ES2383846T3 - Composición farmacéutica que comprende S-nitrosoglutatión y un polisacárido - Google Patents
Composición farmacéutica que comprende S-nitrosoglutatión y un polisacárido Download PDFInfo
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Abstract
Composición farmaceutica caracterizada porque comprende S-nitrosoglutatión (GSNO) y un polisacarido, junto con polímeros de poli (alcohol vinflico) (PVA) y polietilenglicol (PEG) y uno o mas aditivo (s) farmaceuticamente aceptables.
Description
Composici6n farmaceutica que comprende S-nitrosoglutati6n y un polisacarido
Campo de la invenci6n
La invenci6n se refiere principalmente a composiciones farmaceuticas que comprenden S-nitrosoglutati6n (GSNO) y uno o mas polfmero(s) de tipo polisacarido junto con uno o mas polfmero(s) y aditivo(s) farmaceuticamente aceptados. La invenci6n esta basada en el descubrimiento de que polfmeros de tipo polisacarido (tales como el chitosan) son capaces de estabilizar el de otro modo altamente labil GSNO.
Estado de la tecnica
La vasoconstricci6n que se desarrolla durante alteraciones microcirculatorias, que aumenta la susceptibilidad a la trombosis, y la acumulaci6n de radicales libres que se han liberado en ciertos problemas metab6licos causan un dano tisular complejo que conduce a una disminuci6n en el potencial de curaci6n de heridas y a ulceraci6n cr6nica en varios casos [Greenman et al., 2005, Lancet, 366, 1711-7; Sigaudo-Roussel et al., 2004, Diabetes, 53, 1564-9; Veves et al., 1998, Diabetes, 47, 457-63; Hile y Veves, 2003, Curr. Diab. Rep., 3, 446-51; Nikolovska et al., 2005, Acta Dermatovenerol Croat, 13, 242-6]. Estan disponibles numerosos medicamentos dermatol6gicos para tratar las alteraciones microcirculatorias que se desarrollan en, p.ej., la diabetes o la vasoconstricci6n. De manera caracterfstica, estas composiciones contienen aceites esenciales (p.ej. romero) y otros ingredientes activos no especfficos que tienen una eficacia no verificada clfnicamente. Segun resultados experimentales, el 6xido nftrico (NO) puede afectar de manera beneficiosa a la alteraci6n microcirculatoria [Cals-Grierson y Ormerod, 2004, Nitric Oxide, 10, 179-93]. El NO es un compuesto gaseoso rapidamente reactivo, que tiene -entre otros- un efecto relajante de los musculos lisos, y que se usa como inhalante en fisioterapia. Debido a su consistencia, el NO apenas se puede usar con fines dermatol6gicos, sin embargo, la observaci6n clfnica confirma su eficacia para tratar ulceras que no curan [Miller et al., 2004, J. Cutan. Med. Surg., 8, 233-8]. Alternativamente, usando compuestos donadores de NO, tales como nitroprusiato de sodio, se pueden transferir cantidades terapeuticamente eficaces de NO a la epidermis, sin embargo, la administraci6n de estos compuestos esta acompanada de varios problemas nuevos que hacen diffcil su aplicaci6n. A saber, la mayorfa de los donadores de NO liberan no s6lo NO, sino tambien otras especies de nitr6geno reactivas que pueden ser daninas para los tejidos durante la aplicaci6n a largo plazo. Un problema mas importante surge del hecho de que la degradaci6n de los donadores de NO es muy rapida, por consiguiente no se conocen composiciones para el aumento de la corriente sangufnea que tengan una estabilidad adecuada y un efecto vasodilatador local predecible. En tercer lugar, mediante su absorci6n a traves de la piel, las composiciones donadoras de NO que se degradan lentamente alcanzan la circulaci6n sistemica y ejercen su efecto en tejidos lejos del area tratada, lo que no es preferible.
