ES2376541T3 - Procedimiento y aparato para la producción de monóxido de carbono [11c] en s�?ntesis de marcadores. - Google Patents

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Abstract

Procedimiento de síntesis de marcador en una cámara de reacción que utiliza un mezcla de gas enriquecido en monóxido de carbono 11 C como reactante marcador caracterizado porque la mezcla de gas enriquecido en monóxido de carbono 11 C se produce a partir de una mezcla gaseosa inicial de dióxido de carbono 11 C, por proporcionar dióxido de carbono 11 C en un gas transportador adecuado, convertir el dióxido de carbono 11 C a monóxido de carbono 11 C por la introducción de dicha mezcla gaseosa en un dispositivo reactor capturar monóxido de carbono 11 C en un dispositivo de captura de monóxido de carbono que tiene un volumen <1% del volumen de la cámara de reacción, en el que se captura monóxido de carbono 11 C pero no dicho gas transportador, y liberar dicho monóxido de carbono 11 C capturado de dicho dispositivo de captura en un microtapón bien definido, a través del cual se obtiene un volumen de mezcla gaseosa enriquecida en monóxido de carbono 11 C, y en que el volumen de dicho microtapón es < 10% del volumen de dicha cámara de reacción.

Description

Procedimiento y aparato para la producción de monóxido de carbono [11C] en síntesis de marcadores
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento y un aparato para la producción y uso de monóxido de carbono [11C] en las síntesis de marcadores. Más específicamente, la invención se refiere a un procedimiento y aparato para producir una mezcla gaseosa enriquecida en monóxido de carbono [11C] a partir una mezcla gaseosa de monóxido de carbono [11C] inicial, y el uso de la mezcla gaseosa producida en la síntesis de marcadores.
Antecedentes de la invención
Los trazadores marcados con radionucleidos que emiten positrones de semivida corta (por ejemplo, 11C, t1/2 = 20,3 min) se usan con frecuencia en varios estudios in vivo no invasivos en combinación con la tomografía por emisión de positrones (PET). A causa de la radiactividad, la semivida corta y las cantidades submicromolares de las sustancias marcadas, se requieren procedimientos de síntesis extraordinarios para la producción de estos trazadores. Una parte importante de la elaboración de estos procedimientos es el desarrollo y manipulación de nuevos precursores marcados con 11C. Esto es importante no solo para la marcación de nuevos tipos de compuestos, sino también para aumentar la posibilidad de marcación de un compuesto determinado en posiciones diferentes.
Durante las últimas dos décadas la química de carbonización usando monóxido de carbono se ha desarrollado significativamente. El desarrollo reciente de procedimientos tales como reacciones de acoplamiento carbonilativo catalizadas por paladio ha proporcionado una herramienta moderada y eficiente para la transformación de monóxido de carbono en diferentes compuestos de carbonilo.
Las reacciones de carbonilación que usan monóxido de carbono [11C] tienen un valor principal para la síntesis de trazadores para PET ya que las sustancias biológicamente activas a menudo contienen grupos o funcionalidades carbonilo que pueden derivar de un grupo carbonilo. Las síntesis son tolerantes para la mayoría de los grupos funcionales, lo que significa que los bloques de construcción del complejo se pueden ensamblar en la etapa de carbonización para producir el compuesto diana. Esto es particularmente valioso en la síntesis de trazador de PET en la que los sustratos no marcados se deben combinar con el precursor marcado tan tarde como sea posible en la secuencia de reacción, a fin de disminuir el tiempo de síntesis y en consecuencia optimizar el rendimiento radioquímico no corregido.
Cuando los compuestos se marcan con 11C, usualmente es importante maximizar la radiactividad específica. A fin de obtener esto se debe minimiza la dilución isotópica y el tiempo de síntesis. La dilución isotópica del dióxido de carbono atmosférico puede ser sustancial cuando se usa dióxido de carbono [11C] en una reacción de marcación. Debido a la baja reactividad y concentración atmosférica del monóxido de carbono (0,1 ppm versus 3,4 x 104 ppm para el CO2 este problema se reduce con las reacciones que usan monóxido de carbono [11C].
La síntesis de monóxido de carbono [11C] a partir de dióxido de carbono [11C] por medio de una columna calentada que contiene agentes reductores tales como cinc, carbón o molibdeno se ha descrito previamente en varias publicaciones. Pero si bien el monóxido de carbono [11C] fue uno de los primeros compuestos marcados con 11C que se aplicaron en los experimentos con trazador en el ser humano, hasta hace poco no se hallado ningún uso práctico en la producción de trazadores de PET. Una razón para esto es la baja solubilidad y la velocidad de reacción relativamente lenta del monóxido de carbono [11C] que produce baja eficiencia de captura en el medio de reacción. El procedimiento general que usa precursores tales como yoduro de metilo [11C], cianuro de hidrógeno [11C] o dióxido de carbono [11C] es transferir la radioactividad a una fase gaseosa, y capturar la radioactividad por la conducción de la corriente de gas a través de un medio de reacción. Hasta hace poco este ha sido el único procedimiento accesible para manipular monóxido de carbono [11C] en las síntesis de marcadores. Con este enfoque, se puede esperar que la principal parte de la síntesis de marcadores con monóxido de carbono [11C] de un rendimiento muy bajo o falle por completo.
