ES2388253A1 - Ligandos sigma para la prevención o el tratamiento de dolor inducido por quimioterapia - Google Patents

Abstract

Ligandos sigma para la prevención o el tratamiento de dolor inducido por quimioterapia.La invención se refiere al uso de un ligando sigma de fórmula (I) para prevenir o tratar dolor inducido por un agente quimioterápico, especialmente dolor inducido por taxanos, alcaloides de la vinca o fármacos quimioterápicos derivados de platino.

Description

LIGANDOS SIGMA PARA LA PREVENCIÓN O EL TRATAMIENTO DE DOLOR

INDUCIDO POR QUIMIOTERAPIA DESCRIPCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de un grupo de ligandos del receptor sigma en la prevención o el tratamiento de dolor resultante de quimioterapia. La presente invención también se refiere a una combinación de un ligando del receptor sigma y un agente quimioterápico, y a su uso en la prevención o el tratamiento de dolor que se desarrolla como consecuencia de quimioterapia.

ANTECEDENTES

El tratamiento de estados de dolor es de gran importancia en la medicina. Actualmente existe una necesidad mundial de terapia adicional para el dolor. La urgente necesidad de un tratamiento específico de estados de dolor está documentada en un gran número de trabajos científicos que han aparecido recientemente en el campo de la analgesia aplicada.

El DOLOR se define por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, International Association for the Study of Pain) como “una experiencia sensitiva y emocional desagradable asociada con daño tisular real o posible, o descrita en cuanto a tal daño” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 210). Aunque el dolor siempre es subjetivo, sus causas o síndromes pueden clasificarse. Algunos de los subtipos de dolor más relevantes son dolor neuropático, alodinia, hiperalgesia y neuropatía periférica.

Por otra parte, el cáncer y sus terapias asociadas son algunas de las mayores preocupaciones de salud en el mundo. La quimioterapia, en combinación con, o como alternativa a, la cirugía, es el método de elección en la mayoría de los casos para controlar o ayudar a pacientes afectados por carcinomas.

La quimioterapia se define de manera general como el uso de sustancias químicas para tratar cáncer, tumores o neoplasia maligna y, en el sentido de esta invención, se refiere al uso de fármacos citotóxicos o citostáticos, denominados fármacos quimioterápicos. En general es un tratamiento sistémico. La quimioterapia en el tratamiento del cáncer consiste en una combinación personalizada de potentes fármacos de quimioterapia, diseñados para ralentizar el rápido crecimiento de tumores cancerígenos, encoger tumores, destruir células cancerosas y prevenir la propagación del cáncer. Los fármacos quimioterápicos evitan que las células se repliquen de la manera típica, descontrolada en la que se dividen las células cancerosas.

La neurotoxicidad periférica es una complicación clínicamente significativa de la quimioterapia para el cáncer. Para varios de los fármacos más eficaces (por ejemplo taxanos, alcaloides de la vinca, cisplatino, bortezomib, talidomida y lenolidamida), la neurotoxicidad es limitante de la dosis y a veces obliga a la terminación de una terapia por lo demás satisfactoria (Polomano y Bennett, Pain Med., 2001, 2(1), 8-14; Park et al., Curr. Med. Chem, 2008, 15(29), 3081-94). Dado que estos fármacos son el tratamiento de elección para una multitud de cánceres hematológicos y tumores sólidos, cientos de miles de pacientes se ven afectados cada año. Las anomalías sensitivas debidas a neurotoxicidad provocada por antineoplásicos oscilan desde parestesias o disestesias leves en muchos pacientes y, en algunos, en neuropatía periférica dolorosa crónica (Quasthoff y Hartung, J. Neurol., 2002, 249(1), 9-17). La aparición y gravedad de la neuropatía depende de la intensidad de dosis individual, la duración del tratamiento, la dosis acumulada, el tratamiento previo o concurrente con otros fármacos neuropáticos y los estados coexistentes tales como diabetes y abuso de alcohol (Alberts et al., Anticancer Drugs, 1995, 6(3), 369-83; Postma et al., Ann. Oncol., 1995, 6(5), 489-94; Forsyth et al.,

J. Neurooncol., 1997, 35(1), 47-53; Quasthoff y Hartung, J. Neurol., 2002, 249(1), 9-17). En la técnica se sabe que la neuropatía periférica acompañada por dolor neuropático, alodinia e hiperalgesia se desarrollan en un número considerable de casos como resultado de quimioterapia. Éstos son síntomas muy específicos que surgen de la neurotoxicidad del fármaco quimioterápico. El tratamiento de estos síntomas es crucial para preservar la calidad de vida de los pacientes aquejados (Mielke et al., Eur. J. Cancer, 2006, 42(1), 24-30; Park et al., Curr. Med. Chem., 2008, 15(29), 3081-94; Argyriou et al., Blood, 2008, 112(5), 1593-9). Desafortunadamente, aún hay que encontrar un tratamiento eficaz para la neuropatía periférica inducida por quimioterapia (Wolf et al., Eur. J. Cancer, 2008, 44(11), 150715).

Por tanto, existe una necesidad de proporcionar una nueva forma de tratamiento y prevención para el dolor, y especialmente para el dolor neuropático, la alodinia, la hiperalgesia y la neuropatía periférica, que se desarrollan tras quimioterapia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores de la presente invención han encontrado sorprendentemente y han demostrado que la administración de algunos ligandos específicos del receptor sigma es sumamente eficaz para prevenir o tratar el dolor que se desarrolla como consecuencia de quimioterapia. Son particularmente útiles cuando el dolor es dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia. Los ligandos del receptor sigma son altamente eficaces para tratar el dolor neuropático inducido por quimioterapia cuando se administran tras el fármaco antineoplásico. Incluso más sorprendentemente, esta invención demuestra que la coadministración de estos ligandos sigma y un fármaco quimioterápico previene la aparición de dolor que normalmente se desarrollaría tras quimioterapia. Por tanto, los ligandos del receptor sigma son eficaces tanto para el tratamiento (ligando del receptor sigma administrado tras el fármaco antineoplásico, cuando el dolor se ha desarrollado) como la prevención (coadministración de ligando del receptor sigma y el fármaco antineoplásico) del dolor neuropático inducido por quimioterapia.

Por tanto, un aspecto de la presente invención se refiere a una combinación de al menos un ligando del receptor sigma y al menos un fármaco quimioterápico para su administración simultánea, separada o secuencial, en la que el ligando sigma tiene la fórmula general (I):

N []

m R

N R

N

nR

R

(I) en la que R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo

5 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido;

10 R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, arilalquilo

15 sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido

o no sustituido; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo

20 aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o, juntos, R3 y R4 forman un anillo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido;

25 R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no

sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o, R5 y R6 juntos, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo; n se selecciona de 0, 1 y 2; m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; la línea discontinua -----es un enlace o bien sencillo o bien doble;

o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de dolor inducido por quimioterapia.

Otro aspecto de esta invención se refiere a una combinación tal como se definió anteriormente para su uso en la fabricación de un medicamento.

Otro aspecto de la invención se refiere a una combinación tal como se definió anteriormente para su uso en la prevención o el tratamiento de dolor inducido por quimioterapia.

Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de un paciente que padece dolor inducido por quimioterapia, o que es posible que padezca dolor como resultado de un tratamiento quimioterápico, que comprende administrar al paciente que necesita un tratamiento o una profilaxis de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando sigma de fórmula

(I) tal como se definió anteriormente.

Estos aspectos y realizaciones preferidas de los mismos también se definen adicionalmente en las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1: Transcurso en el tiempo del efecto de la coadministración de paclitaxel + compuesto 1a (64 mg/kg) y paclitaxel + solución salina sobre la duración de lamido/mordido de la pata trasera en la prueba de acetona. Cada punto y línea vertical representa la media ± E.E.M. de los valores obtenidos en 16-20 animales por grupo. Diferencias estadísticamente significativas en comparación con paclitaxel + solución salina:

*

p < 0,05; ** p < 0,01; y entre los valores el día previo al tratamiento y los días tras el tratamiento: # p < 0,05; ## p < 0,01 (ANOVA bilateral de mediciones repetidas seguido por prueba de Newman-Keuls).

Figura 2: Transcurso en el tiempo del efecto de la coadministración de paclitaxel + compuesto 1b (64 mg/kg) y paclitaxel + solución salina sobre la duración de lamido/mordido de la pata trasera en la prueba de acetona. Cada punto y línea vertical representa la media ± E.E.M. de los valores obtenidos en 16 animales por grupo. Diferencias estadísticamente significativas en comparación con paclitaxel + solución salina:

*

p < 0,05; ** p < 0,01; y entre los valores el día previo al tratamiento y los días tras el tratamiento: # p < 0,05; ## p < 0,01 (ANOVA bilateral de mediciones repetidas seguido por prueba de Newman-Keuls).

Figura 3: Transcurso en el tiempo del efecto sobre la duración de lamido/mordido de la pata trasera (prueba de acetona) de la coadministración de vehículo de paclitaxel + compuesto 1a (64 mg/kg) y vehículo de paclitaxel + solución salina. Cada punto y línea vertical representa la media ± E.E.M. de los valores obtenidos en 7-9 animales por grupo. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en ningún momento de observación, o en comparación con sus propios valores del día previo al tratamiento (ANOVA bilateral de mediciones repetidas).

