ES2372343A1 - Substrato cuasibidimensional para crecimiento de células y tejidos y método de obtención del mismo. - Google Patents
Substrato cuasibidimensional para crecimiento de células y tejidos y método de obtención del mismo. Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención consiste en un substrato cuasibidimensional para tareas de crecimiento de células y tejidos caracterizado por una superficie superior fractal, sobre la que crecen las células y tejidos, basada en modelos matemáticos que permiten controlar de forma precisa aspectos de dicha superficie como la rugosidad, porosidad o tamaño de las irregularidades, entre otras características que resultan críticas en tareas de crecimiento de células y que se controlan, ya desde la etapa de diseño, lo que permite enfoques personalizados que se adapten de forma óptima a los requisitos de las células cuyo crecimiento se quiere promocionar.
Description
Substrato cuasibidimensional para crecimiento de
células y tejidos y método de obtención del mismo.
La invención se encuadra en el sector técnico de
los dispositivos médicos destinados a promocionar tareas de
crecimiento de células y tejidos, tareas que habitualmente se
engloban en el área de la "medicina regenerativa" o de la
"ingeniería de tejidos".
La ingeniería de tejidos es una especialidad
multidisciplinar que aplica los principios de la ingeniería y las
ciencias de la vida a la fabricación de sustitutos biológicos que
mantengan, mejoren o restauren la función de órganos y tejidos en el
cuerpo humano. Incluye conceptos de ramas tan diversas como la
biología celular, la microfabricación, la robótica y la ciencia de
los materiales para diseñar partes de reemplazo del cuerpo
humano.
Recientemente se ha acuñado, para denominar a
este tipo de propuestas y tendencias, el término más general de
"biofabricación", que hace referencia a la adaptación de
tecnologías y procedimientos típicos de la ingeniería mecánica y de
fabricación al desarrollo artificial, no sólo de tejidos, sino
también de estructuras biológicas tridimensionales e incluso órganos
completos.
Esta especialidad ha experimentado grandes
avances desde los años 80, fruto de la actividad de grandes
investigadores como Eugene Bell o Robert S. Langer, ambos profesores
del MIT, que comenzaron a promover la obtención de substratos con
materiales y geometrías adecuados al cultivo de células y
crecimiento de tejidos, que pudieran posteriormente usarse en
intervenciones quirúrgicas (Langer, "Tissue Engineering",
1993).
Los progresivos avances en el campo de los
polímeros biodegradables, en combinación con el desarrollo de
tecnologías de fabricación automatizada, cada vez más versátiles,
han hecho que a día de hoy puedan obtenerse substratos
("scaffolds") con ciertas rugosidades, sobre los que se
adhieren células vivas con factores de crecimiento, que se
multiplican hasta cubrir el substrato. Una vez llegado a este punto
todo el conjunto (substrato y recubrimiento) se implanta en zonas
dañadas del organismo. Tras el implante las células se acomodan a su
entorno y reproducen las funciones del tejido circundante, mientras
que el substrato se reabsorbe progresivamente (Hollister, "Porous
scaffold design for tissue engineering", 2005).
Todo ello ha cambiado el enfoque quirúrgico a la
hora de solucionar numerosos problemas fruto de tejidos
deteriorados, sin embargo su empleo sigue estando limitado por
dificultades técnicas ligadas a la industrialización del proceso,
pues el proceso de crecimiento sigue realizándose en laboratorio de
forma casi artesanal y resulta muy complejo obtener tejidos con
dimensiones mayores que unos pocos centímetros cuadrados.
Entre las patentes relacionadas con estos temas
cabe citar los documentos US2010098742 "Fabrication of tissue
lamina using microfabricated two-dimensional
molds", JP2009278961 "Cell culture substrate", WO2010044758
"Resorbable scaffolds for bone repair and long bone tissue
engineering", CA2691801 "Porous composite material, preparation
process thereof and use to realize tissue engineering devices",
CN101524556 "Porous tissue engineering scaffold and preparation
method thereof", CN101485905 "Method for constructing tissue
engineering skin" ó US2009060969 "Porous biodegradable
polymeric materials for cell transplantation".
En dichos documentos se explican diferentes
aspectos ligados al empleo de substratos o materiales porosos para
crecimiento de células y tejidos planos, así como con los
procedimientos utilizados para obtener dichos substratos y
materiales o para promocionar el crecimiento celular sobre ellos. Se
detallan a continuación algunas limitaciones actuales objeto de
investigación y que deben ser superadas para promocionar los
resultados alcanzables con estos substratos para crecimiento de
tejidos.
El empleo de tecnologías de fabricación
automatizada está permitiendo también la fabricación directa de
substratos y la obtención de geometrías muy similares a las
previamente diseñadas con ayuda de programas de diseño asistido por
computador (diseños CAD), lo que resulta efectivo a la hora de
optimizar tiempos y costes en proyectos asociados al desarrollo de
este tipo de soluciones biomédicas. Sin embargo las geometrías
alcanzables mediante el empleo de estos programas de diseño asistido
por computador resultan especialmente limitadas a la hora de
intentar realizar diseños biomiméticos, que simulen las texturas,
rugosidades y defectos propios de los órganos y tejidos corporales,
sobre los que el crecimiento celular y tisular se ve
promocionado.
Así resulta relativamente sencillo obtener,
empleando programas "CAD", estructuras laminares con ciertas
protuberancias homogéneamente distribuidas sobre la superficie
(pequeñas pirámides, bloques para conformar cuadrículas) o realizar
huecos o pequeñas depresiones (en forma de pozos de reducidas
dimensiones) que ayudan a fijar los nutrientes y las células sobre
el substrato. Pero estas geometrías, si bien resultan adecuadas en
ciertas aplicaciones, siguen siendo demasiado sencillas (placas
planas con ranuras o agujeros distribuidos de forma uniforme) y no
permiten realizar buenas aproximaciones a la geometría y morfología
típica de tejidos de sistemas biológicos (Hannachi, "Cell sheet
technology and cell patterning for biofabrication", 2009).
Para superar estas notables diferencias con los
tejidos reales, algunos investigadores proponen el empleo de ataques
químicos para obtener las texturas y rugosidades buscadas. Sin
embargo los resultados finales son difícilmente controlables desde
la etapa de diseño y es necesario recurrir a diversas iteraciones
durante la obtención de los prototipos de substratos deseados, por
los múltiples parámetros implicados en el proceso (como
concentración del agente atacante, tiempo de exposición,
temperaturas implicadas, entre otros).