Ciertos estudios cientfficos ya han sido dirigidos a usar el sustrato de la NO sintasa, es decir, L-arginina, en el tratamiento de alteraciones microcirculatorias [Fossel, 2004, Diabetes Care, 27, 284-5]. El sistema de la NO sintasa en sf es necesario para que la L-arginina ejerza su actividad, sin embargo, es caracterfstico el dano de este sistema enzimatico a la alteraci6n microcirculatoria. Adicionalmente, la L-arginina es tambien un sustrato de otras enzimas competentes con la NO sintasa diferentes, tales como argininasa, arginina descarboxilasa, etc. Por tanto, en base a lo anterior, obviamente es mas preferible administrar el NO al sistema circulatorio local que la aplicaci6n de su precursor.
En medicina se usan ampliamente parches para la piel que contienen nitrato, y sus efectos estan basados en parte en su rasgo donador de NO. Sin embargo, el nitrato, considerado como un precursor del agente vasodilatador (NO), es transferido a la circulaci6n sistemica, sin un aumento en la circulaci6n sangufnea de la superficie de la piel directamente expuesta. El efecto deseado de un donador de NO para tratar una alteraci6n microcirculatoria es justo el opuesto a ello: debe generar vasodilataci6n local sin ejercer efectos sistemicos significativos.
Se conocen numerosas patentes donde se usa un compuesto donador de NO en composiciones t6picas que liberan mon6xido de nitr6geno a una velocidad deseada. Por ejemplo, la patente de EE.UU. 6.287.601 B1 describe una formulaci6n en la que se usa nitroglicerina, hidroxilamina, nitroprusiato, nitrato o azida como compuestos donadores de NO en combinaci6n con un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID). La patente de EE.UU. 5.519.020 describe el uso de un aducto de 6xido de nitr6geno/polfmero insoluble en agua, donde el polfmero podrfa ser, p.ej., polietilenimina-celulosa. La patente de EE.UU. 7.048.951 B1 B2 describe que se mezcla nitrito de sodio en polvo, acido asc6rbico y preferiblemente acido maleico, y la mezcla obtenida libera mon6xido de nitr6geno cuando es expuesta al agua.
Se conocen varias realizaciones donde una matriz basada en polfmero comprende mon6xido de nitr6geno unido ffsicamente o qufmicamente. La patente de EE.UU. 5.994.444 describe que un polfmero biol6gicamente degradable (preferiblemente poli(acido L-lactico)) es impregnado con un compuesto donador de 6xido de nitr6geno, preferiblemente con un compuesto de nitrito inorganico. La patente de EE.UU. 5.770.645 2 describe polfmeros que son derivatizados con el grupo -NOx, que es capaz despues de liberar NO.
El NOlabs (Helsinborg, Suecia) present6 varias solicitudes (solicitudes de patente internacional WO 2006/08491114) donde se usa mon6xido de nitr6geno para el tratamiento de diferentes enfermedades, que incluyen ulcera y
neuropatfa diabeticas. En estas enfermedades se usan polfmeros que liberan NO para obtener la liberaci6n de NO deseada. Preferiblemente, se usa un derivado de NO de polietilenimina lineal (L-PEI-NO). En la descripci6n general se hace referencia al chitosan como un tipo de ciertos polfmeros que pueden ser derivatizados con NO. Ademas, se hace referencia a los polisacaridos s6lo como soportes inertes para los polfmeros que liberan NO (p.ej., solicitud de patente internacional WO 2006/084912, pags. 11-12).
Estudios de investigaci6n verifican que un compuesto de nitrosotiol end6geno, el GSNO, que es un donador de NO natural, es particularmente adecuado para la preparaci6n de composiciones vasodilatadoras locales (Sogo et al., 2000, Br. J. Pharmacol., 131, 1236-44). Durante la descomposici6n del GSNO se genera NO y glutati6n reducido, con un conocido efecto antioxidante. Debido a sus efectos vasodilatadores e inhibitorios de la agregaci6n plaquetaria, el NO penetrado en la circulaci6n local mejora la circulaci6n de la sangre en la piel e inhibe la formaci6n de trombos [Khan et al., 2005, J. Cereb. Blood Flow Metab., 25, 177-92; Kuo et al., 2004, J. Surg. Res., 119, 92-9; Sogo et al., 2000, Biochem. Biophys. Res. Commun., 279, 412-9]. Sin embargo, su aplicabilidad es limitada, dado que en disoluciones acuosas la vida media de este compuesto es muy corta, s6lo 5,5 horas.
