (Ih)

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo 6 (10 mg, 0.044 mmol) en ACN anhidro (1.5 mL), Na2CO3 (s) (100 mg) y el agente fluorante Selectfluor® (34 mg, 0.09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, obteniéndose 7.3 mg de 2-(3-clorofenil)-3,3-difluoro-3H-indol como un sólido anaranjado (63% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 – 7.52 (m, 7H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (td, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H) ppm. RMN19F (CDCl3, 400 MHz): 5 -117.49 ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C14H8ClF2N: 264.0313; encontrado: 264.039. The title compound was prepared analogously to Example 18 from the compound of Example 6 (10 mg, 0.044 mmol) in anhydrous ACN (1.5 mL), Na2CO3 (s) (100 mg) and the Selectfluor® fluorinating agent (34 mg, 0.09 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 h, obtaining 7.3 mg of 2- (3-chlorophenyl) -3,3-difluoro-3H-indole as an orange solid (63% yield). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 7H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (td, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H) ppm. NMR19F (CDCl3, 400 MHz): 5-117.49 ppm. HRMS (ESI): calculated for (M + H +) C14H8ClF2N: 264.0313; Found: 264.039.

Ejemplo 23: Preparación del 4-(6-cloro-3,3-difluoro-3H-indol-2-il) benzoato de etilo Example 23: Preparation of ethyl 4- (6-chloro-3,3-difluoro-3H-indole-2-yl) benzoate

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo 9 (49 mg, 0.16 mmol) en ACN anhidro (3.2 mL), Na2CO3 (s) (160 mg) y el agente fluorante Selectfluor ® (134.1 mg, 0.36 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, obteniéndose 49 mg de 4-(6-cloro-3,3-difluoro-3H-indol-2-il) benzoato de etilo como un sólido anaranjado (86% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20 – 8.17 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. RMN19F (CDCl3, 400 MHz): 5 -116.94 ppm HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C17H12ClF2NO2: 336.0525; encontrado: 336.0596. The title compound was prepared analogously to Example 18 from the compound of Example 9 (49 mg, 0.16 mmol) in anhydrous ACN (3.2 mL), Na2CO3 (s) (160 mg) and the Selectfluor ® fluorinating agent (134.1 mg, 0.36 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 5 h, obtaining 49 mg of ethyl 4- (6-chloro-3,3-difluoro-3H-indole-2-yl) benzoate as an orange solid (86% yield). 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20 - 8.17 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. NMR19F (CDCl3, 400 MHz): 5-116.94 ppm HRMS (ESI): calculated for (M + H +) C17H12ClF2NO2: 336.0525; Found: 336.0596.

Ejemplo 24: Ensayos biológicos para la detección de la actividad antitumoral Example 24: Biological assays for the detection of antitumor activity

Se llevó a cabo una exploración de la actividad antitumoral de los compuestos de fórmula (I) en las células Jurkat y se realizó un estudio más detallado de los compuestos con mejor actividad en las células Jurkat y HeLa. An exploration of the antitumor activity of the compounds of formula (I) in Jurkat cells was carried out and a more detailed study of the compounds with better activity in Jurkat and HeLa cells was performed.

Cultivo celular Cell culture

Las líneas celulares humanas Jurkat (linfocitos T procedentes de una leucemia aguda de células T) y HeLa (línea celular epitelial de adenocarcinoma cervical) se obtuvieron de la Colección Europea de Cultivos Celulares. Jurkat human cell lines (T lymphocytes from acute T-cell leukemia) and HeLa (cervical adenocarcinoma epithelial cell line) were obtained from the European Cell Culture Collection.

La línea celular Jurkat creció en medio RPMI-1640 y la línea celular HeLa en DMEM. Ambos medios de cultivo se suplementaron con el 10% de suero fetal inactivado (de ternera), 1% glutamina, y 1% penicilina-estreptomicina y se cultivaron a 37 ºC en atmósfera humedecida con el 5% de dióxido de carbono. The Jurkat cell line grew in RPMI-1640 medium and the HeLa cell line in DMEM. Both culture media were supplemented with 10% inactivated fetal serum (veal), 1% glutamine, and 1% penicillin-streptomycin and were grown at 37 ° C in an atmosphere dampened with 5% carbon dioxide.

