ES2355784A1 - Complejos metalicos mimeticos de sod. - Google Patents
Complejos metalicos mimeticos de sod. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2355784A1 ES2355784A1 ES200930712A ES200930712A ES2355784A1 ES 2355784 A1 ES2355784 A1 ES 2355784A1 ES 200930712 A ES200930712 A ES 200930712A ES 200930712 A ES200930712 A ES 200930712A ES 2355784 A1 ES2355784 A1 ES 2355784A1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- sod
- metal
- complex
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 37
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000008809 cell oxidative stress Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 16
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 14
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 abstract description 41
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 abstract description 41
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- -1 methylquinolyl substituent Chemical group 0.000 description 6
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 6
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 5
- 102000008221 Superoxide Dismutase-1 Human genes 0.000 description 5
- 102100032891 Superoxide dismutase [Mn], mitochondrial Human genes 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 102100027186 Extracellular superoxide dismutase [Cu-Zn] Human genes 0.000 description 4
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 4
- 108010045815 superoxide dismutase 2 Proteins 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 101000836222 Homo sapiens Extracellular superoxide dismutase [Cu-Zn] Proteins 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 208000001300 Perinatal Death Diseases 0.000 description 2
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002535 CuZn Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108700001268 Extracellular superoxide dismutase [Cu-Zn] Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000025500 Hutchinson-Gilford progeria syndrome Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108700005084 Multigene Family Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007932 Progeria Diseases 0.000 description 1
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 240000001970 Raphanus sativus var. sativus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026214 Skeletal muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 101710119418 Superoxide dismutase [Mn] Proteins 0.000 description 1
- 101710202572 Superoxide dismutase [Mn], mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000012926 crystallographic analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004730 hepatocarcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001455 metallic ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M peroxynitrite Chemical compound [O-]ON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000025185 skeletal muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G47/00—Compounds of rhenium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Complejos metálicos miméticos de SOD. La presente invención comprende un procedimiento para sintetizar complejos metálicos a partir de compuestos macrocíclicos poliazapiridinofanos, caracterizados por ser miméticos de la enzima superóxido dismutasa (SOD). Además la presente invención hace referencia a los propios compuestos metálicos macrocíclicos poliazapiridinofanos, a los complejos metálicos formados a partir de ellos y al uso de éstos en terapia para el tratamiento de enfermedades cuya etiología se basa en anomalías de la actividad de la SOD endógena, principalmente como antiinflamatorios, analgésicos y antioxidantes protectores del estrés oxidativo celular.
Description
Complejos metálicos miméticos de SOD.
La presente invención comprende un procedimiento
para sintetizar complejos metálicos, a partir de compuestos
macrocíclicos poliazapiridinofanos, caracterizados por ser miméticos
de la enzima superóxido dismutasa (SOD). Además, la presente
invención hace referencia a los propios compuestos macrocíclicos
poliazapiridinofanos, a los complejos metálicos formados a partir de
ellos y al uso de éstos en terapia para el tratamiento de
enfermedades cuya etiología se basa en anomalías de la actividad o
carencia de la SOD endógena, principalmente como antiinflamatorios,
analgésicos y antioxidantes protectores del estrés oxidativo
celular.
La reacción de dismutación del radical
superóxido (O_{2}^{-}) en oxígeno y peróxido de hidrógeno
(H_{2}O_{2}), catalizada por la enzima SOD, convierte a dicha
enzima en una importante defensa antioxidante para la mayoría de las
células expuestas al oxígeno. Así, la SOD protege a la célula de las
reacciones dañinas del radical O_{2}^{-}. En humanos existen
tres formas de SOD. SOD1 se encuentra en el citoplasma, en
compartimentos nucleares y en el espacio intermembrana de la
mitocondria. SOD2 se encuentra en las mitocondrias y SOD3 en el
líquido extracelular. La primera es un dímero (consiste en dos
subunidades), mientras que las otras son tetrámeros (cuatro
subunidades). SOD1 y SOD3 contienen cobre y zinc, mientras que SOD2
tiene manganeso en su centro reactivo.
La importancia fisiológica de la SOD es
ilustrada por las severas patologías que se evidencian en ratones
genéticamente modificados para que carezcan de esta enzima y por la
reversión de dichas patologías cuando se aplica una SOD externa a
los pacientes.
Las mutaciones en SOD1 se han relacionado con la
esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y su inactivación con el
desarrollo de hepatocarcinomas [Elchuri, et al., S. (2005).
