ES2382513B2 - Dialysis solution containing at least one CCR2 antagonist - Google Patents
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Abstract
Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2.#La invención se refiere a una solución acuosa estéril para la diálisis peritoneal que comprende uno o más antagonistas de CCR2, electrólitos y uno o más agentes osmóticos para el tratamiento de pacientes con fallo renal sometidos a la diálisis peritoneal. De esta manera la solución cumple la función de las soluciones de diálisis, además de reducir el déficit de ultrafiltración y el deterioro de la membrana peritoneal causados por la exposición a las soluciones de diálisis.Dialysis solution containing at least one CCR2 antagonist. # The invention relates to a sterile aqueous solution for peritoneal dialysis comprising one or more CCR2 antagonists, electrolytes and one or more osmotic agents for the treatment of patients with renal failure. undergoing peritoneal dialysis. In this way the solution fulfills the function of dialysis solutions, in addition to reducing the ultrafiltration deficit and deterioration of the peritoneal membrane caused by exposure to dialysis solutions.
Description
Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 Dialysis solution containing at least one CCR2 antagonist
Antecedentes Background
La diálisis peritoneal es una terapia sustitutiva del riñón, donde la membrana peritoneal es utilizada como membrana de diálisis. Esta técnica consiste en la administración en la cavidad peritoneal de una solución hiperosmótica, que genera un gradiente osmótico entre la sangre y cavidad peritoneal, a través de la membrana peritoneal. Con esto se elimina el exceso de líquido y metabolitos para la cavidad peritoneal. Después de un periodo la solución de diálisis es sustituida por una nueva. Peritoneal dialysis is a kidney replacement therapy, where the peritoneal membrane is used as a dialysis membrane. This technique consists in the administration in the peritoneal cavity of a hyperosmotic solution, which generates an osmotic gradient between the blood and the peritoneal cavity, through the peritoneal membrane. This removes excess fluid and metabolites for the peritoneal cavity. After a period the dialysis solution is replaced by a new one.
Los pacientes tratados con diálisis peritoneal tienen la misma sobrevida que los pacientes en hemodiálisis. Se puede realizar en el hogar o en el trabajo por el propio paciente, sin la necesidad de ir al hospital. Además, la diálisis peritoneal es mas barata que la hemodiálisis. Patients treated with peritoneal dialysis have the same survival as hemodialysis patients. It can be done at home or at work by the patient himself, without the need to go to the hospital. In addition, peritoneal dialysis is cheaper than hemodialysis.
Debido a la relación calidad, efectividad y precio, la diálisis peritoneal debería ser ampliamente utilizada. Sin embargo, apenas 10% de los pacientes mundiales con insuficiencia renal es tratado con diálisis peritoneal. Esto puede ser explicado por el hecho de que la continua exposición a las soluciones de diálisis llevan al deterioro de la membrana peritoneal y pérdida de la función dializante. Due to the quality, effectiveness and price ratio, peritoneal dialysis should be widely used. However, only 10% of world patients with renal insufficiency are treated with peritoneal dialysis. This can be explained by the fact that continuous exposure to dialysis solutions lead to deterioration of the peritoneal membrane and loss of dialysate function.
El agente osmótico mas utilizado es la glucosa, por ser barato y seguro. Las soluciones de diálisis convencionales tienen altas concentraciones de glucosa y los productos de degradación de la glucosa (GDP), lactato y bajo pH son irritantes para la membrana peritoneal y tiene efectos negativos a nivel sistémico. A nivel local, la exposición a las soluciones de diálisis reduce la viabilidad de las células mesoteliales, induce transición epitelio mesenquimal de las células mesoteliales, causa alteración en migración de células del sistema inmunitario, inflamación de bajo grado, angiogénesis y fibrosis, que llevan al engrosamiento de membrana peritoneal. Estas alteraciones morfológicas de la membrana peritoneal acarrean la pérdida parcial de la función dializante, que causa la transferencia del paciente para la hemodiálisis. Además, a nivel sistémico, la pérdida parcial de la función dializante de la membrana peritoneal lleva a una mayor absorción de la glucosa, que afectara su estado nutricional, y retención de líquidos, que lleva a una sobrecarga cardíaca y aumento do riesgo cardiovascular (García-López, E et al Nature Rev. Nephrol., 2012; doi: 10.1038/nrneph.2012.13). The most used osmotic agent is glucose, because it is cheap and safe. Conventional dialysis solutions have high concentrations of glucose and the products of glucose degradation (GDP), lactate and low pH are irritating to the peritoneal membrane and have negative effects at the systemic level. At the local level, exposure to dialysis solutions reduces the viability of mesothelial cells, induces mesenchymal epithelial transition of mesothelial cells, causes impaired migration of immune system cells, low-grade inflammation, angiogenesis and fibrosis, leading to thickening of peritoneal membrane. These morphological alterations of the peritoneal membrane lead to the partial loss of the dialysate function, which causes the transfer of the patient for hemodialysis. In addition, at a systemic level, the partial loss of the dialysate function of the peritoneal membrane leads to greater glucose absorption, which will affect its nutritional status, and fluid retention, which leads to cardiac overload and increased cardiovascular risk (García - López, E et al Nature Rev. Nephrol., 2012; doi: 10.1038 / nrneph.2012.13).