La estabilidad del GSNO podrfa ser mejorada significativamente usando vehfculos farmaceuticamente conocidos. El poli(etilenglicol), la poli(vinilpirrolidona) o el poli(alcohol vinflico) son adecuados para disminuir la velocidad de degradaci6n del GSNO, principalmente formando puentes de hidr6geno [A. B. Seabra et al., mayo de 2005, J. Pharm. Sci., 95, No. 5, 994-1003; A. B. Seabra, M. G. de Oliveira, 2004, Biomaterials, 25, 3773-82; Seabra et al., 2004, Nitric Oxide, 11, 263-72]. Sin embargo, estos metodos no son suficientes para generar una composici6n estable apropiada para la practica medica cotidiana, dado que la vida media del agente a temperatura ambiente o a 4°C podrfa ser alargada s6lo durante unos dfas.
El documento US 2002/0002136 describe composiciones de glutati6n (GSH, GSSH) o nitrosoglutati6n o ester monoalquflico de glutati6n con un policati6n tal como chitosan.
El papel de los puentes de hidr6geno estabilizantes tambien es enfatizado en la patente de EE.UU. 7.015.347 B2, donde se reivindicaron compuestos que tienen grupos OH o SH intramoleculares capaces de estabilizar el grupo S-NO.
Adicionalmente, tambien se conocen macromoleculas donadoras de NO que contienen grupos S-NO unidos covalentemente a una estructura de polietilenglicol [Seabra et al., Spt-Oct de 2005, Biomacromolecules, 6(5), 251220].
S6lo una publicaci6n describe que se administraron hidrogeles que comprendfan GSNO a voluntarios sanos, y en el estudio se observ6 un aumento dependiente del NO en la corriente sangufnea local [Seabra et al., 2004, British J. Dermatol, 151, 977-83]. La velocidad de vasodilataci6n se correlacion6 bien tanto con la concentraci6n aplicada de GSNO como con los productos metab6licos de NO medidos en la piel, verificando asf la especificidad del efecto. Los sujetos no reportaron efectos secundarios durante el estudio. En el estudio se usaron como vehfculos hidrogeles Synperonic F127 basados en poli(6xido de etileno)/poli(6xido de propileno) (Uniquema, Belgica). Sin embargo, la composici6n de hidrogel usada en el estudio no es adecuada para la aplicaci6n clfnica, dado que no desacelera la descomposici6n del GSNO, de ahf que se deba preparar en fresco para cada administraci6n.
Tambien se conocen derivados de nitrosoglutati6n desarrollados para vasodilataci6n local [vease Lacer SA, solicitud de patente hungara N° P0105203]. Estos compuestos cfclicos no han sido aplicados en la practica clfnica hasta ahora, esto es porque no hay informaci6n acerca de su eficacia o metabolismo. Hablando en terminos generales, el agente end6geno con metabolismo bien conocido, tal como GSNO, tiene probablemente menos efectos secundarios en comparaci6n con derivados sinteticos, por lo tanto es mas preferible.
El objeto de la invenci6n es una composici6n vasodilatadora adecuada para aplicaci6n dermatol6gica que es suficientemente estable bajo condiciones de almacenamiento en farmacia y en el hogar, ademas puede ser aplicada facilmente y es capaz de causar un incremento clfnicamente significativo en el flujo sangufneo. Por lo tanto, se puede usar preferiblemente para el tratamiento y la prevenci6n de ulcera, neuropatfa, tal como neuropatfa diabetica periferica, y sfndrome del pie diabetico.