Existen solo unos pocos ejemplos de síntesis de marcadores 11C prácticamente valiosos que usan técnicas de alta presión (por ejemplo, > 30 MPa). En principio, la alta presión se puede utilizar para aumentar las velocidades de reacción y minimizar las cantidades de reactivos. Un problema con este enfoque es cómo aislar el precursor marcado en un reactor de alta presión pequeño. Otro problema es la construcción del reactor. Si se usa un tipo de reactor de columna común (es decir, un cilindro con tubería fija a cada extremo), la fase gaseosa en efecto se excluirá eficientemente de la fase líquida en la presurización. La razón es que la fase gaseosa, en forma contraída, escapará en la tubería unida y lejos de la cantidad a granel del reactivo líquido.
La técnica de trampa fría se usa ampliamente en la manipulación de precursores marcados con 11C, en particular en el caso de dióxido de carbono [11C], por ejemplo, como se desvela en Crouzel et al(Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1983;
34: 1558-9) y en Zeisler et al (Appl. Radioat. Isot. 1997; 48: 1091-5). El procedimiento, sin embargo, solo se ha realizado en una etapa única y el compuesto marcado se liberó siempre en una corriente de gas continua en forma simultánea con el calentamiento de la trampa fría. Además, el volumen del material usado para capturar el compuesto marcado ha sido relativamente grande en relación con el sistema al que se ha transferido el compuesto marcado. En consecuencia, la opción de usar esta técnica para la concentración de radicales del compuesto marcado y la miniaturización de los sistemas de síntesis no se han explorado. Esto es especialmente digno de mencionar en vista del hecho de que la cantidad de compuesto marcado con 11C usualmente está en el intervalo de 20-60 nmol.
Sumario de la invención
Es evidente que se necesitan un procedimiento y un sistema mejorados para utilizar monóxido de carbono [11C] en los procedimientos de marcación. El objeto de la invención es proporcionar un procedimiento y un sistema para la producción y uso de monóxido de carbono [11C] en la síntesis de marcadores que superen las desventajas de los dispositivos de la técnica previa. Esto se obtiene por el procedimiento que se define en la reivindicación 1, y el sistema que se define en la reivindicación 7.
Una ventaja con tal procedimiento y sistema es que se puede obtener la conversión casi cuantitativa de monóxido de carbono [11C] como en productos marcados.
Existen otras diversas ventajas con el presente procedimiento y sistema. La técnica de alta presión hace posible el uso de disolventes de punto de ebullición bajo tales como éter dietílico a temperaturas altas (por ejemplo, 200°C). El uso de un sistema cerrado que consiste en materiales que impiden la difusión del gas, aumenta la estabilidad de los compuestos sensibles y también puede ser ventajoso con respecto a las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP).
Otras de las ventajas que se obtienen es que el compuesto marcado resultante está muy concentrado, y que la miniaturización del sistema de síntesis facilita la automatización, síntesis rápida y purificación, y la optimización de la radiactividad específica a través de la minimización de la dilución isotópica.
Lo más importante es la apertura de posibilidades de síntesis completamente nuevas, como se ejemplifica en la presente invención.
Las realizaciones de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 muestra un cuadro de flujo sobre el procedimiento de acuerdo con la invención.
La Fig. 2 es una vista esquemática de un sistema de producción y marcación de monóxido de carbono [11C] de acuerdo con la invención.
Las Fig. 3a y 3b muestran realizaciones alternativas de una cámara de reacción de acuerdo con la invención.
Descripción detallada de la invención
Las realizaciones de la invención se describirán a continuación con referencia a las figuras.
La Fig. 1 muestra un cuadro de flujo sobre el procedimiento de acuerdo con la invención, que en primer lugar comprende la producción de una mezcla gaseosa enriquecida en monóxido de carbono [11C] y en segundo lugar un procedimiento de síntesis de marcador. Más en detalle, la parte de producción del procedimiento comprende las etapas de:
•
Proporcionar dióxido de carbono [11C] en un gas transportador adecuado de un tipo que se describirá en detalle más adelante.
•
Convertir dióxido de carbono [11C] en monóxido de carbono [11C] por la introducción de dicha mezcla gaseosa en un dispositivo reactor que se describirá en detalle más adelante.
•
Eliminar trazas de dióxido de carbono [11C] al hacer fluir la mezcla gaseosa convertida a través de un dispositivo de extracción de dióxido de carbono en el que se captura dióxido de carbono [11C] pero no monóxido de carbono [11C] ni el gas transportador. El dispositivo de extracción de dióxido de carbono se describirá en detalle más adelante.
•
Capturar monóxido de carbono [11C] en un dispositivo de captura de monóxido de carbono, en el que se captura monóxido de carbono [11C] pero no dicho gas transportador. El dispositivo de captura de monóxido de carbono se describirá en detalle más adelante.
•
Liberar dicho monóxido de carbono [11C] capturado de dicho dispositivo de captura, por el cual se obtiene un volumen de mezcla gaseosa enriquecida en monóxido de carbono [11C].
La etapa de producción también puede comprender una etapa de cambio del gas transportador por la mezcla gaseosa de dióxido de carbono [11C] inicial si la mezcla gaseosa de dióxido de carbono [11C] inicial está compuesta de dióxido de carbono [11C] y un primer gas transportador no adecuado como gas transportador para monóxido de carbono debido a propiedades moleculares parecidas o similares, tales como nitrógeno. Más en detalle, la etapa de
proporcionar dióxido de carbono [11C] en un segundo gas transportador adecuado tal como He, Ar.... comprende las etapas de:
•
Hacer fluir la mezcla gaseosa de monóxido de carbono [11C] inicial a través de un dispositivo de captura de dióxido de carbono, en el que se captura dióxido de carbono [11C] pero no dicho primer gas transportador. El dispositivo de captura de dióxido de carbono se describirá en detalle más adelante.