Se están realizando grandes esfuerzos para mejorar la biocompatibilidad de las soluciones de diálisis. En este sentido se busca la sustitución de la glucosa como agente osmótico, y así disminuir los niveles de GDP. Actualmente se están comercializando soluciones de diálisis cuyos agentes osmóticos son aminoácidos (soluciones sin GDP) o icodextrina (solución con bajos niveles de GDP). La ausencia o disminución del GDP hacen que estas soluciones sean mas fisiológicas. Sin embargo, algunos inconvenientes impiden su utilización como única solución de diálisis, teniendo que ser alternada con soluciones de glucosa. La solución con aminoácidos tienen menor poder osmótico que la glucosa y fue desarrollada para un intercambio diario en pacientes mal nutridos. Además del elevado coste, su utilización continuada puede llevar a un aumento de la uremia y acidosis. La icodextrina es absorbida mas lentamente que la glucosa siendo recomendada para intercambios largos y para pacientes con fallo de ultrafiltración. Sin embargo, la acumulación de metabolitos circulantes de icodextrina, el aumento del riesgo de peritonitis aséptica y las alergias restringen su utilización apenas a un intercambio diario. Great efforts are being made to improve the biocompatibility of dialysis solutions. In this sense, the substitution of glucose as an osmotic agent is sought, and thus decrease the levels of GDP. Dialysis solutions whose osmotic agents are amino acids (solutions without GDP) or icodextrin (solution with low levels of GDP) are currently being marketed. The absence or decrease in GDP makes these solutions more physiological. However, some inconveniences prevent its use as the only dialysis solution, having to be alternated with glucose solutions. The solution with amino acids has less osmotic power than glucose and was developed for daily exchange in poorly nourished patients. In addition to the high cost, its continued use can lead to an increase in uremia and acidosis. Icodextrin is absorbed more slowly than glucose being recommended for long exchanges and for patients with ultrafiltration failure. However, the accumulation of circulating icodextrin metabolites, the increased risk of aseptic peritonitis and allergies restrict their use only to a daily exchange.
Las soluciones de diálisis peritoneal que utilizan la glucosa como agente osmótico también han mejorado su biocompatibilidad. Esto es gracias a la utilización de sistemas con más de una cámara para separar el tampón de la glucosa que ha permitido la reducción de la concentración de GDP y la utilización de pH próximo a la neutralidad en las soluciones de última generación. Estas nuevas soluciones de diálisis son más fisiológicas, mejorando la viabilidad de la membrana peritoneal, causando menor inflamación y mejorando la inmunidad peritoneal. En modelos animales las soluciones con baja concentración de GDP inducen menor producción de VEGF sugiriendo una menor angiogénesis. Por estas características estas son consideradas soluciones biocompatibles. Sin embargo, no esta claro que la utilización de las soluciones con bajo GDP aumenten la sobrevida del paciente o de la terapia (García-López, E et al Nature Rev. Nephrol (2012); doi:10.1038/nrneph.2012.13). La utilización de las soluciones de diálisis peritoneal biocompatibles supone un aumento en los costes de la terapia, limitando el acceso a estas soluciones de diálisis en los países mas pobres. Peritoneal dialysis solutions that use glucose as an osmotic agent have also improved their biocompatibility. This is thanks to the use of systems with more than one chamber to separate the buffer from glucose that has allowed the reduction of the GDP concentration and the use of pH close to neutrality in the latest generation solutions. These new dialysis solutions are more physiological, improving the viability of the peritoneal membrane, causing less in fl ammation and improving peritoneal immunity. In animal models, solutions with low GDP concentration induce lower VEGF production suggesting lower angiogenesis. By these characteristics these are considered biocompatible solutions. However, it is not clear that the use of low-GDP solutions increases patient survival or therapy (García-López, E et al Nature Rev. Nephrol (2012); doi: 10.1038 / nrneph.2012.13). The use of biocompatible peritoneal dialysis solutions implies an increase in the costs of therapy, limiting access to these dialysis solutions in the poorest countries.
Las soluciones biocompatibles no están exentas de problemas. La utilización de soluciones con bajo niveles GDP y pH neutro esta relacionada con un déficit de ultrafiltración temprano, que es transitorio. Pacientes tratados con líquidos bajos en GDP tiene mayor transporte de pequeños solutos y menor ultrafiltración (Bajo, MA et al Nephrol Dial Transplant, 2011, 26: 282-291; Fernández-Perpén, A et al Perit. Dial. Int. doi:10.3747/pdi.2010.00315). Con esto la terapia no funciona bien, causando una mayor absorción de glucosa y acumulación de líquido por el paciente. Los pacientes en los que el déficit de ultrafiltración es severo son transferidos para soluciones convencionales o para hemodiálisis. Los mecanismos involucrados en el desarrollo del déficit de ultrafiltración temprano aun no están claros, pero se sabe que es independiente de la angiogénesis. Biocompatible solutions are not without problems. The use of solutions with low GDP levels and neutral pH is related to an early ultrafiltration deficit, which is transitory. Patients treated with liquids low in GDP have greater transport of small solutes and lower ultrafiltration (Bajo, MA et al Nephrol Dial Transplant, 2011, 26: 282-291; Fernández-Perpén, A et al Perit. Dial. Int. Doi: 10.3747 /pdi. 2010.00315). With this the therapy does not work well, causing greater glucose absorption and fluid accumulation by the patient. Patients in whom the ultrafiltration deficit is severe are transferred to conventional solutions or to hemodialysis. The mechanisms involved in the development of the early ultrafiltration deficit are still unclear, but it is known to be independent of angiogenesis.
