ES2363340T3 - COMPOSITION OF EPITHOPE FOR ITS ENTERIC ADMINISTRATION PREPARED BY HYDROLYSIS OF ANTIGENIC STRUCTURES WITH QUINOTRIPSINA. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica formulada para su administración entérica que comprende al menos una sustancia que se puede obtener por hidrólisis con quimotripsina o cualquier otra proteasa de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria.A pharmaceutical composition formulated for enteric administration comprising at least one substance that can be obtained by hydrolysis with chymotrypsin or any other protease of an antigenic structure that induces graft rejection, an allergic reaction or an autoimmune disease.
Description
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica y al uso de la composición farmacéutica. The present invention relates to a pharmaceutical composition and the use of the pharmaceutical composition.
Hay un gran número de enfermedades graves basadas en el reconocimiento no deseado de antígenos por parte de anticuerpos o que están mediadas por linfocitos T. Estas enfermedades incluyen reacciones alérgicas y enfermedades autoinmunitarias y las reacciones de antígeno/anticuerpo también son responsables del rechazo a injertos después de un trasplante. There are a large number of serious diseases based on unwanted recognition of antigens by antibodies or that are mediated by T lymphocytes. These diseases include allergic reactions and autoimmune diseases and antigen / antibody reactions are also responsible for graft rejection after of a transplant
Además de un gran número de medicamentos para suprimir la reacción inmunitaria o los síntomas de las enfermedades no se dispone de una terapia causal satisfactoria. A pesar del gran número de experimentos y estudios, aún existe la necesidad de nuevas composiciones farmacéuticas. In addition to a large number of medications to suppress the immune reaction or disease symptoms, satisfactory causal therapy is not available. Despite the large number of experiments and studies, there is still a need for new pharmaceutical compositions.
El documento WO 88/10120 desvela un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria mediada por linfocitos T en animales mediante administración oral o enteral de autoantígenos, fragmentos de autoantígenos o análogos estructuralmente relacionados a esos autoantígenos, que son específicos para la enfermedad autoinmunitaria particular. WO 88/10120 discloses a procedure for the treatment of an autoimmune disease mediated by T lymphocytes in animals by oral or enteral administration of autoantigens, autoantigen fragments or analogs structurally related to those autoantigens, which are specific for the particular autoimmune disease.
El documento de EE.UU. 6.312.711 desvela una composición farmacéutica y/o alimentaria que comprende al menos uno de los epítopos conformacionales o secuenciales de una estructura antigénica relacionada con el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una reacción autoinmunitaria junto con una proteína de estrés seleccionada del grupo de las proteínas de estrés GroEL, GrpE, DnaK y DnaJ. The US document 6,312,711 discloses a pharmaceutical and / or food composition comprising at least one of the conformational or sequential epitopes of an antigenic structure related to graft rejection, an allergic reaction or an autoimmune reaction together with a stress protein selected from the group of the stress proteins GroEL, GrpE, DnaK and DnaJ.
Pecquet y col., en Vaccine 18 (2000) 1196 a 1202, desvela la inducción de tolerancia oral en ratones mediante βlactoglobulina atrapada. Como se describe en este artículo, se han obtenido resultados controvertidos por diferentes grupos en relación con estudios similares. Pecquet et al., In Vaccine 18 (2000) 1196 to 1202, discloses the induction of oral tolerance in mice by trapped βlactoglobulin. As described in this article, controversial results have been obtained by different groups in relation to similar studies.
Fanabe y col., en Biochem, Biophys. Res. Commun. 223, 492-495 (1996) desvela la preparación de una mezcla de haptenos para el tratamiento de la alergia al trigo por digestión de trigo con quimotripsina. Fanabe et al., In Biochem, Biophys. Res. Commun. 223, 492-495 (1996) discloses the preparation of a mixture of haptens for the treatment of wheat allergy by digestion of wheat with chymotrypsin.
El objetivo de la presente invención es proporcionar una nueva composición farmacéutica diseñada para modificar la respuesta inmunitaria de pacientes hacia enfermedades asociadas a una reacción alérgica o autoinmunitaria o hacia el rechazo a injertos. The objective of the present invention is to provide a new pharmaceutical composition designed to modify the immune response of patients towards diseases associated with an allergic or autoimmune reaction or towards graft rejection.
Un objetivo adicional era proporcionar una composición que produjese resultados fiables y reproducibles. An additional objective was to provide a composition that produced reliable and reproducible results.
Otro objetivo es proporcionar una composición farmacéutica que se pueda usar para el tratamiento o la prevención del rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria. Another objective is to provide a pharmaceutical composition that can be used for the treatment or prevention of graft rejection, an allergic reaction or an autoimmune disease.
En una forma de realización de la invención, la invención proporciona una composición farmacéutica para su administración entérica que comprende al menos una sustancia que se puede obtener por hidrólisis con quimotripsina de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria. In an embodiment of the invention, the invention provides a pharmaceutical composition for enteric administration comprising at least one substance that can be obtained by chymotrypsin hydrolysis of an antigenic structure that induces graft rejection, an allergic reaction or a disease. Autoimmune
La composición de la invención se puede usar para el tratamiento o la prevención del rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria o para la inducción de células que puedan producir citoquinas inmunosupresoras, más preferentemente TGF-beta y/o IL-4 y/o IL-10. The composition of the invention can be used for the treatment or prevention of graft rejection, an allergic reaction or an autoimmune disease or for the induction of cells that can produce immunosuppressive cytokines, more preferably TGF-beta and / or IL-4 and / or IL-10.
Las composiciones de la presente invención son especialmente útiles para tratar o prevenir el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria en mamíferos, especialmente en seres humanos. The compositions of the present invention are especially useful for treating or preventing graft rejection, an allergic reaction or an autoimmune disease in mammals, especially in humans.
En una forma de realización adicional, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de la composición farmacéutica de la invención que comprende las etapas de In a further embodiment, the invention provides a process for the preparation of the pharmaceutical composition of the invention comprising the steps of
· hidrolización con quimotripsina o proteínas que tengan una actividad similar a la quimotripsina de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria para obtener al menos una sustancia. · Hydrolyzing with chymotrypsin or proteins that have an activity similar to chymotrypsin of an antigenic structure that induces graft rejection, an allergic reaction or an autoimmune disease to obtain at least one substance.