CuZnSOD deficiency leads to persistent and widespread oxidative
damage and hepatocarcinogenesis later in lif. Oncogene 24:
367-380]. Además, los ratones sin SOD1 exhiben
una acelerada pérdida de masa muscular relacionada con la edad
[Muller, et al, F. L. (2006). Absence of CuZn superoxide
dismutase leads to elevated oxidative stress and acceleration of
age-dependent skeletal muscle atrophy. Free Radie.
Biol. Med 40: 1993-2004], una temprana
incidencia de cataratas y una esperanza de vida reducida.
En ratones, la inactivación de SOD2 provoca la
muerte perinatal y su carencia provoca la muerte de los ratones a
los pocos días de nacer por estrés oxidativo masivo [Li, et al.,
Y. (1995). Dilated cardiomyopathy and neonatal lethality in mutant
mice lacking manganese superoxide dismutase. Nat. Genet. 11:
376-381].
Así, existen numerosas enfermedades relacionadas
con la presencia del anión superóxido y la carencia o disfunción de
la SOD endógena entre las que se encuentran, a modo de ejemplo,
enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide, la
osteoartritis, enfermedad de Chron, enfermedad de Parkinson, varios
tipos de cáncer, enfermedad de Alzheimer, diabetes, fibrosis,
psoriasis, asma, etc. [Maritim AC et al., (2003), Diabetes.
Oxidative stress and antioxidants: a review, J. Biochem. Mol.
Toxicol, 17: 24-38].
Por otro lado, la SOD es usada en productos
cosméticos para reducir el daño de los radicales libres a la piel,
por ejemplo, para reducir la fibrosis que se produce como
consecuencia de la radioterapia. Se sabe que la SOD revierte la
fibrosis [Vozenin-Brotons, MC. et al. (2001).
Antifibrotic action of Cu/Zn SOD is mediated by
TGF-betal repression and phenotypic reversion of
myofibroblasts. Free Radic Biol Med. 30(1):
30-42. PMID 11134893] posiblemente a través de
la reversión de los miofibroblastos de nuevo a fibroblastos. Además
la SOD es usada para el tratamiento del dolor y de los efectos de la
quimioterapia y la radiación [Lebovitz, et al. (1996)
Neurodegeneration, myocardial injury, and perinatal death in
mitochondrial superoxide-deficient mice. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA. 93: 9782-9787], [Li et al
(1995). Dilated cardiomyopathy and neonatal lethality in mutant
mice lacking manganeso superoxide dismutase. Nat. Genet. 11:
376-381], [Zelko et al (2002) Superoxide
dismutase multigene family: a comparison of the
CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2) and
EC-SOD (SOD3) gene structures, evolution and
expression. Free Radic. Biol. Med. 33: 337-349];
[Chen et al. (1998) Overexpression of MnSOD protects
against myocardial ischemia/reperfusion injury in transgenic mice.
J. Mol. Cell. Cardiol. 30: 2281-2289], [Keller,
et al. (1998) Mitochondrial manganese superoxide dismutase
prevents neural apoptosis and reduces ischemic brain injury
suppression of peroxynitrite production, lipid peroxidation, and
mitochondrial dysfunction, J. Neurosc. 18:
687-697]; [Flores et al. (1993) Tat
protein of human immunodeficiency virus type 1 represses expression
of manganeso superoxide dismutase in HeLa cells, Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 90: 7632-7636]; [Westendorp et
al (1995) HIV-1 Tatpontentiates
TNF-induced NF-kappa B activation
and cytotoxicity by altering the cellular redox state, Embo. J.,
14: 546-554], [Yan (1999) Altered levels of
primary antioxidant enzymes in progeria skim fbroblasts, Biochem.
Biophys. Res. Commun., 257: 163-167].
El estado de la técnica refleja que la SOD lleva
a cabo importantes funciones en el organismo como, por ejemplo,
protección frente al estrés oxidativo celular y frente a procesos
inflamatorios o degenerativos. Cuando la actividad de la SOD falla,
se produce un aumento del estrés oxidativo que conlleva al
desarrollo de varios desórdenes o enfermedades en el cuerpo humano
como por ejemplo: procesos inflamatorios, procesos cancerígenos o
procesos degenerativos.