Reactivos Reagents

El dimetil sulfóxido (DMSO) se obtuvo de Sigma Chemicals Co. (St Louis, MO, USA). El yoduro de propidio ("propidium iodide", PI) se obtuvo de Bender MedSystems (Vienna, Austria). La anexina V-APC se obtuvo de eBioscience (St Diego, USA). Dimethyl sulfoxide (DMSO) was obtained from Sigma Chemicals Co. (St Louis, MO, USA). Propidium iodide ("propidium iodide", PI) was obtained from Bender MedSystems (Vienna, Austria). Annexin V-APC was obtained from eBioscience (St Diego, USA).

Análisis de la apoptosis por citometría de flujo Analysis of apoptosis by flow cytometry

Se lavaron 0.25-0.3x106 células en tampón fosfato salino ("phosphate-buffered saline", PBS), se resuspendieron en 100 !l de tampón de unión de anexina y se incubaron con 2-5 !l de Anexina V-Allophycocyanin (APC). Después de una incubación de 15 min en la oscuridad a temperatura ambiente, se añadió 100 !l de tampón de unión de anexina con 5 !l de yoduro de propidio ("propidium iodide", PI) (20 !g/ml) justo antes del análisis por citometría de flujo. Los datos se analizaron con el programa adecuado. La viabilidad celular se midió por el análisis de la externalización de la fosfatidilserina y la incorporación de PI, y se expresa como el porcentaje de células anexina-V y PI doble negativas. 0.25-0.3x106 cells were washed in phosphate buffered saline (PBS), resuspended in 100 µl of annexin binding buffer and incubated with 2-5 µl of Annexin V-Allophycocyanin (APC ). After a 15 min incubation in the dark at room temperature, 100 µl of annexin binding buffer with 5 µl of propidium iodide ("propidium iodide", PI) (20 µg / ml) was added just before of flow cytometric analysis. Data were analyzed with the appropriate program. Cell viability was measured by the analysis of phosphatidylserine outsourcing and the incorporation of PI, and is expressed as the percentage of annexin-V cells and double negative PI.

La apoptosis, o muerte celular programada, es un mecanismo general fisiológico para la eliminación de células no deseadas. Está caracterizada por la condensación de la cromatina, una reducción del volumen celular, y el corte del ADN llevado a cabo por endonucleasas que da lugar a fragmentos de longitud oligonucleosomal. La apoptosis va acompañada también por una pérdida de la asimetría de la membrana fosfolipídica, resultando en la exposición de fosfatidilserina en la superficie celular. La expresión de fosfatidilserina en la superficie celular juega un papel importanteen el reconocimiento y eliminación de las células apoptóticas que llevan a cabo los macrófagos. Éste es uno de los eventos más tempranos del proceso apoptótico. El método para la detección de células apoptóticas mediante la citometría de flujo utiliza la unión de la anexina V marcada con un fluorocromo a la fosfatidilserina. Apoptosis, or programmed cell death, is a general physiological mechanism for the removal of unwanted cells. It is characterized by chromatin condensation, a reduction in cell volume, and DNA cutting carried out by endonucleases that results in fragments of oligonucleosomal length. Apoptosis is also accompanied by a loss of asymmetry of the phospholipid membrane, resulting in the exposure of phosphatidylserine on the cell surface. The expression of phosphatidylserine on the cell surface plays an important role in the recognition and elimination of apoptotic cells carried out by macrophages. This is one of the earliest events of the apoptotic process. The method for the detection of apoptotic cells by flow cytometry uses the binding of annexin V labeled with a fluorochrome to phosphatidylserine.