Compendio de la invenci6n
En la busqueda de la soluci6n para los problemas expuestos anteriormente, los inventores realizaron estudios extensivos y descubrieron que el efecto de polisacarido(s), p.ej. chitosan, puede disminuir significativamente la velocidad metab6lica del GSNO. En base a estos inesperados resultados, la invenci6n proporciona una composici6n que comprende GSNO que permanece adecuadamente estable durante el almacenamiento, despues de ser puesta en la piel (preferiblemente despues de regeneraci6n) la composici6n ejerce significativos efectos vasodilatadores locales y de aumento de la corriente sangufnea, por tanto se puede usar en la prevenci6n y tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Los inventores descubrieron que usando polisacarido(s), tales como chitosan, la estabilidad de tal composici6n que contiene GSNO conocida puede ser aumentada, en la que se pueden usar uno o mas polfmeros farmaceuticamente aceptables conocidos como vehfculo con efecto estabilizante, opcionalmente junto con aditivo(s). Una observaci6n
especialmente inesperada es que, en mezclas polimericas que contienen polisacarido, preferiblemente chitosan, el GSNO muestra una estabilidad mas alta que en los polfmeros puros en sf.
Por consiguiente, la presente invenci6n se refiere a una composici6n farmaceutica caracterizada porque comprende GSNO y un polisacarido, junto con polfmeros de PVA y PEG y uno o mas aditivo(s) farmaceuticamente aceptables.
Las realizaciones preferidas son como sigue:
Composici6n farmaceutica en la forma de un gel acuoso y que contiene polfmeros de PVA y PEG como polfmero farmaceuticamente aceptable.
Composici6n farmaceutica que se formula en una forma liofilizada.
Preferiblemente el chitosan es el polisacarido en el uso anterior.
Descripci6n detallada de la invenci6n
Definiciones
Polisacarido
La expresi6n "polisacarido" se refiere a carbohidratos macromoleculares donde los mon6meros se unen unos a otros mediante enlaces glicosfdicos (glicanos). Incluye importantes biopolfmeros, tales como el almid6n, el glic6geno y la celulosa (que pueden ser considerados como productos de policondensaci6n de dextrano y glucosa), la inulina (producto de policondensaci6n de fructosa), la chitina, el acido algfnico, etc. Los polisacaridos mencionados anteriormente son los productos de policondensaci6n de sacaridos de s6lo un unico tipo, de ahf que puedan ser considerados como homopolfmeros. Naturalmente, en realizaciones de la invenci6n tambien se pueden usar polisacaridos que comprenden mon6meros diferentes (heteroglicanos, p.ej. hemicelulosas, heparina, acido hialur6nico, murefna). Se conocen diversas variaciones de polisacaridos derivatizados (p.ej. derivados desacilados, sulfonizados, etc.) que tambien se pueden usar en la realizaci6n de la invenci6n.
Chitosan
Un polisacarido particularmente preferido es el chitosan (�-1,4-poli-D-glucosamina) que puede ser considerado como un derivado desacilado de la chitina (�-1,4-poli-N-acetil-D-glucosamina). De manera general, el chitosan esta constituido por mas que 5000 unidades de glucosamina, por tanto su peso molecular puede ser incluso de varios millones de daltons. El chitosan es bien conocido como agente reductor del colesterol, se puede aplicar como fibras dieteticas similares a la celulosa, tiene un efecto beneficioso sobre los niveles de lfpidos, y esta recomendado para prevenir la aterosclerosis y tratar enfermedades del hfgado y el rin6n. Adicionalmente, promueve la curaci6n de heridas e inhibe procesos inflamatorios [Azad et al., 2004, J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater., 69, 216-22; Muzzarelli et al., 1999, EXS, 87, 251-64]. Ademas, el cuerpo metaboliza el chitosan sin productos finales daninos, por lo tanto el chitosan tambien se puede usar en cavidades corporales [Khor y Lim, 2003, Biomaterials, 24, 233949].