•
Lavar dicho dispositivo de captura de dióxido de carbono con dicho segundo gas transportador adecuado para eliminar el resto de dicho primer gas transportador.
•
Liberar dicho dióxido de carbono [11C] capturado en dicho segundo gas transportador adecuado. La etapa de síntesis del marcador que puede seguir a la etapa de producción utiliza la mezcla gaseosa enriquecida en dióxido de carbono [11C] como reactante marcador. Más en detalle la etapa de síntesis de marcadores comprende las etapas de:
•
Proporcionar una cámara de reacción de alta presión que tiene una entrada de reactivo líquido y una entrada de reactante marcador en una superficie inferior de la misma. La cámara de reacción se describirá en detalle más adelante.
•
Proporcionar un volumen de reactivo líquido que se va a marcar. Las muestras adecuadas se describieron anteriormente.
•
Introducir la mezcla gaseosa enriquecida en monóxido de carbono [11C] en la cámara de reacción por medio de la entrada del reactante marcador.
•
Introducir, a presión alta, dicho reactivo líquido en la cámara de reacción por medio de la entrada de reactivo líquido.
•
Esperar un tiempo predeterminado mientras que se produce la síntesis del marcador.
•
Extraer el reactivo líquido marcado de la cámara de reacción.
La etapa de esperar un tiempo predeterminado también puede comprender calentar la cámara de reacción de modo que aumenta la síntesis de marcador. La Fig. 2 muestra esquemáticamente un sistema de producción y marcación de dióxido de carbono [11C] de acuerdo con la presente invención. El sistema está compuesto de tres bloques principales, cada uno que se encarga de una de las tres etapas principales del procedimiento de producción y marcación:
•
El bloque A se usa para realizar un cambio de gas transportador para una mezcla gaseosa de monóxido de carbono [11C] inicial, si la mezcla gaseosa de monóxido de carbono [11C] inicial está compuesta de dióxido de carbono [11C] y un primer gas transportador no adecuado como gas transportador para monóxido de carbono.
•
El bloque B se usa para realizar la conversión de dióxido de carbono [11C] a monóxido de carbono [11C], y purificar y concentrar la mezcla gaseosa de monóxido de carbono [11C] convertido.
•
El bloque C se usa para realizar la síntesis del marcador con monóxido de carbono [11C].
El bloque A normalmente es necesario debido al hecho de que el dióxido de carbono [11C] usualmente se produce mediante la reacción 14N(p,a)11C en una gas diana que contiene nitrógeno y 0,11% de oxígeno, bombardeado con 17 MeV de protones, por lo cual la mezcla gaseosa de monóxido de carbono [11C] inicial • comprende nitrógeno como el gas transportador. Sin embargo, monóxido de carbono y nitrógeno muestran ciertas semejanzas en las propiedades moleculares lo que dificulta separarlos entre sí, por ejemplo, en un dispositivo de captura o similares, por lo cual es difícil aumentar la concentración del monóxido de carbono [11C] en tal mezcla gaseosa. Los gases transportadores adecuados en cambio pueden ser helio, argón o similares. El bloque A también se puede usar para cambiar la presión del gas transportador (por ejemplo, de 0,1 a 0,4 MPa), en el caso el sistema externo no tolera la presión del gas necesario en el bloque B y C. En una realización alternativa la mezcla gaseosa de monóxido de carbono [11C] inicial está compuesta de dióxido de carbono [11C] y un primer gas transportador que es bien adecuado como gas transportador para monóxido de carbono, con lo cual el bloque A se puede simplificar o incluso excluir.
De acuerdo con una realización preferida (fig. 2) el bloque A está compuesto de una primera válvula V1, un dispositivo de captura de dióxido de carbono 8, y una segunda válvula V2.
La primera válvula V1 tiene una entrada de dióxido de carbono 10 conectada a una fuente de mezcla gaseosa de dióxido de carbono [11C] inicial 12, una entrada de gas transportador 14 conectada a una fuente de gas transportador adecuado 16, tal como helio, argón y similares. La primera válvula V1 también tiene una primera salida 18 conectada a una primera entrada 20 de la segunda válvula V2, y una segunda salida 22 conectada al dispositivo de captura del dióxido de carbono 8. La válvula V1 se puede operar de dos modos A, B, en modo A la entrada de dióxido de carbono 10 está conectada a la primera salida 18 y la entrada de gas transportador 14 está conectada a la segunda salida 22, y en modo B, la entrada de dióxido de carbono 10 está conectada a la segunda salida 22 y la entrada de
gas transportador 14 está conectada a la primera salida 18. Además de la primera entrada 20, la segunda válvula V2 tiene una segunda entrada 24 conectada al dispositivo de captura del dióxido de carbono 8. La segunda válvula V2 también tiene una salida de residuo 26, y una salida de producto 28 conectada a una entrada de producto 30 del bloque B. La válvula V2 se puede operar en dos modos A, B, en modo A la primera entrada 20 está conectada a la salida de residuo 26 y la segunda entrada 24 está conectada a la salida de producto 28, y en modo B, la primera entrada 20 está conectada a la salida de producto 28 y la segunda entrada 24 está conectada a la salida de residuo
26.