Además, la membrana plasmática se perturba durante la apoptosis tardía pero también durante la necrosis, ya que se vuelve permeable a sustancias como el PI. El PI es una molécula fluorescente con un peso molecular de 668.4 Da que se intercala entre los ácidos nucleicos de doble cadena y que se puede usar para teñir el ADN. El PI es excluido por las células viables pero puede penetrar las membranas celulares de células moribundas y muertas. In addition, the plasma membrane is disturbed during late apoptosis but also during necrosis, as it becomes permeable to substances such as PI. PI is a fluorescent molecule with a molecular weight of 668.4 Da that is sandwiched between double stranded nucleic acids and that can be used to stain DNA. PI is excluded by viable cells but it can penetrate the cell membranes of dying and dead cells.

Por lo tanto, las células viables son anexina-V y PI doble negativas, las apoptóticas tempranas son anexina-V positivas y PI negativas mientras que las células apoptóticas tardías son anexina V y PI doble positivas. Estas tres poblaciones son indicativas de apoptosis. Una cuarta población de células PI positivas correlaciona con las células necróticas. Therefore, viable cells are annexin-V and double PI negative, early apoptotics are annexin-V positive and PI negative while late apoptotic cells are annexin V and double PI positive. These three populations are indicative of apoptosis. A fourth population of positive PI cells correlates with necrotic cells.

Resultados Results

1. Ensayo exploratorio de la viabilidad celular en células Jurkat 1. Exploratory test of cell viability in Jurkat cells

Se realizó una exploración del efecto de algunos compuestos de fórmula (I) en la línea celular Jurkat (linfocitos T procedentes de una leucemia aguda de células T) a una única dosis máxima de 40 !M durante una incubación de 24 horas. La estructura de los compuestos testados se indica en la Tabla 1. Se ha testado también el compuesto de fórmula (I) dónde R1-R8 son H (compuesto Io). An exploration of the effect of some compounds of formula (I) on the Jurkat cell line (T lymphocytes from an acute T-cell leukemia) was performed at a single maximum dose of 40 µM during a 24-hour incubation. The structure of the compounds tested is indicated in Table 1. The compound of formula (I) where R1-R8 is H (compound Io) has also been tested.

Se escogieron las células Jurkat entre otras líneas celulares tumorales leucémicas porque tienen la proteína p53 mutada. Jurkat cells were chosen among other leukemic tumor cell lines because they have the mutated p53 protein.

Todos los compuestos mencionados se disolvieron en la mínima cantidad de DMSO necesario para que quedaran totalmente disueltos. Se midió la viabilidad celular por citometría de flujo. Se verificó que el DMSO por sí solo no disminuía la viabilidad celular. De esta manera, todos los efectos observados en la viabilidad celular eran debidos a la actividad de estos compuestos. All the compounds mentioned were dissolved in the minimum amount of DMSO needed to be completely dissolved. Cell viability was measured by flow cytometry. It was verified that DMSO alone did not decrease cell viability. Thus, all the effects observed in cell viability were due to the activity of these compounds.

Los resultados se resumen en la Tabla 3: “+” significa baja actividad; “++” significa buena actividad y “+++” significa muy buena actividad; “-” significa que no es activo. The results are summarized in Table 3: "+" means low activity; "++" means good activity and "+++" means very good activity; "-" means that it is not active.

Tabla 3: Table 3:

Compound Compound
Biological activity Biological activity

IaIa
+++  +++

IbIb
++  ++

IcIc
+++  +++

IdId
+++  +++

IeIe
++  ++

IfIf
++  ++

IgIg
+++  +++

IhIh
++  ++

IiIi
++  ++

IjIj
++  ++

IkIk
++  ++

IlIl
+  +

ImIm
+++  +++

InIn
++  ++

IoIo
+++  +++

2. Estudio de la dosis-respuesta de los compuestos Ic y Id 2. Study of the dose-response of compounds Ic and Id

Se realizó un análisis de la dosis-respuesta de los compuestos Ic y Id en las células Jurkat con p53 mutado y en las células HeLa con p53 inactivado. A dose-response analysis of the compounds Ic and Id was performed in Jurkat cells with mutated p53 and in HeLa cells with inactivated p53.