La exposición a las soluciones de diálisis lleva a la síntesis de diversas quimiocinas en la cavidad peritoneal. Una de estas quimiocinas es la CCL2, que esta involucrada en el reclutamiento y activación de monocitos y macrófagos para el lugar de la inflamación. Su acción es mediada por la interacción con el receptor, CCR2, presente en la membrana de estas células. Esta quimicina no es la única responsable por la migración de estas células, pero parece ser de las mas importantes. Exposure to dialysis solutions leads to the synthesis of various chemokines in the peritoneal cavity. One of these chemokines is CCL2, which is involved in the recruitment and activation of monocytes and macrophages to the site of inflammation. Its action is mediated by the interaction with the receptor, CCR2, present in the membrane of these cells. This chemicin is not the only one responsible for the migration of these cells, but it seems to be the most important.
Por un lado, la atracción de los macrófagos potencia la inflamación e inmunidad, que previene infección. Por otro lado, los macrófagos reclutados a los lugares de inflamación secretan grandes cantidades de TGF-β que causa la fibrosis. En modelos experimentales de fibrosis en riñón Kang YS, et al, Kidney Int. 2010; 78:883-94; Kitagawa K, et al, Am J Pathol. 2004; 16:237-46), hígado (Karlmark KR, et al, Hepatology. 2009 Jul; 50(1):261-74) y corazón (Xu J, et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011 301:H538-47), el tratamiento con antagonistas de CCR2 previenen la migración de macrófagos, reduciendo la síntesis local de TGF-β y previniendo el desarrollo de la fibrosis. Curiosamente, es sabido que las nuevas soluciones de diálisis facilitan la migración de macrófagos para la cavidad peritoneal y reducen la fibrosis peritoneal. On the one hand, the attraction of macrophages enhances inflammation and immunity, which prevents infection. On the other hand, macrophages recruited to the sites of inflammation secrete large amounts of TGF-β that causes fibrosis. In experimental models of kidney fibrosis Kang YS, et al, Kidney Int. 2010; 78: 883-94; Kitagawa K, et al, Am J Pathol. 2004; 16: 237-46), liver (Karlmark KR, et al, Hepatology. 2009 Jul; 50 (1): 261-74) and heart (Xu J, et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011 301: H538- 47), treatment with CCR2 antagonists prevents macrophage migration, reducing the local synthesis of TGF-β and preventing the development of fibrosis. Interestingly, it is known that new dialysis solutions facilitate macrophage migration to the peritoneal cavity and reduce peritoneal fibrosis.
La señalización vía CCR2 parece promover angiogénesis, a través del reclutamiento de células endoteliales y células de músculo liso. Antagonista de CCR2 ha demostrado tener efecto inhibidor del crecimiento tumoral por inhibir angiogénesis. De esta forma, la inhibición de la señalización de CCR2 puede prevenir la formación de nuevos vasos. CCR2 signaling appears to promote angiogenesis, through the recruitment of endothelial cells and smooth muscle cells. CCR2 antagonist has been shown to have tumor growth inhibitory effect by inhibiting angiogenesis. In this way, inhibition of CCR2 signaling can prevent the formation of new vessels.
Las soluciones de diálisis convencionales, así como las de última generación, presentan deficiencias que pueden comprometer tanto la terapia como la calidad de vida y la propia vida de los pacientes. Por lo tanto, es necesario el desarrollo de nuevas soluciones de diálisis peritoneal que solucionen o mejoren las deficiencias del estado de la técnica. Varias tentativas han buscado mejorar la ultrafiltración o prevenir el deterioro de la membrana peritoneal (JP4379636; USP 6214802; USP 6342500; USP 6753341; USP 6803363; WO 00/53013; WO 201107630 A1). En la presente invención se ha desarrollado una nueva solución de diálisis peritoneal que mejora o previene las deficiencias de las otras soluciones descritas en el estado de la técnica, prolongando el tiempo de estancia de los pacientes en DP y ulteriormente su calidad de vida. Conventional dialysis solutions, as well as the latest generation, have deficiencies that can compromise both the therapy and the quality of life and the patient's own life. Therefore, it is necessary to develop new peritoneal dialysis solutions that solve or improve the deficiencies of the state of the art. Several attempts have sought to improve ultrafiltration or prevent peritoneal membrane deterioration (JP4379636; USP 6214802; USP 6342500; USP 6753341; USP 6803363; WO 00/53013; WO 201107630 A1). In the present invention, a new peritoneal dialysis solution has been developed that improves or prevents the deficiencies of the other solutions described in the prior art, prolonging the time of stay of patients in PD and subsequently their quality of life.