Figura 4: Transcurso en el tiempo del efecto sobre la duración de lamido/mordido de la pata trasera (prueba de acetona) de la coadministración de vehículo de paclitaxel + compuesto 1b (64 mg/kg) y vehículo de paclitaxel + solución salina. Cada punto y línea vertical representa la media ± E.E.M. de los valores obtenidos en 9 animales por grupo. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en ningún momento de observación, o en comparación con sus propios valores del día previo al tratamiento (ANOVA bilateral de mediciones repetidas).

Figura 5: Transcurso en el tiempo del efecto sobre la duración de lamido/mordido de la pata trasera (prueba de acetona) de una única inyección s.c. de compuesto 1a (32 ó 64 mg/kg) o solución salina en ratones tratados previamente con paclitaxel. Cada punto y línea vertical representa la media ± E.E.M. de los valores obtenidos en 14-22 animales por grupo. Diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con compuesto 1a y con solución salina en el mismo día tras el tratamiento: * p < 0,05; ** p < 0,01; y entre los valores obtenidos en el día previo al tratamiento y en el día 10 en diferentes momentos tras la administración de fármaco o de solución salina: # p < 0,05; ## p < 0,01 (ANOVA bilateral de mediciones repetidas seguido por prueba de Newman-Keuls).

Figura 6: Transcurso en el tiempo del efecto sobre la duración de lamido/mordido de la pata trasera (prueba de acetona) de una única inyección s.c. de compuesto 1b (32 ó 64 mg/kg) o solución salina en ratones tratados previamente con paclitaxel. Cada punto y línea vertical representa la media ± E.E.M. de los valores obtenidos en 14-22 animales por grupo. Diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con compuesto 1b y con solución salina en el mismo día tras el tratamiento: * p < 0,05; ** p < 0,01; y entre los valores obtenidos en el día previo al tratamiento y en el día 10 en diferentes momentos tras la administración de fármaco o de solución salina: # p < 0,05; ## p < 0,01 (ANOVA bilateral de mediciones repetidas seguido por prueba de Newman-Keuls).

Figura 7: Transcurso en el tiempo del efecto sobre la duración de lamido/mordido de la pata trasera (prueba de acetona) de una única inyección s.c. de compuesto 1a (64 mg/kg)

o solución salina en ratones tratados previamente con vehículo de paclitaxel. Cada punto y línea vertical representa la media ±

E.E.M. de los valores obtenidos en 8-14 animales por grupo. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en ningún momento de observación, o en comparación con sus propios valores del día previo al tratamiento (ANOVA bilateral de mediciones repetidas).

Figura 8: Transcurso en el tiempo del efecto sobre la duración de lamido/mordido de la pata trasera (prueba de acetona) de una única inyección s.c. de compuesto 1b (64 mg/kg)

o solución salina en ratones tratados previamente con vehículo de paclitaxel. Cada punto y línea vertical representa la media ±

E.E.M. de los valores obtenidos en 8-14 animales por grupo. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en ningún momento de observación, o en comparación con sus propios valores del día previo al tratamiento (ANOVA bilateral de mediciones repetidas).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En el contexto de la presente invención, los siguientes términos tienen el significado detallado a continuación.

“Alquilo” se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en de 1 a 12 átomos de carbono e hidrógeno, saturado, que tiene preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tales como arilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Si está sustituido con arilo, corresponde a un radical “arilalquilo”, tal como bencilo y fenetilo. Radicales alquilo preferidos tienen desde 1-6 átomos de carbono.

“Alquenilo” se refiere a un radical alquilo que consiste en de 2 a 12 carbonos y que tiene uno o más enlaces insaturados.

“Cicloalquilo” se refiere a un radical monocíclico o bicíclico estable de 3 a 10 miembros que está saturado o parcialmente saturado, y que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclohexilo o adamantilo. A menos que se mencione específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, se pretende que el término “cicloalquilo” incluya radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, etc.

“Arilo” se refiere a radicales de uno y múltiples anillos aromáticos, incluyendo radicales de múltiples anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Grupos arilo típicos contienen desde 1 hasta 3 anillos separados o condensados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de anillo de carbono, tales como radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antrilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como hidroxilo, mercapto, halógeno, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, etc.

“Heterociclilo” se refiere a un radical de anillo estable de 3 a 15 miembros, aromático o no, que consiste en átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, más preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser aromático, saturado o parcialmente saturado, y también un sistema de anillos monocíclico, bicíclico

o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado o ser aromático. Ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero no se limitan a, azepinas, bencimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano, cumarina, morfolina; pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, imidazol, etc. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, se pretende que el término “heterociclilo” incluya radicales heterociclilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tales como hidroxilo, mercapto, halógeno, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonilamino, alquil o arilsulfonilamino, alquilarilsulfonilamino, acilamino, acetamido, etc.

“Alcoxilo” se refiere a un radical de fórmula -ORa en la que Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc.

“Alcoxicarbonilo” se refiere a un radical de fórmula -C(O)ORa en la que Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc.

“Alquiltio” se refiere a un radical de fórmula –SRa en la que Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, etc.

“Amino” se refiere a un radical de fórmula -NH2, -NHRa o – NRaRb, opcionalmente cuaternizado, en las que Ra y Rb son independientemente un radical alquilo tal como se definió anteriormente por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, propilamino, etc.

“Halógeno” o “hal” se refiere a bromo, cloro, yodo o fluoro.

Las referencias en el presente documento a grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren al resto especificado que puede estar sustituido en una

o más posiciones disponibles con uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como un grupo alcanoílo C1-6 tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo los grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferiblemente 1-3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 12 carbonos

o desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen uno o más enlaces de oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxilo tal como fenoxilo; grupos alquiltio incluyendo los restos que tienen uno o más enlaces tioéter y

desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo los restos que tienen uno o más enlaces sulfinilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo los restos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos de N y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono

o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo

o naftilo y aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada substitución es independiente de las otras.

El término “sal” debe entenderse como cualquier forma de un compuesto activo usado de acuerdo con esta invención en la que dicho compuesto está en forma iónica o está cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o está en disolución. Esta definición también incluye sales de amonio cuaternario y complejos de la molécula activa con otras moléculas e iones, particularmente, complejos formados mediante interacciones iónicas. La definición incluye en particular sales fisiológicamente aceptables; este término debe entenderse como equivalente a “sales farmacológicamente aceptables”.

La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” en el contexto de esta invención significa cualquier sal que se tolera fisiológicamente (que significa normalmente que no es tóxica, particularmente, como resultado del contraión) cuando se usa de una manera apropiada para un tratamiento, aplicado o usado, particularmente, en seres humanos y/o mamíferos. Estas sales fisiológicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y, en el contexto de esta invención, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto usado de acuerdo con la invención (normalmente un ácido (desprotonado)) tal como un anión y al menos un catión fisiológicamente tolerado, preferiblemente inorgánico, particularmente cuando se usa en seres humanos y/o mamíferos. Se prefieren particularmente sales con metales alcalinos y alcalinotérreos, así como las formadas con cationes amonio (NH4+). Sales preferidas son las formadas con (mono) o (di)sodio, (mono) o (di)potasio, magnesio o calcio. Estas sales fisiológicamente aceptables también pueden formarse con aniones o ácidos y, en el contexto de esta invención, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto usado de acuerdo con la invención (normalmente protonado, por ejemplo en nitrógeno) tal como un catión y al menos un anión fisiológicamente tolerado, particularmente cuando se usa en seres humanos y/o mamíferos. Esta definición incluye específicamente en el contexto de esta invención una sal formada por un ácido fisiológicamente tolerado, es decir sales de un compuesto activo específico con ácidos orgánicos o inorgánicos fisiológicamente tolerados (particularmente cuando se usa en seres humanos y/o mamíferos). Ejemplos de este tipo de sales son los formados con: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.

De acuerdo con esta invención debe entenderse que el término “solvato” significa cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invención en la que dicho compuesto está unido por un enlace no covalente a otra molécula (normalmente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, tales como por ejemplo, metanolato. Un solvato preferido es el hidrato.

Cualquier compuesto que es un profármaco de un compuesto de fórmula I también está dentro del alcance de la invención. El término “profármaco” se usa en su sentido más amplio y abarca los derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de los compuestos de fórmula I que biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Preferiblemente, los profármacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los ésteres alquílicos inferiores del ácido carboxílico. Los ésteres carboxilato se forman convenientemente mediante esterificación de cualquiera de los restos de ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos pueden prepararse normalmente usando métodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger “Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6ª ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y “Design and Applications of Prodrugs” (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).

incluyen restos

biohidrolizables tales como amidas

biohidrolizables,

ésteres biohidrolizables, carbamatos

biohidrolizables,

carbonatos biohidrolizables, ureidas

Tal como se usan en el presente documento, los términos “tratar” y “tratamiento” incluyen erradicación, eliminación, inversión, alivio, modificación o control de dolor inducido por quimioterapia, tras la aparición del dolor.

Tal como se usan en el presente documento, los términos “prevención”, “prevenir”, “preventivo” y “profilaxis” se refieren a la capacidad de un agente terapéutico para evitar, minimizar o dificultar la aparición o el desarrollo de una enfermedad o un estado antes de su aparición, en este caso el dolor inducido por quimioterapia.