Por lo tanto, la síntesis de compuestos
miméticos de la enzima SOD se antoja necesaria para poder suplir las
posibles deficiencias en la actividad de la SOD endógena, o la
carencia de la misma y, así, poder tratar las numerosas patologías o
enfermedades arriba citadas, que presentan como etiología común la
carencia o actividad deficiente de dicha enzima. Idealmente los
compuestos miméticos sintetizados deberían presentar una toxicidad
reducida y, además, ser capaces de llevar a cabo la reacción de
dismutación a partir de la menor concentración de compuesto posible.
La utilización de concentraciones o dosis menores de los miméticos
de SOD reduciría el coste de los tratamientos, así como el riesgo
asociado al desarrollo de efectos secundarios y al desencadenamiento
de inmunogenicidad.
No se ha localizado en el estado de la técnica
ningún documento que divulgue de forma específica los complejos
metálicos desarrollados en la presente invención.
Además, los complejos metálicos desarrollados en
la presente invención solventan los problemas técnicos arriba
expuestos porque presentan una toxicidad reducida, bajos valores del
índice IC_{50} (ver ejemplos de la invención) y no causan el
desarrollo de inmunogenicidad. El bajo valor del índice IC_{50} de
los complejos metálicos de la presente invención tiene importantes
implicaciones debido a que cuanto menor sea dicho valor, menor será
la cantidad de compuesto necesaria para causar el efecto mimético
deseado. Por lo tanto, el uso de menor cantidad de complejo para
conseguir la reacción de dismutación reducirá considerablemente los
efectos secundarios.
Por otro lado, los complejos metálicos de la
invención tienen una vida media elevada debido a su estabilidad en
plasma y no presentan problemas de distribución en los tejidos tras
su administración.
La presente invención comprende un procedimiento
para sintetizar complejos metálicos miméticos de la SOD, a partir de
compuestos intermediarios que son macrociclos poliazapiridinofanos
con un heterociclo de quinolina unido a la estructura central de la
molécula. Por lo tanto, dicho procedimiento comprende, como primer
paso, la síntesis del compuesto intermediario de Fórmula 1 ó 2,
utilizando como precursor el compuesto sintético de Fórmula 3, la
posterior purificación del compuesto intermediario de Fórmula 1 ó 2
y, finalmente, la formación de complejos metálicos mediante la unión
del compuesto de Fórmula 1 ó 2 purificado con los iones metálicos a
través de sus átomos de nitrógeno. En la Figura 1 se muestra
esquemáticamente el modo en que el compuesto de Fórmula 1 forma un
complejo de coordinación con un átomo de Mn^{2+}.
Los compuestos intermediarios formados en el
primer paso del procedimiento de la invención, utilizando como
precursor el compuesto sintético de Fórmula 3,
se caracterizan por la siguiente
Fórmula 1, donde el heterociclo de quinolina está unido por la
posición 4 al metileno que se une a la cadena etilamina o,
alternativamente, se caracterizan por la siguiente Fórmula 2, donde
el heterociclo de quinolina está unido por la posición 2 al metileno
que se une a la cadena
etilamina:
Los compuestos intermediarios 1 y 2 son isómeros
caracterizados estructuralmente por ser triazapiridinofanos con una
cadena etilamina sustituida en el nitrógeno terciario del ciclo y
esta a su vez contiene un sustituyente metilquinolil unido a la
amina. El triazapiridinofano es un compuesto cíclico que incluye un
anillo de piridina y que contiene tres grupos amino(aza) en
la cadena cíclica, y una cadena etilénica que acaba con un grupo
amino(aza) como sustituyente del ciclo. La cadena etilamina
contiene también un grupo metilquinolil como sustituyente del grupo
amino. Como se ha mencionado, el sistema de quinolina puede estar
unido en dos posiciones (2 ó 4) al metileno que se une a la cadena
etilamina.
Dichos compuestos intermediarios pertenecen a
una familia también conocida como escorpiandos (amina trisustituida,
con tres cadenas etilamina) tipo piridinofano (dos de las cadenas
forman ciclo con el anillo piridínico), la tercera cadena contiene
diferentes sustituyentes aromáticos y/o etilenaminícos, unidos al
grupo amino de la cadena.
Como se ha comentado anteriormente, una vez que
los compuestos intermediarios de Fórmula 1 ó 2 son sintetizados, se
procede a su aislamiento y purificación a través de lavados
sucesivos con etanol o metanol. A continuación, los compuestos
intermediarios de Fórmula 1 ó 2 se unen a iones metálicos
(preferentemente Cu(II), Fe(II) y Mn(II)) para
formar complejos metálicos miméticos de la enzima SOD. Dichos
complejos pueden ser usados en terapia para el tratamiento de
enfermedades, como por ejemplo las citadas en el estado de la
técnica de la presente invención, cuya etiología se basa en
anomalías de la actividad o carencia de la SOD endógena. A modo de
ejemplo, los complejos miméticos de SOD de la presente invención son
utilizados principalmente como antiinflamatorios, analgésicos y
antioxidantes protectores del estrés oxidativo celular.