Como apoyo a la obtención de substratos para
ingeniería de tejidos que permitan simular las irregularidades
geométricas propias de las superficies biológicas, se propone en
esta invención el diseño de superficies con geometría fractal. Los
fractales son objetos aparentemente quebrados, fragmentados o
irregulares, con cierto grado de autosemejanza, con detalle a
cualquier escala de observación y demasiado irregulares para ser
descritos en términos geométricos convencionales, por lo que
generalmente se definen mediante algoritmos recursivos.
Un fractal natural es un elemento de la
naturaleza que puede ser descrito mediante la geometría fractal. Así
las nubes, las montañas, el sistema circulatorio, las líneas
costeras o los copos de nieve son fractales naturales. Esta
representación es aproximada, pues las propiedades atribuidas a los
objetos fractales ideales, como el detalle infinito, tienen límites
en el mundo natural.
Su aplicación en tareas de bioingeniería puede
resultar de gran utilidad, especialmente en combinación con
herramientas de diseño CAD y de fabricación rápida que permitan
obtener de forma directa soportes para ingeniería de tejidos con
diseños mejorados.
En base al empleo de modelos fractales adecuados
se pueden controlar aspectos superficiales críticos, como la
rugosidad, el tamaño de las irregularidades, entre otros, lo que
permite enfoques personalizados biomiméticos, ya desde la etapa de
diseño, así como la adaptación a diferentes tipos de células y
tejidos cuyo crecimiento se quiera estimular, según se detalla en
esta invención. Para ello es importante caracterizar la morfología
del tejido objetivo y emplear dicha información como apoyo a las
posteriores tareas de diseño, según se exponen más adelante.
La solución aquí propuesta destaca por su
versatilidad a la hora de controlar los principales parámetros
superficiales que influyen en el crecimiento celular, así como por
la posibilidad de adaptación a medida de diferentes tipos células y
tejidos objeto de crecimiento, para lo que el empleo de modelos
superficiales fractales, en combinación con la información
procedente de caracterizaciones previas del tejido objetivo, resulta
muy adecuado.
La presente invención tiene por objeto un
substrato cuasibidimensional para tareas de crecimiento de células y
tejidos. El substrato propuesto está diseñado según un procedimiento
también objeto de la presente invención. En base al empleo de
modelos de superficies fractales se promociona el crecimiento
celular y se adapta el diseño del substrato a diferentes tipos de
células y tejidos, cuyo crecimiento se quiera potenciar. Todo esto
se consigue mediante las características enumeradas en las
reivindicaciones.
Figura 1a: Superficie (1) de tipo fractal
fraccional browniana con dimensión fractal cercana a dos e
irregularidades milimétricas para obtener substratos que promocionen
el crecimiento celular y tisular.
Figura 1b: Superficie (2) fractal fraccional
browniana con dimensión fractal cercana a dos y medio e
irregularidades milimétricas para obtener substratos que promocionen
el crecimiento celular y tisular.
Figura 1c: Superficie (3) fractal fraccional
browniana con dimensión fractal cercana a tres e irregularidades
milimétricas para obtener substratos que promocionen el crecimiento
celular y tisular.
Figura 2a: Superficie (4) fractal fraccional
browniana con dimensión fractal cercana a dos e irregularidades
micrométricas para obtener substratos que promocionen el crecimiento
celular y tisular.
Figura 2b: Superficie (5) fractal fraccional
browniana con dimensión fractal cercana a dos y medio e
irregularidades micrométricas para obtener substratos que
promocionen el crecimiento celular y tisular.
Figura 2c: Superficie (6) fractal fraccional
browniana con dimensión fractal cercana a tres e irregularidades
micrométricas para obtener substratos que promocionen el crecimiento
celular y tisular.
Figura 3a: Superficie (7) fractal obtenida por
superposición de geometrías senoidales de diferente frecuencia, que
en el ejemplo permiten la obtención de ondulaciones con amplitud en
torno a los centenares de micras y rugosidades superpuestas con
amplitud en torno a las decenas de micras.
Figura 3b: Detalle (8) de la textura superficial
de la superficie (7) substrato anterior.
Figura 3c: Superficie (9) fractal obtenida por
superposición de un mayor número de geometrías senoidales de
diferentes frecuencias, para la obtención de ondulaciones con
amplitud en torno a los centenares de micras, rugosidades
superpuestas con amplitud en torno a las decenas de micras y
detalles adicionales con amplitud en torno a las pocas micras.
Figura 4: Substrato (10) cuasibidimensional para
crecimiento de células y tejidos con cierto espesor obtenido a
partir de superficie fractal. Vista de detalle ampliada.
Figura 5: Impronta de molde (11) con superficie
interna fractal para fabricación en serie por inyección de
substratos para crecimiento de células y tejidos.
Superficie original (12) a partir de la cuál se
obtiene la impronta del molde.
Preferentemente, un substrato de acuerdo con la
presente invención presentaría las siguientes características
generales:
En primer lugar una superficie superior fractal
con una dimensión fractal, según definición de Hausdorff explicada a
continuación, de valor mayor que dos y menor que tres, que permite
controlar de forma precisa aspectos de dicha superficie como la
rugosidad, porosidad o tamaño de las irregularidades, entre otras
características que resultan críticas en tareas de crecimiento de
células y que se controlan, ya desde la etapa de diseño, en función
de los parámetros de la ecuación que define matemáticamente a dicha
superficie, lo que permite enfoques personalizados que se adapten de
forma óptima a los requisitos de las células cuyo crecimiento se
quiere promocionar.
La dimensión Hausdorff "H(X)",
típicamente denominada dimensión fractal, en adelante "D", de
un objeto fractal "X" mide el número de conjuntos de longitud
"L" que hacen falta para cubrir el objeto fractal X.