Tal como se usan en el presente documento el término “quimioterapia” o “fármaco quimioterápico” se refiere de manera amplia al uso de fármacos químicos para el tratamiento de cáncer, tumores o neoplasia maligna. Ejemplos de fármacos químicos usados para tratar cáncer son fármacos citostáticos y citotóxicos, pero no se limitan a ellos.

“Desarrollar como consecuencia de quimioterapia” según esta invención se define como: a) desarrollar tras o con el comienzo de quimioterapia y b) que por tanto coincide con o sigue al uso de un fármaco quimioterápico. Por tanto, el síntoma que va a tratarse está probablemente provocado por, o se debe a, la toxicidad, citotoxicidad o especialmente, la neurotoxicidad periférica, del fármaco quimioterápico.

En una realización preferida, R1 en compuestos de fórmula

(I) se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido; más preferiblemente alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido y heterociclilo aromático; y lo más preferido, metilo, t-butilo, ciclohexilo y fenilo.

En otra realización preferida, R2 representa hidrógeno o alquilo; más preferiblemente hidrógeno.

Aún en otra realización preferida de la invención, R3 y R4 son ambos hidrógeno o alquilo; más preferiblemente son ambos hidrógeno o metilo; y lo más preferiblemente son ambos hidrógeno.

Además, se prefieren en el contexto de la presente invención realizaciones en las que m es 1 ó 2, más preferiblemente m es 1. Además, también se prefiere que n sea 0 ó 1, más preferiblemente es 1.

En otra realización preferida, la línea discontinua es un enlace sencillo.

Finalmente, en otra realización se prefiere que R5 y R6 juntos formen un heterociclilo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, en particular morfolin-4ilo, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, 4fenilpiperidin-1-ilo, 3-fenilpiperidin-1-ilo, 4-bencilpiperazin1-ilo, 4-fenil-piperazin-1-ilo, 2-[espiro[isobenzofuran1(3H),4’-piperidin]-1’-ilo, azepan-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-fenil-pirrolidin-1-ilo, isoindolin-2-ilo o imidazol-1-ilo. Preferiblemente, R5 y R6 juntos forman un grupo morfolin-4-ilo.

En variantes preferidas de la invención, el ligando sigma de fórmula (I) se selecciona de:

1.

4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil1H-indazol,

2.

oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4il)etil)-1-fenil-1H-indazol,

3.

1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,

4.

oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,

5.

(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etiliden)1-fenil-1H-indazol,

6.

1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,

7.

oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,

8.

4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1il)etil)-1H-indazol,

9.

oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,

10.

4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)-4,5,6,7tetrahidro-1-fenil-1H-indazol,

11.

4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-il]etil)-1Hindazol,

12.

oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-il]etil)-1Hindazol,

13.

4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1il)etil)-1H-indazol,

14.

oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2(piperidin-1-il)etil)-1H-indazol,

15.

(E)-4-(2-(azepan-1-il)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1fenil-1H-indazol,

16.

oxalato de (E)-4-(2-(azepan-1-il)etiliden)-4,5,6,7tetrahidro-1-fenil-1H-indazol,

17.

(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4fenilpiperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,

18.

(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-il]etiliden)-1Hindazol,

19.

oxalato de (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-il]etiliden)-1Hindazol,

20.

(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4fenilpiperazin-1-il)etiliden)-1H-indazol,

21.

1,2,3,4-tetrahidro-2-((E)-2-(6,7-dihidro-1-fenil-1Hindazol-4(5H)-iliden)etil)isoquinolina,

22.

oxalato de 1,2,3,4-tetrahidro-2-((E)-2-(6,7-dihidro1-fenil-1H-indazol-4(5H)-iliden)etil)isoquinolina,

23.

(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(3fenilpiperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,

24.

(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(3fenilpirrolidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,

25.

oxalato de (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(3fenilpirrolidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,

26.

(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol,

27.

(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1il)etiliden)-1H-indazol,

28.

1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,

29.

oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,

30.

1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1fenilciclopenta[c]pirazol,

31.

oxalato de 1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazol,

32.

4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1il)etil)-1H-indazol,

33.

oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,

34.

2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol4-il)etil)isoindolina,

35.

oxalato de 2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoindolina,

36.

1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1il)etil)ciclopenta[c]pirazol,

37.

1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1il)etil)ciclopenta[c]pirazol,

38.

1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1il)etil)ciclopenta[c]pirazol,

39.

1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(pirrolidin-1il)etil)ciclopenta[c]pirazol,

40.

oxalato de 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2(pirrolidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,

41.

4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)-1,4,5,6tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol,

42.

dioxalato de 4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol,

43.

1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoquinolina,

44.

oxalato de 1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-(1,4,5,6tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoquinolina,

45.

4-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-1,4,5,6-tetrahidro-1fenilciclopenta[c]pirazol,

46.

cis-1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazol,

47.

oxalato de cis-1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(2,6dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazol,

48.

cis-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4il)etil)-1-fenil-1H-indazol,

49.

oxalato de cis-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(2,6dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,

50.

1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-il]etil)ciclopenta[c]pirazol,

51.

oxalato de 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-il]etil)ciclopenta[c]pirazol,

52.

N-bencil-2-(1,4,5,6-tetrahidro-1fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)-N-metil-etanamina,

53.

mezcla diastereomérica de 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil4-(2-(3-fenilpiperidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,

54.

N-bencil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol-4il)-N-metiletanamina,

55.

4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1fenil-1H-indazol,

56.

oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2il)etil)-1-fenil-1H-indazol,

57.

4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1il)etil)-1H-indazol,

58.

oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-4-(2-(4fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,

59.

4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1metil-1H-indazol,

60.

oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2il)etil)-1-metil-1H-indazol,

61.

N-bencil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-1H-indazol-4il)-N-metiletanamina,

62.

oxalato de N-bencil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-1Hindazol-4-il)-N-metiletanamina,

63.

4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-4-(2-(morfolin-4-il)etil)1H-indazol,

64.

oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-4-(2-(morfolin4-il)etil)-1H-indazol,

65.

1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin4-il)etil)-1H-indazol,

66.

oxalato de 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,

67.

cis-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(2,6dimetilmorfolin-4-il)etil)-1H-indazol,

68.

oxalato de cis-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1H-indazol,

69.

N-bencil-2-(1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Hindazol-4-il)-N-metil-etanamina,

70.

1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2(isoindolin-2-il)etil)-1H-indazol,

71.

oxalato de 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2(isoindolin-2-il)etil)-1H-indazol,

72.

1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,

73.

(+)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1fenil-1H-indazol,

74.

oxalato de (+)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4il)etil)-1-fenil-1H-indazol,

75.

(-)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1fenil-1H-indazol,

76.

oxalato de (-)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4il)etil)-1-fenil-1H-indazol,

77.

oxalato de (E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol,

78.

oxalato de (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2(piperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,

79.

(E)-N-bencil-2-(6,7-dihidro-1-fenil-1H-indazol-4(5H)iliden)-N-metil-etanamina,

80.

oxalato de (E)-N-bencil-2-(6,7-dihidro-1-fenil-1Hindazol-4(5H)-iliden)-N-metil-etanamina,

81.

(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(cis-2,6-dimetilmorfolin4-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol,

82.

oxalato de (E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(cis-2,6dimetilmorfolin-4-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol,

83.

(E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2(cis-2,6-dimetilmorfolino-4-il)-etiliden)-1H-indazol

84.

oxalato de (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7tetrahidro-4-(2-(cis-2,6-dimetil-morfolino-4-il)etiliden)-1Hindazol,

85.

(E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2(morfolino-4-il)etiliden)-1H-indazol,

86.

oxalato de (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7tetrahidro-4-(2-(morfolino-4-il)-etiliden)-1H-indazol

87.

(E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2(piperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,

88.

oxalato de (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7tetrahidro-4-(2-(piperidin-1-il)-etiliden)-1H-indazol,

89.

(E)-4-(2-(N,N-dietilamino)etiliden)-4,5,6,7tetrahidro-1-fenil-1H-indazol,

90.

oxalato de (E)-4-(2-(N,N-dietilamino)etiliden)4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol,

91.

(E)-4-(2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)etiliden)4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol,

92.

(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-metilpiperidin-1il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol,

93.

4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-metilpiperidin-1-il)etil)1-fenil-1H-indazol,

94.

oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-metilpiperidin1-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,

95.

oxalato de 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2(piperidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,

96.

1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-[2-(tiomorfolin-4il)etil]ciclopenta[c]pirazol,

97.

oxalato de 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-[2(tiomorfolin-4-il)etil]ciclopenta[c]pirazol,

98.

1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(4-metilpiperidin-1-il)etil)1-fenilciclopenta[c]pirazol,

99.

oxalato de 1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(4-metilpiperidin1-il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazol,

100.

1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)1-fenilciclopenta[c]pirazol,

101.

4-(2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)etil)-1,4,5,6tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol,

102.

4-(2-(azepan-1-il)etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil1H-indazol,

103.

N-bencil-2-(1-terc-butil-4,5,6,7-tetrahidro-1Hindazol-4-il)-N-metiletanamina,

104.

1-terc-butil-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,

105.

oxalato de 1-terc-butil-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,

106.

(-)-N-bencil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-1Hindazol-4-il)-N-metiletanamina,

107.

(+)-N-bencil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-1Hindazol-4-il)-N-metiletanamina,

108.

N-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-1H-indazol-4il)etil)-N-metilciclohexanamina,

109.