· formulación de al menos una sustancia para su administración entérica. · Formulation of at least one substance for enteric administration.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para su administración entérica que comprende al menos una sustancia que se puede obtener por hidrólisis con quimotripsina de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria. The present invention provides a pharmaceutical composition for enteric administration comprising at least one substance that can be obtained by chymotrypsin hydrolysis of an antigenic structure that induces graft rejection, an allergic reaction or an autoimmune disease.
El rechazo a injertos, la reacción alérgica o las enfermedades autoinmunitarias son reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato o retardado provocadas en particular por el contacto con un alérgeno (esta reacción puede ser inmediata y específica (anafilaxia, urticaria, etc.) o retardada a lo largo del tiempo) o enfermedades y trastornos autoinmunitarios del sistema inmunitario del tipo inmediato o retardado asociados al rechazo a injertos de tipo hospedador contra injerto o de tipo injerto contra hospedador. Graft rejection, allergic reaction or autoimmune diseases are immediate or delayed hypersensitivity reactions caused in particular by contact with an allergen (this reaction can be immediate and specific (anaphylaxis, hives, etc.) or delayed over time) or autoimmune diseases and disorders of the immune system of the immediate or delayed type associated with the rejection of grafts of host type against graft or graft type against host.
Las enfermedades o trastornos autoinmunitarios son un estado de inmunización de un individuo frente a sus propios constituyentes y el fenómeno de rechazo a injertos es un estado de inmunización de un individuo frente a constituyentes exógenos puestos en contacto con los pacientes. Enfermedades autoinmunitarias típicas son, entre otras, la enfermedad del lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Sjögren, poliartritis reumatoide, así como patologías como la sarcoidosis y la osteopenia, espondiloartritis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, hipertiroidismo, enfermedad de Addison, anemia hemolítica autoinmunitaria, enfermedad de Crohn, síndrome de Goddpasture, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, hemorragia purpúrea idiopática, diabetes dependiente de insulina, miastenia, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, glomerulonefritis postestreptocócica, psoriasis y esterilidad espontánea. Autoimmune diseases or disorders are a state of immunization of an individual against its own constituents and the phenomenon of graft rejection is a state of immunization of an individual against exogenous constituents put in contact with patients. Typical autoimmune diseases are, among others, systemic lupus erythematosus disease, Sjögren's disease, rheumatoid polyarthritis, as well as pathologies such as sarcoidosis and osteopenia, spondyloarthritis, scleroderma, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, hyperthyroidism, Addison's disease autoimmune hemolytic disease, Crohn's disease, Goddpasture's syndrome, Graves' disease, Hashimoto's thyroiditis, idiopathic purple hemorrhage, insulin-dependent diabetes, myasthenia, pemphigus vulgaris, pernicious anemia, post-streptococcal glomerulonephritis, psoriasis and spontaneous sterility.
El término "estructura antigénica" cubre macromoléculas tales como alérgenos formados de péptidos, lípidos, polisacáridos y/o ácidos nucleicos. Las estructuras antigénicas típicas son, entre otras, la insulina, tiroglobulina, peroxidasa tiroidea, el colágeno tipo II, la gliadina, GAD65, proteína proteolipídica, antígeno-S, receptor de acetilcolina, proteínas de colon haptenizadas, proteína de unión a interfotorreceptores retinoides, proteína básica de mielina, glicoproteína de oligodendrocitos de mielina, nervio periférico P2, receptor de TSH citoplasmático, factor intrínseco, proteínas del cristalino, plaquetas, nucleoproteínas, como las histonas, proteínas de choque térmico, MHC I, MHC II, complejos MHC-péptidos, alérgenos de la leche, alérgenos del veneno, alérgenos del huevo, alérgenos de malezas, alérgenos de la hierba, alérgenos de árboles, alérgenos de arbustos, alérgenos de flores, alérgenos de cereales, alérgenos de hongos, alérgenos de frutas, alérgenos de bayas, alérgenos de frutos secos, alérgenos de semillas, alérgenos de judías, alérgenos del pescado, alérgenos del marisco, alérgenos de la carne, alérgenos de especias, alérgenos de insectos, alérgenos de ácaros, alérgenos animales, alérgenos de la caspa de los animales, alérgenos de Hevea brasiliensis, factores de coagulación y antígenos del grupo sanguíneo. The term "antigenic structure" covers macromolecules such as allergens formed from peptides, lipids, polysaccharides and / or nucleic acids. Typical antigenic structures are, among others, insulin, thyroglobulin, thyroid peroxidase, type II collagen, gliadin, GAD65, proteolipid protein, S-antigen, acetylcholine receptor, haptenized colon proteins, retinoid interfotor receptor binding protein, myelin basic protein, myelin oligodendrocyte glycoprotein, peripheral nerve P2, cytoplasmic TSH receptor, intrinsic factor, lens proteins, platelets, nucleoproteins, such as histones, heat shock proteins, MHC I, MHC II, MHC-peptide complexes , milk allergens, poison allergens, egg allergens, weed allergens, grass allergens, tree allergens, bush allergens, flower allergens, cereal allergens, fungal allergens, fruit allergens, berry allergens , nut allergens, seed allergens, bean allergens, fish allergens, shellfish allergens, meat allergens, spice allergens, insect allergens, mite allergens, animal allergens, animal dander allergens, Hevea brasiliensis allergens, coagulation factors and blood group antigens.
De acuerdo con la invención, la composición comprende al menos una sustancia que se puede obtener por hidrólisis de una estructura antigénica, que, de acuerdo con la invención, no se usan estructuras antigénicas completas en la composición farmacéutica sino sus fragmentos. According to the invention, the composition comprises at least one substance that can be obtained by hydrolysis of an antigenic structure, which, according to the invention, does not use complete antigenic structures in the pharmaceutical composition but its fragments.