Descripción de la invención Description of the invention
La invención se refiere a una solución acuosa estéril para la diálisis peritoneal que comprende uno o mas antagonistas de CCR2, electrolitos y uno o mas agentes osmóticos para el tratamiento de pacientes con fallo renal sometidos a la diálisis peritoneal. De esta manera la solución cumple la función de las soluciones de diálisis, además de reducir el déficit de ultrafiltración y el deterioro de la membrana peritoneal causados por la exposición a las soluciones de diálisis. The invention relates to a sterile aqueous solution for peritoneal dialysis comprising one or more CCR2 antagonists, electrolytes and one or more osmotic agents for the treatment of patients with renal failure undergoing peritoneal dialysis. In this way the solution fulfills the function of dialysis solutions, in addition to reducing the ultrafiltration deficit and deterioration of the peritoneal membrane caused by exposure to dialysis solutions.
Por lo tanto, un aspecto esencial de la presente invención se refiere a una solución para la diálisis peritoneal que comprende los siguientes elementos: Therefore, an essential aspect of the present invention refers to a solution for peritoneal dialysis comprising the following elements:
- a) to)
- agua Water
- b) b)
- electrolitos electrolytes
- c) C)
- solución tampón buffer solution
- d) d)
- agente osmótico osmotic agent
- e) and)
- antagonista de CCR2. CCR2 antagonist.
En una realización preferida, los electrolitos Na+,K+ ,Mg2+,Ca2+ ,Cl− de diferentes sales o cualquier combinación de los mismos. Donde la concentración de los electrolitos varía entre: In a preferred embodiment, the Na +, K +, Mg2 +, Ca2 +, Cl- electrolytes of different salts or any combination thereof. Where the concentration of electrolytes varies between:
a) Na 50-200 mmol/l a) Na 50-200 mmol / l
b) K 0-4 mmol/l b) K 0-4 mmol / l
c) Mg 0-2 mmol/l c) Mg 0-2 mmol / l
d) Ca 0,5-3 mmol/l d) Ca 0.5-3 mmol / l
e) Cl 50-200 mmol/l. e) Cl 50-200 mmol / l.
En otra realización preferida, la solución tampón pude ser lactato, bicarbonato, la combinación de los mismos o Lhistidina. In another preferred embodiment, the buffer solution may be lactate, bicarbonate, the combination thereof or Lhistidine.
En otra realización preferida, el agente osmótico de la solución de diálisis peritoneal, utilizado para remover el exceso de líquido y metabolitos de la sangre se selecciona entre glucosa, polímero de glucosa, manitol, glicerol, aminoácidos, péptidos, polipéptidos, albúmina o cualquier combinación de los mismos con osmolaridad entre 100 y 700 mosm/l. In another preferred embodiment, the osmotic agent of the peritoneal dialysis solution, used to remove excess fluid and metabolites from the blood is selected from glucose, glucose polymer, mannitol, glycerol, amino acids, peptides, polypeptides, albumin or any combination. of them with osmolarity between 100 and 700 mosm / l.
En otra realización preferida, antagonistas de CCR2 utilizados en la solución de diálisis se seleccionan entre compuestos orgánicos de germanio tales como propagermanio, espirogermanio y polímero de ácido 3-Oxigermilpropiónico. In another preferred embodiment, CCR2 antagonists used in the dialysis solution are selected from organic germanium compounds such as propagermanium, spirogermanium and 3-Oxigermilpropionic acid polymer.
Otra realización preferida, los antagonistas de CCR2 utilizados en la solución de diálisis se seleccionan entre péptidos bloqueadores de CCR2 y anticuerpos bloqueadores CCR2 o compuestos orgánicos e inorgánicos que impidan la señalización vía CCR2. Another preferred embodiment, CCR2 antagonists used in the dialysis solution are selected from CCR2 blocking peptides and CCR2 blocking antibodies or organic and inorganic compounds that prevent signaling via CCR2.
Otro aspecto esencial de la presente invención se refiere al uso de la solución de diálisis para la elaboración de un medicamento. Another essential aspect of the present invention refers to the use of the dialysis solution for the preparation of a medicament.
Una realización se refiere al uso de la solución de diálisis para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades renales. One embodiment refers to the use of the dialysis solution for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of kidney diseases.
Una realización se refiere al uso de la solución de diálisis para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades renales. One embodiment refers to the use of the dialysis solution for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of kidney diseases.
Otra realización preferida se refiere al uso de la solución de diálisis para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del déficit de ultrafiltración. Another preferred embodiment refers to the use of the dialysis solution for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of the ultrafiltration deficit.
Otra realización preferida se refiere al uso de la solución de diálisis para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del alto transporte de la membrana peritoneal. Another preferred embodiment refers to the use of the dialysis solution for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of the high transport of the peritoneal membrane.
Otra realización preferida se refiere al uso de la solución de diálisis para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del deterioro de la membrana peritoneal. Another preferred embodiment refers to the use of the dialysis solution for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of peritoneal membrane deterioration.
Otra realización preferida se refiere al uso de la solución de diálisis para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del engrosamiento de la membrana peritoneal. Another preferred embodiment refers to the use of the dialysis solution for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of thickening of the peritoneal membrane.
Otra realización preferida se refiere al uso de la solución de diálisis para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la insuficiencia renal. Another preferred embodiment refers to the use of the dialysis solution for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of renal insufficiency.
La solución de diálisis de la presente invención es administrada de una a cuatro veces al día en un volumen de 1 a 3 litros por dosis. La solución es administrada a pacientes que sufren insuficiencia renal de acuerdo a los métodos normalmente utilizados para realizar diálisis peritoneal. The dialysis solution of the present invention is administered one to four times a day in a volume of 1 to 3 liters per dose. The solution is administered to patients suffering from renal insufficiency according to the methods normally used to perform peritoneal dialysis.