Es importante destacar que se han observado
resultados de actividad particularmente relevantes (ver Ejemplo 3)
para los complejos metálicos formados a partir del compuesto de
Fórmula 1 y el anión Mn(II) (ver Figura 1).
En la presente invención se entiende por
complejo metálico a cualquier asociación molecular de los compuestos
intermediarios de Fórmula 1 ó 2 con cualquier ión metálico,
preferentemente Cu(II), Fe(II) y Mn(II).
Por otro lado en la presente invención se
entiende por complejo mimético de la SOD a aquél complejo metálico
capaz de imitar, suplir, y eventualmente mejorar, la actividad
terapéutica y/o funciones de la enzima SOD endógena.
Además, en la presente invención se entiende por
cantidad terapéuticamente eficaz a aquélla que hace revertir la
enfermedad tratada o mejorar sus síntomas.
Los complejos metálicos descritos en la presente
invención pueden utilizarse como principios activos en pacientes
humanos o en animales pudiendo ser preparados en composiciones
farmacéuticas, o formulaciones, y administrados, de acuerdo a los
conocimientos existentes en el estado la técnica del desarrollo
galénico, de distintas formas tales como: por inyección intradérmica
o por vía oral mediante cápsulas, grageas o tabletas.
De igual forma, las formas sólidas se elaboran
en presencia de los excipientes necesarios seleccionados del grupo
que comprende pero no se limita a: manitol, polivinilpirrolidona,
celulosa micro cristalina, silicagel, talco, estearato magnésico,
óxido de titanio, colorantes y antioxidantes.
Los complejos metálicos de la invención superan
los problemas citados en el estado de la técnica al tener una
toxicidad disminuida y bajos valores de IC_{50}. El bajo valor del
índice IC_{50} de los complejos metálicos de la presente invención
tiene importantes implicaciones debido a que cuanto menor sea dicho
valor, menor será la cantidad de complejo necesaria para causar el
efecto mimético deseado. Por lo tanto, el uso de menor cantidad de
complejo para conseguir la reacción de dismutación reducirá
considerablemente los efectos secundarios.
Además, los complejos metálicos de la invención
presentan alta estabilidad (Ejemplo 2, Tabla 2) y vida media,
evitando los problemas de distribución en los tejidos tras su
administración, así como el desarrollo de inmunogenicidad.
\newpage
La metodología seguida para estudiar la
capacidad catalítica de descomposición del anión superóxido de estos
complejos metálicos en relación al enzima nativa, ha sido
previamente descrita por Mccord y Fridovich [C. Beauchamp, I.
Fridovich, Analytical Biochemistry, 1971, 44, 276] y ha sido
optimizada para los complejos metálicos de
Cu(II), Fe(II) y Mn(II).
Cu(II), Fe(II) y Mn(II).
Así, el primer aspecto de la presente invención
se refiere a un procedimiento para la síntesis de complejos
metálicos miméticos de la enzima SOD que comprende la coordinación
del metal por los nitrógenos de los compuestos de fórmula 1 ó 2.
En una realización preferida de la invención el
procedimiento se caracteriza porque los iones metálicos que se unen
al compuesto de Fórmula 1 ó 2 se seleccionan entre: Cu(II),
Fe(II) y Mn(II).
En otra realización preferida de la invención,
dicho procedimiento se caracteriza porque los compuestos
intermediarios de fórmula 1 y 2 se sintetizan previamente mediante
un proceso que comprende la reacción del compuesto de Fórmula 3 con
el aldehído de 2 ó 4 quinolina disuelto en etanol, dependiendo
respectivamente de si el compuesto intermediario a sintetizar es el
compuesto de Fórmula 2 o el compuesto de Fórmula 1, y posteriormente
la adición de borohidruro sódico para la reducción de la imina
formada.