4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin1-il)etil)-1-metil-1H-indazol,

110.

4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1il)etil)-1H-indazol,

111.

N-bencil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-1H-indazol-4il)-N-metiletanamina,

112.

4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-il]-etil)-1Hindazol,

o sus sales, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o un

profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una variante más preferida, el ligando sigma de fórmula

(I) se selecciona de clorhidrato de (S)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol y clorhidrato de (R)4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol. Estos compuestos se denominan en los ejemplos de la presente invención compuesto 1a y compuesto 1b, respectivamente.

También se prefieren otras sales de los compuestos 1a y 1b.

Se pretende que cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento represente tal compuesto específico así como ciertas variaciones o formas. En particular, compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden tener centros asimétricos y por tanto existir en diferentes formas enantioméricas o diastereoméricas. Por tanto, se pretende que cualquier compuesto dado al que se hace referencia en el presente documento represente uno cualquiera de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas y mezclas de las mismas. Igualmente, también es posible la estereoisomería y isomería geométrica alrededor del doble enlace, por tanto en algunos casos la molécula puede existir como isómero (E) o isómero (Z) (isómeros trans y cis). Si la molécula contiene varios dobles enlaces, cada doble enlace tendrá su propia estereoisomería, que puede ser la misma que, o diferente de, la estereoisomería de los otros dobles enlaces de la molécula. Además, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden existir como atropisómeros. Todos los estereoisómeros incluyendo enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos y atropisómeros de los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la presente invención.

Además, cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento puede existir como tautómeros. Específicamente, el término tautómero se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales de un compuesto que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra. Pares tautoméricos comunes son amina-imina, amida-ácido imídico, ceto-enol, lactama-lactima, etc.

A menos que se mencione lo contrario, también se pretende que los compuestos de la invención incluyan formas marcadas de manera isotópica es decir compuestos que sólo se diferencian en la presencia de uno o más átomos enriquecidos de manera isotópica. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de al menos un carbono por carbono enriquecido en 13C o 14C, o la sustitución de al menos un nitrógeno por nitrógeno enriquecido en 15N están dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, tener un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y sin incluir material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para la sustancia farmacológica son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, lo más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida es superior al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse tal como se da a conocer en la solicitud previa WO2006/021463.

En una realización preferida de la invención, el dolor está inducido por un fármaco quimioterápico seleccionado de fármacos derivados de platino, de alcaloides vegetales, de bortezomib, talidomida y derivados, y de terpenos (terpenoides).

Más preferiblemente los fármacos derivados de platino son cisplatino, carboplatino y oxaliplatino comercialmente disponibles.

“Alcaloides vegetales” (y terpenoides) son alcaloides derivados de plantas que bloquean la división celular previniendo la función de microtúbulos. Dado que los microtúbulos son vitales para la división celular, su inhibición también detiene la mitosis celular. Los principales ejemplos de alcaloides vegetales son taxanos y alcaloides de la vinca.

Los “alcaloides de la vinca” se unen a sitios específicos sobre tubulina, inhibiendo el ensamblaje de tubulina para dar microtúbulos (fase M del ciclo celular). Se derivan del bígaro de Madagascar, Catharanthus roseus (antiguamente conocido como Vinca rosea). Los alcaloides de la vinca preferidos incluyen vincristina, vinblastina, vinorelbina y vindesina.

Los “taxanos” se derivan del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia. Los taxanos potencian la estabilidad de los microtúbulos, previniendo la separación de cromosomas durante la anafase. Taxanos preferidos incluyen paclitaxel y docetaxel.

Ejemplos de fármacos quimioterápicos (por sus marcas comerciales) que pueden inducir dolor que puede prevenirse o tratarse con los ligandos sigma de fórmula (I) son:

ácido 13-cis-retinoico, 2-CdA, 2-clorodesoxiadenosina, 5fluorouracilo 5-FU, 6-mercaptopurina, 6-MP, 6-TG 6-tioguanina, Abraxane, Accutane®, actinomicina-D, Adriamycin®, Adrucil®, Agrylin®, A l a-Cort®, aldesleukina, alemtuzumab, ALIMTA, alitretinoina, Alkaban-AQ®, Alkeran®, ácido todo-transretinoico, interferón alfa, altretamina, ametopterina, amifostina, aminoglutetimida, anagrelida, Anandron®, anastrozol, arabinosilcitosina, Ara-C, Aranesp®, Aredia®, Arimidex®, Aromasin®, Arranon®, trióxido de arsénico, asparaginasa, ATRA, Avastin®, azacitidina, BCG, BCNU, bevacizumab, bexaroteno, BEXXAR®, bicalutamida, BiCNU, Blenoxane®, bleomicina, bortezomib, busulfano, Busulfex®, C225, leucovorina cálcica, Campath®, Camptosar®, camptotecina-11, capecitabina, Carac TM, carboplatino, carmustina, carmustina obleas, Casodex®, CC-5013, CCNU (o), CDDP (t), CeeNU (t), Cerubidine (t), cetuximab, clorambucilo, cisplatino, factor citrovorum, cladribina, cortisona, Cosmegen (t), CPT-11 (o), ciclofosfamida, Cytadren (t), citarabina, citarabina liposomal, Cytosar-U (t), Cytoxan®, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunomicina, daunorubicina, daunorubicina clorhidrato (t), daunorubicina liposomal, DaunoXome (t), Decadron, Delta-Cortef (t), Deltasone (t), denileukina, diftitox, DepoCyt (t), dexametasona, dexametasona acetato, dexametasona fosfato sódico, Dexasone (t), dexrazoxano, DHAD (o), DIC (t), Diodex (t), docetaxel, Doxil (t), doxorubicina, doxorubicina liposomal, Droxia (t), DTIC, DTIC-Dome (t), Duralone (t), Efudex (t), Eligard (t), Ellence (t), Eloxatin (t), Elspar (t), Emcyt (t), epirubicina, epoetina alfa, Erbitux, erlotinib, Erwinia L-asparaginasa (t), estramustina, Ethyol, Etopophos (t), etopósido, etopósido fosfato (t), Eulexin (t), Evista (t), exemestano, Fareston (t), Faslodex (t), Femara®, filgrastim, floxuridina, Fludara (t), fludarabina, Fluoroplex (t), fluorouracilo, fluorouracilo (crema), fluoximesterona, flutamida, ácido folínico (o), FUDR (t), fulvestrant, G-CSF (t), gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, Gemzar (t), GleevecTM, Gliadel oblea (t), GM-CSF (o), goserelina, factor estimulante de colonias de granulocitos (t), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (o), Halotestin (t), Herceptin (t), Hexadrol (t), Hexalen (t), hexametilmelamina (t), HMM (t), Hycamtin (t), Hydrea (t), Hydrocort acetato (t), hidrocortisona, hidrocortisona fosfato sódico, hidrocortisona succinato sódico, Hydrocortone fosfato (t), hidroxiurea, ibritumomab, ibritumomab tiuxetano, Idamycin®, idarubicina, Ifex®, IFN-alfa, ifosfamida, IL-11, IL-2, imatinib mesilato, imidazol carboxamida, interferón alfa, interferón alfa-2 b (conjugado con PEG) (o), interleucina-2 (t), interleucina-11 (o), Intron A® (interferón alfa-2b), Iressa®, irinotecán, isotretinoina, Kidrolase (t), Lanacort (t), Lasparaginasa (t), LCR (o), lenalidomida (lenolidamida), letrozol, leucovorina, Leukeran (t), leucina (t), leuprolide, leurocristina (o), Leustatin (t), Liposomal Ara-C (t), Liquid Pred (t), lomustina, L-PAM (o), L-sarcolisina (o), Lupron (t), Lupron Depot (t), Matulane (t), Maxidex (t), mecloretamina, mecloretamina clorhidrato, Medralone (t), Medrol®, Megace (t), megestrol, megestrol acetato (o), melfalán, mercaptopurina, mesna, Mesnex (t), Metotrexato, metotrexato sódico (o), metilprednisolona, Meticorten (t), mitomicina, mitomicina-C (o), mitoxantrona, M-Prednisol (t), MTC (o), MTX (o), Mustargen (t), mustina, mutamicina (t), Mileran (t), Milocel (t), Milotarg (t), Navelbine (t), nelarabina, Neosar (t), Neulasta (t), Neumega (t), Neupogen (t), Nexavar®, Nilandron (t), nilutamida, Nipent®, mostaza nitrogenada (o), Novaldex (t), Novantrone (t), octreótida, octreótida acetato (o), Oncospar (t), Oncovin (t), Ontak (t), Onxal (t), oprevelkina, Orapred (t), Orasone (t), oxaliplatino, paclitaxel, paclitaxel unido a proteína, pamidronato, Panretin (t), Paraplatin (t), Pediapred (t), PEGinterferón, pegaspargasa, pegfilgrastim, PEG-INTRON (t), PEG-Lasparaginasa, Pemetrexed, pentostatina, mostaza de fenilalanina (o), Platinol (t), Platinol-AQ (t), prednisolona, prednisona, Prelone (t), procarbazina, PROCRIT®, Proleukin (t), prolifeprospan 20 con implante de carmustina (t), Purinetol (t), raloxifeno, Revlimid®, Rheumatrex (t), Rituxan (t), rituximab, Roferon-A®, (interferón alfa-2a) Rubex (t), rubidomicina clorhidrato (t), Sandostatin®, Sandostatin LAR (t), sargramostim, Solu-Cortef (t), Solu-Medrol (t), Sorafenib, STI571, estreptozocina, SU11248, sunitinib, Sutent®, tamoxifeno, Tarceva®, Targretin (t), Taxol®, Taxotere (t), Temodar®, temozolomida, tenipósido, TESPA (o), talidomida, Thalomid®, TheraCys (t), tioguanina, Thioguanine Tabloid (t), tiofosfoamida (o), Tioplex (t), tiotepa, TICE®, Toposar (t), topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, Trexall (t), Trisenox (t), TSPA (o), VCR (o), Velban (t), Velcade®, VePesid (t), Vesanoid (t), Viadur (t), Vidaza (t), vinblastina, vinblastina sulfato (o), Vincasar Pfs (t), vincristina, vinorelbina, vinorelbina tartrato (o), VLB (o), VM-26 (o), VP-16 (t), Vumon (t), Xeloda®, xiotax, Zanosar (t), Zevalin TM, Zinecard (t), Zoladex®, ácido zoledrónico y Zometa®.