El dispositivo de captura de dióxido de carbono 8 es un dispositivo en que se captura el dióxido de carbono pero no dicho primer gas transportador, tal dióxido de carbono capturado a partir de este momento se puede liberar de una manera controlada. Esto se puede llevar a cabo preferentemente por el uso de una trampa fría, tal como una columna que un contiene material que en un estado frío, (por ejemplo, -196°C como en nitrógeno líquido o -186 °C como en argón líquido) captura selectivamente dióxido de carbono y en un estado caliente (por ejemplo, +50°C) libera el dióxido de carbono capturado. (En este texto la expresión “trampa fría" no está restringida al uso de criogénicos. En consecuencia, se incluyen materiales que capturan el compuesto tópico a temperatura ambiente y lo liberan a una temperatura superior). Un material adecuado es porapac Q®. El comportamiento de captura de una columna de porapac se relaciona con las interacciones dipolo-dipolo o posiblemente con las interacciones de Van der Waal. La dicha columna 8 preferentemente se forma de modo que el volumen del material de captura sea suficientemente grande para capturar eficientemente (>95%) el dióxido de carbono [11C], y suficientemente pequeño para no prolongar la transferencia del dióxido de carbono capturado al bloque B. En el caso de porapac Q® y un flujo de 100 ml nitrógeno/ min, el volumen debe ser 50-150 1l. El enfriamiento y calentamiento del dispositivo de captura del dióxido de carbono 8 también se puede disponer de modo que sea realice como un procedimiento automatizado, por ejemplo, al descender automáticamente la columna en nitrógeno líquido y moverla desde allí a una disposición de calentamiento.
De acuerdo con la realización preferida de la fig. 2 el bloque B está compuesto de un dispositivo reactor 32 en que el dióxido de carbono [11C] se convierte a monóxido de carbono [11C], un dispositivo de extracción de dióxido de carbono 34, una válvula de retención 36, y un dispositivo de captura de monóxido de carbono 38, los cuales se conectan en línea.
En la realización preferida el dispositivo reactor 32 es un horno reactor que comprende un material que cuando se calienta en el intervalo de temperatura correcta convierte el dióxido de carbono [11C] a monóxido de carbono [11C]. Se puede usar una amplia variedad de materiales diferentes con la capacidad de convertir dióxido de carbono en monóxido de carbono, por ejemplo, cinc o molibdeno o cualquier otro elemento o compuesto con propiedades reductoras similares. Si el dispositivo reactor 32 es un horno de cinc se debe calentar a 400°C, y es i mportante que la temperatura sea regulada con alta precisión. El punto de fusión del cinc es 420 °C y el horno de cin c pierde rápidamente la capacidad de transformar dióxido de carbono en monóxido de carbono cuando la temperatura alcanza más de 410 °C, probablemente debido a cambi os en las propiedades de la superficie. El material debe ser eficiente en relación con su cantidad para asegurar que se pueda usar una cantidad pequeña, que minimizará el tiempo necesario para transferir radiactividad desde el dispositivo de captura de dióxido de carbono 8 al posterior dispositivo de captura de monóxido de carbono 38. La cantidad de material en el horno debe ser suficientemente grande para asegurar un tiempo de vida práctico para el horno (al menos varios días). En el caso de granulados de cinc, el volumen debe ser 100-1000 1l.
El dispositivo de extracción de dióxido de carbono 34 se usa para eliminar trazas de dióxido de carbono [11C] de la mezcla gaseosa que sale del dispositivo reactor 32. En el dispositivo de extracción de dióxido de carbono 34, se captura dióxido de carbono [11C] pero no monóxido de carbono [11C] ni el gas transportador. El dispositivo de extracción de dióxido de carbono 34 puede estar compuesto de una columna que contiene ascarite® (es decir, hidróxido de sodio en sílice). El dióxido de carbono [11C] que no ha reaccionado en el dispositivo reactor 32, es capturado en esta columna (reacciona con hidróxido de sodio y se convierte en carbonato de sodio), mientras que el monóxido de carbono [11C] pasa a través de la misma. La radiactividad en el dispositivo de extracción de dióxido de carbono 34 se controla ya que un valor alto indica que el dispositivo reactor 32 no está funcionando de modo apropiado.
Al igual que el dispositivo de captura de dióxido de carbono 8, el dispositivo de captura de monóxido de carbono 38, tiene un estado de captura y liberación. En el estado de captura se captura selectivamente el monóxido de carbono [11C] pero no dicho gas transportador, y en el estado de liberación dicho monóxido de carbono [11C] capturado se libera de manera controlada. Esto se puede obtener preferentemente por el uso de una trampa fría, tal como una columna que contiene sílice que captura selectivamente monóxido de carbono en un estado de frío inferior a -100°C, por ejemplo, -196°C como en nitrógeno líquido o -18 6 °C como en argón líquido, y libera el monóxido de carbono capturado en un estado caliente (por ejemplo, +50°C ). Al igual que la columna de porapac, el comportamiento de captura de la columna de sílice se relaciona con las interacciones dipolo-dipolo o posiblemente con las interacciones de Van der Waal. La capacidad de la columna de sílice para capturar monóxido de carbono [11C] se reduce si el helio, que porta la radiactividad, contiene nitrógeno. Un fundamento es que debido a que las propiedades físicas del nitrógeno son similares al monóxido de carbono, el nitrógeno compite con el monóxido de carbono por sitios de captura en la sílice.
De acuerdo con la realización preferida de la fig. 2 el bloque C está compuesto de una primera y una segunda válvula de la cámara de reacción V3 resp. V4, la anteriormente mencionada cámara de reacción 50, una válvula de reactivo V5, un bucle de inyección 70 y una válvula de disolvente V6.