De manera sorprendente, la hidrólisis con quimotripsina proporciona composiciones farmacéuticas mejoradas comparadas con la hidrólisis con pepsina u otras tripsinas. No obstante, sin estar limitado por esta observación, la hidrólisis también se puede llevar a cabo con cualquier otra proteasa seleccionada de la lista según la nomenclatura del Comité de la unión internacional de bioquímica y biología molecular, la lista de la base de datos MEROPS, http://www.merops.co.uk y Nucleid Acids Res. 2004:32 Database issue: D160-4., y de Barret AJ, Rawlings ND Woessner JF (eds) 1998 Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press Londong. Surprisingly, hydrolysis with chymotrypsin provides improved pharmaceutical compositions compared to hydrolysis with pepsin or other trypsins. However, without being limited by this observation, hydrolysis can also be carried out with any other protease selected from the list according to the nomenclature of the Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology, the list of the MEROPS database, http://www.merops.co.uk and Nucleid Acids Res. 2004: 32 Database issue: D160-4., and de Barret AJ, Rawlings ND Woessner JF (eds) 1998 Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press Londong.
Dichas sustancias se pueden preparar por hidrólisis, pero también se pueden preparar mediante procedimientos sintéticos. Such substances can be prepared by hydrolysis, but they can also be prepared by synthetic procedures.
En el caso de una hidrólisis, la estructura antigénica se puede modificar antes de la hidrólisis mediante procedimientos físicos, por ejemplo, calentamiento, presión mecánica elevada o mediante procedimientos químicos, por ejemplo, reactivos reductores (como tiorredoxina activada con NADPH a través de la NADP-tiorredoxinareductasa o por ditiotreitol), reactivos oxidativos, reactivos alquilantes, urea, cloruro de guanidinio. La estructura antigénica también se puede tratar antes de la hidrólisis con enzimas, tales como, pero no limitado a, lipasas, proteína quinasas, proteína fosfatasas, y N-glicosilasas. In the case of hydrolysis, the antigenic structure can be modified prior to hydrolysis by physical procedures, for example, heating, high mechanical pressure or by chemical procedures, for example, reducing reagents (such as thioredoxin activated with NADPH through NADP -thioredoxinreductase or by dithiothreitol), oxidative reagents, alkylating reagents, urea, guanidinium chloride. The antigenic structure can also be treated before hydrolysis with enzymes, such as, but not limited to, lipases, protein kinases, protein phosphatases, and N-glycosylases.
Lo que es importante de acuerdo con la invención es que la composición farmacéutica se prepare para su administración entérica. What is important according to the invention is that the pharmaceutical composition be prepared for enteric administration.
"Administración entérica" es un procedimiento donde la sustancia está en una formulación farmacéutica que protege al principio activo de la absorción y/o degradación antes de que entre en el intestino. Preferentemente la absorción tiene lugar en el íleo, duodeno o yeyuno. En una forma de realización preferida, dicha formulación farmacéutica puede ser un supositorio. "Enteric administration" is a procedure where the substance is in a pharmaceutical formulation that protects the active substance from absorption and / or degradation before it enters the intestine. Preferably the absorption takes place in the ileum, duodenum or jejunum. In a preferred embodiment, said pharmaceutical formulation may be a suppository.
Una formulación especialmente adecuada incluye un recubrimiento con polímeros, por ejemplo, como los comercializados con la marca comercial Eudragit®, disponible comercialmente en Degussa, Alemania. Los polímeros de Eudragit® son adecuados para las formulaciones sólidas orales que se liberan en el intestino. En una forma de realización preferida, las formulaciones farmacéuticas adecuadas comprenden todos los aglutinantes o excipientes necesarios para la neutralización del ácido clorhídrico (secreción de ácido gástrico) y/o la inhibición de la pepsina y/o la estimulación de bicarbonato o secreción de moco en un paciente. A particularly suitable formulation includes a coating with polymers, for example, such as those sold under the trademark Eudragit®, commercially available from Degussa, Germany. Eudragit® polymers are suitable for oral solid formulations that are released in the intestine. In a preferred embodiment, suitable pharmaceutical formulations comprise all the binders or excipients necessary for the neutralization of hydrochloric acid (gastric acid secretion) and / or the inhibition of pepsin and / or the stimulation of bicarbonate or mucus secretion in a patient.
La neutralización de ácido clorhídrico y/o la inhibición de la pepsina en el estómago se puede conseguir, por ejemplo, con sucralfato o un polímero de unión a protones, tal como, pero no limitado a, polietilenimina, o cualquier neutralizador anti-ácido (antácido) o cualquier bloqueante de ácidos seleccionado del grupo constituido por sales de aluminio, sales de bismuto, sales de magnesio, bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio, citrato de potasio, tartrato de sodio y potasio, fosfato tricálcico, y sus mezclas. The neutralization of hydrochloric acid and / or the inhibition of pepsin in the stomach can be achieved, for example, with sucralfate or a proton-binding polymer, such as, but not limited to, polyethyleneimine, or any anti-acid neutralizer ( antacid) or any acid blocker selected from the group consisting of aluminum salts, bismuth salts, magnesium salts, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, potassium citrate, sodium and potassium tartrate, tricalcium phosphate, and mixtures thereof.
Algunos otros tipos de bloqueantes de ácidos que se pueden usar en una formulación adecuada se denominan inhibidores de la bomba de protones gástricos o inhibidores de la ATPasa H+/K+ gástrica), análogos de prostaglandina y antagonistas del receptor de histamina H2. Estos incluyen, pero no están limitados a, misoprostol, ranitidina (usado en ZANTAC®), cimetidina (usado en TAGAMET®), nizatidina (usado en AXID®), famotindina (usado en PEPCID®), sufotidina, roxatidina, bisfentidina, tiotidina, lamtidina, niperotidina, mifentidina, zaltindina, loxtidina, omeprazol (usado en PRISOLEC®), y rabeprazol. Some other types of acid blockers that can be used in a suitable formulation are called gastric proton pump inhibitors or gastric ATPase H + / K + inhibitors), prostaglandin analogs and H2 histamine receptor antagonists. These include, but are not limited to, misoprostol, ranitidine (used in ZANTAC®), cimetidine (used in TAGAMET®), nizatidine (used in AXID®), famotindin (used in PEPCID®), sufotidine, roxatidine, bisfentidine, thiothidine , lamtidine, niperotidine, mifentidine, zaltindine, loxtidine, omeprazole (used in PRISOLEC®), and rabeprazole.