Otros fármacos usados en la terapia para el cáncer (en su mayor parte como agentes quimioterápicos) son:

(como marcas comerciales): Aldara, Alimta, Androcur, Arimidex, Borea, Caelyx, Campto, Casodex, Decapeptyl, Eloxatin, Eutirox, Faslodex, Femara, Gemzar, Gonapeptyl, Grisetin, Herceptin, Isovorin, Lysodren, Megefren, Metvix, Navelbine, Novaldex, Novantrone, Paraplatin, Procrin, Prostacur, Suprefact, Tamoxifeno Funk, Taxol, Taxotere, Testex, Elmu/Prolongatum, Tomudex, Utefos, Vepesid, Xeloda, Zoladex;

(como compuestos activos): anastrozol, bicalutamida, buserelina, capecetabina, cisplatino, carboplatino, desoxorubicina, docetaxel, etopósido, fulvestrant, gemcitabina, goserelina, irinotecán, letrozol, leuprorelina, megestrol, mitotano, mitoxantrona, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, raltitrexed, tamoxifeno, tegafur, triptorelina, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vindesina.

En una realización preferida de la invención, el fármaco quimioterápico se selecciona de taxanos, alcaloides de la vinca, fármacos derivados de platino, bortezomib o talidomida y sus derivados. Preferiblemente, el fármaco quimioterápico se selecciona de paclitaxel, oxaliplatino, cisplatino, vincristina, bortezomib, talidomida o lenolidamida.

En una realización más preferida de la invención, el fármaco quimioterápico es un taxano, particularmente paclitaxel. Paclitaxel (Taxol®) es uno de los fármacos antineoplásicos más eficaces y comúnmente usados para el tratamiento de tumores sólidos. Tiene dos efectos secundarios graves, mielosupresión y neurotoxicidad periférica. El factor estimulante de colonias de granulocitos contrarresta eficazmente la neutropenia en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, no hay terapias aceptables para prevenir o minimizar el daño de los nervios, haciendo que la neurotoxicidad sea un efecto secundario significativo limitante de la dosis (Rowinsky et al., Semin. Oncol., 1993a 29 4 Sup. 3, 1-15; Rowinsky et al., J. Clin. Oncol., 1993b, 11(10), 2010-20; Wasserheit et al., J. Clin. Oncol., 1996, 14(7), 1993-9; Gordon et al., J. Clin. Oncol., 1997, 15(5), 1965-73; Mielke et al., Eur. J. Cancer, 2006, 42(1), 24-30). La neurotoxicidad inducida por paclitaxel presenta normalmente una neuropatía sensitiva, siendo las quejas más comunes entumecimiento, hormigueo, dolor urente y alodinia al frío (Rowinsky et al., Semin. Oncol., 1993a 29 4 Sup. 3, 115; Chaudhry et al., Ann. Neurol., 1994, 35(3), 304-11; Forsyth et al., J. Neurooncol., 1997, 35(1), 47-53; Dougherty et al., Pain, 2004, 109(1-2), 132-42). Los síntomas sensitivos comienzan habitualmente de manera simétrica en los pies, pero a veces aparecen simultáneamente tanto en las manos como en los pies (Rowinsky et al., Semin. Oncol., 1993a 29 4 Sup. 3, 1-15; Quasthoff y Hartung, J. Neurol., 2002, 249(1), 9-17; Mielke et al., Eur. J. Cancer, 2006, 42(1), 24-30). Un número clínicamente significativo de pacientes con neuropatía inducida por paclitaxel experimentan dolor neuropático. Por ejemplo, en un estudio de 27 pacientes tratados con dosis de paclitaxel de 135, 175 y 250-300 mg/m2, se produjeron síntomas neuropáticos en el 50, el 79 y el 100% de los pacientes, evolucionando hasta neurotoxicidad limitante de la dosis en el 0, el 21 y el 71% de pacientes, respectivamente (Postma et al., Ann. Oncol., 1995, 6(5), 489-94).

En otra realización más preferida de la invención, el fármaco quimioterápico es un fármaco que contiene platino, particularmente Oxaliplatino o Cisplatino. Estas quimioterapias basadas en platino son un pilar principal para el tratamiento de tumores sólidos, especialmente colorrectal, pero también de cáncer de ovario, testicular, de vejiga y de pulmón, aunque su uso clínico está severamente restringido por neurotoxicidad limitante de la dosis. La neurotoxicidad inducida por esta clase de fármacos anti cancerígenos se caracteriza por una neuropatía sensorial periférica dependiente de la dosis que presenta síntomas de dolor neuropático (adormecimiento, hormigueo, ardor, alodinia e hiperalgesia) en las extremidades distales. El tratamiento con oxaliplatino resulta en dos formas de neurotoxicidad: aguda y crónica. La forma aguda ocurre en >90% de los pacientes y puede comenzar durante la infusión o a las horas de su finalización, está normalmente auto limitada y puede ser exacerbada por exposición a frío. La neuropatía crónica es acumulativa y es mayormente vista en pacientes que han recibido dosis totales ≥540 mg/m2. Aunque es una neuropatía sensorial, la intensidad puede incrementar a un punto que perjudique las funciones físicas, tales como sujetar objetos y escribir (Cersosimo RJ., Ann. Pharmacother., 2005, 39(1), 128-135).

Combinaciones preferidas de la invención comprenden la combinación de clorhidrato de (S)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2

(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol

con un fármaco

quimioterápico

seleccionado de paclitaxel, oxaliplatino,

cisplatino y vincristina.

Una combinación más preferida de la invención comprende la combinación de clorhidrato de (S)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol con paclitaxel.

Otras combinaciones preferidas de la invención comprenden la combinación de clorhidrato de (R)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol con un fármaco quimioterápico seleccionado de paclitaxel, oxaliplatino, cisplatino y vincristina.

En este caso, una combinación más preferida de la invención comprende la combinación de clorhidrato de (R)-4,5,6,7tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol con paclitaxel.

En realizaciones adicionales preferidas, las preferencias descritas anteriormente para los diferentes grupos y sustituyentes en las fórmulas anteriores así como para los fármacos quimioterápicos son combinadas. La presente invención está también dirigida a tales combinaciones.

La combinación de la invención puede formularse para su administración simultánea, separada o secuencial, con al menos un portador, aditivo, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Esto implica que la combinación de los dos compuestos activos puede administrarse:

-

como una combinación que está formando parte de la misma formulación de medicamento, administrándose siempre los dos compuestos activos simultáneamente;

-

como una combinación de dos unidades, cada una con una de las sustancias activas dando lugar a la posibilidad de administración simultánea, secuencial o separada.

En una realización particular, el ligando sigma de fórmula

(I) se administra independientemente del fármaco quimioterápico (es decir, en dos unidades) pero al mismo tiempo.

En otra realización particular, en primer lugar se administra el ligando sigma de fórmula (I), y después se administra el fármaco quimioterápico por separado o de manera secuencial.

Estas maneras particulares de administración se usan preferiblemente para prevenir el dolor que se desarrolla como consecuencia de quimioterapia.

Aún en otra realización particular, en primer lugar se administra el fármaco quimioterápico, y después se administra el ligando sigma de fórmula (I), por separado o de manera secuencial, según se define.

Esta manera particular de administración se usa preferiblemente para tratar el dolor que se desarrolla como consecuencia de quimioterapia.

Los materiales auxiliares o aditivos para la formulación de los compuestos de fórmula (I) pueden seleccionarse entre portadores, excipientes, materiales de soporte, lubricantes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores del sabor tales como azúcares, antioxidantes y/o aglutinantes. En el caso de supositorios, esto puede implicar ceras o ésteres de ácidos grasos o conservantes, emulsionantes y/o portadores para la aplicación parenteral. La selección de estos materiales auxiliares y/o aditivos y las cantidades que van a usarse dependerán de la forma de aplicación de la composición farmacéutica. La combinación farmacéutica de acuerdo con la invención puede adaptarse a cualquier forma de administración, ya sea por vía oral o por vía parenteral, por ejemplo pulmonar, por vía nasal, por vía rectal y/o por vía intravenosa. Por tanto, la formulación de acuerdo con la invención puede adaptarse para la aplicación tópica o sistémica, particularmente para la aplicación dérmica, subcutánea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, pulmonar, bucal, sublingual, nasal, percutánea, vaginal, oral o parenteral.