La primera válvula de la cámara de reacción V3 tiene una entrada de la mezcla gaseosa 40 conectada al dispositivo de captura del monóxido de carbono 38, una posición de detención 42, una salida de recolección 44, una salida de residuo 46, y un puerto de conexión de la cámara de reacción 48 conectado a una entrada de gas 52 de la cámara de reacción 50. La primera válvula de la cámara de reacción V3 tiene cuatro modos de operación A a D. El puerto de conexión de la cámara de reacción 48 está: en modo A conectada a la entrada de la mezcla gaseosa 40, en modo B conectada a la posición de detención 42, en modo C conectada a la salida de recolección 44, y en modo D conectada a la salida de residuo 46.
La cámara de reacción 50 (micro-autoclave) tiene una entrada de gas 52 y una entrada de líquido 54, que se disponen de modo que terminan en la superficie inferior de la cámara. Durante la operación la mezcla gaseosa enriquecida en monóxido de carbono [11C] se introduce en la cámara de reacción 50 a través de la entrada de gas 52, en la que después entra el reactivo líquido a presión alta en la cámara de reacción 50 a través de la entrada de líquido 54. Las Fig. 3a y 3b muestran vistas esquemáticas de dos cámaras de reacción 50 preferidas en la sección transversal. La Fig 3a es una cámara cilíndrica que es relativamente fácil de producir, mientras que la cámara esférica de la fig. 3b es la realización más preferida, ya que también se minimiza la relación de superficie a volumen de la cámara. Una relación de área a volumen mínima optimiza la recuperación del producto marcado y minimiza las reacciones posibles con el material de la superficie. Debido a la "construcción de campana de buzo" de la cámara de reacción 50, tanto la entrada de gas 52 como la entrada de líquido 54 se llenan de líquido y la cámara de reacción 50 se carga desde la parte inferior hacia arriba. El volumen de gas que contiene el monóxido de carbono [11C] se captura de este modo y proporciona contacto eficiente con la mezcla de reacción. Debido a que la presión final del líquido es aproximadamente 80 veces superior que la presión de gas original, el volumen de gas final será menor del 2% del volumen líquido de acuerdo con la ley general de los gases. En consecuencia, se producirá un pseudosistema de una fase. Después de que termina la marcación, el volumen marcado se transfiere casi cuantitativamente de la cámara de reacción por la presión interna por medio de la entrada de gas y la primera válvula de la cámara de reacción V3 en posición C.
La segunda válvula de la cámara de reacción V4 tiene un puerto de conexión de la cámara de reacción 56, una salida de residuo 58,y una entrada de reactivo 60. La segunda válvula de la cámara de reacción V4 tiene dos modos de operación A y B. El puerto de conexión de la cámara de reacción 56 está: en modo A conectada a la salida de residuo 58, y en modo B está conectada a la entrada de reactivo 60.
La válvula de reactivo V5, tiene una salida de reactivo 62 conectada a la entrada de reactivo 60 de la segunda válvula de la cámara de reacción V4, una entrada 64 y una salida 66 del bucle de inyección entre el que conecta el bucle de inyección 70, una salida de residuo 68, una entrada de reactivo 71 conectada a una fuente de reactivo, y una entrada del disolvente 72. La válvula de reactivo V5, tiene dos modos de operación A y B. En modo A la entrada del reactivo 71 está conectada a la entrada del bucle de inyección 64, y la salida del bucle de inyección 66 está conectada a la salida de residuo 68, a través de la cual se puede incorporar un reactivo en el bucle de inyección 70. En modo B la entrada del disolvente 72 está conectada a la entrada del bucle de inyección 64, y la salida del bucle de inyección 66 está conectada a la salida de reactivo 62, a través de la cual el reactivo almacenado en el bucle de inyección 70 se puede empujar por medio de la segunda válvula de la cámara de reacción V4 en la cámara de reacción 50 si se aplica una alta presión sobre la entrada del disolvente 72.
La válvula de disolvente V6, tiene una salida de disolvente 74 conectada a la entrada del disolvente 72 de la válvula de reactivo V5, una posición de detención 76, una salida de residuo 78, y una entrada del disolvente 80 conectada a una bomba de HPLC que suministra disolvente (cromatografía líquida de alto rendimiento) o cualquier bomba de líquido capaz de bombear disolventes orgánicos a 0-10 ml/min a presiones hasta 40 MPa (no mostrado).La válvula de disolvente V6, tiene dos modos de operación A y B. En modo A la salida de disolvente 74 está conectada a la posición de detención 76, y la entrada del disolvente 80 está conectada a la salida de residuo 78. En modo B la salida de disolvente 74 está conectada a la entrada del disolvente 80, a través del cual el disolvente se puede bombear en el sistema a alta presión por la bomba de HPLC.
Excepto por el volumen pequeño de sílice en el dispositivo de captura de monóxido de carbono 38, una diferencia importante en comparación con el dispositivo de captura de dióxido de carbono 8, así como en toda en la técnica previa relacionada, es el procedimiento usado para liberar el monóxido de carbono. Después de capturar el monóxido de carbono en el dispositivo de captura de monóxido de carbono 38, la válvula V3 se cambia de la posición A a B para detener el flujo del dispositivo de captura de monóxido de carbono 38 y aumentar la presión del gas en el dispositivo de captura del monóxido de carbono 38 a la presión de gas de alimentación ajustada (0,3-0,5 MPa). El dispositivo de captura de monóxido de carbono 38 después se calienta para liberar el monóxido de carbono desde la superficie de sílice mientras que no se expande significativamente el volumen de monóxido de carbono en el gas transportador. La válvula V4 se cambia de la posición A a B y la válvula V3 después cambia de la posición B a
A. En este caso el monóxido de carbono se trasfiere rápidamente y casi cuantitativamente a un microtapón 2 bien definido en la cámara de reacción 50. Este procedimiento único para la transferencia de masa eficiente a una pequeña cámara de reacción 50, que tiene una salida cerrada, tiene los siguientes prerrequisitos:
•
Se debe usar una micro-columna 38 definida de la siguiente manera. El volumen del material de captura (por ejemplo, sílice) debe ser suficientemente grande para capturar eficientemente (>95%) el monóxido de carbono [11C], y suficientemente pequeño (< 1% del volumen de una cámara de reacción 50 posterior) para permitir la máxima concentración del monóxido de carbono [11C]. En el caso del volumen de sílice y una cámara de reacción 50 de 200 1l, el volumen de sílice debe ser 0,1-2 1l.