En otra forma de realización preferida, la formulación adecuada comprende una microesfera de dicha al menos una sustancia unida a o encapsulada en una partícula inerte de cualquier estructura o forma, que tiene un tamaño de malla de 30-35 aproximadamente (de 600 µm de 500 µm aproximadamente) o superior a una malla de 40 aproximadamente, y lo más preferentemente en el intervalo una malla de 45 a 200 aproximadamente, y puede ser, por ejemplo, un polvo de sílice, una sal cristalina o un azúcar cristalino de azúcar y almidón. In another preferred embodiment, the suitable formulation comprises a microsphere of said at least one substance bound to or encapsulated in an inert particle of any structure or shape, having a mesh size of approximately 30-35 (600 µm to 500 µm approximately) or greater than a mesh of approximately 40, and most preferably in the range a mesh of approximately 45 to 200, and may be, for example, a silica powder, a crystalline salt or a crystalline sugar of starch and sugar.
Sin querer estar ligados a una teoría, se cree que estas últimas formulaciones de dichas estructuras antigénicas son parcialmente destruidas por los jugos gástricos. Aunque esto podría haber producido fragmentos hidrolizados de los respectivos antígenos, la cantidad de péptidos hidrolizados absorbida dependía enormemente de la actividad digestiva del paciente y, por tanto, era enormemente variable. Without wishing to be bound by a theory, it is believed that these latter formulations of such antigenic structures are partially destroyed by gastric juices. Although this could have produced hydrolyzed fragments of the respective antigens, the amount of hydrolyzed peptides absorbed greatly depended on the digestive activity of the patient and, therefore, was highly variable.
Sólo con una composición farmacéutica de la presente invención se puede producir la composición con una calidad constante. Con la administración entérica se puede controlar estrechamente la cantidad de principio activo absorbido. Only with a pharmaceutical composition of the present invention can the composition be produced with a constant quality. With enteric administration, the amount of active ingredient absorbed can be closely controlled.
Es importante identificar la cantidad adecuada para el tratamiento o la prevención de las respectivas enfermedades It is important to identify the appropriate amount for the treatment or prevention of the respective diseases
o trastornos. Las cantidades preferidas típicas están en el intervalo de 0,001 µg a 1000 µg por unidad de dosificación y se prefiere que la unidad de dosificación sea de 0,01 µg o superior. En una forma de realización más preferida, la unidad de dosificación es de 0,1 µg o superior y en una forma de realización muy preferida, es de 1 µg superior. or disorders Typical preferred amounts are in the range of 0.001 µg to 1000 µg per dosage unit and it is preferred that the dosage unit be 0.01 µg or greater. In a more preferred embodiment, the dosage unit is 0.1 µg or more and in a very preferred embodiment, it is 1 µg or more.
También es importante que la cantidad de principio activo no sea demasiado elevada. Se prefiere que la cantidad de la al menos una sustancia sea de 100 µg o inferior, 50 µg inferior y aún más preferido de 10 µg o inferior. It is also important that the amount of active ingredient is not too high. It is preferred that the amount of the at least one substance is 100 µg or less, 50 µg less and even more preferred 10 µg or less.
En una forma de realización, estas unidades de dosificación se calculan en base a un paciente normal con un peso de 75 kg. Normalmente, se deben aplicar diariamente de 1 a 10 unidades de dosificación. In one embodiment, these dosage units are calculated based on a normal patient weighing 75 kg. Normally, 1 to 10 dosage units should be applied daily.
En una forma de realización preferida, la al menos una sustancia (que es el principio activo de la composición farmacéutica de la presente invención) se puede obtener por hidrólisis de una proteína. En una forma de realización muy preferida, la al menos una sustancia es un péptido. El peso molecular del péptido preferentemente es inferior a 30 kDa, más preferentemente inferior a 10 kDa. La al menos una sustancia se puede obtener por hidrólisis. In a preferred embodiment, the at least one substance (which is the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention) can be obtained by hydrolysis of a protein. In a very preferred embodiment, the at least one substance is a peptide. The molecular weight of the peptide is preferably less than 30 kDa, more preferably less than 10 kDa. The at least one substance can be obtained by hydrolysis.
En otra forma de realización, la al menos una sustancia se puede obtener por hidrólisis, preferentemente de un péptido, que posteriormente se puede tratar con proteínas, tal como, pero no limitado a lipasas, proteína quinasas, proteína fosfatasas, y N-glicosilasas o con al menos un agente químico como, pero no limitado a, hidroxilamina, y bromuro de cianógeno. In another embodiment, the at least one substance can be obtained by hydrolysis, preferably of a peptide, which can subsequently be treated with proteins, such as, but not limited to lipases, protein kinases, protein phosphatases, and N-glycosylases or with at least one chemical agent such as, but not limited to, hydroxylamine, and cyanogen bromide.
En una forma de realización preferida, la al menos una sustancia se podría unir a inmunoglobulinas específicas del suero de un paciente que padece una alergia, una enfermedad autoinmunitaria o un rechazo a injertos. Preferentemente, las inmunoglobulinas son IgG. In a preferred embodiment, the at least one substance could bind to specific serum immunoglobulins of a patient suffering from an allergy, an autoimmune disease or a graft rejection. Preferably, the immunoglobulins are IgG.
En otra forma de realización preferida, la al menos una sustancia no se une a inmunoglobulinas específicas del suero de pacientes que padecen una alergia, una enfermedad autoinmunitaria o un rechazo a injertos. In another preferred embodiment, the at least one substance does not bind to serum specific immunoglobulins of patients suffering from an allergy, an autoimmune disease or a graft rejection.
Además, en una forma de realización preferida, la al menos una sustancia se puede unir a una proteína de choque térmico (HSP). In addition, in a preferred embodiment, the at least one substance can be bound to a thermal shock protein (HSP).