Breve descripción de las figuras Brief description of the fi gures
Figura 1, describe el déficit de ultrafiltración asociado a las soluciones con biocompatibles. Figure 1 describes the ultrafiltration deficit associated with biocompatible solutions.
Figura 2, describe la correlación inversa entre número de células peritoneales y el déficit de ultrafiltración. Figure 2 describes the inverse correlation between the number of peritoneal cells and the ultrafiltration deficit.
Figura 3, describe el efecto del antagonista de CCR2 sobre el déficit de ultrafiltración en animales tratados con soluciones con bajos niveles de GDP e pH fisiológico. Figure 3 describes the effect of the CCR2 antagonist on the ultrafiltration deficit in animals treated with solutions with low levels of GDP and physiological pH.
Figura 4, describe el efecto del antagonista de CCR2 sobre el engrosamiento de la membrana peritoneal después de 30 días de exposición a solución de diálisis convencional. Figure 4 describes the effect of the CCR2 antagonist on the thickening of the peritoneal membrane after 30 days of exposure to conventional dialysis solution.
Figura 5, describe el efecto del antagonista de CCR2 sobre el número de macrófagos en la cavidad peritoneal de los ratones expuestos a las soluciones de diálisis. Figure 5 describes the effect of the CCR2 antagonist on the number of macrophages in the peritoneal cavity of mice exposed to dialysis solutions.
Ejemplos de realización de la invención Examples of embodiment of the invention
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Sin embargo, estos ejemplos no son limitativos. Tienen carácter informativo y en ningún caso se limitan a las metodologías empleadas, las cuales pueden ser alteradas con el fin de alcanzar unos resultados similares. The following examples illustrate the present invention. However, these examples are not limiting. They are informative and in no case limited to the methodologies used, which can be altered in order to achieve similar results.
Ejemplo Example
Modelo de exposición de la membrana peritoneal de ratón a las soluciones de diálisis peritoneal Exposure model of the mouse peritoneal membrane to peritoneal dialysis solutions
Ratones C57BL/6j no urémicos, hembras, de 12 a 16 semanas de edad fueron adquiridos en Charles River (Barcelona) y mantenidos en un animalario convencional. A través de microcirugía, se instaló un catéter con un puerto subcutáneo (minute mice port, Access Technologies, Skokie, IL) en la cavidad peritoneal de los ratones, como se ha descrito anteriormente (González-Mateo, GT, Perit Dial Int. 2009; 29:227-30). La solución de diálisis (2 ml) es instilada en la cavidad peritoneal a través del puerto subcutáneo todos los días del experimento. Utilizamos tres tipos de soluciones de diálisis que presentan características de las soluciones comercializadas. La solución de diálisis 1 (SD1) corresponde a una solución convencional con pH bajo y altos niveles de GDP. Las soluciones SD2 y SD3 son biocompatibles con bajos niveles de GDP y pH fisiológico. La diferencia entre SD2 y SD3 es el tampón utilizado. SD2 utiliza lactato mientras SD3 el tampón es bicarbonato. Las características de las soluciones están presentadas en la tabla abajo. Non-uremic, female C57BL / 6j mice, 12 to 16 weeks old, were purchased from Charles River (Barcelona) and kept in a conventional animal farm. Through microsurgery, a catheter with a subcutaneous port (minute mice port, Access Technologies, Skokie, IL) was installed in the peritoneal cavity of the mice, as described previously (González-Mateo, GT, Perit Dial Int. 2009 ; 29: 227-30). The dialysis solution (2 ml) is instilled in the peritoneal cavity through the subcutaneous port every day of the experiment. We use three types of dialysis solutions that have characteristics of the marketed solutions. Dialysis solution 1 (SD1) corresponds to a conventional solution with low pH and high levels of GDP. The SD2 and SD3 solutions are biocompatible with low levels of GDP and physiological pH. The difference between SD2 and SD3 is the buffer used. SD2 uses lactate while SD3 the buffer is bicarbonate. The characteristics of the solutions are presented in the table below.
Determinación de la ultrafiltración y CCL2 en líquido peritoneal Determination of ultrafiltration and CCL2 in peritoneal fluid
Después de 15 días de exposición a las distintas soluciones de diálisis, todos los ratones reciben una instilación de 2 ml de SD1. Cuarenta minutos después se sacrifica el ratón y se recupera todo el líquido de la cavidad peritoneal para determinar el volumen. Cuanto mayor es el volumen recuperado, mejor es la capacidad ultrafiltradora da la membrana peritoneal. After 15 days of exposure to the different dialysis solutions, all mice receive an instillation of 2 ml of SD1. Forty minutes later the mouse is sacrificed and all the liquid is recovered from the peritoneal cavity to determine the volume. The greater the volume recovered, the better the ultrafiltration capacity of the peritoneal membrane.
El líquido peritoneal fue dividido en pequeñas muestras y estocados a -80ºC. Posteriormente la concentración de CCL2 fue determinada por citometría de flujo utilizando la técnica de FlowCytomix (Bender MedSystems GmbH). The peritoneal fluid was divided into small samples and staked at -80 ° C. Subsequently, the concentration of CCL2 was determined by flow cytometry using the FlowCytomix technique (Bender MedSystems GmbH).