•
Los volúmenes muertos de la tubería y válvula(s) que conectan la columna de sílice y la cámara de reacción 50 deben ser mínimos (<10% del volumen del micro-autoclave).
•
La presión del gas transportador debe ser 3-5 veces más alta que la presión en la cámara de reacción 50 antes de la transferencia (1 atm).
•
En una realización preferida específica las especificaciones, materiales y componentes se eligen de la siguiente manera. Se usan válvulas de alta presión de Valco®, Reodyne® o Cheminert®. Se usa tubería de acero inoxidable con o.d. de 1,5875 mm (1/16") excepto para las conexiones a la columna de porapac 8, la columna de sílice 38 y la cámara de reacción 50 en las que se usan tuberías de de acero inoxidable con o.d. de 0,79375 mm (1/32") a fin de facilitar el movimiento de translación. Las conexiones entre V1, V2 y V3 deben tener un diámetro interno de 0,2-1 mm. El requerimiento es que el diámetro interno debe ser suficientemente grande para no obstruir la posibilidad de obtener el flujo óptimo de He (2-50 ml/min) a través del sistema, y suficientemente pequeño para no prolongar el tiempo necesario para transferir la radiactividad de la columna de porapac 8 a la columna de sílice 38. El volumen muerto de la conexión entre V3 y el autoclave se debe minimizar (<10% del volumen del autoclave). El diámetro interno (0,05-0,1 mm) de la conexión debe ser suficientemente grande para permitir el flujo de He óptimo (2-50 ml/min). El volumen muerto de la colección entren V4 y V5 debe ser menor de 10% del volumen del autoclave.
La columna de porapac 8 preferentemente está compuesta de un tubo de acero inoxidable (o.d.= 3,175 mm (1/8"), i.d.= 2 mm, 1= 20 mm) cargado con Porapac Q® y equipado con tamices de acero inoxidable. La columna de sílice 38 preferentemente está compuesta de un tubo de acero inoxidable (o.d= 1,5875 mm(1/ 16"), i.d.= 0,1 mm) con una cavidad (d=1 mm, h= 1 mm, V= 0,8 1l) en el extremo. La cavidad se carga con polvo de sílice (malla 100/80) de tipo de GC-fase estacionaria. El extremo de la columna está equipado con un tamiz de acero inoxidable.
Cabe mencionar que se puede usar una amplia variedad de materiales diferentes en los dispositivos de captura. Si se elige un material GC, el criterio debe ser un buen retardo y una buena forma del pico para dióxido de carbono y monóxido de carbono respectivamente. Esto último asegurará óptima recuperación de la radiactividad. A continuación se da una descripción detallada de un procedimiento de producción de carbono [11C] mediante el sistema que se describió anteriormente.
Las preparaciones del sistema se realizan por las etapas 1 a 5:
1.
V1 en posición A, V2 en posición A, V3 en posición A, V4 en posición A, flujo de helio con una presión máxima de 0,5 MPa. Con este ajuste, el flujo de helio atraviesa la columna de porapac, el horno de cinc, la columna de sílice, la cámara de reacción 50 y sale a través de V4. El sistema está acondicionado, la cámara de reacción 50 se libera del disolvente y puede examinarse que el helio pueda fluir a través del sistema con al menos 10 ml/min.
2.
El horno de cinc se enciende y ajusta a 400 °C.
3.
Las columnas de porapac y de sílice se enfrían con nitrógeno líquido. A -196 °C, las columna de pora pac y de sílice capturan eficientemente dióxido de carbono [11C] y monóxido de carbono [11C] respectivamente.
4.
V5 en posición A (carga). El bucle de inyección (250 1l), unido a V5, se carga con la mezcla de reacción.
5.
La bomba de HPLC se une a un matraz con THF recién destilado (u otro disolvente de alta calidad) y se activa V6 en posición A.
La producción de dióxido de carbono [11C] se puede realizar mediante las etapas 6 a 7
6.
Se produce dióxido de carbono [11C] por medio de la reacción 14N(p,a)11C en una gas diana que contiene nitrógeno (AGA, Nitrógeno 6.0) y 0,1% de oxígeno (AGA, oxígeno 4.8), bombardeado con protones de 17 MeV.
7.
El dióxido de carbono [11C] se transfiere al aparato usando nitrógeno con un flujo de 100 ml/min.
La síntesis de carbono [11C] se puede realizar de aquí en adelante mediante las etapas 8 a 16
8.
V1 en posición B y V2 en posición B. El flujo de nitrógeno que contiene el dióxido de carbono [11C] ahora se dirige a través de la columna de porapac (enfriada a -196 °C) y a través de una línea de residuo. La radiactividad capturada en la columna de porapac se controla.
9.
Cuando la radiactividad ha alcanzado el máximo, V1 se cambia a la posición A. A continuación un flujo de helio se dirige a través de la columna de porapac y a través de la línea de residuo. Por esta operación las tuberías y las columnas de porapac se liberan de nitrógeno.