En una forma de realización adicional, la composición puede comprender uno o más "potenciadores". Los potenciadores adecuados son nucleósidos trifosfato, nucleósidos difosfato, nucleósidos monofosfato, ácidos nucleicos, ácidos nucleicos peptídicos, nucleósidos o sus análogos, citoquinas inmunosupresoras, 1,25dihidroxivitamina D3 o sus análogos, lipopolisacáridos, endotoxinas, proteínas de choque térmico, tiorredoxina con NADPH y NADP-tiorredoxina reductasa o ditiotreitol, agonistas del receptor adrenérgico tales como salbutanol, antagonistas del receptor adrenérgico tal como butoxamina, compuestos que regulan la expresión de la molécula de adhesión ICAM-1, N-acetil-L-cisteína, γ-L-glutamil-L-cisteinil-glicina (L-glutatión reducido), alfa-2-macroglobulinas, inductores de la expresión del gen Foxp3, flavonoides, isoflavonoides, pterocarpanoides, estilbenos como el resveratrol, antagonistas del receptor de taquiquininas, inhibidores de quimasa, un agente muco-adhesivo para unir la partícula a la mucosa intestinal como una lectina vegetal, cinc y sales de cinc. In a further embodiment, the composition may comprise one or more "enhancers." Suitable enhancers are nucleoside triphosphate, nucleoside diphosphate, nucleoside monophosphate, nucleic acids, peptide nucleic acids, nucleosides or their analogs, immunosuppressive cytokines, 1,25 dihydroxyvitamin D3 or its analogues, lipopolysaccharides, endotoxins, heat shock proteins and NDP with heat shock NAD -thioredoxin reductase or dithiothreitol, adrenergic receptor agonists such as salbutanol, adrenergic receptor antagonists such as butoxamine, compounds that regulate the expression of the adhesion molecule ICAM-1, N-acetyl-L-cysteine, γ-L-glutamyl- L-cysteinyl glycine (reduced L-glutathione), alpha-2-macroglobulins, inducers of Foxp3 gene expression, flavonoids, isoflavonoids, pterocarpanoids, stilbenes such as resveratrol, tachykinin receptor antagonists, chimase inhibitors, a muco agent -adhesive to bind the particle to the intestinal mucosa such as a vegetable lectin, zinc and zinc salts.
Otros potenciadores son polisacáridos, vitaminas y compuestos que inducen la expresión de inmunoproteasomas. Un potenciador preferido adicional es un lisado bacteriano, por ejemplo, como se describe en los documentos EP 0 269 928 A2, GB 2240922 A o GB 2054374. Other enhancers are polysaccharides, vitamins and compounds that induce the expression of immunoproteasomes. An additional preferred enhancer is a bacterial lysate, for example, as described in EP 0 269 928 A2, GB 2240922 A or GB 2054374.
Se prefiere que la composición farmacéutica esté exenta de proteínas de choque térmico. It is preferred that the pharmaceutical composition be free of heat shock proteins.
La composición de la presente invención es especialmente útil para el tratamiento o la prevención del rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria. Además son adecuados para la inducción de células que puedan producir citoquinas inmunosupresoras, más preferentemente TGF-beta y/o IL-4 y/o IL-10. En otra forma de realización, la inducción de dichas células con las composiciones de la presente invención se lleva a cabo in vitro y a continuación las células se tienen que "devolver" al cuerpo de un mamífero, preferentemente un ser humano mediante, por ejemplo, introducción intravenosa, implantación quirúrgica o inyección. The composition of the present invention is especially useful for the treatment or prevention of graft rejection, an allergic reaction or an autoimmune disease. They are also suitable for the induction of cells that can produce immunosuppressive cytokines, more preferably TGF-beta and / or IL-4 and / or IL-10. In another embodiment, the induction of said cells with the compositions of the present invention is carried out in vitro and then the cells have to be "returned" to the body of a mammal, preferably a human being by, for example, introduction intravenous, surgical implantation or injection.
En una forma de realización adicional la invención proporciona un procedimiento para la preparación de la composición que comprende las etapas que: In a further embodiment the invention provides a process for the preparation of the composition comprising the steps that:
· hidrolización de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria para obtener al menos una sustancia. · Hydrolyzing an antigenic structure that induces graft rejection, an allergic reaction or an autoimmune disease to obtain at least one substance.
· formulación de al menos una sustancia para su administración entérica. · Formulation of at least one substance for enteric administration.
Como se ha explicado anteriormente, la hidrólisis puede ser una hidrólisis enzimática y se prefiere especialmente una hidrólisis con quimotripsina. La invención se explica con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos. As explained above, the hydrolysis may be an enzymatic hydrolysis and a chymotrypsin hydrolysis is especially preferred. The invention is explained in greater detail by the following examples.
Se apreciará que las composiciones y procedimientos farmacéuticos descritos en el presente documento se pueden usar profiláctica y terapéuticamente en una gran variedad de condiciones. Así, las formas de realización de la presente invención mostradas y descritas en la memoria descriptiva son sólo formas de realización preferidas y de ninguna forma son limitantes. Se pueden introducir o realizar diversos cambios, modificaciones o alteraciones de estas formas de realización sin apartarse del alcance de las reivindicaciones. It will be appreciated that the pharmaceutical compositions and procedures described herein can be used prophylactically and therapeutically in a wide variety of conditions. Thus, the embodiments of the present invention shown and described in the specification are only preferred embodiments and are by no means limiting. Various changes, modifications or alterations of these embodiments can be made or made without departing from the scope of the claims.
Ejemplos Examples
Ejemplo 1 Example 1
Cuatro grupos de ratones se sensibilizaron contra la β-lactoglobulina (BLG) de acuerdo con el siguiente protocolo. Four groups of mice were sensitized against β-lactoglobulin (BLG) according to the following protocol.
Digestión con quimotripsina Digestion with chymotrypsin
Se disolvió 1 mg de BLG en 1 ml de Tris·HCl 40 mM, CaCl2 10 mM a pH 8,0 y se añadieron 20 µl de disolución de quimotripsina (relación final (p/p) de proteína/proteasa de 100:1) a la proteína. La disolución resultante se incubó a 37°C durante seis horas. A continuación la disolució n se centrifugó a través de un centricón YM-10 para eliminar la proteína y la quimotripsina restantes. 1 mg of BLG was dissolved in 1 ml of 40 mM TrisHCl, 10 mM CaCl2 at pH 8.0 and 20 µl of chymotrypsin solution (final ratio (w / w) protein / protease 100: 1) was added to protein. The resulting solution was incubated at 37 ° C for six hours. The solution was then centrifuged through a YM-10 centricon to remove the remaining protein and chymotrypsin.