Determinación del deterioro de la membrana peritoneal Determination of peritoneal membrane deterioration
El deterioro de la membrana peritoneal fue determinado por el engrosamiento de la membrana peritoneal. Para ello, después de 30 días de exposición a la solución de diálisis los ratones fueron sacrificados y una biopsia de la membrana peritoneal se fijó en solución de Bouin y se embebió en parafina. Las biopsias se cortaron a 5 μm e teñidas con hematoxilina y eosina. El grosor de la membrana peritoneal se determinó por microscopía, utilizando microscopio Leica CTR6000 (Leica Microsystems Heidelberg, Alemania) con el programa de análisis de imágenes LAS-AF6000. La medida de cada individuo se determinó por la mediana de las mediciones obtenidas a cada 50 μm. The deterioration of the peritoneal membrane was determined by the thickening of the peritoneal membrane. To do this, after 30 days of exposure to the dialysis solution, the mice were sacrificed and a peritoneal membrane biopsy was fixed in Bouin's solution and embedded in paraffin. Biopsies were cut at 5 μm and stained with hematoxylin and eosin. The thickness of the peritoneal membrane was determined by microscopy, using Leica CTR6000 microscope (Leica Microsystems Heidelberg, Germany) with the LAS-AF6000 image analysis program. The measure of each individual was determined by the median of the measurements obtained at every 50 μm.
Antagonistas de CCR2 CCR2 antagonists
En los experimentos utilizamos el propagermanio y RS504393 como antagonistas de CCR2. In the experiments we used propagermanium and RS504393 as CCR2 antagonists.
Propagermanio y RS504393 se diluyeron en solución de comerciales de forma que en 2 ml de la solución aportaría una dosis de 5 mg/kg y 4 mg/kg, respectivamente. La solución con antagonista de CCR2 se utilizó diariamente. Propagermanium and RS504393 were diluted in commercial solution so that in 2 ml of the solution it would provide a dose of 5 mg / kg and 4 mg / kg, respectively. The solution with CCR2 antagonist was used daily.
Recogida y análisis de los datos Data collection and analysis
Cada experimento se realizó con cinco ratones por grupo por lo menos. Los resultados se expresaron en gráficos de cajas y bigotes donde se representan los tres cuartiles y los valores mínimo y máximo de los datos. Para el análisis de los dados utilizamos la prueba no paramétrica Mann-Whitney U test. Each experiment was performed with at least five mice per group. The results were expressed in graphs of boxes and mustaches where the three quartiles and the minimum and maximum data values are represented. For the analysis of the dice we use the non-parametric Mann-Whitney U test.
Para el estudio de correlación utilizamos correlación de Spearman. Todos los análisis se realizaron utilizando Prism 4 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, USA). For the correlation study we use Spearman's correlation. All analyzes were performed using Prism 4 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, USA).
Resultados Results
La utilización de soluciones biocompatibles esta relacionada con un déficit de ultrafiltración temprano que tiene tendencia a recuperarse con el tiempo (Bajo, MA et al, Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 282-291; Fernández-Perpén, A et al, Perit Dial Int. (2012); doi:10.3747/pdi.2010.00315). Analizamos el efecto, a corto período de tiempo (15 días), del tratamiento con soluciones convencionales SD1 (bioincompativel) y con bajo niveles de GDP (SD2 y SD3, mas biocompativeis) sobre la ultrafiltración temprana (Figura 1). Los ratones tratados con SD2 tienden a tener menor ultrafiltración que ratones tratados con SD1 (P = 0,056). Por otro lado, los ratones tratados con SD3 presentan un déficit de ultrafiltración al día 15 de tratamiento (P<0,01). The use of biocompatible solutions is related to an early ultrafiltration deficit that has a tendency to recover over time (Bajo, MA et al, Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 282-291; Fernández-Perpén, A et al, Perit Dial Int. (2012); doi: 10.3747 / pdi. 2010.00315). We analyze the effect, in a short period of time (15 days), of treatment with conventional solutions SD1 (bioincompativel) and with low levels of GDP (SD2 and SD3, plus biocompativeis) on early ultrafiltration (Figure 1). Mice treated with SD2 tend to have lower ultrafiltration than mice treated with SD1 (P = 0.056). On the other hand, mice treated with SD3 have an ultrafiltration deficit on day 15 of treatment (P <0.01).
El volumen drenado de la cavidad peritoneal de los ratones expuestos a las diferentes soluciones de diálisis correlaciona inversamente con el número de células drenadas (Figura 2) (r de Spearman = -0,712; P = 0,0029). The drained volume of the peritoneal cavity of the mice exposed to the different dialysis solutions correlates inversely with the number of drained cells (Figure 2) (Spearman's r = -0.712; P = 0.0029).
La adición de propagermanio a SD3 previene el déficit de ultrafiltración temprano (Figura 3). The addition of propagermanium to SD3 prevents the early ultrafiltration deficit (Figure 3).
Sin embargo, el número de células peritoneales entre los animales tratados con SD3 o SD3 mas propagermanio no presentaron diferencias (P = 0,29). However, the number of peritoneal cells among animals treated with SD3 or SD3 plus propagermanium did not show differences (P = 0.29).