10.
V2 en posición A y la columna de porapac se calienta a aproximadamente 50°C. La radiactividad es aho ra liberada de la columna de porapac y se transfiere con un flujo de helio de 10 ml/ min en el horno de cinc en el que se transforma en monóxido de carbono [11C].
11.
Antes de alcanzar la columna de sílice (enfriada a -196°C), el flujo de gas pasa la columna de asca rita. El monóxido de carbono [11C] a continuación es capturado en la columna de sílice. La radiactividad en la columna de sílice se controla y cuando el valor ha alcanzado el máximo, V3 se ajusta a la posición B y después V4 se ajusta a la posición B.
12.
La columna de sílice se calienta a aproximadamente 50°C, lo que libera el monóxido de carbono [ 11C]. V3 se ajusta a la posición A y el monóxido de carbono [11C] se transfiere a la cámara de reacción 50 dentro de 15
s.
13.
V3 se ajusta a la posición B, V5 se ajusta a la posición B, la bomba de HPLC se enciende (flujo 7 ml/ min) y V6 se ajusta a la posición B. Por medio del THF presurizado (u otro disolvente), la mezcla de reacción se transfiere a la cámara de reacción 50. Cuando la bomba de HPLC ha alcanzado su limite de presión ajustada (por ejemplo, 40 Mpa), se inactiva automáticamente y después V6 se ajusta a la posición A.
14.
La cámara de reacción 50 se mueve en la cavidad de un bloque de calentamiento que contiene un líquido de alto punto de ebullición (por ejemplo, polietilenglicol o aceite mineral). La temperatura del bloque de calentamiento está usualmente en el intervalo de 100-200°C.
15.
Después de un tiempo de reacción suficiente (usualmente 5 min), V3 se ajusta a la posición C y el contenido de la cámara de reacción 50 se transfiere a un vial de recolección.
16.
La cámara de reacción 50 se puede lavar por el siguiente procedimiento: V3 se ajusta a la posición B, la bomba de HPLC se enciende, V6 se ajusta a la posición B y cuando se alcanza la presión máxima V6 se ajusta a la posición A y V3 se ajusta a la posición 3 de este modo transfiere el volumen de lavado al vial de recolección.
Con la versión automatizada recientemente desarrollada del sistema de la cámara de reacción 50 de acuerdo con la invención, el valor de monóxido de carbono [11C] como un precursor para los trazadores marcados con 11C ha sido comparable con yoduro de metilo [11C]. En la actualidad, el yoduro de metilo [11C] es el precursor de 11C más frecuentemente usado debido a la facilidad en la producción y manipulación y a que los grupos adecuados para la marcación con yoduro de metilo [11C] (por ejemplo, grupos metilo unidos a heteroátomo) son comunes entre las sustancias biológicamente activas. Los grupos carbonilo, que se pueden marcar convenientemente con monóxido de carbono [11C], también son comunes entre las sustancias biológicamente activas. En muchos casos, debido a eventos metabólicos in vivo, un grupo carbonilo puede ser aun más ventajoso que un grupo metilo como posición de marcación. El uso de monóxido de carbono [11C] para la producción de trazadores de PET en consecuencia puede ser un complemento interesante al yoduro de metilo [11C]. Además, mediante el uso de tecnología similar, este procedimiento probablemente será más aplicable para la síntesis de compuestos sustituidos con 13C y 34C.
La ventaja de la presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. En reacciones mediadas por paladio con monóxido de carbono [11C], compuestos carbonilo tales como aldehídos, cetonas, amidas, imidas y ácidos carboxílicos se han marcado con altos rendimientos. En reacciones mediadas por selenio con monóxido de carbono [11C], compuestos carbamoílo tales como ureas, carbamatos y carbonatos se han marcado de modo similar. En muchos de estos casos, la carbonilación usada es probablemente la única alternativa realista para la marcación con11C. Los compuestos de carbonilo marcado con 11C obtuvieron niveles de radiactividad específica que excede 1000 Gbq/1mol. Esto es aproximadamente 10 veces más alto que los correspondientes valores usualmente informados en la síntesis con yoduro de metilo [11C].
Notas
1.
En este texto el término "pseudo-sistema de una fase" significa un volumen cerrado con una relación de área a volumen pequeña que contiene >96% de líquido y <4% gas a presiones que exceden 20 MPa. En la mayoría de las síntesis, la transferencia de monóxido de carbono de la fase gaseosa a la fase líquida probablemente no sea una etapa limitante.
2.
En este texto el "microtapón" se define como un volumen de gas <10% del volumen de la cámara de reacción 50, que contiene la sustancia tópica (por ejemplo, 1-20 1l).

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de síntesis de marcador en una cámara de reacción que utiliza un mezcla de gas enriquecido en monóxido de carbono 11C como reactante marcador caracterizado porque la mezcla de gas enriquecido en monóxido de carbono 11C se produce a partir de una mezcla gaseosa inicial de dióxido de carbono 11C, por
    proporcionar dióxido de carbono 11C en un gas transportador adecuado,
    convertir el dióxido de carbono 11C a monóxido de carbono 11C por la introducción de dicha mezcla gaseosa en un dispositivo reactor
    capturar monóxido de carbono 11C en un dispositivo de captura de monóxido de carbono que tiene un volumen <1% del volumen de la cámara de reacción, en el que se captura monóxido de carbono 11C pero no dicho gas transportador, y
    liberar dicho monóxido de carbono 11C capturado de dicho dispositivo de captura en un microtapón bien definido, a través del cual se obtiene un volumen de mezcla gaseosa enriquecida en monóxido de carbono 11C, y en que el volumen de dicho microtapón es < 10% del volumen de dicha cámara de reacción.