La viabilidad celular se midió por citometría de flujo y se expresa como porcentaje de células no apoptóticas (anexina V negativas) respecto a las células no tratada a las 24 y 48 horas de incubación. Por lo tanto, valores por debajo del 100% son indicativos de apoptosis o pérdida de viabilidad celular. Cell viability was measured by flow cytometry and expressed as a percentage of non-apoptotic cells (annexin V negative) with respect to untreated cells at 24 and 48 hours of incubation. Therefore, values below 100% are indicative of apoptosis or loss of cell viability.

Las células Jurkat (que son linfocitos T procedentes de una leucemia aguda tipo T, con p53 mutado) se incubaron con un intervalo de dosis desde 2 !M a 40 !M para cada compuesto durante 24 y 48 horas. Todos los compuestos indujeron apoptosis de una forma dosis-dependiente. La viabilidad fue medida por citometría de flujo (cf. FIG. 1 y 3). Jurkat cells (which are T lymphocytes from an acute type T leukemia, with mutated p53) were incubated with a dose range from 2 µM to 40 µM for each compound for 24 and 48 hours. All compounds induced apoptosis in a dose-dependent manner. Viability was measured by flow cytometry (cf. FIG. 1 and 3).

Las células HeLa (línea celular epitelial de adenocarcinoma cervical con p53 inactivado) se incubaron con un intervalo de dosis desde 5 !M a 40 !M para cada compuesto durante 24 y 48 horas. Todos los compuestos indujeron apoptosis de una forma dosis-dependiente. La viabilidad fue medida por citometría de flujo (cf. FIG. 2 y 4). HeLa cells (cervical adenocarcinoma epithelial cell line with inactivated p53) were incubated with a dose range from 5 µM to 40 µM for each compound for 24 and 48 hours. All compounds induced apoptosis in a dose-dependent manner. Viability was measured by flow cytometry (cf. FIG. 2 and 4).

La IC50 a las 24 horas se calculó para cada compuesto usando los valores de viabilidad obtenidos mediante el análisis por citometría de flujo. Los resultados se expresan en la Tabla 4 como el porcentaje de células no apoptóticas (anexina V negativas) respecto a las células no tratadas a las 24 y 48 horas. The IC50 at 24 hours was calculated for each compound using the viability values obtained by flow cytometric analysis. The results are expressed in Table 4 as the percentage of non-apoptotic cells (annexin V negative) with respect to untreated cells at 24 and 48 hours.

Tabla 4: Table 4:

Compound Compound
IC50 (μM) 24 hours IC50 (μM) 48 hours IC50 (μM) 24 hours IC50 (μM) 48 hours

Jurkat Jurkat
HeLa Jurkat HeLa HeLa  Jurkat HeLa

IcIc
16 20 11.5 11  16 twenty 11.5 eleven

IdId
8 9 7.5 7  8 9 7.5 7

Io Io
25 39 31 40 25 39 31 40

Estos resultados demuestran que estos compuestos tiene actividad antitumoral. Además, la apoptosis inducida por estos compuestos de indolenina es independiente de la proteína p53, una diferencia importante respecto a la mayoría de fármacos utilizados actualmente en terapia de cáncer, los cuales inducen parada de ciclo celular y apoptosis a través de la activación de p53. These results demonstrate that these compounds have antitumor activity. In addition, the apoptosis induced by these indolenin compounds is independent of the p53 protein, an important difference from the majority of drugs currently used in cancer therapy, which induce cell cycle arrest and apoptosis through the activation of p53.