Análisis por HPLC HPLC analysis
Las fracciones de bajo peso molecular se fraccionaron por cromatografía de líquidos a alta presión y fase inversa (HPLC) usando una columna de fase inversa Vydac C18 (HP32, 201TP52 C18, 250/2,1 mm, 5 µm). La elución de los péptidos se puede controlar tanto a una DO de 214 nm como a una DO de 280 nm. The low molecular weight fractions were fractionated by high pressure and reverse phase liquid chromatography (HPLC) using a Vydac C18 reverse phase column (HP32, 201TP52 C18, 250 / 2.1 mm, 5 µm). Elution of the peptides can be controlled both at an OD of 214 nm and an OD of 280 nm.
Figura 1: Péptidos (MW inferior o igual a 10 kDa) generados por escisión de BLB con quimotripsina. Figure 1: Peptides (MW less than or equal to 10 kDa) generated by cleavage of BLB with chymotrypsin.
Figura 2: Péptidos procedentes de la escisión de BLG (MW inferior o igual a 10 kDa) con quimotripsina que estaban unidos a DnaK. Figure 2: Peptides from cleavage of BLG (MW less than or equal to 10 kDa) with chymotrypsin that were bound to DnaK.
Preparación de DnaK·ATP Preparation of DnaK · ATP
Se añadieron 25 µl de disolución de ATP (4,5 mg/ml) en tampón 1 (HEPES 25 mM, KCl 10 mM, MgCl2 3 mM, 2mercaptoetanol 5 mM, pH 7,5) a 400 µl de DnaK (2 mg/ml de tampón 1). La disolución se incubó a 20°C dur ante una hora, y a continuación se centrifugó a través del montaje de centricón YM-10 para eliminar cualquier material de bajo peso molecular asociado lábilmente al DnaK. La fracción de peso molecular elevado se extrajo, y se lavó abundantemente con tampón 1 por ultracentrifugación usando un centricón YM-10. 25 µl of ATP solution (4.5 mg / ml) in buffer 1 (25 mM HEPES, 10 mM KCl, 3 mM MgCl2, 5 mM 2-mercaptoethanol, pH 7.5) was added to 400 µl of DnaK (2 mg / ml of buffer 1). The solution was incubated at 20 ° C for one hour, and then centrifuged through the YM-10 centricon assembly to remove any low molecular weight material labilely associated with DnaK. The high molecular weight fraction was extracted, and washed thoroughly with buffer 1 by ultracentrifugation using a YM-10 centricon.
Producción in vitro de las composiciones In vitro production of the compositions
La digestión ultrafiltrada se diluyó en el tampón 1 adecuado. A continuación, se añadió ADP (1 mM final) y la mezcla se incubó durante una hora a 25°C o la digestión ul trafiltrada se mezcló con el DnaK tratado previamente con ADP. A continuación, se añadió ADP (1 mM final) y la mezcla se incubó durante una hora a 25°C en el tampón 1 adecuado. The ultrafiltered digestion was diluted in the appropriate buffer 1. Then, ADP (1 mM final) was added and the mixture was incubated for one hour at 25 ° C or the ultrafiltered digestion was mixed with the DnaK previously treated with ADP. Then, ADP (1 mM final) was added and the mixture was incubated for one hour at 25 ° C in the appropriate buffer 1.
Ambos tipos de composiciones se diluyeron posteriormente en el tampón 1 adecuado para dar las siguientes composiciones (dosis totales): p8: 10 µg de BLG hidrolizado + 10 µg de HSP p9: 1 µg de BLG hidrolizado + 1 µg de HSP p10: 10 µg de BLG hidrolizado p11: 1 µg de BLG hidrolizado Both types of compositions were subsequently diluted in buffer 1 suitable to give the following compositions (total doses): p8: 10 µg of hydrolyzed BLG + 10 µg of HSP p9: 1 µg of hydrolyzed BLG + 1 µg of HSP p10: 10 µg of hydrolyzed BLG p11: 1 µg of hydrolyzed BLG
c: control (tampón) c: control (buffer)
Estudios con animales Animal studies
Cuatro grupos de ratones se sensibilizaron contra la BLG los días J0, J7, J14 y J21 mediante una sonda después de la incubación gástrica con 20 mg de BLG y 10 µg de la toxina del cólera en Na2HCO3 0,2 M. Four groups of mice were sensitized against BLG on days J0, J7, J14 and J21 by a probe after gastric incubation with 20 mg of BLG and 10 µg of cholera toxin in 0.2 M Na2HCO3.
Las composiciones se administraron en 5 dosis equivalentes (dosis total dividida por 5) cada dos días a partir del primer día del tratamiento (J26). The compositions were administered in 5 equivalent doses (total dose divided by 5) every two days from the first day of treatment (J26).
Los ratones se trataron individualmente, y la administración por vía oral se llevó a cabo mediante inyección bucal en micro-dosis de 0,012 ml. Mice were treated individually, and oral administration was carried out by oral injection in 0.012 ml micro-dose.
Los días 36 y 56, se midieron las inmunoglobulinas On days 36 and 56, immunoglobulins were measured
La Figura 3 desvela el cambio de la IgG1. Figure 3 reveals the change of IgG1.
La Figura 4 desvela los resultados para la IgE. Figure 4 reveals the results for IgE.
La Figura 5 desvela los resultados para la IgG2a. Figure 5 reveals the results for IgG2a.
La Figura 6 desvela los resultados para la IgA. Figure 6 reveals the results for IgA.
Se puede observar que los animales tratados con péptidos exentos de HSP muestran un aumento reducido de las inmunoglobulinas. Para la IgE, una composición que comprende los péptidos solos es similar al grupo control. It can be seen that animals treated with HSP-free peptides show a reduced increase in immunoglobulins. For IgE, a composition comprising the peptides alone is similar to the control group.
La Figura 7 da las puntuaciones clínicas para los diferentes grupos. Figure 7 gives the clinical scores for the different groups.