Otros aspectos de la presente invención hacen
referencia a los propios compuestos intermediarios de Fórmula 1 ó 2,
a su uso para la síntesis de complejos metálicos miméticos de la
enzima SOD preferentemente con los iones Cu(II),
Fe(II) o Mn(II), al propio complejo metálico que
comprende el compuesto de Fórmula 1 ó 2 y al menos un ión metálico
preferentemente Cu(II), Fe(II) o Mn(II) y al
uso de dichos complejos metálicos como miméticos de la enzima SOD,
para la elaboración de una composición farmacéutica destinada al
tratamiento de enfermedades cuya etiología se basa en alteraciones
de la actividad de la SOD endógena o, particularmente, como
antiinflamatorio, analgésico o protector del estrés oxidativo
celular.
Figura 1. Esquema del modo en que el compuesto
de Fórmula 1 forma un complejo de coordinación con un átomo de
Mn^{2+}.
Figura 2. Estructura cristalográfica del
complejo metálico formado a partir del compuesto intermediario de
Fórmula 1.
Figura 3. Estructura cristalográfica del
complejo metálico formado a partir del compuesto intermediario de
Fórmula 2.
Figura 4. Esquema del método de reducción del
NBT (azul de ditetrazolio).
Figura 5. Formación de aniones superóxido a
partir de Xantina/Xantina oxidasa.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los compuestos intermediarios de
Fórmula 1 y 2 se realizó a partir de la reacción del compuesto de
Fórmula 3 (ver esquema I) con el aldehído de 2 quinolina (en el caso
de que el compuesto intermediario a sintetizar sea el compuesto de
Fórmula 2) o de 4 quinolina (en el caso de que el compuesto
intermediario a sintetizar sea el compuesto de Fórmula 1), disueltos
ambos en etanol. Posteriormente se añadió borohidruro sódico para la
reducción de la imina formada. La mezcla se trata convenientemente
para extraer el producto de reacción compuesto de Fórmula 1 ó 2, del
que se prepara la sal amónica mediante adición de ácido
clorhídrico.
\newpage
El esquema del procedimiento de síntesis de los
compuestos intermediarios de Fórmula 1 ó 2 es el siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales de los compuestos 1 y 2 son sólidas y
se purificaron a través de lavados sucesivos con etanol o
metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos intermediarios de Fórmula 1 y 2
fueron perfectamente caracterizados por espectroscopia de RMN,
espectrometría de masas, análisis cristalográfico y a través de
análisis elemental.
Se realizaron medidas potenciométricas para
determinar el comportamiento como ácido-base de la
nueva familia de compuestos, obteniéndose las constantes globales de
protonación, necesarias para el estudio posterior de formación de
complejos metálicos con Cu(II), Fe(II) y
Mn(II).
La Tabla 1 muestra los logaritmos de las
constantes de protonación determinadas en NaClO_{4} 0.15
mol.dm^{-3} a 298.1 \pm 0.1 K. Las cargas están omitidas. Los
números entre paréntesis indican la desviación estándar de la última
cifra significativa. ^{a)} La constante de basicidad global es
\beta = \SigmaK_{HjL}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 2 muestra constantes de estabilidad
para la formación de complejos metálicos con Mn^{2+} determinadas
en NaClO_{4} 0.15 mol\cdotdm^{-3} a 298.1 \pm 0.1 K. Las
cargas están omitidas y los números entre paréntesis indican la
desviación estándar de la última cifra significativa. Esta tabla
muestra las constantes de estabilidad para la formación de complejos
metálicos de Mn(II). La estabilidad exhibida por los
complejos formados por los compuestos de Fórmula 1 y 2, que viene
reflejada por las constantes de formación de sus complejos
([Mn(II)-compuesto de Fórmula
1]^{2+} (log K = 8.91(1) y
[Mn(II)-compuesto de Fórmula 2]^{2+}
(log K = 11.08(1)), es suficiente para evitar la disociación
de los complejos en plasma a pH próximo a la neutralidad. Por otra
parte, los compuesto sólidos [Mn(II)- compuesto de Fórmula
1-H_{2}O)](ClO_{4})_{2} y
[Mn(II)- compuesto de Fórmula 2](ClO_{4})_{2} se
obtuvieron evaporando lentamente durante varias semanas disoluciones
acuosas de perclorato de Mn(II) y el clorhidrato del
compuesto de Fórmulas 1 y 2 a pH neutro en las que no se tomó
precaución alguna sobre la desoxigenación del disolvente. De hecho,
la evaporación se realizó en matraces en contacto con el oxígeno
atmosférico. Estas observaciones experimentales demuestran una gran
estabilidad frente a la oxidación atmosférica y apoyan la mencionada
estabilidad en plasma de los compuestos objeto de la invención.