La dimensión fractal, D, como veremos es una
generalización de la dimensión euclidea, "DE". Si partimos de
un segmento (DE = 1) de longitud 1, y lo partimos en segmentos de
longitud L obtendremos "N(L)" partes, de manera que para
cualquier L:
Si el objeto inicial es un cuadrado (DE = 2) de
superficie 1, y lo comparamos con unidades cuadradas, cuyo lado
tenga de longitud L, el número de unidades que es necesario para
recubrirlo N(L), cumple para cualquier L la siguiente
expresión:
Si, por último, el objeto que tomamos es
tridimensional (DE = 3), como, por ejemplo, un cubo de volumen 1, y
lo medimos en relación con unidades que sean cubos de arista L,
entonces se cumple para cualquier L que:
De todo esto podemos generalizar que la
dimensión fractal de un objeto geométrico es D si se cumple:
Donde N(L) es el número de objetos
elementales, o de unidades, de tamaño L que recubren, o que
completan, el objeto. Así la dimensión fractal que podemos emplear a
lo largo de esta invención se obtiene según la expresión:
Evidentemente, cuanto más pequeño sea L, mejor
podremos ajustar el objeto fractal X con objetos elementales de
tamaño L, por lo que para llegar a un valor muy preciso de la
dimensión fractal se suele evaluar la expresión anterior en el
límite cuando L tiende a 0.
Así los substratos objeto de patente, si bien en
una primera aproximación (observados grosso modo) podrían
percibirse como objetos bidimensionales planos, al ser observados de
forma más detallada se aprecia que presentan cierta textura, cierta
geometría fractal, por lo que son objetos con dimensión fractal
mayor que dos, de ahí el término "cuasibidimensionales".
Por otro lado, dichas rugosidades,
irregularidades o texturas superficiales de los substratos objeto de
patente pueden controlarse desde la etapa de diseño, haciéndose más
o menos pronunciadas en función de los requisitos del problema. Un
mayor número de irregularidades y unas rugosidades más pronunciadas
hacen que la dimensión fractal del substrato aumente hasta un valor
límite de tres para las tareas de ingeniería de tejidos asociadas.
Por tanto proponemos una dimensión fractal mayor que dos y menor que
tres para los substratos objeto de patente.
Además preferentemente, el espesor típico para
el substrato, para promocionar estas tareas de crecimiento celular,
debe ser superior a un micrómetro e inferior a veinte milímetros.
Para tareas de crecimiento celular y de tejidos in vitro el
espesor será típicamente inferior a 2 mm, para facilitar actividades
de microscopía, mientras que para substratos posteriormente
implantables, una vez hayan crecido las células sobre ellos, el
espesor será mayor de 1 mm para soportar los esfuerzos mecánicos
asociados. Ello aporta consistencia estructural a dicha superficie
superior fractal. Por último la superficie inferior que puede ser
plana o presentar un diseño fractal similar a la superficie
superior, según los requisitos del problema.
Existen diferentes tipos de superficies
fractales son susceptibles de permitir un control optimizado sobre
las características superficiales (rugosidad, porosidad,
microtexturas, tamaño de detalles y defectos, entre otras), ya desde
la etapa de diseño. Todas las superficies, las fractales aquí
tratadas de manera más acusada, presentan irregularidades con forma
de cumbres y valles de tamaño generalmente micrométrico. La
rugosidad permite valorar la altura media de dichas cumbres y la
profundidad media de dichos valles, el tamaño de detalles y defectos
está ligado a la distancia entre valles (que permite valorar el
tamaño de la cumbre, detalle o defecto intermedio) y la porosidad de
una región de la superficie o substrato marca la proporción de
espacio vacío en dicha región.
Se detallan a continuación diferentes ejemplos
de tipos de geometrías fractales y algunos modelos matemáticos
propuestos para la obtención de los substratos
cuasibidimensionales.
En principio, para la obtención de las
superficies biomiméticas de estos substratos se puede recurrir al
empleo de modelos comúnmente denominados "fractales fraccionales
brownianos", que permiten controlar el tamaño y magnitud de las
rugosidades e irregularidades superficiales para un mejor control
del crecimiento celular.
También se puede obtener dichas superficies
empleando ecuaciones basadas en el modelo de
"Mandelbrot-Weierstrass" generalizado,
empleando modelos comúnmente denominados de
"Eden-growth", mediante aplicación de modelos
de crecimiento basados en el modelo de
"Kardar-Parisi-Zhang" o
aplicando ecuaciones basadas en el modelo de "Langevin".
Todos los modelos fractales citados permiten
controlar el tamaño y magnitud de las rugosidades e irregularidades
superficiales, obteniendo así diseños biomiméticos, para un mejor
control del crecimiento celular y de los tejidos asociados (1, 2, 3,
4, 5, 6). En concreto el empleo de ecuaciones basadas en los modelos
de "Kardar-Parisi-Zhang" o en
el modelo de "Langevin", para definir la superficie fractal,
permite introducir irregularidades de forma progresiva a partir de
una superficie de partida predefinida y de esta manera las
características de la superficie pueden adecuarse a la aplicación
final controlando el número de iteraciones de cálculo.
Otra opción que permite la obtención de
geometrías más "suaves", pero también con características
fractales y biomiméticas consiste en la obtención de la superficie,
destinada a acoger las células para su crecimiento, mediante
superposición de geometrías senoidales o cosenoidales de diferente
frecuencia para obtener múltiples ondulaciones, microondulaciones y
nanoondulaciones superpuestas (7, 8, 9).
Para materializar los diseños se pueden emplear
ecuaciones concretas que permiten representar la altura "z" en
función de las coordenadas "x" e "y" del plano horizontal
"XY". Dichas ecuaciones permiten la obtención de matrices de
alturas asociadas a una cuadrícula, según el grado de detalle
deseado, que contienen la información necesaria para su posterior
empleo en programas de diseño (y fabricación) asistido por
computador, según se detalla más adelante.
El primer grupo de ecuaciones fractales se basa
en la obtención de las matrices de alturas Z(x,y) mediante
sumatorios de infinitos términos con ciertas componentes aleatorias,
si bien a la hora de realizar los cálculos y obtener la información
asociada a las matrices de alturas resulta suficiente con extender
los sumatorios de las expresiones siguientes
hasta valores de n = 100. Detallamos a continuación expresiones que nos permiten obtener los diseños buscados:
hasta valores de n = 100. Detallamos a continuación expresiones que nos permiten obtener los diseños buscados:
Dichas expresiones incorporan diferentes
constantes como "a", "b", "d", "f", "s",
"t", "A", "B", "C", "D", "E",
"\pi", "\alpha", "\lambda", "\gamma" o
"\eta"; términos aleatorios similares a ruido blanco gausiano
o términos aleatorios basados en distribuciones normales o uniformes
como "A_{k}", "B_{k}" o "C_{k}" o valores
enteros que varían a lo largo de los distintos sumatorios como
"m_{i}", "i", "k" o "n".