Como se puede observar de estos datos, algunos de los animales presentan una puntuación clínica reducida cuando se tratan con una pequeña cantidad de una composición farmacéutica de la presente invención (1 µg; P 11) comparada con una mayor cantidad (10 µg; P 10). Este estudio también muestra que se alcanzó una tolerancia oral significativa cuando la dosis oral de los péptidos era inferior a 10 µg. Bajas cantidades de una composición farmacéutica de la presente invención parecen suprimir la respuesta humoral específica hacia la BLG (IgG1 e IgG2a) entre los días 36 y 56, mientras que una composición farmacéutica de la presente invención combinada con un adyuvante (HSP) induce una tolerancia oral con estabilización de los niveles de IgG2a entre los días 36 y 56. As can be seen from these data, some of the animals have a reduced clinical score when treated with a small amount of a pharmaceutical composition of the present invention (1 µg; P 11) compared to a larger amount (10 µg; P 10 ). This study also shows that significant oral tolerance was reached when the oral dose of the peptides was less than 10 µg. Low amounts of a pharmaceutical composition of the present invention appear to suppress the specific humoral response towards BLG (IgG1 and IgG2a) between days 36 and 56, while a pharmaceutical composition of the present invention combined with an adjuvant (HSP) induces a tolerance oral with stabilization of IgG2a levels between days 36 and 56.
Estudios biológicos Biological studies
Es un modelo donde se tratan ratones DNO (diabéticos no obesos) después del comienzo de la enfermedad autoinmunitaria. It is a model where DNO mice (non-obese diabetics) are treated after the onset of autoimmune disease.
Después del comienzo de los primeros síntomas de la diabetes, se injertaron 500 isletas de Langerhans normales procedentes de ratones DNO jóvenes bajo la cápsula renal del animal diabético. A continuación se controló diariamente la glicosuria y glicemia. Los ratones se consideran diabéticos cuando se detecta glicosuria y la glicemia supera los 12 mmol/l (2,16 g/l) durante dos días consecutivos. El primer día de hiperglicemia se considera el comienzo de la recaída. After the onset of the first symptoms of diabetes, 500 normal Langerhans islets were grafted from young DNO mice under the renal capsule of the diabetic animal. Then glycosuria and glycemia were monitored daily. Mice are considered diabetic when glycosuria is detected and glycemia exceeds 12 mmol / l (2.16 g / l) for two consecutive days. The first day of hyperglycemia is considered the beginning of relapse.
Preparación de péptidos Peptide Preparation
La insulina se digirió con tripsina o quimotripsina (relación final (p/p) de proteína/proteasa de 100:1). La disolución resultante se centrifugó a través de un centricón YM-10 para retirar la proteína y la proteasa restante. Insulin was digested with trypsin or chymotrypsin (final ratio (w / w) protein / protease of 100: 1). The resulting solution was centrifuged through a YM-10 centricon to remove the protein and the remaining protease.
Tratamiento de los ratones Mouse treatment
Todos los tratamientos se iniciaron el primer día después del comienzo de la enfermedad, que es el día anterior al trasplante. Los ratones se trataron mediante inyecciones sublinguales, una dosis cada dos días, para conseguir la dosis total: All treatments began the first day after the onset of the disease, which is the day before the transplant. The mice were treated by sublingual injections, one dose every two days, to achieve the total dose:
Grupo 1: Péptidos procedentes de la digestión con tripsina (1 µg) Group 1: Peptides from trypsin digestion (1 µg)
Grupo 2: Péptidos procedentes de la digestión con quimotripsina (1 µg) Group 2: Peptides from digestion with chymotrypsin (1 µg)
Grupo 3: Tampón. Group 3: Buffer.
Resultados clínicos Clinical results
En ratones DNO no tratados, el retardo medio antes de que se produzca la recaída es de 11 a 12 días aproximadamente. Considerando que un retardo que supere los 14 días da como resultado un efecto terapéutico, uno se da cuenta que, en el grupo tratado con péptidos procedentes de la insulina digerida con quimotripsina, la proporción de retardos que supera los 14 días es de 4/6 (66%). En el otro grupo tratado con péptidos procedentes de la insulina digerida con tripsina o con tampón, la proporción es de 2/6 (33%). Así, existe un efecto terapéutico por parte de los péptidos de insulina procedentes de la digestión con quimotripsina administrados oralmente. In untreated DNO mice, the average delay before relapse occurs is approximately 11 to 12 days. Considering that a delay exceeding 14 days results in a therapeutic effect, one realizes that, in the group treated with peptides from insulin digested with chymotrypsin, the proportion of delays exceeding 14 days is 4/6 (66%). In the other group treated with peptides from insulin digested with trypsin or with buffer, the proportion is 2/6 (33%). Thus, there is a therapeutic effect on the part of insulin peptides from orally administered chymotrypsin digestion.
Claims (11)
- 1. one.
- Una composición farmacéutica formulada para su administración entérica que comprende al menos una sustancia que se puede obtener por hidrólisis con quimotripsina o cualquier otra proteasa de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria. A pharmaceutical composition formulated for enteric administration comprising at least one substance that can be obtained by hydrolysis with chymotrypsin or any other protease of an antigenic structure that induces graft rejection, an allergic reaction or an autoimmune disease.
- 2. 2.
- La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que la cantidad de la al menos una sustancia está en el intervalo de 0,001 a 1000 µg, preferentemente de 1 a 100 µg. The pharmaceutical composition of claim 1 wherein the amount of the at least one substance is in the range of 0.001 to 1000 µg, preferably 1 to 100 µg.
- 3. 3.
- La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2 en la que la al menos una sustancia se puede obtener por hidrólisis de una proteína. The pharmaceutical composition of claim 1 or 2 wherein the at least one substance can be obtained by hydrolysis of a protein.
- 4. Four.
- La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que la al menos una sustancia es un péptido. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3 wherein the at least one substance is a peptide.
- 5. 5.
- La composición farmacéutica de la reivindicación 4 en la que el péptido tiene un peso molecular inferior a 30 kDa, preferentemente inferior a 10 kDa. The pharmaceutical composition of claim 4 wherein the peptide has a molecular weight of less than 30 kDa, preferably less than 10 kDa.
- 6. 6.