Claims (14)

REIVINDICACIONES 1. Compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo, o una mezcla de estereoisómeros, 1. Compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, or a mixture of stereoisomers, (I) donde: R1, R2, R4, R5, y R7, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, C(=O)O(C1-C4)alquilo, O(C1     (I) where: R1, R2, R4, R5, and R7, are independently selected from the group consisting of H, Cl, C (= O) O (C1-C4) alkyl, O (C1 15 C4)alquilo; y (C1-C4)alquilo; C4) alkyl; and (C1-C4) alkyl; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, C(=O)O(C1-C4)alquilo, O(C1-C4)alquilo, (C1-C4)alquilo, pirrolidinil-1carbonilo, y morfolin-1-carbonilo; R6 se selecciona del grupo que consiste en H y (C1-C4)alquilo; y R8 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Br, (C1-C4)alquilo, y fenilo; R3 is selected from the group consisting of H, Cl, C (= O) O (C1-C4) alkyl, O (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkyl, pyrrolidinyl-1carbonyl, and morpholin-1-carbonyl ; R6 is selected from the group consisting of H and (C1-C4) alkyl; Y R8 is selected from the group consisting of H, F, Br, (C1-C4) alkyl, and phenyl; 20 con la condición que el compuesto de fórmula (I) es diferente del compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H, y con la condición que el compuesto de fórmula (I) es diferente del compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo. 20 with the proviso that the compound of formula (I) is different from the compound of formula (I) where R1-R8 = H, and with the proviso that the compound of formula (I) is different from the compound of formula (I) where R1 and R3-R8 are H and R2 is methoxy.
2.2.
Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, donde R1, R4 y R5 son H.  Compound of formula (I) according to claim 1, wherein R1, R4 and R5 are H.
3.3.
Compuesto según la reivindicación 2, donde R6 es H.  Compound according to claim 2, wherein R6 is H.
25 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R2 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y Cl. 4. A compound according to any of claims 1-3, wherein R2 and R7 are independently selected from the group consisting of H and Cl.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Cl, y (C1-C4)alcoxicarbonilo. 5. Compound according to any of claims 1-3, wherein R3 is independently selected from the group consisting of H, Cl, and (C1-C4) alkoxycarbonyl. 6. Compuesto según la reivindicación 5, donde el (C1-C4)alcoxicarbonilo es etoxicarbonilo. 30 7 Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R8 es H o metilo. 6. Compound according to claim 5, wherein the (C1-C4) alkoxycarbonyl is ethoxycarbonyl. Compound according to any of claims 1-6, wherein R8 is H or methyl.
8.8.
Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de la siguiente tabla:  Compound according to claim 1, which is selected from the following table:
9.9.
Compuesto según la reivindicación 8, que se selecciona de la siguiente tabla:  Compound according to claim 8, which is selected from the following table:
10.10.
Compuesto según la reivindicación 9, que se selecciona de: compuesto (I) donde R1-R2, R4-R8 son H y R3 es etoxicarbonilo, y compuesto (I) donde R1-R2, R4-R6 y R8 son H y R3 y R7 son cloro.  Compound according to claim 9, which is selected from: compound (I) wherein R1-R2, R4-R8 are H and R3 is ethoxycarbonyl, and compound (I) wherein R1-R2, R4-R6 and R8 are H and R3 and R7 are chlorine.
11. eleven.
Compuesto de fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, incluyendo un compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H o un compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo, para su uso como medicamento. Compound of formula (I), as defined in any of claims 1-9, including a compound of formula (I) wherein R1-R8 = H or a compound of formula (I) wherein R1 and R3-R8 are H and R2 is methoxy, for use as a medicine.
12.12.