La Tabla 3 muestra los datos cristalográficos
obtenidos para los complejos metálicos formados a partir de los
compuestos de Fórmula 1 y 2:
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad mimética del enzima SOD en estos
complejos metálicos, se determinó mediante metodología de reducción
del azul de ditetrazolio (nitroblue tetrazolium, NBT) por el anión
superóxido descrita por Mccord y Fridovich (Figura 4). La generación
de aniones superóxido se realizó a través del complejo enzimático
xantina oxidasa (Figura 5), y estos aniones reaccionarán con la NBT
y con el compuesto cuya actividad se desea probar.
Los ensayos se realizaron utilizando una
disolución 50 mM de tampón HEPES a pH 7.4 y temperatura de 25ºC. Se
midió la variación de la absorbancia a 560 nanómetros, en un
espectrofotómetro de ultravioleta-visible. Se
determinaron los valores de velocidad de reacción a través de la
variación de la absorbancia con el tiempo y se obtuvieron los
valores de IC_{50} y de la constante catalítica (kcat) donde
IC_{50} viene determinada por la ecuación:
IC_{50}=
1/(1-2f)K
y kcat
es:
kcat=K_{NBT}[NBT]/IC_{50}
La Tabla 4 muestra los valores de IC_{50} y de
la kcat obtenidos para los complejos metálicos formados a partir del
compuesto de Fórmula 1 y 2 con el ión Mn(II).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los complejos metálicos formados a partir
del compuesto de Fórmula 1 ó 2 poseen una actividad (Kcat) SOD
significativa, destacando el complejo metálico formado a partir del
compuesto 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron cultivos de Saccharomyces
cerevisiae (Candida albicans y cepas mutantes 96687 y
96688 de la colección americana de cultivos tipo) en medio líquido
YNB, en presencia de diversas concentraciones de los complejos
miméticos de SOD de la invención (hasta 0.5 mM), y se observó un
normal crecimiento de los cultivos.
Por lo tanto se deduce que los compuestos
ensayados no presentan toxicidad ni inhiben el crecimiento.
Claims (26)
-
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Compuesto intermediario de Fórmula 1:9 - 2. Compuesto intermediario de Fórmula 2:
10 - 3. Procedimiento para la síntesis de complejos metálicos miméticos de la enzima SOD que comprende la unión de iones metálicos a un compuesto de Fórmula 1 ó 2, o a cualquier derivado de los mismos.
- 4. Procedimiento, según la reivindicación 3, caracterizado porque los iones metálicos que se unen al compuesto de Fórmula 1 ó 2 se seleccionan entre: Cu(II), Fe(II) y Mn(II).
- 5. Procedimiento, según la reivindicación 3, caracterizado porque los compuestos intermediarios de Fórmula 1 ó 2 se sintetizan previamente mediante un proceso que comprende la reacción del compuesto de Fórmula 3:
11 con el aldehído de 2 ó 4 quinolina disuelto en etanol, dependiendo respectivamente de si el compuesto intermediario a sintetizar es el compuesto de Fórmula 2 o el compuesto de Fórmula 1, y posteriormente la adición de borohidruro sódico para la reducción de la imina formada.\global\parskip1.000000\baselineskip
- 6. Uso del compuesto de la reivindicación 1 para la formación de complejos metálicos miméticos de la enzima SOD.
- 7. Uso, según la reivindicación 6, para la formación de complejos metálicos miméticos de la enzima SOD con los iones Cu(II), Fe(II) o Mn(II).
- 8. Uso del compuesto de la reivindicación 2 para la formación de complejos metálicos miméticos de la enzima SOD.
- 9. Uso, según la reivindicación 8, para la formación de complejos metálicos miméticos de la enzima SOD con los iones Cu(II), Fe(II) o Mn(II).
- 10. Complejo metálico que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y al menos un ión metálico.
- 11. Complejo metálico, según la reivindicación 10, donde el ión metálico se selecciona entre: Cu(II), Fe(II) o
Mn(II). - 12. Complejo metálico, según la reivindicación 11, en que el ión metálico es Mn(II).
- 13. Complejo metálico que comprende el compuesto de la reivindicación 2 y al menos un ión metálico.
- 14. Complejo metálico, según la reivindicación 13, donde el ión metálico se selecciona entre: Cu(II), Fe(II) o
Mn(II). - 15. Complejo metálico, según la reivindicación 14, en que el ión metálico es Mn(II).