Preparaciones adecuadas para aplicaciones orales son comprimidos, píldoras, gomas de mascar, cápsulas, gránulos, gotas o siropes.

Preparaciones adecuadas para aplicaciones parenterales son disoluciones, suspensiones, preparaciones secas reconstituibles

o pulverizaciones.

La combinación de la invención puede formularse como depósitos en forma disuelta o en parches, para la aplicación percutánea.

Aplicaciones cutáneas incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones. Una forma adecuada de aplicación rectal es por medio de supositorios. Tal como se mencionó anteriormente, el compuesto de fórmula

(I) es adecuado para su uso en la prevención o el tratamiento de dolor inducido por quimioterapia. Preferiblemente, el dolor está inducido por un fármaco quimioterápico seleccionado de taxanos, alcaloides de la vinca, fármacos derivados de platino, bortezomib o talidomida y sus derivados. Preferiblemente, el fármaco quimioterápico se selecciona de paclitaxel, oxaliplatino, cisplatino, vincristina, bortezomib, talidomida o lenolidaminda, más preferiblemente se selecciona de paclitaxel, oxaliplatino o cisplatino, aún más preferiblemente es paclitaxel.

Además, la combinación de al menos un compuesto de fórmula general (I) y al menos un fármaco quimioterápico es adecuada para su uso en la prevención o el tratamiento de dolor que se desarrolla como consecuencia de quimioterapia. Esta combinación para su uso en la prevención o el tratamiento de dolor puede administrarse simultáneamente, por separado o secuencialmente. Se consideran administraciones únicas o repetidas para la prevención o el tratamiento del dolor que se desarrolla como consecuencia de quimioterapia.

Por tanto, otro aspecto de la invención se refiere a una combinación tal como se definió anteriormente para su uso en la prevención o el tratamiento de dolor inducido por quimioterapia.

En una realización particular, dicha combinación se usa en la prevención de dolor inducido por quimioterapia.

En otra realización particular, dicha combinación se usa en el tratamiento de dolor inducido por quimioterapia.

En una realización particular de la presente invención, el dolor es dolor neuropático periférico, alodinia, causalgia, hiperalgesia, hiperestesia, hiperpatía, neuralgia, neuritis o neuropatía. Más preferiblemente, el dolor es alodinia al frío o alodinia mecánica.

“Dolor neuropático” se define por la IASP como “dolor iniciado o provocado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 210). Para los fines de esta invención esta expresión debe tratarse como sinónimo de “dolor neurogénico” que se define por la IASP como “dolor iniciado o provocado por una lesión primaria, disfunción o perturbación transitoria en el sistema nervioso central o periférico”. El dolor neuropático según esta invención se limita al dolor neuropático resultante de quimioterapia, lo que significa provocado por el uso de un fármaco quimioterápico en quimioterapia. La causa más probable de este dolor es la neurotoxicidad del fármaco quimioterápico, y más específicamente, su neurotoxicidad periférica.

Según la IASP “alodinia” se define como “un dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 210). Según la IASP “dolor neuropático periférico” se define como “un dolor iniciado o provocado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso periférico” y “dolor neurogénico periférico” se define como “un dolor iniciado o provocado por una lesión primaria, disfunción o perturbación transitoria en el sistema nervioso periférico” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 213).

Según la IASP “causalgia” se define como “un síndrome de dolor urente sostenido, alodinia e hiperpatía tras una lesión nerviosa por traumatismo, a menudo combinado con disfunción vasomotora y sudomotora y cambios tróficos posteriores” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 210).

Según la IASP “hiperalgesia” se define como “una respuesta

5 aumentada a un estímulo que normalmente es doloroso” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 211).

Según la IASP “hiperestesia” se define como “sensibilidad aumentada a la estimulación, excluyendo los sentidos” (IASP, 10 Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002),

211).

Según la IASP “hiperpatía” se define como “un síndrome doloroso caracterizado por una reacción anómalamente dolorosa a un estímulo, especialmente un estímulo repetitivo, así como un

15 umbral aumentado” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212). La IASP indica la siguiente diferencia entre “alodinia”, “hiperalgesia” e “hiperpatía” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212):

Alodinia

Umbral reducido El modo de estímulo y respuesta es diferente

Hiperalgesia

Respuesta aumentada La velocidad de estímulo y respuesta es la misma

Hiperpatía

Umbral aumentado Respuesta aumentada La velocidad de estímulo y respuesta puede ser la misma o diferente

20 Según la IASP “neuralgia” se define como “dolor en la distribución de un nervio o nervios” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).

Según la IASP “neuritis” se define como “inflamación de un 25 nervio o nervios” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).

Según la IASP “neuropatía/neuritis” se define como “una alteración de la función o cambio patológico en un nervio: en un nervio mononeuropatía, en varios nervios mononeuropatía múltiple, si es difusa y bilateral, polineuropatía” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).

En una realización de la invención se prefiere que el compuesto de fórmula (I) se use en cantidades terapéuticamente eficaces. El médico determinará la dosificación de los presentes agentes terapéuticos que será más adecuada y variará con la forma de administración y el compuesto particular elegido y, además, variará con el paciente en tratamiento, la edad del paciente, el tipo de cáncer y dolor que está tratándose. Generalmente deseará iniciar el tratamiento con dosificaciones pequeñas sustancialmente inferiores a la dosis óptima del compuesto y aumentar la dosificación en pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo en las circunstancias. Cuando la composición se administra por vía oral, se requerirán cantidades mayores del agente activo para producir el mismo efecto que una cantidad menor administrada por vía parenteral. Los compuestos son útiles de la misma manera que agentes terapéuticos comparables y el nivel de dosificación es del mismo orden de magnitud que el empleado generalmente con estos otros agentes terapéuticos.

Por ejemplo, el régimen de dosificación que debe administrarse al paciente dependerá del peso del paciente, el tipo de aplicación, el estado y la gravedad de la enfermedad. Un régimen de dosificación preferido comprende una administración de un compuesto de fórmula (I) dentro de un intervalo de 0,5 a 100 mg/kg y del fármaco quimioterápico desde 0,15 hasta 15 mg/kg y se administra diariamente en una o varias dosis.

Los siguientes ejemplos y figuras son meramente ilustrativos de ciertas realizaciones de la invención y no pueden considerarse que la limiten de ninguna manera.

Ejemplos Ejemplo 1. Evaluación del efecto anti-alodínico preventivo y curativo de los compuestos 1a y 1b en un modelo de neuropatía inducida por paclitaxel en ratones.

Procedimientos comunes

Se realizaron experimentos en ratones CD-1 (Charles River, EE.UU.) con al menos n = 10/grupo experimental. Se usaron ratones que pesaban 25-30 g. Se alojaron los animales en jaulas de colonias con acceso libre a alimentos y agua antes de los experimentos. Se mantuvieron en salas con control de temperatura

y luz (22 ! 1ºC, luces encendidas a las 08:00 h y apagadas a las

20:00 h, sustitución de aire cada 20 min.). Las pruebas tuvieron lugar durante la fase de luz (desde las 9:00 h hasta las 15:00 h).

Se disolvió paclitaxel en una disolución constituida por el 50% de Cremophor EL y el 50% de etanol absoluto para obtener una concentración de 6 mg/ml. Se conservó esta disolución de paclitaxel a –20ºC durante un máximo de 14 días y se diluyó en solución salina normal (NaCl al 0,9%), justo antes de la administración, hasta una concentración final de 2 mg/10 ml. Se diluyó el vehículo de paclitaxel en el momento de la inyección con solución salina (NaCl al 0,9%) en la misma proporción que la disolución de paclitaxel.

Se administró paclitaxel (2 mg/kg) por vía intraperitoneal (i.p.), en un volumen de 10 ml/kg, una vez al día durante cinco días consecutivos. Por tanto, la dosis acumulada fue de 10 mg/kg por ratón. En el grupo control se administró el vehículo de paclitaxel siguiendo el mismo programa.

Se disolvieron los compuestos 1a y 1b en solución salina normal justo antes de la administración y se aplicaron a dosis de 32 ó 64 mg/kg por vía subcutánea.

Se examinaron los efectos de los compuestos 1a y 1b sobre dolor neuropático inducido por paclitaxel de dos maneras diferentes. Para evaluar el efecto de los compuestos 1a y 1b antagonistas del receptor sigma sobre el desarrollo de dolor inducido por paclitaxel, los animales recibieron una inyección

s.c. de compuesto 1a o compuesto 1b 30 min. antes de cada inyección i.p. de paclitaxel durante cinco días consecutivos. Posteriormente se evaluó la respuesta de los animales a la prueba de acetona durante 4 semanas sin ningún tratamiento adicional. Para someter a prueba el efecto de los compuestos 1a y 1b sobre la expresión de dolor inducido por paclitaxel, se realizó una única inyección de compuesto 1a o 1b en el día 10, un día de expresión máxima de alodinia al frío (véanse las figuras para detalles). Cada animal sólo recibió una dosis de compuesto 1a o 1b.