Diferentes parámetros pueden emplearse para
controlar la dimensión fractal asociada a un substrato concreto y
conseguir así desde substratos muy planos (con dimensión cercana a
dos) hasta substratos muy rugosos (con dimensión cercana a tres),
siempre teniendo en cuenta los requisitos de la aplicación
final.
Así por ejemplo en el caso de diseñar
superficies fractales fraccionales brownianas (según las dos
primeras expresiones detalladas arriba) se puede adaptar la
rugosidad fundamentalmente controlando el parámetro "\alpha",
presentando la dimensión fractal obtenida un valor de "3 -
\alpha". La porosidad y el tamaño en planta de las
irregularidades se puede controlar a la hora de generar las matrices
de alturas en función de los saltos "\Deltax" e
"\Deltay" definidos entre las coordenadas "x" e "y"
de filas y columnas contiguas en la matriz de alturas. La altura de
las irregularidades puede controlarse adicionalmente en base a
modificaciones en el parámetro "\lambda". Los términos
aleatorios ayudan al biomimetismo puesto que las estructuras
corporales presentan siempre ciertas irregularidades.
En ocasiones resulta interesante superponer
dichas geometrías fractales fracciónales brownianas a superficies de
partida senoidales u onduladas, para llegar a geometrías que se
adapten a zonas no planas desde un punto de vista macroscópico según
definen las expresiones anteriores y tal y como se detalla en las
imágenes (7), (8), (9).
En algunas expresiones se ha incorporado también
una función de alturas inicial "z_{0}" que indica la
geometría y morfología de una superficie de partida (adaptada a
algún tejido, estructura corporal u órgano concreto) sobre la que se
incorporan las rugosidades y texturas deseadas para promocionar el
crecimiento celular.
El segundo grupo de ecuaciones que nos permite
obtener superficies fractales con las irregularidades y texturas
buscadas pero en base a la incorporación de variaciones progresivas
en función del tiempo "t" y a partir de una superficie inicial
especialmente adecuada z_{0} = z(x, y, t = 0) y se detallan
a continuación:
Siendo \eta(\vec{\mathit{x}},
t) una función aleatoria del tipo ruido blanco gausiano
dependiente de la posición \vec{\mathit{x}} y del tiempo "t".
Siendo "\mu" y "\lambda" constantes y \nabla la
función gradiente.
Siendo \xi(t) una función aleatoria del
tipo ruido blanco dependiente del tiempo y V(z) una función
potencial. Siendo "\gamma" una constante y "\nabla" la
función gradiente.
Entre las funciones de altura inicial
potencialmente válidas para la obtención de substratos adecuados
cabe citar:
Siendo "a", "b", "c", "d",
"m", "n" y "\pi" constantes.
Para obtener unos resultados especialmente
destacables es importante considerar las características originales
del tejido objetivo (cuyo crecimiento se quiere promocionar in
vitro con ayuda de los substratos fractales cuasibidimensionales
objeto de patente). A tal efecto, como paso previo a la etapa de
diseño, resulta relevante caracterizar el tejido objetivo. La
caracterización puede realizarse mediante perfilometría de contacto
u óptica (láser) o mediante técnicas de microscopía electrónica de
barrido o de transmisión o microscopía de fuerza atómica sobre una
muestra del tejido objetivo. Una vez perfilado o escaneado el tejido
se puede obtener su dimensión fractal o de Haussdorff, así como las
dimensiones típicas de las irregularidades, que luego se utilizarán
como parámetros de diseño.
De esta manera el tamaño típico de las
irregularidades se utilizará para definir los saltos
"\Deltax" e "\Deltay" entre las coordenadas "x" e
"y" de filas y columnas contiguas en la matriz de alturas. La
dimensión fractal del tejido se empleará como parámetro de diseño,
tanto a la hora de definir el diseño, como una vez fabricado el
substrato. La caracterización de los substratos (tras su fabricación
de forma directa a partir del diseño, según se detalla a
continuación) empleando perfilometría o microscopía permite validar
su adaptación al tejido de partida inicial y validar las
características biomiméticas del diseño.
Podría pensarse en utilizar técnicas de
ingeniería inversa para obtener una copia exacta del tejido
objetivo, por ejemplo partiendo de datos fruto de perfilometrías
exhaustivas y realizadas con gran precisión o bien utilizando la
información procedente de imágenes médicas. Sin embargo estas
opciones no resultan por el momento técnicamente viables:
En el caso de partir de información de imágenes
médicas obtenidas por tomografía computerizada, resonancia magnética
o emisión de positrones, entre otras, la precisión suele estar en el
orden de los centenares de micrómetro, por lo que la reproducción no
resultaría suficientemente precisa. La combinación de dichas
tecnologías de imagen médica y herramientas de diseño asistido por
computador ha mostrado ser de utilidad para la obtención de
implantes macroscópicos, pero no es aplicable para los substratos
cuasibidimensionales para crecimiento de células y tejidos objeto de
invención.
En el caso de partir de perfilometrías para
generar archivos de diseño "CAD" de forma directa, la obtención
de un diseño suficientemente preciso que copiase el tejido original
conllevaría un procedimiento muy costoso en tiempo (por la cantidad
de perfiles que sería necesario obtener) y los archivos de diseño
asociados presentarían un tamaño excesivamente grande para un manejo
eficaz empleando los sistemas actuales.
Por ello resulta más adecuado realizar una
caracterización rápida del tejido mediante perfilometría o
microscopía orientada a la obtención de su dimensión fractal y del
tamaño de las irregularidades como parámetros básicos de diseño. El
posterior diseño encaminado a la obtención de la matriz de alturas o
nube de puntos, en función de dichos parámetros básicos, no será una
copia exacta del tejido original, pero su morfología sí presentará
unas características similares que ayudarán a la proliferación
celular sobre su superficie.
Una vez obtenida la matriz de alturas, que
proporciona las coordenadas (x, y, z) de los puntos utilizados para
definir la superficie destinada a acoger a las células y tejidos
para su crecimiento, se pueden utilizar conversores de formato que
permiten pasar desde la información incluida en matrices que definen
superficies de objetos, hasta un formato típico .stl, entre otros
válidos, que sea reconocible por la mayoría de máquinas de
fabricación automatizada y fabricación aditiva y utilizable también
por numerosos programas de diseño asistido por computador
"CAD".