- 16. Uso del complejo metálico de las reivindicaciones 10 a 12 como medicamento.
- 17. Uso, según la reivindicación 16, en que el medicamento es útil para el tratamiento de enfermedades cuya etiología se basa en alteraciones de la actividad o carencia de la SOD endógena.
- 18. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17, en que el medicamento se selecciona entre: un antiinflamatorio, un analgésico o un protector del estrés oxidativo celular.
- 19. Uso del complejo metálico de las reivindicaciones 13 a 15 como medicamento.
- 20. Uso, según la reivindicación 19, en que el medicamento es útil para el tratamiento de enfermedades cuya etiología se basa en alteraciones de la actividad o carencia de la SOD endógena.
- 21. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en que el medicamento se selecciona entre: un antiinflamatorio, un analgésico o un protector del estrés oxidativo celular.
- 22. Uso del complejo metálico de las reivindicaciones 10 a 12, para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades cuya etiología se basa en alteraciones de la actividad o carencia de la SOD endógena.
- 23. Uso, según la reivindicación 22, en que el medicamento se selecciona entre: un antiinflamatorio, un analgésico o un protector del estrés oxidativo celular.
- 24. Uso del complejo metálico de las reivindicaciones 13 a 15 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades cuya etiología se basa en alteraciones de la actividad o carencia de la SOD endógena.
- 25. Uso, según la reivindicación 24, en que el medicamento se selecciona entre: un antiinflamatorio, un analgésico o un protector del estrés oxidativo celular.
- 26. Composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo al menos un complejo metálico de las reivindicaciones 10 a 15, o combinaciones de los mismos y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200930712A ES2355784B1 (es) | 2009-09-21 | 2009-09-21 | Complejos metalicos mimeticos de sod |
PCT/ES2010/070607 WO2011033163A2 (es) | 2009-09-21 | 2010-09-20 | Complejos metálicos miméticos de sod |
US13/497,135 US9145386B2 (en) | 2009-09-21 | 2010-09-20 | SOD-imitating metal complexes |
ES10816744.6T ES2569239T3 (es) | 2009-09-21 | 2010-09-20 | Complejos metálicos miméticos de SOD |
EP10816744.6A EP2492270B1 (en) | 2009-09-21 | 2010-09-20 | Sod-imitating metal complexes |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200930712A ES2355784B1 (es) | 2009-09-21 | 2009-09-21 | Complejos metalicos mimeticos de sod |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2355784A1 true ES2355784A1 (es) | 2011-03-31 |
ES2355784B1 ES2355784B1 (es) | 2012-02-03 |
Family
ID=43736319
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES200930712A Active ES2355784B1 (es) | 2009-09-21 | 2009-09-21 | Complejos metalicos mimeticos de sod |
ES10816744.6T Active ES2569239T3 (es) | 2009-09-21 | 2010-09-20 | Complejos metálicos miméticos de SOD |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10816744.6T Active ES2569239T3 (es) | 2009-09-21 | 2010-09-20 | Complejos metálicos miméticos de SOD |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9145386B2 (es) |
EP (1) | EP2492270B1 (es) |
ES (2) | ES2355784B1 (es) |
WO (1) | WO2011033163A2 (es) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2414291B2 (es) * | 2011-12-16 | 2014-02-13 | Universitat De Valencia | Compuestos macrocíclicos de tipo escorpiando y su uso como antiparasitarios. |
ES2543850B1 (es) * | 2014-02-24 | 2016-06-16 | Universitat De Valencia | Uso de complejos metálicos miméticos de SOD como agentes alimentarios y como cosméticos |
ES2894744T3 (es) | 2017-07-04 | 2022-02-15 | Bionos Biotech S L | Uso de complejos metálicos de macroazapiridinofanos en el tratamiento de enfermedades |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6794371B1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-09-21 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
US20070298354A1 (en) * | 2006-06-27 | 2007-12-27 | Ni Ding | Carbon coating on an implantable device |
US20080085883A1 (en) * | 1999-01-25 | 2008-04-10 | Aeolus Sciences, Inc. | Oxidant scavengers for treatment of diabetes or use in transplantation or induction of immune tolerance |