La solución de diálisis convencional promueve el deterioro de membrana peritoneal, caracterizado por su engrosamiento. A largo plazo, las soluciones de diálisis convencionales con antagonistas de CCR2 (SD1 + propagermanio; SD1 + RS504393) tienen mejor preservación de la membrana peritoneal que los ratones tratados apenas con soluciones convencionales (SD1)(Figure 4). Ratones tratados con SD1 y antagonistas de CCR2 presentaron menor grosor que aquellos tratados solo con SD1. The conventional dialysis solution promotes peritoneal membrane deterioration, characterized by thickening. In the long term, conventional dialysis solutions with CCR2 antagonists (SD1 + propagermanium; SD1 + RS504393) have better preservation of the peritoneal membrane than mice treated with just conventional solutions (SD1) (Figure 4). Mice treated with SD1 and CCR2 antagonists were less thick than those treated only with SD1.
El macrófago en la cavidad peritoneal juega un papel en la prevención de la peritonitis. La solución con antagonista de CCR2 no previene la migración de macrófagos para la cavidad peritoneal, preservando la capacidad de respuesta inmunológica (Figura 5). Cada grupo de animales tenia por lo menos diez ratones. The macrophage in the peritoneal cavity plays a role in the prevention of peritonitis. The solution with CCR2 antagonist does not prevent macrophage migration to the peritoneal cavity, preserving the immune response capacity (Figure 5). Each group of animals had at least ten mice.
Claims (14)
- a) to)
- agua Water
- b) b)
- electrolitos electrolytes
- b) b)
- solución tampón buffer solution
- c) C)
- por lo menos un agente osmótico at least one osmotic agent
- d) d)
- por lo menos un antagonista de CCR2. at least one CCR2 antagonist.
- 2. 2.
- Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 según la reivindicación 1, donde los electrolitos se seleccionan del siguiente grupo formado por: los electrolitos Na+,K+ ,Mg2+,Ca2+,Cl− o cualquier combinación de los mismos. Dialysis solution containing at least one CCR2 antagonist according to claim 1, wherein the electrolytes are selected from the following group consisting of: the Na +, K +, Mg2 +, Ca2 +, Cl− electrolytes or any combination thereof.
- 3. 3.
- Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 según la reivindicación 2, donde cada electrolito tiene el siguiente rango de concentraciones: Na 50-200 mmol/l; K 0-4 mmol/l; Mg 0-2 mmol/l; Ca 0,5-3 mmol/l; Cl 50-200 mmol/l. Dialysis solution containing at least one CCR2 antagonist according to claim 2, wherein each electrolyte has the following concentration range: Na 50-200 mmol / l; K 0-4 mmol / l; Mg 0-2 mmol / l; Ca 0.5-3 mmol / l; Cl 50-200 mmol / l.
- 4. Four.
- Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 según la reivindicaciones1a3, donde la solución tampón se selecciona entre lactato, bicarbonato, la combinación de los mismos o L-histidina en la concentración adecuada. Dialysis solution containing at least one CCR2 antagonist according to claims 1-3, wherein the buffer solution is selected from lactate, bicarbonate, the combination thereof or L-histidine in the appropriate concentration.
- 5. 5.
- Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 según la reivindicaciones 1 a 4, donde el agente osmótico se selecciona del grupo formado por glucosa, polímero de glucosa, manitol, glicerol, aminoácidos, péptidos, polipéptidos, albúmina o cualquier combinación de los mismos con osmolaridad entre 100 y 700 mosm/l. Dialysis solution containing at least one CCR2 antagonist according to claims 1 to 4, wherein the osmotic agent is selected from the group consisting of glucose, glucose polymer, mannitol, glycerol, amino acids, peptides, polypeptides, albumin or any combination of the same with osmolarity between 100 and 700 mosm / l.
- 6. 6.
- Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 según la reivindicaciones 1 a 5, donde el antagonista de CCR2 se selecciona entre compuestos orgánicos de germanio tales como propagermanio, espirogermanio y polímero de ácido 3-Oxigermilpropiónico. Dialysis solution containing at least one CCR2 antagonist according to claims 1 to 5, wherein the CCR2 antagonist is selected from organic germanium compounds such as propagermanium, spirogermanium and 3-Oxigermilpropionic acid polymer.
- 7. 7.
- Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 según la reivindicaciones 6, donde la concentración de compuestos orgánicos de germanio tiene concentración entre 0,5 mg/kg y 50 mg/kg. Dialysis solution containing at least one CCR2 antagonist according to claim 6, wherein the concentration of organic germanium compounds has a concentration between 0.5 mg / kg and 50 mg / kg.
- 8. 8.
- Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 según la reivindicaciones 1 a 5, donde el antagonista de CCR2 se selecciona entre péptidos bloqueadores de CCR2, anticuerpos bloqueadores CCR2 o compuestos orgánicos e inorgánicos que impidan la señalización vía CCR2, en concentraciones que generen el mismo efecto. Dialysis solution containing at least one CCR2 antagonist according to claims 1 to 5, wherein the CCR2 antagonist is selected from CCR2 blocking peptides, CCR2 blocking antibodies or organic and inorganic compounds that prevent signaling via CCR2, at concentrations that generate The same effect.
- 9. 9.
- Uso de la solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 para la elaboración de un medicamento. Use of the dialysis solution containing at least one CCR2 antagonist for the preparation of a medicine.