Procedimiento para la evaluación de alodinia al frío. Se sometió a prueba la alodinia al frío tal como se describió anteriormente por Nieto et al. en Pain, 2008, 137(3), 520-31, tocando suavemente la piel de la planta de las patas traseras con una burbuja de acetona formada con una jeringuilla conectada a un tubo de polietileno delgado. Se alojaron y acostumbraron los ratones durante 30 min. en cajas de plástico transparentes (7 x 7 x 13 cm) con un suelo hecho de malla de alambre. Tras el periodo de adaptación, se aplicó acetona alternativamente tres veces a cada pata a intervalos de 30 s, y se registraron la duración de lamido o de mordido. Se colocó un pequeño espejo detrás de las cámaras para permitir una clara observación de las patas. Se registró el tiempo empleado en lamer o morder la pata mediante un cronómetro y se representó como el tiempo acumulado de lamido/mordido en las seis mediciones. Dado que el lamido que persistía más de 10 s en los experimentos fue muy poco habitual, se usó un tiempo de corte de 10 s para cada ensayo.

Para someter a prueba el efecto de los compuestos 1a y 1b sobre el desarrollo de alodinia al frío, se sometieron a prueba previamente los animales a la administración de paclitaxel (valor previo al tratamiento, 3 días antes del primer tratamiento con paclitaxel) y en diferentes días (días 7, 10, 14, 17, 21 y 24) tras la primera inyección de paclitaxel o vehículo. Se inyectaron los compuestos 1a y 1b o sus vehículos por vía s.c. 30 min. antes de cada una de las 5 inyecciones i.p. de paclitaxel. Se sometieron a prueba los animales previamente a la administración de paclitaxel / compuesto 1a o paclitaxel / compuesto 1b (valor previo al tratamiento, 3 días antes del primer tratamiento con paclitaxel / compuesto 1a o paclitaxel / compuesto 1b) y en diferentes días (días 7, 10, 14, 17, 21 y 24) tras la primera inyección de paclitaxel / compuesto 1a o paclitaxel / compuesto 1b o vehículo. Se evaluó el efecto del compuesto 1a y el compuesto 1b sobre la expresión de alodinia al frío inducida por paclitaxel en el día 10, porque el máximo efecto alodínico se observó en ese día. Por tanto, el día 10, tras el periodo de habituación al aparato, se registraron latencias de nivel inicial, 30 min. después se inyectó por vía

s.c. compuesto 1a, compuesto 1b o solución salina y volvieron a evaluarse las latencias de retirada de la pata 60, 120 y 180 minutos tras la inyección. Alrededor del 33% de los animales control tratados con paclitaxel no mostraron alodinia al frío; por tanto, se diferenció entre “ratones que responden al tratamiento” y “ratones que no responden al tratamiento” en esta prueba. Los “ratones que no responden al tratamiento” se identificaron fácilmente porque empleaban menos de 2 s en lamer/morder la pata estimulada con acetona en los días 7 y 10 tras la administración de paclitaxel. No se usaron los “ratones que no responden al tratamiento” para someter a prueba el efecto de los compuestos 1a y 1b sobre la expresión de alodinia al frío ya que no expresaban suficiente alodinia al frío.

Resultados

A) Efectos de los compuestos 1a y 1b sobre el desarrollo de alodinia al frío inducida por paclitaxel.

Se trataron ratones una vez al día desde los días 1 hasta 5 con una inyección s.c. de compuesto 1a (64 mg/kg), compuesto 1b (64 mg/kg) o solución salina 30 min. antes de cada inyección

i.p. de paclitaxel (2 mg/kg). Se registró la respuesta en cada animal 3 días antes (PRE) de, y en diferentes días tras, la primera inyección de paclitaxel + compuesto 1a, paclitaxel + compuesto 1b o paclitaxel + solución salina. Los valores previos al tratamiento en la prueba de acetona fueron similares en los diferentes grupos experimentales (paclitaxel + solución salina, paclitaxel + compuesto 1a y paclitaxel + compuesto 1b) (figuras 1 y 2). Esto indica que no hubo diferencias en la respuesta basal a la acetona en los diferentes grupos experimentales.

El grupo de animales en el que se coadministraron paclitaxel (por vía i.p.) y solución salina (por vía s.c.) durante los días de 1 a 5 mostró un aumento significativo en la duración de lamido/mordido de la pata (figuras 1 y 2) en la prueba de acetona, que comenzó en el día 7 y se volvió máximo en el día 14 tras la primera inyección. Por otra parte, en los animales que recibieron una dosis s.c. de compuesto 1a o de compuesto 1b (ambos a una dosis de 64 mg/kg) 30 min. antes de cada dosis i.p. de paclitaxel durante los días de 1 a 5, se redujo la duración de lamido/mordido de la pata inducido por acetona. Hubo diferencias estadísticamente significativas entre los valores obtenidos en los grupos de paclitaxel + solución salina y paclitaxel + compuesto 1a (64 mg/kg), desde el día 7 hasta el día 21, cuando se analizó la duración de lamido/mordido inducido por acetona (figura 1). De manera similar, hubo valores significativamente inferiores de lamido/mordido inducido por acetona en el grupo de paclitaxel + compuesto 1b (64 mg/kg) en comparación con el grupo de paclitaxel + solución salina en los días 7, 14 y 17 tras la primera dosis de paclitaxel (figura 2).

Por tanto, la coadministración de paclitaxel (2 mg/kg, por vía i.p.) y el compuesto 1a o 1b antagonistas del receptor sigma-1 (ambos a 64 mg/kg, por vía s.c.) inhibió el desarrollo de alodinia al frío inducida por paclitaxel.

B) Efectos de la coadministración de vehículo de paclitaxel y compuesto 1a o compuesto 1b sobre la respuesta a la acetona

Se trataron ratones una vez al día desde los días 1 hasta 5 con una inyección s.c. de compuesto 1a, compuesto 1b (64 mg/kg)

o solución salina 30 min. antes de cada inyección i.p. de vehículo de paclitaxel. Se registró la respuesta en cada animal 3 días antes (PRE) de, y en diferentes días tras, la primera inyección de vehículo de paclitaxel + compuesto 1a, vehículo de paclitaxel + compuesto 1b o vehículo de paclitaxel + solución salina. Como se esperaba, el grupo de animales tratados con vehículo de paclitaxel no desarrolló alodinia al frío (es decir, no mostraron un aumento en la duración de lamido/mordido de la pata inducido por acetona) cuando se evaluaron durante 24 días tras la administración de la primera dosis de vehículo de paclitaxel (figuras 3 y 4).

La coadministración durante los días de 1 a 5 de vehículo de paclitaxel por vía i.p. y de los antagonistas del receptor sigma-1 en estudio, compuesto 1a (64 mg/kg, por vía s.c.) y compuesto 1b (64 mg/kg, por vía s.c.), no modificó significativamente la respuesta de los animales a la acetona en comparación con la encontrada en animales a los que se les coadministró vehículo de paclitaxel y solución salina (figuras 3 y 4).

C) Efectos de los compuestos 1a y 1b sobre la expresión de alodinia al frío inducida por paclitaxel

Se trataron animales una vez al día desde los días 1 hasta 5 con paclitaxel por vía i.p., y en el día 10 recibieron una única inyección s.c. de compuesto 1a, compuesto 1b o solución salina. Se registró la duración de lamido/mordido de la pata trasera en cada animal 3 días antes (PRE) de, y 10 días tras, la primera inyección de paclitaxel. En ese día, se registró la duración de lamido/mordido de la pata trasera inmediatamente antes (tiempo 0) de, y en varios momentos (60, 120 y 180 min.) tras, la inyección de compuesto 1a, compuesto 1b o solución salina. Como se esperaba, todos los grupos de animales tratados con paclitaxel desarrollaron alodinia al frío (manifestada por un aumento en la duración de lamido/mordido de la pata inducido por acetona) cuando se evaluaron 10 días tras la administración de la primera dosis de paclitaxel (figuras 5 y 6).

Una única inyección s.c. de solución salina en el día 10 no modificó significativamente la expresión de alodinia al frío inducida por paclitaxel durante las 3 h siguientes (figuras 5 y 6). Por otra parte, un tratamiento a corto plazo con compuesto 1a (32-64 mg/kg, por vía s.c.) inhibió de manera dependiente de la dosis la expresión de alodinia al frío inducida por paclitaxel (figura 5). El efecto del compuesto 1a fue estadísticamente significativo (en comparación con el grupo tratado con solución salina) en todos los momentos evaluados desde 60 hasta 180 min. tras la administración del fármaco. De manera similar, una inyección a corto plazo de compuesto 1b (3264 mg/kg, por vía s.c.) también redujo de manera dependiente de la dosis la duración de lamido/mordido inducido por acetona en animales cuando se evaluaron 10 días tras la administración de la primera dosis de paclitaxel (figura 6).

Por tanto, los compuestos 1a o 1b antagonistas del receptor sigma-1 (ambos a 32-64 mg/kg, por vía s.c.) inhibieron la expresión de alodinia al frío inducida por paclitaxel.

D) Efectos de los compuestos 1a y 1b sobre la respuesta a la acetona de ratones tratados con vehículo de paclitaxel

Se trataron animales una vez al día desde los días 1 hasta 5 con vehículo de paclitaxel por vía i.p., y en el día 10 recibieron una única inyección s.c. de compuesto 1a, compuesto 1b o solución salina. Se registró la duración de lamido/mordido de la pata trasera en cada animal 3 días antes (PRE) de, y 10 días tras, la primera inyección de vehículo de paclitaxel. En ese día, se registró la duración de lamido/mordido de la pata trasera inmediatamente antes (tiempo 0) de, y en varios momentos (60, 120 y 180 min.) tras, la inyección de compuesto 1a, compuesto 1b o solución salina. Como se esperaba, los animales tratados con vehículo de paclitaxel no desarrollaron alodinia al frío (es decir, la duración de lamido/mordido de la pata inducido por acetona no aumentó) cuando se evaluaron 10 días tras la administración de la primera dosis de vehículo de paclitaxel (figuras 7 y 8).