Tras la obtención de la superficie fractal
buscada en un formato reconocible por herramientas "CAD" se
pueden realizar tareas adicionales de diseño y todo tipo de
operaciones basadas en dicha geometría (extrusiones para obtener un
espesor que aporte consistencia (10), simetrías para obtener
substratos con geometría fractal en caras opuestas, vaciados,
operaciones booleanas), con lo que se aporta versatilidad a los
diseños de substratos realizables y se controla mejor su
adaptabilidad al tipo de células y tejidos, cuyo crecimiento se
quiera promocionar. En ocasiones para poder manejar con programas
"CAD" los archivos en formato .stl, obtenidos a partir de la
matriz de alturas inicial, puede ser necesaria una conversión
adicional de geometría facetada .stl a geometría sólida, con los
típicos programas denominados convertidores "mesh to solid",
con los que se asocia un objeto sólido a dicha geometría facetada
(constituida por triángulos o tetraedros que se adaptan de forma
aproximada a la geometría de partida).
Esta conversión adicional permite también
acometer operaciones posteriores de diseño con un mayor número de
programas "CAD" e incluso realizar análisis y simulaciones
sobre dichos modelos con ayuda de herramientas de cálculo aplicando
el método de los elementos finitos (tensiones, deformaciones,
transmisión de calor, fenómenos de contacto en la interfaz líquido
sólido, entre otros).
A partir del diseño "CAD" se pueden
utilizar diversas tecnologías de fabricación, tanto substractiva
como aditiva, con movimiento automatizado en función de la geometría
diseñada. Así por ejemplo se puede recurrir al empleo de centros de
mecanizado por control numérico en los que una herramienta realiza
pasadas progresivas sobre un bloque de material, para llegar al
substrato diseñado. Dentro de las tecnologías de fabricación por
arranque de material que pueden ser de utilidad en la obtención de
este tipo de substratos cabe citar también el micromecanizado por
arranque de viruta, el micromecanizado láser y otras tecnologías de
ablación láser.
También se puede recurrir al empleo de
tecnologías de fabricación aditiva, también denominadas de impresión
3D, de fabricación rápida o de "rapid manufacturing", con las
que las geometrías alcanzables son aún más complejas al fabricar las
piezas de forma aditiva o "capa a capa", con lo que se pueden
conseguir ciertas estructuras huecas o porosas imposibles de obtener
por mecanizado convencional.
Entre estas tecnologías de fabricación aditiva,
que pueden emplearse para obtener los substratos
cuasibidimensionales objeto de patente, cabe citar la
estereolitografía láser, el sinterizado selectivo por láser, el
modelado por deposición de hilo fundido, la impresión 3D, la
fotopolimerización por proyección de máscara, la fusión por haz de
electrones, la fusión de polvo por láser o la bioimpresión 3D, esta
última capaz de obtener complejas superficies de forma directa en
material biológico.
Además muchas de estas tecnologías presentan
desarrollos enfocados a la microfabricación (microestereolitografía,
microfotolitografía, entre otras) con las que pueden alcanzarse
precisiones muy destacadas, que posibiliten realizar detalles de
tamaño similar al de células aisladas, para necesidades
especiales.
Dichas tecnologías permiten obtener substratos
para ingeniería de tejidos en diferentes materiales, tanto
biológicos como sintéticos, lo que permite adaptarse a diferentes
casos de estudio de forma personalizada. Algunas de estas
tecnologías de fabricación aditiva pueden incluso presentar diversos
cabezales de deposición, con lo que se pueden obtener substratos de
material compuesto combinando cualquiera de los materiales
habitualmente empleados con estas tecnologías.
Entre los materiales susceptibles de ser
utilizados para fabricar estos substratos cuasibidimensionales
mediante tecnologías de fabricación aditiva cabe citar:
- \sqbullet
- Polímeros biodegradables o bioabsorbibles que desaparecen progresivamente una vez las células hayan crecido de forma correcta y conformado un tejido consistente. Entre estos polímeros cabe citar numerosos hidrogeles (como ácido poliláctico y polivinil alcoholes) o la poli(\varepsilon-caprolactona).
- \sqbullet
- Polímeros bioinertes que permanecen junto a la estructura orgánica y continúan su labor de apoyo una vez implantado el substrato. Entre estos polímeros cabe citar el polidimetilsiloxano y otras siliconas, el PTFE, el PMMA y algunos poliuretanos biocompatibles.
- \sqbullet
- Polímeros bioactivos que facilitan la integración en el organismo receptor, como polímeros acrílicos bioactivos y algunos hidrogeles bioactivos que al ser degradados permitan la liberación de fármacos de forma controlada.
- \sqbullet
- Polímeros con cargas o nanocargas de metales, de aleaciones o de nanotubos de carbono que, gracias al empleo de dichas cargas o nanocargas, presentan conductividad eléctrica controlable durante el proceso de fabricación del substrato, en función de la cantidad de cargas o nanocargas utilizadas. La obtención de substratos conductores presenta ventajas para promocionar el crecimiento celular mediante electroestimulación.
- \sqbullet
- Cerámicos bioinertes que permanecen junto a la estructura orgánica y continúan su labor de apoyo una vez implantado el substrato, generalmente alúmina (Al_{2}O_{3}) y algunos policristales de zirconio tetragonal estabilizados con itrio (Y-TZP).
- \sqbullet
- Cerámicos bioactivos que facilitan la integración en el organismo receptor, generalmente vítreos (de base SiO_{2}) y vitrocerámicos (en cuya composición se encuentran en distintas proporciones SiO_{2}, P_{2}O_{5}, CaO, Ca(PO_{3})_{2}, MgO, CaF_{2}, MgF_{2}, Na_{2}O, K_{2}O, Al_{2}O_{3}, B_{2}O_{3}, Ta_{2}O_{5} ó TiO_{2}). En ocasiones se pueden utilizar también fosfatos de calcio bioabsorbibles y algunos materiales de base carbono.
- \sqbullet
- Metales o aleaciones bioinertes que permanece junto a la estructura orgánica y continúan su labor de apoyo una vez implantado el substrato. Entre los metales o aleaciones bioinertes susceptibles de ser empleados para obtener substratos biocompatibles cabe citar el titanio y sus aleaciones (Ti-6Al-4V, Ni-Ti, Ti-Al-Nb, Ti-13Nb-13Zr, Ti-Mo-Zr-Fe), aleaciones de cromo-cobalto, aleaciones de cromo-cobalto-molibdeno, cromo-cobalto-molibdeno-niquel, platino y otras aleaciones Pt-Ir.