  2. 2.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la etapa de:
    eliminar trazas de dióxido de carbono 11C al hacer fluir la mezcla de gas convertido a través del dispositivo de extracción de dióxido de carbono en el que se captura dióxido de carbono 11C pero no el monóxido de carbono 11C ni el gas transportador.
  3. 3.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en el que la mezcla gaseosa inicial del dióxido de carbono 11C está compuesta de dióxido de carbono 11C y un primer gas transportador no adecuado como gas transportador para monóxido de carbono, tal como nitrógeno, caracterizado porque la etapa de proporcionar dióxido de carbono 11C en un segundo gas transportador adecuado comprende las etapas de
    hacer fluir la mezcla gaseosa inicial del dióxido de carbono 11C a través de un dispositivo de captura de dióxido de carbono, en el que se captura dióxido de carbono 11C pero no dicho primer gas transportador,
    lavar dicho dispositivo de captura de dióxido de carbono con dicho segundo gas transportador adecuado para eliminar el resto de dicho primer gas transportador, y liberar dicho dióxido de carbono 11C capturado en dicho segundo gas transportador adecuado.
  4. 4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por las etapas de
    proporcionar una cámara de reacción de alta presión (50) que tiene una entrada de líquido y una entrada de gas en una superficie inferior de esta,
    proporcionar un volumen de reactivo que se va a marcar introduciendo mezcla gaseosa enriquecida en monóxido de carbono 11C en la cámara de reacción (50) por medio de la entrada de gas
    introducir a alta presión dicho reactivo en la cámara de reacción (50) por medio de la entrada de líquido,
    esperar un tiempo predeterminado mientras se produce la síntesis del marcador, y
    extraer el reactivo marcado de la cámara de reacción (50).
  5. 5.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque la etapa de introducir el reactivo se realiza mediante una presión que es aproximadamente 80 veces más alta que la presión antes de la introducción, a fin de obtener un pseudo-sistema de una fase.
  6. 6.
    Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, caracterizado porque la etapa de esperar un tiempo predeterminado comprende calentar la cámara de reacción (50) para aumentar la síntesis de marcador.
  7. 7.
    Sistema para la síntesis de marcador en una cámara de reacción, que utiliza una mezcla gaseosa enriquecida en monóxido de carbono 11C como reactante marcador caracterizado porque comprende
    (a)
    un sistema de flujo de gas cerrado para producir una mezcla gaseosa enriquecida en monóxido de carbono 11C a partir de una mezcla gaseosa inicial del dióxido de carbono 11C compuesta de dióxido de carbono 11C y un gas transportador adecuado, que comprende un dispositivo reactor (32) en el que el dióxido de carbono 11C se convierte en monóxido de carbono 11C, y un dispositivo de captura de monóxido de carbono que tiene un volumen <1% del volumen de la cámara de reacción que tiene un estado de captura y uno de liberación, en el estado de captura el monóxido de carbono 11C se captura pero no dicho gas transportador, y en estado de liberación dicho monóxido de carbono 11C capturado se libera en un microtapón bien definido, en el que el volumen de dicho microtapón es < 10% del volumen de dicha cámara de reacción; y
    (b)
    una cámara de reacción (50) que tiene una entrada de líquido y una entrada de gas en una superficie inferior de la misma.
  8. 8.
    Sistema de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el dispositivo reactor (32) es un horno reactor
    que comprende un material que cuando se calienta en un intervalo de temperatura predefinido convierte dióxido de 5 carbono 11C en monóxido de carbono 11C.
  9. 9.
    Sistema de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el material comprendido en el horno del reactor es zinc o molibdeno o cualquier otro elemento o compuesto con propiedades reductoras similares.
  10. 10.
    Sistema de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el dispositivo reactor (32) es un horno de cinc que se calienta a aproximadamente 400°C.
    10 11. Sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque además comprende un dispositivo de extracción de dióxido de carbono, en el que el se captura dióxido de carbono 11C pero no monóxido de carbono 11C ni el gas transportador, a través de cual se extraen trazas de dióxido de carbono 11C.
  11. 12. Sistema de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque el dispositivo de captura de dióxido de carbono es una columna que captura selectivamente dióxido de carbono.
    15 13. Sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizado porque el dispositivo de captura de monóxido de carbono es una trampa fría.
  12. 14. Sistema de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque el dispositivo de captura de monóxido de carbono es una microcolumna, que captura selectivamente monóxido de carbono en un estado frío a continuación, y libera el monóxido de carbono atrapado en un estado caliente.
    20 15. Sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, en el que la mezcla gaseosa inicial del dióxido de carbono 11C está compuesta de dióxido de carbono 11C y un primer gas transportador no adecuado como gas transportador para monóxido de carbono, caracterizado porque el sistema también comprende un dispositivo de captura de dióxido de carbono, en el que se captura dióxido de carbono 11C pero no dicho primer gas transportador, que captura dióxido de carbono que a partir de este momento se puede liberar de manera controlada, a través de
    25 cual se puede realizar un cambio de gas transportador de modo que la mezcla gaseosa que entra a dicho dispositivo reactor (32) esté compuesta de dióxido de carbono y un gas transportador adecuado.
  13. 16. Sistema de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque el dispositivo de captura de dióxido de carbono es una columna, que captura selectivamente dióxido de carbono en un estado frío, y libera el dióxido de carbono capturado en un estado caliente.
    Figura 1
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