Un tratamiento a corto plazo con compuestos 1a y 1b (32 ó 64 mg/kg, por vía s.c.) no afectó a la respuesta a la acetona de animales control (tratados con vehículo de paclitaxel) (figuras 7 y 8).

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES

   1. Combinación de al menos un ligando sigma y al menos un fármaco quimioterápico para su administración simultánea, separada o secuencial, en la que el ligando sigma tiene la

   5 fórmula general (I):

   (I)

   en la que R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno,

   10 alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo aromático o no aromático, sustituido

   15 o no sustituido; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,

   20 heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no

   25 sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o, juntos, R3 y R4 forman un anillo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o, R5 Y R6 juntos, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo; n se selecciona de 0, 1 y 2; m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; la línea discontinua -----es un enlace o bien sencillo

   o bien doble;

   o una sal, isómero, tautómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. 2.

   Combinación según la reivindicación 1, en la que R1 se selecciona de metilo, t-butilo, ciclohexilo y fenilo.

3. 3.

   Combinación según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R2 es H o alquilo.

4. 4.

   Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R3 y R4 son ambos hidrógeno o alquilo.

5. 5.

   Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la línea discontinua es un enlace sencillo.

6. 6.

   Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R5 y R6 juntos forman un grupo morfolin-4-ilo.

7. 7.

   Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ligando sigma de fórmula (I) se selecciona de clorhidrato de (S)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol y clorhidrato de (R)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil1H-indazol.

8. 8.

   Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco quimioterápico se selecciona de taxanos, alcaloides de la vinca, fármacos derivados de platino, bortezomib o talidomida y sus derivados.

9. 9.

   Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco quimioterápico se selecciona del grupo formado por paclitaxel, oxaliplatino, cisplatino, vincristina, bortezomib, talidomida o lenolidamida.

10. 10.

    Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la combinación comprende un ligando sigma de fórmula (I) seleccionado de clorhidrato de (S)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1Hindazol y clorhidrato de (R)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol; y paclitaxel.

11. 11.

    Uso de una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de dolor inducido por quimioterapia.

12. 12.

    Uso según la reivindicación 11, en el que el dolor se selecciona de dolor neuropático periférico, alodinia, causalgia, hiperalgesia, hiperestesia, hiperpatía, neuralgia, neuritis y neuropatía.

13. 13.

    Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, estereoisómero, tautómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de dolor inducido por quimioterapia.

14. 14.

    Uso según la reivindicación 13, en el que el dolor está inducido por un fármaco quimioterápico seleccionado de taxano, alcaloide de la vinca o derivados de platino.

15. 15.

    Uso de un compuesto según la reivindicación 13, o una sal, estereoisómero, tautómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación

    de un medicamento para la prevención de dolor inducido por quimioterapia.

16. 16.

    Uso según las reivindicaciones 13, 14 ó 15, en el que el dolor se selecciona de dolor neuropático periférico, alodinia, causalgia, hiperalgesia, hiperestesia, hiperpatía, neuralgia, neuritis y neuropatía.

    FIGURA 1

    FIGURA 2

    FIGURA 3

    FIGURA 4

    FIGURA 5

    FIGURA 6

    FIGURA 7

    FIGURA 8

    OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

    N.º solicitud: 201290006

    ESPAÑA

    Fecha de presentación de la solicitud: 12.08.2010

    Fecha de prioridad:

    INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

    51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional

    DOCUMENTOS RELEVANTES

    Categoría

    56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas

    X

    WO 2006021463 A1 (LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE) 02.03.2006, página 80, reivindicación 14, ejemplos 2,77. 1-7,11-13,15,16

    A

    ROH, D.H. et al.: "Intracathecal injection of the (sigma 1) receptor antagonist BD1047 bolocks both mechanical allodynia and increases in spinal NR! expression during the induction phase of rodent neuropathic pain". Anesthesiology, 2008, vol. 109, páginas 879-889, página 888, columna izquierda, párrafo 1, resumen conclusiones. 1-16

    A

    PACHARINSAK, CH. et al.: "Animal models of cáncer pain". Comparative Medicine, 2008, vol. 58, nº 3, páginas 220-233, página 226, columna derecha, párrafo 4, página 228, columna izquierda, párrafo 3. 1-16

    A

    CORBERA, J. et al.: "A medicinal chemistry guided approach to selective and gruglike sigma 1 ligands". Chemical Medical Chemistry, 2006, vol. 1, páginas 140-154, página 143, fórmula 7f, página 147, columna derecha, párrafo 1. 1-16

    A

    GAUCHAN, P. et al.: "Mechanical allodynia induced by paclitaxel, oxaliplatin and vincristine: different effectiveness of gabapentin and different expression of voltage-dependent calcium channel alfa (2) delta-1 subunit". Biological and pharmaceutical bulletin, 2009, vol. 32, nº 4, páginas 732-734, página 734, columna derecha, párrafo 3. 8,9,15

    A

    KIRCHMAIR, R. et al.: "Therapeutic angiogenesis inhibits or rescues chemotherapy-induced peripheral neuropathy: taxol and thalidomide induced injury of casa nervorum is ameliorated by VEGF". Molecular Therapy, 2007, vol. 15, nº 1, páginas 69-75, resumen. 1-16

    Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud

    El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:

    Fecha de realización del informe 26.09.2012

    Examinador H. Aylagas Cancio Página 1/4

    INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

    Nº de solicitud: 201290006

    CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD A61K31/5377 (2006.01)

    A61K31/337 (2006.01) A61P25/02 (2006.01) Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)

    A61K, A61P

    Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI

    Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

    OPINIÓN ESCRITA

    Nº de solicitud: 201290006

    Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 26.09.2012

    Declaración

    Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)

    Reivindicaciones Reivindicaciones 8-10, 14 1-13, 15, 16. SI NO

    Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)

    Reivindicaciones Reivindicaciones 8-10, 14 1-13, 15, 16 SI NO

    Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).

    Base de la Opinión.-

    La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

    Informe del Estado de la Técnica Página 3/4

    OPINIÓN ESCRITA

    Nº de solicitud: 201290006

    1. Documentos considerados.-

    A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

    Documento

    Número Publicación o Identificación Fecha Publicación

    D01

    WO 2006021463 A1 (LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE) 02.03.2006

    D02

    ROH, D.H. et al.: "Intracathecal injection of the (sigma 1) receptor antagonist BD1047 bolocks both mechanical allodynia and increases in spinal NR! expression during the induction phase of rodent neuropathic pain". Anesthesiology, 2008, vol. 109, páginas 879-889, página 888, columna izquierda, párrafo 1, resumen conclusions.

    D03

    PACHARINSAK, CH. et al.:"Animal models of cancer pain". Comparative Medicine, 2008, vol. 58, nº 3, páginas 220-233, página 226, columna derecha, párrafo 4, página 228, columna izquierda, párrafo 3.

17. 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración

    La presente solicitud se refiere a la combinación de al menos un ligando sigma de fórmula general I y al menos un fármaco quimioterapéutico para su administración simultánea, separada o secuencial. El fármaco quimioterapéutico se selecciona de entre cisplatino, vincristina, bortezomib, talidomida, lenolidamida, oxiplatino, y con preferencia se reivindica el paclitaxel. Se usa para la prevención del dolor inducido por quimioterapia, tal como el dolor neuropático periférico, alodinia, hiperalgesia, etc.

    El documento D1 se refiere al uso de sigma ligandos de fórmula I para tratar el dolor producido por la capsaicina. La capsaicina como agente quimioterapéutico entra dentro del amplio rango al que se refiere el término "fármaco quimioterápico" de la reivindicación 1 de la presente solicitud.

    Por lo tanto, a la vista del documento D1, las reivindicaciones 1-7, 11-13, 15 y 16 carecen de novedad y de actividad inventiva según los artículos 6.1 y 8.1 de la L.P.

    El documento D2 se refiere a la utilización de antagonistas de los receptores sigma 1 y su utilización en el tratamiento del dolor de tipo neuropático en pacientes con cáncer tratados con agentes quimioterapéuticos.

    Las reivindicaciones 8-10 y 14 se refieren a combinaciones de un ligando sigma de fórmula I y el agente quimioterapéutico seleccionado entre vincristina, bortezomib, talidomida y específicamente el paclitaxel en la reivindicación 10. Se conoce que los agentes efectivos para tratar el dolor provocado por el paclitaxel, no son necesariamente efectivos para tratar el dolor provocado por otro agentes tales como los alcaloides de la vinca (ver documento D3). Por lo tanto, los resultados obtenidos en el documento D1 con referencia al modelo de la capsaicina no serian extrapolables a los de los agentes de la presente solicitud.

    En consecuencia, la materia correspondiente a las reivindicaciones 8-10 y 14 tienen novedad y actividad inventiva según los artículos 6.1 y 8.1 de la L.P.

    Informe del Estado de la Técnica Página 4/4