GSNO
El GSNO (S-nitrosoglutati6n) es un compuesto end6geno que tiene un papel importante en el metabolismo del NO. El glutati6n reducido, como tripeptido capturador de radicales libres encontrado en las celulas y ciertos componentes celulares, tales como las mitocondrias, es capaz de reaccionar con el NO, que se une al atomo de azufre de la cadena lateral de la tirosina central de la molecula, y se forma un nitrosoglutati6n. Durante el metabolismo del GSNO, este enlace se disocia y el NO es liberado, por tanto el GSNO no s6lo es una molecula capturadora de radicales libres sino que es tambien una molecula transportadora de NO. Se puede encontrar una cantidad significativa de GSNO no s6lo en las celulas, sino que tambien esta presente en el espacio extracelular, p.ej. en la sangre, por tanto su funci6n fisiol6gica es la contribuci6n en el transporte de NO y en el mantenimiento de un nivel constante de NO en la sangre.
Se conocen varios esquemas de reacci6n para sintetizar GSNO. Segun una reacci6n conocida, se anade nitrito de sodio y despues acetona a una disoluci6n acuosa de glutati6n acida y frfa, preferiblemente en alfcuotas multiples y durante agitaci6n. Despues de la separaci6n y el lavado del precipitado resultante, se obtiene S-nitrosoglutati6n adecuadamente puro [Tetrahedron Letters, Vol. 26, No. 16, 2013-2016, 1985]. Se describen otros metodos de preparaci6n en Acc. Chem. Res. 1999, 32, 869-876; J. Chem. Soc. Perkin Trans., I., 1994, donde tambien se describe la factibilidad de realizar la reacci6n en un entorno acido.
El GSNO es un compuesto de color marr6n que tiene un espectro de absorci6n caracterfstico. Uno de sus dos picos caracterfsticos esta en el intervalo UV, mientras que el maximo del otro esta alrededor de 540 nm. Durante la descomposici6n, el espectro de absorci6n del GSNO sufre un cambio. El cambio en la altura del pico a 540 nm es linealmente proporcional a la concentraci6n de GSNO. Se pueden usar longitudes de onda en el intervalo del IR lejano como absorci6n de fondo, dado que no ocurre ningun cambio en ellas durante el proceso de descomposici6n del GSNO. Estos rasgos permiten hacer un seguimiento de la concentraci6n de GSNO espectrofotometricamente.
Polfmeros farmaceuticamente aceptables
El polisacarido aplicado (preferiblemente chitosan) disminuye significativamente la degradaci6n de GSNO tambien por sf mismo, sin embargo se usa junto con otros compuestos de tipo polimerico farmaceuticamente aceptables, poli(alcohol vinflico) [PVA] y polietilenglicol [PEG].
Aditivos farmaceuticamente aceptables
Ademas, la composici6n puede contener cualquier aditivo usual tal que sea necesario para la optimizaci6n de los rasgos ffsicos de la composici6n. Asf, puede contener vehfculos inertes, agentes gelificantes, potenciadores de la viscosidad, colorantes, agentes amortiguadores, odorantes, conservantes, estabilizantes, etc.
Las composiciones acordes con la invenci6n son preferiblemente hidrogeles o composiciones secas tales que puedan ser transformadas en hidrogel para uso en medicaci6n poniendolas en contacto con agua.
La composici6n de tipo hidrogel contiene preferiblemente agua destilada o disoluci6n isot6nica acuosa.
Metodo para la preparaci6n
En la preparaci6n de la composici6n acorde con la invenci6n, se prepara preferiblemente un gel acuoso a partir del polisacarido o a partir de la mezcla polimerica usada, despues se mezcla el GSNO en el en una concentraci6n deseada. Si se desea, el gel obtenido se liofiliza. Para un almacenamiento durante mucho tiempo, es factible mantener la composici6n liofilizada en un refrigerador. De modo factible, la composici6n liofilizada se regenera con agua, preferiblemente con agua destilada, justo antes de la aplicaci6n.
Descripci6n de los dibujos
La Figura 1 muestra los resultados obtenidos en el Ejemplo 3. En el eje X se da el numero de la disoluci6n y en el eje Y los valores de absorbancia.