Uso del compuesto del compuesto de fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, incluyendo un compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H o un compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del cáncer en un mamífero, incluyendo el ser humano.  Use of the compound of the compound of formula (I), as defined in any of claims 1-9, including a compound of formula (I) wherein R1-R8 = H or a compound of formula (I) wherein R1 and R3- R8 are H and R2 is methoxy, for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of cancer in a mammal, including humans.
13.13.
Uso según la reivindicación 12, donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia y cáncer cervical.  Use according to claim 12, wherein the cancer is selected from the group consisting of leukemia and cervical cancer.
14.14.
Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica efectiva del compuesto de fórmula (I), definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o un compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H o un compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo, junto con cantidades suficientes de excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.  Pharmaceutical composition comprising an effective therapeutic amount of the compound of formula (I), defined in any of claims 1-9, or a compound of formula (I) wherein R1-R8 = H or a compound of formula (I) wherein R1 and R3-R8 are H and R2 is methoxy, together with sufficient amounts of pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
15.fifteen.
Composición farmacéutica según la reivindicación 14, donde el compuesto de fórmula (I) es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9.  Pharmaceutical composition according to claim 14, wherein the compound of formula (I) is as defined in any of claims 1-9.
Comp. (I) Comp. (I)
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R1  R2  R3  R4  R5  R6  R7  R8
Ia Ia
H H Cl H H H H H H H Cl H H H H H
Ib Ib
H H Metoxilo H H H H H H H Methoxy H H H H H
Ic Ic
H H Etoxicarbonilo H H H H H H H Ethoxycarbonyl H H H H H
Id Id
H H Cl H H H Cl H H H Cl H H H Cl H
Ie Ie
Cl H H H H H H H Cl H H H H H H H
If If
H H Etilo H H H H H H H Ethyl H H H H H
Ig Ig
H Cl H H H H H H H Cl H H H H H H
Ih Ih
H H H H H H H Met ilo H H H H H H H Met ilo
Ii Ii
H Metoxilo Metoxilo H H H H H H Methoxy Methoxy H H H H H
Ij Ij
H H H H H Etilo H H H H H H H Ethyl H H
IkIk
H H 4-pirrolidin-1carbonilo H H H H H  H H 4-pyrrolidin-1carbonyl H H H H H
IlIl
H H 4-morfolin-1carbonilo H H H H H  H H 4-morpholin-1carbonyl H H H H H
Im Im
H H Etoxicarbonilo H H H Cl H H H Ethoxycarbonyl H H H Cl H
In In
H H Metoxicarbonilo H H H H Fen ilo H H Methoxycarbonyl H H H H Fen ilo
Comp. (I) Comp. (I)
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R1  R2  R3  R4  R5  R6  R7  R8
Ia Ia
H H Cl H H H H H H H Cl H H H H H
Ic Ic
H H Etoxicarbonilo H H H H H H H Ethoxycarbonyl H H H H H
Id Id
H H Cl H H H Cl H H H Cl H H H Cl H
Ig Ig
H Cl H H H H H H H Cl H H H H H H
Im Im
H H Etoxicarbonilo H H H Cl H H H Ethoxycarbonyl H H H Cl H
Ic Ic FIG. 1: Jurkat FIG. 1: Jurkat Ic Ic FIG. 2: HeLa FIG. 2: HeLa 15 fifteen Id Id FIG. 3: Jurkat FIG. 3: Jurkat FIG. 4: HeLa FIG. 4: HeLa 16 16 OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA SPANISH OFFICE OF PATENTS AND BRANDS SPAIN INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA REPORT ON THE STATE OF THE TECHNIQUE 51 Int. Cl. : C07D209/30 (2006.01) A61K31/404 (2006.01) 51 Int. Cl.: C07D209 / 30 (2006.01) A61K31 / 404 (2006.01) 21 N.O solicitud: 201131915 22 Fecha de presentaci6n de la solicitud: 28.11.2011 32 Fecha de prioridad: twenty-one N.O. application: 2011 31915 22 Date of submission of the application: 28.11.2011 32 Date of priority: DOCUMENTOS RELEVANTES RELEVANT DOCUMENTS
Categoría Category
56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas 56 Documents cited Claims Affected
x x
R LIN et al., Organic Letters 2011, vol 13, nO 17, pags 4498-4501. "An efficient 11 R LIN et al., Organic Letters 2011, vol 13, # 17, pages 4498-4501. "An efficient eleven