- \sqbullet
- Metales o aleaciones bioactivas que facilitan la integración en el organismo receptor, generalmente metales o aleaciones como las anteriormente descritas pero que incorporan algún recubrimiento superficial basado en hidroxiapatita o cerámicos similares para facilitar el establecimiento de enlaces químicos entre el substrato implantable y los tejidos circundantes.
- \sqbullet
- Materiales biológicos, como colágeno, almidón, quitina, celulosa, algas, agar, fibrina, cera, resina, seda de araña o alginato, que facilitan la integración del substrato en el organismo receptor.
\vskip1.000000\baselineskip
Por otro lado a partir de los modelos iniciales
se pueden obtener moldes rápidos por copiado de formas, en los que
realizar posteriormente preseries de prototipos y series cortas, por
colada de múltiples materiales para poder comparar las propiedades
de diferentes substratos o para obtener substratos para diferentes
aplicaciones. En estos moldes rápidos se puede colar también cera
para posterior obtención de moldes cerámicos y colada a la cera
pérdida de metales de alto punto de fusión, para la obtención de
substratos más robustos (11).
Esta opción resulta una alternativa más
económica que la opción de fabricar moldes de inyección
convencionales por procesos de electroerosión o de arranque de
viruta que lleven a la obtención de improntas con superficies
fractales, en las que inyectar todo tipo de polímeros termoplásticos
e incluso metales. Si bien más cara, por el elevado precio de los
moldes de inyección, esta última opción es más adecuada de cara a la
producción de series largas de substratos para ingeniería de tejidos
y crecimiento de células.
En aplicaciones específicas puede requerirse una
porosidad adicional para un substrato concreto y puede recurrirse a
tecnologías especiales de inyección (de polímeros fundamentalmente)
en moldes, como la inyección asistida por gas o la inyección
asistida por fluidos supercríticos, con las que se obtienen piezas
de baja densidad y elevada relación superficie/volumen capaz de
promocionar y acelerar numerosas reacciones biológicas, necesarias
para el crecimiento celular.
Como alternativa al moldeo por inyección cabe
citar también el moldeo por compresión en caliente que,
especialmente en el caso de los substratos poliméricos, puede ser de
gran utilidad si se emplean improntas suficientemente precisas,
obtenidas en materiales más duros (generalmente metálicos) por
alguna de las tecnologías anteriormente descritas o en base al
empleo de fotolitografía con o sin máscara, sobre todo para aquellos
casos que requieran detalles micrométricos.
El empleo de recubrimientos superficiales
delgados constituye también una posibilidad muy destacable como
apoyo a la hora de adecuar las propiedades superficiales del
substrato a aplicaciones concretas de crecimiento de células o
tejidos. Estos recubrimientos permiten en muchas ocasiones optimizar
las propiedades de contacto y mejorar la compatibilidad final de los
dispositivos. Generalmente se puede recurrir a procesos de
deposición física o química de vapor (procesos "PVD" y
"CVD" respectivamente), así como a procesos de implantación de
iones que promocionan una mayor resistencia y estabilidad de la
unión entre substrato y recubrimiento, en función de las
características del material del substrato a recubrir y de la
aplicación final.
También se pueden realizar recubrimientos
superficiales aplicando procesos de deposición
sol-gel, para obtener una fina capa de gel que
recubre el substrato y que permite la incorporación en la superficie
del substrato de agentes antibióticos y de factores de crecimiento,
a la vez que ayuda a adaptar las propiedades mecánicas del soporte a
las de los tejidos del organismo receptor, facilitando así la
biocompatibilidad del dispositivo.
En ocasiones las rugosidades asociadas a estos
substratos fractales pueden dificultar en cierta medida los procesos
de deposición de capas finas. Puede recurrirse entonces al empleo de
materiales poliméricos con memoria de forma que permitan la
obtención de morfologías temporales más planas que facilitan la
realización de recubrimientos superficiales y que mediante
activación posterior recuperen la morfología de diseño más rugosa y
adecuada al crecimiento celular. Entre estos polímeros con memoria
cabe citar resinas epoxi, resinas de poliuretano, ciertos
poliestirenos, polietilenos con alto grado de entrecruzamiento,
copolímeros de polietilentereftalato y polietilenglicol, copolímeros
como el tBA-co-PEGDMA y otros
copolímeros de bloque.
Estos polímeros presentan respuesta mecánica
frente a estímulos externos, generalmente cambios de temperatura. Al
calentar estos materiales por encima de su temperatura de
"activación", se obtiene un cambio radical de polímero rígido a
un estado elástico, que permite en algunos de los casos
deformaciones de hasta el 400%. Una vez manipulado, si se enfría el
material manteniendo la deformación impuesta, se "congela"
dicha estructura volviendo a un estado rígido pero de "no
equilibrio". Volviendo a calentar al material por encima de su
temperatura de transición vítrea o "temperatura de activación",
se recupera la forma inicial no deformada. El ciclo puede repetirse
numerosas veces sin degradación del polímero y la mayoría de
proveedores son capaces de formular diferentes materiales con
temperaturas de activación entre -30ºC y 260ºC, según la aplicación
deseada.
Por otro lado los diseños basados en modelos
fractales, unidos al empleo de diferentes procesos de fabricación y
acabado, permiten obtener superficies con características
superhidrófobas o superhidrófilas, con las que influir en la
adherencia de los tejidos obtenidos. En todo caso los diferentes
substratos descritos deben esterilizarse antes de cualquier posible
tarea quirúrgica destinada a su implante. En función del material
del substrato y del sistema biológico receptor pueden utilizarse
procesos de esterilización por vapor, por óxido de etileno, por
radiación, por proceso Noxilizer, por plasma o por dióxido de
carbono en estado supercrítico, para facilitar la biocompatibilidad
del dispositivo. Un recubrimiento final con hidrogel o solución
acuosa con agentes de crecimiento y agentes antibióticos puede
resultar también de utilidad para el crecimiento celular.
El tipo de superficies y substratos descritos en
esta invención se puede utilizar en tareas de crecimiento de células
para la obtención de tejidos y parches biológicos para ayudar
también en diversas intervenciones quirúrgicas.