Se hizo un seguimiento de la degradaci6n de cada disoluci6n en los dfas que siguen: 0., 1., 2., 5., 6., 12., 15., 20., 21., 28., 35. y 44. Aunque considerando cada serie de disoluciones de 5 disoluciones las columnas se solapan parcialmente, la forma de la disminuci6n en absorbancia del GSNO puede ser vista claramente dentro del periodo de tiempo de 44 dfas estudiado para cada serie de disoluciones.
La Figura 2 muestra los resultados obtenidos en el Ejemplo 4. En el eje X se da el numero de la disoluci6n y en el eje Y los valores de absorbancia relativa (la absorbancia de la disoluci6n de partida se considera como 100). La descomposici6n de cada disoluci6n se observ6 en el dfa 28.
La Figura 3 muestra los resultados obtenidos en el Ejemplo 5. En el eje X se da el numero de la disoluci6n y en el eje Y los valores de absorbancia relativa (la absorbancia de la disoluci6n de partida se considera como 100). La descomposici6n de cada disoluci6n se observ6 en el dfa 69.
Ejemplos
La lista de materiales usados en los ejemplos es la que sigue:
- 1.
- Chitosan, pureza tecnica (Sigma-Aldrich)
- 2.
- Chitosan, bajo peso molecular (Sigma-Aldrich)
- 3.
- Chitosan, peso molecular medio (Sigma-Aldrich)
- 4.
- L-glutati6n (reducido, 99% de pureza, Sigma-Aldrich)
- 5.
- Nitrito de sodio (99% de pureza, Sigma-Aldrich)
- 6.
- Polietilenglicol (peso molecular medio: 200; Sigma-Aldrich)
- 7.
- Poli(alcohol vinflico), hidrolizado al 80%, peso molecular medio: 9000-10000 (Sigma-Aldrich)
- 8.
- Acido lactico (Fluka)
- 9.
- Agua desionizada analfticamente pura (Millipore Milli-Q)
Medici6n del GSNO
Se hizo un seguimiento de la descomposici6n del GSNO espectrofotometricamente, dado que el espectro de absorci6n del GSNO sufre cambios y el cambio de tamano del pico a 540 nm es linealmente proporcional a la concentraci6n de GSNO. Se usaron longitudes de onda en el intervalo del IR lejano como absorci6n de fondo, dado
que no ocurre ningun cambio en ellas durante la descomposici6n del GSNO.
Ejemplo 1
Preparaci6n del GSNO
Metodo A
Se disolvieron 1,53 g (5 mmol) de L-glutati6n (GSH) en una mezcla de 5,5 ml de agua y 2,5 ml de una disoluci6n acuosa de HCl (2 N) enfriada en bano de hielo, despues se anadieron 0,345 g (5 mmol) de nitrito de sodio. La mezcla se agit6 durante 40 min a 5°C, despues se anadieron 10 ml de acetona y la disoluci6n se agit6 durante 10 min adicionales. El dep6sito marr6n precipitado se filtr6 y posteriormente se lav6 con agua enfriada en hielo (5 x 1 ml), acetona (3 x 10 ml) y eter (3 x 10 ml). Asf se obtuvieron 1,29 g (3,8 mmol) de S-nitrosoglutati6n (76% de rendimiento).
Metodo B
En primer lugar se anadieron 0,204 g (0,666 mmol) de GSH, despues una cantidad equimolar de NaNO2 a 8 ml de agua desionizada, y la mezcla se mantuvo en hielo y se agit6 durante 10 min adicionales en la oscuridad. La concentraci6n calculada de la disoluci6n recien obtenida es 2,726% en peso.
En experimentos posteriores se us6 una disoluci6n de GSNO recien preparada segun el metodo B anterior.