difluorohydroxylation of indoles using Selectfluor as a fluorinating reagent", tabla 2, compuestos 13 difluorohydroxylation of indoles using Selectfluor as a fluorinating reagent ", table 2, compounds 13
y 14. and 14.
A TO
1-10    1-10
A TO
WO 2009037308 A1 (JANSSEN PHARMACEUTICA) 26.03.2009, 12-15 WO 2009037308 A1 (JANSSEN PHARMACEUTICA) 26.03.2009, 12-15
reivindicaciones 1-14. claims 1-14.
Categoria de los documentos citados x: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoria A: refleja el estado de la tecnica O: referido a divulgaci6n no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentaci6n de la solicitud E: documento anterior, pero publicado despues de la fecha de presentaci6n de la solicitud Category of the documents cited x: of particular relevance Y: of particular relevance combined with other / s of the same category A: reflects the state of the art O: refers to unwritten disclosure P: published between the priority date and the date of priority submission of the application E: previous document, but published after the date of submission of the application
El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nO: This report has been produced • for all claims • for claims No:
Fecha de realización del informe 19.02.2013 Date of realization of the report 19.02.2013
Examinador M. P. Fernandez Fernandez Página 1/4 Examiner M. P. Fernandez Fernandez Page 1/4
INFORME DEL ESTADO DE LA TECNICA TECHNICAL STATUS REPORT NO de solicitud: 201131915 Application NO .: 201131915 Documentaci6n minima buscada (sistema de clasificaci6n seguido de los simbolos de clasificaci6n) C07D, A61K Bases de datos electr6nicas consultadas durante la busqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, terminos de Minimum documentation sought (classification system followed by classification symbols) C07D, A61K Electronic databases consulted during the search (name of the database and, if possible, terms of busqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, CAS, REGISTRY, EMBASE search used) INVENES, EPODOC, WPI, CAS, REGISTRY, EMBASE Informe del Estado de la Tecnica Pagina 2/4 State of the Art Report Page 2/4 OPINIÓN ESCRITA  WRITTEN OPINION NO de solicitud: 201131915 Application NO .: 201131915 Fecha de Realizaci6n de la Opini6n Escrita: 19.02.2013 Date of Written Opinion: 19.02.2013 Declaración Statement
Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Novelty (Art. 6.1 LP 11/1986)
Reivindicaciones 1-10,12-15 Reivindicaciones 11 SI NO Claims 1-10,12-15 Claims 11 IF NOT
Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Inventive activity (Art. 8.1 LP11 / 1986)
Reivindicaciones 1-10,12-15 Reivindicaciones 11 SI NO Claims 1-10,12-15 Claims 11 IF NOT
Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicaci6n industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y tecnico de la solicitud (Articulo 31.2 Ley 11/1986). The application is considered to comply with the industrial application requirement. This requirement was evaluated during the formal and technical examination phase of the application (Article 31.2 Law 11/1986). Base de la Opinión.-  Opinion Base.- La presente opini6n se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica. This opinion has been made on the basis of the patent application as published. Informe del Estado de la Tecnica Pagina 3/4 State of the Art Report Page 3/4 OPINIÓN ESCRITA  WRITTEN OPINION NO de solicitud: 201131915 Application NO .: 201131915 1. Documentos considerados.-  1. Documents considered.- A co ntinuaci6n se r elacionan l os doc umentos pertenecientes al est ado de la t ecnica t omados en c onsideraci6n para l a realizaci6n de esta opini6n. To continuation, the documents pertaining to the technique study taken in consideration for the realization of this opinion are listed.
Documento Document
Número Publicación o Identificación Fecha Publicación Publication or Identification Number publication date
D01 D01