Ejemplo
La presente invención se ilustra adicionalmente
mediante el siguiente modo de realización, que no pretende ser
limitativo de su alcance.
Para promocionar la obtención de un diseño
biomimético que reproduzca fielmente los detalles del tejido
original, cuyo crecimiento se quiera promocionar in vitro
gracias al empleo de los substratos cuasibidimensionales objeto de
patente, proponemos comenzar caracterizando dicho tejido para
obtener sus características morfológicas fundamentales,
especialmente su dimensión fractal. A modo de ejemplo, sin pretender
limitar el alcance de la invención, la caracterización por
perfilometría o microscopía de la superficie del tejido alveolar
llevaría a una dimensión fractal (según la definición de Hausdorff
explicada) entre 2,96 y 2,98, mientras que en el caso de un tejido
cerebral oscilaría habitualmente entre 2,66 y 2,68. Por otro lado el
tamaño de las irregularidades típicas en el tejido alveolar se
situaría en valores típicos de 50 a 250 micrómetros y en el tejido
cerebral en torno a los 100 a 400 micrómetros.
Con dicha información básica se procedería a
realizar los diseños de las superficies fractales. En primer lugar
para materializar los diseños se pueden emplear alguna de las
ecuaciones previamente detalladas que permiten representar la altura
"z" en función de las coordenadas "x" e "y" del plano
horizontal "XY". Una vez elegida la ecuación, se puede evaluar
para diferentes valores de "x" e "y" asociados a una
cuadrícula, según el grado de detalle deseado, para obtener así la
matriz de alturas buscada que contiene la información necesaria para
su posterior empleo en programas de diseño (y fabricación) asistido
por computador. Como algunas de las ecuaciones detalladas presentan
sumatorios de infinitos términos, para un primer ejemplo puede
resultar adecuado limitar dichos sumatorios a los 50 o 100 primeros
términos, lo que ayudará a reducir el tiempo de cálculo asociado a
la obtención de la matriz de alturas. También pueden asociarse a los
distintos valores de "x" e "y" de la cuadrícula diferentes
alturas con un valor medio característico y una desviación típica
acorde con las medidas realizadas sobre el tejido, con lo que se
obtiene un conjunto de puntos en el espacio, que posteriormente
definirán la superficie fractal buscada, ya que ésta pasará por
dichos puntos.
La dimensión fractal del propio diseño puede
verificarse para validar el diseño de la superficie y antes de pasar
el siguiente paso, o bien, para realizar un rediseño y obtener una
morfología más acorde a la del tejido original.
Una vez obtenida la matriz de alturas, que
proporciona las coordenadas (x, y, z) de los puntos utilizados para
definir la superficie destinada a acoger a las células y tejidos
para su crecimiento, se pueden utilizar conversores de formato que
permiten pasar desde la información incluida en matrices que definen
superficies de objetos, hasta el formato típico .stl reconocible o
comprensible por la mayoría de programas de diseño orientados a la
fabricación automatizada. En realidad se trata de un formato
original de las aplicaciones desarrolladas por 3D Systems para las
máquinas de estereolitografía láser, cuya popularidad ha motivado
una destacada expansión, si bien podrían emplearse otros formatos
igualmente válidos. La superficie queda por tanto definida al ser
obligada a pasar por un conjunto de puntos en el espacio. La
información sobre dicha superficie se expresa posteriormente de
manera comprensible para herramientas típicas de diseño asistido,
con lo que se posibilita la posterior dotación de un espesor como
paso final del diseño y antes de acometer la fabricación del
substrato objetivo.
A continuación se puede dotar a dicha superficie
de un cierto espesor (10) con ayuda de herramientas de diseño
compatibles con el formato utilizado y posteriormente acometerse un
proceso de fabricación aditiva, por ejemplo empleando la tecnología
de estereolitografía láser con resina epoxi, que reproduzca en un
prototipo físico el diseño de substrato realizado. Pueden también
resultar de utilidad la obtención de moldes blandos de silicona por
copiado rápido de formas, empleando el substrato fabricado por
estereolitografía láser, con los que posteriormente poder fabricar
series cortas de prototipos de substratos colando diversos
materiales en los moldes, para posibles estudios comparativos. Para
tareas de producción en serie puede resultar más adecuado obtener, a
partir de la superficie inicial, los diseños de unas improntas para
moldes (11) que posteriormente puedan obtenerse en materiales
rígidos, preferiblemente acero, por mecanizado por control numérico
o por electroerosión. Dichos moldes son más robustos y permiten la
obtención de series largas por inyección de termoplásticos, con lo
que la productividad se promociona.
Las piezas obtenidas pueden someterse a
diferentes recubrimientos superficiales, por ejemplo aplicando
tecnologías de deposición física o química de vapor, con lo que sus
características de contacto y de biocompatibilidad pueden adaptarse
a la aplicación final y potenciar el crecimiento de tejidos
biológicamente estables.
Asimismo antes de cualquier proceso de
crecimiento celular que pueda implicar finalmente el implante del
substrato, junto con el tejido originado, deben someterse dichos
substratos a procesos de esterilización. En función del material del
substrato y del sistema biológico receptor pueden utilizarse
procesos de esterilización por vapor, por óxido de etileno, por
radiación, por proceso Noxilizer, por plasma o por dióxido de
carbono en estado supercrítico, para facilitar la biocompatibilidad
del dispositivo. Un recubrimiento final con hidrogel o solución
acuosa con agentes de crecimiento y agentes antibióticos puede
resultar también de utilidad para el crecimiento celular.
Claims (29)
1. Método de obtención de un sustrato para
crecimiento de tejidos caracterizado por que comprende las
siguientes etapas:
- -
- determinar en una muestra de tejido original, la dimensión fractal y las coordenadas de posición de un conjunto de puntos de su superficie para definir la morfología de dicho tejido,
- -
- generar una superficie fractal de acuerdo con la información anterior de modo que la superficie generada se ajuste a dichos puntos,
- -
- reproducir en al menos una cara de un material la superficie fractal generada.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Método según reivindicación 1, que comprende
además validar la superficie fractal generada mediante el cálculo de
su dimensión fractal y su comparación con el valor correspondiente
al tejido original.
3. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde para definir la morfología del
tejido original, se calculan valores de altura sobre una cuadrícula
a partir de las coordenadas de posición del conjunto de puntos de la
superficie del tejido.
4. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la dimensión fractal se determina
empleando al menos una de las siguientes técnicas o una combinación
de las mismas:
- -
- perfilometría óptica,
- -
- perfilometría de contacto,
- -
- herramientas de microscopía.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde dicha superficie fractal se dota
de un espesor superior o igual a 1 micrómetro e inferior o igual a
20 milímetros.
6. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la superficie fractal se genera
siguiendo un modelo de los siguientes:
- -
- "fractales fracciónales brownianos",
- -
- "Mandelbrot-Weierstrass",
- -
- "Eden-growth",
- -
- "Kardar-Parisi-Zhang"
- -
- "Langevin",
- -
- o superposición de geometrías senoidales de diferente frecuencia.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la superficie fractal generada se
reproduce empleando tecnologías aditivas.
8. Método según la reivindicación anterior,
donde la tecnología aditiva se elige entre una de las
siguientes:
- -
- tecnologías de impresión 3D,
- -
- tecnologías de fabricación "capa a capa",
- -
- tecnologías de fabricación rápida,
- -
- a través de bioimpresoras.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Método según la reivindicación 8 ó 9, donde
la tecnología aditiva emplea más de un componente para obtener un
substrato de material compuesto.
10. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la superficie fractal se emplea
para obtener un molde.
11. Método según la reivindicación anterior,
donde la superficie fractal generada se reproduce en un substrato
moldeado por colada.
12. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 1 a 12, donde la superficie fractal
generada se reproduce mediante compresión en caliente sobre
substrato polimérico, empleando una impronta micrométrica obtenida
por micromecanizado.
13. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 1 a 7, donde la superficie fractal
generada se reproduce mediante recubrimiento superficial realizado
mediante al menos una de las siguientes:
- -
- tecnologías de deposición física de vapor,
- -
- deposición química de vapor,
- -
- implantación de iones.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde además el sustrato se recubre
mediante procesos de deposición sol - gel, de de una fina capa de
una solución acuosa o de un hidrogel para incorporar agentes
antibióticos y/o de factores de crecimiento y/o para adaptar las
propiedades mecánicas del soporte a las de los tejidos del organismo
receptor.
15. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde comprende además una etapa de
esterilización.
16. Método según la reivindicación anterior,
donde la esterilización se realiza mediante una de las siguientes
técnicas:
- -
- por vapor,
- -
- por óxido de etileno,
- -
- por radiación,
- -
- por plasma,
- -
- por dióxido de carbono en estado supercrítico.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde el material del substrato es un
material biológico, seleccionado entre colágeno, almidón, quitina,
celulosa, algas, agar, fibrina, cera, resina, seda de araña y
alginato.
18. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 1 a 16, donde el material del substrato
se elige entre
- -
- un polímero bioinerte,
- -
- un cerámico bioinerte,
- -
- un cerámico bioactivo,
- -
- un metal o aleación bioinerte,
- -
- un metal o aleación bioactiva.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 1 a 16, donde el material elegido es un
polímero con memoria configurado para adoptar temporalmente una
forma más plana favoreciendo recubrimientos superficiales de acuerdo
con su temperatura de activación.
20. Substrato para crecimiento de células y
tejidos caracterizado por que al menos una de sus caras
presenta una superficie fractal con dimensión fractal de valor mayor
que 2 y menor que 3, estando dicha superficie fractal generada de
acuerdo con la morfología del tejido original.
21. Sustrato según reivindicación anterior,
caracterizado por que la superficie fractal está generada
para reproducir el tamaño de las irregularidades, la porosidad y/o
la rugosidad de la superficie del tejido original.
22. Sustrato según reivindicación anterior,
donde el espesor del substrato es superior o igual a un 1 micrómetro
e inferior o igual a 20 milímetros.
23. Sustrato según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 20 a 22, caracterizado por que
comprende al menos un recubrimiento.
24. Sustrato según la reivindicación 23, donde
el recubrimiento es un hidrogel que contiene agentes antibióticos
y/o de factores de crecimiento
25. Sustrato según la reivindicación 23, donde
el recubrimiento es una solución acuosa que contiene agentes
antibióticos y/o de factores de crecimiento.
26. Sustrato según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 31 a 36, caracterizado por que
comprende un material biológico.
27. Sustrato según la reivindicación 26, donde
el material biológico está seleccionado entre al menos uno de los
siguientes: colágeno, almidón, quitina, celulosa, algas, agar,
fibrina, cera, resina, seda de araña y alginato.
28. Sustrato según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 20 a 25, donde el material del substrato
comprende uno de los siguientes materiales:
- -
- un polímero bioinerte,
- -
- un cerámico bioinerte,
- -
- un cerámico bioactivo,
- -
- un metal o aleación bioinerte,
- -
- un metal o aleación bioactiva,
- -
- polímero con memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Molde para la obtención de un substrato para
crecimiento de células y tejidos caracterizado por que
contiene una cavidad para generar una superficie fractal con
dimensión fractal de valor mayor que 2 y menor que 3, estando dicha
superficie fractal generada de acuerdo con la morfología del tejido
original.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201030957A ES2372343B2 (es) | 2010-06-21 | 2010-06-21 | Substrato cuasibidimensional para crecimiento de células y tejidos y método de obtención del mismo. |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201030957A ES2372343B2 (es) | 2010-06-21 | 2010-06-21 | Substrato cuasibidimensional para crecimiento de células y tejidos y método de obtención del mismo. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2372343A1 true ES2372343A1 (es) | 2012-01-18 |
| ES2372343B2 ES2372343B2 (es) | 2012-07-25 |
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ID=45418914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES201030957A Expired - Fee Related ES2372343B2 (es) | 2010-06-21 | 2010-06-21 | Substrato cuasibidimensional para crecimiento de células y tejidos y método de obtención del mismo. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2372343B2 (es) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060136182A1 (en) * | 2002-09-23 | 2006-06-22 | Vacanti Joseph P | Three dimensional construct for the design and fabrication of physiological fluidic networks |
-
2010
- 2010-06-21 ES ES201030957A patent/ES2372343B2/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US20060136182A1 (en) * | 2002-09-23 | 2006-06-22 | Vacanti Joseph P | Three dimensional construct for the design and fabrication of physiological fluidic networks |
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Also Published As
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|---|---|
| ES2372343B2 (es) | 2012-07-25 |
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