EP1392328B1 (en) * | 2001-01-19 | 2009-08-12 | National Jewish Medical and Research Center | Medicament for protection in radiotherapy |
-
2009
- 2009-09-21 ES ES200930712A patent/ES2355784B1/es active Active
-
2010
- 2010-09-20 US US13/497,135 patent/US9145386B2/en active Active
- 2010-09-20 WO PCT/ES2010/070607 patent/WO2011033163A2/es active Application Filing
- 2010-09-20 ES ES10816744.6T patent/ES2569239T3/es active Active
- 2010-09-20 EP EP10816744.6A patent/EP2492270B1/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080085883A1 (en) * | 1999-01-25 | 2008-04-10 | Aeolus Sciences, Inc. | Oxidant scavengers for treatment of diabetes or use in transplantation or induction of immune tolerance |
US6794371B1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-09-21 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
EP1392328B1 (en) * | 2001-01-19 | 2009-08-12 | National Jewish Medical and Research Center | Medicament for protection in radiotherapy |
US20070298354A1 (en) * | 2006-06-27 | 2007-12-27 | Ni Ding | Carbon coating on an implantable device |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2569239T3 (es) | 2016-05-09 |
EP2492270A4 (en) | 2013-01-16 |
US9145386B2 (en) | 2015-09-29 |
ES2355784B1 (es) | 2012-02-03 |
US20120178730A1 (en) | 2012-07-12 |
WO2011033163A2 (es) | 2011-03-24 |
EP2492270A2 (en) | 2012-08-29 |
WO2011033163A3 (es) | 2011-07-07 |
EP2492270B1 (en) | 2016-03-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Rajic et al. | A new SOD mimic, Mn (III) ortho N-butoxyethylpyridylporphyrin, combines superb potency and lipophilicity with low toxicity | |
JP5312404B2 (ja) | 置換されたポルフィリン類 | |
Nash et al. | Development of a reactive oxygen species-sensitive nitric oxide synthase inhibitor for the treatment of ischemic stroke | |
JP2018531987A (ja) | Malt1阻害剤およびその使用 | |
WO2002004454A1 (en) | Non-genotoxic metalloporphyrins as synthetic catalytic scavengers of reactive oxygen species | |
Riley et al. | Structure–activity studies and the design of synthetic superoxide dismutase (SOD) mimetics as therapeutics | |
EP2768308B1 (en) | Compounds and anti-tumor nqo1 substrates | |
US11344574B2 (en) | Fluoro substituted porphyrin compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of preparing and using the same | |
AU2019258078B2 (en) | 10H-phenothiazine ferroptosis inhibitor and preparation method therefor and application thereof | |
ES2389216T3 (es) | Uso de colismicina A como inhibidor del estrés oxidativo | |
ES2402774T3 (es) | Composición de superóxido dismutasa lecitinazada y un procedimiento para su producción | |
ES2355784B1 (es) | Complejos metalicos mimeticos de sod | |
US9364406B2 (en) | Open chained or fused 1,1′-alkylene-bis-uracil derivatives, useful in skin UV-protection | |
Casini et al. | Carbonic anhydrase inhibitors: X-ray crystallographic structure of the adduct of human isozyme II with a bis-sulfonamide—two heads are better than one? | |
ES2844425T3 (es) | Forma polimórfica cristalina de 3-hidroxi-4,5-bis-benciloxi-6-benciloximetil-2-fenil-2-oxo-2lambda5-[1,2]oxafosfinano | |
WO2013045730A1 (es) | Uso de oxoisoaporfinas en el tratamiento contra la leishmaniosis | |
CN113429422B (zh) | 一种噻吩并喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 | |
Tilyabaev et al. | Synthesis, structures, and acute toxicity of gossypol nonsymmetrical aldehyde derivatives | |
EP4122921A1 (en) | N-acyl-hydrazone compounds, use in the treatment of amyloid and non-amyloid degenerative aggregopathies, and pharmaceutical composition | |
Abbas et al. | Targeting the Carbonic Anhydrase Enzyme with Synthesized Benzenesulfonamide Derivatives: Inhibiting Tumor Growth. | |
ES2398268T3 (es) | Derivados de fenantrolina triplemente sustituidos para el tratamiento de enfermedades o estados neurodegenerativos o hematológicos, o cáncer | |
Weyers | Synthesis and biological properties of synthetic methylene blue analogues | |
AU5351100A (en) | Oxidant scavengers | |
EP2846802A1 (en) | Iron chelators and uses thereof | |
BR102013008544B1 (pt) | Uso e composição farmacêutica de 2-(3-etóxi-2,5-dioxopirrolidin-1-il)etanamida para o tratamento ou prevenção dos efeitos associados a doenças neurodegenerativas |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2355784 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B1 Effective date: 20120203 |