Ejemplo 2
Se mezclaron geles de PVA y chitosan preparados previamente con la disoluci6n de GSNO del ejemplo 1B en una cantidad que dilufa la disoluci6n de GSNO original en 3 veces. Se pipetearon alfcuotas de 200 1l en los pocillos de una placa de 96 pocillos en duplicados. Se cubrieron las placas y se almacenaron a 4°C en la oscuridad. Dado que durante el almacenamiento las preparaciones perdieron diferentes cantidades de agua, despues de acabar el experimento se hizo necesario completarlas con agua hasta el volumen original. La concentraci6n de GSNO se expres6 como el % de disminuci6n de la densidad 6ptica, medida espectrofotometricamente al principio y al final del experimento.
Ejemplo 3
[sobre la base del aparato de medida HI11]
disoluciones 1-5:
Disoluci6n madre: 0,2 g de PVA y 0,6 g de PEG disueltos en 4 ml de agua (Millipore Milli-Q). Se prepararon las
siguientes disoluciones a partir de la disoluci6n madre:
disoluciones 1-5:
- 1.
- 700 1l de disoluci6n madre + 100 1l de disoluci6n acuosa de chitosan (1%)
- 2.
- 725 1l de disoluci6n madre + 75 1l de disoluci6n acuosa de chitosan (1%)
- 3.
- 750 1l de disoluci6n madre + 50 1l de disoluci6n acuosa de chitosan (1%)
- 4.
- 775 1l de disoluci6n madre + 25 1l de disoluci6n acuosa de chitosan (1%)
5. 800 1l de disoluci6n madre disoluciones 6-10: Disoluci6n madre: 0,15 g de PVA y 0,65 g de PEG disueltos en 4 ml de agua (Millipore Milli-Q). Las disoluciones 6
10 se prepararon a partir de esta segun los volumenes dados para las disoluciones 1-5.
disoluciones 11-15:
Disoluci6n madre: 0,1 g de PVA y 0,7 g de PEG disueltos en 4 ml de agua (Millipore Milli-Q). Las disoluciones 11-15
se prepararon a partir de esta segun los volumenes dados para las disoluciones 1-5.
disoluciones 16-20:
Disoluci6n madre: 0,05 g de PVA y 0,75 g de PEG disueltos en 4 ml de agua (Millipore Milli-Q). Las disoluciones 16
20 se prepararon a partir de esta segun los volumenes dados para las disoluciones 1-5.
disoluciones 21-25:
Disoluci6n madre: 0,8 g de PEG disueltos en 4 ml de agua (Millipore Milli-Q) (disoluci6n exenta de PVA). Las disoluciones 21-25 se prepararon a partir de esta segun los volumenes dados para las disoluciones 1-5.
Los experimentos se realizaron de manera analoga al ejemplo 2.
La Figura 1 muestra los resultados obtenidos. Se hizo un seguimiento de la degradaci6n de cada disoluci6n en los dfas que siguen: 0., 1., 2., 5., 6., 12., 15., 20., 21., 28., 35. y 44. Aunque considerando cada serie de disoluciones de 5 disoluciones las columnas se solapan parcialmente, la forma de la disminuci6n en absorbancia del GSNO puede ser vista claramente dentro del periodo de tiempo de 44 dfas estudiado para cada serie de disoluciones. Tambien se puede ver que siempre la concentraci6n de chitosan mas alta muestra la estabilidad mas alta dentro de la serie de disoluciones. De manera interesante, los mejores resultados se obtuvieron con la serie de disoluciones 6-10 y 11-15, por lo tanto el sistema es sensible tambien a la relaci6n PVA/PEG.
Ejemplo 4
Disoluci6n madre: 1 g de PVA disuelto en 4 ml de agua (Millipore Milli-Q) (disoluci6n exenta de PEG). Se prepararon las siguientes disoluciones a partir de la disoluci6n madre:
disoluciones 1-4:
- 1.
- 400 1l de disoluci6n madre + 400 1l de disoluci6n acuosa de chitosan (1%)
- 2.
- 600 1l de disoluci6n madre + 200 1l de disoluci6n acuosa de chitosan (1%)
- 3.