R LIN et al., Organic Letters 2011, vol 13, nO 17, pags 4498-4501. "An efficient difluorohydroxylation of indoles using Selectfluor as a fluorinating reagent", tabla 2, compuestos 13 y 14. 09.2011 R LIN et al., Organic Letters 2011, vol 13, # 17, pages 4498-4501. "An efficient difluorohydroxylation of indoles using Selectfluor as a fluorinating reagent", table 2, compounds 13 and 14. 09.2011
2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración  2. Statement motivated according to articles 29.6 and 29.7 of the Regulations for the execution of Law 11/1986, of March 20, on Patents on novelty and inventive activity; quotes and explanations in support of this statement La so licitud s e r efiere a los 3,3-difluor-3(H)indoles de f 6rmula ( I) de la r eivindicaci6n 1, ( reivindicaciones 1-7), con l a excepci6nde los compuestos enlos que R1 a R8 son H y R1, R3 a R8 son H y R2 es OCH3, mas concretamente a los compuestos que se describen en las reivindicaciones 8 a 10, a la composici6n farmaceutica (reivindicaciones 14 y 15) que comprende un compuesto segun las reivindicaciones 1-9 y a su uso para el tratamiento del cancer (reivindicaciones 12 y 13). La reivindicaci6n 11 se refiere a los compuestos excluidos de la f6rmula (I) de la reivindicaci6n 1. The request is effected at the 3,3-difluoro-3 (H) indoles of formula (I) of claim 1, (claims 1-7), with the exception of compounds in which R1 to R8 are H and R1, R3 to R8 are H and R2 is OCH3, more specifically to the compounds described in claims 8 to 10, to the pharmaceutical composition (claims 14 and 15) comprising a compound according to claims 1-9 and to its use for the treatment of cancer (claims 12 and 13). Claim 11 refers to the compounds excluded from the formula (I) of claim 1. El documento D1 se considera el mas pr6ximo del estado de la tecnica. Divulga compuestos (ver tabla 2 de D1) de f6rmula similar a los de l a r eivindicaci6n 1 de la s olicitud, est os no s e h an encontrado d ivulgados anteriormente por l o que se considera que son nuevos; sin embargo en la reivindicaci6n 11 de la solicitud se reivindican concretamente dos compuestos divulgados en D1, luego esta reivindicaci6n no puede considerarse nueva. Por otra parte, las reivindicaciones 1-10 se consideran inventivas pues es preciso variar los sustituyentes de la f6rmula base para estudiar cuales confieren a la molecula las propiedades farmacol6gicas deseadas. No ha sido divulgada la composici6n farmaceutica que comprende compuestos de la f6rmula (I) de la solicitud ni el uso de estos compuestos para el tratamiento del cancer, por lo que las reivindicaciones 12-15 se consideran nuevas. Document D1 is considered the closest to the state of the art. It discloses compounds (see table 2 of D1) of formula similar to those of claim 1 of the same, are not yet found previously disclosed by him or that are considered to be new; however, in claim 11 of the application two compounds disclosed in D1 are specifically claimed, then this claim cannot be considered new. On the other hand, claims 1-10 are considered inventive as it is necessary to vary the substituents of the base formula to study which confer upon the molecule the desired pharmacological properties. The pharmaceutical composition comprising compounds of the formula (I) of the application or the use of these compounds for the treatment of cancer has not been disclosed, and claims 12-15 are considered new. Por tanto, se concluye que las reivindicaciones 1-10 y 12-15 de la solicitud son nuevas e inventivas y la reivindicaci6n 11 carece de novedad, tal como se establece en los Art. 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes 11/1986. Therefore, it is concluded that claims 1-10 and 12-15 of the application are new and inventive and claim 11 is novel, as set forth in Art. 6.1 and 8.1 of Patent Law 11/1986. Informe del Estado de la Tecnica Pagina 4/4 State of the Art Report Page 4/4
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09-2011, R Lin et al, Organic Letters 2011, vol 13, nº 17, págs 4498-4501. "An efficient difluorohydroxylation of indoles using Selectfluor as a fluorinating reagent", tabla 2 compuestos 13 y 14 *

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