- 10. 10.
- Uso de la solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la enfermedades renales. Use of the dialysis solution containing at least one CCR2 antagonist for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of kidney diseases.
- 11. eleven.
- Uso de la solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del déficit de ultrafiltración. Use of the dialysis solution containing at least one CCR2 antagonist for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of the ultrafiltration deficit.
- 12. 12.
- Uso de la solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del deterioro de la membrana peritoneal. Use of the dialysis solution containing at least one CCR2 antagonist for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of peritoneal membrane deterioration.
- 13. 13.
- Uso de la solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del fallo de ultrafiltración. Use of the dialysis solution containing at least one CCR2 antagonist for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of ultrafiltration failure.
- Categoría Category
- 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas 56 Documents cited Claims Affected
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- YOUNG SUN KANG ET AL “ Novel C-C chemokine receptor 2 antagonists in metabolic disease: a review of recent developments” EXPERT OPIN. INVESTIG. DRUGS vol. 20, 2011, páginas 745756. Página 751. 1-13 YOUNG SUN KANG ET AL “Novel C-C chemokine receptor 2 antagonists in metabolic disease: a review of recent developments” EXPERT OPIN. INVESTIG. DRUGS vol. 20, 2011, pages 745756. Page 751. 1-13
- A TO
- YOUNG SUN KANG ET AL “CCR2 antagonism improves insulin resistance, lipid metabolism, and diabetic nephropathy in type 2 diabetic mice” KIDNEY INTERNATIONAL, vol. 78, 2010, páginas 883-894. Páginas 887-891. 1-13 YOUNG SUN KANG ET AL “CCR2 antagonism improves insulin resistance, lipid metabolism, and diabetic nephropathy in type 2 diabetic mice” KIDNEY INTERNATIONAL, vol. 78, 2010, pages 883-894. Pages 887-891. 1-13
- A TO
- SATOSHI KOKUBO ET AL “Activation of p38 mitogen-activated protein kinase promotes peritoneal fibrosis by regulating fibrocytes” PERITONEAL DIALYSIS INTERNATIONAL, vol.32, no. 1, enero de 2012, páginas 10-19. Páginas 10, 11, 16 y 18. 1-13 SATOSHI KOKUBO ET AL “Activation of p38 mitogen-activated protein kinase promote peritoneal fibrosis by regulating fibrocytes” PERITONEAL DIALYSIS INTERNATIONAL, vol.32, no. 1, January 2012, pages 10-19. Pages 10, 11, 16 and 18. 1-13
- A TO
- US 2012/0101069 A1 (MOEDDEL ET AL) 26.04.2012, Párrafo [0002] y reivindicación 9. 1-13 US 2012/0101069 A1 (MOEDDEL ET AL) 26.04.2012, Paragraph [0002] and claim 9. 1-13
- A TO
- US 2009/0258906 A1 (HACHTEL ET AL.) 15.10.2009, Párrafo [0392]. 1-13 US 2009/0258906 A1 (HACHTEL ET AL.) 15.10.2009, Paragraph [0392]. 1-13
- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud Category of the documents cited X: of particular relevance Y: of particular relevance combined with other / s of the same category A: reflects the state of the art O: refers to unwritten disclosure P: published between the priority date and the date of priority submission of the application E: previous document, but published after the date of submission of the application
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- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Inventive activity (Art. 8.1 LP11 / 1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-13 SI NO Claims Claims 1-13 IF NOT
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- YOUNG SUN KANG ET AL “ Novel C-C chemokine receptor 2 antagonists in metabolic disease: a review of recent developments” EXPERT OPIN. INVESTIG. DRUGS vol. 20, 2011, páginas 745-756. Página 751. YOUNG SUN KANG ET AL “Novel C-C chemokine receptor 2 antagonists in metabolic disease: a review of recent developments” EXPERT OPIN. INVESTIG. DRUGS vol. 20, 2011, pages 745-756. Page 751.
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- YOUNG SUN KANG ET AL “CCR2 antagonism improves insulin resistance, lipid metabolism, and diabetic nephropathy in type 2 diabetic mice” KIDNEY INTERNATIONAL, vol. 78, 2010, páginas 883-894. Páginas 887-891. YOUNG SUN KANG ET AL “CCR2 antagonism improves insulin resistance, lipid metabolism, and diabetic nephropathy in type 2 diabetic mice” KIDNEY INTERNATIONAL, vol. 78, 2010, pages 883-894. Pages 887-891.
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- SATOSHI KOKUBO ET AL “Activation of p38 mitogen-activated protein kinase promotes peritoneal fibrosis by regulating fibrocytes” PERITONEAL DIALYSIS INTERNATIONAL, vol.32, no. 1, enero de 2012, páginas 10-19. Páginas 10, 11, 16 y 18. SATOSHI KOKUBO ET AL “Activation of p38 mitogen-activated protein kinase promote peritoneal fibrosis by regulating fibrocytes” PERITONEAL DIALYSIS INTERNATIONAL, vol.32, no. 1, January 2012, pages 10-19. Pages 10, 11, 16 and 18.
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- US 2009/0258906 A1 (HACHTEL et al.) 15.10.2009 US 2009/0258906 A1 (HACHTEL et al.) 15.10.2009
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