- La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende adicionalmente al menos una sustancia seleccionada del grupo de nucleósidos trifosfato, nucleósidos difosfato, nucleósidos monofosfato, ácidos nucleicos, ácidos nucleicos peptídicos, nucleósidos o sus análogos, citoquinas inmunosupresoras, compuestos que inducen la expresión de inmunoproteasomas, 1,25-dihidroxivitamina D3 o sus análogos, lipopolisacáridos, endotoxinas, proteínas de choque térmico, tiorredoxina con NADPH y NADPtiorredoxina reductasa, ditiotreitol, agonistas del receptor adrenérgico tales como salbutanol, antagonistas del receptor adrenérgico tal como butoxamina, compuestos que regulan la expresión de la molécula de adhesión ICAM1, N-acetil-L-cisteína, γ-L-glutamil-L-cisteinil-glicina (L-glutatión reducido), alfa-2-macroglobulinas, inductores de la expresión del gen Foxp3, flavonoides, isoflavonoides, pterocarpanoides, estilbenos como el resveratrol, antagonistas del receptor de taquiquininas, inhibidores de quimasa, un agente muco-adhesivo para unir la partícula a la mucosa intestinal como una lectina vegetal, cinc, sales de cinc, polisacáridos, vitaminas y lisados bacterianos. The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 5 further comprising at least one substance selected from the group of nucleoside triphosphate, nucleoside diphosphate, nucleoside monophosphate, nucleic acids, peptide nucleic acids, nucleosides or their analogs, immunosuppressive cytokines, inducing compounds the expression of immunoproteasomes, 1,25-dihydroxyvitamin D3 or its analogs, lipopolysaccharides, endotoxins, heat shock proteins, thioredoxin with NADPH and NADPthioredoxin reductase, dithiothreitol, adrenergic receptor agonists such as salbutanol, butoxyamine receptor antagonists such as adrenergic compounds that regulate the expression of the adhesion molecule ICAM1, N-acetyl-L-cysteine, γ-L-glutamyl-L-cysteinyl-glycine (reduced L-glutathione), alpha-2-macroglobulins, inducers of Foxp3 gene expression , flavonoids, isoflavonoids, pterocarpanoids, stilbenes such as resveratrol, antagoni stas of the tachykinin receptor, chymase inhibitors, a muco-adhesive agent to bind the particle to the intestinal mucosa such as a plant lectin, zinc, zinc salts, polysaccharides, vitamins and bacterial lysates.
- 7. 7.
- La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la que la estructura antigénica se selecciona entre insulina, tiroglobulina, peroxidasa tiroidea, colágeno tipo II, gliadina, GAD65, proteína proteolipídica, antígeno-S, receptor de acetilcolina, proteínas de colon haptenizadas, proteína de unión a interfotorreceptores retinoides, proteína básica de mielina, glicoproteína de oligodendrocitos de mielina, nervio periférico P2, receptor de TSH citoplasmático, factor intrínseco, proteínas del cristalino, plaquetas, nucleoproteínas, como las histonas, proteínas de choque térmico, MHC I, MHC II, complejos MHC-péptidos, alérgenos de la leche, alérgenos del veneno, alérgenos del huevo, alérgenos de malezas, alérgenos de la hierba, alérgenos de árboles, alérgenos de arbustos, alérgenos de flores, alérgenos de cereales, alérgenos de hongos, alérgenos de frutas, alérgenos de bayas, alérgenos de frutos secos, alérgenos de semillas, alérgenos de judías, alérgenos del pescado, alérgenos del marisco, alérgenos de la carne, alérgenos de especias, alérgenos de insectos, alérgenos de ácaros, alérgenos animales, alérgenos de la caspa de los animales, alérgenos de Hevea brasiliensis, factores de coagulación y antígenos del grupo sanguíneo. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, wherein the antigenic structure is selected from insulin, thyroglobulin, thyroid peroxidase, type II collagen, gliadin, GAD65, proteolipid protein, S-antigen, acetylcholine receptor, proteins of haptenized colon, retinoid interfotor receptor binding protein, myelin basic protein, myelin oligodendrocyte glycoprotein, peripheral nerve P2, cytoplasmic TSH receptor, intrinsic factor, lens proteins, platelets, nucleoproteins, such as histones, heat shock proteins , MHC I, MHC II, MHC-peptide complexes, milk allergens, poison allergens, egg allergens, weed allergens, grass allergens, tree allergens, bush allergens, flower allergens, cereal allergens, fungal allergens, fruit allergens, berry allergens, nut allergens, food allergens seeds, bean allergens, fish allergens, seafood allergens, meat allergens, spice allergens, insect allergens, mite allergens, animal allergens, animal dander allergens, Hevea brasiliensis allergens, coagulation factors and blood group antigens.
- 8. 8.
- Uso de al menos una sustancia que se puede obtener por hidrólisis con quimotripsina o cualquier otra proteasa de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria en la preparación de un medicamento formulado para su administración entérica para el tratamiento Use of at least one substance that can be obtained by hydrolysis with chymotrypsin or any other protease of an antigenic structure that induces graft rejection, an allergic reaction or an autoimmune disease in the preparation of a drug formulated for enteric administration for treatment.
- 9. 9.
- Uso de al menos una sustancia que se puede obtener por hidrólisis con quimotripsina o cualquier otra proteasa de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria en la preparación de un medicamento formulado para su administración entérica para obtener tolerancia oral y/o la inducción de células que puedan producir citoquinas inmunosupresoras, más preferentemente TGF-beta y/o IL-4 y/o IL-10. Use of at least one substance that can be obtained by hydrolysis with chymotrypsin or any other protease of an antigenic structure that induces graft rejection, an allergic reaction or an autoimmune disease in the preparation of a drug formulated for enteric administration to obtain tolerance oral and / or induction of cells that can produce immunosuppressive cytokines, more preferably TGF-beta and / or IL-4 and / or IL-10.
- 10. 10.
- Un procedimiento para la preparación de la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende las etapas de · hidrolización con quimotripsina o cualquier otra proteasa de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria para obtener al menos una sustancia. · formulación de al menos una sustancia para su administración entérica. A process for the preparation of the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7 comprising the steps of · hydrolyzing with chymotrypsin or any other protease of an antigenic structure that induces graft rejection, an allergic reaction or a disease autoimmune to get at least one substance. · Formulation of at least one substance for enteric administration.
- 11. eleven.
- La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 o 2 en una formulación entérica. The pharmaceutical composition of claims 1 or 2 in an enteric formulation.
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