- 700 1l de disoluci6n madre + 100 1l de disoluci6n acuosa de chitosan (1%)
4. 800 1l de disoluci6n madre (exenta de chitosan) disoluciones 5-8: Disoluci6n madre: 0,8 g de PVA y 0,2 g de PEG disueltos en 4 ml de agua (Millipore Milli-Q). Las disoluciones 5-8 se
prepararon a partir de esta segun los volumenes dados para las disoluciones 1-4.
disoluciones 9-12:
Disoluci6n madre: 0,6 g de PVA y 0,4 g de PEG disueltos en 4 ml de agua (Millipore Milli-Q). Las disoluciones 9-12
se prepararon a partir de esta segun los volumenes dados para las disoluciones 1-4.
disoluciones 13-16:
Disoluci6n madre: 0,4 g de PVA y 0,6 g de PEG disueltos en 4 ml de agua (Millipore Milli-Q). Las disoluciones 13-16
se prepararon a partir de esta segun los volumenes dados para las disoluciones 1-4.
disoluciones 17-20:
Disoluci6n madre: 0,2 g de PVA y 0,8 g de PEG disueltos en 4 ml de agua (Millipore Milli-Q). Las disoluciones 17-20
se prepararon a partir de esta segun los volumenes dados para las disoluciones 1-4.
disoluciones 21-24:
Disoluci6n madre: 1 g de PEG disuelto en 4 ml de agua (Millipore Milli-Q) (disoluci6n exenta de PVA). Las
disoluciones 21-24 se prepararon a partir de esta segun los volumenes dados para las disoluciones 1-4.
Los experimentos se realizaron de manera analoga al ejemplo 2.
La Figura 2 muestra los resultados obtenidos. La descomposici6n de cada disoluci6n se observ6 en el dfa 28.
Ejemplo 5
Disoluci6n madre: 0,8 g de PVA disuelto en 4 ml de agua (Millipore Milli-Q) (disoluci6n exenta de PEG). Se prepararon las siguientes disoluciones a partir de la disoluci6n madre:
disoluciones 1-4:
- 1.
- 400 1l de disoluci6n madre + 400 1l de disoluci6n acuosa de chitosan (1%)
- 2.
- 600 1l de disoluci6n madre + 200 1l de disoluci6n acuosa de chitosan (1%)
- 3.
- 700 1l de disoluci6n madre + 100 1l de disoluci6n acuosa de chitosan (1%)
4. 800 1l de disoluci6n madre (exenta de chitosan) disoluciones 5-8: Disoluci6n madre: 0,6 g de PVA y 0,2 g de PEG disueltos en 4 ml de agua (Millipore Milli-Q). Las disoluciones 5-8 se prepararon a partir de esta segun los volumenes dados para las disoluciones 1-4. 5 disoluciones 9-12: Disoluci6n madre: 0,4 g de PVA y 0,4 g de PEG disueltos en 4 ml de agua (Millipore Milli-Q). Las disoluciones 9-12 se prepararon a partir de esta segun los volumenes dados para las disoluciones 1-4. disoluciones 13-16: Disoluci6n madre: 0,2 g de PVA y 0,6 g de PEG disueltos en 4 ml de agua (Millipore Milli-Q). Las disoluciones 13-16 10 se prepararon a partir de esta segun los volumenes dados para las disoluciones 1-4. Los experimentos se realizaron de manera analoga al ejemplo 2. La Figura 3 muestra los resultados obtenidos. La descomposici6n de cada disoluci6n se observ6 en el dfa 69.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Composici6n farmaceutica caracterizada porque comprende S-nitrosoglutati6n (GSNO) y un polisacarido, junto con polfmeros de poli(alcohol vinflico) (PVA) y polietilenglicol (PEG) y uno o mas aditivo(s) farmaceuticamente aceptables.
-
- 2.
- Composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 1, caracterizada porque el polisacarido es chitosan.
-
- 3.
- Composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 1 o 2, caracterizada porque la composici6n es un gel acuoso.
-
- 4.
- Composici6n farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la composici6n se formula en una forma liofilizada.
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